EA019702B1 - Замещенные производные индазола и азаиндазола в качестве модуляторов гамма-секретазы - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к замещенным производным индазола и азаиндазола формулы (I), где R, R, R, R, Y, А, А, А, А, X, X, Xи Hetимеют значения, определенные в пунктах формулы изобретения. Соединения настоящего изобретения полезны в качестве модуляторов гамма-секретазы. Изобретение дополнительно относится к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным индазола и азаиндазола, полезных в качестве модуляторов γ-секретазы. Изобретение дополнительно относится к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственных средств.

Предшествующий уровень изобретения

Болезнь Альцгеймера (АО) является прогрессирующим нейродегенеративным расстройством, отмечаемым потерей памяти, познания и стабильности поведения. АО причиняет страдания 6-10% населения в возрасте 65 и свыше и вплоть до 50% в возрасте 85 и свыше и является основной причиной деменции или старческого слабоумия и третьей ведущей причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний и рака. В настоящее время нет эффективного лечения АО. Общая себестоимость, связанная с АО, в США превышает ежегодно 100 млрд долларов США.

АО не имеет простой этиологии, однако она ассоциируется с определенными факторами риска, включающими (1) возраст, (2) наследственность и (3) травму головы; другие факторы включают токсины окружающей среды и низкие уровни воспитания или образования. Конкретные нейропатологические поражения лимбической системы и коры головного мозга включают внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка и внеклеточного отложения фибриллярных скоплений амилоидных бета-пептидов (амилоидных бляшек). Главным компонентом амилоидных бляшек являются амилоидные бета (А-бета, Абета или Αβ) пептиды различной длины. Считается, что А вариант или разновидность его, которой является А[/1-42-пептид (Абета-42), представляет собой главный агент, являющийся причиной амилоидного образования. Еще одной разновидностью является А[/1-40-пептид (Абета-40). Бета-амилоид представляет собой протеолитический продукт белкапредшественника, бета-амилоидный белок-предшественник (бета-АРР или АРР).

Семейные, ранние начальные аутосомные доминантные формы АО связываются с миссенсмутациями в β-амилоидном белке-предшественнике (β-АРР или АРР) и в пресенилиновых белках 1 и 2. У некоторых пациентов поздние формы начала АО коррелируют со специфическим аллелем аполипопротеинового Е (АроЕ) гена и, еще недавно, нахождением мутации в альфа-2-макроглобулине, которая может быть связана по крайней мере с 30% населения с АО. Несмотря на гетерогенность, все формы АО показывают сходные патологические проявления. Генетический анализ доказал наилучшие ключи к логическому терапевтическому подходу к АО. Все мутации, обнаруженные на настоящий момент, воздействуют на качественное или количественное продуцирование амилоидогенных пептидов, известных как Абета-пептиды (АР), особенно А[/42. и дают убедительное подтверждение амилоидного каскадного гипотезиса АО (Ταηζί апб Вейгаш, 2005, Се11. 120, 545). Вероятная связь между генерированием Ав пептида и АО патологией подчеркивает необходимость лучшего понимания механизмов Ав продуцирования и убедительно подтверждает терапевтический подход при модулировании уровней Ав.

Высвобождение Ав пептидов модулируется по крайней мере двумя протеолитическими активностями, рассматриваемыми как расщепление β- и γ-секретазы на Ν-конце (ше1-Акр связь) и С-конце (остатки 37-42) Αβ пептида соответственно. В секреторном пути имеется свидетельство того, что β-секретаза расщепляется первой, ведя к секреции 5-ΛΡΡβ (δβ) и сохранению 11 кДа связанного с мембраной карбоксиконцевого фрагмента (СТЕ). Считают, что последний дает подъем Αβ пептидам после расщепления γ-секретазой. Количество более длинной изоформы, Αβ42, селективно увеличивается у пациентов, несущих некоторые мутации конкретного белка (пресенилина), и данные мутации коррелируют с ранним наступлением наследственной болезни Альцгеймера. Поэтому многие исследователи считают, что Αβ42 является виновником патогенеза болезни Альцгеймера.

В настоящее время стало ясно, что активность γ-секретазы не может приписываться одному белку, а фактически ассоциируется с собранием различных белков.

Активность γ-секретазы свойственна комплексу многих белков, содержащему по крайней мере четыре компонента: гетеродимер пресенилина (РБ), никастрин, арй-1 и реп-2. РБ гетеродимер состоит из амино- и карбоксиконцевых РБ фрагментов, генерируемых эндопротеолизом предшествующего белка. На границе данного гетеродимера находятся два аспартата каталитического сайта. В последнее время полагают, что никастрин служит в качестве рецептора субстрата γ-секретазы. Функции других членов γ-секретазы не известны, но они все необходимы для активности (Б1ешег, 2004, Сигг. АПйетег Кекеагсй. 1(3); 175-181).

Таким образом, хотя молекулярный механизм второй стадии расщепления остается до настоящего времени неуловимым, комплекс γ-секретазы стал одной из важнейших целей в поиске соединений для лечения болезни Альцгеймера.

Предлагались разнообразные стратегии направленного воздействия на γ-секретазную мишень при болезни Альцгеймера, в диапазоне от направленного воздействия непосредственно на каталитический сайт, разработки субстрат-специфических ингибиторов и модуляторов активности γ-секретазы (Мацаих

- 1 019702 с1 а1., 2004, Эгид Оксоуегу Тобау; ТЬегареийс 81га1сд1С5. νοί. 1, 1-6). Соответственно, было описано множество соединений, которые имеют целью секретазы (Ьатег, 2004, 8есге1а5С5 а§ Шегареийс 1агде1з ίη ЛкЬстег'Б бтеаке; ра1еп15 2000-2004. Ехрей Ορίη. ТНег. Ра1епй. 14, 1403-1420).

Действительно, данное решение было подтверждено биохимическими исследованиями, в которых было показано влияние некоторых нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (Ν8ΑΙΌ) на γ-секретазу (И8 2002/0128319; Епккеп (2003), 1. С1ш. Ιην^ΐ. 112, 440). Потенциальными ограничениями для использования Ν8ΆΙΌ для профилактики или лечения АО являются их ингибирование активности ферментов циклооксигеназы (СОХ), что может привести к нежелательным побочным эффектам и их низкому проникновению в ЦНС (Регейо е[ а1., 2005, 1. Меб. СНет. 48, 5705-5720). Недавно потерпел неудачу Ν8ΆΙΌ К-флурбипрофен, энантиомер с недостатком СОХ-ингибирующей активности и связанной желудочной токсичности в крупнофазном ΙΙΙ испытании, поскольку данное лекарство не улучшало способность думать или способность пациентов проявлять ежедневно значительно большую активность по сравнению с теми пациентами, которых держали на плацебо.

\УО 2009/032277 относится к гетероциклическим соединениям, полезным в качестве модуляторов γ-секретазы.

И8 2008/0280948 А1 относится к аминофенильным производным, которые являются модуляторами бета-амилоида.

\УО 2009/005729 относится к гетероциклическим соединениям и к их применению в качестве моду ляторов γ-секретазы.

Существует значительная потребность в новых соединениях, которые модулируют активность γ-секретазы, открывая, тем самым, новые пути лечения болезни Альцгеймера. Задачей настоящего изобретения является преодоление или устранение по меньшей мере одного из недостатков предшествующего уровня техники или предоставление полезной альтернативы. Соответственно, задачей настоящего изобретения является создание таких новых соединений.

Краткое содержание изобретения

Было найдено, что соединения настоящего изобретения полезны в качестве модуляторов γ-секретазы. Соединения согласно изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции могут быть полезными при лечении или профилактике болезни Альцгеймера.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

и их стереоизомерным формам, где К¹ представляет собой С1_-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1_-4алкилокси, цикло-С₃-₇алкила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и фенила; цикло-С_3-7алкил; тетрагидропиранил; тетрагидрофуранил; 1,3-бензодиоксолил или фенил, где каждый фенил независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1_-4алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами, и С1_-4алкилокси, необязательно замещенного одним или более галогенами;

К² представляет собой водород; циано или С1_-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкилокси, галогена и ΝΚ³Κ⁴;

X¹ представляет собой СН или Ν;

X² представляет собой СК⁵ или Ν;

К⁵ представляет собой водород; галоген; циано; С1_-4алкилокси или С1_-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1_-4алкилокси и ХК³К⁴;

X³ представляет собой СК⁶ или Ν;

К⁶ представляет собой водород; галоген; циано; С1-4алкилокси или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и ХК³К⁴, где каждый К³ представляет собой независимо водород; С1-4алкил или С1_-4ацил; каждый К⁴ представляет собой независимо водород; С1_-4алкил или С1_-4ацил;

при условии, что не более чем два из X¹, X² и X³ представляют собой Ν;

А¹ представляет собой СК⁷ или Ν, где К⁷ представляет собой водород; галоген или С1-4алкилокси;

А², А³ и А⁴, каждый независимо, представляют собой СН или Ν при условии, что не более чем два из А¹, А², А³ и А⁴ представляют собой Ν;

Не!¹ представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4):

- 2 019702

К⁸ представляет собой водород или С1_₄алкил;

К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

К¹⁰ представляет собой водород или С_1-4алкил;

К¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

К¹² представляет собой С_1-4алкил;

С¹ представляет собой О или 8;

С² представляет собой СН или Ν, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

Настоящее изобретение также касается способов получения соединений формулы (I) и фармацевтических композиций, включающих их.

Неожиданно было найдено, что настоящие соединения модулируют активность γ-секретазы ίη νίΐτο и ίη νίνο и, следовательно, могут быть полезными при лечении или профилактике болезни Альцгеймера (АО), травматического повреждения головного мозга (ΤΒΙ), умеренного когнитивного нарушения (МС1), старости, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом, предпочтительно АО и других расстройств с бета-амилоидной патологией (например, глаукомы).

Ввиду упомянутой выше фармакологии соединений формулы (I) следует, что они могут быть подходящими для использования в качестве лекарственных средств.

Более конкретно, данные соединения могут быть подходящими для лечения или профилактики болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.

Изобретение относится также к соединениям согласно общей формуле (I), их стереоизомерным формам и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислот или оснований и сольватам для применения при модулировании активности γ-секретазы.

Настоящее изобретение будет теперь описано дополнительно. В следующих абзацах будут определены более подробно различные аспекты изобретения. Каждый аспект, определенный таким образом, может быть скомбинирован с любым другим аспектом или аспектами, если не указано ясно иное. В частности, любой признак, указанный как являющийся предпочтительным или благоприятным, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными как предпочтительные или благоприятные.

Подробное описание

При описании соединений изобретения используемые термины следует рассматривать в соответствии со следующими определениями, если не указано иное.

Термин замещенный, используемый в настоящем изобретении, если не указано иное или ясно из контекста, указывает на то, что один или более водородов, в частности от 1 до 4 водородов, предпочтительно от 1 до 3 водородов, более предпочтительно 1 водород, у атома или радикала, указываемого в термине, использующем слово замещенный, заменены радикалом из указанной группы при условии, что нормальная валентность не превышена и что замещение приводит в результате к химически стабильному соединению, т.е. соединению, которое является достаточно крепким, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до полезной степени чистоты и преобразование в терапевтический агент.

Термин галоген как группа или часть группы является общим для фтора, хлора, брома, йода, если не указано иное.

Термин С_1-6алкил как группа или часть группы относится к углеводородному радикалу формулы С_пН_2п+1, в которой η является числом от 1 до 6. С_1-6алкильные группы включают от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, еще более предпочтительно 1 -2 атома углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещены, как указано в описании. Когда после атома углерода используется указание мелкими цифрами, данное указание относится к числу атомов углерода, которое может содержать названная группа. Так, например, С_1-6алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода и указывает, таким образом, такие группы, как, например, метил, этил, нпропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и аналогичные.

Термин С_1-4алкил как группа или часть группы относится к углеводородному радикалу формулы С_пН_2п+1, в которой η является числом от 1 до 4. С_1-4алкильные группы включают от 1 до 4 атомов углеро

- 3 019702 да, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещены, как указано в описании. Когда после атома углерода используется указание мелкими цифрами, данное указание относится к числу атомов углерода, которое может содержать названная группа. Так, например, С_1-4алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода и включает, таким образом, такие группы, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и аналогичные.

Термин С_1-4ацил, один или в сочетании, относится к радикалу, содержащему от 1 до 4 атомов углерода, в котором карбонил связан с водородом или с углеводородом с прямой или разветвленной цепью, имеющим от 1 до 3 атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящего С1_-4ацила включают формил, ацетил, пропионил, бутирил и изобутирил.

Термин С1-4алкилокси как группа или часть группы относится к радикалу, имеющему формулу -ОВ^с, в которой В^с представляет собой С1_-4алкил. Неограничивающие примеры подходящего С1-4алкилокси включают метилокси (или метокси), этилокси (или этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.

Термин цикло-С_3-7алкил, один или в сочетании, относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 3 до 7 атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящего цикло-С_3-7алкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Химические наименования соединений настоящего изобретения производились согласно правилам номенклатуры, согласованным со службой Сйеш1са1 АЬЧгасК 8етуюе.

В случае таутомерных форм должно быть ясно, что в объем настоящего изобретения включена также не изображенная таутомерная форма.

Когда любая переменная имеет место в любой составляющей более одного раза, каждое определение является независимым.

Очевидно понятно, что некоторые из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереоизомерные формы могут содержать один или более центров хиральности и существуют в виде стереоизомерных форм.

Термин стереоизомерные формы, используемый в описании, определяет все возможные изомерные формы, какими могут обладать соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иное, химическое обозначение соединений показывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь В- или 8-конфигурацию; заместители у двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь или цис-, или трансконфигурацию. Соединения, заключающие двойные связи, могут иметь в указанной двойной связи Еили Ζ-стереохимию. Объемом данного изобретения охватываются стереоизомерные формы соединений формулы (I).

Когда указана конкретная стереоизомерная форма, это означает, что указанная форма является, по существу, свободной, т.е. ассоциирована менее чем с 50%, предпочтительно менее 20%, более предпочтительно менее чем 10% и даже еще предпочтительнее менее чем 5%, еще более предпочтительно менее 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1% другого изомера(ов).

Для терапевтического применения солями соединений формулы (I) являются соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Имеется в виду, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот и оснований, упомянутые в описании выше или ниже, включают терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей кислот и оснований, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот могут быть без труда получены путем обработки соединения в форме основания такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и аналогичные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусную, пропановую, гидроксиуксусную, молочную, пировиноградную, щавелевую (т.е. этандиовую), малоновую, янтарную (т.е. бутандиовую кислоту), малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую, цикламовую, салициловую, п-аминосалициловую, памовую и аналогичные кислоты. Наоборот, указанные соединения в форме соли могут превращаться путем обработки соответствующим основанием в свободную форму основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут также превращаться в нетоксичные формы аддитивных солей металлов или аминов путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы оснований включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и аналогичные, соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изо

- 4 019702 пропиламин, четыре бутиламиновых изомера, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и аналогичные. Наоборот, солевую форму можно превратить обработкой кислотой в свободную кислотную форму.

Термин сольват включает гидраты и формы с присоединением растворителя, которые способны образовывать соединения формулы (I), так же как и их соли. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и аналогичные.

Соединения формулы (I), получаемые в процессах, описанных ниже, могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга, следуя известным в области техники процедурам разделения. Способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакция проходит стереоспецифично. Предпочтительно, если желаемым является конкретный стереоизомер, указанное соединение синтезировали бы с помощью стереоспецифических методов получения. В данных методах успешно применяют энантиомерно чистые исходные материалы.

В объем данного описания неотъемлемо включены все изотопные комбинации их химических элементов. В рамках данного изобретения химический элемент, в частности, когда он упоминается в связи с соединением, соответствующим формуле (I), включает все изотопы и изотопные смеси данного элемента. Например, когда упоминается водород, понятно, что он относится к 'Н. ²Н, ³Н и их смесям.

Соединение согласно изобретению, следовательно, неотъемлемо включает соединение с одним или более изотопами одного или более элементов и его смеси, включающие радиоактивное соединение, называемое также радиомеченым соединением, в котором один или более нерадиоактивных атомов заменены одним из его радиоактивных изотопов. Термин радиомеченое соединение обозначает любое соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которое содержит по крайней мере один радиоактивный атом. Например, соединение может быть меченным позитроном или гаммаизлучающими радиоактивными изотопами. В отношении приемов радиолигандного связывания для замены выбирают ³Н-атом или 'А-атом. Для визуализации наиболее обычно используемыми позитронизлучающими (РЕТ) радиоактивными изотопами являются С, Е, О и Ν, все из которых являются ускоритель-продуцируемыми и имеют периоды полураспада 20, 100, 2 и 10 мин соответственно. Поскольку периоды полураспада данных радиоактивных изотопов являются такими короткими, их целесообразно использовать только в учреждениях, которые имеют ускоритель на участке их производства, ограничивая, таким образом, их использование. Наиболее широко используемыми из них являются ¹⁸Е, ^99тТс, ²⁰¹Т1 и ¹²³Т Обращение с данными радиоактивными изотопами, их производство, выделение и включение в молекулу известны специалистам в данной области.

В частности, радиоактивный атом выбирают из группы водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. Радиоактивный ⁷⁶Вг, ⁷⁷Вг и ⁸²Вг.

Используемые в описании и прилагаемых пунктах формулы изобретения формы в единственном числе включают также ссылки на них во множественном числе, если контекст не указывает ясно иное. Например, выражение одно соединение, означает одно соединение или более чем одно соединение.

Термины, описанные выше, и другие термины, используемые в описании, вполне понятны специалистам в данной области.

Представлены предпочтительные признаки соединений данного изобретения. Настоящее изобретение относится, в частности, к новым соединениям формулы (I) изотоп, в частности, выбирают из группы ³Н, ¹¹С, ¹⁸Е, ²²!, ¹²Л, ¹²Л, ¹³¹!, ⁷⁵Вг,

и их стереоизомерным формам, где В¹ представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкилокси, цикло-С3-7алкила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и фенила; цикло-С3-7алкил; тетрагидропиранил; тетрагидрофуранил; 1,3-бензодиоксолил или фенил, где каждый фенил независимо необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, С_1-4алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами, и С_1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или более галогенами;

В² представляет собой водород; циано или С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С_1-4алкилокси, галогена

- 5 019702 и ИК³К⁴;

X¹ представляет собой СН или Ν;

X² представляет собой СК⁵ или Ν;

К⁵ представляет собой водород; галоген; циано; С_1-4алкилокси или С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкилокси и ΝΚ³Κ⁴;

X³ представляет собой СК⁶ или Ν;

К⁶ представляет собой водород; галоген; циано; С1-4алкилокси или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и ΝΚ³Κ⁴, где каждый К³ представляет собой независимо водород; С1-4алкил или С_1-4ацил; каждый К⁴ представляет собой независимо водород; С_1-4алкил или С_1-4ацил;

при условии, что не более чем два из X¹, X² и X³ представляют собой Ν;

А¹ представляет собой СК⁷ или Ν, где К⁷ представляет собой водород; галоген или С_1-4алкилокси;

А², А³ и А⁴, каждый независимо, представляют собой СН или Ν;

при условии, что не более чем два из А¹, А², А³ и А⁴ представляют собой Ν;

Не!¹ представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4)

(а-1) (а-2) (а-3) (а-4)

К⁸ представляет собой водород или С_1-4алкил;

К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

К¹⁰ представляет собой водород или С_1-4алкил;

К¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

К¹² представляет собой С_1-4алкил;

С¹ представляет собой О или 8;

С² представляет собой СН или Ν;

и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.

Воплощение настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I)

и их стереоизомерным формам, где К¹ представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкилокси, цикло-С_3-7алкила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и фенила; цикло-С3-7алкил; тетрагидропиранил; тетрагидрофуранил; 1,3-бензодиоксолил или фенил, где каждый фенил независимо необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, С_1-4алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; и С_1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

К² представляет собой водород; циано; С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С_1-4алкилокси, галогена и ИК³К⁴;

X¹ представляет собой СН или Ν;

X² представляет собой СК⁵ или Ν;

К⁵ представляет собой водород; галоген; циано; С_1-4алкилокси или С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкилокси и ИК³К⁴;

X³ представляет собой СК⁶ или Ν;

К⁶ представляет собой водород; галоген; циано; С1-4алкилокси или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси и ИК.³К⁴, где каждый К³ представляет собой независимо водород; С1-4алкил или С_1-4ацил; каждый К⁴ представляет собой независимо водород; С_1-4алкил или С_1-4ацил;

при условии, что не более чем два из X¹, X² и X³ представляют собой Ν;

А¹ представляет собой СК⁷ или Ν, где К⁷ представляет собой водород; галоген или С1-4алкилокси;

- 6 019702

А², А³ и А⁴, каждый независимо, представляют собой СН или Ν, при условии, что не более чем два из А¹, А², А³ и А⁴ представляют собой Ν;

Не!¹ представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4):

К⁸ представляет собой водород или С_1-4алкил;

К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

К¹⁰ представляет собой водород или С_1-4алкил;

К¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

К¹² представляет собой С_1-4алкил;

С¹ представляет собой О или 8;

С² представляет собой СН или Ν, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

Еще одно воплощение настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой подгруппе соединений, упомянутой в любых других воплощениях, к которым применяются одно или более, предпочтительно все, из следующих ограничений:

(a) К¹ представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкилокси, цикло-С_3-7алкила и фенила; цикло-С_3-7алкил; тетрагидропиранил; 1,3-бензодиоксолил или фенил, где каждый фенил независимо необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила и С_1-4алкилокси;

(b) К² представляет собой водород; циано или С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или более ΝΗ₂ заместителями;

(c) X² представляет собой СК⁵ или Ν, в частности X² представляет собой СК⁵;

(б) К⁵ представляет собой водород; галоген; циано или С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или более ΝΗ₂ заместителями;

(е) X³ представляет собой СН или Ν;

(ΐ) А представляет собой СН или Ν и А и А представляют собой СН, в частности А , А и А представляют СН;

(д) Не!¹ представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4), в частности Не!¹ представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2) или (а-3);

(11) К¹⁰ представляет собой С_1-4алкил;

(ί) К¹¹ представляет собой водород;

О) К⁸ представляет собой водород;

(k) К¹² представляет собой С_1-4алкил.

Еще одно воплощение настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой подгруппе соединений, упомянутой в любых других воплощениях, к которым применяются одно или более, предпочтительно все, из следующих ограничений:

(a) К¹ представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых выбран независимо из группы, состоящей из фтора, метокси, циклопропила и фенила; циклобутил; тетрагидропиранил; 1,3-бензодиоксолил или фенил, где каждый фенил независимо замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из метокси, этокси, С_1-4алкила и фтора;

(b) К² представляет собой водород; циано; метил, необязательно замещенный одним ХН₂ заместителем;

(c) X² представляет собой СК⁵ или Ν, в частности X² представляет собой СК⁵;

(б) К⁵ представляет собой водород; фтор; циано; метил, необязательно замещенный одним ΝΧ заместителем;

(е) X³ представляет собой СН или Ν;

(ΐ) К⁷ представляет собой водород, фтор или метокси;

(д) А представляет собой СН или Ν и А и А представляют собой СН, в частности А , А и А представляют собой СН;

(l) Не!¹ представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4), в частности (а-1), (а-2) или (а-3);

(ί) К¹⁰ представляет собой метил;

- 7 019702 (ί) К¹¹ представляет собой водород;

(k) К⁸ представляет собой водород;

(l) К¹² представляет собой метил.

Еще одно воплощение настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой подгруппе соединений, упомянутой в любых других воплощениях, к которым применяются одно или более, предпочтительно все, из следующих ограничений:

(a) К¹ представляет собой фенил, замещенный одним С1-4алкилокси заместителем; или К¹ представляет собой С1-6алкил, замещенный одним или более галогенами;

(b) К² представляет собой водород;

(c) X¹, X² и X³ представляют собой СН;

(б) А¹ представляет собой СК⁷, где К⁷ представляет собой С_1-4алкилокси;

(е) А², А³ и А⁴ представляют собой СН;

(ί) Не!¹ имеет формулу (а-1) или (а-2);

(д) О¹ представляет собой О;

(11) О² представляет собой СН;

(ί) К⁸ представляет собой С_1-4алкил;

О) К¹⁰ представляет собой С_1-4алкил;

(k) К⁹ представляет собой водород.

Еще одно воплощение настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой подгруппе соединений, упомянутой в любых других воплощениях, к которым применяются одно или более, предпочтительно все, из следующих ограничений:

(a) К¹ представляет собой фенил, замещенный одним С_1-4алкилокси заместителем;

(b) К² представляет собой водород;

(c) X¹, X² и X³ представляют собой СН;

(б) А¹ представляет собой СК⁷, где К⁷ представляет собой С_1-4алкилокси;

(е) А², А³ и А⁴ представляют собой СН;

(ί) Не!¹ имеет формулу (а-2);

(д) О² представляет собой СН;

(l) К¹⁰ представляет собой С_1-4алкил;

(ί) К⁹ представляет собой водород.

Еще одно воплощение настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой подгруппе соединений, упомянутой в любых других воплощениях, к которым применяются одно или более, предпочтительно все, из следующих ограничений:

(a) К¹ представляет собой С1-6алкил, замещенный одним или более галогенами, в частности К¹ представляет собой С1-6алкил, замещенный тремя галогенами;

(b) К² представляет собой водород;

(c) X¹, X² и X³ представляют собой СН;

(б) А¹ представляет собой СК⁷, где К⁷ представляет собой С_1-4алкилокси;

(е) А², А³ и А⁴ представляют собой СН;

(ί) Не!¹ имеет формулу (а-1);

(д) О¹ представляет собой О;

(1) К⁸ представляет собой С_1-4алкил;

(ί) К⁹ представляет собой водород.

В дополнительном воплощении изобретение относится к соединениям, соответствующим любому из других воплощений, где К¹ представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами, и С_1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или более галогенами.

В дальнейшем воплощении изобретение относится к соединениям, соответствующим любому из других воплощений, где К¹ представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила и С_1-4алкилокси.

В дальнейшем воплощении изобретение относится к соединениям, соответствующим любому из других воплощений, где К¹ представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

В дальнейшем воплощении изобретение относится к соединениям, соответствующим любому из других воплощений, где К¹ представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора.

В дальнейшем воплощении изобретение относится к соединениям, соответствующим любому из других воплощений, где К¹ представляет собой 2,2,2-трифторэтил.

В дальнейшем воплощении изобретение относится к соединениям, соответствующим любому из других воплощений, где X¹ представляет собой СН.

В дальнейшем воплощении изобретение относится к соединениям, соответствующим любому из других воплощений, где X¹ представляет собой N.

- 8 019702

В дальнейшем воплощении изобретение относится к соединениям, других воплощений, где X² представляет собой СН.

В дальнейшем воплощении изобретение относится к соединениям, других воплощений, где X² представляет собой N.

В дальнейшем воплощении изобретение относится к соединениям, других воплощений, где X³ представляет собой N.

соответствующим любому из соответствующим любому из соответствующим любому из

В другом воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где X³ представляет собой СК⁶.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где К⁶ представляет собой водород.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где А¹ представляет собой СК⁷.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где А¹ представляет собой N.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где каждый А², А³ и А⁴ независимо представляет собой СН.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где Не!¹ имеет формулу (а-3).

В другом воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где Не!¹ имеет формулу (а-4).

В другом воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где С¹ представляет собой 8.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где С² представляет собой N.

Другое воплощение настоящего изобретения относится к тем соединениям формулы (I) или любой их подгруппы, как упомянуто в любом из других воплощений, где 1,3-бензодиоксолил является ограниченным 1,3-бензодиоксол-5-илом.

В воплощении соединение формулы (I) является выбранным из группы, содержащей следующие соединения:

N-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -2-(3 -метоксифенил)-2Н-индазол-7-амин, 2-[(4-фторфенил)метил] -N-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -2Н-индазол-7 -амин,

N-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -2-(3 -метоксифенил)-3 -метил-2Н-индазол-7 амин, №[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(3-метоксифенил)-2Н-индазол-7-амин, 2-бутил-Ы-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -2Н-индазол-7 -амин, 2-бутил-Ы-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2Н-индазол-7-амин.2НС1, 2-бутил-Ы-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -3 -метил-2Н-индазол-7-амин, 2-бутил-Ы-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-метил-2Н-индазол-7-амин.2НС1, 2-(4-фторфенил)-Ы-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-3-метил-2Н-индазол-7-амин, 2-(3-метоксифенил)-3-метил-Ы-[6-(4-метил-5-оксазолил)-3-пиридинил]-2Н-индазол-7-амин, 2-(4-фторфенил)-3-метил-Ы-[6-(4-метил-5-оксазолил)-3-пиридинил]-2Н-индазол-7-амин, №[3-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-3-метил-2-(4,4,4-трифторбутил)-2Н-индазол-7амин,

N-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -2-метил-2Н-индазол-7 -амин,

2-(4-фторфенил)-3-метил-Ы-[4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-2Н-индазол-7-амин,

2-(4-фторфенил)-3-метил-Ы-[4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-2Н-индазол-7-амин.1,5НС1,

2-(3-метоксифенил)-3-метил-Ы-[4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-2Н-индазол-7-амин,

2-(2,4-дифторфенил)-Ы-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-метил-2Н-индазол-7амин,

2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-Ы-[4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-2Н-индазол-7-амин,

2-[4-этокси-2-метил-5-(1-метилэтил)фенил]-3-метил-Ы-[4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-2Н-индазол7-амин,

2-(2,4-дифторфенил)-Ы-[3-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-3-метил-2Н-индазол-7 амин,

2-[4-этокси-2-метил-5-(1-метилэтил)фенил]-Ы-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3метил-2Н-индазол-7-амин,

2-[4-этокси-2-метил-5-( 1 -метилэтил)фенил] -N-[3 -метокси-4-(3 -метил-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил] 3 -метил-2Н-индазол-7 -амин,

2-(2,4-дифторфенил)-Ы-[3-метокси-4-(2-метил-5-тиазолил)фенил]-3-метил-2Н-индазол-7-амин,

N-[3 -метокси-4-(4-метил-5 -оксазолил)фенил] -2-(3 -метоксифенил)-3 -метил-2Н-индазол-7 -амин,

N-[3 -метокси-4-(4-метил-5 -оксазолил)фенил] -2-(3 -метоксифенил)-3 -метил-2Н-индазол-7 амин.1,9НС1,

- 9 019702

Ы-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-1риазол-1-ил)фенил]-2-(3-метоксифенил)-3-метил-2Н-индазол-7амин,

Ы-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(3-метоксифенил)-3-метил-2Н-индазол-7амин.1,9НС1,

Ы-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-метил-2Н-индазол-7-амин, 2-метил-Ы-[4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-2Н-индазол-7-амин,

Ы-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-2-(3-метоксифенил)-3-метил-2Н-ииразол[3,4с] ииридин-7 -амин,

2-(циклоироиилметил)-Ы-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2Н-индазол-7-амин, 2-(циклоироиилметил)-Ы-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2Н-индазол-7амин.2НС1,

N-[3 -метокси-4-(2-метил-5 -оксазолил)фенил] -2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-индазол-7-амин,

Ы-[4-[2-(1-метилэтил)-5-оксазолил]фенил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-индазол-7-амин,

N-[3 -метокси-4-(2-метил-5 -тиазолил)фенил] -2-метил-2Н-индазол-7-амин,

2-бутил-7-[[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амин] -2Н-индазол-5 -карбонитрил, 2-бутил-7-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амин]-2Н-индазол-5-карбонитрил.2НС1, 2-циклобутил-Ы-[4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-2Н-индазол-7-амин, 2-циклобутил-Ы-[4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-2Н-индазол-7-амин.1,2НС1, 2-(4-фторфенил)-7-[[4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]амин]-2Н-индазол-3-карбонитрил, 2-(2-метоксиэтил)-И-[4-(2-метил-5 -оксазолил)фенил] -2Н-индазол-7-амин, 2-(2-метоксиэтил)-И-[4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-2Н-имидазол-7-амин.1,5НС1.1,25Н₂О, 2-(2-метоксиэтил)-№[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазолил)фенил]-2Н-индазол-7-амин, 2-(2-метоксиэтил)-№[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазолил)фенил]-2Н-индазол-7амин.1,5НС1.0,18Н₂О,

2-(циклоироиилметил)-Ы-[4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-2Н-индазол-7-амин, 2-(циклоироиилметил)-Ы-[4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-2Н-индазол-7-амин.2НС1, 2-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-И-[4-(2-метил-5-оксазолил)фенил] -2Н-индазол-7-амин, 2-(циклоироиилметил)-Ы-[3 -метокси-4-(4-метил-5 -оксазолил)фенил] -2Н-индазол-7-амин, 2-(циклоироиилметил)-Ы-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазолил)фенил]-2Н-индазол-7-амин.2НС1, 2-(3-метоксифенил)-3-метил-№[4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-2Н-ииразол[3,4-с]ииридин-7-амин, N-[3 -фтор-4-( 1 -метил-1Н-ииразол-4-ил)фенил] -2-(3 -метоксифенил)-3 -метил-2Н-индазол-7 -амин, 2-(циклоироиилметил)-Ы-[3 -метокси-4-(2-метил-5 -оксазолил)фенил] -2Н-индазол-7-амин, 2-(циклоироиилметил)-Ы-[3 -метокси-4-(2-метил-5 -оксазолил)фенил] -2Н-индазол-7-амин.НС1, 2-(4-фторфенил)-7-[[4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]амин]-2Н-индазол-3-метанамин, 2-бутил-7-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амин]-2Н-индазол-5-метанамин, 2-бутил-7-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амин]-2Н-индазол-5-метанамин.4НС1, 2-(циклоироиилметил)-Ы-[6-(2-метил-5-оксазолил)-3-ииридинил]-2Н-индазол-7-амин, 2-(циклоироиилметил)-Ы-[6-(2-метил-5-оксазолил)-3-ииридинил]-2Н-индазол-7-амин.2НС1, №[4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-2-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-2Н-индазол-7-амин, №[6-(2-метил-5-оксазолил)-3-ииридинил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-индазол-7-амин, №[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-индазол-7-амин, №[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-ииразол[3,4с]ииридин-7-амин, №[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Нииразол[3,4-с]ииридин-7 -амин,

2-(5-метокси-2-метилфенил)-3-метил-Ы-[6-(2-метил-5-оксазолил)-3-ииридинил]-2Н-индазол-7-амин, 5-фтор-2-(4-фторфенил)-3-метил-Н-[6-(2-метил-5-оксазолил)-3-ииридинил]-2Н-индазол-7-амин, №[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-ииразол[4,3Ь] ииридин-7-амин, №[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-индазол-7-амин, 2-(3 -метоксифенил)-3 -метил-И-[4-( 1 -метил-1Н-ииразол-5-ил)фенил] -2Н-индазол-7 -амин, 2-(3 -метоксифенил)-3 -метил-И-[4-( 1 -метил-1Н-ииразол-5-ил)фенил] -2Н-индазол-7 амин.2НС1.0,5Н2О, №[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-ииридинил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-индазол-7амин, №[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-ииразол[4,3-с]ииридин7-амин, №[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-5-(1-метилэтил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Нииразол[4,3-Ь]ииридин-7 -амин, №[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-ииридинил]-5-(1-метилэтил)-2-(2,2,2-трифторэтил)2Н-ииразол[4,3-Ь]ииридин-7 -амин, включающей любую их стереохимически изомерную форму и их фармацевтически ириемлемые адди

- 10 019702 тивные соли и сольваты.

В воплощении соединение формулы (I) является выбранным из группы, содержащей Ы-[3-метокси4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-индазол-7-амин и Ы-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]-2-(3-метоксифенил)-3-метил-2Н-индазол-7-амин, включающей любую их стереохимически изомерную форму и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.

Все возможные комбинации вышеуказанных интересующих воплощений рассматриваются как включенные в объем данного изобретения.

Настоящее изобретение также охватывает способы получения соединений формулы (I) и ее подгрупп. В описанных реакциях может быть необходимым защищать реакционно-функциональные группы, например гидрокси, амино или карбоксигруппы, где они являются желательными в конечном продукте, во избежание их нежелательного участия в реакциях. Общепринятые защитные группы могут быть использованы в соответствии со стандартной практикой, например см. Т.^. Отееи апб Р.О.М. \Уи18 в РгсИсейУС Отоирк ίη Огдашс СйетЫгу. бо1т \УП1еу & 8опк, 1999.

Соединения формулы (I) и ее подгрупп могут быть получены путем последовательности стадий, как описано далее. В основном их получают из исходных материалов, которые или являются коммерчески доступными, или их получают путем стандартных способов, известных специалистам в данной области. Соединения настоящего изобретения могут быть также получены с использованием стандартных процессов синтеза, обычно применяемых специалистами в области органической химии.

Основное получение некоторых типичных примеров показано ниже. Все переменные имеют такие значения, как упоминалось выше, если не указано иное. Ь определена как уходящая группа, такая как, например, С1, Вг, I, тозилат, мезилат или трифлат, особенно С1, Вг или I, если не указано иное.

Экспериментальная процедура 1.

В основном соединения формулы (I) могут быть получены, как представлено ниже на схеме 1, где все переменные имеют значения, определенные выше.

Соединения формулы (I) могут быть получены путем реакции сочетания между промежуточными соединениями формулы (II) и (III), как показано на схеме 1, где все переменные имеют значения, определенные ранее. Данная реакция может осуществляться в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ск₂СО₃ или трет-бутоксида натрия. Реакцию можно осуществлять в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, толуол, Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), трет-бутанол или диоксан. Реакцию обычно осуществляют в присутствии каталитической системы, содержащей подходящий катализатор, такой как ацетат палладия(П) (Рб(ОАс)₂) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (Рб₂(бЬа)₃), и лиганд, такой как (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-[дифенилфосфин] (Хайрйок), [1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[дифенилфосфин] (ΒΓΝΑΡ) или дициклогексил[2',4',6'-трис-(1-метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин (Х-Рйок). Предпочтительно данную реакцию осуществляют в инертной атмосфере, такой как атмосфера Ν₂ или Аг. Скорость реакции и выход могут быть увеличены за счет нагревания с помощью микроволнового облучения.

Экспериментальная процедура 2.

Промежуточное соединение формулы (III), в котором группа Я² ограничена С1_-4алкилом, таким образом называемое промежуточным соединением формулы (IV), может быть получено с помощью реакции алкилирования промежуточного соединения формулы (V) согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Реакцию алкилирования осуществляют в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропиламид лития или бис-(триметилсилил)амид лития, и алкилирующего реагента, такого как, например, С1_-4алкил-У, где Υ является реакционной группой, такой как, например, С1, Вг или I. Все другие переменные являются такими, как определено выше. Реакция может быть осуществлена в апротонном растворителе, таком как, например, ДМФ (диметилформамид) или тетрагидрофуран (ТГФ).

- 11 019702

Экспериментальная процедура 3.

Промежуточное соединение формулы (III), где Я² ограничен -ΟΗ₂ΝΗ₂. таким образом называемое промежуточным соединением формулы (VI), может быть получено путем восстановления промежуточного соединения формулы (VII) согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Данную реакцию осуществляют в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, никель Ренея. Реакция может быть осуществлена в протонном растворителе, таком как, например, метанол (МеОН), в присутствии аммиака.

Группа ΝΗ₂ в промежуточном соединении формулы (VI) затем может быть алкилирована или ацилирована для получения дальнейших промежуточных соединений формулы (III).

Экспериментальная процедура 4.

Промежуточное соединение формулы (V) может быть получено путем восстановления промежуточного соединения формулы (VIII) согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Данная реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, 8пС1₂-2Н₂О. Реакция может быть осуществлена в протонном растворителе, таком как, например, этанол (ЕЮН), при повышенной температуре, обычно между 40 и 50°С.

В особом случае промежуточного соединения формулы (V), где X¹ определен как N и X² и X³ определены как СН, таким образом называемого промежуточным соединением формулы (V-;), может быть осуществлена реакция гидролиза или этанолиза для замены группы Ь группой -ОН или этокси. Полученное таким образом промежуточное соединение может быть преобразовано обратно в промежуточное соединение формулы (V-;) согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области.

Экспериментальная процедура 5.

Промежуточное соединение формулы (VIII) может быть получено согласно схеме 5 путем восстановительного аминирования промежуточного соединения формулы (IX). Данную реакцию осуществляют в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, триацетоксиборгидрид натрия ^аБН(ОЛс)₃), и первичного амина, такого как, например, Κ,'-ΝΧ. Реакция может быть осуществлена в апротонном растворителе, таком как, например, 1,2-дихлорэтан.

Схема 5

Экспериментальная процедура 6.

Промежуточное соединение формулы (IX) может быть получено путем окисления промежуточного соединения формулы (X), как отображено на схеме 6. Данную реакцию осуществляют в присутствии подходящего окисляющего агента, такого как, например, перйодат натрия (ЦаЮ₄). Реакция может быть осуществлена в смеси растворителей, таких как, например, вода/ДМФ или вода/ТГФ.

- 12 019702

Экспериментальная процедура 7.

Промежуточное соединение формулы (X) может быть получено путем конденсации диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) с промежуточным соединением формулы (XI), как отображено на схеме 7. Промежуточное соединение формулы (XI) может быть коммерчески доступным или может быть получено согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Перемешивание и/или повышенные температуры (например, между 70-100°С) могут повысить скорость протекания реакции.

Схема 7

Экспериментальная процедура 8.

Альтернативно, промежуточное соединение формулы (IX) может быть также получено согласно схеме 8 путем окисления промежуточного соединения формулы (XII), которое может быть коммерчески доступным или может быть получено согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Данную реакцию осуществляют в присутствии подходящего окисляющего агента, такого как, например, диоксид магния (МпО₂) или хлорхромата пиридиния (РРС). Реакция может быть осуществлена в растворителе, таком как, например, дихлорметан (ЭСМ) или хлороформ (СНС1₃), обычно при высушивании в присутствии молекулярных сит.

Схема 8

РСС молекулярные сита

РСМ

Экспериментальная процедура 9.

Альтернативно, промежуточное соединение формулы (V) может быть получено путем алкилирования промежуточного соединения формулы (XIII) согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Данное алкилирование обычно может быть осуществлено в отсутствие или в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия или третичный амин, такой как, например, Ν,Ν-дициклогексил-Х-метиламин, и алкилирующего реагента, такого как, например, Р'-У (где Υ определен как С1, Вг или I), В'-О-8О₂-В (где В может быть выбран из множества групп, хорошо известных специалистам в данной области; обычными, но не ограничивающими примерами для В являются С_1-6алкил, перфтор-С_1-6алкил или необязательно замещенный фенил; более конкретными примерами для В являются метил или п-метилфенил) или В¹-О-8О₂-О-В¹. Эти алкилирующие агенты могут быть коммерчески доступными или могут быть получены согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Реакция может быть осуществлена в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, толуол или ДМФ (диметилформамид). Перемешивание, повышенные температуры (например, между 70-110°С) могут повысить скорость протекания реакции.

Схема 9

Алкилирующий агент Основание, растворитель

Экспериментальная процедура 10.

Альтернативно, промежуточное соединение формулы (XIII) может быть также получено путем депротонирования промежуточного соединения формулы (XIV) согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Данную реакцию обычно осуществляют в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид калия (КО1Ви), в растворителе, таком как,

- 13 019702 например, диметилсульфоксид (ДМСО).

Схема 10

Экспериментальная процедура 11.

Промежуточное соединение формулы (XIV) может быть также получено путем диазотизации промежуточного соединения формулы (XV) согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Данную реакцию обычно осуществляют в водном растворе кислоты, таком как, например, раствор хлористо-водородной кислоты, в присутствии нитрита натрия (ΝαΝΟ₂). Реакцию обычно проводят при низких температурах (<5°С). Частицы диазония затем гасят при низких температурах (<5°С) трет-бутилмеркаптаном (1-Ви8Н) в протонном растворителе, таком как, например, Ε1ΟΗ.

Схема 11

ЫаЫО₂, водный раствор НС1 I1-Ви8Н, ЕЮН ;

(XIV)

Экспериментальная процедура 12.

Альтернативно, промежуточное соединение формулы (XIII) может быть получено в одну стадию путем диазотизации промежуточного соединения формулы (XV) согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Данную реакцию обычно осуществляют в кислотном растворе, таком как, например, ледяная уксусная кислота, трия (Ν;·ιΝΟ₂).

присутствии водного раствора нитрита наСхема 12

ледяная АсОН (XV) №ιΝΟ₂β Н₂О

(ΧΙΗ)

Синтез промежуточного соединения формулы (XIII), где X² представляет Ν, называемого таким образом промежуточным соединением формулы ^Ш-а), требует предварительно защиты аминофункции промежуточного соединения формулы (XV), где X² представляет Ν, как описано в УО 2005/016892.

Экспериментальная процедура 13.

Промежуточное соединение формулы (VII) может быть получено путем восстановления промежуточного соединения формулы (XVI) согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Данную реакцию обычно осуществляют в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, трихлорид фосфора (РС1₃) или трифенилфосфин. Реакция обычно может быть осуществлена в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, СНС1₃, при повышенной температуре (между 50 и 75°С).

Экспериментальная процедура 14.

Промежуточное соединение формулы (XVI) может быть получено путем образования основания Шиффа (8еЫй) между промежуточным соединением формулы (IX) и первичным амином Κ.'-ΝΗ₂ согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Обработка цианидом натрия или триметилсилилцианидом преобразовывает основание Шиффа в его α-аминонитрильное производное, которое, в свою очередь, подвергается основной циклизации. Стадию циклизации осуществляют в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный раствор карбоната натрия.

- 14 019702

Схема 14

Экспериментальная процедура 15.

Промежуточное соединение формулы (II) может быть получено путем восстановления промежуточного соединения формулы (XVII), как показано на схеме 15, где все переменные имеют значения, определенные выше.

Схема 15

(XVII)

А² ΝΗ

Α^γ ²

А³ (II)

Восстановление соединения (XVII) в соединение (II) может быть осуществлено общепринятыми способами, такими как, например, восстановительное гидрогенирование или восстановление металлом или солью металла и кислотой [например, металлом, таким как железо, или солью металла, такой как ЗпС1₂. и кислотой, такой как неорганическая кислота (хлористо-водородная кислота, серная кислота или аналогичные) или органическая кислота (уксусная или аналогичные)], или другими, хорошо известными способами для преобразования нитрогруппы в соответствующий амин.

Экспериментальная процедура 16.

Промежуточное соединение формулы (XVII), где Не!¹ ограничен (а-2), как показано на схеме 16, таким образом называемое промежуточным соединением формулы (XVIII), может быть получено путем нуклеофильного ароматического замещения промежуточного соединения формулы (XIX) необязательно замещенным имидазолом или триазолом формулы (XX) согласно схеме 16, где Ь^а определяется как Р, С1 или Вг и где все другие переменные имеют значения, как упомянуто выше. Реакция может быть осуществлена в защитной атмосфере, такой как, например, атмосфера Ν₂. Перемешивание, повышенные температуры (например, между 70-170°С) и/или давление могут повысить скорость протекания реакции. Реакция обычно может быть осуществлена в органическом растворителе, таком как, например, ДМСО, ДМФ или Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ) в присутствии основания, такого как, например, К₂СО₃, С§₂СО₃ или Ε!₃Ν.

Схема 16

Промежуточные соединения формулы (XIX) и формулы (XX) являются коммерчески доступными или могут быть легко получены специалистами в данной области.

Экспериментальная процедура 17.

Промежуточное соединение формулы (XVII), где Не!¹ ограничен оксазолом, замещенным К^8а (С1-4алкилом) во 2-положении, как показано в схеме 17, таким образом называемое промежуточным соединением формулы (XXI), может быть получено путем конденсации промежуточного соединения формулы (XXII) с промежуточным соединением формулы (XXIII), которое может быть активировано диацетатом йодбензола в присутствии трифторметансульфоновой кислоты. Перемешивание и/или повышенные температуры (например, между 70-100°С) могут повысить скорость протекания реакции. На схеме 17 К⁸'¹ определяется как С1-4алкил, и все другие переменные являются такими, как определено выше.

Экспериментальная процедура 18.

Промежуточное соединение формулы (XXVII), где Не!¹ ограничен оксазолом, замещенным К⁹ в 4-положении, таким образом называемое промежуточным соединением формулы (XXIV), может быть получено путем реакции конденсации промежуточного соединения формулы (XXV) с промежуточным

- 15 019702 соединением формулы (XXVI), как показано на схеме 18. Промежуточное соединение формулы (XXVI) может быть коммерчески доступным или получено путем общепринятых способов реакции, известных в данной области. Данная реакция конденсации может обычно проводиться в присутствии подходящего основания, такого как, например, К₂СО₃ или этоксид натрия (ΝαΟΕί). Реакция может быть проведена в протонном растворителе, таком как, например, МеОН или Е!ОН. Перемешивание и/или повышенные температуры (например, между 70-110°С) могут повысить скорость протекания реакции. На схеме 18 все переменные являются такими, как упомянуто выше.

Альтернативно, реакция, описанная на схеме 18, может быть проведена с бензальдегидным производным промежуточного соединения формулы (XXVI), где NΟ₂ является замещенным С1, Вг или I.

Экспериментальная процедура 19.

Промежуточное соединение формулы (II) может быть также получено согласно хорошо известным способам реакции путем превращения Ь-заместителя в промежуточном соединении формулы (XXVII) в аминогруппу или в скрытую или защищенную функциональную аминогруппу, которая может быть последовательно превращена в аминогруппу, согласно схеме 19. На схеме 19 Ь^х определяется как С1, Вг или I и все другие переменные являются такими, как определено выше.

Схема 19

(XXVII)

(II)

Экспериментальная процедура 20.

Соединения формулы (XVII) могут быть получены путем реакции сочетания между промежуточным соединением формулы (XXVIII) и промежуточным соединением формулы (XXIX) согласно схеме 20, где Ь^у определяется как С1, Вг или I и все другие переменные имеют значения, определенные ранее.

Схема 20

На схеме 20 промежуточное соединение формулы (XXIX) может быть коммерчески доступным или может быть получено согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Реакция сочетания может быть осуществлена в присутствии подходящего основания, такого как, например, С§₂СО₃, №ьСО₃ или С&Р. Реакцию можно осуществлять в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, толуол, ДМФ или диоксан. Реакцию обычно осуществляют в присутствии катализатора, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий (Рб(РРй₃)₄) или 1,1-бис(дифенилфосфиноферроцендихлорпалладий(П)) (Ρά(άρρί) С1₂). Перемешивание, повышенные температуры (например, между 70-140°С) и/или давление могут повысить скорость протекания реакции. Предпочтительно данную реакцию осуществляют в инертной атмосфере, такой как атмосфера азота или аргона.

Альтернативно, производное пиканолового эфира бороновой кислоты формулы (XXIX) может быть заменено соответствующим производным бороновой кислоты.

Экспериментальная процедура 21.

Промежуточное соединение формулы (XVII), где Не!¹ ограничен, как показано на схеме 21, таким образом называемое промежуточным соединением формулы (XXX), может быть получено путем реакции сочетания между промежуточным соединением формулы (XXXI) и промежуточным соединением формулы (XXXII) согласно схеме 21, где Ь^ь определяется как I или Вг и все другие переменные имеют значения, определенные ранее.

На схеме 21 промежуточные соединения формул (XXXI) и (XXXII) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Реакция сочетания может быть осуществлена в присутствии подходящего основания, такого как, например, С§₂СО₃, Ад₂СО₃. Реакцию можно осуществлять в реакционно-инертном раствори

- 16 019702 теле, таком как, например, Н₂О, ίΉ₃ΟΝ или ДМФ. Реакцию обычно осуществляют в присутствии каталитической системы, содержащей подходящий катализатор, такой как ацетат палладия(11) (Рб(ОАс)₂) или 1,1-бис-(дифенилфосфиноферроцендихлорпалладий(11)) (Рб(брр£)С1₂), и лиганд, такой как трифенилфосфин. Перемешивание, повышенные температуры (например, между 60 и 140°С) могут повысить скорость протекания реакции.

Схема 21

Экспериментальная процедура 22.

Промежуточное соединение формулы (XXVII), где Не!¹ ограничен, как показано на схеме 22, таким образом называемое промежуточным соединением формулы (XXXIII), может быть получено путем реакции декарбоксилирования соединения формулы (XXXIV), как отображено на схеме 22, где Ь^х определяется как Вг, I или С1 и все другие переменные имеют значения, определенные ранее. Реакция может быть осуществлена в растворителе, таком как хинолин или ДМФ, в присутствии оксида меди(П) (СиО) или в смеси ДМФ/Е!ОН или в изопропаноле, в обоих случаях в отсутствие СиО. Реакция может быть проведена при микроволновом облучении, содействующем условиям реакции. Для реакции обычно требуются высокие температуры (в пределах 150°С).

Схема 22

Экспериментальная процедура 23.

Промежуточное соединение формулы (XXXIV) может быть получено путем гидролиза эфирной группы карбоновой кислоты соединения формулы (XXXV), как отображено на схеме 23, где Ь^х определяется как Вг, I или С1 и все другие переменные имеют значения, определенные ранее. Данную реакцию могут проводить как в кислотных, так и в основных условиях. Будет предпочтительнее проводить ее в основных условиях в присутствии основания, такого как №ЮН или ЫОН, в смеси диоксана и воды при комнатной температуре.

Экспериментальная процедура 24.

Промежуточное соединение формулы (XXXV) может быть получено путем реакции сочетания между промежуточным соединением формулы (XXXVI) и промежуточным соединением формулы (XXXVII), как отображено на схеме 24, где Ь^х определяется как Вг, I или С1, Ь^с определяется как Вг или I и все другие переменные имеют значения, определенные ранее. Промежуточные соединения формул (XXXVI) и (XXXVII) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, такого как, например, С§₂СО₃ или Ад₂СО₃. Реакцию можно осуществлять в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ί.Ή₃ί.'Ν. толуол или ДМФ. Реакцию обычно осуществляют в присутствии каталитической системы, содержащей подходящий катализатор, такой как ацетат палладия(П) (Рб(ОАс)₂) или [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (Рб(брр1)С1₂), и лиганд, такой как, например, трифенилфосфин или три-о-толилфосфин. Перемешивание, повышенные температуры (например, между 60 и 140°С) могут повысить скорость протекания реакции.

- 17 019702

Схема 24

Экспериментальная процедура 25.

Промежуточное соединение формулы (III), где X² ограничен СК⁵, причем К⁵ является -СН₂ПН₂, таким образом называемое промежуточным соединением формулы (XXXVIII), может быть получено путем восстановления промежуточного соединения формулы (XXXIX) согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Данное восстановление могут осуществлять в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, никель Ренея. Реакция может быть осуществлена в протонном растворителе, таком как, например, МеОН, в присутствии аммиака.

Схема 25

Первичная аминогруппа может быть затем алкилирована или ацилирована для получения других промежуточных соединений формулы (III), где X² ограничен СК⁵, причем К⁵ является -СН₂ЫК³К⁴.

Экспериментальная процедура 26.

Промежуточное соединение формулы (XV), где X² ограничен СК⁵, причем К⁵ является -СИ, таким образом называемое промежуточным соединением формулы (X^), может быть получено путем цианирования опосредуемого металлом промежуточного соединения формулы (XV), где X² ограничен СК⁵, причем К⁵ является Ь^б (Ь^б представляет I или Вг), таким образом называемого промежуточным соединением формулы как проиллюстрировано на схеме 26. Промежуточное соединение формулы (X^I) может быть коммерчески доступным или может быть получено согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Реакция цианирования обычно может быть осуществлена в присутствии подходящего реагента, такого как, например, цианид цинка (Ζπ(ί.'Ν)₂). Реакцию обычно осуществляют в присутствии катализатора, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий (Рб(РР1₃)₄), в растворителе, таком как, например, ДМФ. Перемешивание и/или повышенные температуры (например, между 50-100°С) могут повысить скорость протекания реакции.

Экспериментальная процедура 27.

Альтернативно, промежуточное соединение формулы (IX) также может быть получено согласно схеме 27 путем восстановления промежуточного соединения формулы (X^II), где К определяется как С_1-4алкил, которое может быть коммерчески доступным или может быть получено согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Данная реакция может осуществляться в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, диизобутилалюминийгидрид (ЭГВЛЬ). Реакция может быть осуществлена в растворителе, таком как, например, дихлорметан (ЭСМ), при низких температурах (например, -78°С).

Схема 27

Экспериментальная процедура 28.

Промежуточное соединение формулы (X^II), где К определяется как С_1-4алкил, может быть получено путем реакции алкилирования промежуточного соединения формулы (X^III) согласно общеприня- 18 019702 тым способам реакции, в основном известным в данной области. Как отображено на схеме 28, реакцию алкилирования проводят в присутствии подходящего основания, такого как, например, С§₂СО₃ или К₂СО₃, и алкилирующего реагента, такого как, например, С_1-4алкил-У, где Υ определяется как С1, Вг или I. Все другие переменные являются такими, как определено выше. Реакция может быть осуществлена в апротонном растворителе, таком как, например, ДМФ.

Схема 28

ΝΟ„ О

ОН Основание,С,^алкип-У χι Растворитель (ХИН)

Экспериментальная процедура 29.

Промежуточное соединение формулы (ХЬШ) может быть получено путем реакции окисления промежуточного соединения формулы (ХЫУ), которое может быть коммерчески доступным или может быть получено согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Окисление проводят в присутствии подходящей окисляющей системы, такой как, например, перекись водорода (Н₂О₂), в ангидриде трифторуксусной кислоты (ТРАА), в растворителе, таком как, например, ЭСМ или СН₃СК

Схема 29

ΝΟ. О

ТРАА, Н_гО_г ί

Растворитель у_:

Х^г (ХЫП)

(ХЫП

(ХНУ)

Экспериментальная процедура 30.

Промежуточное соединение формулы (XIII), в которой

Х¹ ограничен СН;

X² ограничен СК^5а, где К^5а является С_1-4алкилокси или С_1-4алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С_1-4алкилокси, фтора, хлора и ΝΕ³Ε⁴;

X³ ограничен Ν;

Ь определяется как Вг, I или С1, таким образом называемое промежуточным соединением формулы (ХЬУ), как показано на схеме 30, может быть получено путем галогенирования промежуточного соединения формулы (ХЬУ!) согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Данная реакция обычно может проводиться в присутствии галогенирующего реагента, такого как, например, оксихлорид фосфора, в растворителе, таком как, например, СН₃С№ Перемешивание и/или повышенные температуры (например, между 50-100°С) могут повысить скорость протекания реакции.

Схема 30 нм—N

Галогенирующий реагент *Растворитель (ХЬУ)

Промежуточное соединение формулы (ХБУ!), где К^5а определяется как на схеме 30, может быть получено путем циклизации промежуточного соединения формулы (ХЬУЛ) согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Данную реакцию обычно проводят при высокой

Р⁵⁸

Экспериментальная процедура 31.

температуре (выше 220°С) в Даутерме А (теплоносителе для обогрева реакционного аппарата) (смесь бифенил-дифениловый эфир).

Схема 31

Экспериментальная процедура 32.

Промежуточное соединение формулы (ХЬУЛ) может быть получено путем конденсации промежуточного соединения формулы (ХЬУШ) с β-кетоэфиром формулы (ХЫХ), где К^5а определяется как на схеме 30, согласно общепринятым способам реакции, в основном известным в данной области. Данную реакцию обычно проводят в присутствии каталитического количества п-толуолсульфоновой кислоты в

- 19 019702 растворителе, таком как, например, бензол или толуол.

Схема 32

(ХИХ)

Экспериментальная процедура 33.

Промежуточное соединение формулы (X^VIII) может быть получено общепринятыми способами, такими как, например, восстановительное гидрирование промежуточного соединения формулы (Ь).

Схема 33

Экспериментальная процедура 34.

Промежуточное соединение формулы (Ь) может быть получено общепринятыми способами, такими как, например, нитрование промежуточного соединения формулы (Ы) в смеси серной и азотной кислот.

Схема 34

(И)

Экспериментальная процедура 35.

Промежуточное соединение формулы (II), где Не!¹ ограничен (а-2), как показано на схеме 35, таким образом называемое промежуточным соединением формулы (ЬП), может быть также получено путем катализируемой медью реакции промежуточного соединения формулы (ЬШ) с (незамещенным) замещенным имидазолом или триазолом формулы (XX) согласно схеме 35, в которой галоген определяется как Вг или I, и где все другие переменные имеют значения, как упомянуто выше. Реакция может быть осуществлена в защитной атмосфере, такой как, например, атмосфера Ν₂. Перемешивание, повышенные температуры (например, между 70-200°С) и/или давление могут повысить скорость протекания реакции. Реакция обычно может быть осуществлена в органическом растворителе, таком как, например, ДМСО или ДМФ. Необязательно, реакция может проводиться в присутствии основания, такого как, например, К₂СО₃, Ск₂СО₃ или Ε!₃Ν, и/или лиганда, такого как Ν,Ν'-диметилэтилендиамин или 1,10-фенантролин. В качестве медного катализатора в каталитических или стехиометрических количествах могут использоваться соли меди, такие как, например, Си₂О, Си! или СиВг. Аминогруппа в промежуточном соединении формулы (ЬШ) может быть защищена до реакции, и ее защита снята после реакции путем использования подходящей аминозащищающей группы в соответствии со стандартной практикой, например, см. Т.^. Сгеепе апб Р.С.М. ^и!§ ίη Рго!есйуе Сгоирк ίη Огдаше СЬеткйу, 1о1т \УП1еу & 8опк, 1999.

Схема 35

(ЫН) (XX) (ЬН)

Экспериментальная процедура 36.

Промежуточное соединение формулы (XXVII), где Не!¹ ограничен (а-2) и С² представляет в особенности СН, как показано на схеме 36, таким образом называемое промежуточным соединением формулы (ШУ), может быть получено путем ацилирования промежуточного соединения формулы (ЬУШ) с получением промежуточного соединения формулы (ЬСП). Данная реакция ацилирования может проводиться в присутствии реакционно-инертного растворителя, такого как ТГФ, и необязательно или в подходящем основании, таком как Ε!₃Ν, или в кислотных условиях, таких как смесь уксусного ангидрида и муравьиной кислоты, согласно схеме 36. Далее, промежуточное соединение формулы (ЬУ) может быть получено путем алкилирования промежуточного соединения формулы (ЬУН) промежуточным соединением формулы (ЕШ). Данная реакция может быть проведена в присутствии реакционно-инертного растворителя, такого как, например, ДМФ, и подходящего основания, такого как, например, Ск₂СО₃ или К₂СО₃, и необязательно в присутствии каталитического количества иодидной соли, такой как, например, К или Ν;1. Впоследствии реакция конденсации промежуточного соединения (ЬС) с источником аммиака, таким как, например, ацетат аммония (НН₄ОАс), дает соединение формулы (ΜΥ). На схеме 36 галоген определяется как С1 или Вг, а все другие переменные имеют значения, определенные, как упомянуто выше.

- 20 019702

Схема 36

(IV) (1.17)

Что касается конструирования имидазольного кольца в промежуточное соединение формулы (ЫУ), порядок введения В¹⁰ и В¹¹ может изменяться на обратный. Данный тип реакции описывается в И82006/0004013 для 1-(4-бром-2-метоксифенил)-4-метил-1Н-имидазола.

При необходимости или желании, в любом порядке могут проводиться одна или более из следующих стадий.

Соединения формулы (I), любая их подгруппа, их аддитивные соли, сольваты и стереохимические изомерные формы могут превращаться в дополнительные промежуточные соединения или в соединения согласно изобретению с использованием известных в данной области процедур.

Специалистам в данной области техники очевидно, что в описанных выше процессах функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в блокировании защитными группами. В случае, если функциональные группы промежуточных соединений были блокированы защитными группами, после стадии реакции защита может быть снята.

Фармакология.

Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения модулируют активность γ-секретазы. Соединения согласно изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции, следовательно, могут быть полезными в лечении или профилактике АО, ТВБ МС!, старости, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциируемой с бета-амилоидом, предпочтительно АО.

Используемый в описании термин модулирование активности γ-секретазы относится к влиянию на процессинг АРР комплексом γ-секретазы. Предпочтительно он относится к влиянию, при котором общая скорость процессинга АРР остается, по существу, такой же, как без применения указанных соединений, но при котором относительные количества процессируемых продуктов изменяются, более предпочтительно таким образом, что количество получаемого Ав42-пептида снижается. Например, могут получаться различные Абета виды (например, Абета-38 или другие виды Абета пептида с более короткой аминокислотной последовательностью вместо Абета-42) или относительные количества продуктов являются различными (например, отношение Абета-40 к Абета-42 меняется, предпочтительно увеличивается).

Ранее было показано, что комплекс γ-секретазы также вовлечен в процессинг Ыо!сЬ-белка. Ыо1с11 является сигнальным белком, который играет решающую роль в эволюционных процессах (например, обзор в работе 8с11\\'С15ди111 Б. (2004), Сигг. Вю1. 14, В129). Что касается использования модуляторов γ-секретазы в терапии, для того чтобы избежать предполагаемых нежелательных побочных эффектов, кажется особенно благоприятным не мешать активности Ыо!сЬ-процессинга γ-секретазы. В то время как ингибиторы γ-секретазы показывают побочные действия вследствие сопутствующего ингибирования Ыо1с11-процессинга, модуляторы γ-секретазы могут иметь преимущество селективного снижения продуцирования высокоагрегируемых и нейротоксичных форм Ав, а именно Ав42, без снижения продуцирования более мелких, менее агрегируемых форм Ав, а именно Ав 38 и без сопутствующего ингибирования Ыо1с11-процессинга. Таким образом, предпочтительными являются соединения, которые не оказывают влияния на активность Ыо!сЬ-процессинга комплекса γ-секретазы.

Имеется в виду, что используемый в описании термин лечение относится ко всем процессам, в которых может иметь место замедление, прерывание, купирование или приостановление прогрессирования болезни, и необязательно имеются указания на общее устранение всех симптомов.

Изобретение относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и их фармацевтически приемлемым кислотно- и основно-аддитивным солям и сольватам для применения в качестве лекарственных средств.

Изобретение относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и их фармацевтически приемлемым кислотно- и основно-аддитивным солям и сольватам для применения при модулировании активности γ-секретазы.

- 21 019702

Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и их фармацевтически приемлемым кислотно- и основно-аддитивным солям и сольватам для применения при лечении или профилактике заболеваний или состояний, выбранных из ΛΌ, ТЫ, МП, старости, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции или синдрома Дауна.

В одном из воплощений заболеванием или состоянием является предпочтительно болезнь Альцгеймера.

Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и их фармацевтически приемлемым кислотно- и основно-аддитивным солям и сольватам для применения при лечении указанных заболеваний.

Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и их фармацевтически приемлемым кислотно- и основно-аддитивным солям и сольватам для лечения указанных заболеваний.

Изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и их фармацевтически приемлемым кислотно- и основно-аддитивным солям и сольватам для применения при лечении или профилактике, в частности лечения, заболеваний или состояний, опосредуемых γ-секретазой.

Изобретение также относится к использованию соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемых кислотно- и основно-аддитивных солей и сольватов для производства лекарственных средств.

Изобретение также относится к использованию соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемых кислотно- и основно-аддитивных солей и сольватов для производства лекарственных средств для модулирования активности γ-секретазы.

Изобретение также относится к использованию соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемых кислотно- и основно-аддитивных солей и сольватов для производства лекарственных средств для лечения или профилактики любого из заболеваний или состояний, упомянутых в описании ранее.

Изобретение также относится к использованию соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемых кислотно- и основно-аддитивных солей и сольватов для производства лекарственных средств для лечения любого из заболеваний или состояний, упомянутых в описании ранее.

В данном изобретении особенное предпочтение отдается соединениям формулы (I) или любой подгруппе соединений с величиной КТ, для ингибирования продуцирования Ав42-пептида менее чем 1000 нМ, предпочтительно менее чем 100 нМ, более предпочтительно менее чем 50 нМ, еще более предпочтительно менее чем 20 нМ, как определяется с помощью подходящего анализа, такого как используется в примерах, представленных ниже.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или профилактики любого из заболеваний или состояний, упомянутых в описании ранее.

Ввиду полезности соединения формулы (I) предоставляется способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от заболеваний, или способ профилактики теплокровных животных, включая людей, страдающих от любого из заболеваний, упомянутых в описании выше.

Указанные способы включают введение, а именно системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы и его фармацевтически приемлемой аддитивной соли или сольвата теплокровным животным, включая людей.

Настоящее изобретение также касается применения соединения формулы (I) для модулирования активности γ-секретазы, приводящей к снижению в отношении количества продуцируемых Ав42-пептидов.

Преимущество или польза соединений или части соединений настоящего изобретения заключается в результате их усиленного проникновения в ЦНС.

Специалисты в области лечения таких заболеваний могут определить эффективное терапевтическое суточное количество по результатам испытания, представленного в описании ниже. Эффективное терапевтическое суточное количество обычно составляет примерно 0,005-50 мг/кг, в частности 0,01-50 мг/кг веса тела, более конкретно 0,01-25 мг/кг веса тела, предпочтительно примерно 0,01-15 мг/кг, более предпочтительно примерно 0,01-10 мг/кг, еще более предпочтительно примерно 0,01-1 мг/кг, наиболее предпочтительно примерно 0,05-1 мг/кг веса тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, называемого в описании также активным ингредиентом, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, конечно, может иногда меняться, например, в зависимости от конкретного соединения, способа введения, возраста и состояния реципиента и от конкретного расстройства или заболевания, подвергаемого лечению.

- 22 019702

Способ лечения может также предусматривать введение активного ингредиента в режиме приема от одного до четырех раз в день. В этих способах лечения соединения согласно изобретению предпочтительно составлять перед введением. Как описывается ниже, подходящие фармацевтические формы получают с помощью известных процедур с использованием хорошо известных и свободно доступных ингредиентов.

Соединения настоящего изобретения, которые могут быть подходящими для лечения или профилактики болезни Альцгеймера или ее симптомов, могут быть введены отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Комбинационная терапия предусматривает введение одной фармацевтической дозированной формы, которая содержит соединение формулы (I) или один или более дополнительных терапевтических агентов, а также введение соединения формулы (I) и каждого из дополнительных терапевтических агентов в виде своей собственной фармацевтической дозированной формы. Например, соединение формулы (I) и терапевтический агент могут быть введены пациенту вместе в виде единичной оральной дозированной композиции, такой как таблетки или капсулы, или каждый агент может быть введен в отдельных оральных дозированных формах.

Хотя активный ингредиент может вводиться один, предпочтительно его применять в виде фармацевтической композиции.

Соответственно, настоящее изобретение далее предоставляет фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).

Носитель или разбавитель должен быть приемлемым в том смысле, что он является совместимым с другими ингредиентами композиции и не наносит вреда реципиентам.

Для легкости введения соединения, о которых идет речь, могут быть составлены в виде различных фармацевтических форм для целей введения. Соединения согласно изобретению, в частности соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот или оснований, стереохимически изомерные формы или любая их подгруппа или сочетание, могут быть составлены в виде разнообразных фармацевтических форм для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть названы все композиции, обычно применяемые для системного введения лекарственных средств.

Для приготовления фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента комбинируют в виде тесной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать широкое множество форм в зависимости от формы, желаемой для введения препарата. Данные фармацевтические композиции желательны в виде единичных дозированных форм, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожным путем, путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при получении композиций в виде оральной дозированной формы могут применяться любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае оральных жидких препаратов могут применяться суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие, дезинтегрирующие агенты и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости их введения таблетки и капсулы представляют наиболее благоприятные оральные стандартные дозированные формы, в случае которых, конечно, применяются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно содержит стерильную воду, по крайней мере в основном, хотя могут быть включены другие ингредиенты, чтобы, например, облегчить растворимость. Могут приготавливаться, например, инъецируемые растворы, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Инъецируемые растворы, содержащие соединения формулы (I), для пролонгированного действия могут быть составлены в масле. Подходящими маслами для данной цели являются, например, арахисовое, кунжутное, хлопковое, кукурузное, соевое масло, синтетические глицериновые эфиры жирных кислот с длинной цепью и смеси этих и других масел. Могут также приготавливаться инъецируемые суспензии, в случае которых могут применяться подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Предусматриваются также твердые формы препаратов, которые предназначаются для превращения незадолго до использования в жидкую препаративную форму. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает агент, усиливающий проникновение, и/или смачивающий агент, необязательно в сочетании в незначительных пропорциях с подходящими добавками любой природы, которые не оказывают существенного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и могут быть полезными для приготовления желаемых композиций. Данные композиции могут быть введены различными путями, например в виде трансдермальных пластырей, в виде спот-он, в виде мази. Аддитивные соли кислот или оснований соединений формулы (I) вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующими формами оснований или кислот являются более подходящими при приготовлении водных композиций.

Особенно благоприятно составлять упомянутые выше фармацевтические композиции в стандартные дозированные формы для простоты или легкости введения и равномерности дозировки. Используемая в описании стандартная дозированная форма относится к физически дискретным единицам, подхо

- 23 019702 дящим в качестве единичных доз, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, вычисленного на получение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с риской или таблетки с покрытиями), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и т.п. и их изолированные множественные формы.

Поскольку соединения согласно изобретению являются активно вводимыми перорально соединениями, фармацевтические композиции, включающие названные соединения для введения перорально, являются особенно благоприятными.

Для того чтобы усилить растворимость и/или стабильность соединений формулы (Ι), может быть полезным применять α-, β- или γ-циклодекстрины или производные, в частности гидроксиалкилзамещенные циклодекстрины, например 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин или сульфобутил-βциклодекстрин. В фармацевтических композициях также сорастворители, такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений согласно изобретению.

В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно включает 0,0599 вес.%, более предпочтительно 0,1-70 вес.% и еще более предпочтительно 0,1-50 вес.% соединения формулы (I) и 0,1-99,95 вес.%, более предпочтительно 50-99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, причем все процентные содержания основаны на общем весе композиции.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Примеры

Далее в описании приняты следующие аббревиатуры и сокращения:

ЭСМ - дихлорметан;

МеОН - метанол;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

нас. - насыщенный;

водн. - водный;

к.т. - комнатная температура;

АсОН - уксусная кислота;

КР - обращенная фаза;

мин - минута(ы);

ч - час(ы);

Ι.Ό. - внутренний диаметр;

ЕЮАс - этилацетат;

№ЮАс - ацетат натрия;

КО®и - трет-бутоксид калия;

Εΐ₃Ν - триэтиламин;

ЕЮН - этанол;

экв. - эквивалент;

р.с. - реакционная смесь(и);

ΌΙΡΕ - диизопропиловый эфир;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ЭМЕ - диметоксиэтан;

ДМСО -диметилсульфоксид;

ΒΙΝΑΡ - [1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[дифенилфосфин] (рацемический);

ИН₄ОАс - ацетат аммония;

ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид;

X-Ρ11Ο5 - дициклогексил[2',4',6'-трис-(1-метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин и

Рб₂(бЬа)₃ - трис-[ц-[(1,2-п:4,5-п)-(1Е,4Е)-1,5-дифенил-1,4-пентадиен-3-он]]дипалладий.

А. Получение промежуточных соединений.

Пример А1.

а) Получение промежуточного соединения 1

Смесь 1-хлор-2-метокси-4-нитробензола (50 г, 0,26 моль), 4-метил-1Н-имидазола (43,77 г, 0,53 моль) и К₂СО₃ (36,84 г, 0,26 моль) в ДМСО (500 мл) подвергалась реакции в автоклаве в атмосфере Ν₂ в течение 6 ч при 150°С. Данную реакцию повторяли дважды, каждый раз с 50 г 1-хлор-2-метокси-4нитробензола (всего 150 г). 3 реакционные смеси объединяли и выливали в ледяную воду (6 л). Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н₂О. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и данный раствор промывали Н₂О. Отделенный органический слой сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью силикагеля на стеклянном фильтре (элюент: дихлорме

- 24 019702 тан/МеОН от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ΌΙΡΕ, отфильтровывали и сушили в печи.

Выход: 48,54 г промежуточного соединения 1 (26%).

Ь) Получение промежуточного соединения 2а и промежуточного соединения 2

промежуточное соединение 2а: свободное основание промежуточное соединение 2: соль НС1 (.НС1)

Промежуточное соединение 1 (13,2 г, 56,6 ммоль) растворяли в МеОН (250 мл). К раствору добавляли Рб/С (0,5 г) и полученную суспензию перемешивали в течение ночи при 50°С в Н₂ (при атмосферном давлении). После поглощения Н₂ (1 экв.) катализатор отфильтровывали. Органический слой выпаривали, получая промежуточное соединение 2а (свободное основание). Промежуточное соединение 2а растворяли в растворе НС1/ЕЮН и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток кристаллизовали из ЕЮН с небольшим количеством петролейного эфира, получая желаемый продукт.

Выход: 4,7 г промежуточного соединения 2 (41%; .НС1).

Пример А2.

а) Получение промежуточного соединения 3 и промежуточного соединения 4 сню

'-3 промежуточное соединение 3 промежуточное соединение 4

Смесь 1-фтор-2-метокси-4-нитробензола (821 мг, 4,8 ммоль), 5-метил-1Н-1,2,4-триазола (800 мг, 9,63 ммоль), К₂СО₃ (4,8 ммоль) и ДМСО (8 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в ледяную воду. Твердое вещество отфильтровывали, промывали Н₂О и сушили (в вакууме; 50°С).

Выход: 0,554 г промежуточного соединения 3 (49%).

Водный слой насыщали №С1, экстрагировали дихлорметаном и органический слой сушили (МдБО₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан). Требуемую фракцию собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 0,147 г промежуточного соединения 4 (13%).

Ь) Получение промежуточного соединения 5 сн₃о__ сну ^Ν —

МеОН (50 мл) добавляли к Рб/С 10% (150 мг) в атмосфере Ν₂. Затем добавляли 0,4% раствор тиофена в ОГРЕ (1 мл) и промежуточное соединение 3 (550 мг, 2,348 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере Н2 до тех пор, пока не поглощалось 3 экв. Н2. Катализатор отфильтровывали через диатомовую землю. Фильтрат выпаривали и остаток суспендировали в ОГРЕ, отфильтровывали и сушили в вакууме.

Выход: 0,350 г промежуточного соединения 5 (73%).

Пример А3.

а) Получение промежуточного соединения 6

К₂СО₃ (9,6 г, 69,5 ммоль) и 1-метил-1-тозилметилизоцианид (8 г, 38,2 ммоль) добавляли к раствору 2-формил-5-нитроанизола (6,29 г, 34,7 ммоль) в МеОН (150 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в дихлорметане и органическую фазу промывали Н2О, сушили (МдБО₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: н-гептан/ЕЮАс от 100/0 до 50/50). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 6,24 г промежуточного соединения 6 (77%).

- 25 019702

Ь) Получение промежуточного соединения 7

МеОН (150 мл) добавляли к Рй/С 10% (1 г) в атмосфере Ν₂. Затем добавляли 0,4% раствор тиофена в ΌΣΡΕ (1 мл) и промежуточное соединение 6 (6,24 г, 26,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере Н₂ до тех пор, пока не поглощалось 3 экв. Н₂. Катализатор отфильтровывали через диатомовую землю и фильтрат выпаривали.

Выход: 5,4 г промежуточного соединения 7 (99%).

Пример А4.

а) Получение промежуточного соединения 8 сн₃о

Диацетат йодбензола (2,47 г, 7,68 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (1,35 мл, 15,3 ммоль) перемешивали в СН₃СК (40 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере Ν₂. Затем смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. К раствору сразу добавляли 2'-метокси-4'-нитроацетофенон (1,0 г, 5,12 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл) и ЕЮАс (200 мл). Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, сушили (Мд8О₄), фильтровали и выпаривали, получая коричневое твердое вещество. Продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/МеОН от 100/0 до 99/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали (при пониженном давлении).

Выход: 0,42 г промежуточного соединения 8 (35%).

Ь) Получение промежуточного соединения 9

СН₃О

МеОН (50 мл) добавляли к Рй/С 10% (0,250 г) в атмосфере Ν₂. Затем добавляли 0,4% раствор тиофена в ΌΓΡΕ (2 мл) и промежуточное соединение 8 (0,946 г, 4,04 ммоль). Реакционную смесь перемеши вали при 25°С в атмосфере Н2 до тех пор, пока не поглощалось 3 экв. Н2. Катализатор отфильтровывали через диатомовую землю и фильтрат выпаривали. Продукт растирали в ΌΣΡΕ, фильтровали и сушили в вакууме.

Выход: 0,66 г промежуточного соединения 9 (80%). Пример А5.

а) Получение промежуточного соединения 10

Сначала К₂СО₃ (36 г, 262 ммоль) и затем 1-метил-1-тозилметилизоцианид (35 г, 167 ммоль) добавляли к раствору 5-нитропиридин-2-карбоксальдегида (20 г, 131 ммоль) в МеОН (500 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в дихлорметане и органическую фазу промывали Н₂О, сушили Ща₂8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфирЖЮАс 4/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 15 г промежуточного соединения 10 (56%).

Ь) Получение промежуточного соединения 11

Раствор промежуточного соединения 10 (10 г, 48,7 моль) в ТГФ (300 мл) добавляли к раствору №Н₄С1 (2,6 г, 48,7 ммоль) в Н₂О (100 мл). Затем добавляли железо (16,3 г, 292 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Осадок удаляли путем фильтрования и фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в ΕΐΟАс и органический слой промывали Н₂О, сушили Ща₂8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в 2н. растворе НС1 и водную фазу промывали дихлорметаном, подщелачивали путем добавления 2н. раствора №1ОН и продукт экстрагировали ΕίΌΑο Органический слой промывали, сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая 6 г промежуточного соединения

- 26 019702 (71%).

Пример А6.

а) Получение промежуточного соединения 12

Раствор 2-йод-5-бромпиридина (13,7 г, 48,2 ммоль), метилового эфира 2-метил-4оксазолкарбоновой кислоты (3,4 г, 24,1 ммоль), ацетата палладия(П) (0,54 г, 2,41 ммоль), три-о-толилфосфина (1,47 г, 4,81 ммоль) и С§₂СО₃ (15,7 г, 48,2 ммоль) в толуоле (75 мл) продували Ν₂, закупоривали и перемешивали в течение ночи при 110°С. Катализатор отфильтровывали через диатомовую землю и фильтрат выпаривали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (элюент: ОСМ/МеОН(НН₃) от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 5,64 г промежуточного соединения 12 (64%).

Ь) Получение промежуточного соединения 13

Промежуточное соединение 12 (5,64 г, 15,4 ммоль) и Ь1ОН (0,91 г, 38 ммоль) растворяли в смеси диоксана (40 мл) и Н2О (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем обрабатывали 1 М раствором НС1 до рН 2. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме. Фильтрат экстрагировали СНС1₃ и органический слой сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая твердое вещество. Две фракции твердого вещества объеди няли.

Выход: 4,75 г промежуточного соединения 13 (97%).

с) Получение промежуточного соединения 14

Раствор промежуточного соединения 13 (3,3 г, 11,65 ммоль) в смеси ДМФ (75 мл) и Е!ОН (30 мл) нагревали при 150°С в течение 4 ч в условиях микроволнового облучения. После охлаждения растворители выпаривали, получая промежуточное соединение 14 (3,1 г, 89%). Данную фракцию использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

б) Получение промежуточного соединения 15

[(К)-1-[(8)-2-(Дициклогексилфосфино)ферроценил]этил]ди-трет-бутилфосфин Ποδί-ΡΙιοδ, 0,492 г, 0,89 ммоль) и Рб(ОАс)₂ перемешивали в ΌΜΕ и затем добавляли к раствору промежуточного соединения 14 (4,25 г, 17,8 ммоль) и трет-бутоксида натрия (2,39 г, 6,69 ммоль) в ΌΜΕ (18 мл). В заключение, добавляли Ν-бензиламин (2,28 г, 21,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 9 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ОСМ/МеОН(НН₃) от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 3,23 г промежуточного соединения 15 (67%).

е) Получение промежуточного соединения 16

МеОН (50 мл) добавляли к Рб/С 10% (0,05 г) в атмосфере Ν₂. Добавляли промежуточное соединение 15 (0,15 г, 0,565 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 при 50°С, пока не поглощался 1 экв. Н2. Катализатор отфильтровывали через диатомовую землю. Фильтрат выпаривали.

Выход: 0,105 г промежуточного соединения 16 (95%).

Пример А7.

а) Получение промежуточного соединения 17

- 27 019702

1-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (2,83 г, 13,63 ммоль), СкЕ (3,11 г, 20,45 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (1,99 г, 13,64 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-3-фторнитробензола (3,0 г, 4,81 ммоль) в ДМФ (60 мл). Реакционную смесь продували Ν2, закупоривали и перемешивали в течение 8 ч при 100°С. После охлаждения растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и органическую фазу промывали Н₂О, сушили (Мд§О₄), фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая промежуточное соединение 17. Данную фракцию использовали в сыром виде на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

Ь) Получение промежуточного соединения 18

Промежуточное соединение 17 (3,0 г, 13,56 ммоль) и железо (3,78 г, 67,8 ммоль) взбалтывали в АсОН (24 мл) в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали. Остаток добавляли в дихлорметан и органический слой промывали насыщенным раствором №₂СО₃, сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в ОГРЕ и полученный осадок отфильтровывали.

Выход: 0,72 г промежуточного соединения 18 (28%).

Пример А8.

а) Получение промежуточного соединения 19

диметилформамиддиметилацеталя (15,55 г,

Смесь 3-бром-2-толуола (10,0 г, 42,29 ммоль),

139 ммоль) и пирролидина (3,29 г, 46,29 ммоль) перемешивали при 115°С в течение 22 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и использовали как таковой на следующей стадии реакции.

Ь) Получение промежуточного соединения 20

Раствор сырого продукта из предыдущей реакционной стадии, содержащий промежуточное соединение 19, при 0°С по каплям добавляли к перемешиваемому раствору перйодата натрия (29,7 г, 139 ммоль) в ДМФ (75 мл) и Н₂О (100 мл). Затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 3 ч. Суспензию фильтровали через диатомовую землю, которую тщательно промывали ЕЮАс. Фильтрат промывали Н₂О и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: н-гептан/дихлорметан от 50/50 до 0/100). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 2,72 г промежуточного соединения 20 (20% выход от двух стадий реакции).

с) Получение промежуточного соединения 21

Триацетоксиборгидрид натрия (1,38 г, 6,5 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 20 (1,0 г, 4,34 моль), 3-метоксианилина (0,53 г, 4,34 ммоль) и уксусной кислоты (1,3 г, 21,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (16 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, промывали водным раствором К₂СО₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: н-гептан/дихлорметан изократно 50/50). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 0,65 г промежуточного соединения 21 (41%).

б) Получение промежуточного соединения 22

Смесь промежуточного соединения 21 (5,68 г, 16,8 ммоль) и дигидрата хлорида олова(П) (7,6 г, 33,7 ммоль) в ЕЮН (100 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток суспендировали в Н₂О и продукт тщательно экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель удаляли (при пониженном давлении). Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: н-гептан/дихлорметан от 40/60 до 0/100). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 3,63 г промежуточного соединения 22 (71%).

- 28 019702

е) Получение промежуточного соединения 23

Вг

М раствор диизопропиламида лития в ТГФ по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 22 (3,0 г, 9,9 ммоль) в ТГФ при -78°С. Реакционной смеси давали нагреться до 0-5°С и перемешивали в течение 15 мин. Смесь снова охлаждали до -78°С и добавляли СНД (2,1 г, 14,8 ммоль). Температуре реакционной смеси давали медленно подняться до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 16 ч. Добавляли Н₂О и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: н-гептан/дихлорметан от 50/50 до 0/100). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 3,63 г промежуточного соединения 23 (71%).

Пример А9.

а) Получение промежуточного соединения 24

Вг

2-Бром-6-метиланилин (1,18 г, 6,34 ммоль) перемешивали при 60°С в 6н. водном растворе НС1 в течение 30 мин и затем реакционную смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор NаNΟ₂ (0,481 г, 6,98 ммоль) в Н₂О (1,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение дополнительного часа. Реакционную смесь делали забуференной (рН между 4 и 5) путем добавления насыщенного водного раствора №1ОАс и затем смесь всю сразу добавляли в охлажденный льдом раствор третбутилмеркаптана (0,63 г, 6,98 ммоль) в Е1ОН (25 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (100 мл) и Н₂О (100 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,7 г промежуточного соединения 24 (70%).

Ь) Получение промежуточного соединения 25

Раствор промежуточного соединения 24 (1,7 г, 4,44 ммоль) в ДМСО (20 мл) по каплям добавляли к раствору КОШи (6,64 г, 59 ммоль) в ДМСО (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем выливали на лед (300 г), содержащий 1н. водный раствор НС1 (300 мл). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 0,55 г промежуточного соединения 25 (63%).

с) Получение промежуточного соединения 26

Смесь промежуточного соединения 25 (0,54 г, 2,74 ммоль) и дибутилсульфата (0,493 г, 2,77 ммоль) в толуоле (7 мл) перемешивали при 110°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз. Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Сырое масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: н-гептан/дихлорметан от 90/10 до 70/30). Фракции продукта собирали и раствори тель выпаривали.

Выход: 0,335 г промежуточного соединения 26 (43%). Пример А12.

Получение промежуточного соединения 27

Вг

Раствор промежуточного соединения 25 (2 г, 10,1 ммоль, 2,2,2-трифторэтилперфторбутилсульфоната (4,9 г, 12,84 ммоль) и С§₂СО₃ (9,92 г, 30,45 ммоль) перемешивали при комнатной тем- 29 019702 пературе в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и промывали Н2О. Органический слой сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Полученное желтое масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: н-гептан/дихлорметан от 80/20 до 0/100). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 1,08 г промежуточного соединения 27 (38%).

Пример А13.

а) Получение промежуточного соединения 28

Хлорхромат пиридиния (67 г, 310 ммоль) добавляли к суспензии 3-хлор-2-нитробензилового спирта (25 г, 129 ммоль), молекулярных сит (40 г) и диатомовой земли (40 г) в дихлорметане (500 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем фильтровали через диоксид кремния (элюент: дихлорметан). Фракции продукта собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 22,5 г промежуточного соединения 28 (94%).

Ь) Получение промежуточного соединения 29

4-Фторанилин (1,83 г, 16,1 ммоль) на протяжении 10 мин по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 28 (3 г, 16,1 ммоль) в АсОН (50 мл). По каплям добавляли триметилсилилцианид (4,3 мл, 32,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между Н₂О и дихлорметаном. Органическую фазу отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в Е!ОН (100 мл) при слабом нагревании и добавляли 0,5 М раствор №-ьСО₃ (1,5 мл, 0,75 ммоль). Почти немедленно начиналась кристаллизация ярко-желтого оксида индазола. Смеси давали охладиться до комнатной температуры. Остаток отфильтровывали и перекристаллизовывали из Е!ОН/АсОН.

Выход: 1,9 г промежуточного соединения 29 (40%).

с) Получение промежуточного соединения 30

Трихлорид фосфора (4,72 г, 34,3 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 29 (1,6 г, 5,56 ммоль) в СНС1₃ (25 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в ледяную воду. Водный слой подщелачивали (№ЮН) и продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из СН₃СК фильтровали и сушили в вакууме.

Выход: 0,92 г промежуточного соединения 30 (61%).

Пример А14.

а) Получение промежуточного соединения 31

Смесь муравьиной кислоты (12,8 мл, 340 ммоль) и ангидрида уксусной кислоты (8,54 мл, 91 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем к смеси по каплям добавляли раствор

3-амино-6-бром-2-метоксипиридина (5 г, 24,6 ммоль) в ТГФ (30 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С, а затем охлаждали и выливали в ледяную воду, приводя к осаждению твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили.

Выход: 5,2 г промежуточного соединения 31 (76%).

Ь) Получение промежуточного соединения 32

- 30 019702

1-Хлорпропан-2-он (4,34 г, 46,9 ммоль) по каплям добавляли к смеси промежуточного соединения 31 (5,2 г, 18,8 ммоль), К! (0,343 г, 2,06 ммоль) и С§₂СО₃ (21,4 г, 65,9 ммоль) в ДМФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои сушили (МдЗО₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в ОШЕ и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали ОШЕ и сушили.

Выход: 4,43 г промежуточного соединения 32 (82%).

с) Получение промежуточного соединения 33

Промежуточное соединение 32 (4,4 г, 15,3 ммоль) добавляли к смеси ХН₄ОАс (5,41 г, 70,2 ммоль) в АсОН (10 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь ледяной воды и Е!ОАс. Смесь подщелачивали 50% вес./об. водным раствором №1ОН до рН 9. Органический слой отделяли, сушили (МдЗО₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный твердый продукт использовали как таковой на следующей стадии.

Выход: 3,78 г сырого промежуточного соединения 33.

б) Получение промежуточного соединения 34

Смесь натриевой соли 2-метил-2-пропанола (0,717 г, 7,46 ммоль), ΒΣΝΆΡ (464 мг, 0,746 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (342 мг, 0,373 ммоль) промежуточного соединения 33 (1/0 г, 3,73 ммоль) и бензофенонимина (0,845 г, 4,66 ммоль) в толуоле (20 мл; предварительно деоксигенированного) перемешивали и нагревали при 100°С в течение 2 ч в условиях микроволнового облучения. Смесь охлаждали и растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли ТГФ (50 мл) и 1н. водный раствор НС1 (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подщелачивали 10% водным раствором №1₂СО₃ и экстрагировали Е!ОАс. Органические слои сушили (МдЗО₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/МеОН от 100/0 до 95/5). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 0,6 г промежуточного соединения 34 (52% выход от 2 стадий реакции).

Пример А15.

а) Получение промежуточного соединения 35

Триацетоксиборгидрид натрия (1,17 г, 5,5 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 20 (0,8 г, 3,69 моль), 4-фторбензиламина (0,46 г, 3,69 ммоль) и АсОН (1,1 г, 18,48 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, промывали насыщенным водным раствором К₂СО₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушили (МдЗО₄), фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: н-гептан/дихлорметан от 30/70 до 0/100). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 0,70 г промежуточного соединения 35 (41%).

Ь) Получение промежуточного соединения 36

Смесь промежуточного соединения 35 (0,6 г, 1,77 ммоль) и дигидрата хлорида олова(П) (0,80 г, 3,59 ммоль) в Е!ОН (15 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток суспендировали в Н2О и продукт тщательно экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили (МдЗО₄), фильтровали и растворитель удаляли (при пониженном давлении). Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [КР ЗНапбоп Нурегргер® С18 ΒΌ8 (8 мкм, 250 г, ΤΌ. 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор ХН₄НСО₃ в воде)/МеОН/СН₃СК|. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 0,094 г промежуточного соединения 36 (17%).

- 31 019702

В. Получение соединений.

Пример В1.

Получение соединения 1

Промежуточное соединение 22 (0,28 г, 0,92 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (0,084 г, 0,092 ммоль), У-РНок (0,097 г, 0,203 ммоль) и Ск₂СО₃ (0,90 г, 2,77 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 2а (0,187 г, 0,92 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч. После охлаждения добавляли Н₂О и продукт экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [ЯР 8Напбоп Нурегргер ® С18 ΒΌ8 (8 мкм, 250 г, ΓΌ. 5 см); подвижная фаза: (0,25% раствор №Н₄СО₃ в Н₂О, СН₃СЦ)]. Фракции продукта собирали и концентрировали при пониженном давлении.

Выход: 0,156 г соединения 1 (40%).

Пример В2.

Получение соединения 2

Промежуточное соединение 23 (0,152 г, 0,48 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (0,044 г, 0,048 ммоль), X-Р1ю8 (0,050 г, 0,105 ммоль) и Ск₂СО₃ (0,47 г, 1,43 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 2а (0,097 г, 0,48 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (10 мл) и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч. После охлаждения добавляли Н₂О и продукт экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/МеОН от 100/0 до 95/5) и фракции продукта собирали и обрабатывали. Остаток кристаллизовали из ОГРЕ, фильтровали и сушили в вакууме при 60°С.

Выход: 0,131 г соединения 2 (62%).

Пример В3.

Промежуточное соединение 26 (0,10 г, 0,39 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (0,036 г, 0,039 ммоль), X-Р1ю8 (0,041 г, 0,087 ммоль) и Ск₂СО₃ (0,38 г, 1,18 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 2а (0,080 г, 0,39 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (7 мл) и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч. После охлаждения добавляли Н2О и продукт экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/МеОН от 100/0 до 96/4) и фракции продукта собирали и обрабатывали, получая неочищенное соединение 3а (свободное основание соединения 3). Продукт растворяли в ОШЕ и превращали в его соль-НС1 путем добавления 1 мл 6н. раствора НС1 в 2-пропаноле, отфильтровывали и сушили в вакууме при 60°С.

Выход: 0,070 г соединения 3 (39%; .2НС1).

Пример В4.

Получение соединения 4

Промежуточное соединение 23 (0,317 г, 1 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (0,091 г, 0,1 ммоль), X-РНο8 (0,095 г,

0,2 ммоль) и Ск₂СО₃ (0,98 г, 3 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 11 (0,175 г, ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (10 мл) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 14 ч. После охлаждения добавляли Н2О и реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат промывали Н₂О, сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали при по

- 32 019702 ниженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/МеОН(NНз) от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 0,198 г соединения 4 (48%).

Пример В5.

Получение соединения 5

Промежуточное соединение 23 (0,348 г, 1,1 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (0,091 г, 0,1 ммоль), Х-Р11О5 (0,105 г, 0,22 ммоль) и Ск₂СО₃ (0,98 г, 3 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 5 (0,204 г, 1 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (12 мл) и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч. После охлаждения добавляли Н2О и продукт экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили (МдБО₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/МеОН от 100/0 до 95/5). Фракции продукта собирали и обрабатывали, получая неочищенное соединение 5а (свободное основание соединения 5). Продукт растворяли в ОГРЕ и превращали в его соль-НС1 путем добавления 2 мл 6н. раствора НС1 в 2-пропаноле, отфильтровывали и сушили в вакууме при 60°С.

Выход: 0,344 г соединения 5 (67%; .1,9НС1).

Пример В6.

Получение соединения 6

Промежуточное соединение 27 (0,204 г, 0,73 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (0,064 г, 0,07 ммоль), Х-Р11О5 (0,073 г, 0,15 ммоль) и Ск₂СО₃ (0,68 г, 2,1 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 9 (0,142 г, 0,7 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (10 мл) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. После охлаждения добавляли Н2О и реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат промывали Н₂О, сушили (МдБО₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/МеОН(NН₃) от 100/0 до 99/1) и фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 0,081 г соединения 6 (29%).

Пример В7.

Получение соединения 7

Промежуточное соединение 23 (0,222 г, 0,7 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (0,064 г, 0,07 ммоль), Х-Р11О5 (0,073 г, 0,154 ммоль) и Ск₂СО₃ (0,684 г, 2,1 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 18 (0,175 г, 1 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (12 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 20 ч при 100°С. После охлаждения добавляли Н2О и реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат промывали Н₂О, сушили (МдБО₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/МеОН(NН₃) от 100/0 до 98/2) и фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 0,054 г соединения 7 (18%).

Пример В8.

Получение соединения 32

Промежуточное соединение 30 (0,198 г, 0,73 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (0,066 г, 0,073 ммоль), Х-Р11О5 (0,076 г, 0,16 ммоль) и Ск₂СО₃ (0,714 г, 2,2 ммоль) добавляли к раствору 4-(2-метил-1,3-оксазол-5ил)анилина (0,127 г, 0,73 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (12 мл) и реакционную смесь нагревали в течение 20 ч при 110°С. После охлаждения добавляли Н₂О и продукт экстрагировали дихлорметаном. Орга

- 33 019702 ническую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/МеОН от 100/0 до 98/2) и фракции продукта собирали и обрабатывали. Продукт кристаллизовали из СН₃СН отфильтровывали и сушили (в вакууме; при 60°С).

Выход: 0,098 г соединения 32 (33%).

Получение соединения 8

МеОН/ИНз (40 мл) добавляли к никелю Ренея (0,05 г) в атмосфере Ν₂. Затем добавляли соединение 32 (0,042 г, 0,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 14°С в атмосфере Н₂ до тех пор, пока на поглощалось 2 экв. Н₂. Катализатор отфильтровывали через диатомовую землю и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/МеОН(МН₃) 95/5). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 0,010 г соединения 8 (23%).

Пример В9.

Получение соединения 9

Промежуточное соединение 27 (0,278 г, 0,99 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (0,083 г, 0,09 ммоль), X-ΡЬο8 (0,095 г, 0,2 ммоль) и С§₂СО₃ (0,885 г, 2,72 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 34 (0,185 г, 0,91 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. После охлаждения добавляли Н2О и реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат промывали Н₂О, сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/МеОН(НН₃) от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали.

Выход: 0,092 г соединения 9 (25%).

Пример В10.

Промежуточное соединение 36 (0,094 г, 0,308 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (0,028 г, 0,031 ммоль), X-ΡЬο8 (0,032 г, 0,068 ммоль) и С§₂СО₃ (0,301 г, 0,92 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 2а (0,062 г, 0,308 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч. После охлаждения добавляли Н2О и продукт экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/МеОН от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и концентрировали при пониженном давлении.

Выход: 0,070 г соединения 10 (53%).

Соединения 1-57 в табл. 1а и 1Ь перечисляют соединения, которые были получены по аналогии с одним из вышеприведенных примеров. В случае, когда не указано образование соли, соединение было получено в виде свободного основания. Рг. относится к номеру примера, согласно протоколу которого было синтезировано соединение. № соед. означает номер соединения.

Для того чтобы получить формы соли НС1, использовались несколько процедур, известных специалистам в данной области. В стандартной процедуре, например, неочищенный остаток (свободное основание) растворяли в ОГРЕ или Е[₂О и затем по каплям добавляли 6н. раствор НС1 в 2-пропаноле или 1н. раствор НС1 в Е[₂О. Смесь перемешивали в течение 10 мин и продукт отфильтровывали. Соль НС1 сушили в вакууме.

- 34 019702

Таблица 1а

Ρ¹ /

К⁵

Νο соед	Рг.	Не»1	А1	X1	к1	и*	к5	Форма соли
7	В7	>Ύ-	СГ	СН	осн.	СНз	н
9	ВЗ	А7’	СОСНз	СН	СНз	Н	н
За	ВЗ		СОСН3	СН	/	н	н
3	ВЗ		СОСНз	СН		н	н	.2 НС1
10	ВЗ	АЛ-	СОСНз	СН	/	СНз	н	.2 НС1
И	ВЗ	Ал-	СОСНз	СН	/ ΐ	н	ΟΝ	.2 НС1
12	В8.Ь	А·”	СОСНз	СН	/	н	νη2	.4 НС1
13	ВЗ	А/4-	СОСНз	СН	...•—<1	н	н	.2 НС1
1	В1	Ь'А А^”	СОСНз	СН	0-^3	н	н
2	В2	№*\ Ал-	СОСНз	СН	СН* /	СНз	н

- 35 019702

14	В2		СОСНз	СН		СНз	Н
15	В2 В10	ΑΖ-	СОСИ,	СН		н	н
16	В2		СОСН3	СН	4 • Е	СН,	н
17	В2	ν\-	СОСНз	СН	СН3	Н	н
18	В6	ΊΟ*-	СОСНз	СН	ζ—ст3	Н	н
19	В2	νν. Ν^/	СОСНз	СН	0-осн» /	н	н
5а	В5	Хл-	СОСНз	СН	0-осщ	СН3	н
5	В5	νν Ν^/	СОСНз	СН	у	СНз	н	.1.9НС1
20	В2	ΊΟ*-	СОСНз	СН		СНз	н
21	В6		СОСНз	N	Гср»	Н	СНз
22	В2	νν Ν*6/	СР	СН		СНз	н
23	В2	νν Ν*&/	СР	СН	0 ' г	СНз	н

- 36 019702

24	В2	ДУ-	сн	сн	СНз	н	н
25	ВЗ	ДУ-	сн	сн	/—<0 /	н	н	.2НС1
26	ВЗ	ДУ-	сн	сн	Р	н	н	.1.2НС1
27	ВЗ	ΊΟ™	сн	сн	ί	н	н	.1.5 НС1 1.25Н2О
28	В2	ду-	сн	сн	о /	н	н
29	В2	ду-	сн	сн	О-осщ	СНз	н
30	В2	ДУ-	сн	сн		СН,	н
8	В8.Ь	ДУ-	сн	сн		,—νη2	н
31	ВЗ		сн	сн	0	СН3	н	.1.5 НС1
32	В8.а	ДУ-	сн	сн	/	СИ	н
33	В2	ДУ-	сн	сн	Р 0 - г	СНз	н
34	В2	ДУ-	сн	сн	β	Н	н

- 37 019702

35	В2	ХУ	СН	N	осн, /	СН,	Н
36	ВЗ	%	СОСНз	СН	и	Н	Н	.1.5 НС1 .0.18Н;О
6	В6	ΊΟ-	СОСНз	СН	сг,	н	н
37	ВЗ		СОСНз	СН		Н	н	.2 НС1
38	ВЗ		СОСНз	СН	/—<1	н	Н	.НС1
39	ВЗ		СОСНз	СН	ОСН,	СН3	н	.1.9 НС1
40	В2	ΊΟ-	СОСНз	СН	Р б	СН,	н
41	В6	ΊΟ“~	СОСНз	N	сг3	Н	СНз
42	В2	Ό-	СОСНз	N	УУ—ОСИ;	СНз	н
43	ВЗ		N	СН	/—<1	Н	н	.2 НС1
44	В6	Ύ7-	N	СН	СР5 /	н	н
4	В4	9’	N	СН	осн, /	СН,	н
45	В2	ΊΟ-	N	СН	—ζ^-ОСН, /	СНз	н

- 38 019702

46	В2		N	СН	0	СН3	н
47	В2	ΊΟ™	N	СН	0	СНз	Е
48	В2	Ύ-	СН	СН		Н	Н
49	В2	ΊΟ™	СОСН,	СН	СНз	Н	н
50	В2	т>-	СОСНз	СН		СНз	н
52	В9	>7	СЕ	СН	!-Г	Н	н
53	В1	1 о--	СН	СН	ОСН>	СН3	н	.2НС1 ,0.5Н2О

Таблица1Ь ^-СГз

№ соед.	Рг.	Нй‘	А'	Аг	X2	№	Форма соли
51	В4	>0-	СОСИ,	СН	С-СНз	N
54	В9	Ху	СОСН3	N	СН	СН
55	ВЗ	Ху	СР	СН	N	СН
56	В4	Ху	СОСИ,	СН	С-С1ИСНЦ,	N
57	В4	Ху	СОСНз	N	С-СН(СН3)2	N

Аналитическая часть.

ЬСМ8 (жидкостная хроматография/масс-спектроскопия).

Общая процедура А.

Измерение ЬС (ЖХ) проводили с использованием Асс.|ш1у ИРЬС (сверхэффективной жидкостной хроматографии) (^а!ег§) системы, включающей сдвоенный насос, органайзер проб, нагреватель колонки (установленный на 55°С), детектор на диодной матрице (ИАИ) и колонку, как указано в соответствующих методах ниже. Поток из колонки разделяли в МС-спектрометр. МС-детектор снабжали источником распылительной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 в пределах 0,18 с с использованием времени пребывания 0,02 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3,5 кВ, а температуру источника поддерживали при 140°С. В качестве распылительного газа использовали Ν2. Сбор данных выполняли с использованием информационной системы ^а!ег8-М1сгота88 МаккЬупх-Орейупх.

Общая процедура В.

Измерение ВЭЖХ выполняли с использованием системы АШапсе НТ 2790 (^а!ег§), включающей четырехкомпонентный насос с дегазатором, автопробоотборником, колонной печью (установленной на 45°С, если не указано иное), ΌΑΌ и колонкой, как указано в соответствующих методах ниже. Поток из колонки разделяли в МС-спектрометр. МС-детектор снабжали источником электрораспылительной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 в пределах 1 с с использованием времени пребывания 0,1 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ, а температуру источника поддер

- 39 019702 живали при 140°С. В качестве распылительного газа использовали Ν₂. Сбор данных выполняли с использованием информационной системы ^а1ег8-М1сгота88 ΜαδδΕνηχ-ΟροηΙνηχ.

Метод 1 1.СМ8.

В дополнение к общей процедуре А: ИРЬС (сверхэффективная жидкостная хроматография) с обращенной фазой осуществляли на шунтируемой этилсилоксан/кремнеземной гибридной (ВЕН) С18 колонке (1/7 мкм, 2,1x50 мм; \Уа1ег8 ЛссцЩу) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Для работы градиентных условий от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В в пределах 1,3 мин использовали 2 подвижные фазы (25 мМ N РОАс в Н₂Ο/СНзСN 95/5; подвижная фаза В: ί.Ή₃ί.’Ν) и выдерживали в течение 0,3 мин. Использовали инъекционный объем 0,5 мкл. Напряжение конуса составляло 10 В для способа положительной ионизации и 20 В для способа отрицательной ионизации.

Метод 2 ЬСМ8.

В дополнение к общей процедуре А: ИРЬС с обращенной фазой осуществляли на (ВЕН) С18 колонке (1,7 мкм, 2,1x50 мм; \Уа1ег8 Асцийу) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Для работы градиентных условий от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В в пределах 1,3 мин использовали 2 подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,1% муравьиная кислота в Н₂О/МеОН 95/5; подвижная фаза В: МеОН) и выдерживали в течение 0,2 мин. Использовали инъекционный объем 0,5 мкл. Напряжение конуса составляло 10 В для способа положительной ионизации и 20 В для способа отрицательной ионизации.

Метод 3 1.СМ8.

В дополнение к общей процедуре В: ВЭЖХ с обращенной фазой осуществляли на С18 колонке (3,5 мкм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Для работы градиентных условий от 100% В до 5% В до 5% В + 95% А в пределах 9 мин применяли 2 подвижные фазы (подвижная фаза А: 70% МеОН + 30% Н₂О; подвижная фаза В: 0,1% муравьиная кислота в Н₂О/МеОН 95/5) и выдерживали данные условия в течение 3 мин. Использовали инъекционный объем 10 мкл. Напряжение конуса составляло 10 В для способа положительной ионизации и 20 В для способа отрицательной ионизации.

Метод 4 ЬСМ8.

В дополнение к общей процедуре А: ИРЬС с обращенной фазой осуществляли на (ВЕН) С18 колонке (1,7 мкм, 2,1x50 мм; \Уа1ег8 Асцш1у) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Для работы градиентных условий от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В в пределах 1,3 мин использовали 2 подвижные фазы (25 мМ NН₄ΟАс/СН₃СN 95/5; подвижная фаза В: СН₃СЩ и выдерживали в течение 0,3 мин. Использовали инъекционный объем 0,5 мкл. Напряжение конуса составляло 30 В для способа положительной ионизации и 30 В для способа отрицательной ионизации.

Метод 5 1.СМ8.

В дополнение к общей процедуре В: Нагреватель колонки устанавливали на 60°С. ВЭЖХ с обращенной фазой осуществляли на Х1егга М8 С18 колонке (3,5 мкм, 4,6x100 мм; \Уа1ег8 Асцш1у) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Для работы градиентных условий от 100% А до 50% В и 50% С в пределах 6,5 мин до 100% В в пределах 0,5 мин и повторного уравновешивания 100% А в течение 1,5 мин применяли 3 подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ^Ж₄ОАс + 5% ί.Ή₃ί.’Ν; подвижная фаза В: ί.Ή₃ί.'Ν; подвижная фаза С: МеОН) и поддерживали данные условия в течение 1 мин. Использовали инъекционный объем 10 мкл. Напряжение конуса составляло 10 В для способа положительной ионизации и 20 В для способа отрицательной ионизации.

Точки плавления.

Для ряда соединений определяли точки плавления (т.пл.) с помощью Э8С823е (МеП1ег-То1ейо). Точки плавления измеряли с использованием температурного градиента 30°С/мин. Максимальная температура составляла 400°С. Значения являются пиковыми значениями.

Результаты аналитических измерений показаны в табл. 2.

- 40 019702

Таблица 2

Время удержания (К_!) в мин, [М+Н]⁺ пик (протонированная молекула), метод ЬСМ8 и т.пл. (точка плавления в °С) (п.б. обозначает не определялось)

№ соед.	К	[М+Н]+	Метод ЬСМ8	Т.ПЛ. (°С)
22	1.09	433	1	135.6
23	1.21	435	1	146.9
24	8.52	305	3	168.7
25	1.38	345	2	п.6
26	1.41	345	2	п.6.
27	1.30	349	2	η,ά.
28	1.01	375	4	224.8
29	1.25	411	1	152.2
30	1.63	481	2	пл!
31	1.23	399	1	п.6
32	1.26	410	4	237.9
33	1.32	417	1	139.9
34	1.47	411	2	175.0
35	1.03	412	2	185.0
36	1.29	379	2	п.6
37	1.36	375	2	п.6
38	1.41	375	2	п.6
39	1.23	441	1	п.6
40	1.25	429	1	164.4
41	1.13	418	4	213.8
42	1.10	442	2	194.4

51	0.89	418	4	211.5
52	η.ά.	η.ά.	-	144.9
53	1.21	410	4	η.ά.
54	1.02	403	4	206.0
55	0.77	391	4	ικώ
56	0.90	446	4	п.6
57	0.96	446	4	172.5

¹Н ЯМР.

Для ряда соединений регистрировались спектры ¹Н ЯМР на спектрометре Вгикег □РК-360 или Вгикег ОРК-400 со стандартными импульсными последовательностями, работающем соответственно при 360 и 400 МГц, используя хлороформ-б (дейтерированный хлороформ, СИС1₃) или ДМСО-б₆ (дейтерированный ДМСО, диметилсульфоксид-б₆) в качестве растворителей. Химические сдвиги (δ) приводятся в частях на миллион (ррт) относительно тетраметилсилана (ТМ8), который использовали в качестве внутреннего стандарта.

- 41 019702

	Соед	. №	1: (360 МГц, СОС13)	5 ррт 2,31	(с, ЗН), 3,84	(с.
ЗН),	3,92	(с,	ЗН), 6,89 (с, 1Н),	6,92-7,01	(м, 4Н), 7,02-	7,09
(м,	1Н),	7,09-7,15 (м, 1Н), 7,19	(Л, 0=8,3	Гц, 1Н), 7,24	(Дг
σ=β,	3 Гц,	1Н)	, 7,39-7,48 (м, 2Н) ,	7,49-7,56	(и, 1Н), 7,64	(с.
1Н),	8,38	(С,	1Н) .
	Соед	. №	2: (360 МГц, ДМСО-с16)	δ ррт 2, 14	1 (с, ЗН), 2,64	(с,
ЗН),	3, 75	(с,	ЗН), 3,84 (с, ЗН),	6,92-7,00	(Μ, 2Н), 7,01	(с.
1Н),	7,09	-7,1	6 (м, ЗН), 7,19 (д.	1=8,5 Гц,	1Н), 7,23-7,31	(м,
ЗН) ,	7,52	(Т,	о=8,4 Гц, 1Н), 7,е;	1 (д, 0=1,1	Гц, 1Н), 8,33	(с,
1Η) .
	Соед	. №	3: (360 МГц, ДМСО-де) 5 ррт 0	ι,91 (τ, 1=7,3	Гц,
ЗН) ,	1,27	(с<	экстет, ^7,3 Гц, 2Н) , 1,92 (квинтет, ^7,3	Гц,
2Н),	2,34	(С,	ЗН), 3,79 (с, ЗН) ,	4,44 (τ, σ=	6,9 Гц, 2Н), 6	,91-
7,01	(м,	2Н) ,	7,10 (д, 0=7,3 Гц,	1Н) , 7,16	(д, 1=2,2 Гц,	1Н),
7,28	(Д,	σ=8,	4 Гц, 1Н), 7,37 (д,	0=8,4 Гц,	1Н), 7,65 (с,	1Н),
8, 38	(с,	1Н),	8,54 (ушир.с, 1Н) ,	9,28 (д, О=	1,5 Гц, 1Н) , 1	4,84

(ушир.с, ΙΗ).

Соед. Ν’ 4: (360 МГц, СОС1₃) б ррт 2,61 (с, ЗН) , 2,65 (с,

ЗН), 3,88 (с, ЗН), 6,89 (с, 1Н) , 6,99-7,06 (м, 2Н) , 7,10-7,16 (м, 2Н) , 7,20 (д, 0=8,1 Гц, 1Н) , 7,46 (т, 0-8,4 Гц, 1Н) , 7,58 (д, 0=8,8 Гц, 1Н) , 7,72 (дд, 0=8,8, 2,6 Гц, 1Н) , 7,83 (с, 1Н) , 8,64 (д, Л-2,6 Гц, 1Н) .

	Соед,	. № 5	: (360 МГц, ДМСО-с10) δ ррт 2,39 (с, ЗН) , 2,64 (с,
ЗН) ,	3, 80	(с.	ЗН), 3,84 (с, ЗН) , 6, 95-7,04 (ы, 2Н), 7,09-7,19
(м.	ЗН) ,	7,22-	-7,35 (м, ЗН), 7,43 (д, 1=8,78 Гц, 1Н) , 7,52 (т.
0=8,	42 Гц,	, 1Н)	, 9,05 (ушир.с, 1Н) .
	Соед.	. № (	5: (360 МГц, С0С13) δ ррт 2,53 (с, ЗН) , 3,95 (с,
ЗН) ,	5,00	(кв	, 1=8,42 Гц, 2Н), 6,83 (с, 1Н) , 6,92 (д, 0=1,83
Гц,	1Н) ,	6, 99	(дд, 0=8,42, 1,83 Гц, 1Н) , 7,06 (τ, 1=7,68 Гц,
1Н) ,	7,14	(д,	0=6,95 Гц, 1Н) , 7,18 (д, 0=8,42 Гц, 1Н), 7,30 (с,
1Н),	7,67	(д,	σ=8,42 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н) .

Соед. № 7 : (360 МГц, ДМСО-сЦ) δ ррт 2,63 (с, ЗН) , 3,84 (с.

ЗН),	3,87 (с, ЗН), 6,98	(г, 0=7,68	ГЦ,	1Н) , 7,07	(д, гг=7,32
1Н) ,	7,09-7,17 (м, ЗН),	7,22-7,32	(м,	ЗН), 7,48-	-7'58 (м, .
7,79	(с, 1Н), 7,93-8,03	(м, 1Н), 8,	41	(с, 1Н) .

Соед. Ν’ 8: (360 МГц, ДМСО-с1_е) 8 ррт 2,02 (ушир.с, 2Н) ,

2,45 (с, ЗН), 4,06 (с, 2Н), 6,94-7,02 (м, 1Н) , 7,08 (д, Л=7,32

Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,35 (м, 0=8,78 Гц, 2Н), 7,43 (д, 0=6,22

Гц, 1Н), 7,44-7,50 (м, 2Н) , 7,53 (м, σ=8,42 Гц, 2Н) , 7,84-7,92 (м, 2Н), 8,41 (с, 1Н) .

Соед. № 9: (360 МГц, СГ1С1з) δ ррт 2,30 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 4,23 (с, ЗН), 6,76 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н) , 6,90-6,96 (м,

2Н), 7,01	(т,	3=7,7 Гц, 1Н)	, 7,11 (д, 0=7,	3 Гц,	1Н) , 7,14-7,22
(м, 2Н), '	7,63	(с, 1Н) , 7,88	(с, 1Н) .
Соед	. №	10: (360 МГц,	ДМСО-сЬ) δ ррт	0,92	(т, 0=7,3 Гц,
ЗН), 1,32	: (секстет, ^7-7,3	Гц, 2Н) , 1,85	(квин·	гет, 0=7,3 Гц,
2Н), 2,34	(с,	ЗН), 2,63 (с,	ЗН), 3,79 (с,	ЗН) ,	4,37 (т, 0=7,3
ГЦ, 2Н),	6,87	-6,99 (м, 2Н) ,	. 7,09 (д, 3=7,	2 Гц,	1Н) , 7,14 (д,
0=2,2 Гц,	1Н) ,	, 7,26 (д, 0=8	,3 Гц, 1Н), 7,3	7 (д.	0=8,6 Гц, 1Н),
7,64 (с.	1Н) ,	8,48 (ушир.с.	1Н), 9,28 (д.	0=1,5	Гц, 1Н), 15,01

(ушир.с, 1Н)

- 42 019702

	Соед. № 11: (360 МГц, ДМСО-Де) δ ррт	0, 91	(т,	0=7,32	Гц,
ЗН) ,	1,28 (секстет, 0=7,32 Гц, 2Н), 1,94	(квинтет.	0=7,32	Гц,
2Н),	2,35 (д, 0=0,73 Гц, ЗН) , 3,82 (с, ЗН) ,	4, 50	1 (т.	0=7,32	Гц,
2Н),	7,08-7,15 (м, 2Н), 7,27 (д, 0=2,20	Гц,	1Н)	, 7,47	(д,
σ=8,	78 Гц, 1Н) , 7,68 (т, 0=1,10 Гц, 1Н) ,	7,91	(Дг	σ=ι,ίο	Гц,
1Н),	8,65 (с, 1Н) , 8,89 (ушир.с, 1Н), 9,32	(Дг	0=1,	46 Гц,	1Н>,

14,99 (ушир.с, ΙΗ)

Соед.	№ 12: (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ ррт 0,91 1	;т, 0=7,27 Гц,
ЗН), 1,26	(секстет,	0=7,27 Гц, 2Н), 1,92	(квинтет, .1-7,27	Гц,
2Н), 2,36	(с, ЗН), 3.	,83 (с, ЗН), 4,01 (кв,	σ=5,65	Гц, 2Н),	4,44
(т, Д= 6, 8 6	Гц, 2Н) ,	7,16 (дд, σ=8,68, 2,22 Гц,	1Н), 7,23	(д.
0=1,21 Гц,	1Н), 7,24	(Д, 0=2,02 Гц, 1Н), 7,	35 (с.	1Н), 7,40	(Д,
0=8,48 Гц,	1Н) , 7,63 (т, σ=1,21 Гц, 1Н) ,	8,42	(ушир.с.	2Н) ,

8,45 (с, ΙΗ), 8,59 (ушир.с, ΙΗ) , 9,29 (д, 0=1,61 Гц, ΙΗ) , 15,04 (ушир.с, ΙΗ).

Соед. Ν' 13: (360 МГц, СЦС1₃) б ррт 0,54-0, 63 (м, 2Н) ,

0,77-0,85 (м, 2Н), 1,47-1,61 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН) , 3,87 (с, ЗН) , 4,44 (д, 0=7,32 Гц, 2Н), 6,94-7,09 (м, ЗН), 7,14-7,23 (м, 2Н), 7,30-7,39 (м, 2Н), 7,90 (ушир.с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,40 (ушир.с, 1Н).

Соед. № 14: (360 МГц, СЮС1₃) б ррт 1,21 (д, Д=б, 9 Гц, 6Н) ,

1,48 (т, 0=6,9 Гц, ЗН), 2,00 (с, ЗН) , 2,30 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 3,23-3,43 (м, 1Н) , 3,80 (с, ЗН) , 4,11 (кв, σ=6, 9 Гц, 2Н) ,

6.80 (с, 1Н) , 6,87 (с, ΙΗ), 6,90-6,96 (м, ЗН), 6,99-7,06 (м, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,13-7,21 (м, ЗН) , 7,63 (д, σ-1,3 Гц, 1Н) .

Соед. № 15: (360 МГц, СГС1₃) δ ррт 2,30 (с, ЗН), 3,81 (с,

ЗН), 5,57 (с, 2Н), 6,83 (с, 1Н>, 6,88 (с, 1Н) , 6,90-6,97 (м, 2Н), 7,00-7,13 (м, 4Н), 7,14-7,19 (и, 2Н), 7,23-7,28 (м, 2Н) , 7,63 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н) .

Соед. № 16: (360 МГц, ССС1з) δ ррт 2,31 (с, ЗН) , 2,34 (т, Л=1,8 Гц, ЗН) , 3,83 (с, ЗН) , 6,89 (д, 0=5,1 Гц, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,01-7,10 (м, 2Н) , 7,14 (д, 0=6,9 Гц, 1Н) , 7,19 (д,

Л-8,3 Гц, 1Н) , 7,25 (д, 0=6,9 Гц, 1Н) , 7,64 (д, Д=1,1 Гц, 1Н) ,

7.81 (тд, σ=8,8, 5,8 Гц, 1Н) , 8,37 (д, 0=2,1 Гц, 1Н) .

Соед. № 17: (360 МГц, СГС1₃) 6 ррт 2,49 (с, ЗН), 3,87 (с.

- 43 019702

ЗН), 4,23 (с, ЗН) , 6,81 (с, 1Н), 6,94-6,99 (м, 2Н) , 7,03 (т,

3=7,68 Гц, 1Н) , 7,12 (д, Л=6,95 Гц, 1Н) , 7,20 (Д, Д=8,05 Гц,

1Н) , 7,58 (д, 3=9,15 Гц, 1Н) , 7,88 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н) .

Соед. № 19: (360 МГц, СОС1₃) δ ррт 2,50 (с, ЗН) , 3,90 (с,

ЗН), 3,93 (с, ЗН), 6,93-7,09 (и, 5Н) , 7,13 (д, 3=7,3 Гц, 1Н), 7,24 (д, 3=7,3 Гц, 1Н), 7,42-7,48 (м, 2Н) , 7,50-7,53 (м, 1Н) , 7,62 (д, σ=8,3 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н) , 8,50 (с, 1Н) .

	Соед. № 20: (360 МГц, СЮС13)	δ ррт	1,21	(д, 3=6,6 Гц,	6Н) ,
1,48	(т, 3=7,0 Гц, ЗН), 2,00	(с.	ЗН) ,	2, 42	(с, ЗН), 2,49	(с,
ЗН),	3,33 (септет, 3=6,8, 6,6	ГЦ,	1Н),	3, 86	(с, ЗН), 4,11	(кв,
3=7,	0 Гц, 2Н) , 6,79 (с, 1Н) ,	6,9:	2-6,96	(м.	2Н) , 6,97-7,06	(м,
2Н),	7,11 (с, 1Н), 7,15-7,22	(м.	2Н) ,	7, 56	(д, 3=8,8 Гц,	1Н) ,
8,46	(с, 1Н) .
	Соед. № 22: (360 МГц, СЕС13)	δ ррт	2,10·	-2,32 (м, 4Н) ,	2,50
(с.	ЗН), 2,63 (с, 2Н) , 4,42	(т.	σ=6,7	Гц,	2Н), 6,79 (с,	1Н),
6,96	-7,05 (м, 1Н), 7,05-7,23	(м,	4Н) ,	7,67	(т, 3=8,4 Гц,	1Н),

8,42 (д, 3-2,6 Гц, 1Н) .

Соед. № 23: (360 МГц, СЮС1₃) δ ррт 2,34 (с, ЗН) , 2,51 (с,

ЗН), 6,96 (с, 1Н), 7,01-7,26 (м, 5Н) , 7,31 (д, 3=8,4 Гц, 1Н) , 7,70 (т, 3=8,8 Гц, 1Н), 7,80 {тд, Л-8,8, 5,8 Гц, 1Н) , 8,38 (д, 3=2,6 Гц, 1Н), 8,44 (д, 3=2,6 Гц, 1Н) .

Соед. Я’ 24: (360 МГц, СОС1₃) δ ррт 2,52 (с, ЗН) , 4,23 (с,

ЗН) , 6,78 (ушир.с, 1Н), 7,00 (т, 3=7,87 Гц, 1Н) , 7,07-7,13 (м, 2Н) , 7,17 (д, σ=8,42 Гц, 1Н) , 7,32 (м, Д=8,42 Гц, 2Н) , 7,56 (м, σ=8,78 Гц, 2Н) , 7,86 (с, 1Н) .

Соед. » 25: (360 МГц, ДМСО-а_б) δ ррт 0,42-0,51 (м,2Н) ,

0,54-0, 63 (Μ, 2Н), 1,33-1,52 (м, 1Н), 2,50 (с, ЗН) , 4,30(д,

Д=7,32 Гц, 2Н), 6,91-6,99 (м, 1Н) , 7,04 (д, 3=7,32 Гц, 1Н) ,

7,24 (д, 3=8,05 Гц, 1Н) , 7,34 (м, σ=8,78 Гц, 2Н) , 7,42 (с, 1Н) ,

7,54 (м, σ=8,78 Гц, 2Н) , 8,41 (с, 1Н) .

Соед. № 26: (360 МГц, ДМСО-сД,) δ ррт 1,80-1, 98 (м,2Н) ,

2,47 (с, ЗН), 2,48-2,56 (м, 2Н) , 2,61-2,76 (м, 2Н) ,5,16 (квинтет, 3=8,42 Гц, 1Н) , 6,95 (т, σ=8,42, 7,32 Гц, 1Н), 7,02 (д, Л=7,32 Гц, 1Н), 7,20 (д, σ=8,05 Гц, 1Н), 7,29-7,39 (м, ЗН) ,

7,54 (м, 2Н), 8,44 (с, 1Н).

- 44 019702

	Соед. № 27:	(360	МГц, ДМСО-сЦ)	δ ррт 2,47	(с,	ЗН) ,	3,25
(С,	ЗН), 3,84 (т,	о=5.	12 Гц, 2Н), 4,	59 (т, Д=5,12	Гц,	2Н),	6, 95
(т.	Л=8,05, 7,32	гц,	1Н), 7,02 (д.	0=7,32 Гц,	1Н) ,	7,22	(Д,

0=8,05 Гц, ΙΗ), 7,29-7,39 (м, ЗН) , 7,53 (м, 2Н), 8,33 (с, 1Н) .

Соед. № 28: (360 МГц, СОС1₃) δ ррт 2,14-2,38 (м, 4Н), 2,52

(с,	ЗН) ,	3, 62	(тд,	, 0=11,25, 3,11 Гц,	2Н), 4,10-4,27 (м, 2Н) ,
4,57	-4,72	(м,	1Н) ,	6,84 (с, 1Н), 7,00 (	т, 0=7,68	Гц,	1Н), 7,07-
7,13	(м,	2Н),	7,18	(д, 0=8,05 Гц, 1Н),	7,34 (м.	2Н)	, 7,56 (м,
2Н),	7,94	(с.	1Н) .
	Соед	. №	29:	(360 МГц, ДМСО-с1б) δ	ррт 2,45	(с.	ЗН), 2,64
(с,	ЗН),	3, 84	(С/	ЗН) , 6, 93-7,00 (м.	1Н) , 7,07	(д,	0=6,9 Гц,
1Н) ,	7,10	-7,15 (м,	1Н) , 7,23-7,29 (м,	ЗН), 7,31	(с,	1Н), 7,35
(д,	σ=8,8	Гц,	2Н),	7,46-7,58 (м, ЗН), 8	,39 (с, 1Н) .
	Соед	. № 30: (360 МГц, СОС13) δ ррт	1,21 (д,	Л=6,	9 Гц, 6Н) ,

1,47 (т, σ=6,9 Гц, ЗН), 2,00 (с, ЗН) , 2,41 (с, ЗН) , 2,52 (с,

ЗН) , 3,33 (септет, Д=6,9 Гц, 1Н) , 4,11 (кв, 0=6,9 Гц, 2Н), 6,79 (с, 1Н) , 6,94 (ушир.с, 1Н) , 6, 99-7,05 (м, 1Н) , 7,09 (с, 1Н) , 7,11 (с, 1Н), 7,16 (д, Д-8,1 Гц, 2Н) , 7,32 (м, 0=8,4 Гц, 2Н) ,

7,54 (м, 0=8,4 Гц, 2Н) .

	Соед	. № 31:	(360	МГц,	ДМСО-άβ)	δ ррт 2,46	(с,	ЗН) ,	2,61
(с,	ЗН) ,	6, 94-7, 00 (М,	, 1Н) ,	7,08 (д,	0=7,0 Гц,	1Н)	, 7,26	(д.
0=8,	3 Гц,	1Н), 7,30-7,	39 (м,	, ЗН), 7,46 (т, 0=8,8	Гц,	, 2Н),	7,53
(Д,	σ=8,8	ГЦ, 2Н),	7,70-7,81	(Μ, 2Н) .
	Соед	. № 32:	(360	МГц,	дмсо-ад	δ ррт 2,47	(С,	ЗН),	7,21
(дд,	Л=6,	59, 1,46	ГД,	1Н),	7,28-7,38	(и, ЗН), 7	,42	(д, л=	8,78
Гц,	2Н),	7,52-7,64	(м,	4Н),	7,96-8,08	(м, 2Н), 8,	97	(с, 1Н)

	Соед	. № 33: (360 МГц, СКПз) δ ррт 2,34 (т, 0=1,8 Гц, ЗН),
2,53	(с,	ЗН), 6,91 (с.	1Н), 7,00-7,09 (м,	2Н) , 7,11	(с, 1Н),
7,13	(д,	Д=7,3 Гц, 1Н) ,	7,23 (д,	0=8,1 Гц,	1Н) , 7,35	(м, σ=8,8
Гц,	2Н),	7,58 (м, 0=8,4	Гц, 2Н) ,	7,82 (тд.	0=8,8, 5,8	Гц, 1Н),
8,36	(Д,	0=2,6 Гц, 1Н).
	Соед	. № 34: (360 МГц, С0С13)	δ ррт 2,53 (с, ЗН) ,	6,08 (с,
2Н),	6, 93	(д, σ=8,42 Гц,	, 1Н), 6,96 (с, 1Н),	7,00-7,07	(м, 1Н),
7,09-	-7,13	(м, 2Н), 7,20	(д, 0=8,	05 Гц, 1Н)	, 7,32 (дд,	, σ=8,42,
2,20	Гц,	1Н), 7,35 (м.	2Н) , 7,42	(д, 0=2,20 Гц, 1Н),	7,57 (ы.

- 45 019702

2Н), 8,25 (с, 1Н)

	Соед. № 35:	(360	МГц, ДМСО-Н6) δ ррт 2,47 (с, ЗН), 2,60
(С,	ЗН) , 3,85 (с,	ЗН) ,	7,09 (д, σ=6,22 Гц, 1Н), 7,14-7,20 (м.
1Н) ,	7,27-7,33 (м.	2Н) ,	, 7,37 (с, 1Н) , 7,54 (τ, 3=8,23 Гц, 1Н) ,
7,59	(м, 2Н) , 7,66 (д,	σ=6,22 Гц, 1Н) , 8,22 (м, 2Н), 9,43 (с,
1Н) .
	Соед. № 36:	(360	МГц, ДМСО-сЦ) δ ррт 2,10 (с, ЗН), 3,25
(с,	ЗН), 3,76 (с,	ЗН) ,	3,85 (τ, 3=5,31 Гц, 2Н), 4,60 (т, 3=5,31
гм,	2Н), 6, 90-6, 9ί	» (м.	2Н), 7,06 (д, 3=1,83 Гц, 1Н), 7,11 (л.

σ=6,95 Гц, 1Н), 7,20 (д, 3=8,42 Гц, 1Н) , 7,24 (д, 3=8,05 Гц,

1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н) .

Соед. № 37: (360 МГц, ДМСО-сЦ) 5 ррт 0,40-0,53 (м, 2Н) , 0,53-0,65 (м, 2Н), 1,31-1,53 (м, 1Н), 2,10 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН) , 4,30 (д, Л=7,32 Гц, 2Н), 6,92-7,00 (ы, 2Н) , 7,06 (д, 3=1,83 Гц, 1Н) , 7,11 (д, Л=7,32 Гц, 1Н) , 7,20 (д, Л=8,42 Гц, 1Н), 7,24 (д, 3=8,05 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н) .

Соед. № 38 : (360 МГц, ДМСО-Н₆) δ ррт 0,42-0,50 (м, 2Н) ,

0,54-0,63	(м,	2Н) ,	. 1,29-1,51 (и, 1Н), 2,46 (с.	ЗН), 3,87	(с.
ЗН) , 4,30	(Д,	3=7,	32 Гц, 2Н), 6,92-7,01 (и, 2Н) ,	7,06-7,11	(м,
2Н), 7,21	(С,	1Н)	7,23 (Д, σ=8,05 Гц, 1Н) 7,49	(д, σ=8,42	Гц,
1Н) 8,39	(с, 1	Н).
Соед	. №	39:	(400 МГц, ДМС0-а6) δ ррт 2,10	(с, ЗН),	2,64
(с, ЗН),	3,76	(с.	ЗН), 3,84 (с, ЗН), 6,94-7,03	(м, 2Н),	7,07
(д, σ=2,ο:	2 Гц,	1Н)	, 7,10-7,18 (Μ, 2Н), 7,21 (д, ύ	=8,07 Гц,	1Н),
7,24-7,31	(м,	ЗН) ,	7,52 (τ, 3=8,28 Гц, 1Н), 8,25	(с, 1Н).
Соед	. №	40:	(360 МГц, ДМСО-Не) δ ррт 2,45	(с, ЗН),	2, 62
(с, ЗН),	3,86	(с.	ЗН) , 6,93-7,05 (м, 2Н) , 7,09	(д, 0=2,2	Гц,
1Н) , 7,14	(Д,	д-6,	9 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н) , 7,27	(д, σ=8,ι	ГЦ,
1Н), 7,41-	-7, 53	{м.	ЗН), 7,71-7,82 (Μ, 2Н) , 8,39 (	с, 1Н).

Соед. К* 42: (360 МГц, С0С1_э) δ ррт 2,52 (с, ЗН), 2,61 (с,

ЗН) ,	3,90 (с, ЗН), 4,02 (с, ЗН), 6,93 (д, σ=6,22	Гц, 1Н), 7,04-
7,16	(м, ЗН), 7,32 (с,	1Н) , 7,38	(дд, 3=8,42,	1,83 Гц, 1Н),
7,49	(τ, σ=8,23 Гц, 1Н),	7,63-7,69	(м, 2Н), 7,79	(д, 0=6,22 Гц,
1Н) ,	7,98 (д, σ= 1,83 Гц	, 1Н) .

Соед. № 43: (360 МГц, ДМСО-д₆) δ ррт 0,38-0,50 (м, 2Н) ,

- 46 019702

0,54-0,65 (м, 2Η), 1,30-1,50 (м, ΙΗ), 2,53 (с, ЗН), 4,28 (ушир.с, 2Н), 7,02 (т, 1=7,68 Гц, 1Н) , 7,11 (д, 1=6,95 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,72-7,87 (м, 2Н), 7,87-7,98 (и, 1Н),

8,43	(с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 9,22	(ушир.с, 1Н).
	Соед. № 44:	(360 МГц, С0С13)	δ ррт 2,57 (с,	, ЗН), 5,01	(кв,
1=8,	42 Гц, 2Н) ,	6,79 (с, 1Н),	7,01-7,11 (м,	2Н) , 7,23	(дд,
0=7,	68, 1, 83 Гц,	1Н), 7,43 (с.	1Н), 7,57 (д.	1=8,42 Гц,	1Н),
7,71	(дд, 1=8,42,	2,56 Гц, 1Н),	8,03 (с, 1Н),	8,61 (д, 1=	2,56
ГЦ,	1Н) .
	Соед. № 46:	(360 МГц, СОС13)	1 δ ррт 2,61 (с, ЗН) , 2,62	(с.
ЗН) ,	6,85 (С, 1Н)	, 6,97-7,07 (м,	1Н) , 7,12 (д,	1=6,9 Гц,	1Н) ,

7,19 (д, 1=8,1 Гц, 1Н) , 7,22-7,32 (м, 2Н) , 7,52-7,61 (ы, ЗН), 7,71 (дд, 1=8,8, 2,9 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н) , 8,64 (д, 1-2,6 Гц, 1Н) .

Соед. № 48: (360 МГц, СОС1₃) 5 ррт 1,41 (д, 7=6,95 Гц,

6Н) , 3,15 (септет, 1=6,95 Гц, 1Н), 5,00 (кв, 1=8,29 Гц, 2Н),

6,82 (с, 1Н), 7,05 (т, 1=7,68 Гц, 1Н) , 7,10 (д, 1=6,95 Гц,1Н),

7,13 (с, 1Н), 7,17 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,34 (м, 1=8,42 Гц,2Н),

7,59 (м, 1=8,42 Гц, 2Н) , 8,01 (с, 1Н) .

Соед. » 49: (360 МГц, СЭС1₃) δ ррт 2,71 (с, ЗН) , 3,90(с,

ЗН), 4,22 (с, ЗН), 6,81 (с, 1Н) , 6,88-6,96 (м, 2Н), 7,02(т,

1=7,68 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=7,68 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,42 Гц,

1Н>, 7,49 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

	Соед. № 50: (360 МГц,	СОС13) δ ррт 2,34 (т, 1=2	,0 Гц,	ЗН) ,
2,72	(с, ЗН), 3,92 (с, ЗН) ,	6, 90-6, 95 (м, 2Н) , 6,97	(дд, 1=	=8,2,
2,0	Гц, 1Н) , 7,01-7,08 (м,	2Н), 7,16 (д, 1=6,9 ГЦ,	, 1Н) ,	7,24
(дд,	1=8,4, 0,7 Гц, 1Н),	7,51 (д, 1=8,1 Гц, 1Н),	7,82	(тд,
1=8,	5, 6,0 Гц, 1Н), 7, 92 (с	, 1Н), 8,36 (д, 1=2,6 Гц,	1Н) .
	Соед. № 51: (360 МГц,	ДМСО-άά δ ррт 2,43 (с,	ЗН) ,	2, 47
(с,	ЗН), 3,91 (с, ЗН), 5,46 (кв, 1=9,03 Гц, 2Н) , 6,	85 (с.	1Н) ,
7,15	(дд, 1=8,42, 1, 83 Гц,	1Н), 7,22 (д, 1=1,83 Гц	, 1Н) ,	7,30
(с,	1Н) , 7,61 (д, 1=8,42 Гц	, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 9,11	(с, 1Н).
	Соед. № 52: (360 МГц,	, СОС13) б ррт 2,31 (д,	1-0,73	ГЦ,
ЗН) ,	5,00 (кв, 1=8,42 Гц,	2Н) , 6,84 (с, 1Н), 6,93	(кв, 1=	=1,46

Гц, 1Н), 7,03-7,09 (Μ, 2Н), 7,13 (дд, 1=7,32, 0,73 Гц, 1Н) ,

- 47 019702

7,20 (дд, 012,62, 2,38 Гц, ΙΗ), 7,23-7,30 (м, 2Η), 7,66 (т,

01,46 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н) .

Соед. № 53: (360 МГц, ДМСО-йе) δ ррт 2,64 (с, ЗН), 3,84 (с, ЗН) , 3,86 (с, ЗН) , 6,34 (д, 01,83 Гц, 1Н) , 6,98 (т, 07,86

Гц, 1Н) , 7,06-7,16 (м, 2Н) , 7,23-7,29 (м, ЗН) , 7,35-7,43 (м,

4Н), 7,45 (д, 01,83 Гц, 1Н) , 7,52 (г, 08,23 Гц, 1Н) .

Соед. № 54: (360 МГц, С0С1₃) 8 ррт 2,30 (д, 00,73 Гц,

ЗН), 4,07 (с, ЗН), 5,01 (кв, 08,42 Гц, 2Н), 6,60 (д, 08,05

Гц, 1Н) , 6,89 (т, 01,10 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 08,60, 7,50 Гц,

1Н), 7,22-7,29 (м, 1Н) , 7,44 (д, 08,42 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н),

7,64 (д, 01,10 Гц, 1Н) , 8,03 (с, 1Н>, 8,05 (д, 07,32 Гц, 1Н) .

Соед. № 55: (360 МГц, СЦС1₃с() δ ррт 2,31 (с, ЗН) , 5,06 (кв, 08,05 Гц, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н) , 7,10 (дд,

08,60, 2,38 Гц, 1Н) , 7,19 (дд, 012,26, 2,38 Гц, 1Н), 7,30 (т, 08,60 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н) .

Соед. № 56: (360 МГц, С0С1₃) δ ррт 1,32 (д, 06,95 Гц,

6Н), 2,51 (с, ЗН), 2,96-3,13 (м, 013,79, 6,89, 6,89, 6,89,

6,89 Гц, 1Н) , 3,93 (с, ЗН) , 4,98 (кв, 08,29 Гц, 2Н), 6,87 (с,

1Н) , 7,02-7,14 (и, ЗН), 7,75 (д, 08,42 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н) ,

8,58 (с, 1Н) .

Соед. № 57: (360 МГц, ДМСО-дб) δ ррт 1,27 (д, 06,95 Гц,

6Н), 2,16 (с, ЗН) , 3,05 (септет, 06,95 Гц, 1Н) , 4,06 (с, ЗН) ,

5,47 (кв, 09,15 Гц, 2Н), 7,13 (с, 1Н) , 7,16 (д, 08,42 Гц,

1Н), 7,74 (д, 08,42 Гц, 1Н), 7,77 (д, 01,10 Гц, 1Н) , 8,26 (с,

1Н), 8,57 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н) .

Фармакология

А) Скрининг соединений по изобретения на γ-секретаза-модулирующую активность.

А1) Метод 1.

Скрининг осуществляли с использованием 8ΚΝΒΗ2 клеток, несущих АРР 695 - дикого типа, выращенных в смеси Модифицированная по Дульбекко среда Игла/питательная смесь Р-12 (ОМЕМ/ΝυΤ-ιηί.χ Р-12) (НАМ), поставляемой С1Ьсо (кат.№ 31330-38), содержащей 5% смеси Сыворотка/Ре с добавлением 1% заменимых аминокислот. Клетки выращивали до близких к слиянию.

Скрининг выполняли с использованием анализа, описанного в публикации Сбгоп е( а1. (1997), №1(иге Мебкше. 3:67. Вкратце, клетки помещали на 96-луночный планшет в количестве около 10⁵ клеток/мл за один день до добавления соединений. Соединения добавляли к клеткам в ийгасийиге (Еопха, ВЕ12-725Р) с добавлением 1% глютамина (^^годет 25030-024) в течение 18 ч. Среды анализировали с помощью двух сэндвич ЕЬКЗА на Λβ42 и Аробщее. Токсичность соединений анализировали с помощью ^8Т-1 реагента клеточной пролиферации (КосНе, 1644807) в соответствии с инструкцией производителя.

Для определения количества Ав42 в клеточном супернатанте использовали коммерчески доступные наборы для твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8А) ([ппоЮхЮв-АтуЫб,. _1-42), [пподепебсх Ν.ν., СНепН Бельгия). Ав42 ЕЬКЗА выполняли, по существу, в соответствии с инструкцией производителя. Вкратце, стандарты (разбавления синтетического Ав 1-42) приготавливали в полипропилене ЕррепбогГ с конечными концентрациями 8000 до 3,9 пг/мл (1/2 стадия разбавления). Образцы, стандарты и чистые пробы (100 мкл) добавляли в анти-Ав42-покрытый планшет с набором (антитело захвата селективно распознает С-терминальный конец антигена). Планшету давали возможность инкубироваться 3 ч при 25°С для того, чтобы обеспечить возможность образования антитело-амилоидного комплекса. После данного инкубирования и последующих стадий промывки добавляли селективный конъюгат анти-Ав-антитела (биотинилированный 3Ό6) и инкубировали в течение минимум 1 ч для обеспечения возможности образования комплекса антитело-амилоид-антитело. После инкубирования и соответствующих стадий промывки добавляли стрептавидин-пероксидаза-конъюгат с последующим добавлением через 30 мин смеси 3,3',5,5'-тетраметилбензидин (ТМВ)/пероксид, приводя в результате к превращению субстрата в окрашенный продукт. Данную реакцию приостанавливали добавлением серной кислоты

- 48 019702 (0,9н.) и измеряли интенсивность окраски с помощью средств фотометрии с ЕЫ8А-считывающим устройством с 4 50 нм фильтром.

Для определения количества Авобщего в клеточном супернатанте образцы и стандарты добавляли в 6Е10-покрытый планшет. Планшету давали возможность инкубироваться на протяжении ночи при 4°С для того, чтобы обеспечить возможность образования антитело-амилоидного комплекса. После данного инкубирования и последующих стадий промывки добавляли селективный конъюгат анти-Ав-антитела (биотинилированный 4С8) и инкубировали в течение минимум 1 ч для обеспечения возможности образования комплекса антитело-амилоид-антитело. После инкубирования и соответствующих стадий промывки добавляли стрептавидин-пероксидаза-конъюгат с последующим добавлением через 30 мин ОнагИа В1и фторогенного пероксидазного субстрата в соответствии с инструкцией производителя (Р1егсе Согр., КоскГогб, II).

Для получения значений, приведенных в табл. 3 а, анализировали кривые сигмоидальной ответной дозы с помощью компьютерной установки кривой с нанесением на график процента ингибирования в зависимости от концентрации соединения. Для определения величины Κ'.'₅₀ использовали уравнение с 4 параметрами (модель 205) в X^Г^^ Верхняя и нижняя части кривой фиксировалась соответственно до 100 и 0, а наклон пика фиксировался до 1. Величины Κ'.'₅₀ представляют собой концентрацию соединения, которая требуется для ингибирования биологического эффекта на 50% (здесь это концентрация, при которой уровень Ав пептида снижается на 50%).

Величины ГС50 показаны в табл. 3а.

№ соед.	1С50 Αβ42 (мкМ)	КА, АРобщее (мкМ)
1	0.046	>3
15	0.075	>3
2	0.007	>1
19	0.126	>3
3	0.113	>3
10	0.099	>3
40	0.186	>3
4	0.055	>3
46	0.199	>3
22	>3	>3
9	1.467	>10
31	0.126	>3

№ соед.	1С,., Αβ42 (мкМ)	1С5» АРобщее (мкМ)
29	0.028	>1
16	0.190	>3
30	0.127	>3
23	1.036	п.<1.
14	0.029
20	0.067	>3
50	0.865	п.6.
39	0.029	>3
5	0.031	>3
42	0.091	>3
13	0.283	>3
6	0.152	>3

Таблица 3 а

№ соед.	1С,« Αβ42 (мкМ)	1С„ Аробщее (мкМ)
11	0.077	>3
32	2.131	>3
25	1.74	>150
34	0.359	п.1
37	2.658	>3
35	0.382	>3
7	0.229	>3
38	0.518	>3
8	0.180	>10
44	0.513	>3
18	0.479	>3
45	0.023	>3

А2) Метод 2.

Скрининг осуществляли с использованием 8КИВЕ2 клеток, несущих АРР 695 - дикого типа, выращенных в смеси Модифицированная по Дульбекко среда Игла/питательная смесь Р-12 (ОМЕМ/ΝυΤ-ιηίχ Р-12) (НАМ), поставляемой Шуйгодеи (кат. № 10371-029), содержащей 5% смеси сыворотка/Ре с добавлением 1% заменимых аминокислот, Ь-глютамин 2 мМ, Нерек 15 мМ, пенициллин 50 Ед/мл, стрептомицин 50 мкг/мл. Клетки выращивали до близких к слиянию.

Скрининг выполняли с использованием модификации анализа, описанного в публикации Сйгои е! а1. (1997), №1Шге Мебйте, 3:67. Вкратце, клетки помещали на 384-луночный планшет в количестве 10⁴ клеток/лунку в ИЙтасиЙиге (Бопха, ВЕ12-725Р) с добавлением 1% глютамина (ШуИто^еи, 25030-024), 1% заменимой аминокислоты (ЯЕАА), пенициллина 50 Ед/мл, стрептомицина 50 мкг/мл, в присутствии испытуемого соединения при различных испытуемых концентрациях. Смесь клетки/соединение инкубировали на протяжении ночи при 37°С, 5% СО₂. На следующий день среды анализировали с помощью двух сэндвич иммуноанализов на Ав42 и Авобщее.

Концентрации Авобщее и Ав42 количественно определяли в клеточном супернатанте с использованием технологии А1рйаи8А (Регкш Е1тег). АрйаБКА представляет собой сэндвич анализ с использованием биотинилированных антител, нанесенных на шарики донора, покрытые стрептавидином, и на шарики акцептора, конъюгированные с антителами. В присутствии антигена шарики тесно сближаются. Возбуждение донорных шариков вызывает высвобождение синглетно-кислородных молекул, которые запускают каскад переноса энергии в акцепторные шарики, вызывая в результате легкую эмиссию. Для количественного определения Ав42 в клеточном супернатанте моноклональные антитела, специфичные к С-концу Ав42 (ЖР/св42/26,) сочетали с рецепторными шариками и биотинилированные антитела, специфичные к Ν-концу Ав (1КР/Ав№5), использовали для реакции с донорными шариками. Для количественного определения Авобщего в клеточном супернатанте моноклональные антитела, специфичные к Ν

- 49 019702 концу Ав (!КЕ7Ав№), сочетали с рецепторными шариками и биотинилированные антитела, специфичные к средней области Ав (биотинилированный 4О8), использовали для реакции с донорными шариками.

Для получения значений, приведенных в табл. 3Ь, данные вычисляли в виде процента максимального количества бета-амилоида 42, измеренного в отсутствие испытуемого соединения. Кривые сигмоидальной ответной дозы анализировали с использованием анализа нелинейной регрессии с процентом контроля, нанесенного на график в зависимости от 1од концентрации соединения. Для определения Κ.'₅₀ использовали уравнение с 4 параметрами.

Величины ГС50 показаны в табл. 3Ь (п.б. обозначает не определялось).

Таблица 3Ь

№ соед	1С50 Αβ42 (мкМ)	1С» А{3общее (МКМ)
1	0.081	8.318
2	0.007	6.457
3	<3	>3
4	0.022	4.786
5	0.018	8.128
6	0.162	3.981
7	0.055	>10
8	0.177	>10
9	<3	>3
10	<3	>3
11	<3	>3
12	>3	пЛ
13	0.079	>10
40	0.032	5.495
41	>3	>3
42	0.120	4.365
43	1.413	шЛ
44	0.363	>10
45	0.018	6.761

№ соед.	1СЧ, Αβ42 (мкМ)	1С5(| Аробщее (мкМ)
14	0.020	7.079
15	0.014	6.607
16	0.054	8.511
17	>3	>3
18	0.331	>10
19	0.123	3.020
20	0.059	6.026
21	>3	>3
22	>3	>3
23	0.724	>10
24	>3	>3
25	1.259	48.978
26	>3	>3
46	0.066	4.266
47	0.035	6.918
48	>3	>3
49	>3	>3
50	0.676	>10
51	0.234	5.248

В) Демонстрация эффективности ίη νίνο.

Агенты, понижающие Ав42, согласно данному изобретению, могут использоваться для лечения АО у млекопитающих, таких как люди, или, альтернативно, для демонстрации эффективности на моделях животных, таких как, но не ограничиваясь ими, мыши, крысы или морские свинки. Млекопитающим может быть не поставлен диагноз АО или они могут не иметь генетической предрасположенности к АО, но могут быть трансгенными, так что у них сверхпродуцируется и, в конечном счете, отлагается Ав, аналогично тому, как это наблюдается у людей, страдающих АО.

Агенты, понижающие Ав42, могут быть введены в любой стандартной форме с использованием любого стандартного метода. Например, но без ограничения указанным, агенты, понижающие Ав42, могут быть в форме жидкости, таблеток или капсул, которые принимаются перорально или путем инъекции. Агенты, понижающие Ав42, могут быть введены в любой дозе, которая является достаточной для значительного снижения уровней Ав42 в крови, плазме крови, сыворотке, цереброспинальной жидкости (С8Е) или головном мозге.

Для определения того, будет ли безотлагательное введение агента, понижающего Ав42, снижать уровни Ав42 ίη νίνο, использовали нетрансгенных грызунов, например мышей или крыс. Альтернативно, могут использоваться мыши Тд2576 в возрасте двух-трех месяцев, экспрессирующие АРР695, содержащие 8\уебЫ1 (шведскую) разновидность, или модель трансгенных мышей, разработанную ϋΓ. Егеб Vаη Ьенуеп (К.и. Ьенуеп. Бельгия) с сотрудниками, с нейрон-специфичной экспрессией клинического мутанта амилоидного белка-предшественника человека [У717Ц (МоесЬагк е! а1., 1999, 1. Вю1. СЬет. 274, 6483). Молодые трансгенные мыши имеют высокие уровни Ав в головном мозге, но без за

- 50 019702 метного отложения Αβ. В возрасте приблизительно 6-8 месяцев трансгенные мыши начинают показывать самопроизвольное, прогрессирующее накопление β-амилоида (Αβ) в головном мозге, приводящее в конечном итоге к амилоидным бляшкам в подлежащей ткани, гиппокампусе и коре. Животных, подвергнутых лечению агентом, понижающим Αβ42, проверяли и сравнивали с животными, которых не подвергали лечению или лечили носителем, и количественно определяли уровни растворимого Αβ42 и общего Αβ в головном мозге с помощью стандартных приемов, например с использованием ЕЫ8А. Периоды лечения меняли от часов до дней и устанавливали на основании результатов понижения Αβ2 в ходе курса лечения, когда можно было установить начало действия.

Показаны обычные протоколы измерения понижения Αβ ίη νί\Ό, но это лишь одна из многих вариаций, которую можно было бы использовать для оптимизации уровней обнаруживаемого Αβ. Например, соединения, понижающие Αβ42, можно составлять в 20% СарБко1® (сульфобутиловый эфир βциклодекстрина) в воде или 20% гидроксипропил-β-циклодекстрине. Αгенты, понижающие Αβ42, вводят в виде одной пероральной дозы или любым приемлемым путем введения животным, которые голодали на протяжении ночи. Спустя 4 ч животных умерщвляли и измеряли уровни Αβ42.

Кровь собирали обезглавливанием и кровопусканием в обработанные ЕЭТА пробирки для сбора. Кровь центрифугировали при 1900хд в течение 10 мин при 4°С и плазму выделяли и подвергали мгновенному замораживанию для последующего анализа. Удаляли головной мозг из черепа и ромбовидный мозг. Удаляли мозжечок и разделяли левое и правое полушария. Левое полушарие хранили при -18°С для количественного анализа уровней испытуемого соединения. Правое полушарие споласкивали забуференным фосфатом солевым раствором (РВ8) и сразу же замораживали на сухом льду и хранили при 80°С до гомогенизации для биохимического анализа.

Мозг мышей повторно суспендировали в 10 объемах 0,4% ЭЕА (диэтиламин)/50 мМ №1С1 рН 10 (для нетрансгенных животных) или 0,1% 3-[(3-хлорамидопропил)диметиламмоний]-1-пропансульфоната (СНАР8) в трис-буферном солевом растворе (ТВ8) (для трансгенных животных), содержащем ингибиторы протеазы (Яосйе-11873580001 или 04693159001) на 1 г ткани, например, для 0,158 г головного мозга, добавляют 1,58 мл 0,4% ЭЕА. Все пробы подвергали ультразвуковой обработке в течение 30 с на льду при 20% выходного сигнала (импульсный метод). Гомогенаты центрифугировали при 221300хд в течение 50 мин. Получающиеся в результате высокоскоростные супернатанты затем переносили в свежие пробирки и перед следующей стадией необязательно дополнительно очищали. Часть супернатанта нейтрализовали 10% 0,5 М Трис-НС1 и использовали для количественного определения Αβобщего.

Полученные супернатанты очищали с помощью колонок с обращенной фазой \Уа1ег Оак1к НЬВ (Уа!егк Согр., МЛГогб, МА) для удаления неспецифичного иммунореакционноспособного материала из лизатов головного мозга перед последующим Αβ определением. С использованием вакуумного коллектора все растворы пропускали через колонки со скоростью приблизительно 1 мл/мин так, чтобы вакуумное давление регулировалось соответственно в ходе процедуры. Колонки предварительно кондиционировали 1 мл 100% МеОН перед уравновешиванием 1 мл Н2О. Ненейтрализованные лизаты головного мозга загружали в колонки. Загруженные образцы затем промывали два раза первой промывкой, выполняемой 1 мл 5% МеОН, и второй промывкой - 1 мл 30% МеОН. Наконец, Αβ элюировали с колонок в 100x30 мм стеклянные пробирки раствором 90% МеОН с 2% ^№₄ОН. Элюат затем переносили в 1,5 мл пробирки и концентрировали в скоростном-вакуумном концентраторе в условиях сильного нагревания в течение примерно 1,5-2 ч при 70°С. Концентрированный Αβ затем повторно суспендировали в иИтасиИиге Оепега1 Ригроке 8егит-Егее Мебшт (СатЬгех Согр., Уа1кегкуШе, МО) с добавлением ингибиторов протеазы в соответствии с рекомендациями производителя.

Для количественного определения Αβ42 в растворимой фракции гомогенатов головного мозга использовали коммерчески доступные наборы для твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫЗА) (например, Iηηоΐекΐ® β-Ату1о^ά(1_-42), [пподепеЕск Ν.ν., Сйепк Бельгия). Аβ42 ЕЫЗА выполняли с использованием планшета, снабженного только набором. Вкратце, стандарты (разбавление синтетического Аβ1-42) приготавливали в 1,5 мл пробирке Эппендорфа в и1!гаси1!иге с конечными концентрациями в пределах от 25000 до 1,5 пг/мл. Образцы, стандарты и чистые пробы (60 мкл) добавляли в анти-Αβ42покрытый планшет (антитело захвата селективно распознает С-терминальный конец антигена). Планшету давали возможность инкубироваться на протяжении ночи при 4°С для того, чтобы обеспечить возможность образования антитело-амилоидного комплекса. После данного инкубирования и последующих стадий промывки добавляли селективный конъюгат анти-Αβ-антитела (биотинилированное детекционное антитело, например биотинированный 4О8 (Соуапсе Яекеагсй Ргобис!к, ЭебНат. МА), и инкубировали в течение минимум 1 ч для обеспечения возможности образования комплекса антитело-амилоидантитело. После инкубирования и соответствующих стадий промывки добавляли стрептавидинпероксидаза-конъюгат с последующим добавлением через 50 мин Онан1а В1и фторогенного пероксидазного субстрата в соответствии с инструкциями производителя (Р1егсе Согр., ЯоскГогб, II). Каждые 5 мин в течение 30 мин (возбуждение 32 нм/эмиссия 420 нм) выполняли кинетическое считывание. Для количественного определения Αβобщего в растворимой фракции головного мозга в планшет, покрытый

- 51 019702

ЖЕ/г Αβ/2, добавляли гомогенаты, образцы и стандарты. Планшету давали возможность инкубироваться на протяжении ночи при 4°С для обеспечения возможности образования комплекса антитело-амилоид. Затем выполняли ЕБ18А, как и для обнаружения Λβ42.

На данной модели было успешным по крайней мере 20% снижение Ав42 по сравнению с животными, не подвергавшимися лечению.

Результаты показаны в табл. 4.

№ соед	Αβ42 (% контроля) Среднее значение	Αβ общее (% контроля) Среднее значение
1	94	108
15	69	94
2	59	90

№ соед.	Αβ42 {% контроля) Среднее значение	Αβο6ιιιβθ (% контроля) Среднее значение
29	96	98
42	104	100
6	79	95

Таблица 4

№ соед	Αβ42 (% контроля) Среднее значение	Аробщее (% контроля) Среднее значение
38	123	106
54	72	109

С) Влияние на №!сй-процессирующую активность комплекса γ-секретазы. N0(011 бесклеточный анализ.

N0(0! трансмембранный домен расщепляют с помощью γ-секретазы, высвобождая N0(0! внутриклеточный С-концевой домен (N040). N0(0! является сигнальным белком, который играет важную роль в эволюционных процессах, и, таким образом, предпочтительными являются соединения, которые не оказывают действия на Но1с1гпроцессирующую активность комплекса γ-секретазы.

Для регулирования действия соединений на N€.40 продуцирование приготавливали рекомбинантный N0101 субстрат (N99). N0(0! субстрат, составленный из мышиного N0(0! фрагмента (У1711-Е1809), ^концевого метионина и с-концевой ЕЬАС последовательности (ΌΥΌΌΌΌΚ), экспрессировали в Е.00Н и очищали на колонке, содержащей анти-ЕЬАС М2 матрикс сродства.

Типичный набор N0(0! бесклеточного анализа состоял из 0,3-0,5 мкМ N0(0! субстрата, обогащенного препарата П-секретазы и 1 мкМ испытуемого соединения (соединение 45 настоящего изобретения). Контроли включали ингибитор П-секретазы (С81), такой как 1,1-диметилэтиловый эфир (28)-И-[2-(3,5-дифторфенил)ацетил]-Е-аланил-2-фенилглицина (ΌΑΡΤ) или (28)-2-гидрокси-3-метил-И[(18)-1-метил-2-оксо-2-[[(18)-2,3,4,5-тетрагидро-3-метил-2-оксо-1Н-3-бензазепин-1-ил]амино]этил]бутанамид (8етада0е5(а(), и ДМСО, причем конечная концентрация ДМСО составляет 1%. Рекомбинантный N0(0! субстрат предварительно обрабатывали 17 мкМ ΌΤΤ (1,4-дитиотреитолом) и 0,02% 8Ό8 (натрийдодецилсульфатом) и нагревали при 65ПС в течение 10 мин. Смесь субстрата, γ-секретазы и смеси соединение/ДМСО инкубировали при 37ПС в течение 6-22 ч. Шестичасовая инкубация была достаточной для получения максимального количества МСЭ, и расщепленный продукт оставался стабильным в течение дополнительных 16 ч. Реакционные продукты подвергали обработке для 8Ό8 РАСЕ (электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия) и вестерн-блоттинга. Блоты исследовали с анти-Е1ад М2 антителами, с последующими Б1-С0К инфракрасными вторичными антителами и анализировали с использованием системы инфракрасной визуализации Обуккеу (Б1-С0К® Β^08с^еηсе8).

В N0(0! бесклеточном анализе никакие испытуемые соединения (соединение 45 настоящего изобретения) не ингибировали расщепление С99 γ-секретазой, тогда как продуцирование МСЭ блокировалось контролем С81 (ΌΑΡΤ или 8етада0е5(а(). Таким образом, было продемонстрировано, что соединение 45 настоящего изобретения не оказывало действия на №10Й-процессирующую активность комплекса γ-секретазы (продуцирование МСЭ).

Примеры композиций.

Активный ингредиент (а.и.), используемый в данных примерах, относится к соединению формулы (I), включая его стереохимически изомерную форму, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в частности к любому из соединений, приведенных в примерах.

Типичными примерами рецептов лекарственных композиций изобретения являются следующие:

1. Таблетки.

Активный ингредиент - 5-50 мг.

Дикальцийфосфат - 20 мг.

Лактоза - 30 мг.

Тальк - 10 мг.

Стеарат магния - 5 мг.

Картофельный крахмал - до 200 мг.

2. Суспензии.

Водную суспензию приготавливают для перорального введения так, что каждый миллилитр содержит:

активный ингредиент - 1-5 мг,

- 52 019702 натриийкарбоксиметилцеллюлоза - 50 мг, бензоат натрия - 1 мг, сорбитол - 500 мг, вода - до 1 мл.

3. Инъецируемый, иреиарат.

Парентеральную комиозицию ириготавливают смешением 1,5% (вес./об.) активного ингредиента в 0,9% растворе №С1 или в 10 об.% ироииленгликоля в воде.

4. Мазь.

Активный ингредиент - 5-1000 мг.

Стеариловый сиирт - 3 г.

Ланолин - 5 г.

Белый вазелин - 15 г.

Вода - до 100 г.

В данном иримере активный ингредиент можно заменить тем же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности тем же количеством любого из ироиллюстрированных в иримерах соединений.

Приемлемые вариации иреиаратов не должны рассматриваться как отклонение от объема изобретения. Сиециалистам в данной области очевидно, что они могут варьировать оиисанное таким образом изобретение различными иутями.

Claims (11)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) или его стереоизомерная форма, где В¹ иредставляет собой С1_-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из груииы, состоящей из галогена, С1_-4алкилокси, цикло-С₃-₇алкила, тетрагидроииранила, тетрагидрофуранила и фенила; цикло-С_3-7алкил; тетрагидроииранил; тетрагидрофуранил; 1,3-бензодиоксолил или фенил, где каждый фенил независимо необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из груииы, состоящей из галогена, циано, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами, и С1_-4алкилокси, необязательно замещенного одним или более галогенами;

   В² иредставляет собой водород; циано или С1_-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из груииы, состоящей из С1-4алкилокси, галогена и ΝΒ³Β⁴;

   X¹ иредставляет собой СН или Ν;

   X² иредставляет собой СВ⁵ или Ν;

   В⁵ иредставляет собой водород; галоген; циано; С_!-4алкилокси или С_!-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из груииы, состоящей из галогена, С1_-4алкилокси и ΝΒ³Β⁴;

   X³ иредставляет собой СВ⁶ или Ν;

   В⁶ иредставляет собой водород; галоген; циано; С1_-4алкилокси или С1_-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из груииы, состоящей из галогена, С1_-4алкилокси и NΒ³Β⁴;

   каждый В³ иредставляет собой независимо водород; С1-4алкил или С1-4ацил; каждый В⁴ иредставляет собой независимо водород; С1-4алкил или С1_-4ацил; ири условии, что не более чем два из X¹, X² и X³ иредставляют собой Ν; А¹ иредставляет собой СВ⁷ или Ν, где В⁷ иредставляет собой водород; галоген или С1_-4алкилокси; каждый А², А³ и А⁴ независимо иредставляют собой СН или Ν;

   ири условии, что не более чем два из А¹, А², А³ и А⁴ иредставляют собой Ν;

   Не!⁴ иредставляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4):

   - 53 019702

   В⁸ представляет собой водород или С1_-4алкил;

   В⁹ представляет собой водород или С1_-4алкил;

   В¹⁰ представляет собой водород или С1_-4алкил;

   В¹¹ представляет собой водород или С1_-4алкил;

   В¹² представляет собой С_1-4алкил;

   С¹ представляет собой О или 8;

   С² представляет собой СН или Ν, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или сольват.
2. 2. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где

   В¹ представляет собой С_4-6алкил. необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкилокси, цикло-С_3-7алкила и фенила; цикло-С_3-7алкил; тетрагидропиранил; 1,3-бензодиоксолил или фенил, где каждый фенил независимо замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1_-4алкила и С1_-4алкилокси;

   В² представляет собой водород; циано или С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или более ΝΗ₂ заместителями;

   X² представляет собой СВ⁵ или Ν;

   В⁵ представляет собой водород; галоген; циано или С1_-4алкил, необязательно замещенный одним или более ΝΗ₂ заместителями;

   X³ представляет собой СН или Ν;

   А² представляет собой СН или Ν;

   А³ и А⁴ представляют собой СН;

   Не!¹ представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4);

   В¹⁰ представляет собой С1_-4алкил;

   В¹¹ представляет собой водород;

   В⁸ представляет собой водород;

   В¹² представляет собой С_1-4алкил, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или сольват.
3. 3. Соединение по п.2 или его стереоизомерная форма, где

   В¹ представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкилокси, цикло-С_3-7алкила и фенила; цикло-С_3-7алкил; тетрагидропиранил; 1,3-бензодиоксолил или фенил, где каждый фенил независимо замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила и С_1-4алкилокси;

   В² представляет собой водород; циано или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или более ΝΗ₂ заместителями;

   X² представляет собой СВ⁵;

   В⁵ представляет собой водород; галоген; циано или С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или более ΝΗ₂ заместителями;

   X³ представляет собой СН или Ν;

   А² представляет собой СН или Ν;

   А³ и А⁴ представляют собой СН;

   Не!¹ представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, имеющий формулу (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4);

   В¹⁰ представляет собой С_1-4алкил;

   В¹¹ представляет собой водород;

   В⁸ представляет собой водород;

   В¹² представляет собой С_1-4алкил, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или сольват.
4. 4. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где

   В¹ представляет собой фенил, замещенный одним С1-4алкилокси заместителем; или В¹ представляет собой С1-6алкил, замещенный одним или более галогенами;

   В² представляет собой водород;

   X¹, X² и X³ представляют собой СН;

   А¹ представляет собой СВ⁷, где В⁷ представляет собой С1-4алкилокси;

   А², А³ и А⁴ представляют собой СН;

   Не!¹ имеет формулу (а-1) или (а-2);

   С¹ представляет собой О;

   С² представляет собой СН;

   В⁸ представляет собой С_1-4алкил;

   В¹⁰ представляет собой С_1-4алкил;

   - 54 019702

   К⁹ представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или сольват.
5. 5. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где К¹ представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила и С_1-4алкилокси, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или сольват.
6. 6. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где К¹ представляет собой С_!-6алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или сольват.
7. 7. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из

   N-[3 -метокси-4-(2-метил-5 -оксазолил)фенил] -2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-индазол-7-амина и

   N-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -2-(3 -метоксифенил)-3 -метил-2Н-индазол-7 амина, включая его любую стереохимически изомерную форму, и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.
8. 8. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения, определенного в любом из пп.1-7.
9. 9. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-7, в качестве лекарственного средства, модулирующего активность γ-секретазы.
10. 10. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-7, для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранных из болезни Альцгеймера, травматического повреждения головного мозга, умеренного когнитивного нарушения, старости, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом.
11. 11. Применение по п.10, в котором заболеванием является болезнь Альцгеймера.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2