TWI438203B - 作為γ分泌酶調節劑之經取代的二環咪唑衍生物 - Google Patents

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Description

作為γ分泌酶調節劑之經取代的二環咪唑衍生物
本發明係有關適用為γ分泌酶調節劑(GSM)之新穎之經取代的二環咪唑衍生物。本發明進一步有關一種製備此等新穎化合物之方法，含該新穎化合物作為活性成份之醫藥組合物，及以該化合物作為醫藥之用途。
阿茲海默氏症(AD)為一種漸進式神經性病變，其特徵在於喪失記憶力、認知力與行為穩定性。AD侵犯6-10%65歲至50%85歲以上之族群。其為造成癡呆之主因，為繼心血管疾病與癌症之後之第三大死因。目前無法有效治療AD。美國與AD相關之消耗淨成本總計每年超過美金1000億。
然而，AD沒有單純的病因學，其與某些危險因子相關，包括(1)年齡，(2)家族史與(3)頭部創傷；其他因子包括環境毒素與低度教育水準。在腦緣與腦皮質之明確神經病理病灶包括由過度磷酸化τ蛋白質組成之細胞內神經纖維纏結與澱粉狀蛋白β肽(澱粉狀蛋白斑)纖維凝集物之細胞外沉積。澱粉狀蛋白斑之主成份為各種不同長度之澱粉狀蛋白β(A-β、Abeta或Aβ)肽。其中一種變化為Aβ1-42-肽(Aβ-42)，咸信為形成澱粉狀蛋白之主成份。另一種變化為Aβ1-40-肽(Aβ-40)。澱粉狀蛋白β為前驅蛋白質：β澱粉狀蛋白前驅蛋白質(β-APP或APP)之蛋白質水解產物。
家族性早發性常染色體顯型AD已與β-澱粉狀蛋白前驅蛋白質(β-APP或APP)及早老性蛋白質1與2之誤義突變相關。有些患者中，晚發型AD與載脂蛋白E(ApoE)基因之特定對偶基因有關，且最近在α2-巨球蛋白中發現突變，可能與至少30%AD族群相關。儘管有此分岐，但所有AD型均出現類似病理現象。基因分析為AD之合理邏輯療法提供最佳線索。目標所發現之所有突變均在定量上或定性上影響產生澱粉狀蛋白之肽，稱為Aβ-肽(Aβ)，明確言之Aβ42之製造，且強力支持AD之"澱粉狀蛋白連鎖反應假說"(Tanzi與Bertram,2005、Cell 120,545)。Aβ肽之產生與AD病理學之間之可能相關性強調需要更深入了解Aβ之製造機轉，並強力保證調節Aβ濃度之療法。
Aβ肽之釋放受到至少兩種蛋白質水解活性調節，分別為裂解Aβ肽之N -末端(Met-Asp鍵)與C-末端(殘基37-42)之β-與γ-分泌酶。在分泌途徑中，有證據顯示β-分泌酶首先裂解，以致分泌s-APPβ(sβ)，保留11 kDa與膜結合之羧基末端片段(CTF)。咸信後者可在被γ-分泌酶裂解後，產生Aβ肽。較長之同型Aβ42之含量在帶有某些突變(特定言之，蛋白質(早老素))之患者中選擇性提高，且此等突變與早發家族性阿茲海默氏症相關。因此，許多研究者認為Aβ42為阿茲海默氏症發病之主要嫌疑犯。
現已了解γ-分泌酶活性不可歸因於單一特定蛋白質，事實上與不同蛋白質之組合相關。
多重蛋白質複合物中之珈瑪(γ)-分泌酶活性殘基包含至少四種成份：早老素(PS)雜二聚體、呆蛋白(nicastrin)、α-1與pen-2。該PS雜二聚體係由前驅蛋白質經內切蛋白質水解所產生之胺基-與羧基末端PS片段所組成。該催化位置之兩個天冬胺酸位於此雜二聚體之界面。最近發現，呆蛋白可作為γ-分泌酶-受質受體。γ-分泌酶之其他組員之功能尚未知，但均係活性所必需(Steiner,2004. Curr. Alzheimer Research 1(3)：175-181)。
因此，雖然第二個裂解步驟之分子機轉至今仍未明瞭，但γ-分泌酶-複合物已成為研究治療阿茲海默氏症之化合物之主要標的。
已針對阿茲海默氏症之γ-分泌酶提出各種不同對策，其範圍從直接靶向催化位置至發展γ-分泌酶活性之受質專一性抑制劑與調節劑(Marjaux等人,2004. Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies,第1卷,1-6)。因此，已有文獻說明各種不同以分泌酶為標靶之化合物(Larner,2004.”以分泌酶為阿茲海默氏症治療標靶(分泌酶s as therapeutics targets in阿茲海默氏症)：專利案2000－2004. Expert Opin. Ther. Patents 14,1403-1420)。
的確，此發現最近受到生化研究之支持，其中顯示某些NSAID對γ-分泌酶有效應(Weggen等人(2001)Nature 414,6860,212與WO 01/78721與US 2002/0128319；Morihara等人(2002)J. Neurochem. 83,1009；Eriksen(2003) J. Clin. Invest. 112,440)。使用NSAID於預防或治療AD之可能限制在於其對COX酵素之抑制活性，可能造成不期望之副作用及低的CNS滲透性(Peretto等人,2005,J. Med. Chem. 48,5705-5720)。
WO-2006/135667係特別有關一種抑制酵素11-β-羥基類固醇脫氫酶I型之活性之咪唑并吡啶化合物。
US 2008/0280948 A1係有關一種作為澱粉狀蛋白β之調節劑之胺基苯基衍生物。
WO-2008/137139係有關雜環衍生物與其作為γ分泌酶調節劑之用途。
WO-2004/110350係有關芳基化合物與其於調節Aβ上之用途。
極需要一種可調節γ-分泌酶活性之新穎化合物，藉以開創另一個治療阿茲海默氏症之新契機。本發明目的之一為克服或降低先前技藝中至少一項缺點，或提供另一種替代方案。因此本發明之目的為提供此等新穎化合物。
現已發現本發明化合物適用為γ-分泌酶調節劑。根據本發明化合物與其醫藥上可接受之組合物適用於治療或預防阿茲海默氏症。
本發明係有關新穎之式(I)化合物：
及其立體異構型，其中R0 為氫、鹵基或C1-4 烷基；R1 為氫、C1-4 烷基或鹵基；X　為CR7 或N；其中R7 為氫或鹵基；A1 　為CR2 或N；A2 　為CR8 或N；A3 與A4 分別獨立為CH或N；但其限制條件為A1 、A2 、A3 與A4 中不超過兩者為N；R2 　為氫、鹵基或C1-4 烷基氧；R8 　為氫或鹵基；R3 　為氫；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、鹵基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、四氫哌喃基、Ar、C1-6 烷基氧、環C3-7 烷基氧與環C3-7 烷基；羧基；C2-4 烯基；NR5 R6 -羰基；環C3-7 烷基；Ar；四氫哌喃基；C1-6 烷基羰基；C1-6 烷基氧羰基；或Ar-O-CH2 -；其中各Ar分別獨立為苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、NR5 R6 、嗎啉基、C1-4 烷基與經一個或多個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-4 烷基：鹵基、C1-4 烷基氧與NR5 R6 ；苯并咪唑基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或吡啶基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、C1-4 烷基與經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；各R5 分別獨立為氫、C1-4 烷基、C1-6 烷基羰基、或C1-4 烷基氧(CH2 CH2 O)n -CH2 -羰基；n為選自1、2、3、4、5或6之整數。
各R6 分別獨立為氫或C1-4 烷基；R4 　為氫；氰基；鹵基；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自由鹵基與苯基所組成群中之取代基取代；苯基羰基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代；C1-4 烷基氧；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、NR5 R6 、C1-4 烷基氧、羥基、與甲醯基胺基；Y1 為CH或N；Y2 為CR9 或N；Y3 為CH或N；但其限制條件為Y1 、Y2 與Y3 中僅一者可代表N；R9 為氫；鹵基；C1-4 烷基氧；氰基；環C3-7 烷基；四氫哌喃基；C2-4 烯基；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基氧之取代基取代；或C1-4 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自由鹵基與C1-4 烷基氧各物所組成群中之取代基取代；及其醫藥上可接受之加成鹽類與其溶合物。
本發明亦關於一種製備式(I)化合物之方法與含其之醫藥組合物。
已驚人地發現本發明化合物可在活體內及活體外調節γ-分泌酶活性，因此適用於治療或預防阿茲海默氏症(AD)、創傷性腦損傷、輕度認知障礙(MCI)、衰老、癡呆、路易士體(Lewy bodies)癡呆、腦部澱粉狀蛋白血管病變、多發性梗塞癡呆、唐氏症候群、與巴金森氏症相關之癡呆及與β-澱粉狀蛋白相關之癡呆，較佳為阿茲海默氏症及其他與β-澱粉狀蛋白病變相關之疾病(例如：青光眼)。
基於上述式(I)化合物之藥理學，其因此適用為醫藥。
該化合物更尤其適用於治療或預防阿茲海默氏症、腦部澱粉狀蛋白血管病變、多發性梗塞癡呆、拳擊員癡呆或唐氏症候群。
本發明亦有關一種以根據通式(I)化合物、其立體異構型與其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽與溶合物於製造用於調節γ-分泌酶活性之醫藥上之用途。
以式(I)化合物用於調節γ-分泌酶活性造成Aβ42-肽相對產量下降之用途較佳。
本發明化合物或本發明一部份化合物之優點在於其可加強CNS-滲透性。
本發明現在將進一步說明。下列章節中將更詳細定義本發明之不同態樣。除非本文中另有說明，否則如此定義之各態樣可與任何其他態樣或多項態樣組合。特定言之，任何指示為較佳之特色或優點可與任何其他指示為較佳之特色(群)或優點組合。
詳細說明
當說明本發明化合物時，所採用之術語係依據下列定義構成，除非本文中另有說明。
當指示取代基數量時，術語"一個或多個"意指一個取代基至可能最高之取代基數量，亦即由分別選自所指定族群中之各取代基置換一個氫至置換所有氫，但其限制條件為不可超過正常價數，且取代作用應產生化學上穩定之化合物，亦即該化合物應足夠穩定以耐受自反應混合物中單離形成適用純度型式之過程，並調配成醫療劑。其中以1、2、3或4個取代基較佳。特定言之，1、2或3個取代基較佳。更特定言之，以一個取代基較佳。
作為基團或基團之一部份之術語“鹵基”或“鹵素”係通指氟、氯、溴、碘，除非本文中另有說明。
作為基團或基團之一部份之術語"C1-6 烷基"係指如式Cn H2n+1 之烴基，其中n為1至6範圍內之數字。C1-6 烷基包括1至6個碳原子，較佳為1至4個碳原子，更佳為1至3個碳原子，亦更佳為1至2個碳原子。烷基可為直鏈或分支，且可如本文所指示經取代。當本文中繼碳原子之後使用下標時，該下標係指該指定基團可能包含之碳原子數。因此，例如：C1-6 烷基包括所有具有1與6個碳原子之直鏈或分支烷基，因此包括如，例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基與其異構物(例如：正丁基、異丁基與第三丁基)；戊基與其異構物、己基與其異構物，等等。
作為基團或基團之一部份之術語"C1-4 烷基"係指如式Cn H2n+1 之烴基，其中n為1至4範圍內之數字。C1-4 烷基包含1至4個碳原子，較佳為1至3個碳原子，更佳為1至2個碳原子。烷基可為直鏈或分支，且可如本文所指示經取代。當本文中繼碳原子之後使用下標時，該下標係指該指定基團可能包含之碳原子數。因此，例如：C1-4 烷基包括具有1與4個碳原子之所有直鏈或分支烷基，因此包括如，例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基與其異構物(例如：正丁基、異丁基與第三丁基)；等等。
在本申請案架構中，C2-4 烯基為具有2至4個碳原子且包含一個雙鍵之直鏈或分支烴基，如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-丙烯-2-基，等等。
作為基團或基團之一部份之術語“C1-6 烷基氧”係指如式Rb -O之基團，其中Rb 為C1-6 烷基。合適烷基氧之不設限實例包括甲基氧、乙基氧、丙基氧、異丙基氧、丁基氧、異丁基氧、第二丁基氧、第三丁基氧、戊基氧與己基氧。
作為基團或基團之一部份之術語“C1-4 烷基氧”係指如式Rc -O-之基團，其中Rc 為C1-4 烷基。合適烷基氧之不設限實例包括包括甲基氧、乙基氧、丙基氧、異丙基氧、丁基氧、異丁基氧、第二丁基氧與第三丁基氧。
單獨或組合之術語“環C3-7 烷基”係指具有3至7個碳原子之環狀飽和烴基。合適環C3-7 烷基之不設限實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基與環庚基。
單獨或組合之術語“環C3-7 烷基氧”係指飽和環C3-7 烷基-O-，其中環C3-7 烷基如上述定義。合適環C3-7 烷基之不設限實例包括環丙基氧、環丁基氧、環戊基氧、環己基氧與環庚基氧。
本發明化合物之化學名稱係依據Chemical Abstracts Service(CAS)同意之命名原則產生。若為互變異構型時，則產生該結構式所出示之指定互變異構型之名稱。然而咸了解，本發明範圍內亦可能包括其他未出示之互變異構型。
當任何代號在任何組成中出現一次以上時，各定義係分別獨立。
咸了解，有些式(I)化合物與其醫藥上可接受之加成鹽類與立體異構型可能包含一個或多個對掌性中心，並出現立體異構型。
如上述所採用術語“立體異構型”係定義式(I)化合物可能包含之所有可能異構型。除非本文中另有說明或指示，否則化合物之化學名稱係指所有可能立體化學異構型之混合物。更特定言之，立體性中心可能出現R-或S-組態；兩價環狀(部份)飽和基團上之取代基可能呈順式-或反式-組態。包含雙鍵之化合物可在該雙鍵上呈E或Z-立體化學性。式(I)化合物之立體異構型均包括在本發明範圍內。
當指示明確之立體異構型時，其意指該型式為實質上不含，亦即含量低於50%，較佳為低於20%，更佳為低於10%，甚至更佳為低於5%，亦較佳為低於2%，及最佳為低於1%之其他異構物(群)。
當指示明確之位置異構型時，其意指該型式為實質上不含，亦即含量低於50%，較佳為低於20%，更佳為低於10%，甚至更佳為低於5%，亦較佳為低於2%，及最佳為低於1%之其他異構物(群)。
用於醫藥用途時，式(I)化合物之鹽類為彼等其中抗衡離子為醫藥上可接受者。然而，非醫藥上可接受之酸或鹼之鹽類亦可用於例如：製備或純化醫藥上可接受化合物。所有鹽類不論是否醫藥上可接受，均包括在本發明範圍內。
如上文或下文所述之醫藥上可接受酸與鹼加成鹽類意指包括式(I)化合物可形成之具醫療活性之無毒性酸與鹼加成鹽型。醫藥上可接受酸加成鹽類之合宜製法為以此等適當酸處理其鹼型。適當酸類包括例如：無機酸類，如：氫鹵酸，例如：鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等酸類；或有機酸類如，例如：乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(亦即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、雙羥萘酸，等等酸類。反之，可使用適當鹼處理該鹽型，轉化成游離鹼型。
包含酸性質子之式(I)化合物亦可使用適當有機與無機鹼處理，轉化成其無毒性金屬或胺加成鹽型。適當鹼鹽型包括例如：銨鹽類、鹼金屬與鹼土金屬鹽類，例如：鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽類，等等，與有機鹼，例如：一級、二級與三級脂系與芳香系胺類如：甲基胺、乙基胺、丙基胺、異丙基胺、四種丁基胺異構物、二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺、二丙基胺、二異丙基胺、二-正丁基胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、奎寧環、吡啶、喹啉與異喹啉形成之鹽類；雙芐基乙二胺、N -甲基-D-葡糖胺、哈巴胺鹽類，及與胺基酸形成之鹽類，如，例如：精胺酸、離胺酸，等等。反之，該鹽型可經酸處理，轉化成游離酸型。
術語溶合物包括式(I)化合物可形成之水合物與溶劑加成型，及其鹽類。此等型式之實例為例如：水合物、醇鹽，等等。
依下文所述製法製備之式(I)化合物可合成對映異構物之消旋性混合物型式，其可依相關技藝已知方法相互分離。分離式(I)化合物之對映異構物型之方法包括使用對掌性固相之液相層析法，該純立化學異構型亦可衍生自適當起始物之相應立體化學異構型，但其限制條件為該反應應以立體專一性方式進行。較佳為若需要立體異構物時，該化合物應採用立體專一性製法合成。此等方法宜採用純對映異構性起始物進行。
在本申請案架構中，根據本發明化合物本身即包括其化學元素之所有同位素組合。在本申請案架構中，特定言之當述及根據式(I)化合物時，該化學元素包括此元素之所有同位素及同位素混合物。例如：當述及氫時，咸了解係指1 H、2 H、3 H與其混合物。
因此根據本發明化合物本身即包括具有一個或多個元素之同位素及其混合物之化合物，包括放射性化合物，亦稱為標記放射性化合物，其中一個或多個非放射活性原子已被其中一個放射活性原子置換。術語"標記放射性化合物"意指任何根據式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其包含至少一個放射活性原子。例如：該化合物可標記正子或發射γ-射線之放射活性同位素。在放射活性配位體結合技術上，可選擇置換成3 H-原子或125 I-原子。用於顯影時，最常用發射正子(PET)之放射活性同位素為11 C、18 F、15 O與13 N，其均由加速器產生，且半衰期分別為20、100、2與10分鐘。由於此等放射活性同位素半衰期較短，因此僅可用於本身有加速器可自行在地生產之研究機關，因而限制其用途。其中最常用為18 F、99m Tc、201 Tl與123 I。此等放射活性同位素之操作法、其製法、單離法與納入分子內之方法係習此相關技藝之人士已知者。
特定言之，該放射活性原子可選自氫、碳、氮、硫、氧與鹵素之群中。特定言之，該放射活性同位素係選自3 H、11 C、18 F、122 I、123 I、125 I、131 I、75 Br、76 Br、77 Br與82 Br之群中。
本說明書及附錄之申請專利範圍所採用之單數型式"一個"、"一種"與"該"亦包括複數型，除非本文中另有說明。例如："化合物"意指一種化合物或超過一種化合物。
本說明書所採用上述術語與其他術語係相關技藝咸了解者。
現在說明本發明化合物之較佳特色。
一項具體實施例中，本發明係有關一種新穎之式(I)化合物：
及其立體異構型，其中R0 為氫、鹵基或C1-4 烷基；R1 為氫、C1-4 烷基或鹵基；X　為CR7 或N；其中R7 為氫或鹵基；A1 　為CR2 或N；A2 　為CR8 或N；A3 與A4 分別獨立為CH或N；但其限制條件為A1 、A2 、A3 與A4 中不超過兩者為N；R2 　為氫、鹵基或C1-4 烷基氧；R8 　為氫或鹵基；R3 　為氫；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、鹵基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、四氫哌喃基、Ar、C1-6 烷基氧、環C3-7 烷基氧與環C3-7 烷基；羧基；C2-4 烯基；NR5 R6 -羰基；環C3-7 烷基；Ar；四氫哌喃基；C1-6 烷基羰基；C1-6 烷基氧羰基；或Ar-O-CH2 -；其中各Ar分別獨立為苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、NR5 R6 、嗎啉基、C1-4 烷基與經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代之C1-4 烷基：鹵基、C1-4 烷基氧與NR5 R6 ；苯并咪唑基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或吡啶基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、C1-4 烷基與經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；各R5 分別獨立為氫、C1-4 烷基、C1-6 烷基羰基、或C1-4 烷基氧(CH2 CH2 O)n -CH2 -羰基；n為選自1、2、3、4、5或6之整數。
各R6 分別獨立為氫或C1-4 烷基；R4 　為氫；氰基；鹵基；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自由鹵基與苯基所組成群中之取代基取代；苯基羰基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代；C1-4 烷基氧；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、NR5 R6 、C1-4 烷基氧、羥基與甲醯基胺基；Y1 為CH或N；Y2 為CR9 或N；Y3 為CH或N；但其限制條件為Y1 、Y2 與Y3 中僅一者可代表N；R9 為氫；鹵基；C1-4 烷基氧；氰基；環C3-7 烷基；四氫哌喃基；C2-4 烯基；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基氧之取代基取代；或C1-4 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自由鹵基與C1-4 烷基氧所組成群中之取代基取代；及其醫藥上可接受之加成鹽類與其溶合物。
一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物與其立體異構型，其中適用於下列一項或多項，較佳為所有項之限制條件：
(a)R0 為氫或C1-4 烷基；
(b)R1 為氫或C1-4 烷基；
(c)X　為CH或N；
(d)R3 　為氫；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代羥基、鹵基、嗎啉基、哌啶基、四氫哌喃基、Ar、C1-6 烷基氧與環C3-7 烷基；羧基；C2-4 烯基；NR5 R6 -羰基；環C3-7 烷基；Ar；四氫哌喃基；C1-6 烷基羰基；C1-6 烷基氧羰基；或Ar-O-CH2 -；其中各Ar分別獨立為苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、NR5 R6 、嗎啉基、C1-4 烷基與經一個或多個分別獨立選自由鹵基與NR5 R6 所組成群中之取代基取代之C1-4 烷基；苯并咪唑基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或吡啶基；
(e)n為2；
(f)R4 為氫；氰基；鹵基；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自由鹵基與苯基所組成群中之取代基取代；苯基羰基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代；C1-4 烷基氧；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：NR5 R6 、C1-4 烷基氧、羥基與甲醯基胺基；
(g)Y1 為CH或N；Y2 為CR9 ；Y3 為CH或N；但其限制條件為Y1 與Y3 中僅一者可代表N；
(h) R9 為氫；鹵基；四氫哌喃基；C2-4 烯基；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基氧之取代基取代；或C1-4 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代；及其醫藥上可接受之加成鹽類與其溶合物。
一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物與其立體異構型，其中適用於下列一項或多項，較佳為所有項之限制條件：
(a)R0 為氫或甲基；
(b)R1 為氫、甲基或乙基；
(c)X　為CH或N；
(d)A1 　為CR2 或N；
(e)A2 　為CR8 或N；
(f)A3 與A4 分別獨立為CH或N；但其限制條件為A1 、A2 、A3 與A4 中不超過兩者為N；
(g)R2 　為氫、氟或甲氧基；
(h)R8 　為氫或氟；
(i)R3 　為氫；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、氟、嗎啉基、哌啶基、四氫哌喃基、Ar、異丙基氧與環己基；羧基；乙烯基；NR5 R6 -羰基；環丙基；Ar；四氫哌喃基；乙基羰基；C1-6 烷基氧羰基；或Ar-O-CH2 -；其中各Ar分別獨立為苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氯、氟、甲氧基、氰基、NR5 R6 、嗎啉基、異丁基、甲基與經一個或多個分別獨立選自由氟與NR5 R6 所組成群中之取代基取代之甲基；苯并咪唑基，其可視需要經一個或多個甲基取代；或吡啶基；
(j)　各R5 分別獨立為氫、甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基或甲氧基(CH2 CH2 O)n -CH2 -羰基；
(k)n為2；
(l)　各R6 分別獨立為氫、甲基或乙基；
(m)R4 　為氫；氰基；溴；氯；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自由氟與苯基所組成群中之取代基取代；苯基羰基，其可視需要經一個或多個氟原子取代；甲氧基；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：NR5 R6 、甲氧基、羥基與甲醯基胺基；
(n)Y1 為CH或N；Y2 為CR9 ；Y3 為CH或N；但其限制條件為Y1 與Y3 中僅一者可代表N；
(o) R9 為氫；氟；氯；溴；四氫哌喃基；2-甲基-1-丙烯-3-基；苯基，其可視需要經一個或多個甲氧基取代；或C1-4 烷基，其可視需要經一個或多個氟原子取代；及其醫藥上可接受之加成鹽類與其溶合物。
一項具體實施例中，本發明係有關根據任何其他項具體實施例或其他項具體實施例之任何組合之化合物，其中式(I)化合物限於化合物式(I-a)
包括其任何立體化學異構型，及其醫藥上可接受之加成鹽類與其溶合物。
一項具體實施例中，本發明係有關新穎之化合物，其中式(I)限於式(I-a)：
及其立體異構型，其中R0 為氫或C1-4 烷基；較佳為氫、甲基或乙基；更佳為氫或甲基；甚至更佳為氫；R1 為氫、C1-4 烷基或鹵基；較佳為氫或C1-4 烷基；更佳為氫或甲基；甚至更佳為甲基；X為CR7 或N；其中R7 為氫或鹵基；較佳為X為CH或N；A1 為CR2 或N；A2 、A3 與A4 分別獨立為CH或N；但其限制條件為A1 、A2 、A3 與A4 中不超過兩者為N；R2 為氫、鹵基或C1-4 烷基氧；R3 為氫；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、Ar、C1-6 烷基氧、環C3-7 烷基氧與環C3-7 烷基；環C3-7 烷基；四氫哌喃基；Ar；或ArO-CH2 -；較佳為R3 為氫；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：嗎啉基、哌啶基、Ar、C1-6 烷基氧與環C3-7 烷基；四氫哌喃基；Ar；或Ar-O-CH2 -；更佳為R3 為C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自Ar之取代基取代；四氫哌喃基；或Ar；甚至更佳為R3 為經一個或多個分別獨立選自Ar之取代基取代之甲基；或Ar；各Ar分別獨立為苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、NR5 R6 、嗎啉基、C1-4 烷基與經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；苯并咪唑基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或吡啶基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、C1-4 烷基與經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；較佳為各Ar分別獨立為苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、甲氧基、氰基、NR5 R6 、CF3 、嗎啉基與C1-4 烷基；1-甲基-苯并咪唑基；或吡啶基；其中各R5 分別獨立為氫或C1-4 烷基；較佳為C1-4 烷基；更佳為乙基；其中各R6 分別獨立為氫或C1-4 烷基；較佳為C1-4 烷基；更佳為乙基；R4 為氫；氰基；鹵基；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自由鹵基與苯基所組成群中之取代基取代；苯基羰基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基氧之取代基取代；或經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；較佳為R4 為氫；鹵基；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自由鹵基與苯基所組成群中之取代基取代；苯基羰基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代；或C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基氧之取代基取代；更佳為R4 為氫；或C1-6 烷基；及其醫藥上可接受之加成鹽類與其溶合物。
一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物與其立體異構型，其中R0 為氫或C1-4 烷基；R1 為氫、C1-4 烷基或鹵基；X為CR7 或N；其中R7 為氫或鹵基；A1 為CR2 或N；A2 、A3 與A4 分別獨立為CH或N；但其限制條件為A1 、A2 、A3 與A4 中不超過兩者為N；R2 為氫、鹵基或C1-4 烷基氧；R3 為氫；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個選自下列各物所組成群中之取代基取代：嗎啉基、哌啶基、Ar、C1-6 烷基氧與環C3-7 烷基；四氫哌喃基；Ar；或Ar-O-CH2 -；其中各Ar分別獨立為苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、NR5 R6 、嗎啉基、C1-4 烷基與經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；苯并咪唑基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或吡啶基；其中各R5 分別獨立為C1-4 烷基；其中各R6 分別獨立為C1-4 烷基；R4 　為氫；氰基；鹵基；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自由鹵基與苯基所組成群中之取代基取代；苯基羰基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基氧之取代基取代；或經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；及其醫藥上可接受之加成鹽類與其溶合物。
一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物與其立體異構型，其中R0 為氫或C1-4 烷基；R1 為氫或C1-4 烷基；X為CH或N；A1 為CR2 或N；A2 、A3 與A4 分別獨立為CH或N；但其限制條件為A1 、A2 、A3 與A4 中不超過兩者為N；R2 為氫、鹵基或C1-4 烷基氧；R3 為氫；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個選自下列各物所組成群中之取代基取代：嗎啉基、哌啶基、Ar、C1-6 烷基氧與環C3-7 烷基；四氫哌喃基；Ar；或Ar-O-CH2 -；其中各Ar分別獨立為苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、NR5 R6 、嗎啉基、C1-4 烷基與經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；苯并咪唑基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或吡啶基；其中各R5 分別獨立為C1-4 烷基；其中各R6 分別獨立為C1-4 烷基；R4 為氫；氰基；鹵基；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自由鹵基與苯基所組成群中之取代基取代；苯基羰基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代；或C1-6 烷基；及其醫藥上可接受之加成鹽類與其溶合物。
另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物與其立體異構型，其中R0 為氫或甲基；R1 為氫、甲基、乙基或溴；X為CR7 或N；其中R7 為氫或氯；A1 為CR2 或N；A2 、A3 與A4 分別獨立為CH或N；但其限制條件為A1 、A2 、A3 與A4 中不超過兩者為N；R2 為氫、氟或甲氧基；R3 為氫；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個選自下列各物所組成群中之取代基取代：嗎啉基、哌啶基、Ar、異丙基氧、環戊基與環己基；四氫哌喃基；Ar；或Ar-O-CH2 -；其中各Ar分別獨立為苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、甲氧基、氰基、NR5 R6 、嗎啉基、甲基、異丁基與三氟甲基；苯并咪唑基，其可視需要經一個甲基取代；或吡啶基；其中R5 為乙基；其中R6 為乙基；R4 為氫；氰基；氯；碘；溴；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自由氟與苯基所組成群中之取代基取代；苯基羰基，其可視需要經一個或多個氟原子取代；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個甲氧基取代；或三氟甲基；及其醫藥上可接受之加成鹽類與其溶合物。
另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物與其立體異構型，其中R0 為氫或甲基；R1 為氫、甲基或乙基；X為CH或N；A1 為CR2 或N；A2 、A3 與A4 分別獨立為CH或N；但其限制條件為A1 、A2 、A3 與A4 中不超過兩者為N；R2 為氫、氟或甲氧基；R3 為氫；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個選自下列各物所組成群中之取代基取代：嗎啉基、哌啶基、Ar、異丙基氧與環己基；四氫哌喃基；Ar；或Ar-O-CH2 -；其中各Ar分別獨立為苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、甲氧基、氰基、NR5 R6 、嗎啉基、甲基、異丁基與三氟甲基；苯并咪唑基，其可視需要經一個或多個甲基取代；或吡啶基；其中R5 為乙基；其中R6 為乙基；R4 為氫；氰基；氯；碘；溴；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自由氟與苯基所組成群中之取代基取代；苯基羰基，其可視需要經一個或多個氟原子取代；或C1-6 烷基；及其醫藥上可接受之加成鹽類與其溶合物。
一項具體實施例中，本發明提供根據任何其他項具體實施例之化合物，其中R0 為氫或C1-4 烷基；R1 為氫、C1-4 烷基或鹵基；X為CR7 或N；其中R7 為氫或鹵基；A1 為CR2 或N；A2 、A3 與A4 分別獨立為CH或N；但其限制條件為A1 、A2 、A3 與A4 中不超過兩者為N；R2 為氫、鹵基或C1-4 烷基氧；R3 為氫；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、Ar、C1-6 烷基氧、環C3-7 烷基氧與環C3-7 烷基；環C3-7 烷基；四氫哌喃基；Ar；或Ar-O-CH2 -；各Ar分別獨立為苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、NR5 R6 、嗎啉基、C1-4 烷基與經一個或多個選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；苯并咪唑基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或吡啶基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、C1-4 烷基與經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；其中各R5 分別獨立為氫或C1-4 烷基；其中各R6 分別獨立為氫或C1-4 烷基；R4 為氫；氰基；鹵基；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自由鹵基與苯基所組成群中之取代基取代；苯基羰基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基氧之取代基取代；或經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基。
另一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I-a)化合物
及其立體異構型，其中R0 為氫或C1-4 烷基；R1 為氫、C1-4 烷基或鹵基；X為CR7 或N；其中R7 為H或鹵基；A1 為CR2 或N；A2 、A3 與A4 分別獨立為CH或N；但其限制條件為A1 、A2 、A3 與A4 中不超過兩者為N；R2 為氫、鹵基或C1-4 烷基氧；R3 為氫；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：鹵基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、Ar、C1-6 烷基氧、環C3-7 烷基氧或環C3-7 烷基；環C3-7 烷基；四氫哌喃基；Ar；或-CH2 -O-Ar；其中各Ar分別獨立為苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、NR5 R6 、嗎啉基、C1-4 烷基或經一個或多個選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；苯并咪唑基，其可視需要經C1-4 烷基取代；或吡啶基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、C1-4 烷基或經一個或多個選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；其中各R5 分別獨立為氫或C1-4 烷基；其中各R6 分別獨立為氫或C1-4 烷基；R4 為氫；苯基，其可視需要經鹵基或苯基取代；羰基苯基，其可視需要經鹵基取代；C1-6 烷基，其可視需要經C1-4 烷基氧取代；經一個或多個選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；氰基；或鹵基；及其醫藥上可接受.之加成鹽類與其溶合物。
另一項具體實施例中，本發明係有關根據任何其他項具體實施例之化合物，其中適用於下列一項或多項，較佳為所有項之限制條件：
(a)R0 為氫；
(b)R1 為C1-4 烷基；
(c)X　為CH或N；
(d)A1 　為CR2 ；
(e)A2 　為N；
(f)A3 與A4 為CH；
(g)R2 　為C1-4 烷基氧；
(i)R3 　為Ar；或C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代；
(j)　各Ar分別獨立為苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代；
(k)R4 　為氫或C1-6 烷基；
(l)Y1 為CH；
(m)Y2 為CH；
(n)Y3 為CH。
另一項具體實施例中，本發明係有關根據任何其他項具體實施例之化合物，其中適用於下列一項或多項，較佳為所有項之限制條件：
(a)R1 為甲基；
(b)R2 　為甲氧基；
(c)R3 　為Ar；或經一個或多個氟原子取代之C1-6 烷基；
(d)各Ar分別獨立為經一個或多個氯原子取代之苯基；
(e)R4 　為氫或甲基。
另一項具體實施例中，本發明係有關根據任何其他項具體實施例之化合物，或其他具體實施例之任何組合，其中R3 為C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代。
下一項具體實施例中，本發明係有關根據任何前述具體實施例之化合物，其中R3 為苯基；R4 為甲基。
一項具體實施例中，本發明係有關根據任何前述具體實施例之化合物，其中R3 為間位經取代之苯基，且可視需要再於其他位置經取代；R4 為氫或甲基。
一項具體實施例中，本發明係有關根據任何前述具體實施例之化合物，其中R3 為鄰位經取代之苯基，且可視需要再於其他位置經取代；R4 為氫或甲基。
另一項具體實施例中，本發明係有關根據任何前述具體實施例之化合物，其中R3 為經一個或多個苯基取代之甲基，其中苯基可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、NR5 R6 、嗎啉基、C1-4 烷基與經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；R4 為氫。
一項具體實施例中，本發明提供根據任何前述具體實施例之化合物，其中R2 代表C1-4 烷基氧，較佳為甲氧基。
一項具體實施例中，本發明提供根據任何前述具體實施例之化合物，其中C1-6 烷基為選自下列各物所組成群中：甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基與第三丁基。
一項具體實施例中，本發明提供根據任何前述具體實施例之化合物，其中C1-4 烷基為選自下列各物所組成群中：甲基、乙基與正丙基。
另一項具體實施例中，本發明係有關根據任何前述具體實施例之化合物，其中X為N。
另一項具體實施例中，本發明係有關根據任何其他項具體實施例之化合物，其中Y1 為CH或N；Y2 為CR4 ；與Y3 為CH或N；但其限制條件為Y1 與Y3 中僅一者可代表N。
另一項具體實施例中，本發明係有關根據任何其他項具體實施例之化合物，其中Y1 為CH；Y2 為CR4 ；與Y3 為CH。
另一項具體實施例中，本發明係有關根據任何其他項具體實施例之化合物，其中Y1 為CH；Y2 為CH；與Y3 為CH。
另一項具體實施例中，本發明係有關根據任何其他項具體實施例之化合物，其中Y1 為N；Y2 為CR4 ；與Y3 為CH。
另一項具體實施例中，本發明係有關根據任何其他項具體實施例之化合物，其中Y1 為CH；Y2 為N；與Y3 為CH。
另一項具體實施例中，本發明係有關根據任何其他項具體實施例之化合物，其中Y1 為CH；Y2 為CR4 ；與Y3 為N。
下一項具體實施例中，本發明係有關根據任何前述具體實施例之化合物，其中A1 代表CR2 ；A2 、A3 與A4 代表CH。
一項具體實施例中，本發明係有關根據任何前述具體實施例之化合物或前述具體實施例之任何組合，其中該化合物限於式(I-a)化合物。
一項具體實施例中，式(I)化合物為選自下列各物所組成群中：2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，3-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(2,4-二甲氧基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，4-[8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯基氰，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-[4-(二乙基胺基)苯基]-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[4-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-[(4-氟苯基)甲基]-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺.2HCl.2H2 O，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-丙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺.2HCl，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺.2HCl，2-(2-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，3-乙基-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-丁基-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-丙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(4-氯苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪4-1-基)苯基]-2-[4-(4-嗎啉基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(2-吡啶基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(2-氯苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，3-氯-2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(2,4-二氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，3-乙基-2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(2,6-二氟苯基)-N -[3-甲氧基4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(2-氯苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(2,4-二氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，3-溴-2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(1,1-二甲基乙基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-吡啶基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(3-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(3-氯苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2,3-二苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-[(4-氟苯氧基)甲基]-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-吡啶基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡-8-胺，8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯.HCl，N -[3-氟-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，3-[8-[[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-4-甲基-苯基氰，8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸，2-[(4-氟苯氧基)甲基]-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，8-[[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]胺基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醇，6-溴-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡-8-胺，2-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡-8-胺，2-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[3-氟-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-乙烯基-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-乙基-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(2-氯苯基)-N -[2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-[(4-氟苯基)甲基]-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-6-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺，2-(4-氟苯基)-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醇，N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺.1.1 HC1.1.5 H2 O，2-(4-氟苯基)-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲胺，N -[[2-(4-氟苯基)-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基]-甲醯胺，8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-α,α-二甲基-6-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醇，2-(4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，8-[[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-三唑-1-基)苯基]胺基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-羧酸乙酯，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺.1HCl.0.4 H2 O,8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-6-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺，6-氯-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-3-(3-甲氧基丙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺.1HCl，2-環丙基-N -[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-環丙基-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-環丙基-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-6-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺，6-氯-N -[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，6-氟-N -[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺.1.8HCl.0.9H2 O，2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，6-氯-2-(5-氟-2-甲基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺，6-氯-2-(5-氟-2-甲基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺，6-氯-N -[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(5-氟-2-甲基苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺，3-[8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-4-甲基-苯基氰，N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-[(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺.1.7HCl.0.25H2 O，2-(4-氟苯基)-3-甲氧基-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[[2-(2-氯苯基)-8-[[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基]-N -甲基-乙醯胺，2-(2-氯苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-[5-(胺基甲基)-2-甲基苯基]-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-[(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺　.1.8HCl .2.1H2 O，8-[[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]胺基]-N ,N -二甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲胺，2-(2-氯苯基)-8-[[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]胺基]-N ,N -二甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲胺，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-(甲氧基甲基)-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(2-氯苯基)-N -[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-(甲氧基甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-6-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺，6-氟-N -[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(5-氟-2-甲基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺，2-(5-氟-2-甲基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺，2-(2-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[[3-[8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-4-甲基苯基]甲基]-丙醯胺，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(5-氟-2-甲基苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺，8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-α,α-二甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醇，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺，8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-N ,N -二甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-3-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-6-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-6-(1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺，8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸1-甲基乙酯，8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸1,1-二甲基乙酯.1.5 HCl，1-[8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-丙酮.H2 O.3HCl，6-氟-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(2-甲基丙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(4-氟苯基)-3-甲氧基-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-N -[[3-[8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-4-甲基苯基]甲基]-乙醯胺.3H2 O.1.7HCl，6-氯-2-(2-氯苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺，2-(2-氯苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-6-(1-甲基乙烯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺，2-(2-氯苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-6-(1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺，2-(1-氯-2,2,2-三氟乙基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-胺，2-(2-氯苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(2-氯苯基)-N -[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-α-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醇，N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-胺，N -[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-胺，2-(3-甲氧基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-N -[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-丁基-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]-吡啶-8-胺.2 HCl，2-丁基-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]-吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-[(1-甲基乙氧基)甲基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺.2 HCl，2-(4-氟苯基)-3-碘-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-咪唑并[1,2-a]-吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(1-哌啶基甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-N -[2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-嘧啶基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-嗎啉基甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-N -[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-N -[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，3-己基-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]-吡啶-8-胺，N -[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(4-氟苯基)-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，3-[1,1'-聯苯]-2-基-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，3-氯-2-(環己基甲基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，(4-氟苯基)[8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-甲酮，3-[1,1'-聯苯]-3-基-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-甲基-N -[4-(3-甲基-1H -1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-胺，2-(2-甲基苯基)-N -[4-(3-甲基-1H -1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a ]-吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-(2-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-胺，2-(5-氟-2-甲基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-胺，N -[4-(3-甲基-1H -1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)-苯基]-咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-胺，2-(2-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-甲基-咪唑并[1,2-a]-吡啶-8-胺，2-(2-甲基苯基)-N -[6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-吡啶基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2,3-二甲基-N -[4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(2-氯苯基)-3-甲基-N -[5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-甲氧基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-丁基-N -[4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺.2HCl，2-(2-氯苯基)-3-甲基-N -[6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-吡啶基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)-苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(2-甲基苯基)-N -[5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(5-氟-2-甲基苯基)-N -[6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-吡啶基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[6-(3-甲基-1H -1,2,4-三唑-1-基)-3-吡啶基]-咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-胺，N -[6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-吡啶基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)-苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)-苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，N -[3-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，2-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H -1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-胺，2-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-胺，2-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[3-氟-4-(3-甲基-1H -1,2,4-三唑-1-基)苯基]-咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-胺，與N -[3-氟-4-(3-甲基-1H -1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-胺，包括其任何立體化學異構型，及其醫藥上可接受之加成鹽類與溶合物。
一項具體實施例中，式(I)化合物為2-(2-氯苯基)-N -[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，包括其任何立體化學異構型，及其醫藥上可接受之加成鹽類與溶合物。
一項具體實施例中，式(I)化合物為N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，包括其任何立體化學異構型，及其醫藥上可接受之加成鹽類與溶合物。
一項具體實施例中，式(I)化合物為N -[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，包括其任何立體化學異構型，及其醫藥上可接受之加成鹽類與溶合物。
本發明亦涵括一種製備式(I)化合物與其子群之方法。在所說明之反應中，可能有必要保護反應性官能基，例如：羥基、胺基或羧基，其中終產物需要此等基團，以避免其不必要地參與反應。常用之保護基可依據標準操作法使用，例如：參見T. W. Greene與P. G. M. Wuts之"有機化學之保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)",John Wiley與Sons,1999。
式(I)化合物與其子群可依下文說明之連續步驟製備。其通常由可自商品取得或依習此相關技藝之人士習知之標準方法製得之起始物製備。本發明化合物亦可採用彼等習此有機化學相關技藝之人士常用之標準合成法製備。
有些典型實例之一般製法如下：實驗製程1通常，式(I)化合物可依下列反應圖1所示方法製備，其中鹵基(halo)之定義為Br、Cl或I，且其中所有其他代號均如上述定義：
式(I)化合物可經由式(II)與式(III)中間物之間之偶合反應製備。此反應可於合適鹼之存在下進行，如，例如：Cs2 CO3 或第三丁醇鈉。該反應可於對反應惰性之溶劑中進行，如，例如：甲苯、N ,N -二甲基甲醯胺(DMF)、第三丁醇或二噁烷。該反應典型在包含合適觸媒(如：乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2 )或參(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 )與配位體如：(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙[二苯基膦](Xantphos)、[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[二苯基膦](BINAP)或二環己基[2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]-膦(X-phos))之觸媒系統之存在下進行。此反應較佳係在惰性蒙氣下進行，如：氮或氬蒙氣下。可利用微波輔助加熱，加強反應速率與收量。式(I)中Y1 =N之化合物可能不需要觸媒，且亦可在酸性條件下進行偶合，例如：使用HCl或甲磺酸，於醇類溶劑(如：2-丙醇)中進行。
實驗製程2
式(I)中X代表CH且其中R0 代表H之化合物(稱為式(I-x)化合物)亦可經由中間物(IV)與氨源(如，例如：乙酸銨(NH4 (OAc))之縮合反應製備，產生式(I-x)化合物。
式(I)或式(I-x)中R4 代表氫之化合物可進一步經由親電子性取代反應(如：鹵化(如，例如：氯化或溴化))，衍化成其他R4 基團。所得式(I)或(I-x)中R4 代表鹵基(halo)之化合物可進一步衍化成其他R4 基團。包含合適官能基(如，例如：鹵基、(受保護之)胺、醇類或酮類)之R3 與R4 兩個基團均可用於將其他取代型態納入式(I)或式(I-x)化合物中。
實驗製程3
式(II)中間物可由式(V)中間物依反應圖3所示進行還原反應製成，其中所有代號均如上述定義。(V)還原成(II)之反應可依習知方法進行，如，例如：還原性氫化法或使用金屬或金屬鹽與酸還原[例如：金屬(如：鐵)或金屬鹽(如：SnCl2 )與酸如：無機酸(鹽酸、硫酸，等等)或有機酸(乙酸，等等)]，或其他習知用於轉化硝基形成相應胺之方法。
實驗製程4
式(II)中間物亦可由式(VI)中間物與式(VII)可視需要經取代之咪唑或三唑，依據反應圖4進行銅催化之反應製備。反應圖4中，鹵基(halo)之定義為Br或I，所有其他代號均如上述定義。該反應可在保護性蒙氣下(如，例如：N2 蒙氣下)進行。攪拌、加溫(例如：70-200℃)及/或加壓可能促進反應速率。該反應典型在有機溶劑中進行，如，例如：二甲亞碸(DMSO)或DMF。該反應可在鹼之存在下進行，如，例如：K2 CO3 、Cs2 CO3 或三乙基胺(Et3 N)。該反應可在配位體之存在下進行，如：N ,N ’-二甲基乙二胺或1,10-啡繞啉。可依觸媒量或化學計量用於此反應之典型銅觸媒為銅鹽類，如，例如：氧化亞銅(I)、碘化亞銅(I)或溴化亞銅(I)。中間物(VI)之胺基可在反應之前利用合適之胺基-保護基，依據標準操作法保護(並在反應之後脫除保護基)，例如：參見T. W. Greene與P. G. M. Wuts之"有機化學之保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)",John Wiley與Sons,1999。
根據式(VI)或(VII)中間物可自商品取得或可由習此相關技藝之人士製備。
實驗製程5
或者，式(II)中間物亦可由式(VIII)中間物(其中鹵基(halo)之定義為Br或I，且其中所有其他代號均如上述定義)之鹵基-取代基轉化成胺基或受遮蔽之胺基官能基，隨後再依據反應圖5轉化成胺基。
實驗製程6
式(V)中間物可由中間物(IX)與式(VII)可視需要經取代之咪唑或三唑，依據反應圖6進行親核性芳香系取代反應製備，其中鹵基(halo)之定義為F、Cl或Br且其中所有其他代號均如上述定義。該反應可於保護性蒙氣下(如，例如：N2 蒙氣下)進行。攪拌、加溫(例如：70-170℃)及/或加壓可能促進反應速率。該反應典型在有機溶劑(如，例如：DMSO、DMF或N -甲基吡咯啶酮(NMP))中，於鹼(如，例如：K2 CO3 、Cs2 CO3 或Et3 N)之存在下進行。
式(IX)與式(VII)中間物可自商品取得或可由習此相關技藝之人士製備。
實驗製程7
式(VIII)中至少一個A1 或A3 代表N之中間物(稱為式(VIII-a)中間物)可由式(X)中間物(其中至少一個A1 或A3 代表N)與式(VII)可視需要經取代之咪唑或三唑，依據反應圖7進行親核性芳香系取代反應製備，其中鹵基2 (halo2 )之定義為F、Cl或Br，其中鹵基(halo)之定義為Br或I，且其中所有其他取代基均如前述定義。該反應可在類似實驗製程6說明之條件下進行。
實驗製程8
式(III)中間物可依反應圖8所示，經由式(XI)中間物與式(XVII)中間物之間之縮合反應製備，其中鹵基2 (halo2 )限定為Br與Cl，且其中所有其他代號均如上述定義。該反應可在對反應惰性之溶劑進行，如，例如：乙醇或正丁醇，或沒有溶劑下混合試劑進行。該反應宜在50℃至反應混合物之回流溫度間之加溫下進行。可利用微波輔助加熱促進反應速率與收量。
實驗製程9
式(XII)中間物可依據反應圖9進行甲醯化，產生中間物(IV)，其中所有取代基均如上述定義。該甲醯化反應可於酸酐之存在下進行，如，例如：乙酸酐(Ac2 O)。典型地，該反應可在溶劑之存在下進行，如，例如：甲酸(HCOOH)。
實驗製程10
式(XII)中間物可由式(XIII)中間物與式(III)中間物於類似實驗製程1所述之條件下進行偶合反應製成。反應圖10中R代表H或三氟甲基羰基(CF3 C(O))，所有其他代號均如上述定義。
實驗製程11
式(XIII)中間物可由式(XIV)中間物依據反應圖11進行還原反應製成。此反應可採用習知方法進行，如，例如：還原性氫化法或使用金屬或金屬鹽與酸還原[例如：金屬(如：鐵)或金屬鹽(如：SnCl2 )與酸如：無機酸(鹽酸、硫酸，等等)或有機酸(乙酸，等等)]，或其他習知用於轉化硝基形成相應胺之方法。反應圖11中，R代表H或三氟甲基羰基(CF3 C(O))，所有其他代號均如上述定義。
實驗製程12
式(XIV)中間物可由中間物(XVI)與式(XV)中間物(其中鹵基(halo)之定義為Cl或Br)於反應惰性溶劑(如，例如：DMF)及合適鹼(如，例如：Cs2 CO3 或K2 CO3 )之存在下進行烷化反應製成。反應圖12中，R代表H或三氟甲基羰基(CF3 C(O))，所有其他代號均如上述定義。
式(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XV)、(XVI)與式(XVII)中間物可自商品取得或可由習此相關技藝之人士製備。
若必要或需要時，可依任何次序繼續進行下列其他步驟：可採用相關技藝已知方法，由式(I)化合物或(III)、其任何子群、加成鹽類、溶合物與立體化學異構型轉化成其他根據本發明化合物。
彼等習此相關技藝之人士咸了解，上述製程中，中間化合物之官能基可能需要使用保護基封端。若中間物化合物之官能基已使用保護基封端時，可在反應步驟之後脫除保護基。
藥理學
已發現本發明化合物可調節γ-分泌酶活性。根據本發明化合物與其醫藥上可接受組合物因此適用為治療或預防阿茲海默氏症(AD)、創傷性腦損傷、輕度認知障礙(MCI)、衰老、癡呆、路易士體癡呆、腦部澱粉狀蛋白血管病變、多發性梗塞癡呆、唐氏症候群、與巴金森氏症相關之癡呆及與β-澱粉狀蛋白癡呆相關之病症，較佳為阿茲海默氏症。
本文所採用術語“調節γ-分泌酶活性”係指利用γ-分泌酶-複合物影響APP之作用。較佳影響為基本上保持APP之整體作用速率如同未使用該化合物時，但其中改變該作用產物之相對量，更佳為降低Aβ42-肽產量。例如：可產生不同Aβ種類(例如：Aβ-38或其他取代Aβ-42之較短胺基酸序列之Aβ肽種類)或改變產物之相對產量(例如：改變(較佳為提高)Aβ-40對Aβ-42之比例)。
過去已知γ-分泌酶複合物亦涉及Notch-蛋白質之處理過程。Notch為一種訊號傳遞蛋白質，在發展過程中扮演關鍵角色(例如：參見Schweisguth F(2004) Curr. Biol. 14,R129)。在γ-分泌酶調節劑之療法用途方面，其特別優點似乎在於不干擾γ-分泌酶活性處理Notch之活性，以避免可能不需要之副作用。雖然γ-分泌酶抑制劑因同時抑制Notch作用而出現副作用，但γ-分泌酶調節劑可能具有選擇性降低極容易聚集且具神經毒性之Aβ型，亦即Aβ42之優點。因此較佳化合物應不會影響γ-分泌酶-複合物之Notch-作用活性。
本文所採用術語"治療"係包括所有過程，其中可能為減慢、干擾、遏止或阻止疾病發展，但不一定完全消除所有症狀。
本發明係有關一種根據通式(I)化合物、其立體異構型與其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽與溶合物，其係用為醫藥。
本發明亦有關一種根據通式(I)化合物、其立體異構型與其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽與溶合物，其係用於治療或預防選自下列之疾病或病症：阿茲海默氏症(AD)、創傷性腦損傷、輕度認知障礙(MCI)、衰老、癡呆、路易士體癡呆、腦部澱粉狀蛋白血管病變、多發性梗塞癡呆或唐氏症候群。
一項具體實施例中，該疾病或病症為較佳為阿茲海默氏症。
本發明亦有關一種根據通式(I)化合物、其立體異構型與其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽與溶合物，其係用於治療該等疾病。
本發明亦有關一種根據通式(I)化合物、其立體異構型與其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽與溶合物，其係用於治療或預防，特定言之治療γ-分泌酶分泌酶所媒介之疾病或病症。
本發明亦有關一種以根據通式(I)化合物、其立體異構型與其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽與溶合物於製造醫藥上之用途。
本發明亦有關一種以根據通式(I)化合物、其立體異構型與其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽與溶合物於製造用於調節γ-分泌酶活性之醫藥上之用途。
本發明亦有關一種以根據通式(I)化合物、其立體異構型與其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽與溶合物於製造用於治療或預防如上述任何一種病症之醫藥上之用途。
本發明亦有關一種以根據通式(I)化合物、其立體異構型與其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽與溶合物於製造用於治療如上述任何一種病症之醫藥上之用途。
本發明中，依合適分析法所測定(如：下文實例所採用分析法)，特別佳式(I)化合物或其任何子群於抑制Aβ42-肽產生之IC50 值應低於1000 nM，較佳為低於100 nM，更佳為低於50 nM，甚至更佳為低於20 nM。
本發明化合物可投與哺乳動物，較佳為人類，用於治療或預防上述任一種疾病。
基於式(I)化合物之用途，提供一種治療罹患上述任一種疾病之恆溫動物(包括人類)之方法或防止恆溫動物(包括人類)罹患上述任一種疾病之方法。
該方法包括對恆溫動物(包括人類)投與(亦即全身性或局部投與，較佳為經口投與)有效量之式(I)化合物、其立體異構型與其醫藥上可接受之加成鹽或溶合物。
治療此等疾病之習此相關技藝人士即可由下文出示之試驗結果決定有效醫療日劑量。有效醫療日劑量將為約0.005 mg/kg至50 mg/kg體重，特定言之0.01 mg/kg至50 mg/kg體重，更特定言之0.01 mg/kg至25 mg/kg體重，較佳為約0.01 mg/kg至約15 mg/kg體重，更佳為約0.01 mg/kg至約10 mg/kg體重，甚至更佳為約0.01 mg/kg至約1 mg/kg體重。要達到醫療效力所需之根據本發明化合物(本文亦稱為活性成份)用量當然將隨各病例變化，例如：特定化合物、投藥途徑、接受者之年齡與條件及所治療之特定病變或疾病。
一種治療方法亦包括依據每天投藥1至4次之療程投與活性成份。此等治療方法中，根據本發明化合物較佳為先調配後再投藥。如下文所說明，採用習知且容易取得之成份製備合適之醫藥調配物。
適合治療或預防阿茲海默氏症或其症狀之本發明化合物可單獨投藥或組合一種或多種其他醫療劑投藥。該組合療法包括投與包含式(I)化合物與一種或多種其他醫療劑之單一醫藥劑量調配物，及投與分別呈其分開醫藥劑量調配物之式(I)化合物與各其他醫療劑。例如：式(I)化合物與醫療劑可共同形成單一口服劑量組合物如：錠劑或膠囊，或各藥劑分開呈口服劑量調配物投藥。
雖然活性成份可能單獨投藥，但其最好呈醫藥組合物投藥。
因此，本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及作為活性成份之醫療有效量之根據式(I)化合物。
該載劑或稀釋劑必需為“可接受”用於與組合物中其他成份相容且對其接受者無害。
為了方便投藥，本化合物可調配成投藥用之各種不同醫藥型式。根據本發明化合物，特定言之根據式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構型或其任何子群或組合均可調配成供投藥用之各種不同醫藥型式。適當組合物可為所有常用於全身投與藥物之組合物。
為了製備本發明醫藥組合物，可由作為活性成份之有效量特定化合物(可視需要呈加成鹽型)與醫藥上可接受載劑形成均勻混合物，該載劑可依投藥所需製劑形成各種不同型式。此等醫藥組合物宜呈所需之合適單位劑型，特定言之，供經口、經直腸、經皮膚、非經腸式注射或吸入投藥。例如：製備口服劑型組合物時，可採用任何常用之醫藥介質，如，例如：水、甘油、油類、醇類，等等，用於口服液體製劑，如：懸浮液、糖漿、酏劑、乳液與溶液；或固體載劑如：澱粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑，等等，用於粉劑、丸劑、膠囊與錠劑。由於錠劑與膠囊方便投藥，因此代表最有利之口服單位劑型，此時當然使用固態醫藥載劑。供非經腸式投藥時，載劑經常包含無菌水，至少占大部份，但亦可添加其他例如：可提高溶解度之成份。可製備注射液，其中該載劑包括生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理食鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注射液，其中該載劑包括生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理食鹽水與葡萄糖溶液之混合物。包含式(I)化合物之注射液可於油中調配，以延長效用。適於此目的之油類為例如：花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、長鏈脂肪酸之合成性甘油酯及其與其他油類之混合物。亦可製備注射用懸浮液，其中可使用適當液態載劑、懸浮劑，等等。亦包括臨用前才轉換成液態製劑型式之固態製劑型式。適合經皮膚投藥之組合物中，該載劑可視需要包含滲透加強劑與/或合適濕化劑，可視需要與微量之任何性質之合適添加劑組合，該添加劑不可對皮膚產生嚴重之不良效應。該添加劑可促進投藥至皮膚且/或有助於製備所需組合物。此等組合物可依各種不同方式投藥，例如：呈穿皮式貼布、滴劑、油膏。由於式(I)化合物之酸或鹼加成鹽類比相應之鹼或酸型提高溶解度，因此更適合製備水性組合物。
上述醫藥組合物特別宜調配成單位劑型，以方便投與均一劑量。本文所採用單位劑型係指適合呈單位劑量之物理性分離單位，各單位包含經計算可產生所需醫療效果之預定量活性成份與所需之醫藥載劑組合。此等單位劑型實例為錠劑(包括畫線或包衣之錠劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、藥囊、栓劑、注射用溶液或懸浮液，等等，與其分割成之多重劑量。
由於根據本發明化合物為強效之口服用化合物，因此用於經口投藥之包含該化合物之醫藥組合物特別有利。
為了提高醫藥組合物中式(I)化合物之溶解性及/或安定性，宜使用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物，特定言之經羥烷基取代之環糊精，例如：2-羥丙基-β-環糊精或磺丁基-β-環糊精。亦可使用共溶劑如：醇類來改善醫藥組合物中根據本發明化合物之溶解性及/或安定性。
依投藥模式而定，該醫藥組合物較佳為包含0.05至99%重量比，更佳為0.1至70%重量比，甚至更佳為0.1至50%重量比之式(I)化合物，及1至99.95%重量比，更佳為30至99.9%重量比，甚至更佳為50至99.9%重量比之醫藥上可接受之載劑，所有百分比均基於組合物總重量計。
下列實例說明本發明。
實例
下文中，術語“DCM”意指二氯甲烷；“MeOH”意指甲醇；“LCMS”意指液相層析法/質譜；“HPLC”意指高液相層析法；“r.t.”意指室溫；“AcOH”意指乙酸；“m.p.”意指熔點；“RP”意指逆相；“q.s.”意指適量；“BDS”意指經鹼失活之矽石；“min”意指分鐘；“h”意指小時；“I.D.”意指內直徑；“EtOAc”意指乙酸乙酯；“Ac2 O”意指乙酸酐；“Et3 N”意指三乙基胺；“BINAP”意指[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙-[二苯基膦](消旋性)；“sat.”意指飽和；“aq.”意指水溶液；“Et2 O”意指乙醚；“EtOH”意指乙醇；“eq”意指當量；“DAPCy觸媒”意指(SP-4-1)-雙(乙醯基-κO)雙(N -環己基-環己胺)鈀，亦稱為反式-雙(二環己基-胺)鈀-二乙酸鹽；“DME”意指1,2-二甲氧基乙烷；“DIPE”意指二異丙基醚；“r.m.”意指反應混合物(群)；“DMA”意指N,N -二甲基乙醯胺；“NMP”意指N -甲基-2-吡咯啶酮；“THF”意指四氫呋喃；“DMSO”意指二甲亞碸；“w/v，意指重量/體積；“DMF”意指N,N -二甲基甲醯胺；“DIPEA”意指二異丙基乙基胺；“KOt Bu”意指第三丁醇鉀；“NaOMe“意指甲醇鈉；“mCPBA”意指間氯過苯甲酸；“PPh3”意指三苯基膦；“HBTU”意指O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；“X-phos”意指二環己基[2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦；“DIBAH”意指二異丁基鋁化氫；“KOAc”意指乙酸鉀；與“Pd2 (dba)3 ”意指參[μ-[(1,2-η：4,5-η)-(1E,4E)-1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮]]二鈀。
A.　中間物製法
實例A1
a)　中間物1之製法
取含1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯(50 g,0.26 mol)、4-甲基-1H -咪唑(43.77 g,0.53 mol)與K2 CO3 (36.84 g,0.26 mol)之DMSO(500 ml)混合物於N2 蒙氣下之150℃高壓釜中反應6h。此反應與50 g 1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯進行3次。然後，共同操作三份反應混合物。混合物倒至6升冰水。濾出固體，以水洗滌。固體溶於DCM，此溶液經水洗滌。分離之有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。殘質於玻璃濾器上經矽膠純化(溶離液：DCM/MeOH，自100/0至97/3)。收集產物溶離份，及蒸發溶劑。殘質懸浮於DIPE，濾出，於烘箱中乾燥。收量：48.54g中間物1 (26.0%)。
b)　中間物2a與中間物2之製法
取中間物1(13.2 g,56.6 mmol)溶於MeOH(250 ml)。添加Pd/C(0.5 g)至溶液中，所得懸浮液於50℃及H2 (常壓)下攪拌一夜。吸收H2 (1 eq)後，濾出觸媒。取有機層蒸發，產生中間物2a (游離鹼)。取中間物2a溶於HCl/EtOH溶液，攪拌30 min。真空排除溶劑。殘質自EtOH中使用石油醚(q.s.)結晶，產生所需產物。收量：4.7 g中間物2 (41.0%)。
實例A2
a)　中間物3之製法
添加含溴(10.49 g,65.67 mmol)之AcOH(15 ml)溶液至含1-(4-氟苯基)-2-丙酮(4.54 g,29.85 mmol)之AcOH(10 ml)溶液與48% HBr溶液(5 ml)中。反應混合物於室溫下攪拌6h。隨後，添加丙酮(50 ml)，混合物於室溫下攪拌一夜。混合物真空濃縮，以DCM萃取。有機層脫水(MgSO4 )及真空濃縮一夜。殘質經管柱層析法純化(溶離液：EtOAc/庚烷5/95)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。收量：5.00 g中間物3 (72.5%)。
b)　中間物4之製法
取含3-溴-2-吡啶胺(3.12 g,18.03 mmol)與中間物3(5.00 g,21.64 mmol)之100 ml EtOH混合物於75℃下攪拌及加熱一夜。真空蒸發溶劑，殘質分溶於DCM與0.5 N NaOH溶液之間。分離之有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑，產生7g粗產物。取一部份粗產物(3.5 g)經逆相(RP)製備性HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8 μm,250g,I.D. 5 cm)；移動相：梯度(0.25% NH4 HCO3 水溶液)/MeOH/CH3 CN]。收集所需溶離份及操作。收量：1.70 g中間物4 (30.9%)。
實例A3
a)　中間物5之製法
添加1-碘-2,5-吡咯啶二酮(2.28 g,10.15 mmol)至含8-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶(2 g,10.15 mmol)之CH3 CN(8 ml)溶液中。反應混合物於室溫下攪拌30 min。混合物真空濃縮，殘質經矽膠快速層析法純化(溶離液：DCM/MeOH(NH3 )，自100/0至99/1)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。收量：2.89 g中間物5 (84.6%)。
b)　中間物6之製法
取含中間物5(0.577 g,1.79 mmol)、(4-氟苯基)二羥硼酸(275 mg,1.97 mmol)、DAPCy觸媒(52.28 mg,0.089 mmol)與K3 PO4 (1.14 g,5.36 mmol)之EtOH(10 ml)混合物於室溫下攪拌2h。濾出固體，濾液真空蒸發。殘質溶於DCM，以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑，產生之殘質經矽膠快速層析法純化(溶離液：DCM/MeOH(NH3 )，自100/0至98/2)。合併產物溶離份，及真空蒸發溶劑。收量：0.101 g中間物6 (19.4%)。
實例A4
a)　中間物7之製法
添加3-溴-2-吡啶胺(0.504 g,2.9 mmol)與K2 CO3 (0.392 g,2.84 mmol)至含2-溴-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)乙酮(0.784 g,3.8 mmol)之EtOH(10 ml)溶液中。反應混合物於75℃下攪拌4h.後，冷卻至室溫，隨後添加DCM，溶液經飽和NaHCO3 水溶液洗滌。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。殘質經矽膠快速層析法純化(溶離液：己烷：EtOAc混合物(吡例：15：1；10：1；5：1；1：1))。收集所需溶離份及操作。收量0.096 g中間物7( 12.0%)。
實例A5 a)　中間物8之製法
取含3-溴-2-吡啶胺(1 g,5.78 mmol)與2-溴-1-苯基-1-丙酮(1.48 g,6.94 mmol)之EtOH(20 ml)混合物於100℃下攪拌及加熱2天。真空蒸發溶劑，殘質經快速層析法純化(溶離液：DCM/MeOH(NH3 )，自100/0至98/2)。收集產物溶離份，及蒸發溶劑。殘質經RP製備性HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8 μm,250 g,I.D. 5 cm)；移動相：梯度(0.25 % NH4 HCO3 水溶液)/MeOH]。收集產物溶離份及操作。收量：0.850 g中間物8 (51.2%)。
實例A6 a)中間物9與中間物10之製法
取含1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(821.414 mg,4.8 mmol)、5-甲基-1H -1,2,4-三唑(800 mg,9.63 mmol)、K2 CO3 (4.8 mmol)與DMSO(8 ml)之混合物於120℃下攪拌1 h.。冷卻至室溫後，反應混合物倒至冰H2 O中。濾出固體，以H2 O洗滌，於50℃下真空乾燥。收量：0.554g中間物9 (49%)。水層經NaCl飽和，以DCM萃取，有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(溶離液：DCM)。收集所需溶離份，及真空蒸發溶劑。收量：0.147 g中間物10 (13%)。
b)中間物11之製法
於N2 蒙氣下添加MeOH(50 ml)至Pd/C 10 %(150 mg)。隨後添加0.4%噻吩之DIPE溶液(1 ml)與中間物9(550 mg,2.35 mmol)。反應混合物於25℃與H2 蒙氣下攪拌至吸收3 eq H2 。經矽藻土濾除觸媒。蒸發濾液，殘質懸浮於DIPE，濾出與真空乾燥。收量：0.350 g中間物11 (73.0%)。
實例A7 a)　中間物12之製法
取含3-溴-2-吡啶胺(50 g,289 mmol)與2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(75.3 g,346.8 mmol)之EtOH(300 ml)混合物於75℃下加熱17 h。反應混合物冷卻至室溫。濾出所形成之沉澱，以EtOH(50 ml)洗滌與真空乾燥，產生溶離份1。取相應濾液濃縮至體積100 ml。添加EtOH(20 ml)與DIPE(100 ml)至濃縮物中，造成產物沉澱。濾出固體，以DIPE(50 ml)與EtOH(10 ml)之混合物洗滌，與真空乾燥，產生溶離份2。合併溶離份1與2，於飽和NaHCO3 水溶液(500 ml)中攪拌30 min。此混合物經DCM(500 ml)萃取。分離之有機層脫水(Na2 SO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。殘質自EtOAc中再結晶。濾出固體，與真空乾燥。收量：46.5 g中間物12 (55.3%)。
實例A8 a)　中間物13之製法
取含1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(7 g,40 mmol)、1H -1,2,4-三唑(4.28 g,60 mmol)、K2 CO3 (8.31 g,60 mmol)與DMF(50 ml)之混合物於75℃下攪拌1 h。蒸發溶劑，殘質溶於EtOAc/H2 O。水層經EtOAc萃取3次。合併之有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。收量：4.4 g中間物13 。粗產物直接用於下一個反應步驟。
b)　中間物14之製法
添加MeOH(50 ml)至N2 蒙氣下之Pd/C 10%(300 mg)中。添加0.4%噻吩之DIPE溶液(2 ml)與中間物13(3.13 g,11.4 mmol)。反應混合物於25℃與H2 蒙氣下攪拌至吸收3 eq H2 。經矽藻土濾出觸媒，濾液蒸發。殘質經矽膠快速層析法純化(溶離液：DCM/MeOH(NH3 )，自100/0至98/2)。收集所需溶離份，及真空蒸發溶劑。收量：1.4 g中間物14 (64.8%)。
實例A9 a)　中間物15之製法
取3-溴-2-吡啶胺(24.9 g,144 mmol)、2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮(42 g,172.8 mmol)與250 ml正丁醇於回流溫度下加熱3個夜晚。混合物分溶於DCM與H2 O之間。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH(NH3 )，自100/0至98/2。取最純溶離份減壓濃縮，殘質自DIPE中再結晶。收量：19 g中間物15 (41.6%)。
實例A10 a)　中間物16之製法
取含4-溴-2-氯嘧啶(5 g,25.8 mmol)、4-甲基-1H -咪唑(4.25 g,51.7 mmol)與K2 CO3 (10.72 g,77.5 mmol)之NMP(100 ml)混合物於85℃下加熱一夜。混合物分溶於DCM與H2 O之間。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及蒸發溶劑。加H2 O至殘質中，過濾收集所得沉澱與真空乾燥。收量：4.7 g中間物16 (76 %)。
b)　中間物17之製法
取含2-甲基-2-丙醇鈉鹽(1.688 g,17.6 mmol)、BINAP(195 mg,0.314 mmol)、Pd2 (dba)3 (287 mg,0.314 mmol)、中間物16(3 g,12.5 mmol)與苯酮亞胺(2.27 g,12.5 mmol)之甲苯(40 ml；先脫氧)混合物於120℃下攪拌與加熱4 h。混合物分溶於DCM與H2 O之間。分離有機相，脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。收量：3.4 g粗產物中間物17 。
c)　中間物18之製法
添加1N HCl水溶液(11 ml,11 mmol)至含中間物17(3.4 g,4.1 mmol)之THF(10 ml)溶液中。反應混合物於室溫下攪拌2 h。真空蒸發溶劑，殘質分溶於DCM與H2 O之間，經NH4 OH溶液鹼化至pH 10。分離有機相，脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。產物經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH，自98/2至95/5)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。收量：0.36 g中間物18 (2個步驟16%)。
實例A11 a)　中間物19之製法
於氮氣流下添加CuI(8.25 g,43 mmol)至含5-溴-吡啶-2-基腔(5 g,28.9 mmol)、4-甲基-1H -咪唑(5.9 g,72 mmol)與Cs2 CO3 (9.4 g,28.9 mmol)之DMSO(100 ml)溶液中。反應混合物於130℃加熱2天後，冷卻，添加CH3 CN。濾出藍色沉澱，濾液濃縮，殘質分溶於DCM與H2 O之間。有機相脫水(MgSO4 )，過濾，及蒸發溶劑。殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH 98/2至95/5)。收集產物溶離份，及蒸發溶劑。收量：0.628 g中間物19 。濃縮水層，使更多產物沉澱，濾出與真空乾燥。收量：0.16 g中間物19 (總收量15%)。
實例A12 a)　中間物20之製法
取8-溴-2-氯甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽(0.3 g,1.06 mmol)與2-丙醇(0.122 ml g,1.59 mmol)溶於DMF(3 ml)，添加氫化鈉(60%礦物油分散液,0.106 g,2.3 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌一夜。混合物分溶於EtOAc與H2 O之間。有機層脫水(MgSO4)，過濾，及蒸發溶劑。殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：己烷/EtOAc，自91/9至83/17)。取最純溶離份減壓濃縮。收量：0.11g中間物20 (44%)。
實例A13 a)中間物21之製法
取含8-溴-2-氯甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽(0.14 g,0.5 mmol)、4-氟-苯酚(0.072 g,0.64 mmol)與Cs2 CO3 (0.419 g,1.29 mmol)之DMF(1.3 ml)於45℃下攪拌一夜。混合物分溶於EtOAc與H2 O之間。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：己烷/EtOAc，自100/1至83/17)。取最純溶離份減壓濃縮。收量：0.111 g中間物21 (69%)。
實例A14 a)中間物22之製法
取含8-溴-2-氯甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽(0.4 g,1.42 mmol)、哌啶(0.14 ml,1.56 mmol)與二異丙基乙基胺(0.367 ml,2.13 mmol)之DMA(5 ml)於50℃下攪拌一夜。混合物分溶於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH，自95/5至91/9)。取最純溶離份減壓濃縮。收量：0.136 g中間物22 (33%)。
實例A15 a)中間物23之製法
添加磷醯氯(0.59 ml,6.34 mmol)至0℃之DMF(7 ml)中，混合物於此溫度下攪拌0.5 h。於0℃下添加8-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶(0.5 g,2.53 mmol)，反應混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物倒至經冰冷卻之Na2 CO3 水溶液中。以DCM萃取。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。殘質與DIPE磨製。收集固體，與風乾。收量：0.45 g中間物23 (78 %)。
b)中間物24之製法
於室溫及N2 蒙氣下添加含1-溴-4-氟苯(0.5 g,2.86 mmol)之THF(6.4 ml)溶液至含鎂(63 mg,2.6 mmol)與乙基鎂化氯(2滴1 M THF溶液)之THF(6 ml)懸浮液中。混合物回流加熱10 min.後，冷卻至室溫。添加所得混合物至含中間物23(0.234 g,1.04 mmol)之THF(0.9 ml)溶液中，反應混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物倒至飽和NH4 Cl水溶液中。以DCM萃取。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：EtOAc/MeOH，自83/17至50/50)。取最純溶離份減壓濃縮。收量：0.07 g中間物24 (21 %)。
c)　中間物25之製法
添加含Na2 Cr2 O7 之H2 SO4 水溶液(強氏試劑(Jones reagent))(0.092 ml,0.44 mmol)至含中間物24(0.07 g,0.22 mmol)之丙酮(3 ml)溶液，反應混合物於室溫下攪拌15 min。添加Et2 O(1.5 ml)與2-丙醇(0.046 ml)，濾出綠色固體。濾液分溶於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及蒸發溶劑。收量：0.07 g中間物25 ，直接用於下一個步驟。
實例A16 a)　中間物26之製法
滴加三氟乙酸酐(41.4 ml,0.297 mol)至含2-甲氧基-4-硝基-苯胺(50 g,0.297 mol)之吡啶(125 ml)溶液中。反應混合物於室溫下攪拌1 h.後，分溶於DCM與冰水之間。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。殘質與庚烷磨製。收集固體，與風乾。收量：75 g中間物26 (95 %)。
b)　中間物27之製法
滴加1-溴-丁-2-酮(5 g,31.8 mmol)至含中間物26(4.2 g,15.9 mmol)、碘化鉀(0.264 g,1.59 mmol)與Cs2 CO3 (10.4 g,31.8 mmol)之DMF(320 ml)懸浮液中。濾出所形成黃色沉澱，以H2 O洗滌，與真空乾燥。收量：4.2 g中間物27 (79%)。
c)　中間物28之製法
添加MeOH(150 ml)至N2 蒙氣下之Pd/C 10%(1 g)中。隨後添加0.4%噻吩之DIPE溶液(2 ml)與中間物27(4 g,12 mmol)。反應混合物於25℃與H2 蒙氣下攪拌至吸收3 eq H2 。經矽藻土濾出觸媒，濾液蒸發。殘質分溶於DCM與H2 O之間。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。收量：2.7 g中間物28 (74%)。
d)　中間物29之製法
添加2-甲基-2-丙醇之鈉鹽(0.99 g,10.3 mmol)、BINAP(0.12 g,0.193 mmol)、二乙酸鈀(II)(29 mg,0.13 mmol)與中間物28(1.18 g,3.87 mmol)至含中間物15(818 mg,2.58 mmol)之甲苯(15 ml)溶液中，以氮氣沖刷混合物5 min。反應混合物於100℃與N2 蒙氣下攪拌與加熱一夜。加H2 O，混合物經DCM萃取。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。殘質經RP製備性HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8 μm,250 g,I.D. 5 cm)；移動相：梯度(0.25 % NH4 HCO3 水溶液)/MeOH/CH3 CN]。收集產物溶離份及操作。收量：236mg中間物29 (21%)。
e)中間物30之製法
取含甲酸(0.2ml,2.07mmol)與Ac2 O(3ml)之混合物於0℃下攪拌0.5h。隨後滴加中間物29(230mg,0.52mmol)之DCM(6ml)溶液。所得反應混合物於室溫下攪拌1h。以1N NaOH水溶液中和反應混合物至pH 7後，經DCM萃取。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。收量：250mg中間物30 ，直接用於下一個步驟。
實例A17
a)中間物31之製法
取含甲酸(12.8ml,340mmol)與Ac2 O(8.54ml,(91mmol)之混合物於室溫下攪拌40min。滴加含3-胺基-6-溴-2-甲氧基-吡啶(5g,24.6mmol)之THF(30ml)溶液。所得反應混合物於60℃下攪拌一夜。反應混合物冷卻，倒至冰水中。濾出沉澱，經洗滌(H2 O)與乾燥。收量：5.2g中間物31 (76%，獲得甲酸鹽，HCOOH)。
b)中間物32之製法
滴加1-氯-丙-2-酮(4.34 g,46.9 mmol)至含中間物42(5.2 g,18.8 mmol)、KI(0.343 g,2.06 mmol)與Cs2 CO3 (21.4 g,65.9 mmol)之DMF(50 ml)混合物中。反應混合物於室溫下攪拌一夜後，倒至冰水中。以EtOAc萃取混合物。合併之有機層脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。殘質懸浮於DIPE中。濾出沉澱，以DIPE洗滌與乾燥。收量：4.43 g中間物32 (82 %)。
c)　中間物33之製法
添加中間物43(4.4 g,15.3 mmol)至含CH3 COONH4 (5.41 g,70.2 mmol)之AcOH(10 ml)混合物中。反應混合物回流加熱1 h。反應混合物冷卻至室溫，倒至冰水與EtOAc之混合物中。以50 % w/v NaOH水溶液鹼化至pH 9。分離有機層，脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。固體直接用於下一個反應步驟。收量：3.78 g粗產物中間物33 。
d)　中間物34之製法
取含2-甲基-2-丙醇鈉鹽(0.717 g,7.46 mmol)、BINAP(464 mg,0.746 mmol)、Pd2 (dba)3 (342 mg,0.373 mmol)、中間物44(1.0 g,3.73 mmol)與苯酮亞胺(0.845 g,4.66 mmol)之甲苯(20 ml；先脫氧)於100℃之微波條件下攪拌及加熱2 h。混合物冷卻，真空排除溶劑。添加THF(50 ml)與1 N HCl水溶液(50 ml)至殘質中，混合物於室溫下攪拌1 h。反應混合物經10 % Na2 CO3 水溶液鹼化，以EtOAc萃取。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。產物殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH，自100/0至95/5)。收集產物溶離份，及蒸發溶劑。收量：0.6 g中間物34( 2個反應步驟收量52%)。
實例A18 a)　中間物35之製法
添加BF3 醚合物(0.154 ml,1.32 mmol)至含4-氟苯基乙二醛水合物(4.5 g,26.5 mmol)與2-胺基-3-溴吡啶(4.72 g,26.5 mmol)之DCM(100 ml)混合物中。反應混合物於室溫下攪拌6 h。濾出所得沉澱與真空乾燥。收量：4 g中間物35 (49%)。
b)　中間物36之製法
添加NaH(60 %礦物油中㊣,414 mg,10.3 mmol)至含中間物35(1.06 g,3.45 mmol)之DMF(50 ml)經冰冷卻溶液中。反應混合物於0℃下攪拌15 min後，添加CH3 I(0.258 ml,4.14 mmol)。所得反應混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物加水中止反應後，真空濃縮。殘質分溶於DCM與H2 O之間。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：正庚烷/EtOAc，自100/0至50/50)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。殘質懸浮於DIPE與真空乾燥。收量：445 mg中間物36 (40%)。
實例A19 a)　中間物37之製法
取2-胺基-3-溴吡啶(12.0 g,69 mmol)與3-溴-丙酮酸乙酯(20.0 g,0.104 mol)溶於EtOH，並加熱至回流60 h。溶液冷卻至室溫，及蒸發溶劑。殘質溶於EtOAc，以飽和NaHCO3 、H2 O與鹽水洗滌。有機層脫水(MgSO4 )，過濾及減壓蒸發。殘質經RP製備性HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8 μm,250 g,I.D. 5cm)；移動相：梯度(0.25% NH4 HCO3 水溶液)/MeOH]。收集產物溶離份及操作。收量：10 g中間物37 (50%)。
b)　中間物38之製法
添加中間物37(350 mg,1.3 mmol)至CH3 MgBr(3 M THF溶液,0.91 ml,2.73 mmol)之THF(10.5 ml)回流溶液中，繼續回流15 min。溶液冷卻至室溫後添加H2 O，攪拌溶液5 min。溶液經1 N HCl水溶液酸化至pH 2。減壓蒸發THF。添加飽和K2 CO3 溶液至達中性pH。以醚萃取混合物2次。合併之有機層脫水(MgSO4 )，過濾及減壓蒸發。殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH，自100/0至97.5/2.5)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。收量：240 mg中間物38 (72%)。
c)　中間物之製法39
取中間物37(2.02 g,7.4 mmol)溶於二噁烷/H2 O混合物(16 ml/4 ml)中，混合物於冰浴中冷卻。添加LiOH(355 mg,I4.8 mmol)，於室溫下攪拌所得混合物20 h。減壓蒸發排除揮發物。混合物使用冰浴冷卻，以1N HCl水溶液酸化至pH 4。濾出沉澱，以冷水(10 ml)洗滌，真空乾燥。收量1.5 g中間物39 (88 %)。
d)　中間物40之製法
於冰浴冷卻下，慢慢添加SOCl2 (15 ml,206 mmol)至中間物39(1.6 g,6.6 mmol)中。所得溶液加熱至回流溫度4 h後，冷卻至室溫，真空濃縮。殘質與DIPE磨製，最後乾燥產物。收量：1.7 g中間物40 (99 %)。
e)　中間物41之製法
添加2 M二甲基胺之THF溶液(0.58 ml,1.16 mmol)至以冰冷卻之含中間物40(300 mg,1.16 mmol)之THF(5 ml)懸浮液中。打開反應瓶，於室溫下攪拌3 h。再加一當量二甲基胺(0.58 ml,1.16 mmol)，攪拌所得混合物一夜。蒸發溶劑。收量：151 mg中間物41 (49 %)。
f)中間物42之製法
取含中間物39(322 mg,1.34 mmol)與羰基二咪唑(238 mg,1.47 mmol)之THF(11 ml)懸浮液於室溫下攪拌2 h。添加DIPEA(0.233 ml,1.34 mmol)，於室溫下攪拌所得混合物30 min。然後添加DMF(2 ml)至懸浮液中，混合物於室溫下攪拌60 h。反應混合物冷卻至0℃，添加O,N-二甲基-羥基胺(143 mg,1.47 mmol)。於室溫下攪拌混合物20 h。減壓蒸發溶劑。殘質溶於DCM，以H2 O洗滌3次。有機層脫水(MgSO4 )，過濾及減壓蒸發。殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH(NH3 )，自100/0至99/1)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。收量：216 mg中間物42 (57 %)。
g)中間物43之製法
添加中間物2a(80 mg,0.396 mmol)、Pd2 (dba)3 (40 mg,0.044 mmol)、X-phos(42 mg,0.088 mmol)與Cs2 CO3 (430 mg,1.32 mmol)至N2 蒙氣下含中間物42(125 mg,0.44 mmol)之2-甲基-2-丙醇(10 ml)溶液中。反應混合物於90℃下加熱22 h。然後加H2 O，混合物經DCM萃取。有機層脫水(MgSO4 )，過濾與蒸發。殘質經矽膠快速層析法純化(溶離液：DCM/MeOH(NH3 )，自100/0至97/3)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。收量：71 mg中間物43 (40 %)。
實例A20
a)　中間物44之製法
添加DIBAH(1 M己烷溶液,2.6 ml,2.6 mmol)至冷卻(-78℃)之含8-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.0 g,2.6 mmol)之THF(30 ml)溶液中。反應混合物於-78℃下攪拌1 h後，再加一當量DIBAH(1 M己烷溶液)，續於-78℃下攪拌1 h。加H2 O(5 ml)中止反應混合物之反應。混合物分溶於DCM與H2 O之間。分離有機層，脫水(MgSO4 )，與過濾。添加MnO2 (4,53 g,52 mmol)，於室溫下攪拌反應混合物一夜。混合物經矽藻土過濾，濾液真空濃縮。收量：0.51 g中間物44 (直接用於下一個反應步驟)。
b)　中間物45之製法
取含KOt Bu(0.505 g,4.5 mmol)與甲基三苯基鏻化溴(1.6 g，4.5 mmol)之Et2 O(15 ml)溶液於0℃下攪拌1 h。於0℃下添加含中間物44(0.51 g，1.5 mmol)之Et2 O(10 ml)溶液，反應混合物於室溫下攪拌18 h。反應混合物經矽藻土過濾，濾液真空濃縮。殘質再於相同反應條件下反應與操作。現在得到之殘質經矽膠管柱層析法純化(溶離液：DCM)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。收量：55 mg中間物45 (11%)。
實例A21
a)　中間物46之製法
滴加1,1,3-三氯丙酮(11.3 mL,88.7 mmol)之DME(10 ml)溶液至含2-胺基-3-溴吡啶(10.0 g,57.8 mmol)之DME(90 ml)溶液中，於40℃下加熱一夜。反應混合物再於80℃下加熱4h，冷卻至室溫，添加DIPEA(10 ml,57.8 mmol)。隨後，反應混合物於80℃下加熱60 h。混合物冷卻至室溫，添加DCM與H2 O。添加K2 CO3 調整混合物至鹼性後過濾，分層。水層經DCM萃取與，合併之有機層經水與鹽水洗滌，脫水(MgSO4 )，過濾及減壓蒸發。殘質經矽膠管柱層析法純化(溶離液：DCM)。收集產物溶離份(中間物46與二氯前驅物之混合物)，及真空蒸發溶劑。添加含CaCO3 (13.1 g,131 mmol)之H2 O(200 ml)懸浮液至殘質中，反應混合物於90℃下加熱1 h後，於室溫下一夜。混合物經DCM萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO4 )，過濾及減壓蒸發。殘質經矽膠管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH，自100/0至97.5/2.5)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。收量：7.25 g中間物46 (56%)。
b)　中間物64之製法
添加三甲基-三氟甲基-矽烷(8.25 ml,55.8 mmol)至脫氣且經冰冷卻之含中間物46(6.1 g,27.1 mmol)之DME(92 ml)溶液中。添加CsF(823 mg,5.4 mmol)至此混合物中，於室溫下攪拌反應混合物30 min。再加一當量三甲基-三氟甲基-矽烷，反應混合物於室溫下攪拌1 h。反應混合物於冰浴中冷卻，添加1 N HCl水溶液(40 ml)，混合物於室溫下攪拌5 h。再加1 N HCl水溶液(10 ml)，混合物於45℃下攪拌一夜。混合物部份真空濃縮，以排除有機溶劑。添加H2 O，混合物冷卻，以飽和NaHCO3 水溶液鹼化至pH 8。濾出所得固體，以H2 O洗滌，與真空乾燥。收量：5.9 g中間物64 (74%)。
c)　中間物65之製法
添加SOCl2 (0.44 ml,6 mmol)與吡啶(0.244 ml,3 mmol)至含中間物64(490 mg,1.51 mmol)之DCM(10 ml)溶液中，同時於冰浴中冷卻。所得溶液於45℃下加熱一夜後，冷卻至室溫，真空濃縮。殘質分溶於DCM與K2 CO3 水溶液之間。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。收量：0.55 g粗產物中間物65 ，直接用於下一個反應步驟。
實例A22
a)　中間物47之製法
於0℃下添加磷醯氯(1.25 ml,13.7 mmol)至DMF(3.5 ml)中，混合物於0℃下攪拌30 min。於0℃下添加中間物12(1 g,3.44 mmol)，反應混合物於室溫下攪拌，添加DMF(5 ml)。反應混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物倒至冰上，添加NaHCO3 中和混合物。混合物經DCM萃取。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。殘質與DIPE磨製。收集固體，與乾燥。收量：0.625 g中間物47 (57%)。
b)　中間物48之製法
添加NaBH4 (28 mg,0.75 mmol)至含中間物47(200 mg,0.63 mmol)之MeOH(5 ml)與THF(2 ml)溶液中。於室溫下攪拌反應混合物15 min後，排除溶劑。殘質分溶於DCM與H2 O之間。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。收量：90 mg中間物48 (45%)。
c)　中間物49之製法
添加SOCl2 (33 mg,0.28 mmol)至含中間物48(90 mg,0.28 mmol)之DCM(2 ml)中。於室溫下攪拌反應混合物30 min後，添加飽和NaHCO3 水溶液。分離有機層。有機層經矽藻土過濾，濃縮濾液。收量：90 mg中間物49 (95%)。
d)　中間物50之製法
添加0.5 M NaOMe之MeOH溶液(0.64 ml,0.32 mmol)至含中間物49(90 mg,0.265 mmol)之MeOH(2 ml)溶液中。反應混合物於室溫下攪拌30 min後，真空排除溶劑。殘質分溶於DCM與H2 O之間。有機層經矽藻上過濾，濃縮濾液。殘質與DIPE磨製，與真空乾燥。收量：60 mg中間物50 (67%)。
e)　中間物51之製法
添加KOt Bu(0.87 g,7.74 mmol)之THF(7 ml)溶液至-15℃含甲氧基亞甲基三苯基鏻化氯(1.53 g,4.47 mmol)之THF(3 ml)懸浮液中。攪拌反應混合物30 min。隨後，於5℃下添加中間物47(0.95 g,3 mmol)之THF(3 ml)溶液，於室溫下攪拌反應混合物1h。反應混合物分溶於DCM與H2 O之間。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH 99/1)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。收量：700 mg中間物51 (68%；E/Z混合物)。
實例A23
a)　中間物52之製法
添加1-碘-2,5-吡咯啶二酮(2.32 g,10.3 mmol)至含中間物12(2 g,6.87 mmol)之DCM(25 ml)溶液中。反應混合物於室溫下攪拌1 h後，以H2 O洗滌。有機層脫水(MgSO4 )，過濾與濃縮。殘質與DIPE磨製，與真空乾燥。收量：1.2 g中間物52 (42%)。
b)　中間物53之製法
取含中間物52(600 mg,1.44 mmol)、3-甲氧基-丙炔(111 mg,1.58 mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (40 mg,0.057 mmol)、CuI(10 mg,0.053 mmol)之Et3 N(6 ml)混合物於50℃與N2 蒙氣下攪拌20 h。混合物分溶於DCM與H2 O之間。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH 99/1)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。收量：170 mg中間物53 (33%)。
實例A24
中間物54之製法
取含3,5-二溴-吡-2-基胺(5 g,19.8 mmol)與2-溴-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-乙酮(13.7 g,59.3 mmol)之混合物於100℃下加熱76 h。減壓排除溶劑，殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：正庚烷/EtOAc 90/10)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。殘質懸浮於DIPE與真空乾燥。收量：3.1 g中間物54 (41 %)。
實例A25
中間物55之製法
取含4-溴-6-氯-嗒-3-基胺(5 g,24 mmol)與2-溴-1-(2-氯-苯基)-乙酮(10 g,43 mmol)之2-丙醇(20 ml)混合物於100℃下加熱一夜。減壓排除溶劑，殘質與DIPE磨製。固體溶於DCM，以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH 95/5)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。收量：3.1 g中間物55 (38 %)。
實例A26
a)　中間物56之製法
添加CuI(1.71 g,8.9 mmol)與N,N'-二甲基乙二胺(1.91 ml,17.92 mmol)至含2-胺基-5-碘吡啶(5.03 g,22.4 mmol)、3-甲基-1H -1,2,4-三唑(2.42 g,29.1 mmol)與Cs2 CO3 (14.60 g,44.81 mmol)之DMF(40 ml)混合物中。反應混合物於110℃下加熱7小時。反應混合物冷卻，添加EtOAc，混合物經H2 O洗滌。以EtOAc萃取H2 O層5次。合併之有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。殘質經RP製備性HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18BDS(8 μm,250 g,I.D. 5 cm)；移動相：梯度(0.25 % NH4 HCO3 水溶液)/MeOH/CH3 CN]。收集溶離份，及蒸發溶劑。收量：1.5 g中間物56 (38%)。
b)中間物57之製法
取中間物56(3.3 g,18.8 mmol)溶於THF(20 ml)。添加Et3 N(13.1 ml,94.2 mmol)與Ac2 O(17.8 ml,188.4 mmol)。反應混合物於65℃下攪拌18 h。反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮。殘質懸浮於DIPE。濾出所得固體，以DIPE洗滌與乾燥。收量：3.25 g中間物57 (79%)。
c)中間物58之製法
取中間物57(10 g,46.0 mmol)溶於DCM(500 ml)，添加mCPBA(14.75 g,59.84 mmol)至溶液中。反應混合物於室溫下攪拌18h。添加DCM與10% NaHCO3 之H2 O溶液。分離有機相，以10 % NaHCO3 水溶液洗滌2次。合併之水層經DCM萃取10次。合併之有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及蒸發溶劑。收量：10.1 g中間物58 (94 %)。
d)　中間物59之製法
取中間物58(10.1 g,43.3 mmol)溶於Ac2 O(307 ml,3.25 mol)。反應混合物於80℃下攪拌2 h。反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮。殘質懸浮於DIPE。濾出所得固體。收量：10.5 g中間物59 粗產物，直接用於下一個反應步驟。
e)　中間物60之製法
添加中間物59(2.5 g,9.1 mmol)與K2 CO3 (1.26 g,9.1 mmol)至MeOH(30 ml)。反應混合物於室溫下攪拌1 h。殘質在未蒸發溶劑下經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH，自100/0至90/10)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。殘質懸浮於DIPE。濾出固體，以DIPE洗滌，乾燥。收量：1 g中間物60 (47%)。
f)　中間物61之製法
取中間物60(1 g,4.28 mmol)、CH3 I(0.4 ml,6.43 mmol)與Ag2 CO3 (1.18 g,4.29 mmol)於DMF(50 ml)中，於60℃下攪拌4 h。反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾。濾液真空濃縮。殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/EtOAc，自100/0至0/100)。收集產物溶離份，及蒸發溶劑。收量：450 mg中間物61 (42%)。
g)　中間物62之製法
取中間物61(1.1 g,4.45 mmol)溶於MeOH(120 ml)，添加10%NaOH之H2 O溶液(30 ml)。反應混合物於80℃下攪拌3 h。反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮。殘質分溶於DCM與H2 O之間。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。收量：870 mg中間物62 (95%)。
實例A27
中間物63之製法
中間物63製法係由中間物11與51依化合物181，實例B11.a.所說明之相同製程反應而製備。
B.化合物製法
實例B1
a)化合物1之製法
添加2-甲基-2-丙醇鈉鹽(0.495 g,5.15 mmol)、BINAP(0.08 g,0.13 mmol)、二乙酸鈀(II)(19 mg,0.08 mmol)與中間物2(0.454 g,2.23 mmol)至含8-溴-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(0.5 g,1.72 mmol)之甲苯(20 ml)溶液中，混合物經N2 沖刷5 min。反應混合物於100℃及N2 蒙氣下攪拌及加熱一夜。添加EtOAc，混合物經H2 O與鹽水洗滌。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH，自100/0至98/2)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。殘質自DIPE中結晶。收集固體，與真空乾燥。收量：0.49 g化合物1 (69%)。
a-1)化合物1之製法(替代性製法)
取於80℃油浴中加熱之含8-溴-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(3.2 g,10.99 mmol)之甲苯(100 ml)溶液經N2 沖刷15 min。添加2-甲基-2-丙醇鈉鹽(4.23 g,43.97 mmol)、BINAP(0.51 g,0.82 mmol)、二乙酸鈀(II)(0.12 g,0.55 mmol)與中間物2(3.16 g,13.19 mmol)，續以N2 沖刷5 min。加熱油浴至100℃，於此溫度下攪拌反應混合物16 h。添加H2 O，再以EtOAc(300 ml)稀釋。分層。水相經EtOAc萃取(3 x 200 ml)。合併之有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH，自100/0至98/2)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑，產生灰白色固體。此溶離份於DIPE/CH3 CN中磨製，攪拌2 h。收集白色固體與風乾。收量：3.74 g化合物1 (82.3 %)。
b)化合物2之製法
添加1-氯-2,5-吡咯啶二酮(72 mg,0.54 mmol)至含化合物1(223 mg,0.54 mmol)之DCM(25 ml)溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。以NaOH水溶液(10 ml；1 M溶液)中止反應混合物之反應，分層。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮，經RP製備性HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8 μm,250 g,I.D. 5 cm)；移動相：梯度(0.25% NH4 HCO3 水溶液)/CH3 CN]。收集產物溶離份及操作。收量：120 mg化合物2 (50%)。
c)化合物57之製法
添加1-碘-2,5-吡咯啶二酮(3.282 g,14.6 mmol)至含化合物1(5.02 g,12.1 mmol)之氯仿(500 ml)與乙酸(20 ml)混合物中。反應混合物於室溫下攪拌1 h後，添加10% Na2 SO3 水溶液(50 ml)與氯仿(100 ml)。分層。有機層依序經10%Na2 SO3 水溶液(25 ml)與1 N NaOH水溶液洗滌。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH，自100/0至99/1)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。收量：5.76 g化合物57 (88%)。
d)化合物58之製法
添加含化合物57(500 mg,0.927 mmol)、Pd2 (dba)3 (17 mg,0.0185 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵(20.5 mg,0.037 mmol)、鋅(7.3 mg,0.11 mmol)、Zn(CN)2 之DMA(10 ml)混合物至N2 蒙氣下之微波反應瓶中。混合物使用微波照射，於150℃下攪拌及加熱1 h。反應混合物倒至NH4 OH水溶液中，以DCM萃取。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。殘質經RP製備性HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8 μm,250 g,I.D. 5 cm)；移動相：梯度(0.25 % NH4 HCO3 之H2 O溶液)/MeOH/CH3 CN]。收集產物溶離份及操作。收量：275 mg化合物58 (68 %)。
e)化合物122與100之製法
取含化合物58(150 mg,0.34 mmol)、阮來鎳(50 mg)之7N NH3 之MeOH溶液(40 ml)於14℃與H2 (常壓)下攪拌。待吸收H2 (2 eq)後，經矽藻土濾出觸媒，以DMF洗滌。合併之有機層蒸發。殘質經RP製備性HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(10 μm,250 g,I.D. 5 cm)；移動相：梯度(0.05 % TFA水溶液與5% CH3 CN)/CH3 CN]。收集產物溶離份及操作。收量：41 mg化合物122 (27%)與11 mg化合物100 (7%)。
f)　化合物101之製法
取含化合物57(1570 mg,2.91 mmol)、二乙酸鈀(II)(13 mg,0.058 mmol)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(48 mg,0.116 mmol)、KOAc(570 mg,5.82 mmol)之THF/MeOH 1/1混合物(20 ml)於不銹鋼高壓釜中，在30巴CO蒙氣下加壓。混合物於100℃下攪拌及加熱16 h。反應混合物冷卻，真空濃縮。殘質分溶於DCM與H2 O之間，有機層脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH 99/1)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。殘質(400 mg,0.85 mmol)溶於THF(2 ml)，加至含LiAlH4 (32 mg)之THF(14 ml)懸浮液中。混合物於室溫下攪拌1 h。隨後，添加H2 O(1 ml)與1 N NaOH水溶液(3 ml)。所得混合物經DCM萃取，有機層脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH 99/1)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。殘質懸浮於DIPE與真空乾燥。收量：46 mg化合物101 (12%)。
實例B2
化合物3製法
添加2-甲基-2-丙醇鈉鹽(384.42 mg,4 mmol)、BINAP(46.7 mg,0.075 mmol)、二乙酸鈀(II)(11.33 mg,0.05 mmol)與中間物2(359.56 mg,1.5 mmol)至N2 蒙氣下含中間物4(305.15 mg,1 mmol)之甲苯(10 ml；先脫氧)溶液中。反應混合物於100℃下加熱一夜。隨後，添加H2 O，混合物經DCM萃取。分離有機層，脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。殘質經快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH(NH3 )，自100/0至96/4)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。殘質溶於Et2 O後，添加1 N HCl之Et2 O溶液。濾出沉澱(HCl鹽)與乾燥。收量：0.145 g化合物3 (27.0%；.2HCl.2H2 O)。
實例B3
化合物4製法
添加中間物2(0.106 g,0.44 mmol)、二乙酸鈀(II)(0.004 g,0.017 mmol)、2-甲基-2-丙醇鈉鹽(0.131 g,1.37 mmol)與BINAP(0.016 g,0.026 mmol)至N2 蒙氣下含中間物7(0.096 g,0.34 mmol)之甲苯(5 ml)溶液中。使N2 氣體通過懸浮液，懸浮液於100℃下加熱一夜。冷卻反應混合物至室溫後，以EtOAc稀釋，以水與鹽水洗滌。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及蒸發溶劑。產物經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH，自100/1至20/1)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。殘質自DIPE中再結晶。產物於室溫下真空乾燥。收量：0.079 g化合物4 (57 %)。
實例B4
化合物5製法
添加2-甲基-2-丙醇鈉鹽(256 mg,2.66 mmol)、BINAP(31.1 mg,0.05 mmol)、二乙酸鈀(II)(7.54 mg,0.033 mmol)與中間物2a(203 mg,1 mmol)至N2 蒙氣下含中間物8(191.21 mg,0.67 mmol)之甲苯(8 ml；先脫氧)溶液中。反應混合物於100℃加熱一夜。然後加H2 O，混合物經DCM萃取。分離有機相，脫水(MgSO4 )，過濾，及真空蒸發溶劑。殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH(NH3 )，自100/0至96/4)。收集所需溶離份，及真空蒸發溶劑。殘質自DIPE/CH3 CN中再結晶。濾出沉澱與乾燥。收量：0.195 g化合物5 (71.5 %)。
實例B5
化合物6製法
添加2-甲基-2-丙醇鈉鹽(276 mg,2.78 mmol)、BINAP(45 mg,0.07 mmol)、二乙酸鈀(II)(10 mg,0.046 mmol)與中間物11(189 mg,0.93 mmol)至含中間物12(270 mg,0.93 mmol)之甲苯(5 ml；先脫氧並置於N2 下)溶液中。反應混合物脫氣，置於N2 蒙氣下。反應混合物於100℃下攪拌一夜。添加H2 O(q.s.)，混合物經DCM萃取。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH 99/1)。收集產物溶離份與蒸發。殘質懸浮於DIPE(q.s.)與一滴CH3 CN。濾出產物，於50℃下真空乾燥。收量：73 mg化合物6.
實例B6
化合物7製法
添加中間物14(190 mg,1 mmol)、Pd2 (dba)3 (92 mg,0.1 mmol)、X-Phos(105 mg,0.22 mmol)與Cs2 CO3 (978 mg,3 mmol)至N2 蒙氣下含中間物15(317 mg,1 mmol)之2-甲基-2-丙醇(5 ml)溶液中。反應混合物於110℃下加熱20 h。加H2 O，混合物經DCM萃取。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及蒸發溶劑。殘質經矽膠快速層析法純化(溶離液：DCM/MeOH(NH3 ) 100/0至98/2)。收集第一份產物溶離份，及蒸發溶劑：收量：0.038 g化合物7( 8.9 %)。收集第二份產物溶離份，及蒸發溶劑，產生250 mg化合物7粗產物。該溶離份再經RP製備性HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8 μm,250 g,I.D. 5 cm)；移動相：梯度(0.25 % NH4 HCO3 水溶液)/MeOH/CH3 CN]。收集產物溶離份及操作。收量：181 mg化合物7 (42.4 %)。
實例B7
化合物63製法
添加中間物30(220 mg,0.466 mmol)至含NH4 (OAc)(0.179 g,2.32 mmol)之乙酸(3 ml)混合物中。反應混合物回流加熱1 h。反應混合物使用1 N NaOH水溶液中和至pH 7後，以EtOAc萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。產物經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH(NH3 )，自100/0至96/4)。收集產物溶離份，及蒸發溶劑。殘質再經RP製備性HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8 μm,250 g,I.D. 5 cm)；移動相：梯度(0.25 % NH4 HCO3 水溶液)/MeOH/CH3 CN]。收集產物溶離份及操作。收量：88 mg化合物63 (41.7 %)。
實例B8
a)化合物107製法
取含化合物105(類似化合物7實例B6製備)(432 mg,0.99 mmol)、阮來鎳(200 mg)之7 N NH3 之MeOH溶液(100 ml)於14℃與H2 (常壓)下攪拌。吸收H2 (2 eq)後，經矽藻土濾出觸媒，以MeOH洗滌。合併之有機層真空濃縮。殘質分溶於DCM與H2 O之間，有機層脫水(MgSO4 )，過濾與濃縮。殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH(NH3 ) 100/0至90/10)。收集產物溶離份，及真空蒸發溶劑。收量：350 mg化合物107 (80 %)。
b)化合物111製法
添加正丙醯氯(3.8 μl,0.043 mmol)至經冰冷卻之含化合物107(20 mg,0.046 mmol)與Et3 N(13 μl,0.091 mmol)之DCM(1 ml)混合物中。反應混合物於室溫下攪拌24 h。蒸發溶劑，殘質分溶於DCM與H2 O之間。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。產物經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH(NH3 )，自100/0至93/7)。收集產物溶離份，及蒸發溶劑。收量：10 mg化合物111 (44%)。
c)化合物114製法
添加HBTU(107 mg,0.28 mmol)至含[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酸(40 μl,0.26 mmol)與DIPEA(57 μL,0.32 mmol)之DMF(1 ml)溶液中。於室溫下攪拌10 min後，添加化合物107(95 mg,0.22 mmol)至混合物中，於室溫下攪拌反應混合物2 h。蒸發溶劑，殘質溶於DCM。有機層經H2 O與飽和Na2 CO3 水溶液洗滌，脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。產物經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH(NH3 )，自100/0至98/2)。收集產物溶離份，及蒸發溶劑。所得油狀物溶於CH3 CN，添加6 N HCl之2-丙醇溶液，轉化成HCl鹽。濾出沉澱，與真空乾燥。收量：36 mg化合物114 (23%；.3H2 O .1.7HCl)。
實例B9
化合物117製法
添加1 M CH3 CH2 MgBr之THF溶液(0.49 ml,0.49 mmol)至N2 蒙氣下經冰冷卻之含中間物43(50 mg,0.12 mmol)之THF(1 ml)溶液中。使反應混合物回升至室溫，攪拌2 h後，再冷卻至0 C，再加CH3 CH2 MgBr(0.25 ml,0.25 mmol)。使溶液回升至室溫，攪拌2 h，再冷卻至0℃，再添加CH3 CH2 MgBr(0.25 ml,0.25 mmol)。使反應混合物回升至室溫，攪拌2 h。添加H2 O，以1 N HCl水溶液酸化至pH 3。攪拌溶液45 min，使用NaHCO3 鹼化。蒸發揮發物。以3 x DCM萃取產物。合併之有機層脫水(MgSO4 )，過濾及減壓蒸發。殘質經RP製備性HPLC純化[RP Vydac Denali C18(10 μm,250 g,I.D. 5 cm)；移動相：梯度(0.25 % NH4 HCO3 水溶液)/CH3 CN]。收集產物溶離份及操作。所得油狀物溶於CH3 CN，添加6 N HCl之2-丙醇溶液。濾出沉澱與真空乾燥。收量：15 mg化合物117 (32 %；.H2 O.3HCl)。
實例B10
化合物127製法
取含中間物63(350 mg,0.74 mmol)與阮來鎳(50 mg)之THF(40 ml)混合物於室溫與H2 (常壓)下攪拌。吸收H2 (1 eq)後，經矽藻土濾除觸媒。蒸發溶劑，殘質分溶於DCM與H2 O之間。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。產物經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH，始自99/1)。收集產物溶離份，及蒸發溶劑。殘質與DIPE及一滴CH3 CN磨製。產物真空乾燥。收量：26 mg化合物127 (7 %)。
實例B11
a)化合物181製法
添加中間物11(408 mg,2 mmol)、Pd2 (dba)3 (184 mg,0.2 mmol)、X-phos(0.21 g,0.0.44 mmol)與Cs2 CO3 (1.95 g,6 mmol)至N2 蒙氣下含8-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(0.768 g,2 mmol)之2-甲基-2-丙醇(10 ml)溶液中。反應混合物於100 ℃下加熱2 h。然後添加H2 O，以EtOAc萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO4 )，過濾，及蒸發溶劑。殘質經矽膠快速層析法純化(溶離液：DCM/MeOH，自100/0至97/3)。收集產物溶離份，及蒸發溶劑：收量：0.509 g化合物181 (55 %)。
b)化合物152製法
滴加含化合物181(0.509 g,1.1 mmol)之THF(3.3 ml)溶液至含LiAlH4 (84 mg,2.2 mmol)之THF(10 ml)懸浮液中。於室溫下攪拌反應混合物1 h後，以EtOAc稀釋。有機層經3 N NaOH水溶液洗滌，脫水(MgSO4 )，過濾及減壓蒸發。產物經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH，自50/1至10/1)。收集產物溶離份，及蒸發溶劑。收量：377 mg化合物152 (82%)。
c)化合物147製法
添加偶氮二羧酸二異丙酯(0.12 ml,0.62 mmol)至0℃之含PPh3 (0.167 g,0.64 mmol)之THF(40 ml)溶液中。混合物攪拌30 min.後，添加化合物152(0.172 g,0.41 mmol)與4-氟苯酚(46 mg,0.41 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2 h後，分溶於DCM與1 N NaOH水溶液之間。有機層脫水(MgSO4 )，過濾及減壓蒸發。殘質經RP製備性HPLC純化[RP Luna C18,移動相：梯度(25 mM NH4 HCO3 水溶液)/(1/1 CH3 CN/MeOH)，自47/53至18/82)]。收集產物溶離份及操作。收量：46 mg化合物147 (22%)。
實例B12
a)化合物154製法
添加中間物11(38 mg,0.15 mmol)、Pd2 (dba)3 (14 mg,0.015 mmol)、X-phos(14 mg,0.015 mmol)與Cs2 CO3 (145 mg,0.44 mmol)至N2 蒙氣下含中間物45(50 mg,0.15 mmol)之2-甲基-2-丙醇(5 ml)溶液中。反應混合物於100℃下加熱18 h。然後添加H2 O，混合物經DCM萃取。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及蒸發溶劑。殘質經矽膠快速層析法純化(溶離液：Et2 O/庚烷，自1/1至2/1)。收集產物溶離份，及蒸發溶劑。收量：0.034 g化合物154( 54 %)。
b)化合物153製法
於N2 蒙氣下添加THF(40 ml)至Pd/C(10%,30 mg)中。隨後，添加0.4 %噻吩之DIPE溶液(1 ml)與化合物154(30 mg,0.072 mmol)。於25℃與H2 蒙氣下攪拌反應混合物直到吸收1 eq H2 為止。經矽藻土濾除觸媒。蒸發濾液，殘質經矽膠快速層析法純化(溶離液：溶離液：Et2 O/庚烷，自1/1至1/0)。收集產物溶離份，及蒸發溶劑。收量：0.027 g化合物153( 88 %)。
實例B13
化合物159製法
添加THF與MeOH之1/1混合物(100 ml)至N2 蒙氣下之Pd/C(10 %,500 mg)。隨後，添加0.4 %噻吩之DIPE溶液(1 ml)、化合物157(根據實例B6製備,141 mg,0.3 mmol)與KOAc(36 mg,0.36 mmol)，於25℃與H2 蒙氣下攪拌反應混合物直到吸收1 eq H2 為止。經矽藻土濾除觸媒。蒸發濾液，殘質分溶於DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及蒸發溶劑。收量：0.103 g化合物159( 79 %)。
實例B14
a)　化合物174製法
添加中間物34(1.22 g,6 mmol)、Pd2 (dba)3 (640 mg,0.0.7 mmol)、X-phos(670 mg,1.4 mmol)與Cs2 CO3 (6.87 g,21 mmol)至N2 蒙氣下含中間物55(2.74 g,6 mmol)之2-甲基-2-丙醇(50 ml)溶液中。反應混合物於100℃下加熱16 h。然後添加H2 O，混合物經DCM萃取。合併之有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及蒸發溶劑。殘質經矽膠快速層析法純化(溶離液：DCM/MeOH(NH3 )，自100/0至97/3)。收集產物溶離份，及蒸發溶劑：收量：1.2 g化合物174 (34%)。
b)　化合物171製法
添加2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環(132 mg,0.79 mmol)與Pd(PPh3 )4 (38 mg,0.033 mmol)至含化合物174(306 mg,0.66 mmol)之二噁烷(10 ml)與飽和NaHCO3 水溶液(5 ml)混合物中。反應混合物於160℃之微波條件下加熱10 min。反應混合物冷卻，使用EtOAc為溶離液經矽藻土過濾。蒸發濾液，殘質經矽膠快速層析法純化(溶離液：DCM/MeOH(NH3 )，自100/0至97/3)。收量：0.25 g化合物171( 81 %)。
c)　化合物163製法
添加化合物171(120 mg,0.25 mmol)至N2 蒙氣下含MeOH(40 ml)與Pt/C(5 %,50 mg)之混合物中。反應混合物於25℃與H2 蒙氣下攪拌至吸收1 eq H2 為止。混合物經矽藻土過濾。蒸發濾液，殘質經矽膠快速層析法純化(溶離液：DCM/MeOH，自100/0至95/5)。收集產物溶離份，及蒸發溶劑。收量：0.055 g化合物163( 46 %)。
實例B15
a)　化合物177製法
取含中間物11(318 mg,1.56 mmol)、中間物54(400 mg,1.04 mmol)與DIPEA(269 mg,2.08 mmol)之CH3 CN(5 ml)溶液於微波條件下，先於160℃下加熱3 h後，再於170℃下加熱2 h。反應混合物冷卻，濾出所得沉澱，以CH3 CN與DIPE洗滌及乾燥。沉澱再經矽膠快速層析法純化(溶離液：DCM/MeOH，自100/0至97/3)。收集產物溶離份，及蒸發溶劑：收量：0.044 g化合物177( 8 %)。
b)　化合物176製法
添加MeOH(40 ml)至N2 蒙氣下之Pd/C(10%,50 mg)中。隨後,添加0.4%噻吩之DIPE溶液(1 ml)，混合物於25℃與H2 蒙氣下攪拌30 min。添加化合物177(100 mg,0.2 mmol)與KOAc(39 mg,0.39 mmol)，反應混合物於25℃與H2 蒙氣下攪拌至吸收1 eq H2 為止。經矽藻土濾除觸媒。蒸發濾液，殘質經矽膠快速層析法純化(溶離液：DCM/MeOH，自100/0至95/5)。收集產物溶離份，及蒸發溶劑。殘質與DIPE磨製，與真空乾燥。收量：0.065 g化合物176 (77%)。
實例B16
化合物145製法
添加中間物62(160 mg,0.78 mmol)、Pd2 (dba)3 (71 mg,0.078 mmol)、X-phos(74 mg,0.156 mmol)與Cs2 CO3 (762 mg,2.34 mmol)至N2 蒙氣下含8-溴-2-(2-氯-苯基)-3-甲基-咪唑并[1,2a]吡啶(根據實例A9說明之製程合成；301 mg,0.94 mmol)之2-甲基-2-丙醇(20 ml)溶液中。反應混合物於100℃下加熱16 h。然後冷卻反應混合物至室溫，添加H2 O，混合物經DCM萃取。合併之有機層脫水(MgSO4 )，過濾，真空濃縮。殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH，自100/0至95/5)。收集產物溶離份，真空濃縮。殘質與DIPE磨製。收集固體，與真空乾燥。收量：0.210 g化合物145 (60 %)。
實例B17
a)　化合物182製法
添加中間物34(195 mg,0.96 mmol)、Pd2 (dba)3 (88 mg,0.096 mmol)、X-Phos(100 mg,0.211 mmol)與Cs2 CO3 (935 mg,2.87 mmol)至N2 蒙氣下含中間物65(300 mg,0.96 mmol)之2-甲基-2-丙醇(23 ml)溶液中。反應混合物於110℃下加熱一夜。添加H2 O，混合物經DCM萃取。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，及蒸發溶劑。殘質經矽膠快速層析法純化(溶離液：DCM/MeOH(NH3 )100/0 to 97/3)。收集產物溶離份，及蒸發溶劑：收量：0.020 g化合物182 (5 %)。
b)　化合物179之製法
添加MeOH(30 ml)至N2 蒙氣下Pd/C 10 %(20 mg)中。隨後，添加0.4 %噻吩之DIPE溶液(0.1 ml)與化合物182(20 mg,0.046 mmol)。反應混合物於25℃與H2 蒙氣下攪拌直到吸收1 eq H2 為止。經矽藻土濾除觸媒。蒸發濾液，殘質經矽膠快速管柱層析法純化(溶離液：DCM/MeOH，自100/0至97/3)。收集產物溶離份，真空濃縮。殘質與DIPE磨製。收集固體，與真空乾燥。收量：5 mg化合物179 (27 %)。
表1、2、3、4、5、6、7、8、9與10中所列化合物1至71、73至84、86至91、94、98與100至182列出可類似上述實例之一製備之化合物。若未出示鹽型時，該化合物係呈游離鹼製得。表2、5與6中所列化合物72、85、92、93、95、96、97與99列出可類似上述實例之一製備之化合物。‘Pr.’係指已合成或可合成該化合物之製程實例編號。‘Co.No.’係指化合物編號。以星號‘*’表示之實例編號已詳細說明於實例章節中。
分析部份
LCMS
一般製程A
LC測定法係採用Acquity UPLC(Waters)系統，其包括二元幫浦、取樣器、管柱加熱器(設定55℃)、二極排列檢測器(DAD)與下列各方法分別指定之管柱。自管柱流出後即分流至MS質譜儀。MS檢測器之結構包括電噴灑電離化源。採用間隔時間0.02秒，在0.18秒內自100掃瞄至1000，取得質譜。毛細針頭電壓為3.5kV，電源溫度保持140℃。採用氮氣作為霧化氣體。採用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據處理系統取得數據。
一般製程B
HPLC測定法係採用Agilent 1100系列之液相層析系統進行，其包括附加脫氣機之二元幫浦、自動取樣器、管柱烘箱、UV檢測器與下列各方法分別指定之管柱。自管柱流出後即分流至MS質譜儀。MS檢測器之結構包括電噴灑電離化源。毛細管電壓為3kV，四極溫度保持在100℃，脫溶劑化溫度為300℃。採用氮氣作為霧化氣體。採用Agilent Chemstation數據處理系統 取得數據。
一般製程C
HPLC測定法係採用Alliance HT 2790(Waters)系統進行，其包括附加脫氣機之二元幫浦、自動取樣器、管柱烘箱(設定40℃，除非文中另有說明)、二極排列檢測器(DAD)與下列各方法分別指定之管柱。自管柱流出後即分流至MS質譜儀。MS檢測器之結構包括電噴灑電離化源。採用間隔時間0.1秒，在1秒內自100掃瞄至1000，取得質譜。毛細針頭電壓為3kV，電源溫度保持140℃。採用氮氣作為霧化氣體。採用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據處理系統取得數據。
一般製程D
HPLC測定法係採用來自Agilent Technologies之HP 1100進行，其包括附加脫氣機之幫浦(四元或二元)、自動取樣器、管柱烘箱、二極排列檢測器(DAD)與下列各方法分別指定之管柱。自管柱流出後即分流至MS質譜儀。MS檢測器之結構包括電噴灑電離化源。採用氮氣作為霧化氣體。電源溫度保持140℃。採用MassLynx-Openlynx數據處理系統取得數據。
LCMS 方法1
除了一般製程A：於橋連之乙基矽氧烷/矽石雜化體(BEH)C18管柱(1.7μm,2.1 x 50mm；Waters Acquity)上進行逆相UPLC(超效液相層析法)，流速0.8ml/min。採用兩種移動相(25mM乙酸銨(NH4 OAc)之H2 O/CH3 CN 95/5溶液；移動相B：CH3 CN)，依梯度條件操作：於1.3分鐘(min)內自95% A與5% B至5% A與95% B，保持0.3min。注射體積0.5μl。錐管電壓為正電離化模式之10V與負電離化模式之20V。
LCMS　方法2
除了一般製程A：於BEH C18管柱(1.7 μm,2.1 x 50 mm；Waters Acquity)上進行逆相(RP)UPLC，流速0.8 ml/min。採用兩種移動相(移動相A：0.1 %甲酸之H2 O/MeOH 95/5溶液；移動相B：MeOH)，依梯度條件操作：於1.3 min內自95 % A與5 % B至5 % A與95 % B，保持0.2 min。注射體積0.5 μl。錐管電壓為正電離化模式之10 V與負電離化模式之20 V。
LCMS　方法3
除了一般製程B：於YMC-Pack ODS-AQ C18管柱(4.6 x 50 mm)上進行RP HPLC，流速2.6 ml/min。依梯度操作：4.80 min內自95 %水與5 % CH3 CN至95 % CH3 CN，保持1.20 min。自100掃瞄器至1400，取得質譜數據。注射體積為10 μl。管柱溫度為35℃。
LCMS　方法4
除了一般製程C：管柱加熱器設定在60℃。於Xterra MS C18管柱(3.5 μm,4.6 x 100 mm)上進行RP HPLC，流速1.6 ml/min。採用3種移動相(移動相A：95 % 25 mM NH4 OAc+5 % CH3 CN；移動相B：CH3 CN；移動相C：MeOH)，依梯度操作：6.5 min內，自100 % A至50 % B與50% C，0.5 min內至100 % B。保持此等條件1 min，使用100 % A再平衡1.5 min。注射體積10 μl。錐管電壓為正電離化模式之10 V與負電離化模式之20 V。
LCMS　方法5
除了一般製程C：管柱加熱器設定在45℃。於Atlantis C18管柱(3.5 μm,4.6 x 100 mm)上進行RP HPLC，流速1.6 ml/min。採用兩種移動相(移動相A：70 % MeOH+30 % H2 O；移動相B：0.1%甲酸之H2 O/MeOH 95/5溶液)。依梯度操作：於9 min內自100% B至5 % B+95 % A，保持此等條件3 min。注射體積10 μl。錐管電壓為正電離化模式之10 V與負電離化模式之20 V。
LCMS方法6
除了一般製程C：於Xterra MS C18管柱(3.5 μm,4.6 x 100 mm)上進行RP HPLC，流速1.6 ml/min。採用3種移動相(移動相A：95% 25 mM NH4 OAc+5 % CH3 CN；移動相B：CH3 CN；移動相C：MeOH)。依梯度操作：於6.5 min內自100 % A 至1 % A、49 % B與50 % C，於1 min內至1 % A與99 % B，保持此等條件1 min，使用100 % A再平衡1.5 min。注射體積10 μl。錐管電壓為正電離化模式之10 V與負電離化模式之20 V。
LCMS方法7
除了一般製程D：於來自Agilent之XDB-C18卡管(1.8 μm,2.1 x 30 mm)上，於60℃下進行RP HPLC，60℃下之流速1 ml/min。採用之梯度條件為：於6.5 min內，自90 % A(0.5 g/l NH4 OAc溶液)、5 % B(CH3 CN)、5 % C(MeOH)至50 % B與50 % C，於7 min內至100 % B，於7.5 min時平衡至初始條件直到9.0 min。注射體積2 μl。高解析質譜(飛行時間，TOF)係僅在正電離化模式下，於0.5秒(sec)內自100掃瞄至750，間隔時間0.1 sec下取得。毛細針頭電壓為2.5 kV，錐管電壓20 V。採用白胺酸腦啡肽作為鎖定質量校正之標準物。
LCMS方法8
除了一般製程A：於BEH C18管柱(1.7 μm,2.1 x 50 mm；Waters Acquity)上進行RP UPLC，流速0.8 ml/min。採用兩種移動相(25 mM NH4 OAc之H2 O/CH3 CN 95/5溶液；移動相B：CH3 CN)，依梯度條件操作：於1.3 min內自95% A與5% B至5% A與95% B，保持0.3 min。注射體積0.5 μl。錐管電壓為正電離化模式之30V與負電離化模式之30V。
熔點
許多種化合物(以‘DSC’表示)係採用DSC823e(Mettler-Toledo)測定熔點(m.p.)。採用溫度梯度30℃/分鐘測定熔點。最高溫400℃。數值為峰值。
許多種化合物(以‘M’表示)係採用開放毛細管，於Mettler FP62裝置上測定熔點。採用溫度梯度3或10℃/分鐘測定熔點。最高溫300℃。由數據顯示器上讀取熔點。
分析測定結果示於表11。
Co. No. 100係檢測[M-H]- 波峰：Rt 6.04；[M-H]- 469；LCMS方法5。
Co. No. 122係檢測[M-H]- 波峰：Rt 5.03；[M-H]- 441；LCMS方法5.
NMR
許多種化合物之1 H NMR光譜係於Bruker DPX-360、Bruker DPX-400、Bruker Avance 500質譜儀或Bruker Avance 600質譜儀上，採用標準脈衝程序，分別在360、400、500與600 MHz下操作，使用氯仿-d (氘化氯仿，CDCl3 )或DMSO-d 6 (氘化DMSO，二甲基-d6亞碸)作為溶劑進行。化學位移(δ)係以相對於作為內標準物之四甲基矽烷(TMS)之每百萬分之一(ppm)記錄。
化合物1：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(s,3 H),3.85(s,3 H),6.71(t,J =7.1 Hz,1 H),6.90(s,1 H),6.93(d,J =7.5 Hz,1 H),6.95(d,J =2.3 Hz,1 H),7.00(dd,J =8.4,2.3 Hz,1 H),7.15(t,J =8.6 Hz,2 H),7.22(d,J =8.4 Hz,1 H),7.33(s,1 H),7.65(d,J =1.3 Hz,1 H),7.70(d,J =6.6 Hz,1 H),7.80(s,1 H),7.94(dd,J =8.5,5.5 Hz,2 H).
化合物2:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.16(s,3 H),3.81(s,3 H),7.02(t,J =7.2 Hz,1 H),7.05-7.09(m,2 H),7.15(d,J =7.6 Hz,1 H),7.26(d,J =2.2 Hz,1 H),7.29(d,J =8.5 Hz,1 H),7.39(t,J =8.8 Hz,2 H),7.69(d,J =1.3 Hz,1 H),7.92(d,J =6.6 Hz,1 H),8.18(dd,J =8.7,5.6 Hz,2 H),8.66(s,1 H).
化合物3:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.35(s,3 H),3.83(s,3 H),4.24(s,2 H),7.02(dd,J =8.6,2.2 Hz,1 H),7.17(d,J =2.2 Hz,1 H),7.20(t,J =8.8 Hz,2 H),7.31(t,J =7.3 Hz,1 H),7.50(dd,J =8.4,5.5 Hz,2 H),7.53(d,J =8.6 Hz,1 H),7.64(d,J =8.0 Hz,1 H),7.67(s,1 H),8.09(s,1 H),8.41(d,J =6.5 Hz,1 H),9.32(d,J =1.6 Hz,1 H),9.66(br. s.,1 H),15.14(br. s.,1 H).
化合物5:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.15(s,3 H),2.65(s,3 H),3.80(s,3 H),6.87(t,J =7.1 Hz,1 H),7.00-7.08(m,3 H),7.23-7.28(m,2 H),7.36(t,J =7.3 Hz,1 H),7.50(t,J =7.6 Hz,2 H),7.67(d,J =1.3 Hz,1 H),7.83-7.91(m,3 H),8.46(s,1 H).
化合物7:1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.65(s,3 H),3.90(s,3 H),3.91(s,3 H),6.81(t,J =7.1 Hz,1 H),6.93(ddd,J =7.9,2.7,1.3 Hz,1 H),6.97(d,J =2.3 Hz,1 H),6.99(d,J =7.5 Hz,1 H),7.08(dd,J =8.6,2.3 Hz,1H),7.36(dt,J =7.5,1.4 Hz,1 H),7.38-7.43(m,2 H),7.50(s,1 H),7.52(d,J =6.7 Hz,1 H),7.67(d,J =8.6 Hz,1 H),8.08(s,1 H),8.65(s,1 H).
化合物8:1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(s,3 H),3.85(s,3 H),6.77(t,J =7.2 Hz,1 H),6.89(s,1 H),6.94(d,J =2.3 Hz,1 H),6.98(d,J =7.2 Hz,1 H),6.99(dd,J =8.3,2.5 Hz,1 H),7.20-7.26(m,3 H),7.33(s,1 H),7.56(dd,J =8.4,5.3 Hz,2 H),7.59(s,1 H),7.65(s,1 H),7.81(d,J =6.8 Hz,1 H).
化合物10:1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 1.01(t,J =7.3 Hz,3 H),1.25(t,J =7.5 Hz,3 H),1.72-1.84(m,J =7.5,7.5,7.5,7.5,7.5 Hz,2 H),2.30(s,3 H),2.69-2.76(m,J =8.1,7.3 Hz,2 H),2.90(q,J =7.5 Hz,2 H),3.83(s,3 H),6.70(t,J =7.1 Hz,1 H),6.88(s,1 H),6.89-6.93(m,2 H),6.96(dd,J =8.4,2.2 Hz,1 H),7.19(d,J =8.4 Hz,1 H),7.24(s,1 H),7.48(d,J =6.7 Hz,1 H),7.64(s,1 H).
化合物11:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.92(t,J =7.4 Hz,3 H),0.92(t,J =7.3 Hz,3 H),1.30-1.42(m,J =7.4,7.4,7.4,7.4,7.4 Hz,2 H),1.52-1.63(m,J =7.4,7.4,7.4,7.4,7.4 Hz,2 H),1.63-1.72(m,J =7.5,7.5,7.5,7.5 Hz,2 H),2.15(s,3 H),2.68(t,J =7.6 Hz,2 H),2.86(t,J =7.4 Hz,2 H),3.78(s,3 H),6.75(t,J =7.1 Hz,1 H),6.95(d,J =7.4 Hz,1 H),6.99-7.05(m,2 H),7.21-7.26(m,2 H),7.66(s,1 H),7.81(d,J =6.7 Hz,1 H),8.33(s,1 H).
化合物15:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.14(s,3 H),2.38(s,3 H),3.77(s,3 H),6.90(t,J =7.1 Hz,1 H),7.03-7.08(m,3 H),7.22-7.27(m,2 H),7.41-7.50(m,2 H),7.54-7.63(m,2 H),7.66(s,1 H),7.86(d,J =6.7 Hz,1 H),8.53(s,1 H).
化合物18:1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.27(s,3H),2.46(d,J =2.3 Hz,3 H),3.79(s,3H),6.77(t,J =7.1 Hz,1 H),6.85(s,1 H),6.89(d,J =2.3 Hz,1 H),6.92-6.97(m,2 H),7.13-7.20(m,2 H),7.25(t,J =7.1 Hz,1 H),7.31(s,1 H),7.32-7.39(m,1 H),7.48(d,J =6.7 Hz,1 H),7.60(s,1 H),7.69(td,J =7.5,1.9 Hz,1 H).
化合物21:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.11(s,3 H),3.77(s,3 H),6.82(t,J =7.1 Hz,1 H),6.86(d,J =1.3 Hz,1 H),7.06(dd,J =8.5,2.2 Hz,1 H),7.06(d,J =1.2 Hz,1H),7.08(s,1 H),7.20(d,J =8.4 Hz,1 H),7.25(d,J =2.3 Hz,1 H),7.30(t,J =8.8 Hz,2 H),8.03-8.10(m,3 H),8.40(s,1 H),8.52(s,1 H).
化合物22：1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(s,3H),3.86(s,3 H),6.88(t,J =7.1 Hz,1 H),6.90(s,1 H),6.94(d,J =2.3 Hz,1 H),6.98-7.03(m,2 H),7.20(t,J =8.7 Hz,2 H),7.24(d,J =8.4 Hz,1 H),7.29(s,1 H),7.66(d,J =1.3 Hz,1 H),7.75(dd,J =6.8,1.0 Hz,1H),8.12(dd,J =8.8,5.4 Hz,2 H).
化合物23：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.28(t,J =7.4 Hz,3 H),2.15(s,3 H),3.10(q,J =7.4 Hz,2 H),3.80(s,3 H),6.86(t,J =7.1 Hz,1 H),7.02-7.07(m,3 H),7.24-7.28(m,2 H),7.34(t,J =8.8 Hz,2 H),7.67(d,J =1.3 Hz,1 H),7.85(dd,J =8.6,5.6 Hz,2 H),7.94(d,J =6.8 Hz,1 H),8.47(s,1H).
化合物24:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.97(t,J =7.3 Hz,3 H),1.64-1.75(m,J =7.5,7.5,7.5,7.5,7.5 Hz,2 H),2.36(s,3 H),3.11(t,J =7.8 Hz,2 H),3.86(s,3 H),7.12(dd,J =8.6,2.2 Hz,1 H),7.24(t,J =6.7 Hz,1 H),7.28(d,J =2.2 Hz,1 H),7.45(t,J =8.7 Hz,2 H),7.49-7.57(m,1 H),7.54(d,J =8.6 Hz,1 H),7.69(s,1 H),7.91(dd,J =8.6,5.4 Hz,2 H),8.32(d,J =6.7 Hz,1 H),9.33(d,J =1.6 Hz,1 H),9.64(br. s.,1 H),15.12(br. s.,1 H).
化合物26:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.15(s,3 H),2.44(d,J =2.1 Hz,3 H),3.79(s,3 H),6.90(t,J =7.1 Hz,1 H),7.02-7.09(m,3 H),7.22-7.28(m,3 H),7.41(td,J =10.0,2.6 Hz,1 H),7.67(s,1 H),7.74(td,J =8.6,6.7 Hz,1 H),7.87(d,J =6.8 Hz,1 H),8.53(s,1 H).
化合物27:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.15(s,3 H),2.38(s,3 H),3.78(s,3 H),6.91(t,J =7.1 Hz,1 H),7.01-7.10(m,3 H),7.21-7.30(m,4 H),7.57(tt,J =8.4,6.6 Hz,1 H),7.67(s,1 H),7.88(d,J =6.8 Hz,1 H),8.52(s,1 H).
化合物29:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.36(s,3 H),2.39(s,3 H),3.84(s,3 H),7.06(dd,J =8.6,2.2 Hz,1 H),7.22(d,J =2.2 Hz,1 H),7.44(t,J =7.6 Hz,1 H),7.54(d,J =8.6 Hz,1 H),7.68(s,1 H),7.69-7.75(m,2 H),7.83-7.95(m,2 H),8.02(d,J =7.6 Hz,1 H),8.35(d,J =6.6 Hz,1 H),9.34(d,J =1.6 Hz,1 H),9.79(br. s.,1 H),15.15(br. s.,1 H).
化合物31:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.15(s,3H),3.81(s,3H),6.84(t,J =7.1 Hz,1H),7.03-7.08(m,3H),7.22-7.28(m,2H),7.68(d,J =0.5 Hz,1H),7.93(d,J =8.3 Hz,2H),8.08(d,J =6.6 Hz,1H),8.23(d,J =8.3 Hz,2H),8.52(s,1H),8.60(s,1H).
化合物32: 1H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.15(s,3H),3.81(s,3H),3.99(s,3H),6.77(t,J =7.1 Hz,1H),7.01(d,J =7.5 Hz,1H),7.04-7.11(m,3H),7.15(d,J =8.3 Hz,1H),7.23-7.29(m,2H),7.29-7.36(m,1H),7.68(d,J =1.3 Hz,1H),8.11(d,J =6.6 Hz,1H),8.39(s,1H),8.43(s,1H),8.46(dd,J =7.7,1.8 Hz,1H).
化合物34:1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(s,3H),2.65(s,3H),3.84(s,3H),3.90(s,3H),6.79(t,J =7.1 Hz,1H),6.89(s,1H),6.91-6.97(m,3H),6.99(dd,J =8.4,2.3 Hz,1H),7.21(d,J =8.4 Hz,1H),7.35-7.42(m,4H),7.50(d,J =6.7 Hz,1H),7.64(d,J =1.3 Hz,1H).
化合物35: 1H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 2.65(s,3H),3.84(s,3H),3.90(s,3H),6.79(t,J =7.1 Hz,1H),6.93(ddd,J =7.8,2.7,1.4 Hz,1H),6.97(d,J =7.2 Hz,1H),6.96(d,J =2.1 Hz,1H),7.01(dd,J =8.4,2.3 Hz,1H),7.16-7.18(m,2H),7.24(d,J =8.4 Hz,1H),7.35-7.43(m,4H),7.51(d,J =6.7 Hz,1H),7.75(s,1H).
化合物37:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.15(s,3H),3.80(s,3H),3.83(s,3H),3.97(s,3H),6.65-6.71(m,2H),6.75(t,J =7.1 Hz,1H),6.99(d,J =7.5 Hz,1H),7.03-7.08(m,2H),7.22-7.28(m,2H),7.68(d,J =1.3 Hz,1H),8.09(d,J =6.6 Hz,1H),8.26(s,1 H),8.34(d,J =8.2 Hz,1 H),8.39(s,1 H).
化合物39:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.12(t,J =7.0 Hz,6 H),2.15(s,3 H),3.38(q,J =7.3 Hz,4 H),3.80(s,3 H),6.68-6.77(m,3 H),6.98(d,J =7.5 Hz,1 H),7.01-7.06(m,2 H),7.22-7.28(m,2 H),7.67(d,J =1.3 Hz,1 H),7.80(d,J =8.6 Hz,2 H),8.01(d,J =6.6 Hz,1 H),8.15(s,1 H),8.38(s,1 H).
化合物45:1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.24(s,3 H) 3.78(s,3 H) 6.84(t,J =6.86 Hz,1 H) 7.08(dd,J =8.88,2.02 Hz,1 H) 7.11(d,J =7.27 Hz,1 H) 7.25(d,J =2.02 Hz,1 H) 7.27(d,J =8.88 Hz,1 H) 7.29(t,J =8.88 Hz,2 H) 7.95(s,1 H) 8.06(dd,J =8.88,5.25 Hz,2 H) 8.10(dd,J =6.46,0.81 Hz,1 H) 8.40(s,1H) 8.58(s,1 H).
化合物46:1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(s,3 H) 2.66(s,3 H) 3.88(s,3 H) 6.75-6.84(m,2 H) 6.93(ddd,J =7.96,2.65,1.10 Hz,1 H) 7.32-7.38(m,3 H) 7.40(t,J =7.87 Hz,1 H) 7.52-7.61(m,2 H) 8.46(s,1 H)8.68(s,2 H).
化合物57:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.15(s,3 H)3.80(s,3 H) 6.99(t,J =7.32 Hz,1 H) 7.03-7.08(m,2 H) 7.15(d,J =7.32 Hz,1 H) 7.25(d,J =2.20 Hz,1 H) 7.28(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.38(t,J =8.78 Hz,2 H) 7.68(s,1 H) 7.95(d,J =6.95 Hz,1 H) 8.13(dd,J =8.60,5.67 Hz,2 H) 8.62(s,1 H).
化合物58:1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(s,3 H) 3.87(s,3 H) 6.91(s,1 H) 6.93-7.03(m,3 H) 7.13(d,J =7.68 Hz,1 H) 7.21(t,J =8.60 Hz,2 H) 7.26(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.34(s,1 H) 7.67(d,J =0.73 Hz,1 H) 7.88(d,J =6.59 Hz,1 H) 8.20(dd,J =8.60,5.31 Hz,2H).
化合物63:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.19(t,J =7.50 Hz,3 H) 2.53-2.57(m,2 H) 2.65(s,3 H) 3.80(s,3H) 3.83(s,3H) 6.87(t,J =7.14 Hz,1 H) 6.90-6.98(m,1 H) 7.02-7.08(m,3 H) 7.25(d,J =2.20 Hz,1 H) 7.28(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.37-7.46(m,3 H) 7.69(s,1 H) 7.89(d,J =6.59 Hz,1 H) 8.47(s,1 H).
化合物64:1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 2.32(s,3 H) 2.68(s,3 H) 3.93(s,3 H) 6.87-6.96(m,1 H) 6.97-7.01(m,2 H) 7.05-7.12(m,1 H) 7.35(d,J =8.80 Hz,2 H) 7.36-7.39(m,1 H) 7.42(t,J =7.78 Hz,1 H) 7.45-7.49(m,3 H) 7.54(d,J =6.75 Hz,1 H) 7.75(s,1 H).
化合物65:1 H NMR(360 MHz,CDC13 )δppm 2.19(s,3 H) 2.66(s,3 H) 3.91(s,3 H) 6.80(t,J =7.14 Hz,1 H) 6.91(s,1 H) 6.91-6.96(m,1 H) 6.99(d,J =7.32 Hz,1 H) 7.23-7.29(m,1 H) 7.33-7.45(m,6 H) 7.52(d,J =6.59 Hz,1 H) 7.57(s,1 H).
化合物66:1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(s,3 H) 2.66(s,3 H) 3.91(s,3 H) 6.81(t,J =7.14 Hz,1 H) 6.91-6.96(m,2 H) 6.99(d,J =7.32 Hz,1 H) 7.12(dd,J =8.96,2.56 Hz,1 H) 7.28-7.46(m,6 H) 7.54(d,J =6.59 Hz,1 H) 7.68(s,1 H).
化合物67:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.34(s,3 H) 2.65(s,3 H) 3.77-3.88(m,6 H) 6.88(t,J =7.14 Hz,1 H) 6.93-7.00(m,1 H) 7.02-7.13(m,2 H) 7.27(d,J =2.20 Hz,1 H) 7.39-7.43(m,3 H) 7.47(d,J =8.78 Hz,1 H) 7.91(d,J =6.59 Hz,1 H) 8.55(s,1 H) 8.67(s,1 H).
化合物70:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.34(s,3 H) 2.56(s,3 H) 3.84(s,3 H) 6.82(t,J =7.14 Hz,1 H) 7.06(d,J =7.32 Hz,1 H) 7.10(dd,J =8.78,2.20 Hz,1 H) 7.21-7.35(m,4 H) 7.48(d,J =8.78 Hz,1 H) 8.02(d,J =7.68 Hz,1 H) 8.11(d,J =6.59 Hz,1 H) 8.21(s,1H) 8.54(s,1 H) 8.67(s,1 H).
化合物71:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.36(s,3H) 2.55(s,3 H) 6.80(dd,J =7.32,6.59 Hz,1 H) 6.95(dd,J =7.68,0.73 Hz,1 H) 7.20-7.35(m,3 H) 7.51(m,J =8.78 Hz,2 H)7.73(m,J =9.15 Hz,2 H) 7.97-8.04(m,1H) 8.09(dd,J =6.59,0.73 Hz,1 H) 8.19(s,1 H) 8.49(s,1 H) 9.04(s,1H).
化合物73:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.36(s,3 H) 2.66(s,3 H)6.83(dd,J =7.32,6.95 Hz,1 H)6.96(d,J =7.68 Hz,1 H) 7.52(m,2 H) 7.56(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.61(dd,J =8.05,1.83 Hz,1 H) 7.74(m,2 H) 8.10(dd,J=6.59,1.10Hz,1H)8.36(s,1H)8.44(d,J=1.46Hz,1H)8.59(s,1H)9.05(s,1H).
化合物74：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.36(s,3 H) 2.65(s,3 H) 6.88(t,J =7.14 Hz,1 H) 7.11(d,J =7.32 Hz,1 H) 7.33(dd,J =8.78,2.20 Hz,1 H) 7.40(dd,J =13.17,2.20 Hz,1 H) 7.51-7.67(m,3H) 8.19(d,J =6.59 Hz,1 H) 8.39(s,1 H) 8.42(s,1 H) 8.76(d,J =1.83 Hz,1 H) 8.90(s,1 H).
化合物75:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.47(s,3 H)2.66(s,3 H) 6.85(t,J =7.14 Hz,1 H) 7.05(d,J =7.32 Hz,1 H) 7.44-7.65(m,6 H) 8.00(s,1 H) 8.14(d,J =6.59 Hz,1 H) 8.38(s,1 H) 8.44(d,J =1.46 Hz,1 H) 8.70(s,1 H).
化合物76:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.94(t,J =7.32 Hz,3 H) 1.38(sxt,J =7.39 Hz,2 H) 1.79(quin,J =7.50 Hz,2 H) 2.39(s,3 H) 2.86(t,J =7.50 Hz,2 H) 7.31(dd,J =8.05,6.59 Hz,1 H) 7.47(m,2 H) 7.53(d,J =7.68 Hz,1 H) 7.82(m,2 H) 8.15(s,1 H) 8.34(d,J =5.85 Hz,1 H) 9.26(s,1 H) 9.66(s,1 H) 15.14(br. s.,1 H).
化合物77:1H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.33(s,3 H) 2.37(s,3 H) 3.82(s,3 H) 6.73(dd,J =7.32,6.95 Hz,1 H) 6.99(d,J =7.32 Hz,1 H) 7.04(dd,J =8.78,2.20 Hz,1 H) 7.23(d,J =2.56 Hz,1 H) 7.44(d,J =8.78 Hz,1H) 7.68(d,J =0.73 Hz,1 H) 7.99(dd,J =6.59,0.73 Hz,1 H) 8.51(s,1 H)8.65(s,1 H).
化合物78:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.36(s,3 H) 2.36(d,J =0.73 Hz,3 H) 6.71(dd,J =7.50,6.77 Hz,1 H) 6.88(dd,J =7.68,0.73 Hz,1H) 7.46(m,2H) 7.67(d,J =1.10 Hz,1H) 7.69(m,2H) 7.97(dd,J =6.59,0.73 Hz,1H) 8.50(s,1 H) 9.02(s,1 H).
化合物80:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.37(s,3 H)3.83(s,3 H) 6.73(dd,J =7.50,6.77 Hz,1 H)7.01(dd,J =7.68,0.73 Hz,1 H)7.07(dd,J =8.78,2.20 Hz,1 H) 7.25(d,J =2.20 Hz,1 H) 7.46(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.68(d,J =0.73 Hz,1 H) 8.00(dd,J =6.59,1.10 Hz,1 H) 8.15(s,1 H) 8.55(s,1 H) 8.81(s,1 H).
化合物81:1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.51(s,3 H) 2.63(s,3 H)6.87(t,J =6.95 Hz,1 H) 7.10(d,J =8.78 Hz,1 H)7.42(d,J =8.05 Hz,1 H) 7.52(dd,J =7.87,1.65 Hz,1 H) 7.75(s,1 H) 7.81(dd,J =6.95,0.73 Hz,1 H) 7.87(dd,J =8.96,2.74 Hz,1 H) 8.22(s,1 H) 8.24(d,J =1.10 Hz,1 H) 8.33(d,J =6.95 Hz,1 H) 8.37(s,1 H) 8.60(d,J =2.56 Hz,1 H).
化合物82:1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.51(s,3 H) 2.57(s,3 H) 6.83(t,J =7.14 Hz,1 H) 7.05(d,J =9.15 Hz,1 H) 7.28-7.36(m,3 H) 7.69(s,1 H) 7.80(d,J =6.59 Hz,1 H) 7.84(dd,J =8.78,2.93 Hz,1 H) 7.87-7.91(m,1 H) 8.26(s,1 H) 8.29(d,J =7.68 Hz,1 H) 8.37(s,1 H) 8.59(d,J =2.56 Hz,1 H).
化合物83:1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.44(s,3 H) 2.51(s,3 H) 6.93(t,J =7.32 Hz,1 H) 7.01(dd,J =8.78,0.73 Hz,1 H) 7.32-7.43(m,2 H) 7.48-7.63(m,3 H) 7.82(dd,J =8.78,2.56 Hz,1 H) 8.20(s,1 H) 8.30-8.39(m,2 H) 8.58(d,J =2.56 Hz,1 H).
化合物84:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.39(s,3 H)2.65(s,3 H) 6.85(t,J =6.95 Hz,1 H)6.97(d,J =7.32 Hz,1 H) 7.56(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.60(dd,J =8.05,1.83 Hz,1 H) 7.75(d,J =8.78 Hz,1 H) 7.99(dd,J =8.78,2.56 Hz,1 H) 8.15(dd,J =6.59,0.73 Hz,1 H) 8.38(s,1 H) 8.42(d,J =1.46 Hz,1 H) 8.54(d,J =2.56 Hz,1 H)8.83(s,1 H) 9.14(s,1 H).
化合物86:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.39(s,3 H)2.55(s,3 H) 6.81(t,J =7.14 Hz,1 H) 6.95(d,J =6.95 Hz,1 H) 7.21-7.33(m,3 H) 7.74(d,J =8.78 Hz,1 H) 7.91-8.02(m,2 H) 8.14(dd,J =6.59,0.73 Hz,1 H) 8.21(s,1 H)8.53(d,J =2.56 Hz,1 H) 8.77(s,1 H) 9.13(s,1 H).
化合物87:1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.44(s,3 H)2.51(s,3 H) 6.84(t,J =7.32,6.59 Hz,1 H) 6.89(dd,J =7.68,0.73 Hz,1 H)7.32(s,1 H) 7.33-7.42(m,2 H)7.47-7.60(m,3 H) 7.81(d,J =1.83 Hz,2 H) 8.42(t,J =1.83 Hz,1 H) 8.97(s,1 H).
化合物89:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.34(s,3 H) 2.56(s,3 H) 3.84(s,3 H) 6.83(t,J =6.95 Hz,1 H) 7.04-7.21(m,4H) 7.27(d,J =2.20 Hz,1 H) 7.48(d,J =8.42 Hz,1 H) 8.03(dd,J =8.42,6.22 Hz,1H) 8.11(dd,J =6.59,0.73 Hz,1 H) 8.19(s,1 H) 8.54(s,1 H) 8.67(s,1 H).
化合物90:1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.51(s,3 H) 2.55(s,3 H) 6.74(t,J =6.95 Hz,1 H) 6.92(d,J =7.32 Hz,1 H) 6.95-7.05(m,2 H) 7.33(s,1 H) 7.41(m,2 H) 7.62(m,2 H) 7.64(s,1 H) 7.72(dd,J =6.59,0.73 Hz,1 H) 7.83(dd,J =9.15,6.22 Hz,1 H) 8.39(s,1 H).
化合物91:1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.36(s,3 H) 2.55(s,3 H) 6.85(dd,J =6.86 Hz,1 H) 7.09(dd,J =7.67,0.81 Hz,1 H) 7.10-7.20(m,2 H) 7.31(dd,J =8.88,2.02 Hz,1 H) 7.37(dd,J =13.32,2.42 Hz,1 H) 7.60(t,J =8.88 Hz,1 H) 7.99(dd,J =8.68,6.26 Hz,1 H) 8.17(dd,J =6.46,0.81 Hz,1 H) 8.20(s,1 H) 8.74(d,J =2.02 Hz,1 H) 8.81(s,1 H).
化合物94:1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.49(s,3 H) 2.51(s,3 H) 3.87(s,3 H) 6.76(t,J =6.95 Hz,1 H) 6.85(dd,J =8.23,2.74 Hz,1 H) 6.98(d,J =7.32 Hz,1 H) 7.17-7.24(m,3 H) 7.45(s,1 H) 7.49(d,J =2.93 Hz,1 H) 7.71(s,1 H) 7.72-7.80(m,2 H)8.46(d,J =2.56 Hz,1 H).
化合物98:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.39(s,3 H) 2.55(s,3 H) 6.83(t,J =6.95 Hz,1 H) 6.96(dd,J =7.68,0.73 Hz,1 H) 7.09-7.21(m,2 H) 7.74(d,J =8.78 Hz,1 H) 7.93-8.03(m,2 H) 8.13(dd,J =6.59,0.73 Hz,1 H) 8.20(s,1 H) 8.52(d,J =2.56 Hz,1 H) 8.78(s,1 H) 9.13(s,1 H).
化合物107:1 H NMR(360 MHz, DMSO-d6 )δppm 2.15(s,3 H) 2.52(s,3 H) 3.76(s,2 H) 3.80(s,3 H) 6.80(t,J =7.14 Hz,1 H) 7.02(d,J =7.68 Hz,1 H) 7.03-7.08(m,2 H) 7.22-7.29(m,4 H) 7.68(d,J =1.46 Hz,1 H) 7.95(s,1 H) 8.09(d,J =6.59 Hz,1 H) 8.18(s,1 H) 8.46(s,1 H).
化合物109:1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(s,3 H),3.65(q,J =10.7 Hz,2 H),3.84(s,3 H),6.72(t,J =7.1 Hz,1 H),6.89(s,1 H),6.91-6.94(m,2 H),6.97(dd,J =8.4,2.3 Hz,1 H),7.16(s,1 H),7.21(d,J =8.4 Hz,1 H),7.56(s,1 H),7.65(d,J =1.3 Hz,1 H),7.66(d,J =6.6 Hz,1 H).
化合物111:1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 1.19(t,J =7.68 Hz,3 H) 2.26(q,J =7.68 Hz,2 H) 2.31(s,3 H) 2.55(s,3 H) 3.86(s,3 H) 4.50(d,J =5.49 Hz,2 H) 5.72(br. s.,1 H) 6.75(dd,J =7.32,6.95 Hz,1 H) 6.90(t,J =1.10 Hz,1 H) 6.93-6.98(m,2 H) 7.00(dd,J =8.42,2.20 Hz,1 H) 7.19-7.24(m,2 H) 7.28(d,J =8.05 Hz,1 H) 7.37(br. s.,1 H) 7.66(d,J =1.46 Hz,1 H) 7.70(s,1 H) 7.73(dd,J =6.59,0.73 Hz,1 H) 7.87(d,J =1.83 Hz,1 H).
化合物112:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.17(s,3 H) 3.99(s,3 H) 6.87(t,J =7.14 Hz,1 H) 7.02(d,J =7.68 Hz,1 H) 7.18(s,1 H) 7.26-7.42(m,4 H) 7.48(t,J =8.78 Hz,1 H) 7.81(s,1 H) 7.88(d,J =6.59 Hz,1 H) 8.10(dd,J =8.60,5.67 Hz,2 H) 8.74(s,1 H).
化合物114:1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.50(s,3 H) 2.57(s,3 H) 3.30(s,3 H) 3.44-3.51(m,2 H) 3.56-3.63(m,2 H) 3.64-3.69(m,2 H) 3.69-3.75(m,2 H) 3.90(s,3 H) 4.09(s,2 H) 4.55(d,J =6.22 Hz,2 H) 7.03(s,1 H) 7.07(t,J =7.14 Hz,1 H) 7.13(dd,J =8.60,2.01 Hz,1 H) 7.18(d,J =2.20 Hz,1 H) 7.28-7.38(m,3 H) 7.63(t,J =5.85 Hz,1 H) 7.82(s,1 H) 7.87(s,1 H) 7.92(d,J =6.59 Hz,1 H) 8.39(d,J =1.10 Hz,1 H) 9.55(br. s.,1 H).
化合物117: 1H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.13(t,J =7.32 Hz,3 H) 2.15(s,3 H) 3.13(q,J =7.32 Hz,2 H) 3.80(s,3 H) 6.88(t,J =7.14 Hz,1 H) 7.00-7.09(m,3 H) 7.20-7.32(m,2 H) 7.68(d,J =1.10 Hz,1 H) 8.08(d,J =6.59 Hz,1 H) 8.51-8.62(m,2 H).
化合物124:1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.43(s,3 H) 2.49(s,3 H) 3.88(s,3 H) 6.83(t,J =7.14 Hz,1 H) 6.93(d,J =2.20 Hz,1 H) 7.00(d,J =7.68 Hz,1 H) 7.05(dd,J =8.42,2.20 Hz,1 H) 7.32-7.42(m,3 H) 7.48-7.54(m,2 H) 7.54-7.59(m,1 H) 7.63(d,J =8.42 Hz,1 H) 8.50(s,1 H).
化合物132:1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.34(s,3 H) 3.85(s,3 H) 4.00(s,3 H) 6.87(t,J =7.27 Hz,1 H) 7.03(dd,J =7.67,0.81 Hz,1 H) 7.10(dd,J =8.68,2.22 Hz,1 H) 7.28(d,J =2.42 Hz,1 H) 7.34(t,J =8.88 Hz,2 H) 7.49(d,J =8.88 Hz,1 H) 7.84(dd,J =6.86,0.81 Hz,1 H) 8.12(dd,J =8.88,5.65 Hz,2 H) 8.50(s,1 H) 8.67(s,1 H).
化合物136:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.70-1.95(m,J =12.30,12.30,12.17,4.21 Hz,2 H) 2.04(dd,J =12.62,2.01 Hz,2 H) 2.34(s,3 H) 3.13-3.26(m,J =11.62,11.62,3.66,3.48 Hz,1 H) 3.51(td,J =11.62,1.65 Hz,2 H) 3.85(s,3 H) 3.98(dd,J =11.71,2.20 Hz,2 H) 7.00(dd,J =8.78,2.20 Hz,1 H) 7.13(d,J =2.20 Hz,1 H) 7.32(t,J =7.32 Hz,1 H) 7.56(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.63(d,J =8.05 Hz,1 H) 8.18(s,1 H) 8.35(d,J =6.59 Hz,1 H) 8.72(s,1 H) 9.56(br. s.,1 H) 14.97(br. s.,1 H).
化合物138:1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(s,3 H) 2.35(s,3 H) 4.08(s,3 H) 6.56(d,J =8.42 Hz,1 H) 6.88(s,1 H) 6.91(t,J =7.32 Hz,1 H) 7.43(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.50(d,J=7.32 Hz,1 H) 7.53-7.60(m,2 H) 7.61-7.69(m,2 H) 7.83(d,J =7.68 Hz,1 H) 8.10(br. s.,1 H) 8.19(d,J =7.68 Hz,1 H).
化合物140:1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.30(s,3 H) 3.29(s,3 H) 4.08(s,3 H) 4.70(s,2 H) 6.56(d,J =8.42 Hz,1 H) 6.86-6.93(m,2 H) 7.38-7.42(m,2 H) 7.44(d,J =8.05 Hz,1 H) 7.51-7.59(m,2 H) 7.65(s,1H) 7.88(d,J =6.59 Hz,1 H) 8.07(s,1 H) 8.23(d,J =7.68 Hz,1 H).
化合物141:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.15(s,3 H) 4.00(s,6 H) 6.95(t,J =7.14 Hz,1 H) 7.06-7.13(m,2 H) 7.35(t,J =8.78 Hz,2 H) 7.70(d,J =8.05 Hz,1 H) 7.74(s,1 H) 7.90(d,J =6.59 Hz,1 H) 8.10-8.22(m,3 H) 9.17(s,1 H).
化合物143:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.63-1.80(m,2H) 1.98(dd,J =12.99,2.01 Hz,2 H) 2.15(s,3 H) 2.98(tt,J =11.48,3.70 Hz,1 H) 3.48(td,J =11.53,1.83 Hz,2 H) 3.91-4.00(m,5 H) 6.83(t,J =7.32 Hz,1 H) 7.06(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.09(s,1 H) 7.66(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.72(s,1 H) 7.73(d,J =1.10 Hz,1 H) 8.05(dd,J =6.59,0.73 Hz,1 H) 8.13(d,J =7.68 Hz,1 H) 9.10(s,1 H).
化合物144:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.15(s,3 H) 2.38(s,3H) 3.97(s,3 H) 6.80(t,J =7.14 Hz,1 H) 7.05-7.10(m,2 H) 7.65(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.68(s,1 H) 7.72(d,J =1.10 Hz,1 H) 8.03(d,J =6.59 Hz,1 H) 8.15(d,J =7.68 Hz,1 H) 9.27(s,1 H).
化合物145:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.34(s,3 H) 2.38(s,3 H) 4.04(s,3 H) 7.01(t,J =7.14 Hz,1 H) 7.09(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.41-7.53(m,2 H) 7.54-7.67(m,2 H) 7.82(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.95(d,J =6.22 Hz,1 H) 8.26(d,J =7.32 Hz,1 H) 8.71(s,1 H) 9.41(s,1 H).
化合物148:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.18(s,3 H) 2.54(s,3 H) 6.97(dd,J =11.16,2.01 Hz,1 H) 7.08-7.24(m,3 H) 7.39(dd,J =8.60,2.01 Hz,1 H) 7.44-7.59(m,2 H) 7.86(s,1 H) 7.97(dd,J =8.42,6.22 Hz,1 H) 8.17(s,1 H) 8.29(dd,J =4.03,2.20 Hz,1 H) 9.06(s,1 H).
化合物157:1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 2.32(s,3 H) 2.52(s,3 H) 3.88(s,3 H) 6.61(s,1 H) 6.93(s,1 H) 6.95-7.01(m,2 H) 7.03(dd,J =8.28,2.22 Hz,1 H) 7.22-7.26(m,1 H) 7.33(d,J =8.07 Hz,1 H)7.67(dd,J =10.09,2.83 Hz,1 H) 7.70(d,J =1.21 Hz,1 H) 7.90(br. s.,1 H) 7.99(s,1 H).
化合物158:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.68-1.87(m,2 H) 1.88-2.05(m,2 H) 2.16(s,3 H) 2.96-3.09(m,1 H) 3.49(t,J =10.79 Hz,2 H) 3.81(s,3 H) 3.89-4.04(m,2 H) 6.76(s,1 H) 7.08-7.15(m,2 H) 7.35(d,J =1.83 Hz,1 H) 7.43(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.77(s,1 H) 8.20(s,1 H) 10.07(s,1 H).
化合物159:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.16(s,3 H) 2.56(s,3 H) 3.84(s,3 H) 6.74(d,J =5.49 Hz,1 H) 7.08-7.15(m,2 H) 7.17(dd,J =8.42,2.20 Hz,1 H) 7.33-7.38(m,2 H) 7.40(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.75(d,J =1.10 Hz,1 H) 7.88(dd,J =10.61,2.93 Hz,1 H) 8.17(d,J =5.49 Hz,1 H) 8.46(s,1 H) 9.53(s,1 H).
化合物160:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.24(d,J =6.95 Hz,6 H) 2.16(s,3 H) 2.38(s,3 H) 2.96(sxt,J =6.95 Hz,1 H) 3.81(s,3 H) 6.65(s,1 H) 7.04-7.15(m,2 H) 7.32(d,J =2.20 Hz,1 H) 7.36(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.73(br. s.,1 H) 7.81(s,1 H) 9.41(s,1 H).
化合物161:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.15(s,3 H) 2.43(s,3 H) 3.81(s,6 H) 6.97(s,1 H) 7.05(t,J =7.50 Hz,1 H) 7.09(s,1 H) 7.11-7.20(m,2 H) 7.33(d,J =1.83 Hz,1 H) 7.38(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.45(td,J =8.42,1.46 Hz,1 H) 7.54(dd,J =7.32,1.46 Hz,1 H) 7.72(s,1 H) 7.93(s,1 H) 9.53(s,1 H).
化合物163:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.32(d,J =6.95 Hz,6 H) 2.16(s,3 H) 3.09(spt,J =6.95 Hz,1 H) 4.09(s,3 H) 7.16(s,1 H) 7.28(d,J =8.05 Hz,1 H) 7.41(td,J =7.68,1.83 Hz,1 H) 7.50(td,J =7.68,1.46 Hz,1 H) 7.58(dd,J =8.05,1.46 Hz,1 H) 7.80(d,J =1.46 Hz,1 H) 7.82(d,J =8.05 Hz,1 H) 8.17(s,1 H) 8.33(dd,J =7.68,1.83 Hz,1 H) 8.57(s,1 H) 10.05(s,1 H).
化合物170:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.61-1.84(m,4 H) 2.16(s,3 H) 2.38(s,3 H) 2.84-2.99(m,1 H) 3.41(td,J =11.25,2.74 Hz,2 H) 3.81(s,3 H) 3.88-3.99(m,2 H) 6.65(s,1 H) 7.09(s,1 H) 7.12(dd,J =8.42,2.20 Hz,1 H) 7.31(d,J =2.20 Hz,1 H) 7.36(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.73(d,J =1.10 Hz,1 H) 7.82(s,1 H) 9.42(s,1 H).
化合物174:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.16(s,3 H)4.04(s,3 H) 7.16(s,1 H) 7.31(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.42(t,J =7.32 Hz,1 H) 7.51(t,J =7.32 Hz,1 H) 7.59(d,J =7.68 Hz,1 H) 7.82(s,1 H) 7.85(d,J =8.42 Hz,1 H) 8.23-8.40(m,2 H) 8.66(s,1 H) 10.47(s,1 H).
化合物175:1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.16(s,3 H) 3.84(s,3 H) 7.08(s,1 H) 7.28-7.38(m,3 H) 7.47(d,J =4.84 Hz,1 H) 7.70(s,1 H) 7.94(dd,J =8.68,2.22 Hz,1 H) 7.99(d,J =2.02 Hz,1 H) 8.03(d,J =4.44 Hz,1 H) 8.11(dd,J =8.88,5.65 Hz,2 H) 8.45(s,1 H) 9.58(s,1 H).
化合物176:1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 2.49(s,3 H),2.54(s,3 H),3.98(s,3 H),6.99-7.04(m,2 H),7.40(dd,J =8.6,2.3 Hz,1 H),7.51(d,J =4.6 Hz,1 H),7.62(d,J =4.6 Hz,1 H),7.64(s,1 H),7.68(d,J =8.6 Hz,1 H),7.78(dd,J =8.2,6.0 Hz,1 H),8.02(d,J =2.2 Hz,1 H),8.19(s,1 H),8.54(s,1 H).
化合物177:1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 2.50(s,3 H),2.53(s,3 H),4.01(s,3 H),6.99-7.04(m,2 H),7.21(dd,J =8.6,2.3 Hz,1 H),7.61(s,1 H),7.71(d,J =8.6 Hz,1 H),7.75-7.78(m,1 H),7.79(s,1 H),8.25(d,J =2.3 Hz,1 H),8.31(br. s.,1 H),8.59(s,1 H).
化合物171:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.16(s,3 H) 2.21(s,3 H) 4.06(s,3 H) 5.51(s,1 H) 5.83(s,1 H) 7.15(s,1 H) 7.29(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.42(td,J =7.68,1.83 Hz,1 H) 7.51(td,J =7.59,1.28 Hz,1 H) 7.59(dd,J =8.05,1.10 Hz,1 H) 7.80(d,J =1.10 Hz,1 H) 7.83(d,J =8.42 Hz,1 H) 8.36(dd,J =7.68,1.83 Hz,1 H) 8.53(s,1 H) 8.63(s,1 H) 10.06(s,1 H).
化合物178:1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.35(s,3 H) 3.89(s,3 H) 7.34(t,J =8.78 Hz,2 H) 7.49(d,J =4.39 Hz,1 H) 7.53(d,J =8.78 Hz,1 H) 7.97-8.07(m,3 H) 8.12(dd,J =8.42,5.49 Hz,2 H) 8.47(s,1 H) 8.71(s,1 H) 9.66(s,1 H).
化合物179:1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.33(s,3 H) 3.57-3.72(m,2 H) 4.08(s,3 H) 6.60(d,J =8.42 Hz,1 H) 6.81(dd,J =7.68,6.95 Hz,1 H) 6.89(t,J =1.10 Hz,1 H) 7.47(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.57(s,1 H) 7.67-7.76(m,2 H) 8.00(s,1 H) 8.14(dd,J =7.68,1.10 Hz,1 H).
藥理學 A)　用於調節γ-分泌酶活性之本發明化合物篩選法 A1)　方法1
採用帶有APP 695-野生型之SKNBE2細胞進行篩選，其係生長於Gibco(目錄編號31330-38)提供且包含5%血清/Fe，補充1%非必需胺基酸之杜氏改良伊格氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)/營養素混合物F-12(DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)中。使細胞生長至幾乎匯集。
該篩選法採用Citron等人(1997) Nature Medicine 3：67說明之分析法。簡言之，在添加化合物之前一天，將細胞塗佈於96孔板中，約105 個細胞/ml。添加化合物至Ultraculture培養基(Lonza,BE12-725F)(補充1%麩醯胺(Invitrogen,25030-024))中18小時。進行兩次夾心式ELISA，分析培養基之Aβ 42與總Aβ。採用WST-1細胞增生試劑(Roche,1 644 807)，根據製造商之製程，分析化合物之毒性。
為了定量細胞上清液中之Aβ42含量，採用自商品取得之酵素連結免疫吸附分析法(ELISA)套組(Innotestβ-澱粉狀蛋白(1-42) ,比利時Ghent市Innogenetics N.V.)。該Aβ42 ELISA基本上依據製造商之製程進行。簡言之，於聚丙烯Eppendorf試管中製備標準物(合成之Aβ1-42之稀釋液)，由終濃度8000稀釋成3.9 pg/ml(1/2稀釋步驟)。添加樣本、標準物與空白液(100 μl)至由套組所供應已塗覆抗-Aβ之分析板中(該捕捉抗體可選擇性辨識抗原之C-末端)。使該分析板於25℃下培養3 h，以形成抗體-澱粉狀蛋白複合物。繼此培養與接續之洗滌步驟之後，添加選擇性抗-Aβ-抗體共軛物(生物素基化3D6)，至少培養1小時，以形成抗體-澱粉狀蛋白-抗體-複合物。繼培養與約略洗滌步驟之後，添加抗生物鏈菌素-過氧化酶-共軛物，30分鐘後添加3,3',5,5'-四甲基聯苯胺(TMB)/過氧化物混合物，造成受質轉化成有色產物。添加硫酸(0.9 N)中止此反應，利用光度計，使用附裝450 nm濾鏡之ELISA-讀數機測定顏色強度。
為了定量細胞上清液中總Aβ含量，添加樣本與標準物至塗覆6E10之分析板上。使分析板於4℃下培養一夜，以形成抗體-澱粉狀蛋白複合物。繼此培養與接續之洗滌步驟之後，添加選擇性抗-Aβ-抗體共軛物(生物素基化4G8)，至少培養1小時，以形成抗體-澱粉狀蛋白-抗體-複合物。繼培養與約略洗滌步驟之後，添加抗生物鏈菌素-過氧化酶-共軛物，30分鐘後，依據製造商之指示添加Quanta Blu產螢光之過氧化酶受質(Pierce Corp.,Rockford,Il)。
為了取得表12a所示之數據，由抑制百分比相對於化合物濃度作圖，以電腦化之曲線擬合法分析S-型劑量效應曲線。於XLfit 中採用四參數方程式(模式205)決定IC50 。曲線之上限與下限分別固定在100與0，希爾(hill)斜率固定為1。IC50 代表抑制生物效應達50%時所需化合物濃度(此時，為使Aβ肽濃度下降50%時之濃度)。
相對於沒有試驗化合物存在下所測定之澱粉狀蛋白β42最大值，計算百分比，得到表12b所示之數值。採用非線性迴歸分析法，由對照組之百分比相對於化合物之對數濃度作圖，分析S-型劑量效應曲線。採用四參數方程式決定IC50 。表12b所示數值為平均之IC50 值。
IC50 值示於表12b：
A2)　方 法2
採用帶有APP 695－野生型之SKNBE2細胞進行篩選，其係生長於由Invitrogen(目錄編號10371-029)提供且包含5%血清/Fe，補充1%非必需胺基酸、1-麩醯胺2 mM、Hepes 15 mM、盤尼西林50 U/ml(單位/ml)及鏈黴素50 μg/ml之杜氏改良伊格氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)/營養素混合物F-12(DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)中。使細胞生長至幾乎匯集。
該篩選法係改良Citron等人(1997) Nature Medicine 3：67說明之分析法進行。簡言之，將細胞塗佈於384孔板中，104 個細胞/ml Ultraculture培養基(Lonza,BE12-725F)(補充1%麩醯胺(Invitrogen,25030-024)、1%非必需胺基酸(NEAA)、盤尼西林50 U/ml及鏈黴素50 μg/ml，於不同試驗濃度之試驗化合物之存在下進行。使細胞/化合物混合物於37℃與5% CO2 下培養。次日，採用兩種夾心式免疫分析法分析培養基之Aβ42與總Aβ。
採用Aphalisa技術(Perkin Elmer)定量細胞上清液中總Aβ與Aβ42濃度。Alphalisa為一種採用由生物素基化抗體附著在已塗覆抗生物鏈菌素之供體珠粒及由抗體與受體珠粒共軛之夾心式分析法。在抗原之存在下，珠粒相互接近。激發供體珠粒促使釋放單態氧分子，啟動受體珠粒中一連串能量轉移，造成光發射。為了定量細胞上清液中Aβ42濃度，使針對Aβ42(JRF/cAβ42/26)C-末端之單株抗體與受體珠粒偶合，採用針對Aβ(JRF/AβN/25)N -末端之生物素基化抗體與供體珠粒反應。為了定量細胞上清液中總Aβ濃度，使針對Aβ(JRF/AβN/25)N -末端之單株抗體與受體珠粒偶合，採用針對Aβ(生物素基化4G8)中間區之生物素基化抗體與供體珠粒反應。
相對於沒有試驗化合物存在下所測定之澱粉狀蛋白β42最大含量值，計算百分比，得到表12c所示之數值。採用非線性迴歸分析法，由對照組之百分比相對於化合物之對數濃度作圖，分析S-型劑量效應曲線。採用四參數方程式決定IC50 。
IC50 值示於表12c：
B)　證實活體內效力
採用本發明降低Aβ42之藥劑治療哺乳動物(如：人類)之AD或於動物模式(如，但不限於：小鼠、大鼠或天竺鼠)證實其效力。該哺乳動物不可經診斷患有AD或不可在遺傳上出現AD傾向，但可經過基因轉殖使其過度產生，最後使其類似AD患者之方式沉積Aβ。
降低Aβ42之藥劑可呈任何標準型式採用任何標準方法投藥。例如(但不限於)：降低Aβ42之藥劑可呈液體、錠劑或膠囊等口服或直注射型式。降低Aβ42之藥劑可依足以顯著降低血液、血漿、血清、腦脊髓液(CSF)或腦中Aβ42之任何劑量投藥。
可使用非基因轉殖囓齒類(例如：小鼠或大鼠)測定急性投與降低Aβ42之藥劑是否可於活體內降低Aβ42濃度。或者，可使用表現包含“瑞典(Swedish)”變異體之APP695之2至3個月大Tg2576小鼠或由Dr. Fred Van Leuven(比利時K.U.Leuven)與其同事發展之基因轉殖小鼠模式，其具有人類澱粉狀蛋白前驅蛋白質之臨床突變株之神經元專一性表現[V717I](Moechars等人,1999 J. Biol. Chem. 274,6483)。年輕之基因轉殖小鼠腦中出現高量之Aβ，但沒有可檢測到之Aβ沉積。到達約6-8個月大時，該基因轉殖小鼠腦中開始展現自發性漸進性(-澱粉狀蛋白(A()累積，最後造成下腳海馬回、海馬回與皮質出現澱粉狀蛋白斑。檢查接受降低A(42之藥劑治療之動物，與未處理組或媒劑處理組比較，採用標準技術，例如：採用ELISA定量腦中可溶性A(42與總A(含量。治療期為數小時至數天不等，一旦確立效力開始之時間過程時，即依據A(42下降結果調整治療期。
所出示於活體內測定Aβ42下降程度之典型程序僅為許多種最適合用於測定可檢測之Aβ濃度變化之一。例如：降低Aβ42之化合物可於20% Captisol(β-環糊精之磺丁基醚)之水溶液或20%羥丙基β-環糊精中調配。該降低Aβ42之藥劑係呈單一口服劑量或依任何可接受投藥途徑投與禁食一夜之動物。4小時後，殺死動物，分析Aβ42濃度。
採用斷頭法及放血法收集血液至以EDTA處理過之收集管中。血液於1900 g與4℃下離心10分鐘，回收血漿並急速冷凍供稍後分析。自頭顱與後腦取出腦部。取出小腦，分開左邊與右邊半腦。左半腦保存在-18℃下，供定量分析試驗化合物濃度。右半腦經過磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)洗滌，立即於乾冰上冷凍及存放在-80℃下，直到需均質化供生化分析為止。
取小鼠腦部再懸浮於包含蛋白酶抑制劑(Roche-11873580001或04693159001)之0.4% DEA(二乙基胺)/50 mM NaCl pH 10(針對非基因轉殖動物)或0.1% 3-[(3-膽醯胺基丙基)-二甲基-銨]-1-丙磺酸鹽(CHAPS)之tris緩衝生理食鹽水溶液(TBS)(針對基因轉殖動物)，每克組織使用10倍體積，例如：0.158 g腦中添加1.58 ml 0.4% DEA。所有樣本均於冰上使用20%輸出功率之音波處理(脈衝模式)。均質液於221.300 x g下離心50 min。所得高速上清液再移至新鮮試管中，可視需要進一步純化後再用於下一個步驟。取一部份上清液使用10% 0.5 M Tris-HCl中和，用於定量總Aβ。
所得上清液使用Water Oasis HLB逆相管柱(Waters Corp.,Milford,MA)純化，先去除腦溶胞液中非專一性免疫反應性物質後，再用於檢測Aβ。採用真空多孔槽(vaccum manifold)，使所有溶液依約1 ml/分鐘之流速通過管柱，因此必需在整個製程中調整真空壓力。管柱先經1 ml 100% MeOH前處理後，以1 ml H2 O平衡。添加未中和之腦溶胞液至管柱上。加入之樣本依序經1 ml 5% MeOH與其次1 ml 30% MeOH洗滌。最後自管柱中流出Aβ，送入含有含2% NH4 OH之90% MeOH溶液之100 x 30 mm玻璃管中。溶出液再移至1.5 ml試管中，於真空濃縮機(speed-vac concentrator)中，於70℃下高熱濃縮約1.5-2小時。根據製造商之建議，濃縮之Aβ再懸浮於已添加蛋白酶抑制劑之UltraCULTURE無血清通用培養基(UltraCULTURE General Purpose Serum-Free Medium)(Cambrex Corp.,Walkersville,MD)中。
採用自商品取得之酵素連結免疫吸附性分析法(ELISA)套組(例如：Innotestβ-澱粉狀蛋白(1-42) ,比利時Ghent市Innogenetics N.V.)定量腦均質液中可溶性部份之Aβ42含量。僅採用由套組供應之分析板進行Aβ42 ELISA。簡言之，於1.5 ml Eppendorf試管中，使用Ultraculture培養基製備標準物(合成之Aβ1-42之稀釋液)，終濃度範圍為25000至1.5 pg/ml。添加樣本、標準物與空白液(60 μl)至已塗覆抗-Aβ之分析板(捕捉抗體選擇性辨識抗原之C-末端)。使分析板於4℃下培養一夜，以形成抗體-澱粉狀蛋白複合物。繼此培養及接續洗滌步驟之後，添加選擇性抗-Aβ-抗體共軛物(生物素基化檢測抗體，例如：生物素基化4G8(Covance Research Products,Dedham,MA))，至少培養1小時，以形成抗體-澱粉狀蛋白-抗體-複合物。繼培養及約略洗滌步驟之後，添加抗生物鏈菌素-過氧化酶-共軛物，50分鐘後，根據製造商之指示添加Quanta Blu產螢光性過氧化酶受質(Pierce Corp.,Rockford,Il)。每5分鐘讀取一次動力學讀數，持續30分鐘(激發光320/發射光420)。定量腦均質液之可溶性部份中總Aβ含量時，添加樣本與標準物至已塗覆JRF/rAβ/2之分析板中。分析板於4℃下培養一夜，以形成抗體-澱粉狀蛋白複合物。再進行ELISA來檢測Aβ42。
此模式中，相較於未處理組動物應至少減少20% Aβ42才有利。　結果示於表13：
C.　組合物實例
此等實例所採用“活性成份”(a.i.)係有關式(I)化合物，包括其任何立體化學異構型、其醫藥上可接受之鹽或其溶合物；特定言之，任何一種所例舉之化合物。
本發明調配物之典型配方實例如下：
1.　錠劑
活性成份　5至50 mg
磷酸二鈣　20 mg
乳糖　30 mg
滑石　10 mg
硬脂酸鎂　5 mg
馬鈴薯澱粉　加至200 mg
2.　懸浮液
製備供經口投藥之水性懸浮液，使其每毫升包含1至5 mg活性成份、50 mg羧甲基纖維素鈉、1 mg苯甲酸鈉、500 mg山梨糖醇與加至1 m1之水。
3.　注射劑
非經腸式組合物製法為取1.5%(重量/體積)活性成份於0.9%NaCl溶液或10%體積比丙二醇之水溶液中攪拌。
4.　油膏
活性成份　5至1000 mg
硬脂醇　3 g
羊毛脂　5 g
白色凡士林　15 g
水　加至100 g
此實例中，活性成份可改用等量之任一種根據本發明化合物替代，特定言之改用等量之任何例舉之化合物替代。
合理之變化不應視為偏離本發明之範圍。咸了解，習此相關技藝之人士可依許多方式改變所說明之本發明。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物， 或其立體異構型，其中R0 為氫、鹵基或C1-4 烷基；R1 為氫或C1-4 烷基；X 為CR7 或N；其中R7 為氫；A1 為CR2 或N；A2 為CR8 或N；A3 與A4 分別獨立為CH或N；但其限制條件為A1 、A2 、A3 與A4 中不超過兩者為N；R2 為氫、鹵基或C1-4 烷基氧；R8 為氫或鹵基；R3 為氫；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、鹵基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、四氫哌喃基、Ar、C1-6 烷基氧、環C3-7 烷基氧與環C3-7 烷基；羧基；C2-4 烯基；NR5 R6 -羰基；環C3-7 烷基；Ar；四氫哌喃基；C1-6 烷基羰基；C1-6 烷基氧羰基；或Ar-O-CH2 -；其中各Ar分別獨立為苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、NR5 R6 、嗎啉基、C1-4 烷基與經一個或多個分別獨立選自由鹵基、C1-4 烷基氧與NR5 R6 所組成群中之取代基取代之C1-4 烷基；苯并咪唑基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或吡啶基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、C1-4 烷基與經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；各R5 分別獨立為氫、C1-4 烷基、C1-6 烷基羰基、或C1-4 烷基氧(CH2 CH2 O)n -CH2 -羰基；n 為選自1、2、3、4、5或6之整數；各R6 分別獨立為氫或C1-4 烷基；R4 為氫；氰基；鹵基；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自由鹵基與苯基所組成群中之取代基取代；苯基羰基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代；C1-4 烷基氧；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、NR5 R6 、C1-4 烷基氧、羥基與甲醯基胺基；Y1 為CH或N；Y2 為CR9 或N；Y3 為CH或N；但其限制條件為Y1 、Y2 與Y3 中僅一者可代表N；R9 為氫；鹵基；C1-4 烷基氧；氰基；環C3-7 烷基；四氫哌喃基；C2-4 烯基；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基氧之取代基取代；或C1-4 烷基，其可視需要經一個或多個分別 獨立選自由鹵基與C1-4 烷基氧所組成群中之取代基取代；或其醫藥上可接受之加成鹽或其水合物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式(I-a)化合物 或其立體異構型，其中R0 為氫或C1-4 烷基；R1 為氫或C1-4 烷基；X 為CR7 或N；其中R7 為氫；A1 為CR2 或N；A2 、A3 與A4 分別獨立為CH或N；但其限制條件為A1 、A2 、A3 與A4 中不超過兩者為N；R2 為氫、鹵基或C1-4 烷基氧；R3 為氫；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、Ar、C1-6 烷基氧、環C3-7 烷基氧與環C3-7 烷基；環C3-7 烷基；四氫哌喃基；Ar；或Ar-O-CH2 -；其中各Ar分別獨立為苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、NR5 R6 、嗎啉基、C1-4 烷基與經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；苯并咪唑基，其可視需 要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或吡啶基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、C1-4 烷基與經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；其中各R5 分別獨立為氫或C1-4 烷基；其中各R6 分別獨立為氫或C1-4 烷基；R4 為氫；氰基；鹵基；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自由鹵基與苯基所組成群中之取代基取代；苯基羰基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基氧之取代基取代；或經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；或其醫藥上可接受之加成鹽或其水合物。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其立體異構型，其中R0 為氫或C1-4 烷基；R1 為氫或C1-4 烷基；X 為CH或N；R3 為氫；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、鹵基、嗎啉基、哌啶基、四氫哌喃基、Ar、C1-6 烷基氧與環C3-7 烷基；羧基；C2-4 烯基；NR5 R6 -羰基；環C3-7 烷基；Ar；四氫哌喃基；C1-6 烷基羰基；C1-6 烷基氧羰基；或Ar-O-CH2 -；其中各Ar分別獨立為苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷 基氧、氰基、NR5 R6 、嗎啉基、C1-4 烷基與經一個或多個分別獨立選自由鹵基與NR5 R6 所組成群中之取代基取代之C1-4 烷基；苯并咪唑基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或吡啶基；n 為2；R4 為氫；氰基；鹵基；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自由鹵基與苯基所組成群中之取代基取代；苯基羰基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代；C1-4 烷基氧；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：NR5 R6 、C1-4 烷基氧、羥基與甲醯基胺基；Y1 為CH或N；Y2 為CR9 ；Y3 為CH或N；但其限制條件為Y1 與Y3 中僅一者可代表N；R9 為氫；鹵基；四氫哌喃基；C2-4 烯基；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基氧之取代基取代；或C1-4 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代；或其醫藥上可接受之加成鹽或其水合物。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其立體異構型，其中R0 為氫或C1-4 烷基；R1 為氫或C1-4 烷基；X 為CR7 或N；其中R7 為氫；A1 為CR2 或N； A2 、A3 與A4 分別獨立為CH或N；但其限制條件為A1 、A2 、A3 與A4 中不超過兩者為N；R2 為氫、鹵基或C1-4 烷基氧；R3 為氫；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個選自下列各物所組成群中之取代基取代：嗎啉基、哌啶基、Ar、C1-6 烷基氧與環C3-7 烷基；四氫哌喃基；Ar；或Ar-O-CH2 -；其中各Ar分別獨立為苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、NR5 R6 、嗎啉基、C1-4 烷基與經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；苯并咪唑基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或吡啶基；其中各R5 分別獨立為C1-4 烷基；其中各R6 分別獨立為C1-4 烷基；R4 為氫；氰基；鹵基；苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自由鹵基與苯基所組成群中之取代基取代；苯基羰基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代；C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自C1-4 烷基氧之取代基取代；或經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；或其醫藥上可接受之加成鹽或其水合物。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其立體異構型，其中R3 為苯基；R4 為甲基； 或R3 為間位經取代且可視需要於其他位置上再經取代之苯基；R4 為氫或甲基；或R3 為鄰位經取代且可視需要於其他位置上再經取代之苯基；R4 為氫或甲基；或其醫藥上可接受之加成鹽或其水合物。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其立體異構型，其中R3 為經一個或多個苯基取代之甲基，其中該苯基可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧、氰基、NR5 R6 、嗎啉基、C1-4 烷基及經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；R4 為氫；或其醫藥上可接受之加成鹽或其水合物。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其立體異構型，其中X 為N；或其醫藥上可接受之加成鹽或其水合物。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其立體異構型，其中R0 為氫；R1 為C1-4 烷基；X 為CH或N；A1 為CR2 ；A2 為N；A3 與A4 為CH； R2 為C1-4 烷基氧；R3 為Ar；或C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代；其中Ar為苯基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自鹵基之取代基取代；R4 為氫或C1-6 烷基；或其醫藥上可接受之加成鹽或其水合物。
  9. 根據申請專利範圍第1及3至8項中任一項之化合物，其中Y1 為CH；Y2 為CH；Y3 為CH。
  10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為2-(2-氯苯基)-N -[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，或N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，或N -[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺，其任何立體化學異構型或其醫藥上可接受之加成鹽或其水合物。
  11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係作為醫藥使用。
  12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療或預防選自下列之疾病或病症：阿茲海默氏症、創傷性腦損傷、輕度認知障礙、衰老、癡呆、路易士體癡呆、腦部澱粉狀蛋白血管病變、多發性梗塞癡呆、唐氏症候群、與巴金森氏症相關 之癡呆及與β-澱粉狀蛋白相關之癡呆。
  13. 根據申請專利範圍第12項之化合物，其中該疾病為阿茲海默氏症。
  14. 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及作為活性成份之醫療有效量之根據申請專利範圍第1至10項中任一項所定義之化合物。
  15. 一種以根據申請專利範圍第1至10項中任一項所定義之化合物於製造供調節γ-分泌酶活性的醫藥之用途。
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