CN101675045B - 作为β-淀粉样蛋白调节剂的杂芳基苯胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或可药用活性酸加成盐，在式(I)中：hetaryl为杂芳基，杂芳基I为式(II)，杂芳基II为式(III)。已经发现，本发明的式(I)化合物是β-淀粉样蛋白调节剂，因此，它们可以用于治疗或预防与β-淀粉样蛋白脑内沉积有关的疾病，特别是阿尔茨海默病。

Description

作为β-淀粉样蛋白调节剂的杂芳基苯胺
本发明涉及下式化合物或可药用活性酸加成盐： 
Figure G2008800140851D00011
其中： 
hetaryl为杂芳基， 
杂芳基I为 
Figure G2008800140851D00012
杂芳基II为 
Figure G2008800140851D00013
R1为氢、低级烷氧基或氰基； 
R2/R3彼此独立为氢， 
低级烷基， 
被卤素取代的低级烷基， 
CHO， 
苯基或-CRR’-苯基，所述苯基环为未取代的或者被一个或多个下列基团取代：卤素、氰基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素或低级烷氧基取代的低级烷氧基，或者为 
-C(O)O-低级烷基， 
-CH2-C(O)O-低级烷基， 
-CH2-C(O)-哌啶-1-基， 
-CH2-C(O)NH-低级烷基， 
-CH2-C(O)NH-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NHC(O)O-低级烷基， 
-CHR-NH2， 
-CHR-NH-CH2-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NH-(CH2)2-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NH-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NH-环烷基， 
-CHR-NHC(O)-CH2-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NHC(O)-CH2O-低级烷基， 
-CHR-NHC(O)-低级烷基， 
-CHR-NHC(O)O-低级烷基，被卤素取代， 
-CHR-NHC(O)-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NHCH2CH2O-低级烷基， 
-CHR-NH-S(O)2-苯基，任选被卤素或低级烷基取代， 
-CHR-NH-S(O)2-CH2-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NH-S(O)2-低级烷基， 
-CH2-哌啶-1-基， 
-CH2-吗啉基或 
-吲哚-2-甲酸-(3，4-二氟-苯基)酰胺； 
R/R’彼此独立为氢、低级烷基、苄基或羟基； 
R4为氢， 
-C(O)O-低级烷基， 
-C(O)-苯基，任选被卤素取代， 
-C(O)-低级烷基，被卤素取代， 
-C(O)-低级烷基， 
-S(O)2-苯基，任选被卤素取代， 
-S(O)2-低级烷基， 
-S(O)2-CH2-苯基， 
-任选被卤素取代的苄基， 
-CH2-CH2-苯基， 
-C(O)-CH2-苯基，任选被卤素取代或 
-C(O)-CH2-低级烷氧基； 
R5为氢、卤素、被羟基取代的低级烷基，或者为低级烷基； 
n为0或1。 
已经发现，本发明的式I化合物为β-淀粉样蛋白的调节剂，因此，它们可以用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白沉积有关的疾病，特别是阿尔茨海默病和其他疾病，例如脑淀粉样蛋白血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变、荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击手痴呆症和唐氏综合征。 
阿尔茨海默病(AD)为晚年生活中痴呆症的最主要原因。从病理学上讲，AD的特征在于淀粉样蛋白在脑内细胞外斑块和细胞内神经纤维缠结中的沉积。淀粉样蛋白斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，该肽通过一系列蛋白水解裂解步骤源自β-淀粉样前体蛋白(APP)。多种形式的APP已经被鉴定，其中最广泛存在的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白。它们都通过不同的剪接产生于单一基因。Aβ肽源自APP的相同域。 
Aβ肽通过两种蛋白水解酶(称为β-和γ-分解酶)的顺序作用产生于APP。β-分泌酶首先在位于跨膜域(TM)外侧的APP的细胞外域裂解，产生含有TM-和细胞质域(CTFβ)的APP的C-末端片段。CTFβ为γ-分泌酶的底物，该分泌酶能够在TM中的多个相邻位置上裂解，产生Aβ肽和细胞质片段。由γ-分泌酶介导的各种蛋白水解裂解产生了不同链长的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。因为后者具有形成能够毒害神经的聚集体的强烈趋势，所以其被认为是致病性更强的淀粉样蛋白肽。 
β-分泌酶为典型的天冬氨酸蛋白酶。γ-分泌酶具有蛋白水解活性，由多个蛋白质组成，其精确组成尚未完成明晰。然而，早老蛋白是该活性的必需成分，可能代表一组新的非典型天冬氨酸蛋白酶，该酶能够在其底物TM中裂解，其自身为多起源性膜蛋白。γ-分泌酶的其它必需成分可能是过性跨膜蛋白和aph1和pen-2基因的产物。γ-分泌酶的经证实的底物为APP和Notch受体家族蛋白，然而，γ-分泌酶具有松散的底物特异性，可能裂解与APP和Notch无关的其它膜蛋白。 
γ-分泌酶活性是产生Aβ肽所必需的。这已经通过遗传学方法(即早老基因的切除)和低分子量抑制性化合物得到证实。因为根据AD的淀粉样蛋白假说，Aβ的产生和沉积是疾病的最主要的原因，所以，认为γ-分泌酶的选择性和强效抑制剂可以用于预防和治疗AD。 
一个可供选择的治疗模式是调节γ-分泌酶的活性，该活性导致了Aβ42产生的选择性降低。这将导致较短Aβ同种型的增加，例如Aβ38、Aβ37等，它们的聚集和斑块形成能力降低，从而减少了神经毒性。对γ-分泌酶活性具有调节作用的化合物包括某些非甾体抗炎药(NSAIDs)以及相关类似物(Weggen等，Nature，414(2001)212-16)。 
因此，本发明化合物可以用于治疗或预防与β-淀粉样蛋白在脑内沉积有关的疾病，特别是阿尔茨海默病和其他疾病，例如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变、荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击手痴呆症和唐氏综合征。 
许多文献描述了对γ-分泌酶调节的现有技术，例如下列出版物： 
Morihara等，J.Neurochem.，83(2002)1009-12 
Jantzen等，J.Neuroscience，22(2002)226-54 
Takahashi等，J.Biol.Chem.，278(2003)18644-70 
Beher等，J.Biol.Chem.279(2004)43419-26 
Lleo等，Nature Med.10(2004)1065-6 
Kukar等，Nature Med.11(2005)545-50 
Perretto等，J.Med.Chem.48(2005)5705-20 
Clarke等，J.Biol.Chem.281(2006)31279-89 
Stock等，Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)2219-2223 
Narlawar等，J.Med.Chem.49(2006)7588-91。 
采用下列用于式I化合物的定义： 
本文中所使用的术语“低级烷基”代表含有1-7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、2-丁基、叔-丁基等。优选的烷基为具有1-4个碳原子的基团。 
本文中所使用的术语“低级烷氧基”代表其中烷基如上文所定义并且通 过氧原子连接的基团。 
本文中所使用的术语“被卤素取代的低级烷基”代表如上文所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CF2CHF2、CH2CF2CF3等。 
术语“卤素”代表氯、碘、氟和溴。 
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机和有机酸形成的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。 
本发明的目标为式I化合物自身、式I化合物及其可药用盐在生产用于治疗与β-淀粉样蛋白调节剂有关的疾病的药物中的用途、它们的生产、基于本发明化合物的药物和它们的生产以及式I化合物在控制或预防下列疾病中的用途：阿尔茨海默病和其他疾病，例如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变、荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击手痴呆症和唐氏综合征。 
本发明的另一个目标是所有形式的式I化合物的光学纯对映体、外消旋体或非对映异构体混合物。 
优选的式I化合物为式I-A-1化合物或可药用的活性酸加成盐： 
其中： 
R1为氢、低级烷氧基或氰基； 
R2/R3彼此独立为氢， 
低级烷基， 
被卤素取代的低级烷基， 
CHO， 
苯基或-CRR’-苯基，所述苯基环为未取代的或者被一个或多个下列基团取代：卤素、氰基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素 取代的低级烷氧基或低级烷氧基，或为 
-C(O)O-低级烷基， 
-CH2-C(O)O-低级烷基， 
-CH2-C(O)-哌啶-1-基， 
-CH2-C(O)NH-低级烷基， 
-CH2-C(O)NH-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NHC(O)O-低级烷基， 
-CHR-NH2， 
-CHR-NH-CH2-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NH-(CH2)2-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NH-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NH-环烷基， 
-CHR-NHC(O)-CH2-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NHC(O)-CH2O-低级烷基， 
-CHR-NHC(O)-低级烷基， 
-CHR-NHC(O)O-低级烷基，被卤素取代， 
-CHR-NHC(O)-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NHCH2CH2O-低级烷基， 
-CHR-NH-S(O)2-苯基，任选被卤素或低级烷基取代， 
-CHR-NH-S(O)2-CH2-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NH-S(O)2-低级烷基， 
-CH2-哌啶-1-基， 
-CH2-吗啉基或 
-吲哚-2-甲酸-(3，4-二氟-苯基)酰胺； 
R/R’彼此独立为氢、低级烷基、苄基或羟基； 
R5为氢、卤素、被羟基取代的低级烷基，或为低级烷基。 
特别优选的式I-A-1化合物为其中基团如下定义的那些化合物或可药用的活性酸加成盐，其中： 
R1为氢、低级烷氧基或氰基； 
R2/R3彼此独立为氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-CRR’-苯基，该苯基为未取代的或者被一个或多个下列基团取代：卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷氧基，或者为 
-CH2-C(O)NH-苯基，任选被卤素取代，或为 
-CHR-NHC(O)O-低级烷基、CHR-NHC(O)O-低级烷基，被卤素取代，或为 
-CHR-NHC(O)-CH2-苯基，任选被卤素取代，或为 
-CHR-NHC(O)-苯基，任选被卤素取代，或为 
-CHR-NH-S(O)2-苯基，任选被卤素或低级烷基取代，或为 
-CHR-NH-S(O)2-CH2-苯基，任选被卤素取代，或为 
-CHR-NH-S(O)2-低级烷基； 
R/R’其中R/R’中至少一个不为氢，或者彼此独立为氢、低级烷基、苄基或羟基； 
R5为氢或低级烷基； 
例如下列化合物： 
[5-(3-氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺， 
[5-(4-氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺， 
5-[5-(3-氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈， 
[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺， 
[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺， 
[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-(4-咪唑-1-基-3-甲氧基-苯基)-胺， 
N-(4-氟-苯基)-2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酰胺， 
((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔-丁基酯， 
2-(4-氟-苯基)-N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-乙酰胺， 
4-氟-N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-苯甲酰胺， 
3，3，3-三氟-N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-丙酰胺， 
4-氟-N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-苯磺酰胺， 
N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-C-苯基-甲磺酰胺， 
N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-甲磺酰胺， 
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸乙酯， 
N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-2-苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺， 
{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯基-甲醇， 
(4-氯代-苯基)-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲醇， 
{4-[1-(4-氯代-苯基)-1-甲基-乙基]-噻唑-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，或 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-{4-[1-甲基-1-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-噻唑-2-基}-胺。 
优选的式I-A-1化合物还包括下列化合物或可药用的活性酸加成盐， 
其中： 
R1为氢或低级烷氧基； 
R2/R3彼此独立为低级烷基或苄基，它们为未取代的或者被一或多个下列基团取代：卤素、氰基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基，并且 
R5为低级烷基； 
例如： 
4-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-噻唑-5-基甲基}-苄腈， 
[5-(2-氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺， 
[5-(4-叔-丁基-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺， 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-5-(3-三氟甲基-苄基)-噻唑-2-基]-胺， 
[5-(4-氯代-3-三氟甲基-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺， 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-{4-甲基-5-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苄基]-噻唑-2-基}-胺， 
[5-(3-氯代-4-甲基-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，或 
[5-(3，4-二氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。 
另外优选式I-A-2化合物或可药用的活性酸加成盐： 
Figure G2008800140851D00091
其中： 
R1为氢、低级烷氧基或氰基； 
R2/R3彼此独立为氢， 
低级烷基， 
被卤素取代的低级烷基， 
CHO， 
苯基或-CRR’-苯基，所述苯基环为未取代的或者被一个或多个 下列基团取代：卤素、氰基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷氧基，或为 
-C(O)O-低级烷基， 
-CH2-C(O)O-低级烷基， 
-CH2-C(O)-哌啶-1-基， 
-CH2-C(O)NH-低级烷基， 
-CH2-C(O)NH-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NHC(O)O-低级烷基， 
-CHR-NH2， 
-CHR-NH-CH2-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NH-(CH2)2-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NH-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NH-环烷基， 
-CHR-NHC(O)-CH2-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NHC(O)-CH2O-低级烷基， 
-CHR-NHC(O)-低级烷基， 
-CHR-NHC(O)O-低级烷基，被卤素取代， 
-CHR-NHC(O)-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NHCH2CH2O-低级烷基， 
-CHR-NH-S(O)2-苯基，任选被卤素或低级烷基取代， 
-CHR-NH-S(O)2-CH2-苯基，任选被卤素取代， 
-CHR-NH-S(O)2-低级烷基， 
-CH2-哌啶-1-基， 
-CH2-吗啉基，或 
-吲哚-2-甲酸-(3，4-二氟-苯基)酰胺； 
R/R’彼此独立为氢、低级烷基、苄基或羟基。 
还优选下式化合物或可药用的活性酸加成盐： 
Figure G2008800140851D00111
R1为氢、低级烷氧基或氰基； 
R5为氢或低级烷基； 
n为0或1。 
特别优选式I-B-1化合物，其中R1为低级烷氧基，R5为低级烷基，n为0或1，例如下列化合物： 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺，或(5，6-二氢-4H-环戊二烯并噻唑-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。 
还优选式I-C-1化合物或可药用的活性酸加成盐： 
Figure G2008800140851D00112
其中： 
R1为低级烷氧基； 
R4为氢， 
-C(O)O-低级烷基， 
-C(O)-苯基，任选被卤素取代， 
-C(O)-低级烷基，被卤素取代， 
-C(O)-低级烷基， 
-S(O)2-苯基，任选被卤素取代， 
-S(O)2-低级烷基， 
-S(O)2-CH2-苯基， 
任选被卤素取代的苄基， 
-CH2-CH2-苯基， 
-C(O)-CH2-苯基，任选被卤素取代，或 
-C(O)-CH2-低级烷氧基； 
R5为氢或低级烷基； 
例如： 
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-甲酸叔-丁基酯， 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺三盐酸盐， 
(4-氟-苯基)-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基}-甲酮， 
3，3，3-三氟-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基}-丙-1-酮， 
1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮， 
[5-(4-氟-苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺， 
(5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺， 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5-苯基甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺， 
[5-(4-氟-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺， 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5-苯乙基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺， 
2-(4-氟-苯基)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基}-乙酮，或 
2-甲氧基-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基}-乙酮。 
本发明的式I化合物及其可药用盐可以根据本领域已知方法制备，例如通过下面所述方法制备，该方法包括： 
a)使下式化合物： 
其中hetaryl为杂芳基， 
与下式化合物反应： 
Figure DEST_PATH_GSB00000768593800012
获得下式化合物： 
Figure DEST_PATH_GSB00000768593800013
其中hetaryl为杂芳基，取代基的定义如上所述，并且 
如果需要，将该化合物转化为可药用的酸加成盐； 
或者 
b)使下式化合物： 
Figure DEST_PATH_GSB00000768593800014
其中hetaryl为杂芳基， 
与下式化合物反应： 
Figure DEST_PATH_GSB00000768593800015
获得下式化合物： 
Figure DEST_PATH_GSB00000768593800016
其中hetaryl为杂芳基，取代基的定义如上所述并且X为卤素， 
并且， 
如果需要，将该获得的化合物转化为可药用的酸加成盐；或者 
c)使下式化合物： 
其中hetaryl为杂芳基， 
与下式化合物反应： 
Figure G2008800140851D00142
获得下式化合物： 
其中hetaryl为杂芳基，取代基的定义如上所述，并且 
如果需要，将该获得的化合物转化为可药用的酸加成盐；或者 
d)使下式化合物： 
Figure G2008800140851D00144
其中hetaryl为杂芳基， 
与下式化合物反应： 
Figure G2008800140851D00145
获得下式化合物： 
Figure G2008800140851D00146
I-a，其中hetaryl为杂芳基，并且 将式I-a化合物脱保护，如果需要，将下式化合物胺化、烷基化、酰基化或磺酰基化： 
Figure G2008800140851D00151
其中hetaryl为杂芳基， 
获得下式化合物： 
Figure G2008800140851D00152
其中hetaryl为杂芳基，取代基的定义如上所述，并且 
如果需要，将该获得的化合物转化为可药用的酸加成盐。 
详细的描述可以在下面和实施例1-63中发现。可以用作化合物I制备原料的苯胺IV和硫脲II分别可以根据流程1所述制备。于室温或升高的温度(例如，回流或压力下采用微波炉)下，在中性或碱性条件下，在纯碱(例如碳酸钾等)存在下或在极性溶剂(例如THF或DMSO等)中，通过取代的4-硝基-苯基卤化物II与5-元杂芳族环(例如咪唑，优选5-甲基咪唑)的亲核取代，获得硝基衍生物X，在催化条件下(例如10％钯炭)，采用氢在溶剂(例如乙醇或乙酸乙酯)中将其还原，或者采用金属(例如铁)或金属盐(例如氯化亚锡)在极性溶剂(例如乙酸或四氢呋喃)中将其还原，获得苯胺衍生物IV。或者，在催化条件下(例如钯(0)或铜(II)催化)，苯胺IV可以自相应的N-保护的4-卤代-苯胺XI和5-元杂芳族环IX制备，随后将其去保护。采用硫光气(例如1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮)处理并随后进行氨解，或者采用酰基异硫氰酸酯(例如苯甲酰基异硫氰酸酯)处理并随后进行水解，可以将苯胺IV转化为硫脲II。 
流程1 
Figure G2008800140851D00161
其中hetaryl代表杂芳基， 
通过用元素卤素或卤化物转移试剂(例如NXS等)卤化，可以自相应的酮XII制备α-卤代-酮III。于低的温度下，在惰性溶剂(例如四氢呋喃)中，采用锂化的溴甲烷处理羧酸酯XIII(R＝例如烷基，优选甲基)，获得α-溴-酮III(X＝Br)。或者，通过活化为相应的酰氯或酸酐(例如采用iPrOCO)，采用重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理，并随后在惰性溶剂中采用HBr分解，可以自酸XIII(X＝H)制备α-溴-酮III(X＝Br)。 
通过Meerwein反应，经重氮化试剂(例如tBuONO)的重氮化作用，并在惰性溶剂(例如乙腈)中，于低温或升高的温度下用氯化铜(II)处理，可以以一锅法自相应的苯胺和α，β-不饱和的酮制备α-氯代酮XV。或者，通过采用氯化试剂(如NCS或硫酰氯(sulfuryl chloride))进行α氯化反应，随后经酸性酮裂解，可以自相应的2-苄基-β酮酯制备α-氯代酮XV(参见：Mcphee，W.D.；Klingsberg，E.J.Am Chem.Soc.(1944)66，1132和Yang D.，Yan Y.L.，Lui B.J Org.Cem.67(21)7429(2002))。 
流程2 
Figure G2008800140851D00171
Ph可以如R2/R3定义中所述被取代。 
如流程3所示，在惰性溶剂(例如乙醇)中，于室温或升高的温度下，在碱(例如碳酸钾或Hünigs碱)存在或不存在下，使得硫脲II与α-卤代-或α-亚硫酰基(sulfoxy)-酮III或XV缩合，获得氨基噻唑I。或者，在催化剂和配体(例如钯(0)和膦配体或铜(II)和菲配体)存在下，通过适当的2-卤代-噻唑V与苯胺IV的直接胺化，也可以制备结构I化合物。 
流程3 
Figure G2008800140851D00172
其中hetaryl代表杂芳基。 
如流程4所示，在惰性溶剂(例如乙醇)中，于室温或升高的温度下，在碱(例如碳酸钾或Hünigs碱)存在或不存在下，通过硫脲II与相应的环状α-卤代-或α-亚硫酰基-酮VI的缩合，可以获得环化的氨基噻唑衍生物I-B或I-C。当采用相应的哌啶衍生物时，在缩合进行之前应当将氨基加以保护(例如采用叔-丁氧基羰基)。缩合成功后，保护基团(PG)可以除去并通过通过还原胺化、烷基化、酰化或磺酰基化采用其他取代基将其替代。 
流程4 
Figure G2008800140851D00181
其中hetaryl代表杂芳基。 
根据下文中所述实验对化合物进行研究。 
γ-分泌酶分析描述 
细胞γ-分泌酶分析 
将过度表达人APP的人神经神经胶质瘤H4细胞以30,000个细胞/孔/200μl的浓度在含有10％FCS、0.2mg/l潮霉素B的IMDM培养基的96孔板中涂板，在加入实验化合物之前，将其于37℃、5％CO2中培养。 
将实验化合物溶于100％Me2SO，得到10mM的储备溶液。通常，将12μl的这些溶液在1000μl的IMDM培养基(w/o FCS，)中进一步稀释。随后依次进行1∶1的稀释，由此获得10个点的剂量响应曲线。将100μl的每一种稀释液加至96孔板中的细胞中。该分析采用适当的只采用溶媒和参比化合物的对照。Me2SO的终浓度为0.4％。 
于37℃、5％CO2中培养22小时后，将50μl上清液转移到圆底96孔聚丙烯板中，用于测定Aβ42。向孔中加入50μl分析缓冲液(50mM Tris/Cl，pH 7.4，60mM NaCl，0.5％BSA，1％TWEEN 20)，随后加入100μl检测抗 体(钌化的(ruthenylated)BAP15 0.0625μg/ml分析缓冲液)。在加入分析板之前，将50μl的捕获抗体(生物素化的6E10抗体，1μg/ml)和链霉亲合素包被的磁珠(Dynal M-280，0.125mg/ml)的预混合物于室温下预培养1小时。将分析板在振荡器上于室温下培养3小时，最后根据制造商说明书(Bioveris)在Bioveris M8 Analyser中读数。 
根据制造商说明书，采用比色分析(CellTiter 96TM AQ分析，Promega)，通过化合物处理的细胞的细胞生存能力实验，监测化合物的毒性。简而言之，移除用于测定Aβ42的50μl细胞培养上清液后，将20μl的1×MTS/PES溶液加至细胞中，于37℃、5％CO2中培养30分钟。然后于490nm处测定光密度。 
采用XLfit 4.0软件(IDBS)，通过非线性回归拟合分析，计算抑制Aβ42分泌的IC50值。 
优选化合物的IC50＜1.0(μM)。在下表中描述了Aβ42分泌抑制的数据： 
  实施例编号   体外IC50  (μM)   实施例编号   体外IC50  (μM)
  1   0.21   39   0.91
  2   0.24   40   0.55
  4   0.75   41   0.9
  6   0.87   42   0.64
  7   0.52   43   0.79
  8   0.57   55   0.8
  9   0.92   62   0.57
  16   0.9   68   0.89
  21   0.88   69   0.73
  22   0.79   70   0.71
  29   0.95   71   0.28
  30   0.39   76   0.34
  34   0.52   77   0.14
  37   0.41   78   0.68
  38   0.29    
[0300] 式I化合物以及式I化合物的可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液。然而，也可以通过直肠给药，例如以栓剂的形式给药，也可以通过胃肠外给药，例如以注射溶液的形式给药。 
式I化合物可以与用于药物制剂生产的可药用的惰性、无机或有机载体一起加工。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如作为片剂、包衣片剂、锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体为例如植物油、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇类等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下，通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的适当载体为例如水、多元醇类、甘油、植物油等。栓剂的适当载体为例如天然或硬化油类、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇类等。 
另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们也可以含有其他有治疗价值的物质。 
含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的目标之一，还包括其生产方法，该方法包括将一或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐和一或多种其他有治疗价值的物质(如果需要的话)与一或多种治疗惰性载体一起加工制成盖伦给药制剂。 
本发明的式I化合物及其可药用盐可以用于控制或预防基于Aβ42分泌的抑制的疾病，例如阿尔茨海默病。 
剂量可以在较宽的范围内变动，当然，在每一个具体的病例中，它必须根据个体的需要而调节。在口服给药的情况下，成人剂量可以在每天约0.01mg至约1000mg通式I化合物或其药用盐的相应量的范围内。日剂量可以以单剂量给药，或者分剂量给药，另外，如果需要的话，也可以超过上限。 
             片剂配方(湿法制粒) 
项目    成分                   mg/片 
                    5mg    25mg    100mg    500mg 
1    式I化合物      5      25      100      500 
2    无水乳糖DTG    125    105     30       150 
3    Sta-Rx 1500    6      6       6        30 
4    微晶纤维素     30     30      30       150 
5    硬脂酸镁       1      1       1        1 
     总量           167    167     167      831 
制备方法 
1.将项目1、2、3和4中所述的组分混合，用纯化水制粒。 
2.于50℃将颗粒干燥。 
3.将颗粒通过适当的研磨设备。 
4.加入项目5中所述的组分并混合3分钟；在适当的压片机上压制。 
                   胶囊配方 
项目    成分                 mg/胶囊 
                  5mg    25mg    100mg    500mg 
1    式I化合物    525    100     500 
2    含水乳糖     159    123     148      --- 
3    米淀粉       25     35      40       70 
4    滑石粉       10     15      10       25 
5    硬脂酸镁     1      2       2        5 
     总量         200    200     300      600 
制备方法 
1.将项目1、2和3中所述的组分在适当的混合机中混合30分钟。 
2.加入项目4和5中所述的组分并混合3分钟。 
3.填充到适当的胶囊中。 
实施例1 
[5-(3-氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
a)1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑 
将187mg(1mmol)2-氯代-5-硝基苯甲醚、335mg(4mmol)4-甲基咪唑和99mg(1.5mmol)氢氧化钾的DMSO(0.86ml)溶液于80℃、氮气环境中搅拌5小时。冷却至室温后，将反应物倒在冰/水上。沉淀形成，将悬浮液搅拌15分钟。过滤固体，用水洗涤，溶于二氯甲烷中，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到黄色固体。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得106mg(45％)1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑，为浅黄色固体。或者，产物也可以采用粗品在乙醚中结晶获得。MSISP(m/e)：234.3(100)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ(ppm)＝7.97(d，1H)，7.96(s，1H)，7.83(s，1H)，7.42(d，1H)，7.00(s，1H)，4.00(s，3H)，2.31(s，3H)。 
b)3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯胺 
在252mg的10％钯炭存在下，在氢气环境中，将溶于乙醇(110ml)中的2520mg(10.8mmol)1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑于室温下水合31/2小时。滤除催化剂，用乙醇洗涤。减压蒸发滤液中的溶剂。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱。将含有产物的组分悬浮于乙醚，搅拌15分钟，过滤并干燥，得到1719mg(78％)3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯胺，为黄色固体。MS ISP(m/e)：204.3(100)(M+H)+。 1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ(ppm)＝7.48(s，1H)，6.91(d，1H)，6.88(s，1H)，6.35(s，1H)，6.17(d，1H)，3.68(s，3H)，2.11(s，3H)。 
c)1-(4-异硫氰氧基(isothiocyanato)-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑 
将203mg(1mmol)3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯胺和263mg(1.1mmol)1，1′-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮的二氯甲烷(10ml)溶液于室温下搅拌过夜，得到橙色溶液。将反应物减压浓缩至其体积的1/4，直接在硅胶色谱上纯化，采用二氯甲烷/甲醇95/5洗脱，获得230mg(94％)1-(4-异硫氰氧基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑，为黄色油状物，其静置后固化。MS ISP(m/e)：246.3(100)(M+H)+.1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ(ppm)＝ 7.67(s，1H)，7.21(d，1H)，6.91-6.86(m，3H)，3.86(s，3H)，2.29(s，3H)。 
d)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲 
将227mg(0.93mmol)1-(4-异硫氰氧基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑溶于四氢呋喃(2.3ml)。于0℃，在搅拌下，将氨气吹过溶液5分钟。固体沉淀出来。将混悬液于室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，将残留物与乙醚一起搅拌30分钟。过滤固体并干燥，获得170mg(70％)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：263.3(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝9.84(s，1H)，7.90-7.20(br s，2H)，7.71(s，1H)，7.46(s，1H)，7.28(d，1H)，7.07(s，1H)，7.03(d，1H)，3.79(s，3H)，2.15(s，3H)。 
e)[5-(3-氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
将78.7mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲和71.6mg(0.33mmol)3-氯代-4-(3-氯代苯基)-2-丁酮的乙醇(3ml)悬浮液加热至回流过夜，获得黄色溶液。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，将残留物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得55mg(43％)[5-(3-氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为黄色固体。MS ISP(m/e)：425.1/427.2(100/43)(M+H)+.。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.16(s，1H)，7.64(s，1H)，7.53(s，1H)，7.35-7.19(m，6H)，7.01(s，1H)，4.01(s，2H)，3.78(s，3H)，2.24(s，3H)，2.14(s，3H)。 
实施例2 
[5-(4-氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自72mg(0.33mmol)3-氯代-4-(4-氯代苯基)-2-丁酮和79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲，制备该目标化合物。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱，获得78mg(61％)[5-(4-氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为浅棕色固体。MS ISP(m/e)：425.1/427.1(100/42)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝ 10.15(s，1H)，7.64(s，1H)，7.52(s，1H)，7.37(d，2H)，7.26(d，2H)，7.23(s，2H)，3.98(s，2H)，3.77(s，3H)，2.23(s，3H)，2.14(s，3H)。 
实施例3 
[5-(3-氯代-苄基)-4-乙基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
a)2-氯代-1-(3-氯代-苯基)-戊-3-酮 
于室温下，向333mg(2.4mmol)氯化铜(II)的乙腈(2ml)悬浮液中加入1041mg(12mmol)乙基乙烯基酮和344mg(3mmol)亚硝酸叔丁基酯。缓慢加入258mg(2mmol)3-氯代苯胺。反应物变温热，有气体逸出。将反应物于室温下搅拌30分钟。加入25％HCl水溶液，反应物用乙醚萃取二次。合并的有机层用25％HCl水溶液洗涤一次，于室温下与314mg(2mmol)DBU一起搅拌10分钟。固体沉淀出来。反应物用25％HCl水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。粗品产物经高真空处理，得到357mg(77％)2-氯代-1-(3-氯代-苯基)-戊-3-酮，为橙色油状物。粗品产物无需另外纯化可以直接用于下一步骤。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝7.26-7.22(m，3H)，7.10(s，1H)，4.40(dd，1H)，3.33(dd，1H)，3.04(dd，1H)，2.72(dq，1H)，2.53(dq，1H)，1.07(t，3H)。 
b)[5-(3-氯代-苄基)-4-乙基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自76mg(0.33mmol)2-氯代-1-(3-氯代-苯基)-戊-3-酮和79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲制备该目标化合物。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得62mg(47％)[5-(4-氯代-苄基)-4-乙基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为浅棕色粘性油状物。MS ISP(m/e)：439.2/441.2(100/40)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.19(s，1H)，7.74(s，1H)，7.64(s，1H)，7.35-7.18(m，5H)，7.10(d，1H)，7.02(s，1H)，4.02(s，2H)，3.79(s，3H)，2.56(q，2H)，2.14(s，3H)，1.20(t，3H)。 
实施例4 
5-[5-(3-氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈 
a)2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-硝基-苄腈 
将831mg(5mmol)3-氰基-4-氟硝基苯、821mg(10mmol)4-甲基咪唑和1382mg(10mmol)碳酸钾的乙腈(10ml)悬浮液于室温下搅拌过周末。蒸发溶剂，将残留物在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。粗品产物自乙醇/水结晶，获得650mg(57％)2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-硝基-苄腈，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝8.95(s，1H)，8.62(d，1H)，8.16(s，1H)，7.93(d，1H)，7.49(s，1H)，2.21(s，3H)。 
b)5-氨基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈 
在150mg的10％钯炭存在下，将溶于乙酸乙酯(10ml)的650mg(2.84mmol)2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-硝基-苄腈在氢气环境中、于室温下水合5小时。滤除催化剂，用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发滤液中的溶剂并干燥，得到450mg(80％)5-氨基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈，为黄色固体。MS ISP(m/e)：199.1(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝7.72(s，1H)，7.23(d，1H)，7.10(s，1H)，6.96(s，1H)，6.91(d，1H)，2.15(s，3H)。 
c)[3-氰基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲 
向450mg(2.27mmol)5-氨基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈的四氢呋喃(22ml)溶液中加入407mg(2.5mmol)苯甲酰基异氰酸酯，将反应物于室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，将残留物悬浮于甲醇(22ml)。向该悬浮液中滴加941mg(6.8mmol)碳酸钾的水(16.5ml)溶液。将反应物于室温下搅拌过夜得到溶液，将其减压浓缩。将残留物悬浮于水，过滤，用水和乙醚洗涤。将固体数次悬浮于四氢呋喃中，减压蒸发溶剂并真空干燥，得到480mg(82％)[3-氰基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：241.1(100)(M+H-NH3)+，258.0(85)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.24(br s，1H)，8.22(s，1H)，7.92(s，1H)，7.87(d，1H)，7.57(d，1H)，7.28(s，1H)，2.18(s，3H)。 
d)5-[5-(3-氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自54mg(0.25mmol)3-氯代-4-(3-氯代苯基)-2-丁酮和64mg(0.25mmol)[3-氰基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫 脲制备该目标化合物。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱，获得50mg(48％)5-[5-(3-氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：420.1/422.2(100/38)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.55(s，1H)，8.24(s，1H)，7.89(s，1H)，7.88(d，1H)，7.55(d，1H)，7.36-7.20(m，5H)，4.03(s，2H)，2.27(s，3H)，2.18(s，3H)。 
实施例5 
[5-(3-氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺 
将55mg(0.25mmol)4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基硫脲、60mg(0.28mmol)3-氯代-4-(3-氯代苯基)-2-丁酮和65mg(0.5mmol)N，N-二异丙基乙胺的乙醇(2.5ml)悬浮液回流过夜。加入相同量的氯代酮，将反应物加热至回流过夜。再次加入1.1当量的氯代酮，将反应物在微波炉中加热至170℃10分钟。蒸发溶剂，将残留物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得27mg(28％)[5-(3-氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺，为黄色固体。MS ISP(m/e)：382.1(100)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ(ppm)＝8.48(s，1H)，8.09(s，1H)，7.60(d，2H)，7.46(d，2H)，7.25-7.18(m，3H)，7.09(d，1H)，3.96(s，2H)，2.29(s，3H)。 
实施例6 
4-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-噻唑-5-基甲基}-苄腈 
a)2-氯代-1-(4-氰基-苯基)-戊-3-酮 
根据实施例3步骤a)的类似方法，自354mg(3mmol)4-氨基苯基腈和1262mg(18mmol)甲基乙烯基酮制备该目标化合物，得到640mg 2-氯代-1-(4-氰基-苯基)-戊-3-酮，为与Sandmeyer产物4-氯代苄腈的1∶1混合物。粗品产物无需另外纯化可以直接用于下一步骤。 
b)4-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-噻唑-5-基甲基}-苄腈 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自70mg(0.2mmol)2-氯代-1-(3-氯代-苯基)-戊-3-酮(60％纯)和33mg(0.13mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1- 基)-苯基]-硫脲制备该目标化合物。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得30mg(58％)4-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-噻唑-5-基甲基}-苄腈，为棕色国体。MS ISP(m/e)：416.3(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.20(s，1H)，7.79(d，2H)，7.65(s，1H)，7.52(s，1H)，7.43(d，2H)，7.01(s，1H)，4.10(s，2H)，3.78(s，3H)，2.23(s，3H)，2.14(s，3H)。 
实施例7 
[5-(2-氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例6的类似方法，无需对中间体进行纯化，自128mg(1mmol)2-氯代苯胺和421mg(6mmol)甲基乙烯基酮制备该目标化合物。粗品氯代酮无需另外纯化，可以与53mg(0.2mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲一起直接用于下一步骤。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得40mg(47％)[5-(2-氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为棕色固体。MS ISP(m/e)：425.1/427.2(100/44)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.15(s，1H)，7.63(s，1H)，7.53(s，1H)，7.47-7.22(m，6H)，7.01(s，1H)，4.07(s，2H)，3.77(s，3H)，2.25(s，3H)，2.14(s，3H)。 
实施例8 
[5-(4-叔-丁基-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例7的类似方法，无需对中间体进行纯化，自149mg(1mmol)4-叔-丁基苯胺和421mg(6mmol)甲基乙烯基酮制备该目标化合物。粗品氯代酮无需另外纯化，可以与53mg(0.2mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲一起直接用于下一步骤。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得45mg(50％)[5-(4-叔-丁基-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为棕色固体。MS ISP(m/e)：447.3(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.12(s，1H)，7.63(s，1H)，7.53(s，1H)，7.32(d，2H)，7.22(s，2H)，7.15(d，2H)， 7.01(s，1H)，3.92(s，2H)，3.77(s，3H)，2.24(s，3H)，2.13(s，3H)。 
实施例9 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-5-(3-三氟甲基-苄基)-噻唑-2-基]-胺 
根据实施例7的类似方法，无需对中间体进行纯化，自161mg(1mmol)3-三氟甲基苯胺和421mg(6mmol)甲基乙烯基酮制备该目标化合物。粗品氯代酮无需另外纯化，可以与53mg(0.2mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲一起直接用于下一步骤。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得50mg(55％)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-5-(3-三氟甲基-苄基)-噻唑-2-基]-胺，为棕色固体。MS ISP(m/e)：459.1(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.18(s，1H)，7.66-7.53(m，7H)，7.23(s，1H)，7.01(s，1H)，4.11(s，2H)，3.77(s，3H)，2.25(s，3H)，2.14(s，3H)。 
实施例10 
[4-(4-氯代-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
a)1-(4-氯代-苯基)-2-硫氰氧基-乙酮 
将945mg(5mmol)2，4′-二氯代苯乙酮和583mg(6mmol)硫氰酸钾的溶液加热至回流30分钟。数分钟后形成沉淀。减压蒸发溶剂，将残留物悬浮于四氢呋喃，于室温下搅拌1小时，过滤并将滤液真空浓缩。残留物与庚烷和少量乙醇一起搅拌15分钟。过滤产物并干燥，得到953mg(90％)1-(4-氯代-苯基)-2-硫氰氧基-乙酮，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ(ppm)＝7.89(d，2H)，7.51(d，2H)，4.692(s，2H)。 
b)[4-(4-氯代-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
将51mg(0.25mmol)3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯胺和53mg(0.25mmol)1-(4-氯代-苯基)-2-硫氰氧基-乙酮在乙醇(1.25ml)和二氧六环(1.25ml)中的溶液回流过夜。冷却至室温后，真空蒸发溶剂，将残留物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得35mg(35％)[4-(4-氯代-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为黄色固 体。MS ISP(m/e)：397.1/399.1(100/50)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.54(s，1H)，7.96(d，2H)，7.86(s，1H)，7.68(s，1H)，7.50(d，2H)，7.48(s，1H)，7.31(d，1H)，7.22(d，1H)，7.06(s，1H)。 
实施例11 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自77mg(0.33mmol)2-溴-2′-甲氧基苯乙酮和79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲制备该目标化合物。粗品产物于室温下通过与二氯甲烷一起搅拌纯化，获得104mg(88％)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-胺，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：393.2(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.65(s，1H)，9.32(s，1H)，8.17(d，1H)，8.05(s，1H)，7.70(s，1H)，7.53(d，1H)，7.51(s，1H)，7.32-7.29(m，2H)，7.15(d，1H)，7.07(t，1H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)，2.35(s，3H)。 
实施例12 
[4-(2-氟-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自72mg(0.33mmol)2-氟苯甲酰甲基溴和79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲制备该目标化合物。粗品产物于室温下通过与二氯甲烷一起搅拌纯化，获得121mg(99％)[4-(2-氟-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为浅绿色固体。MS ISP(m/e)：381.3(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.77(s，1H)，9.29(s，1H)，8.12(t，1H)，8.02(s，1H)，7.69(s，1H)，7.53(d，1H)，7.38-7.29(m，5H)，3.92(s，3H)，2.35(s，3H)。 
实施例13 
[[4-(2，4-二氯代-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自90mg(0.33mmol)2-溴-2′，4′-二氯代苯乙酮和79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲制备该目标化合物。粗品反应物用乙醚稀释，过滤沉淀物并干燥，得到128mg (99％)[4-(2，4-二氯代-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：431.1/433.2(100/65)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.78(s，1H)，9.28(s，1H)，7.99(s，1H)，7.97(d，1H)，7.74(s，1H)，7.67(s，1H)，7.55(d，1H)，7.53(s，1H)，7.50(d，1H)，7.25(d，1H)，3.88(s，3H)，2.34(s，3H)。 
实施例14 
[4-(2，5-二氯代-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自89mg(0.33mmol)2-溴-1-(2，5-二氯代苯基)乙酮和79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲制备该目标化合物。将粗品产物与乙醚和少量乙醇一起搅拌，得到130mg(100％)[4-(2，5-二氯代-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为黄色固体。MS ISP(m/e)：431.2/433.0(100/66)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.80(s，1H)，9.29(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.69(s，1H)，7.67(s，1H)，7.61(d，1H)，7.51(d，1H)，7.45(d，1H)，7.15(d，1H)，3.93(s，3H)，2.34(s，3H)。 
实施例15 
[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自88mg(0.33mmol)2-溴-2′，5′-二甲氧基苯乙酮和79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲制备该目标化合物。粗品反应物用乙醚稀释，于室温下搅拌15分钟。将产物过滤并干燥，得到124mg(98％)[4-(2，5-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为浅绿色固体。MS ISP(m/e)：423.2(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.68(s，1H)，9.28(s，1H)，7.99(s，1H)，7.72(s，1H)，7.69(d，1H)，7.54(s，1H)，7.52(d，1H)，7.28(d，1H)，7.07(d，1H)，6.89(dd，1H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，3.75(s，3H)，2.34(s，3H)。 
实施例16 
[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自102mg(0.33mmol)2-溴-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酮和79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲制备该目标化合物。粗品反应物用乙醚稀释，于室温下搅拌15分钟。将产物过滤并干燥，得到147mg(99％)[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为白色固体。MS ISP(m/e)：472.8/470.9(100/93)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.74(s，1H)，9.30(s，1H)，8.34(dd，1H)，7.70(s，1H)，7.60(s，1H)，7.51(d，1H)，7.47(d，1H)，7.13(d，1H)，7.05(d，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，2.35(s，3H)。 
实施例17 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自77mg(0.33mmol)2-溴-3′-甲氧基苯乙酮和79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲制备该目标化合物。减压蒸发溶剂，将粗品反应物与乙醚和少量乙醇一起于室温下搅拌15分钟。将产物过滤并干燥，得到118mg(100％)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-胺，为浅绿色固体。MS ISP(m/e)：393.2(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.72(s，1H)，9.31(s，1H)，8.06(s，1H)，7.69(s，1H)，7.54-7.51(m，4H)，7.35(t，1H)，7.28(d，1H)，6.90(d，1H)，3.93(s，3H)，3.81(s，3H)，2.35(s，3H)。 
实施例18 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自78mg(0.33mmol)4-甲氧基苯氧基溴化物(phenaxylbromide)和79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲制备该目标化合物。减压蒸发溶剂，将粗品反应物与二氯甲烷/乙醚一起于室温下搅拌15分钟。将产物过滤并干燥，得到118mg(100％)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-胺，为浅绿色固体。MS ISP(m/e)：393.2(100)(M+H)+。1H NMR (DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.69(s，1H)，9.31(s，1H)，8.05(s，1H)，7.89(d，2H)，7.69(s，1H)，7.51(d，1H)，7.30(s，1H)，7.28(d，1H)，7.00(d，2H)，3.93(s，3H)，3.80(s，3H)，2.35(s，3H)。 
实施例19 
[4-(3-氯代-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自77mg(0.33mmol)3-氯代苯甲酰甲基溴和79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲制备该目标化合物。减压蒸发溶剂，将粗品反应物与二氯甲烷/乙醚/乙醇一起于室温下搅拌15分钟。将产物过滤并干燥，得到118mg(100％)[4-(3-氯代-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：397.1/399.2(100/46)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.78(s，1H)，9.29(s，1H)，8.10(s，1H)，8.01(s，1H)，7.90(d，1H)，7.69(s，1H)，7.64(s，1H)，7.52(d，1H)，7.48(t，1H)，7.38(d，1H)，7.24(d，1H)，3.95(s，3H)，2.35(s，3H)。 
实施例20 
[4-(2-氯代-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自77mg(0.33mmol)2-氯代苯甲酰甲基溴和79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲制备该目标化合物。减压蒸发溶剂，将粗品反应物与二氯甲烷/乙醚/乙醇一起于室温下搅拌15分钟。将产物过滤并干燥，得到118mg(100％)[4-(2-氯代-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：397.1/399.2(100/44)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.71(s，1H)，9.27(s，1H)，7.98(s，1H)，7.93(d，1H)，7.67(s，1H)，7.56(d，1H)，7.51-7.38(m，4H)，7.27(d，1H)，3.88(s，3H)，2.34(s，3H)。 
实施例21 
[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
a)[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲 
根据实施例4步骤c)的类似方法，自1000mg(5.8mmol)4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯胺和989mg(6.1mmol)苯甲酰基异氰酸酯制备该目标化合物，得 到1270mg(95％)[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲，为浅棕色固体。MS ISP(m/e)：216.1(100)(M-NH3+H)+，232.7(70)(M+H)+。 
b)[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自219mg(0.71mmol)2-溴-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)丙酮和150mg(0.65mmol)[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲制备该目标化合物，得到196mg(69％)[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为白色固体。MS ISP(m/e)：441.2.1/443.2.2(95/100)(M+H)+。 
实施例22 
[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-(4-咪唑-1-基-3-甲氧基-苯基)-胺 
a)1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑 
根据实施例4步骤a)的类似方法，自1000mg(5.3mmol)2-氯代-5-硝基苯甲醚和1751mg(21.3mmol)咪唑制备该目标化合物。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇95/5洗脱，获得430mg(35％)1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑，为棕色固体。MS ISP(m/e)：220.1(100)(M+H)+。 
b)3-甲氧基-4-(咪唑-1-基)-苯胺 
将350mg(1.6mmol)1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑和1873mg(8.3mmol)二氯化锡在乙酸乙酯(5ml)和乙醇(2.5ml)中的溶液加热至70℃35分钟。将反应物倒入水/冰中，采用碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到255mg(84％)3-甲氧基-4-(咪唑-1-基)-苯胺，为棕色固体。MS ISP(m/e)：190.0(100)(M+H)+。 
c)(4-咪唑-1-基-3-甲氧基-苯基)-硫脲 
根据实施例4步骤c)的类似方法，自250mg(1.32mmol)3-甲氧基-4-(咪唑-1-基)-苯胺和226mg(1.39mmol)苯甲酰基异氰酸酯制备该目标化合物，获得180mg(55％)(4-咪唑-1-基-3-甲氧基-苯基)-硫脲，为浅棕色固体。MSISP(m/e)：231.8(90)(M-NH3+H)+，248.8(100)(M+H)+。 
d)[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-(4-咪唑-1-基-3-甲氧基-苯基)-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自232mg(0.75mmol)2-溴-1-(5-溴-2- 甲氧基苯基)乙酮和170mg(0.68mmol)(4-咪唑-1-基-3-甲氧基-苯基)-硫脲制备该目标化合物，获得130mg(41％)[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-(4-咪唑-1-基-3-甲氧基-苯基)-胺，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：457.1/459.3(100/90)(M+H)+。 
实施例23 
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯 
将46mg(0.25mmol)2-氯代乙酰乙酸乙酯和36mg(0.375mmol)硫氰酸钾的乙醇(0.75ml)溶液于室温下搅拌1小时。加入51mg(0.25mmol)3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯胺，将反应物加热至回流3小时。固体沉淀出来。将反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取2次。过滤不溶性沉淀物，乙酸乙酯洗涤并干燥，得到16.5mg目标化合物。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发溶剂。将残留物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱。含有产物的组分与乙醚一起于室温下搅拌，过滤固体。合并产物，获得32mg(35％)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙基酯，为黄色固体。MS ISP(m/e)：373.2(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.93(s，1H)，8.49(s，1H)，7.61(s，1H)，7.43(d，1H)，7.37(s，1H)，7.31(s，1H)，4.22(q，2H)，3.84(s，3H)，2.55(s，3H)，2.24(s，3H)，1.27(t，3H)。 
实施例24 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自46mg(0.33mmol)2-氯代环己酮和79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲的乙醇(3ml)溶液制备该目标化合物。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得40mg(39％)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺，为黄色固体。MS ISP(m/e)：341.4(100)(M+H)+。 1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.16(s，1H)，7.63(s，1H)，7.49(s，1H)，7.28(d，1H)，7.22(d，1H)，7.01(s，1H)，3.77(s，3H)，2.57(br s，4H)，2.14(s，3H)，1.71(br s，4H)。 
实施例25 
(5，6-二氢-4H-环戊二烯并噻唑-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自40mg(0.33mmol)2-氯代环戊酮和79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲的乙醇(1.5ml)和二氧六环(1.5ml)溶液制备该目标化合物。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得41mg(42％)(5，6-二氢-4H-环戊二烯并噻唑-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：327.3(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.25(s，1H)，7.64(s，1H)，7.44(s，1H)，7.32(d，1H)，7.23(d，1H)，7.01(s，1H)，3.78(s，3H)，2.78(br t，2H)，2.67(br t，2H)，2.35(m，2H)，2.14(s，3H)。 
实施例26 
{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自56mg(0.33mmol)4-氯代乙酰乙酸乙酯和79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲制备该目标化合物。将粗品产物与乙醚一起搅拌纯化，获得115mg(98％){2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙基酯，为灰白色固体。MS ISP(m/e)：373.1(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.68(s，1H)，9.26(s，1H)，7.83(s，1H)，7.65(s，1H)，7.46(d，1H)，7.22n(d，1H)，6.79(s，1H)，4.09(q，2H)，3.83(s，3H)，3.67(s，2H)，2.33(s，3H)，1.19(t，3H)。 
实施例27 
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-1-哌啶-1-基-乙酮 
向80mg(0.94mmol)哌啶的二氧六环(1ml)溶液中小心地加入2M三甲基铝的庚烷溶液(0.94mmol，0.47ml)。将溶液于室温下搅拌1小时。加入100mg(0.27mmol)({2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯的二氧六环(3ml)悬浮液，将反应物回流过夜。小心地加入水，反应物用乙酸乙酯萃取2次。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂， 得到110mg(99％)2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-1-哌啶-1-基-乙酮，为棕色泡沫状物。MS ISP(m/e)：410.1(100)(M+H)+。 1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.35(s，1H)，7.70(s，1H)，7.65(s，1H)，7.23(d，1H)，7.17(d，1H)，7.03(s，1H)，6.64(s，1H)，3.79(s，3H)，3.67(s，2H)，3.49(br t，2H)，3.42(br t，2H)，2.14(s，3H)，1.58-1.32(m，6H)。 
实施例28 
N-丁基-2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酰胺 
根据实施例27的类似方法，自100mg(0.27mmol)({2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯和70mg(0.94mmol)正-丁基胺制备该目标化合物，获得95mg(89％)N-丁基-2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酰胺，为棕色泡沫状物。MS ISP(m/e)：400.3(100)(M+H)+.1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.45(s，1H)，7.93(t，1H)，7.68(s，1H)，7.64(s，1H)，7.23(d，1H)，7.19(d，1H)，7.02(s，1H)，6.62(s，1H)，3.79(s，3H)，3.57(s，2H)，3.05(br q，2H)，2.14(s，3H)，1.39-1.26(m，6H)，0.85(t，3H)。 
实施例29 
N-(4-氟-苯基)-2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酰胺 
根据实施例27的类似方法，自92mg(0.25mmol)({2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯和98mg(0.87mmol)4-氟苯胺制备该目标化合物。第一次加入后转化不完全。因此，加入相同量的苯胺和三甲基铝，将反应物再次加热过夜。如实施例27处理，随后在硅胶柱上纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得95mg(89％)N-(4-氟-苯基)-2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酰胺，为棕色油状物。MS ISP(m/e)：438.1(100)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ(ppm)＝9.08(s，1H)，7.65(s，2H)，7.45(dd，2H)，7.31(s，1H)，7.21(d，1H)，7.06-6.88(m，3H)，6.51(s，1H)，3.80(s，3H)，3.73(s，2H)，2.30(s，3H)。 
实施例30 
((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔-丁基酯 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自102mg(0.33mmol)(S)-[1-(2-溴-乙酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔-丁基酯、42mg(0.33mmol)N，N-二异丙基乙胺和79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲制备该目标化合物。将粗品反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发溶剂。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得97mg(69％)((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔-丁基酯，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：472.3(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.35(s，1H)，7.95(s，1H)，7.65(s，1H)，7.23(d，1H)，7.15(d，1H)，7.03(s，1H)，6.99(d，1H)，6.55(s，1H)，4.59(m，1H)，3.82(s，3H)，2.14(s，3H)，1.70-1.55(m，3H)，1.39(s，9H)，0.90(s，6H)。589＝-43.2；T＝20℃；c＝1g/m100ml，溶剂＝MeOH。 
实施例31 
[4-((S)-1-氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺三盐酸盐 
将1162mg(2.46mmol)((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔-丁基酯溶于二氯甲烷(24.6ml)中，于室温下加入2M HCl的乙醚溶液(12.3ml)。固体沉淀出来。将反应物于室温下搅拌过夜。将反应物用乙醚洗涤，搅拌15分钟并过滤固体，用乙醚洗涤并干燥，得到1195mg(100％)[4-((S)-1-氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺三盐酸盐，为浅黄色固体。MSISP(m/e)：372.2(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.98(s，1H)，9.31(s，1H)，8.46(br s，3H)，7.93(s，1H)，7.66(s，1H)，7.47(d，1H)，7.31(d，1H)，7.13(s，1H)，4.27(m，1H)，3.90(s，3H)，2.35(s，3H)，1.94-1.83(m，1H)，1.80-1.69(m，1H)，1.52-1.39(m，1H)，0.90(d，3H)，0.86(d，3H)。 
实施例32 
{4-[(S)-1-(4-氟-苄基氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
将96mg(0.2mmol)[4-((S)-1-氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺三盐酸盐悬浮于四氢呋喃(3ml)。于室温、氮气下，加入103mg(0.8mmol)N，N-二异丙基乙胺，将反应物搅拌10分钟。加入28mg(0.22mmol)4-氟苯甲醛、24mg(0.4mmol)乙酸和127mg(0.6mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，将反应物于室温下搅拌过夜。加入2NNaOH水溶液(6ml)，反应物用乙醚萃取二次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得48mg(50％){4-[(S)-1-(4-氟-苄基氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为黄色固体。MS ISP(m/e)：480.1(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.37(s，1H)，7.89(s，1H)，7.65(s，1H)，7.34-7.31(m，3H)，7.24(d，1H)，7.13-7.02(m，4H)，6.67(s，1H)，3.77(m，4H)，3.69(d，1H)，3.53-3.49(m，3H)，2.14(s，3H)，1.59-1.51(m，3H)，0.85(d，3H)，0.78(d，3H)。 
实施例33 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-((S)-3-甲基-1-苯乙基氨基-丁基)-噻唑-2-基]-胺 
根据实施例32的类似方法，自96mg(0.2mmol)[4-((S)-1-氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺三盐酸盐和27mg(0.22mmol)苯基乙醛制备目标化合物，获得44mg(46％)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-((S)-3-甲基-1-苯乙基氨基-丁基)-噻唑-2-基]-胺，为黄色固体。MS ISP(m/e)：476.1(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.34(s，1H)，7.87(s，1H)，7.65(s，1H)，7.24-7.13(m，6H)，7.02(s，1H)，7.00(d，1H)，6.64(s，1H)，3.76(s，3H)，3.59(br t，1H)，2.72-2.59(m，4H)，2.14(s，3H)，1.59-1.48(m，3H)，0.87(d，3H)，0.82(d，3H)。 
实施例34 
2-(4-氟-苯基)-N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-乙酰胺 
向96mg(0.2mmol)[4-((S)-1-氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺三盐酸盐和35mg(0.22mmol)4-氟苯基乙酸的DMF(2ml)溶液中加入121mg(1.2mmol)N-甲基吗啉和114mg(0.3mmol)HBTU(O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’，-四甲基六氟磷酸脲)。将反应物于室温下搅拌过夜。反应物用2NNaOH水溶液(6ml)稀释，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得95mg(94％)2-(4-氟-苯基)-N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-乙酰胺，为黄色固体。MS ISP(m/e)：508.0(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.38(s，1H)，8.30(d，1H)，7.96(d，1H)，7.89(s，1H)，7.65(s，1H)，7.30-7.20(m，3H)，7.15-6.97(m，4H)，6.54(s，1H)，4.60(m，1H)，3.80(s，3H)，3.45(m，2H)，2.14(s，3H)，1.69-1.48(m，3H)，0.92(d，3H)，0.85(d，3H)。 
实施例35 
2-甲氧基-N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-乙酰胺 
根据实施例34的类似方法，自96mg(0.2mmol)[4-((S)-1-氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺三盐酸盐和20mg(0.22mmol)甲氧基乙酸制备该目标化合物，获得100mg(100％)2-甲氧基-N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-乙酰胺，为粘性油状物。MS ISP(m/e)：444.2(100)(M+H)+。 1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.38(s，1H)，7.82(d，1H)，7.64(s，1H)，7.23(d，1H)，7.02(s，1H)，6.98(d，1H)，6.62(s，1H)，4.98(q，1H)，3.85(s，2H)，3.82(s，3H)，2.73(s，3H)，2.14(s，3H)，1.71(t，2H)，1.55(m，1H)，0.90(t，6H)。 
实施例36 
N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-2，2-二甲基-丙酰胺 
将96mg(0.2mmol)[4-((S)-1-氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺三盐酸盐和25mg(0.2mmol)新戊酰氯悬浮于二氯甲烷(2ml)，于室温下加入101mg(1mmol)三乙胺。将反应物搅拌过 夜，用二氯甲烷稀释，用水洗涤一次，盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到90mg(99％)N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-2，2-二甲基-丙酰胺，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：456.3(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.37(s，1H)，7.88(s，1H)，7.65(s，1H)，7.55(d，1H)，7.22(d，1H)，7.05-6.99(m，2H)，6.44(s，1H)，4.95(m，1H)，3.82(s，3H)，2.14(s，3H)，1.73(m，2H)，1.65(m，1H)，1.14(s，9H)，0.91(d，3H)，0.87(d，3H)。 
实施例37 
4-氟-N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-苯甲酰胺 
根据实施例36的类似方法，自96mg(0.2mmol)[4-((S)-1-氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺三盐酸盐和33mg(0.2mmol)4-氟苯甲酰氯制备该目标化合物。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得81mg(82％)4-氟-N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，为黄色固体。MS ISP(m/e)：494.0(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.38(s，1H)，8.65(d，1H)，8.02-7.88(m，3H)，7.65(s，1H)，7.30(t，2H)，7.23(d，1H)，7.02(s，1H)，6.99(d，1H)，6.64(s，1H)，5.17(q，1H)，3.77(s，3H)，2.14(s，3H)，1.83(m，2H)，1.68(m，1H)，0.94(d，3H)，0.92(d，3H)。 
实施例38 
3，3，3-三氟-N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-丙酰胺 
根据实施例36的类似方法，自96mg(0.2mmol)[4-((S)-1-氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺三盐酸盐和30mg(0.2mmol)3，3，3-三氟丙酰氯制备该目标化合物。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得32mg(33％)3，3，3-三氟-N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-丙酰胺，为黄色固体。MS ISP(m/e)：482.1(100)(M+H)+。1H NMR (DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.39(s，1H)，8.50(d，1H)，7.91(s，1H)，7.66(s，1H)，7.24(d，1H)，7.03(s，1H)，7.01(d，1H)，6.64(s，1H)，4.92(q，1H)，3.82(s，3H)，2.14(s，3H)，1.75(m，1H)，1.62(m，2H)，0.91(d，3H)，0.88(d，3H)。 
实施例39 
4-氟-N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-苯磺酰胺 
根据实施例36的类似方法，自96mg(0.2mmol)[4-((S)-1-氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺三盐酸盐和40mg(0.2mmol)4-氟苯磺酰氯制备该目标化合物。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得85mg(80％)4-氟-N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-苯磺酰胺，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：530.0(100)(M+H)+.1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.24(s，1H)，8.16(d，1H)，7.78-7.65(m，3H)，7.23-7.17(m，3H)，7.03(s，1H)，7.02(d，1H)，4.23(q，1H)，3.83(s，3H)，2.15(s，3H)，1.59(m，2H)，1.49(m，1H)，0.82(d，3H)，0.76(d，3H)。 
实施例40 
N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-C-苯基-甲磺酰胺 
根据实施例36的类似方法，自96mg(0.2mmol)[4-((S)-1-氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺三盐酸盐和39mg(0.2mmol)α-甲苯磺酰氯制备该目标化合物。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得40mg(38％)N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-C-苯基-甲磺酰胺，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：525.9(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.48(s，1H)，7.97(s，1H)，7.65(s，1H)，7.60(d，1H)，7.26-7.21(m，6H)，7.06(d，1H)，7.03(s，1H)，4.39(q，1H)，4.13(d，1H)，4.03(d，1H)，3.83(s，3H)，2.14(s，3H)，1.69(m，2H)，1.56(m，1H)，0.86(d，6H)。 
实施例41 
N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲 基-丁基)-甲磺酰胺 
根据实施例36的类似方法，自96mg(0.2mmol)[4-((S)-1-氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺三盐酸盐和23mg(0.2mmol)甲基磺酰氯制备该目标化合物。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得45mg(50％)N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-甲磺酰胺，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：450.1(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.40(s，1H)，7.90(s，1H)，7.65(s，1H)，7.54(d，1H)，7.24(d，1H)，7.06(d，1H)，7.03(s，1H)，6.81(s，1H)，4.36(q，1H)，3.84(s，3H)，2.14(s，3H)，1.65(m，3H)，0.89(m，6H)。 
实施例42 
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸乙酯 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自76mg(0.33mmol)2-氯代-3-酮-4，4，4-三氟丁酸乙酯和79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲制备该目标化合物。将反应物回流5天。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱。粗品产物与二氯甲烷/乙醚一起搅拌。过滤沉淀物并干燥，得到31mg(24％)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸乙酯，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：427.1(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝11.27(s，1H)，7.71(s，1H)，7.60(s，1H)，7.37(d，1H)，7.18(d，1H)，7.08(d，1H)，4.29(q，1H)，3.81(s，3H)，2.15(s，3H)，1.28(t，3H)。 
实施例43 
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-甲酸叔-丁基酯 
a)3-溴-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 
于室温、氮气环境中，在搅拌下，向1295mg(5mmol)3-溴-4-哌啶酮氢溴酸盐和61mg(0.5mmol)4-二甲基氨基吡啶的四氢呋喃(50ml)溶液中加入646mg(5mmol)N，N-二异丙基乙胺。将反应物于室温下搅拌10分钟。加入 1200mg(5.5mmol)二碳酸二-叔-丁基酯，将反应物于室温下搅拌过夜。反应物用水稀释，用乙醚萃取2次。合并的有机层用冷的1N HCl水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到1240mg(89％)3-溴-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，为无色油状物，其固化获得白色固体。1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ(ppm)＝4.35(br m，1H)，3.98(br m，2H)，3.62(br m，2H)，3.04(br m，1H)，2.44(m，2H)，1.51(s，9H)。 
b)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-甲酸叔-丁基酯 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自92mg(0.33mmol)3-溴-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯、79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲和43mg(0.33mmol)N，N-二异丙基乙胺制备该目标化合物。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发溶剂。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得99mg(75％)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-甲酸叔-丁基酯，为浅黄色泡沫状物。MS ISP(m/e)：442.3(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.32(s，1H)，7.64(s，1H)，7.47(s，1H)，7.31(d，1H)，7.25(d，1H)，7.02(d，1H)，4.43(s，2H)，3.78(s，3H)，3.64(t，2H)，2.63(m，2H)，2.14(s，3H)，1.43(s，9H)。 
实施例44 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺三盐酸盐 
将1347mg(3.05mmol)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-甲酸叔-丁基酯悬浮于二氯甲烷(30.5ml)中，于室温下加入2M HCl的乙醚溶液(15.3ml)。最初获得澄清的溶液，然后获得固体沉淀物。将反应物于室温下搅拌过夜。反应物用乙醚稀释，搅拌15分钟，过滤固体，用乙醚洗涤并干燥，得到1370mg(100％)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺三盐酸盐，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：342.1(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.91(s，1H)，9.68(br，2H)，9.31(s，1H)，7.66(s，2H)，7.48(d，1H)，7.45(d，1H)，4.22(br s，2H)，3.84(s，3H)，3.38(m，2H)，2.88(m，2H)，2.35(s，3H)。 
实施例45 
(4-氟-苯基)-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基}-甲酮 
将90mg(0.2mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺三盐酸盐和33mg(0.2mmol)4-氟苯甲酰氯悬浮于二氯甲烷(2ml)，于室温下加入101mg(1mmol)三乙胺。将反应物搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用水洗涤一次，盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。反应物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得52mg(56％)(4-氟-苯基)-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基}-甲酮，为黄色固体。MS ISP(m/e)：464.1(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.34(s，1H)，7.57-7.49(m，3H)，7.34-7.24(m，4H)，7.02(d，1H)，4.70-4.45(br m，2H)，4.00-3.55(br m，2H)，3.78(s，3H)，2.73(m，2H)，2.14(s，3H)。 
实施例46 
3，3，3-三氟-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基}-丙-1-酮 
根据实施例45的类似方法，自90mg(0.2mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺三盐酸盐和30mg(0.2mmol)3，3，3-三氟丙酰氯制备该目标化合物，获得29mg(32％)3，3，3-三氟-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基}-丙-1-酮，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：452.0(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.33(s，1H)，7.65(S，1h)，7.47(S，1h)，7.30-7.25(m，2H)，7.02(s，1H)，4.57(br s，2H)，3.85-3.59(br m，2H)，3.78(s，3H)，2.75(m，1H)，2.62(m，1H)，2.14(s，3H)。 
实施例47 
1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并 [5，4-c]吡啶-5-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮 
根据实施例45的类似方法，自90mg(0.2mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺三盐酸盐和25mg(0.2mmol)新戊酰氯(pivoloylchloride)制备该目标化合物，获得53mg(62％)1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：426.1(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.33(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48(s，1H)，7.30(d，1H)，7.25(d，1H)，7.02(s，1H)，4.60(br s，2H)，3.83(br t，2H)，3.78(s，3H)，2.68(br t，2H)，2.14(s，3H)。 
实施例48 
[5-(4-氟-苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例45的类似方法，自90mg(0.2mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺三盐酸盐和40mg(0.2mmol)4-氟苯磺酰氯制备该目标化合物，获得74mg(74％)[5-(4-氟-苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为黄色固体。MS ISP(m/e)：499.9(100)(M+H)+。1HNMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.31(s，1H)，7.91(dd，2H)，7.64(s，1H)，7.48(t，2H)，7.43(s，1H)，7.25(s，2H)，7.01(s，1H)，4.25(br s，2H)，3.77(s，3H)，3.43(t，2H)，2.64(br t，2H)，2.13(s，3H)。 
实施例49 
(5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例45的类似方法，自90mg(0.2mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺三盐酸盐和23mg(0.2mmol)甲磺酰氯制备该目标化合物，获得39mg(46％)(5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为黄色固体。MS ISP(m/e)：420.1(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.38(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48(s，1H)， 7.30(d，1H)，7.25(d，1H)，7.02(s，1H)，4.34(br s，2H)，3.79(s，3H)，3.52(t，2H)，2.96(s，3H)，2.76(br t，2H)，2.14(s，3H)。 
实施例50 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5-苯基甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺 
根据实施例45的类似方法，自90mg(0.2mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺三盐酸盐和39mg(0.2mmol)α-甲苯磺酰氯制备该目标化合物，获得18mg(18％)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5-苯基甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺，为黄色固体。MS ISP(m/e)：496.1(100)(M+H)+。1HNMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.36(s，1H)，7.64(s，1H)，7.47(s，1H)，7.38-7.35(m，6H)，7.30(d，1H)，7.25(d，1H)，7.02(s，1H)，4.50(s，2H)，4.29(s，2H)，3.78(s，3H)，3.48(t，2H)，2.64(br t，2H)，2.14(s，3H)。 
实施例51 
[5-(4-氟-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
将90mg(0.2mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺三盐酸盐悬浮于四氢呋喃(3ml)中。于室温、氮气环境中，加入103mg(0.8mmol)N，N-二异丙基乙胺，将反应物搅拌10分钟。加入28mg(0.22mmol)4-氟苯甲醛、24mg(0.4mmol)乙酸和127mg(0.6mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将反应物于室温下搅拌过夜。加入2NNaOH水溶液(6ml)，反应物用乙醚萃取二次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得58mg(65％)[5-(4-氟-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为黄色固体。MS ISP(m/e)：450.1(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.25(s，1H)，7.64(s，1H)，7.47(s，1H)，7.39(dd，2H)，7.30(d，1H)，7.24(d，1H)，7.16(t，2H)，7.01(s，1H)，3.77(s，3H)，3.68(s，2H)，3.48(s，2H)，2.78(m，3H)，2.64(m，2H)，2.14(s，3H)。 
实施例52 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5-苯乙基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺 
根据实施例51的类似方法，自90mg(0.2mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺三盐酸盐和27mg(0.22mmol)苯乙醛制备该目标化合物，获得44mg(49％)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5-苯乙基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺，为黄色固体。MS ISP(m/e)：446.1(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.25(s，1H)，7.64(s，1H)，7.48(s，1H)，7.29-7.18(m，7H)，7.01(s，1H)，3.78(s，3H)，3.58(s，2H)，2.88-2.71(m，6H)，2.63(m，2H)，2.14(s，3H)。 
实施例53 
2-(4-氟-苯基)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基}-乙酮 
向90mg(0.2mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺三盐酸盐和35mg(0.22mmol)4-氟苯乙酸的DMF(2ml)溶液中加入121mg(1.2mmol)N-甲基吗啉和114mg(0.3mmol)HBTU。将反应物于室温下搅拌过夜。反应物用2NNaOH水溶液(6ml)稀释，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得70mg(73％)2-(4-氟-苯基)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基}-乙酮，为黄色粘性油状物。MSISP(m/e)：478.0(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.32(s，1H)，7.65(s，1H)，7.46(s，1H)，7.32-7.24(m，4H)，7.30(d，1H)，7.24(d，1H)，7.02(s，1H)，4.65&4.55(br s，2H)，3.84(m，2H)，3.78(s，3H)，2.89(s，2H)，2.62(m，2H)，2.14(s，3H)。 
实施例54 
2-甲氧基-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基}-乙酮 
根据实施例53的类似方法，自90mg(0.2mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺三盐酸盐和20mg(0.22mmol)甲氧基乙酸制备该目标化合物，获得46mg(56％)2-甲氧基-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基}-乙酮，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：414.2(100)(M+H)+。 1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.32(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48(s，1H)，7.29(d，1H)，7.24(d，1H)，7.02(s，1H)，4.54(br s，2H)，4.20&4.14(s，2H)，3.78(s，3H)，3.78&3.68(m，2H)，3.32(s，3H)，2.73-2.60(m，2H)，2.14(s，3H)。 
实施例55 
N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-2-苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自116mg(0.33mmol)(S)-1-对甲苯磺酰胺-2-苯基乙基-氯代甲基酮和79mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲制备该目标化合物。将反应物与二氯甲烷/乙醚一起搅拌。过滤沉淀物，将其经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，获得124mg(74％)N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-2-苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：559.8(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝10.25(s，1H)，8.17(d，1H)，7.81(s，1H)，7.67(s，1H)，7.42(d，2H)，7.23(d，1H)，7.24-7.04(m，9H)，6.39(s，1H)，4.42(q，2H)，3.85(s，3H)，3.09(dd，1H)，2.93(dd，1H)，2.26(s，3H)，2.15(s，3H)。 
实施例56 
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-甲醛 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自78mg(0.5mmol)溴代丙二醛(bromomalonaldehyde)、82mg(1mmol)乙酸钠和131mg(0.5mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲制备该目标化合物。蒸发溶剂。反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取2次，用二氯甲烷/甲醇9/1萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。粗品产物与乙醚一起搅拌，得到88mg(56％)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨 基]-噻唑-5-甲醛，为黄色固体。MS ISP(m/e)：315.1(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝11.35(br s，1H)，9.80(s，1H)，8.27(s，1H)，7.70(s，1H)，7.55(s，1H)，7.38(d，1H)，7.33(d，1H)，7.07(s，1H)，3.82(s，3H)，2.15(s，3H)。 
实施例57 
{5-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
将21mg(0.19mmol)4-氟苯胺溶于四氢呋喃(1ml)。加入65mg(0.21mmol)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-甲醛。将悬浮液于室温下搅拌10分钟。加入133mg(0.56mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和23mg(0.38mmol)乙酸，将反应物于室温下搅拌过夜。因为反应不完全，所以再加入相同量的4-氟苯胺、三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸，将反应物于室温下搅拌过夜。加入2N NaOH水溶液，反应物用二氯甲烷萃取一次。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用乙酸乙酯洗脱，获得22mg(26％)[5-(4-氟-苄基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：410.1(100)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ(ppm)＝7.63(s，1H)，7.28-7.16(m，4H)，6.95-6.87(m，4H)，6.66-6.60(m，2H)，4.39(s，2H)，3.85(s，3H)，2.29(s，3H)。 
实施例58 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5-哌啶-1-基甲基-噻唑-2-基)-胺 
根据实施例57的类似方法，自16mg(0.19mmol)哌啶和65mg(0.21mmol)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-甲醛制备该目标化合物。反应不完全，如实施例57相似，加入相同量的试剂。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱，获得36mg(50％)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5-哌啶-1-基甲基-噻唑-2-基)-胺，为黄色油状物。MS ISP(m/e)：384.3(100)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ(ppm)＝7.64(s，1H)，7.25(d，1H)，7.18(d，1H)，7.08(s，1H)，6.96(d，1H)，6.87(s，1H)，3.85(s，3H)，3.59(s，2H)，2.42(m，4H)，2.30(s，3H)，1.59-1.54(m， 4H)，1.45-1.43(m，2H)。 
实施例59 
(5-环己基氨基甲基-噻唑-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例57的类似方法，采用四氢呋喃(1ml)、甲醇(1ml)和二氯甲烷(1ml)的溶剂混合物，自19mg(0.19mmol)环己基胺和65mg(0.21mmol)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-甲醛制备该目标化合物。反应不完全，如实施例57相似，加入相同量的试剂。只有亚胺形成。因此，将粗品产物溶于甲醇(1ml)，加入8.6mg硼氢化钠，将反应物于室温下搅拌4小时。粗品产物经硅胶色谱纯化处理，采用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱，获得16mg(21％)(5-环己基氨基甲基-噻唑-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为黄色油状物。MS ISP(m/e)：398.3(100)(M+H)+。 1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ(ppm)＝7.62(s，1H)，7.25(s，1H)，7.16(d，1H)，7.10(s，1H)，6.96(d，1H)，6.87(s，1H)，3.94(s，2H)，3.85(s，3H)，2.54(m，1H)，2.30(s，3H)，1.93(m，2H)，1.72(m，2H)，1.64(m，1H)，1.28-1.09(m，5H)。 
实施例60 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5-吗啉-4-基甲基-噻唑-2-基)-胺 
根据实施例57的类似方法，采用四氢呋喃(1ml)和二氯甲烷(1ml)的溶剂混合物，自17mg(0.19mmol)吗啉和65mg(0.21mmol)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-甲醛制备该目标化合物。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱，获得43mg(59％)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5-吗啉-4-基甲基-噻唑-2-基)-胺，为黄色油状物。MS ISP(m/e)：386.2(100)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ(ppm)＝7.65(s，1H)，7.27(s，1H)，7.19(d，1H)，7.11(s，1H)，6.97(d，1H)，6.87(s，1H)，3.86(s，3H)，3.71(t，4H)，3.61(s，2H)，2.49(t，4H)，2.30(s，3H)。 
实施例61 
{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例57的类似方法，采用四氢呋喃(2ml)和二氯甲烷(1ml)的溶 剂混合物，自14mg(0.19mmol)2-甲氧基乙胺和65mg(0.21mmol)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-甲醛制备该目标化合物。反应不完全，如实施例57相似，加入相同量的试剂。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱，获得47mg(54％){5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为黄色油状物。MS ISP(m/e)：374.2(100)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ(ppm)＝7.64(s，1H)，7.26(s，1H)，7.18(d，1H)，7.12(s，1H)，6.95(d，1H)，6.87(s，1H)，3.93(s，2H)，3.85(s，3H)，3.51(t，2H)，3.36(s，3H)，2.83(t，2H)，2.30(s，3H)。 
实施例62 
{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯基-甲醇 
于-72℃、氮气环境中，向100mg(0.32mmol)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-甲醛的DMPU(1ml)和四氢呋喃(2ml)溶液中缓慢加入0.67ml(1.27mmol)1.9M苯基锂的乙醚溶液。40分钟内将反应物温热至0℃。减压蒸发溶剂。将残留物在乙酸乙酯和1N NaOH水溶液之间分配。水层用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机层用水洗涤二次，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱，获得39mg(22％){2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯基-甲醇，为黄色油状物。MS ISP(m/e)：393.0(100)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ(ppm)＝7.56(s，1H)，7.47-6.84(m，11H)，5.99(s，1H)，3.79(s，3H)，2.28(s，3H)。 
实施例63 
(5-苄基-噻唑-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
于室温下，向35mg(0.09mmol){2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯基-甲醇的二氯甲烷(2ml)溶液中加入12mg(0.1mmol)三乙基硅烷，再加入三氟乙酸盐(2ml)。将反应物于室温下搅拌6小时，减压蒸发溶剂。将残留物悬浮于饱和的碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取二次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到33mg(98％)(5-苄基-噻唑-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，为棕色固体。MS ISP(m/e)：377.4(100)(M+H)+。1H NMR(CDCl3， 250MHz)：δ(ppm)＝7.64(s，1H)，7.53(s，1H)，7.35-7.22(m，7H)，7.07(s，1H)，7.01(s，1H)，4.03(s，2H)，3.77(s，3H)，2.13(s，3H)。 
实施例64 
4-(4-溴-咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-胺 
a)4-溴-1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑 
将2.0g(10.7mmol)2-氯代-5-硝基苯甲醚、1.65g(11.2mmol)4-溴咪唑和5.21g(16.0mmol)碳酸铯的50ml乙腈溶液回流过夜。浓缩反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，蒸发，将残留物经硅胶色谱纯化，采用乙酸乙酯/庚烷3/7洗脱。用乙醚研磨后，分离得到707mg(22％)4-溴-1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑，为浅棕色固体。MS ISP(m/e)：298.1/300.0(100/87)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.96(d，2H)，7.77(s，1H)，7.44(d，1H)，7.26(s，1H)，4.02(s，3H)。 
b)4-(4-溴-咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺 
将700mg(2.35mmol)4-溴-1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑和2.755g(12.2mmol)二氯化锡二水合物悬浮于40ml乙酸乙酯和10ml乙醇的混合物中，于70℃搅拌1小时。将获得的混合物倒入冷水中，通过加入饱和的碳酸氢钠溶液中和。产物用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发，获得627mg(100％)4-(4-溴-咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺，为微黄色固体。MS ISP(m/e)：268.0/270.1(100/82)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.49(s，1H)，7.77(s，1H)，7.05(s，1H)，6.99(d，2H)，6.35-6.25(m，2H)，3.86(s宽峰，2H)，3.77(s，3H)。 
c)4-(4-溴-咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-硫脲 
根据实施例4b)的类似方法，自620mg(2.31mmol)4-(4-溴-咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺和396mg(2.43mmol)苯甲酰基异硫氰酸酯制备。分离获得624mg(82％)产物，为微黄色固体。MS ISP(m/e)：327.1/329.0(100/87)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝9.90(s宽峰，1H)，7.84(d，1H)，7.53(d，2H)，7.35(d，1H)，7.07(dxd，1H)，3.80(s，3H)。 
d)4-(4-溴-咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2- 基]-胺 
将200mg(0.61mmol)4-(4-溴-咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-硫脲和198mg(0.64mmol)2-溴-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)丙酮在10ml乙醇中的悬浮液于70℃搅拌1小时。将获得的沉淀物过滤并干燥，得到258mg(79％)目标化合物，为无色固体。MS ISN(m/e)：535.2/537.2(100/29)(M-H)-。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.62(s宽峰，1H)，8.31(dd，2H)，7.92(d，1H)，7.57(dd，2H)，7.47(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.12(d，1H)，6.97(dd，1H)，3.97(s，3H)，3.95(s，3H)。 
实施例65 
4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[3-异丙氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
a)1-(2-异丙氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑 
将2.0g(11.5m mol)2-氯代-5-硝基苯酚的15ml乙腈溶液采用11.26g(34.6mmol)碳酸铯和2.06g(12.1mmol)2-碘丙烷处理，回流加热过夜。加入993mg(12.1mmol)4-甲基咪唑，将混合物再次回流过夜。蒸发溶剂后，加入水，粗品产物用乙酸乙酯萃取。产物经硅胶色谱纯化，采用乙酸乙酯洗脱，获得337mg(11％)1-(2-异丙氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑，为浅棕色固体。MS ISP(m/e)：262.0(100)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.95-7.85(m，3H)，7.40(d，1H)，6.99(s，1H)，4.73(sept，1H)，2.31(s，3H)，1.40(d，6H)。 
b)3-异丙氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯胺 
根据实施例64b)的类似方法，自330mg(1.26mmol)1-(2-异丙氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑和1.48g(6.56mmol)二氯化锡二水合物制备。分离获得269mg(92％)产物，为微黄色胶状物。MS ISP(m/e)：232.1(100)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.57(s，1H)，7.00(d，1H)，6.80(s，1H)，6.33(d，1H)，6.28(dd，1H)，4.39(sept，1H)，3.75(s宽峰，2H)，2.28(s，3H)，1.25(d，6H)。 
c)[3-异丙氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲 
根据实施例64c)的类似方法，自260mg(1.12mg)3-异丙氧基-4-(4-甲基 -咪唑-1-基)-苯胺和193mg(1.18mmol)苯甲酰基异硫氰酸酯制备。分离获得157mg(48％)产物，为浅棕色固体。MS ISP(m/e)：291.0(100)(M+H)+。1HNMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.82(s宽峰，1H)，7.73(s，1H)，7.54(s，1H)，7.27(d，1H)，7.08(s，1H)，6.97(d，1H)，4.53(sept，1H)，2.14(s，3H)，1.26(d，6H)。 
d)4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[3-异丙氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例64d)的类似方法，自150mg(0.52mmol)[3-异丙氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲和175mg(0.57mmol)2-溴-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)丙酮制备。分离获得235mg(91％)产物，为浅棕色固体。MS EI(m/e)：498.2/500.2(100/84)(M+)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.32和7.99(s宽峰，1H，旋转异构体)，7.45-6.80(m，9H，旋转异构体)，4.79(sept，1H)，3.96和3.94(s，3H，旋转异构体)，2.43和2.19(s，3H，旋转异构体)，1.44和1.40(d，6H，旋转异构体)。 
实施例66 
(1-{4-[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基)-甲醇 
a)[1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇 
根据实施例64a)的类似方法，自1.0g(5.8mmol)4-氟-3-甲氧基苯、602mg(6.1mmol)(1H-咪唑-4-基)-甲醇和2.86g(8.8mmol)碳酸铯制备。分离获得517mg(35％)产物，为微黄色固体。MS ISP(m/e)：250.1(51)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.00-7.85(m，3H)，7.45(d，1H)，7.26(d，1H)，4.70(s，2H)，4.01(s，3H)。 
b)[1-(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇 
根据实施例64b)的类似方法，自500mg(2.0mmol)[1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇和2.35g(10.4mmol)二氯化锡二水合物制备。分离获得311mg(71％)产物，为微黄色粘性油状物。MS ISP(m/e)：220.1(46)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.61(s，1H)，7.01(d，2H)，6.35-6.25(m，2H)，4.66(s，2H)，3.85(s宽峰，2H)，3.77(s，3H)。 
c)(1-{4-[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-2-甲氧基-苯基}-1H-咪唑-4-基)-甲醇 
根据实施例64c)和64d)的类似方法制备，中间体硫脲无需分离，采用300mg(1.37mmol)[1-(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇、234mg(1.43mmol)苯甲酰基异硫氰酸酯和464mg(1.51mmol)2-溴-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)丙酮作为原料。分离获得336mg(50％)产物，为浅棕色固体。MSISN(m/e)：487.4/485.4(100/89)(M-H)-。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.71和10.66(s宽峰，1H，旋转异构体)，9.43和8.65(s宽峰，1H，旋转异构体)，8.40-7.00(m，8H，旋转异构体)，4.52和4.50(s，2H，旋转异构体)，3.98(s，3H)，3.95(s，3H)。 
实施例67 
[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-(3-甲氧基-4-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-胺 
a)1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑 
根据实施例64a)的类似方法，自3.0g(16.0mmol)4-氯代-3-甲氧基苯、2.26g(32.7mmol)1H-1，2，3-三唑和7.82g(24.0mmol)碳酸铯制备。分离获得97mg(3％)产物，为浅棕色固体。MS ISP(m/e)：221.1(100)(M+H)+。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.33(s，1H)，8.17(d，1H)，8.05(dxd，1H)，8.00(d，1H)，7.87(s，1H)，4.07(s，3H)。 
b)3-甲氧基-4-[1，2，3]三唑-1-基-苯胺 
根据实施例64b)的类似方法，自150mg(0.68mmol)1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑和799mg(3.54mmol)二氯化锡二水合物制备。分离获得311mg(71％)产物，为浅黄色粘性油状物。MS ISP(m/e)：191.3(100)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.95(s，1H)，7.78(s，1H)，7.45(d，1H)，6.36(d，2H)，3.92(s宽峰，2H)，3.81(s，3H)。 
c)[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-(3-甲氧基-4-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-胺 
根据实施例64c)和64d)的类似方法制备，无需分离中间体硫脲，采用120mg(0.63mmol)[3-甲氧基-4-[1，2，3]三唑-1-基-苯胺、108mg(0.66mmol) 苯甲酰基异硫氰酸酯和214mg(0.69mmol)2-溴-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)丙酮作为原料。分离获得22mg(8％)产物，为浅灰色固体。MS ISN(m/e)：457.9/456.0(100/98)(M-H)-。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.68(s宽峰，1H)，8.45-8.35(m，3H)，7.89(s，1H)，7.60-7.45(m，3H)，7.12(d，1H)，6.98(d，1H)，3.99(s，3H)，3.95(s，3H)。 
实施例68 
[5-(4-氯代-3-三氟甲基-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
a)2-氯代-1-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-丁-3-酮 
根据实施例3步骤a)的类似方法，自195mg(1mmol)4-氯代-3-三氟甲基苯胺、421mg(6mmol)甲基乙烯基酮、155mg(1.5mmol)亚硝酸叔丁基酯、161mg(1.2mmol)氯化铜(II)和304mg(2mmol)DBU的乙腈(5ml)溶液制备该目标化合物，得到粗品产物，它无需另外纯化可以直接用于下一步骤。 
b)[5-(4-氯代-3-三氟甲基-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自粗品2-氯代-1-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-丁-3-酮和53mg(0.2mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲的乙醇(1ml)溶液制备该目标化合物。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱，获得87mg(88％)目标化合物，为褐色固体。MS ISP(m/e)：493.2/495.2(100/35)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.63(s，1H)，7.51(s，1H)，7.43(d，1H)，7.30(d，1H)，7.23(s，1H)，7.15(d，1H)，6.90(d，1H)，6.85(s，1H)，4.00(s，2H)，3.82(s，3H)，2.31(s，6H)。 
实施例69 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-{4-甲基-5-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苄基]-噻唑-2-基}-胺 
a)2-氯代-1-(3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基)-丁-3-酮 
根据实施例3步骤a)的类似方法，自209mg(1mmol)3-四氟乙氧基-苯胺、421mg(6mmol)甲基乙烯基酮、155mg(1.5mmol)亚硝酸叔丁基酯、161mg(1.2mmol)氯化铜(II)和304mg(2mmol)DBU的乙腈(5ml)溶液制备 该目标化合物，得到粗品产物，它无需另外纯化可以直接用于下一步骤。 
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-{4-甲基-5-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苄基]-噻唑-2-基}-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自粗品2-氯代-1-(3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基)-丁-3-酮和53mg(0.2mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲的乙醇(1ml)溶液制备该目标化合物。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱，获得98mg(96％)目标化合物，为褐色固体。MS ISP(m/e)：507.3(100)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.63(s，1H)，7.31(t，1H)，7.20(s，1H)，7.15-7.04(m，4H)，6.88(d，1H)，6.85(s，1H)，6.08-5.38(tt，1H)，3.99(s，2H)，3.81(s，3H)，2.28(s，6H)。 
实施例70 
[5-(3-氯代-4-甲基-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
a)2-氯代-1-(3-氯代-4-甲基-苯基)-丁-3-酮 
根据实施例3步骤a)的类似方法，自141mg(1mmol)3-氯代-4-甲基苯胺、421mg(6mmol)甲基乙烯基酮、155mg(1.5mmol)亚硝酸叔丁基酯、161mg(1.2mmol)氯化铜(II)和304mg(2mmol)DBU的乙腈(5ml)溶液制备该目标化合物，得到粗品产物，它无需另外纯化可以直接用于下一步骤。 
b)[5-(3-氯代-4-甲基-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自粗品2-氯代-1-(3-氯代-4-甲基-苯基)-丁-3-酮和53mg(0.2mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲的乙醇(1ml)溶液制备该目标化合物。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱，获得56mg(64％)目标化合物，为褐色固体。MS ISP(m/e)：439.3/440.3/441.2/442.2(100/69/50/34)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.62(s，1H)，7.18-7.15(m，3H)，7.13(s，1H)，6.98(d，1H)，6.88(d，1H)，6.85(s，1H)，3.91(s，2H)，3.83(s，3H)，2.33(s，3H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)。 
实施例71 
[5-(3，4-二氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
a)2-氯代-1-(3，4-二氯代-苯基)-丁-3-酮 
根据实施例3步骤a)的类似方法，自162mg(1mmol)3，4-二氯代-苯胺、421mg(6mmol)甲基乙烯基酮、155mg(1.5mmol)亚硝酸叔丁基酯、161mg(1.2mmol)氯化铜(II)和304mg(2mmol)DBU的乙腈(5ml)溶液制备该目标化合物，得到粗品产物，它无需另外纯化可以直接用于下一步骤。 
b)[5-(4-氯代-3-三氟甲基-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例1步骤e)的类似方法，自粗品2-氯代-1-(3，4-二氯代-苯基)-丁-3-酮和53mg(0.2mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲的乙醇(1ml)溶液制备该目标化合物。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱，获得85mg(93％)目标化合物，为褐色固体。MS ISP(m/e)：4.59.3/461.2/460.3/462.2(100/74/35/20)(M+H)+。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.63(s，1H)，7.37(d，1H)，7.27(s，1H)，7.21(s，1H)，7.15(d，1H)，7.03(d，1H)，6.89(d，1H)，6.86(s，1H)，3.93(s，2H)，3.83(s，3H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H)。 
实施例72 
[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基)-胺 
a)4-甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑 
根据实施例64a)的类似方法，自14.1g(100mmol)4-氟-1-硝基苯、8.21g(100mmol)4-甲基咪唑和20.73g(150mmol)碳酸钾制备。分离获得14.75g(73％)产物，为浅褐色固体。MS ISP(m/e)：204.1(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.38(d，2H)，7.93(s，1H)，7.78(d，2H)，6.89(s，1H)，2.24(s，3H)。 
b)4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯胺 
将38.5g(189mmol)4-甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑在125ml甲醇和120ml盐酸37％混合物中的溶液在冰浴中冷却，缓慢加入47.5g(852mmol)铁粉，保持温度在40-50℃之间。加入500ml乙酸乙酯，过滤混合物。有 机相用稀碳酸钠溶液洗涤并蒸发。自二氯甲烷/庚烷中结晶，获得20.9g(64％)产物，为浅褐色固体。MS ISP(m/e)：174.3(100)(M+H)+.1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.80(s，1H)，7.20-7.14(m，3H)，6.62(d，2H)，5.23(s宽峰，2H)，2.13(s，3H)。 
c)[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲 
根据实施例64c)的类似方法，自1.0g(5.77mmol)4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯胺和989mg(6.06mmol)苯甲酰基异硫氰酸酯制备。分离获得1.27g(95％)，为浅褐色固体。MS(m/e)：232.7(77)(M+)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.80(s非常宽峰，1H)，8.08(s，1H)，7.60-7.50(m，4H)，7.40(s，1H)，2.16(s，3H)。 
d)[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基)-胺 
根据实施例64d)的类似方法，自100mg(0.43mmol)[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲和101mg(0.47mmol)2-溴苯丙酮制备。分离获得140mg(94％)，为无色固体。MS ISP(m/e)：347.1(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.48(s，1H)，9.46(s，1H)，7.93(s，1H)，7.88(d，2H)，7.69(d，2H)，7.47(t，2H)，7.36(t，1H)，2.46(s，3H)，2.34(s，3H)。 
实施例73 
(4，5-二苯基-噻唑-2-基)-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例64d)的类似方法，自100mg(0.43mmol)[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(实施例72c))和130mg(0.47mmol)溴去氧安息香(desylbromide)制备。分离获得155mg(88％)产物，为无色固体。MS ISP(m/e)：409.3(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.74(s，1H)，9.50(s，1H)，8.00-7.90(m，3H)，7.73(d，2H)，7.49(d，2H)，7.40-7.30(m，8H)，2.35(s，3H)。 
实施例74 
[4-(3-氯代-4-甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基]-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
根据实施例64d)的类似方法，自100mg(0.43mmol)[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(实施例72c))和124mg(0.47mmol)2-溴-3′-氯代-4′-甲基苯丙 酮制备。分离获得115mg(68％)，为无色固体。MS ISP(m/e)：395.1(100)(M+H)+。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.50(s，1H)，9.47(s，1H)，7.95(s，1H)，7.87(d，2H)，7.70-7.60(m，3H)，7.52(d，2H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)，2.35(s，3H)。 
实施例76 
(4-氯代-苯基)-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲醇 
a)(5-甲酰基-噻唑-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔-丁基酯 
于0℃、氮气环境中，向100mg(0.32mmol)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-甲醛的二氯甲烷(2ml)溶液中加入77mg(0.35mmol)二碳酸二叔丁基酯和4mg(0.03mmol)4-二甲基氨基吡啶。将反应物于室温下搅拌过夜。反应物用二氯甲烷稀释，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1作为洗脱剂，获得100mg(49％)目标化合物，为黄色油状物。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.94(s，1H)，8.26(s，1H)，7.85(s，1H)，7.46(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(d，1H)，3.80(s，3H)，2.17(s，3H)，1.44(s，9H)。 
b)(4-氯代-苯基)-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲醇 
于-78℃、氮气环境中，向100mg(0.24mmol)(5-甲酰基-噻唑-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔-丁基酯的四氢呋喃(2ml)溶液中缓慢加入0.36ml(0.36mmol)1M 4-氯代苯基溴化镁的乙醚溶液。将反应物于-78℃搅拌1h，于0℃搅拌30分钟。将反应物用饱和的氯化铵溶液处理，用二氯甲烷萃取二次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇/饱和NH3水溶液9/1/0.1洗脱，获得14mg(14％)目标化合物，为黄色胶状物。 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.58(s，1H)，7.41(d，2H)，7.35(d，2H)，7.19(s，1H)，7.16(d，1H)，7.05(s，1H)，6.90(d，1H)，6.85(s，1H)，5.98(s，1H)， 3.81(s，3H)，2.28(s，3H)。 
实施例77 
{4-[1-(4-氯代-苯基)-1-甲基-乙基]-噻唑-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 
将78.7mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲和76.2mg(0.33mmol)3，4′-二氯代-2，2-二甲基-苯丙酮(CAS：30127-02-7)的乙醇(3ml)悬浮液加热至回流过夜。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1至9/1作为洗脱液，得到103mg(78％)目标化合物，为无色泡沫状物，静置后结晶。MS ISP(m/e)：439.2/441.3(100/47)(M+H)+。 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.32(s，1H)，7.84(s，1H)，7.61(s，1H)，7.32(dd，4H)，7.19(d，1H)，6.99(s，1H)，6.85(d，1H)，6.67(s，1H)，3.60(s，3H)，2.12(s，3H)，1.64(s，6H)。 
实施例78 
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-{4-[1-甲基-1-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-噻唑-2-基}-胺 
a)2-甲基-2-(3，4，5-三氟-苯基)-丙腈 
将3.44g(30mmol)叔丁醇钾溶于四氢呋喃(100ml)，在氮气环境中搅拌。于0℃滴加溶于四氢呋喃(10ml)的2.12g(12mmol)(3，4，5-三氟苯基)-乙腈。溶液转变为橙色，出现放热反应。滴加溶于四氢呋喃(10ml)的1.88mL(30mmol)甲基碘。溶液转变为淡褐色，于20℃搅拌4小时。将反应物倒入水中，用乙醚萃取二次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到2.30g(96％)目标化合物，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.26(m，2H)，1.71(s，6H)。 
b)3-甲基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丁-2-酮 
于50℃、氮气环境中，在搅拌下，向2.3g(12mmol)2-甲基-2-(3，4，5-三氟-苯基)-丙腈的苯(120ml)溶液中缓慢加入4.62ml(14mmol)2.8M甲基氯化镁的四氢呋喃溶液。将反应混合物加热至回流2小时，然后，冷却并倒入10％氯化铵溶液(24ml)中。分离有机层，用2N盐酸水溶液(6ml)处理。将反应物加热至回流1小时。冷却后，将反应混合物用水稀释，用苯萃取 二次。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱色谱纯化，采用庚烷/乙酸乙酯9/1作为洗脱液，获得2.13g(73％)目标化合物，为黄色油状物。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.26-7.21(m，2H)，1.97(s，3H)，1.42(s，6H)。 
c)1-氯代-3-甲基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丁-2-酮 
将108mg(0.5mmol)3-甲基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丁-2-酮和359mg(1.0mmol)苄基三甲基二氯碘化铵在二氯乙烷(2.5ml)和甲醇(1.3mmol)混合物中的溶液加热至回流2小时。减压蒸发溶剂，在冰冷的条件下，残留物采用5％亚硫酸氢钠溶液(1.25ml)处理。将混合物搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化，采用二氯甲烷作为洗脱液，获得129mg(定量)目标化合物，为褐色油状物。(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝6.93-6.87(m，4H)，4.05(s，2H)，1.53(s，6H)。 
d)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-{4-[1-甲基-1-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-噻唑-2-基}-胺 
将78.7mg(0.3mmol)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲和90.2mg(0.36mmol)1-氯代-3-甲基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丁-2-酮的乙醇(3ml)悬浮液加热至回流过夜。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇19/1至9/1作为洗脱液，得到95mg(69％)目标化合物，为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：459.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.38(s，1H)，7.83(s，1H)，7.63(s，1H)，7.23-7.18(m，3H)，7.01(s，1H)，6.88(d，1H)，6.69(s，1H)，3.68(s，3H)，2.13(s，3H)，1.65(s，6H)。 

Claims (10)

1.通式I化合物或可药用活性酸加成盐：
其中：
hetaryl为杂芳基，
杂芳基I为
Figure FSB00000768593700012
杂芳基II为
Figure FSB00000768593700013
R1为C1-7烷氧基；
R2/R3彼此独立为氢，
C1-7烷基，
被卤素取代的C1-7烷基，
苯基或-CRR’-苯基，所述苯基环为未取代的或者被一个或多个下列基团所取代：卤素、氰基、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷氧基或C1-7烷氧基，或者为
-C(O)O-C1-7烷基，
-CH2-C(O)NH-苯基，任选被卤素取代，
-CHR-NHC(O)O-C1-7烷基，
-CHR-NHC(O)-CH2-苯基，任选被卤素取代，
-CHR-NHC(O)-C1-7烷基，
-CHR-NHC(O)O-C1-7烷基，被卤素取代，
-CHR-NHC(O)-苯基，任选被卤素取代，
-CHR-NH-S(O)2-苯基，任选被卤素或C1-7烷基取代，
-CHR-NH-S(O)2-CH2-苯基，任选被卤素取代，
-CHR-NH-S(O)2-C1-7烷基，
R/R’彼此独立为氢、C1-7烷基、苄基或羟基；
R4为-C(O)O-C1-7烷基，
R5为氢或者为C1-7烷基。
2.权利要求1所包含的式I化合物或可药用活性酸加成盐，所述化合物具有I-A-1的结构：
Figure FSB00000768593700021
其中：
R1为C1-7烷氧基；
R2/R3彼此独立为氢，
C1-7烷基，
被卤素取代的C1-7烷基，
或-CRR’-苯基，所述苯基环为未取代的或者被一个或多个下列基团所取代：卤素、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷氧基或C1-7烷氧基，或者为
-CH2-C(O)NH-苯基，任选被卤素取代，
-CHR-NHC(O)O-C1-7烷基，
-CHR-NHC(O)O-C1-7烷基，被卤素取代，
-CHR-NHC(O)-CH2-苯基，任选被卤素取代，
-CHR-NHC(O)-苯基，任选被卤素取代，
-CHR-NH-S(O)2-苯基，任选被卤素或C1-7烷基取代，
-CHR-NH-S(O)2-CH2-苯基，任选被卤素取代，或
-CHR-NH-S(O)2-C1-7烷基，
R/R’彼此独立为氢、C1-7烷基、苄基或羟基；
R5为氢或者为C1-7烷基。
3.权利要求2的式I化合物或可药用活性酸加成盐，其中R/R’中至少一个不为氢。
4.化合物，其中所述化合物为：
[5-(3-氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，
[5-(4-氯代-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，
[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，
[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-(4-咪唑-1-基-3-甲氧基-苯基)-胺，
N-(4-氟-苯基)-2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-乙酰胺，
((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔-丁基酯，
2-(4-氟-苯基)-N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-乙酰胺，
4-氟-N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
3，3，3-三氟-N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-丙酰胺，
4-氟-N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-苯磺酰胺，
N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-C-苯基-甲磺酰胺，
N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-3-甲基-丁基)-甲磺酰胺，
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸乙酯，
N-((S)-1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-2-苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺，
{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯基-甲醇，
(4-氯代-苯基)-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲醇，
{4-[1-(4-氯代-苯基)-1-甲基-乙基]-噻唑-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，或
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-{4-[1-甲基-1-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-噻唑-2-基}-胺。
5.权利要求1所包含的式I化合物或可药用活性酸加成盐，所述化合物具有式I-C-1的结构：
其中：
R1为C1-7烷氧基；
R4为-C(O)O-C1-7烷基；
R5为C1-7烷基。
6.化合物，所述化合物为：
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-甲酸叔-丁基酯。
7.制备权利要求1-6中任一项所定义的化合物的方法，该方法包括：
a)使下式化合物：
Figure FSB00000768593700042
其中hetaryl为杂芳基，
与下式化合物反应：
Figure FSB00000768593700051
获得下式化合物：
Figure FSB00000768593700052
其中hetaryl为杂芳基，
取代基的定义如权利要求1-6中任一项所定义，并且
如果需要，将该获得的化合物转化为可药用的酸加成盐；
或者
b)使下式化合物：
其中hetaryl为杂芳基，
与下式化合物反应：
Figure FSB00000768593700054
获得下式化合物：
Figure FSB00000768593700055
其中hetaryl为杂芳基，
取代基的定义如权利要求1-6中任一项所定义并且X为卤素，
并且，
如果需要，将该获得的化合物转化为可药用的酸加成盐；或者
c)使下式化合物：
其中hetaryl为杂芳基，
与下式化合物反应：
Figure FSB00000768593700062
获得下式化合物：
Figure FSB00000768593700063
其中hetaryl为杂芳基，并且
使得式I-a化合物脱保护，如果需要，将下式化合物胺化、烷基化、酰化或磺酰化，
Figure FSB00000768593700064
其中hetaryl为杂芳基，
获得下式化合物：
其中hetaryl为杂芳基，
取代基的定义如权利要求1-6中任一项所定义，并且
如果需要，将该获得的化合物转化为可药用的酸加成盐。
8.药物，该药物含有权利要求1-6中任一项所要求保护的一或多种化合物以及可药用赋形剂。
9.权利要求1-6中任一项的化合物在生产用于治疗下列疾病的药物中的用途：阿尔茨海默病、脑淀粉样蛋白血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变、多发梗塞性痴呆、拳击手痴呆症或唐氏综合征。
10.权利要求9的用途，其中所述遗传性脑出血伴淀粉样变为荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变。
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