JP5264890B2 - アミロイドベータの調節剤としてのヘタリールアニリン - Google Patents

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Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005264890
［式中、
ヘタリールＩは、
Figure 0005264890
であり；
ヘタリールＩＩは、
Figure 0005264890
であり；
Ｒ１は、水素、低級アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立に、水素、
低級アルキル、
ハロゲンで置換されている低級アルキル、
ＣＨＯ、
フェニル又は−ＣＲＲ’−フェニル（該フェニル環は、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシもしくは低級アルコキシで、置換されている）であるか、あるいは、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−１−イル、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
−ＣＨＲ−ＮＨ２、
−ＣＨＲ−ＮＨ−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨ−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨ−シクロアルキル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ハロゲンで置換されている低級アルキル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、
−ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−場合によりハロゲンもしくは低級アルキルで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
−ＣＨ２−ピペリジン−１−イル、
−ＣＨ２−モルホリニル、又は
−インドール−２−カルボン酸−（３，４−ジフルオロ−フェニル）アミドであり；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ベンジル又はヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−Ｃ（Ｏ）−ハロゲンで置換されている低級アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−フェニル、
−場合によりハロゲンで置換されているベンジル、
−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、又は、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−低級アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシで置換されている低級アルキルであるか、又は低級アルキルであり；
ｎは、０又は１である］で示される化合物、又は薬学的に活性な酸付加塩に関する。
式（Ｉ）の本化合物は、アミロイドβの調節剤であることが見出され、したがって脳へのβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、ならびに脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血、オランダ型遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症及びダウン症候群などの他の疾患の治療又は予防に有用であり得る。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、人生の後年における認知症の最も一般的な病因である。病理学的に、ＡＤは、脳内における細胞外斑のアミロイド及び細胞内神経原線維濃縮体の沈着によって特徴づけられる。アミロイド斑は、主にアミロイドペプチド（Ａβペプチド）からなり、これらは一連のタンパク質分解切断工程によるβアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生じる。ＡＰＰのいくつかの形態のうち、最も大量にあるものは、６９５、７５１、７７０のアミノ酸数のタンパク質であると同定されている。それらはすべて、異なるスプライシングによる単一遺伝子に由来している。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来している。
Ａβペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと称される２種類のタンパク質分解酵素の一連の作用によりＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、膜貫通ドメイン（ＴＭ）のちょうど外側のＡＰＰの細胞外ドメインを最初に切断をして、ＴＭドメイン及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端フラグメントを産生する（ＣＴＦβ）。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であり、γ−セクレターゼがＴＭ内のいくつかの隣接する位置で切断を行ってＡβペプチド及び細胞質フラグメントを産生する。γ−セクレターゼによって仲介されたさまざまなタンパク質切断は、例えば、Ａβ３８、Ａβ４０及びＡβ４２などの異なる鎖長を持つＡβペプチドをもたらす。後者は、神経毒性凝集体を形成するその強い傾向のため、より病原性あるアミロイドペプチドであるとみなされている。
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、いくつかのタンパク質からなるタンパク質分解活性があり、その正確な成分は完全には解明されていない。しかしながらプレセニリンは、この活性の必須成分であり、ならびにそれらの基質のＴＭ内で切断し、そしてそれら自身ポリトピック膜蛋白質である、非定型アスパルチルプロテアーゼの新しい群を表し得る。γ−セクレターゼの他の必須成分は、ニカストリンならびにａｐｈ−１及びｐｅｎ−２遺伝子の産物であり得る。γ−セクレターゼの基質がＡＰＰであり、及びＮｏｔｃｈ受容体ファミリータンパクであることは証明されたが、γ−セクレターゼは、緩い基質特異性を有し、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈに無関係な膜タンパク質をさらに切断し得る。
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの産生にとって絶対に不可欠である。このことは、つまりプレセニリン遺伝子の切除による遺伝子的手段、及び低分子量阻害化合物による双方で示された。ＡＤに関するアミロイド仮説によれば、Ａβの産生及び沈着は該疾病の究極的な病因であるので、γ−セクレターゼの選択的及び強力な阻害剤は、ＡＤの予防及び治療にとって有用である。
処置の他の機序は、Ａβ４２産生の選択的減少をもたらす、γ−セクレターゼ活性の調節である。これが結果として、例えばＡβ３８、Ａβ３７又は他などのより短いＡβアイソフォームを増加させるが、これらは減弱した凝集能およびプラーク形成能を有し、したがってより神経毒性が小さい。γ−セクレターゼ活性の調節にこの効果を示す化合物は、特定の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び関連する類似体である(Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16)。
したがって、本発明の化合物は、脳へのβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、ならびに脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血、オランダ型遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症及びダウン症候群などの他の疾患の治療又は予防に有用である。
多数の文献が、γ−セクレターゼの調節に関する最新の知識を記載しており、例えば下記の出版物である：
Figure 0005264890
式（Ｉ)の化合物に関して下記の定義を使用する。
本明細書において使用するように、用語「低級アルキル」とは、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の基を示し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等である。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
本明細書において使用するように、用語「低級アルコキシ」とは、アルキル残基が上記と同義であり、そして酸素原子を介して結合している基を示す。
本明細書において使用するように、用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」とは、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置き換えられている上記と同義アルキル基を示し、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等である。
用語「ハロゲン」とは、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」とは、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物それ自体、アミロイドβの調節に関連する疾患の処置用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩の使用、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びそれらの生産、同様にアルツハイマー病、ならびに脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血、オランダ型遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症及びダウン症候群などの他の疾患の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物に関する光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物又はジアステレオマー混合物のすべての形態である。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（Ｉ−Ａ−１）：
Figure 0005264890
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立に、水素、
低級アルキル、
ハロゲンで置換されている低級アルキル、
ＣＨＯ、
フェニル又は−ＣＲＲ’−フェニル（該フェニル環は、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシもしくは低級アルコキシで、置換されている）であるか、あるいは、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−１−イル、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
−ＣＨＲ−ＮＨ２、
−ＣＨＲ−ＮＨ−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨ−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨ−シクロアルキル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ハロゲンで置換されている低級アルキル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、
−ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−場合によりハロゲンもしくは低級アルキルで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
−ＣＨ２−ピペリジン−１−イル、
−ＣＨ２−モルホリニル、又は
−インドール−２−カルボン酸−（３，４−ジフルオロ−フェニル）アミドであり；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ベンジル又はヒドロキシであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシで置換されている低級アルキルであるか、又は低級アルキルである］で示される化合物、又は薬学的に活性な酸付加塩である。
式（Ｉ−Ａ−１）の特に好ましい化合物は、
Ｒ１が、水素、低級アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ２／Ｒ３が、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−ＣＲＲ’−フェニル（これは、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシもしくは低級アルコキシで、置換されている）であるか、又は
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−場合によりハロゲンで置換されているフェニルであるか、又は
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニルであるか、又は
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−場合によりハロゲンで置換されているフェニルであるか、又は
−ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−場合によりハロゲンもしくは低級アルキルで置換されているフェニルであるか、又は
−ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニルであるか、又は
−ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
Ｒ／Ｒ’が、ここで、Ｒ／Ｒ’の少なくとも一方は、水素以外であるか、あるいは互いに独立に、水素、低級アルキル、ベンジル又はヒドロキシであり；
Ｒ５が、水素、又は低級アルキルである、
化合物又は薬学的に活性な酸付加塩であり、例えば下記の化合物：
［５−（３−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［５−（４−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
５−［５−（３−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル、
［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（４−イミダゾール−１−イル−３−メトキシ−フェニル）−アミン、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−アセトアミド、
（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−アセトアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−プロピオンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−メタンスルホンアミド、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、
Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−２−フェニル−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−フェニル−メタノール、
（４−クロロ−フェニル）−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−メタノール、
｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−チアゾール−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、又は
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−｛４−［１−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−チアゾール−２−イル｝−アミンである。
式（Ｉ−Ａ−１）の特に好ましい化合物は、
Ｒ１が、水素、又は低級アルコキシであり；
Ｒ２／Ｒ３が、互いに独立に、低級アルキル又はベンジル（これは、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルコキシで、置換されている）であり、そして
Ｒ５が、低級アルキルである、
さらなる化合物又は薬学的に活性な酸付加塩であり、例えば：
４−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル｝−ベンゾニトリル、
［５−（２−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［５−（４−tert−ブチル−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−アミン、
［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−｛４−メチル−５−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−チアゾール−２−イル｝−アミン、
［５−（３−クロロ−４−メチル−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、又は、
［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ−Ａ−２）：
Figure 0005264890
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立に、水素、
低級アルキル、
ハロゲンで置換されている低級アルキル、
ＣＨＯ、
フェニル又は−ＣＲＲ’−フェニル（該フェニル環は、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシもしくは低級アルコキシで、置換されている）であるか、あるいは、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−１−イル、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
−ＣＨＲ−ＮＨ２、
−ＣＨＲ−ＮＨ−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨ−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨ−シクロアルキル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ハロゲンで置換されている低級アルキル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、
−ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−場合によりハロゲンもしくは低級アルキルで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
−ＣＨ２−ピペリジン−１−イル、
−ＣＨ２−モルホリニル、又は
−インドール−２−カルボン酸−（３，４−ジフルオロ−フェニル）アミドであり；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ベンジル又はヒドロキシである］で示される化合物、又は薬学的に活性な酸付加塩である。
好ましいのは、式（Ｉ−Ｂ−１）：
Figure 0005264890
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０又は１である］で示されるさらなる化合物、又は薬学的に活性な酸付加塩である。
特に好ましいのは、Ｒ１が、低級アルコキシであり、Ｒ５が、低級アルキルであり、そしてｎが、０又は１である、式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物であり、例えば下記の化合物：
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン、又は
（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペタチアゾール−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンである。
好ましいのは、式（Ｉ−Ｃ−１）：
Figure 0005264890
［式中、
Ｒ１は、低級アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−Ｃ（Ｏ）−ハロゲンで置換されている低級アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−フェニル、
−場合によりハロゲンで置換されているベンジル、
−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、又は
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−低級アルコキシであり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルである］で示されるさらなる化合物、又は薬学的に活性な酸付加塩であり、例えば：
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミントリヒドロクロリド、
（４−フルオロ−フェニル）−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン、
３，３，３−トリフルオロ−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−１−オン、
１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、
［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−フェニルメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン、
［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−フェネチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン、又は
２−メトキシ−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノンである。
式（Ｉ）の本化合物及び薬学的に許容し得る塩は、当該技術において既知の方法により、例えば、下記に記載された方法により製造することができ、該方法は：
ａ）式（ＩＩ）：
Figure 0005264890
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
Figure 0005264890
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
Figure 0005264890
［式中、置換基は、上述の意味を有する］で示される化合物とすること、そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；あるいは、
ｂ）式（ＩＶ）：
Figure 0005264890
で示される化合物を、式（Ｖ）：
Figure 0005264890
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
Figure 0005264890
［式中、置換基は、上述の意味を有し、そしてＸは、ハロゲンである］で示される化合物とすること、そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；あるいは、
ｃ）式（ＩＩ）：
Figure 0005264890
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
Figure 0005264890
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）：
Figure 0005264890
［式中、置換基は、上述の意味を有する］で示される化合物とすること、そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；あるいは、
ｄ）式（ＩＩ）：
Figure 0005264890
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
Figure 0005264890
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−ａ）：
Figure 0005264890
で示される化合物とすること、そして式（Ｉ−ａ）で示される化合物を脱保護すること、そして、所望であれば、下記式：
Figure 0005264890
で示される化合物を、アミノ化、アルキル化、アシル化、又はスルホニル化して、式（Ｉ−Ｃ）：
Figure 0005264890
［式中、置換基は、上述の意味を有する］で示される化合物とすること、そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
詳細な記載は、下記及び実施例１〜６３に見出すことができる。化合物Ｉの調製のための出発物質として使用することができる、アニリンIV及びチオウレアIIのそれぞれは、スキーム１に記載されるように調製し得る。置換４−ニトロ−フェニルハライドIIを、無溶媒又は極性溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＳＯ等のような）中、塩基（例えば、炭酸カリウム等のような）の存在下、中性又は塩基性条件下、室温又は高温（例えば、還流、又は圧力下でマイクロ波レンジを使用して）で、５員芳香族複素環（例えば、イミダゾール、好ましくは５−メチルイミダゾールのような）を用いて求核置換をして、ニトロ誘導体Ｘを得て、それを、溶媒（エタノール又は酢酸エチル）中の水素で触媒条件（例えば、１０％パラジウム担持炭のような）下、又は極性溶媒（例えば、酢酸又はテトラヒドロフラン）中の金属（例えば、鉄のような）もしくは金属塩（例えば、塩化スズのような）で還元して、アニリン誘導体IVとする。あるいは、アニリンIVは、触媒条件（例えば、パラジウム（０)又は銅（II）触媒のような）下、対応するＮ保護４−ハロ−アニリンXI及び５員芳香族複素環IXから、その後の脱保護によって調製することができる。アニリンIVを、チオホスゲン誘導体（例えば、１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドンのような）で処理し、そして続くアミノリシスによるか、又はイソチオシアン酸アシル（例えば、イソチオシアン酸ベンゾイルのような）で処理し、そして続く加水分解をするかのいずれかにより、チオウレアIIに変換することができる。
Figure 0005264890
α−ハロ−ケトンIIIを、対応するケトンXIIから、元素ハロゲン又はハロゲン転移剤（例えば、ＮＸＳ等のような）のいずれかを用いハロゲン化により調製することができる。カルボン酸エステルXIII（Ｒ＝例えば、アルキル、好ましくはメチル）を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランのような）中でリチオ化ブロモメタンを用いて低温で処理して、α−ブロモ−ケトンIII（Ｘ＝Ｂｒ）を得る。あるいは、α−ブロモ−ケトンIII（Ｘ＝Ｂｒ）を、酸XIII（Ｘ＝Ｈ）から、対応する酸塩化物又は酸無水物へ活性化（例えば、ｉＰｒＯＣＯを用いて）、ジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンを用いて処理をし、そして続く不活性溶媒中のＨＢｒによって分解をして、調製することができる。
α−クロロケトンXVを、対応するアニリン及びα，β−不飽和ケトンから、メーヤワイン（Meerwein）反応を介し、ジアゾ化試薬（例えば、ｔＢｕＯＮＯのような）を用いてジアゾ化をし、そして不活性溶媒（例えば、アセトニトリルのような）中の塩化銅（II)を用いて低温又は高温で処理して、ワンポット調製することができる。あるいは、α−クロロケトンXVを、対応する２−ベンジル−βケトエステルから、塩素化剤（ＮＣＳ又は塩化スルフリルのような）を用いるα塩素化し、続く酸ケトン開裂により調製することができる（Mcphee, W. D.; Klingsberg, E. J. Am Chem. Soc. (1944) 66, 1132 and Yang D., Yan Y. L., Lui B. J Org. Cem. 67 (21) 7429 (2002)に記載のように）。
Figure 0005264890
Ｐｈは、Ｒ２／Ｒ３についての定義で記載されているように置換されることができる。
スキーム３に概説しているように、チオウレアIIとα−ハロ−又はα−スルホキシ−ケトンIIIもしくはXVとの縮合を、塩基（例えば、炭酸カリウム又はヒューニッヒ塩基のような）の存在又は非存在下、室温又は高温で、不活性溶媒（例えば、エタノールのような）中で行って、アミノチアゾールＩを得る。あるいは、構造Ｉの化合物をまた、触媒及びリガンド（例えば、パラジウム（０）及びホスフィンリガンド、又は銅（II)及びフェナントレンリガンドのような）の存在下、適切な２−ハロ−チアゾールＶをアニリンIVで直接アミノ化して調製することができる。
Figure 0005264890
スキーム４に概説しているように、環化アミノチアゾール誘導体Ｉ−Ｂ又はＩ−Ｃを、塩基（例えば、炭酸カリウム又はヒューニッヒ塩基のような）の存在又は非存在下、室温又は高温で、不活性溶媒（例えば、エタノールのような）中、チオウレアIIと対応する環式α−ハロ−又はα−スルホキシ−ケトンVIとの縮合により得ることができる。対応するピペリジン誘導体を使用する場合、縮合の前に、アミノ基を保護（例えば、tert−ブトキシカルボニル基を用いて）しなくてはならない。首尾よく縮合した後で、保護基（ＰＧ）を除去し、還元的アミノ化、アルキル化、アシル化又はスルホニル化により他の置換基により置換することができる。
Figure 0005264890
化合物を、下記所与の試験に従って検討した。
γ−セクレターゼアッセイに関する説明
細胞γ−セクレターゼアッセイ
ヒトＡＰＰを過剰発現しているヒト神経膠腫Ｈ４細胞を、１０％ ＦＣＳ、０．２mg/L ヒグロマイシンＢを含有するＩＭＤＭ培地で、９６穴プレートに３０，０００細胞／穴／２００μLを播種して、試験化合物を加える前に、５％ＣＯ２、３７℃で２時間インキュベートした。
試験用の化合物を１００％ Ｍｅ２ＳＯに溶解し、１０mM 原液を得た。典型的には、これらの溶液の１２μLを、ＩＭＤＭ培地（ＦＣＳ含まず）１０００μL中でさらに希釈した。１：１の段階希釈により、１０ポイント用量反応曲線を得た。各希釈液１００μLを９６穴プレートの細胞に加えた。溶剤のみを使用する適切な対照及び参照化合物をこのアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は、０．４％であった。
５％ ＣＯ２、３７℃で２２時間インキュベーションした後、Ａβ４２の検出のために、上清５０μLを、丸底９６穴ポリプロピレンプレートに移した。アッセイ緩衝液５０μL（５０mM トリス／Ｃｌ、ｐＨ７．４、６０mM ＮａＣｌ、０．５％ ＢＳＡ、１％のTween 20）を穴に加え、続いて検出抗体（アッセイ緩衝液中のルテニウム標識BAP15 ０．０６２５μg/ml）１００μLを加えた。予混合の捕捉抗体（ビオチン化6E10抗体、１μg/１ml)５０μL及びストレプトアビジン（Steptavidin）でコートした磁気ビーズ（Dynal M-280、０．１２５mg/ml）を、室温で１時間、プリインキュベートした後、アッセイプレートに加えた。アッセイプレートを室温で３時間、シェイカー上でインキュベートし、そして最後に製造者の指示書（Bioveris）にしたがってBioveris M8 分析器を読み取った。
化合物の毒性を、製造業者の指示にしがって比色分析（CellTiter 96TM AQ分析、Promega）を使用する化合物処置細胞の細胞生存率試験によってモニタした。簡潔に述べれば、Ａβ４２の検出のために細胞培養上清５０μLを除去した後、１×ＭＴＳ／ＰＥＳ溶液２０μLを細胞に加え、５％ ＣＯ２、３７℃で３０分間インキュベートした。次に光学密度を４９０nmで記録した。
Ａβ４２分泌の阻害に関するＩＣ５０値を、XLfit 4.0ソフトウェア（IDBS）を使用して非線形回帰適合により計算した。
好ましい化合物は、ＩＣ５０<１．０（μM）を示す。Ａβ４２分泌の阻害に関するデータを下記リストに記載している。
Figure 0005264890
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
式Ｉの化合物又は薬学的に許容し得るその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上貴重な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、調製することを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
本発明によると、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容し得る塩は、Ａβ４２分泌の阻害に基づく疾病の、例えばアルツハイマー病の制御又は予防において有用である。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容し得るその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
実施例１
［５−（３−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
ａ）１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
ＤＭＳＯ（０．８６ml）中の２−クロロ−５−ニトロアニソール１８７mg（１mmol）、４−メチルイミダゾール３３５mg（４mmol）及び水酸化カリウム９９mg（１．５mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で８０°にて５時間撹拌した。室温に冷ました後、反応物を氷／水に注いだ。沈殿物が形成し、懸濁液を１５分間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、塩化メチレンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の固体を得た。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール１０６mg（４５％）を明黄色の固体として得た。あるいは、粗物質をジエチルエーテルから結晶化して、生成物を得ることもできる。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２３４．３（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ (ppm) = 7.97 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
ｂ）３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン
エタノール（１１０ml）に溶解した１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール２５２０mg（１０．８mmol）を、１０％ パラジウム担持炭２５２mgの存在下、水素雰囲気下で室温にて３．５時間水素化させた。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液の溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製した。生成物を含む画分をジエチルエーテル中に懸濁し、１５分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン １７１９mg（７８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２０４．３（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ (ppm) = 7.48 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
ｃ）１−（４−イソチオシアナト−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
塩化メチレン（１０ml）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン ２０３mg（１mmol）及び１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン２６３mg（１．１mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌し、橙色の溶液を得た。反応物を減圧下でその容積の１／４に濃縮し、塩化メチレン／メタノール ９５／５を用い、シリカゲルで直接精製して、１−（４−イソチオシアナト−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール２３０mg（９４％）を黄色の油状物として得て、それを放置して凝固させた。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２４６．３（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ (ppm) = 7.67 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.91-6.86 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
ｄ）［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア
１−（４−イソチオシアナト−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール２２７mg（０．９３mmol）を、テトラヒドロフラン（２．３ml）に溶解した。撹拌しながら０℃で、アンモニアガスを溶液中に５分間泡立て入れた。固体が沈殿した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで３０分間撹拌した。固体を濾別し、乾燥させて、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア １７０mg（７０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２６３．３（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 9.84 (s, 1H), 7.90-7.20 (br s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
ｅ）［５−（３−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
エタノール（３ml）中の［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７８．７mg（０．３mmol）及び３−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−ブタノン ７１．６mg（０．３３mmol）の懸濁液を、一晩加熱還流して、黄色の溶液を得た。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、［５−（３−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン ５５mg（４３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２５．１／４２７．２（１００／４３）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.16 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35-7.19 (m, 6H), 7.01 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例２
［５−（４−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、３−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−２−ブタノン７２mg（０．３３mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）から調製した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール ９／１を用い、シリカゲルで精製して、［５−（４−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン ７８mg（６１％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２５．１／４２７．１（１００／４２）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.23 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例３
［５−（３−クロロ−ベンジル）−４−エチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
ａ）２−クロロ−１−（３−クロロ−フェニル）−ペンタン−３−オン
アセトニトリル（２ml）中の塩化銅（II)３３３mg（２．４mmol）の懸濁液に、エチルビニルケトン１０４１mg（１２mmol）及び亜硝酸tert．−ブチル３４４mg（３mmol）を室温で加えた。３−クロロアニリン２５８mg（２mmol）をゆっくりと加えた。反応物は温かくなり、気体を発生した。反応物を室温で３０分間撹拌した。２５％ ＨＣｌ水溶液を加え、反応物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を２５％ ＨＣｌ水溶液で１回洗浄し、ＤＢＵ ３１４mg（２mmol）と一緒に室温で１０分間撹拌した。固体が沈殿した。反応物を２５％ ＨＣｌ水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を高真空に付して、２−クロロ−１−（３−クロロ−フェニル）−ペンタン−３−オン３５７mg（７７％）を橙色の油状物として得た。粗生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 7.26-7.22 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 4.40 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.72 (dq, 1H), 2.53 (dq, 1H), 1.07 (t, 3H)。
ｂ）［５−（３−クロロ−ベンジル）−４−エチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−１−（３−クロロ−フェニル）−ペンタン−３−オン７６mg（０．３３mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）から調製した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、［５−（４−クロロ−ベンジル）−４−エチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン ６２mg（４７％）を明褐色の粘性油状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３９．２／４４１．２（１００／４０）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35-7.18 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.56 (q, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.20 (t, 3H)。
実施例４
５−［５−（３−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
ａ）２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾニトリル
アセトニトリル（１０ml）中の３−シアノ−４−フルオロニトロベンゼン８３１mg（５mmol）、４−メチルイミダゾール８２１mg（１０mmol）及び炭酸カリウム１３８２mg（１０mmol）の懸濁液を、週末にかけて室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと１N ＮａＯＨ水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、エタノール／水から結晶化して、２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾニトリル６５０mg（５７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 8.95 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 2.21 (s, 3H)。
ｂ）５−アミノ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
酢酸エチル（１０ml）に溶解した２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾニトリル６５０mg（２．８４mmol）を、１０％ パラジウム担持炭１５０mgの存在下、水素雰囲気下で室温にて５時間水素化させた。触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液の溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥させて、５−アミノ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル４５０mg（８０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９９．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 7.72 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.15 (s, 3H)。
ｃ）［３−シアノ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア
テトラヒドロフラン（２２ml）中の５−アミノ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル４５０mg（２．２７mmol）の溶液に、ベンゾイルイソシアナート４０７mg（２．５mmol）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をメタノール（２２ml）中に懸濁した。水（１６．５ml）中の炭酸カリウム９４１mg（６．８mmol）の溶液を、懸濁液に滴下した。反応物を室温で一晩撹拌し、溶液を得て、それを減圧下で濃縮した。残留物を水中に懸濁し、濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄した。固体をトラヒドロフラン中に数回懸濁し、溶媒を減圧下で蒸発させ、減圧下で乾燥させて、［３−シアノ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ４８０mg（８２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２４１．１（１００）（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）＋、２５８．０（８５）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.24 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.18 (s, 3H)。
ｄ）５−［５−（３−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、３−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−ブタノン５４mg（０．２５mmol）及び［３−シアノ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ６４mg（０．２５mmol）から調製した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール ９／１を用い、シリカゲルで精製して、５−［５−（３−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル５０mg（４８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２０．１／４２２．２（１００／３８）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.55 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.36-7.20 (m, 5H), 4.03 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
実施例５
［５−（３−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
エタノール（２．５ml）中の４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルチオウレア ５５mg（０．２５mmol）、３−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−２−ブタノン６０mg（０．２８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ６５mg（０．５mmol）の懸濁液を、一晩還流した。クロロケトンの同量を加え、反応物を一晩加熱還流した。クロロケトン１．１当量を再び加え、反応物を電子レンジで１７０℃に１０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、［５−（３−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン ２７mg（２８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８２．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ (ppm) = 8.48 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.29 (s, 3H)。
実施例６
４−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル｝−ベンゾニトリル
ａ）２−クロロ−１−（４−シアノ−フェニル）−ペンタン−３−オン
実施例３工程ａ）と同様にして、標記化合物を、４−アミノフェニルニトリル３５４mg（３mmol）及びメチルビニルケトン１２６２mg（１８mmol）から調製して、２−クロロ−１−（４−シアノ−フェニル）−ペンタン−３−オン６４０mgを、ザンドマイヤー（Sandmeyer）生成物の４−クロロベンゾニトリルとの１：１混合物として得た。粗生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。
ｂ）４−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル｝−ベンゾニトリル
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−１−（３−クロロ−フェニル）−ペンタン−３−オン（６０％純度）７０mg（０．２mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ３３mg（０．１３mmol）から調製した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、４−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル｝−ベンゾニトリル３０mg（５８％）を褐色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１６．３（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.20 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例７
［５−（２−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例６と同様にして、標記化合物を、２−クロロアニリン１２８mg（１mmol）及びメチルビニルケトン４２１mg（６mmol）から、中間体の精製なしに調製した。粗クロロケトンを、更に精製しないで［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ５３mg（０．２mmol）と一緒に次の工程で使用した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、［５−（２−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン ４０mg（４７％）を褐色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２５．１／４２７．２（１００／４４）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.15 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47-7.22 (m, 6H), 7.01 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例８
［５−（４−tert−ブチル−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例７と同様にして、標記化合物を、４−tert−ブチルアニリン１４９mg（１mmol）及びメチルビニルケトン４２１mg（６mmol）から、中間体の精製なしに調製した。粗クロロケトンを更に精製しないで［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ５３mg（０．２mmol）と一緒に次の工程で使用した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、［５−（４−tert−ブチル−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン ４５mg（５０％）を褐色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４７．３（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.12 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例９
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−アミン
実施例７と同様にして、標記化合物を、３−トリフルオロメチルアニリン１６１mg（１mmol）及びメチルビニルケトン４２１mg（６mmol）から、中間体の精製なしに調製した。粗クロロケトンを更に精製しないで、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ５３mg（０．２mmol）と一緒に次の工程で使用した。粗生成物を塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−アミン ５０mg（５５％）を褐色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５９．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.18 (s, 1H), 7.66-7.53 (m, 7H), 7.23 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例１０
［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
ａ）１−（４−クロロ−フェニル）−２−チオシアナト−エタノン
２，４’−ジクロロアセトフェノン９４５mg（５mmol）及びロダン化カリウム５８３mg（６mmol）の溶液を、３０分間加熱還流した。数分間後、沈殿物が形成した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をテトラヒドロフラン中に懸濁し、室温で１時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン及びわずかなエタノールと一緒に１５分間撹拌した。生成物を濾別し、乾燥させて、１−（４−クロロ−フェニル）−２−チオシアナト−エタノン９５３mg（９０％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ (ppm) = 7.89 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 4.692 (s, 2H)。
ｂ）［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
エタノール（１．２５ml）及びジオキサン（１．２５ml）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン ５１mg（０．２５mmol）及び１−（４−クロロ−フェニル）−２−チオシアナト−エタノン５３mg（０．２５mmol）の溶液を、一晩還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン ３５mg（３５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９７．１／３９９．１（１００／５０）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.54 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (s, 1H)。
実施例１１
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノン７７mg（０．３３mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）から調製した。粗生成物を塩化メチレンと一緒に室温で撹拌することにより精製して、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン １０４mg（８８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９３．２（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.65 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
実施例１２
［４−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、２−フルオロフェナシルブロミド７２mg（０．３３mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）から調製した。粗生成物を塩化メチレンと一緒に室温で撹拌することにより精製して、［４−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン １２１mg（９９％）を明緑色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８１．３（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.77 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38-7.29 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
実施例１３
［［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、２−ブロモ−２’，４’−ジクロロアセトフェノン９０mg（０．３３mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）から調製した。粗反応物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿物を濾別し、乾燥させて、［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン １２８mg（９９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３１．１／４３３．２（１００／６５）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.78 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
実施例１４
［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノン８９mg（０．３３mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）から調製した。粗生成物をジエチルエーテル及びわずかなエタノールと一緒に撹拌して、［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン １３０mg（１００％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３１．２／４３３．０（１００／６６）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.80 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
実施例１５
［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、２−ブロモ−２’，５’−ジメトキシアセトフェノン８８mg（０．３３mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）から調製した。粗反応物をジエチルエーテルで希釈し、室温で１５分間撹拌した。生成物を濾別し、乾燥させて、［４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン １２４mg（９８％）を明緑色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２３．２（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.68 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
実施例１６
［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタノン１０２mg（０．３３mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）から調製した。粗反応物をジエチルエーテルで希釈し、室温で１５分間撹拌した。生成物を濾別し、乾燥させて、［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン １４７mg（９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４７２．８／４７０．９（１００／９３）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.74 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
実施例１７
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン７７mg（０．３３mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）から調製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗反応物をジエチルエーテル及びわずかなエタノールと室温で１５分間撹拌した。生成物を濾別し、乾燥させて、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン １１８mg（１００％）を明緑色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９３．２（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.72 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 4H), 7.35 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
実施例１８
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、４−メトキシフェナキシルブロミド７８mg（０．３３mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）から調製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応物を塩化メチレン／ジエチルエーテルと一緒に室温で１５分間撹拌した。生成物を濾別し、乾燥させて、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン １１８mg（１００％）を明緑色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９３．２（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.69 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
実施例１９
［４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、３−クロロフェナシルブロミド７７mg（０．３３mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）から調製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応物を、塩化メチレン／ジエチルエーテル／エタノールと一緒に室温で１５分間撹拌した。生成物を濾別し、乾燥させて、［４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン １１８mg（１００％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９７．１／３９９．２（１００／４６）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.78 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
実施例２０
［４−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、２−クロロフェナシルブロミド７７mg（０．３３mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）から調製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応物を塩化メチレン／ジエチルエーテル／エタノールと一緒に室温で１５分間撹拌した。生成物を濾別し、乾燥させて、［４−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン １１８mg（１００％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９７．１／３９９．２（１００／４４）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.71 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51-7.38 (m, 4H), 7.27 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
実施例２１
［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
ａ）［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア
実施例４工程ｃ）と同様にして、標記化合物を、４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン １０００mg（５．８mmol）及びベンゾイルイソシアナート９８９mg（６．１mmol）から調製して、［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア １２７０mg（９５％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２１６．１（１００）（Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ）＋、２３２．７（７０）（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセトン２１９mg（０．７１mmol）及び［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア １５０mg（０．６５mmol）から調製して、［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン １９６mg（６９％）を白色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４１．２．１／４４３．２．２（９５／１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２
［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（４−イミダゾール−１−イル−３−メトキシ−フェニル）−アミン
ａ）１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例４工程ａ）と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−５−ニトロアニソール１０００mg（５．３mmol）及びイミダゾール１７５１mg（２１．３mmol）から調製した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール ９５／５を用い、シリカゲルで精製して、１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール４３０mg（３５％）を褐色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２０．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）３−メトキシ−４−（イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン
酢酸エチル（５ml）及びエタノール（２．５ml）中の１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール３５０mg（１．６mmol）及び二塩化第一スズの溶液１８７３mg（８．３mmol）を、７０℃に３５分間加熱した。反応物を水／氷に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和させた。それを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、３−メトキシ−４−（イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン ２５５mg（８４％）を褐色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９０．０（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）（４−イミダゾール−１−イル−３−メトキシ−フェニル）−チオウレア
実施例４工程ｃ）と同様にして、標記化合物を、３−メトキシ−４−（イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン ２５０mg（１．３２mmol）及びベンゾイルイソシアナート２２６mg（１．３９mmol）から調製して、（４−イミダゾール−１−イル−３−メトキシ−フェニル）−チオウレア １８０mg（５５％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２３１．８（９０）（Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ）＋、２４８．８（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（４−イミダゾール−１−イル−３−メトキシ−フェニル）−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタノン２３２mg（０．７５mmol）及び（４−イミダゾール−１−イル−３−メトキシ−フェニル）−チオウレア １７０mg（０．６８mmol）から調製して、［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（４−イミダゾール−１−イル−３−メトキシ−フェニル）−アミン １３０mg（４１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５７．１／４５９．３（１００／９０）（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
エタノール（０．７５ml）中の２−クロロアセト酢酸エチル４６mg（０．２５mmol）及びロダン化カリウム３６mg（０．３７５mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン ５１mg（０．２５mmol）を加え、反応物を３時間加熱還流した。固体が沈殿した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。不溶性沈殿物を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物１６．５mgを得た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製した。生成物を含む画分をジエチルエーテルと一緒に室温で撹拌し、固体を濾別した。生成物を合わせて、２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル３２mg（３５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７３．２（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.93 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (t, 3H)。
実施例２４
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、エタノール（３ml）の２−クロロシクロヘキサノン４６mg（０．３３mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）から調製した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン ４０mg（３９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３４１．４（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.16 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.57 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.71 (br s, 4H)。
実施例２５
（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、エタノール（１．５ml）及びジオキサン（１．５ml）中の２−クロロシクロペンタノン４０mg（０．３３mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）から調製した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン ４１mg（４２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３２７．３（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.25 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.78 (br t, 2H), 2.67 (br t, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.14 (s, 3H)。
実施例２６
｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、４−クロロアセト酢酸エチル５６mg（０．３３mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）から調製した。粗生成物をジエチルエーテルと一緒に撹拌することにより精製して、｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル１１５mg（９８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７３．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.68 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.22 n(d, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.19 (t, 3H)。
実施例２７
２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−１−ピペリジン−１−イル−エタノン
ジオキサン（１ml）中のピペリジン８０mg（０．９４mmol）の溶液に、ヘプタン中の２M トリメチルアルミニウム溶液（０．９４mmol、０．４７ml）を注意深く加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。ジオキサン（３ml）中の（｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル１００mg（０．２７mmol）の懸濁液を加え、反応物を一晩還流した。水を注意深く加え、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−１−ピペリジン−１−イル−エタノン１１０mg（９９％）を褐色の泡状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１０．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.35 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.49 (br t, 2H), 3.42 (br t, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.58-1.32 (m, 6H)。
実施例２８
Ｎ−ブチル−２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−アセトアミド
実施例２７と同様にして、標記化合物を、（｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル１００mg（０．２７mmol）及びｎ−ブチルアミン ７０mg（０．９４mmol）から調製して、Ｎ−ブチル−２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−アセトアミド９５mg（８９％）を褐色の泡状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４００．３（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.45 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.05 (br q, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.39-1.26 (m, 6H), 0.85 (t, 3H)。
実施例２９
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−アセトアミド
実施例２７と同様にして、標記化合物を、（｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル９２mg（０．２５mmol）及び４−フルオロアニリン９８mg（０．８７mmol）から調製した。最初の添加の後、変換は完了しなかった。したがって、アニリン及びトリメチルアルミニウムの同量を加え、反応物を再び一晩加熱した。実施例２７のように後処理し、続いて塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製することにより、Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−アセトアミド９５mg（８９％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３８．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ (ppm) = 9.08 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.45 (dd, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.06-6.88 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)。
実施例３０
（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−［１−（２−ブロモ−アセチル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル１０２mg（０．３３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ４２mg（０．３３mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）から調製した。粗反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル９７mg（６９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４７２．３（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.35 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.90 (s, 6H)。α５８９＝−４３．２； Ｔ＝２０℃； ｃ＝１ｇ／ｍ １００ml、溶媒＝ＭｅＯＨ。
実施例３１
［４−（（Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−ブチル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン三塩酸塩
（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１１６２mg（２．４６mmol）を、塩化メチレン（２４．６ml）に溶解し、ジエチルエーテル（１２．３ml）中の２M ＨＣｌを室温で加えた。固体が沈殿した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、１５分間撹拌し、固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、［４−（（Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−ブチル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン三塩酸塩１１９５mg（１００％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７２．２（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.98 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.46 (br s, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.52-1.39 (m, 1H), 0.90 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
実施例３２
｛４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−３−メチル−ブチル］−チアゾール−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
［４−（（Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−ブチル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン三塩酸塩９６mg（０．２mmol）を、テトラヒドロフラン（３ml）中に懸濁した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０３mg（０．８mmol）を窒素下、室温で加え、反応物を１０分間撹拌した。４−フルオロベンズアルデヒド２８mg（０．２２mmol）、酢酸２４mg（０．４mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１２７mg（０．６mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。２N ＮａＯＨ水溶液（６ml）を加え、反応物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、｛４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−３−メチル−ブチル］−チアゾール−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン４８mg（５０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４８０．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.37 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 3H), 7.24 (d, 1H), 7.13-7.02 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.69 (d, 1H), 3.53-3.49 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.59-1.51 (m, 3H), 0.85 (d, 3H), 0.78 (d, 3H)。
実施例３３
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（（Ｓ）−３−メチル−１−フェネチルアミノ−ブチル）−チアゾール−２−イル］−アミン
実施例３２と同様にして、標記化合物を、［４−（（Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−ブチル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン三塩酸塩９６mg（０．２mmol）及びフェニルアセトアルデヒド２７mg（０．２２mmol）から調製して、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（（Ｓ）−３−メチル−１−フェネチルアミノ−ブチル）−チアゾール−２−イル］−アミン ４４mg（４６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４７６．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.34 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, 6H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (br t, 1H), 2.72-2.59 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.59-1.48 (m, 3H), 0.87 (d, 3H), 0.82 (d, 3H)。
実施例３４
２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−アセトアミド
［４−（（Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−ブチル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン三塩酸塩９６mg（０．２mmol）及びＤＭＦ（２ml）中の４−フルオロフェニル酢酸３５mg（０．２２mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン１２１mg（１．２mmol）及びＨＢＴＵ（Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート）１１４mg（０．３mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を２N ＮａＯＨ水溶液（６ml）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−アセトアミド９５mg（９４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５０８．０（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.38 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.15-6.97 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.69-1.48 (m, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.85 (d, 3H)。
実施例３５
２−メトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−アセトアミド
実施例３４と同様にして、標記化合物を、［４−（（Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−ブチル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン三塩酸塩９６mg（０．２mmol）及びメトキシ酢酸２０mg（０．２２mmol）から調製して、２−メトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−アセトアミド１００mg（１００％）を粘性油状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４４．２（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.38 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.98 (q, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.71 (t, 2H), 1.55 (m, 1H), 0.90 (t, 6H)。
実施例３６
Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
［４−（（Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−ブチル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン三塩酸塩９６mg（０．２mmol）及び塩化ピバロイル２５mg（０．２mmol）を、塩化メチレン（２ml）中に懸濁し、トリエチルアミン １０１mg（１mmol）を室温で加えた。反応物を一晩撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水で１回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド９０mg（９９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５６．３（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 0.91 (d, 3H), 0.87 (d, 3H)。
実施例３７
４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−ベンズアミド
実施例３６と同様にして、標記化合物を、［４−（（Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−ブチル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン三塩酸塩９６mg（０．２mmol）及び４−フルオロベンゾイルクロリド３３mg（０．２mmol）から調製した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−ベンズアミド８１mg（８２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４９４．０（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.38 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.02-7.88 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.17 (q, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 0.94 (d, 3H), 0.92 (d, 3H)。
実施例３８
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−プロピオンアミド
実施例３６と同様にして、標記化合物を、［４−（（Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−ブチル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン三塩酸塩９６mg（０．２mmol）及び３，３，３−トリフルオロプロピオニルクロリド３０mg（０．２mmol）から調製した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−プロピオンアミド３２mg（３３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４８２．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.39 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.92 (q, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 0.91 (d, 3H), 0.88 (d, 3H)。
実施例３９
４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例３６と同様にして、標記化合物を、［４−（（Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−ブチル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン三塩酸塩９６mg（０．２mmol）及び４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド４０mg（０．２mmol）から調製した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド８５mg（８０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５３０．０（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.24 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.78-7.65 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.23 (q, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 0.82 (d, 3H), 0.76 (d, 3H)。
実施例４０
Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
実施例３６と同様にして、標記化合物を、［４−（（Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−ブチル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン三塩酸塩９６mg（０．２mmol）及びα−トルエンスルホニルクロリド３９mg（０．２mmol）から調製した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド４０mg（３８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５２５．９（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.26-7.21 (m, 6H), 7.06 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.39 (q, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 0.86 (d, 6H)。
実施例４１
Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−メタンスルホンアミド
実施例３６と同様にして、標記化合物を、［４−（（Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−ブチル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン三塩酸塩９６mg（０．２mmol）及びメチルスルホニルクロリド２３mg（０．２mmol）から調製した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−メタンスルホンアミド４５mg（５０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５０．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.40 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.36 (q, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.65 (m, 3H), 0.89 (m, 6H)。
実施例４２
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−３−ケト−４，４，４−トリフルオロ酪酸エチル７６mg（０．３３mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）から調製した。反応物を５日間還流した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール ９／１を用い、シリカゲルで精製した。粗生成物を塩化メチレン／ジエチルエーテルと一緒に撹拌した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル３１mg（２４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２７．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 11.27 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.29 (q, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.28 (t, 3H)。
実施例４３
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ）３−ブロモ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（５０ml）中の３−ブロモ−４−ピペリドン臭化水素酸１２９５mg（５mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン６１mg（０．５mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ６４６mg（５mmol）を窒素下、室温で撹拌しながら加えた。反応物を室温で１０分間撹拌した。ジ−tert．−ブチル−ジカルボナート １２００mg（５．５mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を冷１N ＨＣｌ水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、３−ブロモ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１２４０mg（８９％）を無色の油状物として得て、それを凝固させて、白色の固体を得た。1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ (ppm) = 4.35 (br m, 1H), 3.98 (br m, 2H), 3.62 (br m, 2H), 3.04 (br m, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
ｂ）２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、３−ブロモ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル９２mg（０．３３mmol）、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４３mg（０．３３mmol）から調製した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル９９mg（７５％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４２．３（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.32 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
実施例４４
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン三塩酸塩
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル１３４７mg（３．０５mmol）を、塩化メチレン（３０．５ml）中に懸濁し、ジエチルエーテル中の２M ＨＣｌ（１５．３ml）を室温で加えた。最初に清澄な溶液を得て、次に固体が沈殿した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、１５分間撹拌し、固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン三塩酸塩１３７０mg（１００％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３４２．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.91 (s, 1H), 9.68 (br, 2H), 9.31 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.22 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)。
実施例４５
（４−フルオロ−フェニル）−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン三塩酸塩９０mg（０．２mmol）及び４−フルオロベンゾイルクロリド３３mg（０．２mmol）を、塩化メチレン（２ml）中に懸濁し、トリエチルアミン １０１mg（１mmol）を室温で加えた。反応物を一晩撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水で１回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。反応物を塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、（４−フルオロ−フェニル）−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン５２mg（５６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４６４．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.34 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 4.70-4.45 (br m, 2H), 4.00-3.55 (br m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.14 (s, 3H)。
実施例４６
３，３，３−トリフルオロ−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−１−オン
実施例４５と同様にして、標記化合物を、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン三塩酸塩９０mg（０．２mmol）及び３，３，３−トリフルオロプロピオニルクロリド３０mg（０．２mmol）から調製して、３，３，３−トリフルオロ−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−１−オン２９mg（３２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５２．０（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.33 (s, 1H), 7.65 (S, 1h), 7.47 (S, 1h), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 3.85-3.59 (br m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (m ,1H), 2.14 (s, 3H)。
実施例４７
１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
実施例４５と同様にして、標記化合物を、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン三塩酸塩９０mg（０．２mmol）及び塩化ピバロイル２５mg（０．２mmol）から調製して、１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン５３mg（６２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２６．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.33 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.60 (br s, 2H), 3.83 (br t, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.68 (br t, 2H), 2.14 (s, 3H)。
実施例４８
［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例４５と同様にして、標記化合物を、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン三塩酸塩９０mg（０．２mmol）及び４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド４０mg（０．２mmol）から調製して、［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン ７４mg（７４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４９９．９（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.31 (s, 1H), 7.91 (dd, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.25 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 2.64 (br t, 2H), 2.13 (s, 3H)。
実施例４９
（５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例４５と同様にして、標記化合物を、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン三塩酸塩９０mg（０．２mmol）及びメタンスルホニルクロリド２３mg（０．２mmol）から調製して、（５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン ３９mg（４６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２０．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.38 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.34 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.76 (br t, 2H), 2.14 (s, 3H)。
実施例５０
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−フェニルメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン
実施例４５と同様にして、標記化合物を、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン三塩酸塩９０mg（０．２mmol）及びα−トルエンスルホニルクロリド３９mg（０．２mmol）から調製して、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−フェニルメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン １８mg（１８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４９６．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.36 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 6H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 2.64 (br t, 2H), 2.14 (s, 3H)。
実施例５１
［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン三塩酸塩９０mg（０．２mmol）を、テトラヒドロフラン（３ml）中に懸濁した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン １０３mg（０．８mmol）を窒素下、室温で加え、反応物を１０分間撹拌した。４−フルオロベンズアルデヒド２８mg（０．２２mmol）、酢酸２４mg（０．４mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１２７mg（０．６mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。２N ＮａＯＨ水溶液（６ml）を加え、反応物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン ５８mg（６５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５０．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.25 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (dd, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.78 (m, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.14 (s, 3H)。
実施例５２
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−フェネチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン
実施例５１と同様にして、標記化合物を、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン三塩酸塩９０mg（０．２mmol）及びフェニルアセトアルデヒド２７mg（０．２２mmol）から調製して、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−フェネチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン ４４mg（４９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４４６．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.25 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29-7.18 (m, 7H), 7.01 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.88-2.71 (m, 6H), 2.63 (m, 2H), 2.14 (s, 3H)。
実施例５３
２−（４−フルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン
ＤＭＦ（２ml）中の［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン三塩酸塩９０mg（０．２mmol）及び４−フルオロフェニル酢酸３５mg（０．２２mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン１２１mg（１．２mmol）及びＨＢＴＵ １１４mg（０．３mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を２N ＮａＯＨ水溶液（６ml）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン７０mg（７３％）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４７８．０（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.32 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.65 & 4.55 (br s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.14 (s, 3H)。
実施例５４
２−メトキシ−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン
実施例５３と同様にして、標記化合物を、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン三塩酸塩９０mg（０．２mmol）及びメトキシ酢酸２０mg（０．２２mmol）から調製して、２−メトキシ−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン４６mg（５６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１４．２（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.32 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.54 (br s, 2H), 4.20 & 4.14 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.78 & 3.68 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.14 (s, 3H)。
実施例５５
Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−２−フェニル−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−１−トシルアミド−２−フェニルエチル−クロロメチルケトン１１６mg（０．３３mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７９mg（０．３mmol）から調製した。粗反応物を塩化メチレン／ジエチルエーテルと一緒に撹拌した。沈殿物を濾別し、塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−２−フェニル−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド１２４mg（７４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５５９．８（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 10.25 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.24-7.04 (m, 9H), 6.39 (s, 1H), 4.42 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
実施例５６
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルバルデヒド
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、ブロモマロンアルデヒド７８mg（０．５mmol）、酢酸ナトリウム８２mg（１mmol）及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア １３１mg（０．５mmol）から調製した。溶媒を蒸発させた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回、塩化メチレン／メタノール ９／１で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジエチルエーテルと一緒に撹拌して、２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルバルデヒド８８mg（５６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３１５．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 11.35 (br s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
実施例５７
｛５−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
４−フルオロアニリン２１mg（０．１９mmol）を、テトラヒドロフラン（１ml）に溶解した。２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルバルデヒド６５mg（０．２１mmol）を加えた。懸濁液を室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３３mg（０．５６mmol）及び酢酸２３mg（０．３８mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了しなかったので、４−フルオロアニリン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸の同量を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。２N ＮａＯＨ水溶液を加え、反応物を塩化メチレンで１回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチルを用い、シリカゲルで精製して、［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン ２２mg（２６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１０．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 4H), 6.95-6.87 (m, 4H), 6.66 - 6.60 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
実施例５８
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−ピペリジン−１−イルメチル−チアゾール−２−イル）−アミン
実施例５７と同様にして、標記化合物を、ピペリジン１６mg（０．１９mmol）及び２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルバルデヒド６５mg（０．２１mmol）から調製した。反応が完了しなかったので、実施例５７に記載のように同量の試薬を加えた。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール ９／１を用い、シリカゲルで精製して、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−ピペリジン−１−イルメチル−チアゾール−２−イル）−アミン ３６mg（５０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８４．３（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ (ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.59-1.54 (m, 4H), 1.45-1.43 (m, 2H)。
実施例５９
（５−シクロヘキシルアミノメチル−チアゾール−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例５７と同様にして、標記化合物を、シクロヘキシルアミン １９mg（０．１９mmol）及び２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルバルデヒド６５mg（０．２１mmol）から、テトラヒドロフラン（１ml）、メタノール（１ml）及び塩化メチレン（１ml）の溶媒混合物を使用して調製した。反応が完了しなかったので、実施例５７に記載のように同量の試薬を加えた。イミンのみが形成された。したがって粗生成物をメタノール（１ml）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム８．６mgを加え、反応物を室温で４時間撹拌した。処理の後、粗生成物を、塩化メチレン／メタノール ９／１を用い、シリカゲルで精製して、（５−シクロヘキシルアミノメチル−チアゾール−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン １６mg（２１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９８．３（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.28-1.09 (m, 5H)。
実施例６０
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−モルホリン−４−イルメチル−チアゾール−２−イル）−アミン
実施例５７と同様にして、標記化合物を、モルホリン１７mg（０．１９mmol）及び２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルバルデヒド６５mg（０．２１mmol）から、テトラヒドロフラン（１ml）と塩化メチレン（１ml）の溶媒混合物を使用して調製した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール ９／１を用い、シリカゲルで精製して、［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−モルホリン−４−イルメチル−チアゾール−２−イル）−アミン ４３mg（５９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８６．２（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ (ppm) = 7.65 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (t, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.49 (t, 4H), 2.30 (s, 3H)。
実施例６１
｛５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例５７と同様にして、標記化合物を、２−メトキシエチルアミン １４mg（０．１９mmol）及び２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルバルデヒド６５mg（０．２１mmol）から、テトラヒドロフラン（２ml）と塩化メチレン（１ml）の溶媒混合物を使用して調製した。反応が完了しなかったので、実施例５７に記載のように同量の試薬を加えた。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール ９／１を用い、シリカゲルで精製して、｛５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン ４７mg（５４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７４．２（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ (ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.30 (s, 3H)。
実施例６２
｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−フェニル−メタノール
ＤＭＰＵ（１ml）及びテトラヒドロフラン（２ml）中の２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルバルデヒド１００mg（０．３２mmol）の溶液に、ジエチルエーテル中の１．９Mフェニルリチウム溶液０．６７ml（１．２７mmol）を窒素下、−７２℃でゆっくりと加えた。反応物を０℃に４０分間かけて温めた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと１N ＮａＯＨ水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレン／メタノール ９／１を用い、シリカゲルで精製して、｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−フェニル−メタノール３９mg（２２％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９３．０（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ (ppm) = 7.56 (s, 1H), 7.47-6.84 (m, 11 H), 5.99 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
実施例６３
（５−ベンジル−チアゾール−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
塩化メチレン（２ml）中の｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−フェニル−メタノール３５mg（０．０９mmol）の溶液に、トリエチルシラン１２mg（０．１mmol）を、室温で加え、トリフルオロアセタート（２ml）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に懸濁し、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、（５−ベンジル−チアゾール−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン ３３mg（９８％）を褐色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７７．４（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ (ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 7H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例６４
４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン
ａ）４−ブロモ−１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
アセトニトリル５０ml中の２−クロロ−５−ニトロアニソール２．０ｇ（１０．７mmol）、４−ブロモイミダゾール１．６５ｇ（１１．２mmol）及び炭酸セシウム５．２１ｇ（１６．０mmol）の混合物を、一晩還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘプタン ３／７を用い、シリカゲルで精製した。ジエチルエーテルで粉砕した後、４−ブロモ−１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール７０７mg（２２％）を僅かに褐色を帯びた固体として単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２９８．１／３００．０（１００／８７）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.96 (d, 2H), 7.77 (s, 1 H), 7.44 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.02 (s, 3H)。
ｂ）４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニルアミン
４−ブロモ−１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール７００mg（２．３５mmol）及び塩化第一スズ二水和物２．７５５ｇ（１２．２mmol）を、酢酸エチル４０mlとエタノール１０mlの混合物中に懸濁し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を冷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることにより中和させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発させて、４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニルアミン ６２７mg（１００％）を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２６８．０／２７０．１（１００／８２）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.49 (s, 1H), 7.77 (s, 1 H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.35-6.25 (m, 2H), 3.86 (s 広域、2H), 3.77 (s, 3H)。
ｃ）４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−チオウレア
実施例４ｂ）と同様にして、４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニルアミン ６２０mg（２．３１mmol）及びイソチオシアン酸ベンゾイル３９６mg（２．４３mmol）から調製した。生成物６２４mg（８２％）を黄色を帯びた固体として単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３２７．１／３２９．０（１００／８７）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.90 (s 広域、 1H), 7.84 (d, 1 H), 7.53 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.07 (dxd, 1H), 3.80 (s, 3H)。
ｄ）４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン
エタノール１０ml中の４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−チオウレア ２００mg（０．６１mmol）及び２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセトン１９８mg（０．６４mmol）の懸濁液を、７０℃で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、標記化合物２５８mg（７９％）を無色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＮ（ｍ／ｅ）：５３５．２／５３７．２（１００／２９）（Ｍ−Ｈ）−。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.62 (s 広域、 1H), 8.31 (dd, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.57 (dd, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)。
実施例６５
４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−イソプロポキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
ａ）１−（２−イソプロポキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
アセトニトリル１５ml中の２−クロロ−５−ニトロフェノール２．０ｇ（１１．５mmol）の溶液を、炭酸セシウム１１．２６ｇ（３４．６mmol）及び２−ヨードプロパン２．０６ｇ（１２．１mmol）で処理し、還流温度で一晩加熱した。４−メチルイミダゾール９９３mg（１２．１mmol）を加え、混合物を再び一晩還流した。溶媒を蒸発させた後、水を加え、粗物質を酢酸エチルで抽出した。生成物を、酢酸エチルを用い、シリカゲルで精製して、１−（２−イソプロポキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール３３７mg（１１％）を僅かに褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２６２．０（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.95-7.85 (m, 3H), 7.40 (d, 1 H), 6.99 (s, 1H), 4.73 (sept, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.40 (d, 6H)。
ｂ）３−イソプロポキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン
実施例６４ｂ）と同様にして、１−（２−イソプロポキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール３３０mg（１．２６mmol）及び塩化第一スズ二水和物 １．４８ｇ（６．５６mmol）から調製した。生成物２６９mg（９２％）を黄色を帯びたガム状物として単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２３２．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.57 (s, 1H), 7.00 (d, 1 H), 6.80 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 4.39 (sept, 1H), 3.75 (s 広域、 2H), 2.28 (s, 3H), 1.25 (d, 6H)。
ｃ）［３−イソプロポキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア
実施例６４ｃ）と同様にして、３−イソプロポキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン ２６０mg（１．１２mg）及びイソチオシアン酸ベンゾイル１９３mg（１．１８mmol）から調製した。生成物１５７mg（４８％）を僅かに褐色を帯びた固体として単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２９１．０（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.82 (s 広域、 1H), 7.73 (s, 1 H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.53 (sept, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.26 (d, 6H)。
ｄ）４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−イソプロポキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例６４ｄ）と同様にして、［３−イソプロポキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア １５０mg（０．５２mmol）及び２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセトン１７５mg（０．５７mmol）から調製した。生成物２３５mg（９１％）を僅かに褐色を帯びた固体として単離した。ＭＳ ＥＩ（ｍ／ｅ）：４９８．２／５００．２（１００／８４）（Ｍ＋）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.32 及び7.99 (s 広域、 1H,回転異性体), 7.45 - 6.80 (m, 9H, 回転異性体), 4.79 (sept, 1H), 3.96及び3.94 (s, 3H, 回転異性体), 2.43及び2.19 (s, 3H, 回転異性体), 1.44及び1.40 (d, 6H, 回転異性体)。
実施例６６
（１−｛４−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール
ａ）［１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
実施例６４ａ）と同様にして、４−フルオロ−３−メトキシベンゼン１．０ｇ（５．８mmol）、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール６０２mg（６．１mmol）及び炭酸セシウム２．８６ｇ（８．８mmol）から調製した。生成物５１７mg（３５％）を黄色を帯びた固体として単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２５０．１（５１）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.00-7.85 (m, 3H), 7.45 (d, 1 H), 7.26 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。
ｂ）［１−（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
実施例６４ｂ）と同様にして、［１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール５００mg（２．０mmol）及び塩化第一スズ二水和物２．３５ｇ（１０．４mmol）から調製した。生成物３１１mg（７１％）を黄色を帯びた粘性油状物として単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２０．１（４６）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.61 (s, 1H), 7.01 (d, 2 H), 6.35-6.25 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.85 (s 広域、 2H), 3.77 (s, 3H)。
ｃ）（１−｛４−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール
実施例６４ｃ）及び６４ｄ）と同様にして、中間体チオウレアを単離せずに、［１−（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール３００mg（１．３７mmol）、イソチオシアン酸ベンゾイル２３４mg（１．４３mmol）及び２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセトン４６４mg（１．５１mmol）から出発して調製した。生成物３３６mg（５０％）を僅かに褐色を帯びた固体として単離した。ＭＳ ＩＳＮ（ｍ／ｅ）：４８７．４／４８５．４（１００／８９）（Ｍ−Ｈ）−。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.71 and 10.66 (s 広域、 1H, 回転異性体), 9.43 及び 8.65 (s 広域、 1H, 回転異性体), 8.40-7.00 (m, 8H, 回転異性体), 4.52 及び 4.50 (s, 2H, 回転異性体), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)。
実施例６７
［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（３−メトキシ−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
ａ）１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
実施例６４ａ）と同様にして、４−クロロ−３−メトキシベンゼン３．０ｇ（１６．０mmol）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール２．２６ｇ（３２．７mmol）及び炭酸セシウム７．８２ｇ（２４．０mmol）から調製した。生成物９７mg（３％）を褐色を帯びた固体として単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２１．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, 1 H), 8.05 (dxd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.07 (s, 3H)。
ｂ）３−メトキシ−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニルアミン
実施例６４ｂ）と同様にして、１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール１５０mg（０．６８mmol）及び塩化第一スズ二水和物７９９mg（３．５４mmol）から調製した。生成物３１１mg（７１％）を黄色を帯びた粘性油状物として単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１９１．３（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1 H), 7.45 (d, 1H), 6.36 (d, 2H), 3.92 (s 広域、 2H), 3.81 (s, 3H)。
ｃ）［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（３−メトキシ−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
実施例６４ｃ）及び６４ｄ）と同様にして、中間体チオウレアを単離せずに、［３−メトキシ−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニルアミン １２０mg（０．６３mmol）、イソチオシアン酸ベンゾイル１０８mg（０．６６mmol）及び２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセトン２１４mg（０．６９mmol）から出発して調製した。生成物２２mg（８％）を僅かに灰色を帯びた固体として単離した。ＭＳ ＩＳＮ（ｍ／ｅ）：４５７．９／４５６．０（１００／９８）（Ｍ−Ｈ）−。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.68 (s 広域、 1H), 8.45-8.35 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)。
実施例６８
［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
ａ）２−クロロ−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−３−オン
実施例３工程ａ）と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル（５ml）中の４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリン１９５mg（１mmol）、メチルビニルケトン４２１mg（６mmol）、亜硝酸tert．−ブチル１５５mg（１．５mmol）、塩化銅（II)１６１mg（１．２mmol）及びＤＢＵ ３０４mg（２mmol）から調製して、粗生成物を得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
ｂ）［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、エタノール（１ml）中の粗２−クロロ−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−３−オン及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ５３mg（０．２mmol）から調製した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール ９／１を用い、シリカゲルで精製して、標記化合物８７mg（８８％）を褐色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４９３．２／４９５．２（１００／３５）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.31 (s, 6H)。
実施例６９
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−｛４−メチル−５−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−チアゾール−２−イル｝−アミン
ａ）２−クロロ−１−（３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル）−ブタン−３−オン
実施例３工程ａ）と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル（５ml）中の３−テトラフルオロエトキシ−アニリン２０９mg（１mmol）、メチルビニルケトン４２１mg（６mmol）、亜硝酸tert．−ブチル１５５mg（１．５mmol）、塩化銅（II)１６１mg（１．２mmol）及びＤＢＵ ３０４mg（２mmol）から調製して、粗生成物を得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
ｂ）［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−｛４−メチル−５−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−チアゾール−２−イル｝−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、エタノール（１ml）中の粗２−クロロ−１−（３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル）−ブタン−３−オン及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ５３mg（０．２mmol）から調製した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール ９／１を用い、シリカゲルで精製して、標記化合物９８mg（９６％）を褐色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５０７．３（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15-7.04 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.08-5.38 (tt, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.28 (s, 6H)。
実施例７０
［５−（３−クロロ−４−メチル−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
ａ）２−クロロ−１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ブタン−３−オン
実施例３工程ａ）と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル（５ml）中の３−クロロ−４−メチルアニリン１４１mg（１mmol）、メチルビニルケトン４２１mg（６mmol）、亜硝酸tert．−ブチル１５５mg（１．５mmol）、塩化銅（II)１６１mg（１．２mmol）及びＤＢＵ ３０４mg（２mmol）から調製して、粗生成物を得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
ｂ）［５−（３−クロロ−４−メチル−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、エタノール（１ml）中の粗２−クロロ−１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ブタン−３−オン及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ５３mg（０．２mmol）から調製した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール ９／１を用い、シリカゲルで精製して、標記化合物５６mg（６４％）を褐色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３９．３／４４０．３／４４１．２／４４２．２（１００／６９／５０／３４）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
実施例７１
［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
ａ）２−クロロ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブタン−３−オン
実施例３工程ａ）と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル（５ml）中の３，４−ジクロロ−アニリン１６２mg（１mmol）、メチルビニルケトン４２１mg（６mmol）、亜硝酸tert．−ブチル１５５mg（１．５mmol）、塩化銅（II)１６１mg（１．２mmol）及びＤＢＵ ３０４mg（２mmol）から調製して、粗生成物を得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
ｂ）［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例１工程ｅ）と同様にして、標記化合物を、エタノール（１ml）中の粗２−クロロ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブタン−３−オン及び［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ５３mg（０．２mmol）から調製した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール ９／１を用い、シリカゲルで精製して、標記化合物８５mg（９３％）を褐色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５９．３／４６１．２／４６０．３／４６２．２（１００／７４／３５／２０）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
ここから
実施例７２
［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン
ａ）４−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例６４ａ）と同様にして、４−フルオロ−１−ニトロベンゼン１４．１ｇ（１００mmol）、４−メチルイミダゾール８．２１ｇ（１００mmol）及び炭酸カリウム２０．７３ｇ（１５０mmol）から調製した。生成物１４．７５ｇ（７３％）を褐色を帯びた固体として単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２０４．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.38 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 2.24 (s, 3H)。
ｂ）４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン
メタノール１２５mlと３７％ 塩酸１２０mlの混合物中の４−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール３８．５ｇ（１８９mmol）の溶液を、氷浴中で冷却し、鉄粉４７．５ｇ（８５２mmol）をゆっくりと加えて温度を４０〜５０℃に保持した。酢酸エチル５００mlを加え、混合物を濾過した。有機相を、希釈した炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン／ヘプタンからの結晶化により生成物２０．９ｇ（６４％）を僅かに褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：１７４．３（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.80 (s, 1H), 7.20-7.14 (m, 3H), 6.62 (d, 2H), 5.23 (s 広域、 2H), 2.13 (s, 3H)。
ｃ）［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア
実施例６４ｃ）と同様にして、４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン １．０ｇ（５．７７mmol）及びイソチオシアン酸ベンゾイル９８９mg（６．０６mmol）から調製した。生成物１．２７ｇ（９５％）を僅かに褐色を帯びた固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３２．７（７７）（Ｍ＋）。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.80 (s 非常に広域、 1H), 8.08 (s, 1 H), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 2.16 (s, 3H)。
ｄ）［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン
実施例６４ｄ）と同様にして、［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア １００mg（０．４３mmol）及び２−ブロモプロピオフェノン１０１mg（０．４７mmol）から調製した。生成物１４０mg（９４％）を無色の固体として単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３４７．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.48 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.47 (t, 2H), 7.36 (t, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
実施例７３
（４，５−ジフェニル−チアゾール−２−イル）−［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例６４ｄ）と同様にして、［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア（実施例７２ｃ））１００mg（０．４３mmol）及びデシルブロミド１３０mg（０．４７mmol）から調製した。生成物１５５mg（８８％）を無色の固体として単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０９．３（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.74 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.00-7.90 (m, 3H), 7.73 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 8H), 2.35 (s, 3H)。
実施例７４
［４−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例６４ｄ）と同様にして、［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア（実施例７２ｃ））１００mg（０．４３mmol）及び２−ブロモ−３’−クロロ−４’−メチルプロピオフェノン１２４mg（０．４７mmol）から調製した。生成物１１５mg（６８％）を無色の固体として単離した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９５．１（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.50 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.52 (d, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
実施例７６
（４−クロロ−フェニル）−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−メタノール
ａ）（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
塩化メチレン（２ml）中の２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルバルデヒド１００mg（０．３２mmol）の溶液に、ジ−tert．ブチル−ジカルボナート７７mg（０．３５mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン４mg（０．０３mmol）を窒素下、０℃で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、水で１回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール １９／１を用い、シリカゲルで精製して、標記化合物１００mg（４９％）黄色の油状物として得た。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.94 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
ｂ）（４−クロロ−フェニル）−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−メタノール
テトラヒドロフラン（２ml）中の（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル１００mg（０．２４mmol）の溶液に、ジエチルエーテル中の１M ４−クロロフェニルマグネシウムブロミド溶液０．３６ml（０．３６mmol）を、窒素下で−７８℃にてゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で１時間、０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、塩化メチレン／メタノール／飽和ＮＨ３水溶液 ９／１／０．１を用い、シリカゲルで精製して、標記化合物１４mg（１４％）を黄色のガム状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
実施例７７
｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−チアゾール−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
エタノール（３ml）中の［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７８．７mg（０．３mmol）及び３，４’−ジクロロ−２，２−ジメチル−プロピオフェノン（ＣＡＳ：３０１２７−０２−７）７６．２mg（０．３３mmol）の懸濁液を、一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、塩化メチレン／メタノール １９／１〜９／１を溶離剤として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１０３mg（７８％）を無色の泡状物として得て、それを放置して結晶化させた。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３９．２／４４１．３（１００／４７）（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.32 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (dd, 4H), 7.19 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.64 (s, 6H)。
実施例７８
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−｛４−［１−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−チアゾール−２−イル｝−アミン
ａ）２−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロピオニトリル
カリウムtert．−ブトキシド３．４４ｇ（３０mmol）を、テトラヒドロフラン（１００mL）に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した。テトラヒドロフラン（１０mL）に溶解した（３，４，５−トリフルオロフェニル）−アセトニトリル２．１２ｇ（１２mmol）を、０℃で適下した。溶液は橙色に変化し、熱を放出した。テトラヒドロフラン（１０mL）に溶解したヨウ化メチル１．８８mL（３０mmol）を滴下した。溶液は淡褐色に変化し、２０℃で４時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、標記化合物２．３０ｇ（９６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.26 (m, 2H), 1.71 (s, 6H)。
ｂ）３−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−２−オン
ベンゼン（１２０mL）中の２−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロピオニトリル２．３ｇ（１２mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの２．８M溶液４．６２ml（１４mmol）を撹拌しながら、窒素雰囲気下で５０℃にてゆっくりと加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、その後、冷却し、１０％ 塩化アンモニウム水溶液（２４mL）に注いだ。有機層を分離し、２N塩酸水溶液（６mL）で処理した。反応物を１時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、水で希釈し、ベンゼンで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル ９／１を溶離剤として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．１３ｇ（７３％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.26-7.21 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.42 (s, 6H)。
ｃ）１−クロロ−３−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−２−オン
ジクロロエタン（２．５ml）とメタノール（１．３mmol）の混合物中の３−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−２−オン１０８mg（０．５mmol）及びベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨージド３５９mg（１．０mmol）の溶液を、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を５％ 重亜硫酸ナトリウム水溶液（１．２５ml）用いて氷冷却下で処理した。混合物を１０分間撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、塩化メチレンを溶離剤として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１２９mg（定量）を褐色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.93-6.87 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 1.53 (s, 6H)。
ｄ）［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−｛４−［１−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−チアゾール−２−イル｝−アミン
エタノール（３ml）中の［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオウレア ７８．７mg（０．３mmol）及び１−クロロ−３−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−２−オン９０．２mg（０．３６mmol）の懸濁液を、一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、塩化メチレン／メタノール １９／１〜９／１を溶離剤として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物９５mg（６９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５９．１（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.38 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.65 (s, 6H)。

Claims (22)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 0005264890
    ［式中、
    ヘタリールＩは、
    Figure 0005264890
    であり；
    ヘタリールＩＩは、
    Figure 0005264890
    であり；
    Ｒ１は、水素、低級アルコキシ又はシアノであり；
    Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立に、水素、
    低級アルキル、
    ハロゲンで置換されている低級アルキル、
    ＣＨＯ、
    フェニル又は−ＣＲＲ’−フェニル（該フェニル環は、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシもしくは低級アルコキシで、置換されている）であるか、あるいは、
    −Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
    −ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
    −ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−１−イル、
    −ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、
    −ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ２、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−シクロアルキル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ハロゲンで置換されている低級アルキル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−場合によりハロゲンもしくは低級アルキルで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
    −ＣＨ２−ピペリジン−１−イル、
    −ＣＨ２−モルホリニル、又は
    −インドール−２−カルボン酸−（３，４−ジフルオロ−フェニル）アミドであり；
    Ｒ／Ｒ’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ベンジル又はヒドロキシであり；
    Ｒ４は、水素、
    −Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
    −Ｃ（Ｏ）−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −Ｃ（Ｏ）−ハロゲンで置換されている低級アルキル、
    −Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
    −Ｓ（Ｏ）２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
    −Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−フェニル、
    −場合によりハロゲンで置換されているベンジル、
    −ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、
    −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル又は、
    −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−低級アルコキシであり；
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシで置換されている低級アルキルであるか、又は低級アルキルであり；
    ｎは、０又は１である］
    で示される化合物、又は薬学的に活性な酸付加塩。
  2. 式（Ｉ−Ａ−１）：
    Figure 0005264890
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルコキシ又はシアノであり；
    Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立に、水素、
    低級アルキル、
    ハロゲンで置換されている低級アルキル、
    ＣＨＯ、
    フェニル又は−ＣＲＲ’−フェニル（該フェニル環は、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシもしくは低級アルコキシで、置換されている）であるか、あるいは、
    −Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
    −ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
    −ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−１−イル、
    −ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、
    −ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ２、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−シクロアルキル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ハロゲンで置換されている低級アルキル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−場合によりハロゲンもしくは低級アルキルで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
    −ＣＨ２−ピペリジン−１−イル、
    −ＣＨ２−モルホリニル、又は
    −インドール−２−カルボン酸−（３，４−ジフルオロ−フェニル）アミドであり；
    Ｒ／Ｒ’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ベンジル又はヒドロキシであり；
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシで置換されている低級アルキルであるか、又は低級アルキルである］
    で示される請求項１に包含される化合物、又は薬学的に活性な酸付加塩。
  3. Ｒ１が、水素、低級アルコキシ又はシアノであり；
    Ｒ２／Ｒ３が、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−ＣＲＲ’−フェニル（これは、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシもしくは低級アルコキシで、置換されている）であるか、又は
    場合によりハロゲンで置換されている−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルであるか、又は
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニルであるか、又は
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−場合によりハロゲンで置換されているフェニルであるか、又は
    −ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−場合によりハロゲンもしくは低級アルキルで置換されているフェニルであるか、又は
    −ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニルであるか、又は
    −ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
    Ｒ／Ｒ’が、ここで、Ｒ／Ｒ’の少なくとも一方は、水素以外であるか、あるいは互いに独立に、水素、低級アルキル、ベンジル又はヒドロキシであり；
    Ｒ５が、水素、又は低級アルキルである、
    請求項２に包含される式（Ｉ−Ａ−１）の化合物、又は薬学的に活性なその酸付加塩。
  4. 化合物が：
    ［５−（３−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
    ［５−（４−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
    ５−［５−（３−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ］−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル、
    ［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
    ［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
    ［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（４−イミダゾール−１−イル−３−メトキシ−フェニル）−アミン、
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−アセトアミド、
    （（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
    ２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−アセトアミド、
    ４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
    ３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−プロピオンアミド、
    ４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−ブチル）−メタンスルホンアミド、
    ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、
    Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−２−フェニル−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−フェニル−メタノール、
    （４−クロロ−フェニル）−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−メタノール、
    ｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−チアゾール−２−イル｝−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、又は
    ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−｛４−［１−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−チアゾール−２−イル｝−アミンである、
    請求項３記載の式（Ｉ−Ａ−１）の化合物。
  5. Ｒ１が、水素、又は低級アルコキシであり；
    Ｒ２／Ｒ３が、互いに独立に、低級アルキル又はベンジル（これは、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、もしくはハロゲンで置換されている低級アルコキシで、置換されている）であり、そして
    Ｒ５が、低級アルキルである、
    請求項２記載の式（Ｉ−Ａ−１）の化合物、又は薬学的に活性な酸付加塩。
  6. 化合物が：
    ４−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル｝−ベンゾニトリル、
    ［５−（２−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
    ［５−（４−tert−ブチル−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
    ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−アミン、
    ［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
    ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−｛４−メチル−５−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−チアゾール−２−イル｝−アミン、
    ［５−（３−クロロ−４−メチル−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、又は、
    ［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンである、請求項５記載の式（Ｉ−Ａ−１）の化合物。
  7. 式（Ｉ−Ａ−２）：
    Figure 0005264890
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルコキシ又はシアノであり；
    Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立に水素、
    低級アルキル、
    ハロゲンにより置換されている低級アルキル、
    ＣＨＯ、
    フェニル又はベンジル（これらは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキルもしくは低級アルコキシで、置換されている）であり、あるいは
    −ＣＨＲ−フェニル、
    −Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
    −ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
    −ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−１−イル、
    −ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、
    −ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ２、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−シクロアルキル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ハロゲンにより置換されている低級アルキル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣ（Ｏ）−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−場合によりハロゲン又は低級アルキルで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −ＣＨＲ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
    −ＣＨ２−ピペリジン−１−イル、又は
    −ＣＨ２−モルホリニルであり；
    Ｒは、水素、低級アルキル、ベンジル又はヒドロキシである］
    で示される請求項１に包含される化合物、又は薬学的に活性なその酸付加塩。
  8. Ｒ１が、水素又は低級アルコキシであり、そして
    Ｒ２／Ｒ３が、互いに独立に低級アルキル又はハロゲンにより置換されているベンジルである、
    請求項７記載の式（Ｉ−Ａ−２）の化合物。
  9. 化合物が、［５−（３−クロロ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミンである、
    請求項８記載の式（Ｉ−Ａ−２）の化合物。
  10. 式（Ｉ−Ｂ−１）：
    Figure 0005264890
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルコキシ又はシアノであり；
    Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
    ｎは、０又は１である］
    で示される請求項１に包含される化合物、又は薬学的に活性なその酸付加塩。
  11. Ｒ１が、低級アルコキシであり、Ｒ５が、低級アルキルであり、そしてｎが、０又は１である、請求項１０記載の式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物。
  12. 化合物が：
    ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン、又は
    （５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンである、
    請求項１１記載の式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物。
  13. 式（Ｉ−Ｃ−１）：
    Figure 0005264890
    ［式中、
    Ｒ１は、低級アルコキシであり；
    Ｒ４は、水素、
    −Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
    −Ｃ（Ｏ）−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −Ｃ（Ｏ）−ハロゲンで置換されている低級アルキル、
    −Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
    −Ｓ（Ｏ）２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル、
    −Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
    −Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−フェニル、
    −場合によりハロゲンで置換されているベンジル、
    −ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、
    −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−場合によりハロゲンで置換されているフェニル又は、
    −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−低級アルコキシであり；
    Ｒ５は、水素又は低級アルキルである］
    で示される請求項１に包含される化合物、又は薬学的に活性なその酸付加塩。
  14. 化合物が：
    ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミントリヒドロクロリド、
    （４−フルオロ−フェニル）−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン、
    ３，３，３−トリフルオロ−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−１−オン、
    １−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、
    ［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
    （５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
    ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−フェニルメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン、
    ［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
    ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−フェネチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン、
    ２−（４−フルオロ−フェニル）−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン、又は
    ２−メトキシ−１−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノンである、
    請求項１３記載の式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物。
  15. 請求項１〜１４と同義である式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    式（ＩＩ）：
    Figure 0005264890
    で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
    Figure 0005264890
    で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
    Figure 0005264890
    ［式中、置換基は、請求項１に記載の意味を有し、そしてＸは、ハロゲンである］で示される化合物とすること、そして、
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む、方法。
  16. 請求項１〜１４と同義である式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    式（ＩＶ）：
    Figure 0005264890
    で示される化合物を、式（Ｖ）：
    Figure 0005264890
    で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）：
    Figure 0005264890
    ［式中、置換基は、請求項１に記載の意味を有し、そしてＸは、ハロゲンである］で示される化合物とすること、そして、
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む、方法。
  17. 請求項１〜１４と同義である式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    式（ＩＩ）：
    Figure 0005264890
    で示される化合物を、式（ＶＩ）：
    Figure 0005264890
    で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）：
    Figure 0005264890
    ［式中、置換基は、請求項１に記載の意味を有し、そしてＸは、ハロゲンである］で示される化合物とすること、そして、
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む、方法。
  18. 請求項１〜１４と同義である式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    式（ＩＩ）：
    Figure 0005264890
    で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
    Figure 0005264890
    で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−ａ）：
    Figure 0005264890
    で示される化合物とすること、そして式（Ｉ−ａ）で示される化合物を脱保護すること、そして、所望であれば、下記式：
    Figure 0005264890
    で示される化合物を、アミノ化、アルキル化、アシル化、又はスルホニル化して、式（Ｉ−Ｃ）：
    Figure 0005264890
    ［式中、置換基は、請求項１に記載の意味を有し、Ｘはハロゲンであり、そしてＰＧは保護基である］で示される化合物とすること、そして、
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む、方法。
  19. 請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法により製造する場合の、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
  20. 請求項１〜１４のいずれか一項記載の一つ以上の化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含有する、医薬。
  21. アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血、オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群の処置のための、請求項２０記載の医薬。
  22. アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血、オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
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