JP5306373B2 - アミロイドβのモジュレーター - Google Patents
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- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Description
[式中、
R1は、−C(O)O−低級アルキル、シアノであるか、又はヘタリールであり;
ヘタリールは、場合により、R’により置換されている5員又は6員ヘテラリール基であり;
R’は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R2は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン又はシアノであり;
R3は、−(CH2)n−C(O)O−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、−O−Si(CH3)2−低級アルキル、−C(O)−N(低級アルキル)2、−O−S(O)2−低級アルキル、C3−7−シクロアルキル、S(O)2−アリール、ヘテロシクリル、−C(O)−ヘテロシクリルであるか、又はアリール若しくはヘタリールであり(該アリール又はヘタリール環は、場合により、1個以上のR’により置換されている);
R4は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ又はCH2CNであり;
Xは、S又は−N=C(R5)−であり;
R5は、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり;
Yは、結合、−O−、−CH2−、−CH2−CH2−、下記:
又は−N(R)−であり;
Rは、水素、低級アルキル、C(O)O−低級アルキル、C(O)−低級アルキル、S(O)2−低級アルキル又はベンジルであり;
nは、0又は1である]
で示される化合物、又は薬学的に活性な酸付加塩に関する。
[式中、
hetは、5員又は6員ヘテラリール基であり;
R’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R2は、水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン又はシアノであり;
R4は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ又はCH2CNであり;
Yは、結合、−O−、−CH2−、−CH2−CH2−、下記:
又は−N(R)−であり;
Rは、水素、低級アルキル、C(O)O−低級アルキル、C(O)−低級アルキル、S(O)2−低級アルキル、又はベンジルである]
で示される化合物、又は薬学的に活性な酸付加塩である。
(3−メトキシ−4−オキサゾール−5−イル−フェニル)−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン、
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(2−メトキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[4−(2,5−ジメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[4−(2−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[4−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン、
{4−(4−クロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−4−イル}−アセトニトリル、
2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−ベンゾニトリル、
[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[4−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[4−(3,5−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メチル−4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン、
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(2−メトキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−フェノール、
[4−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン、
[3−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン、
[3−メトキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン、
[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−3−メトキシ−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン、
(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−(4−ピリジン−4−イル−フェニル)−アミン、
[4−(2−エチル−オキサゾール−5−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン、
[4−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン、又は
[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
である。
[5−ベンジル−7−(2−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、又は
[5−ベンジル−7−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
である。
[式中、
hetは、5員又は6員ヘテラリール基であり;
R’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R2は、水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン又はシアノであり;
R4は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ又はCH2CNであり;
R5は、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり
Yは、結合、−O−、−CH2−、−CH2−CH2−、下記:
又は−N(R)−であり;
Rは、水素、低級アルキル、C(O)O−低級アルキル、C(O)−低級アルキル、S(O)2−低級アルキル、又はベンジルである]
で示される化合物、又は薬学的に活性な酸付加塩である。
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[8−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[8−(4−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−アミン、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−8−ピリジン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−8−オール、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(8−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、又は
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[8−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−アミン
である。
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−8−フェニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert.−ブチルステル、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−アミン塩酸塩、
1−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−8−フェニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−エタノン、
(6−エチル−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
(6−イソプロピル−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
である。
a)式(II):
塩基(例えば、炭酸カリウム又はヒューニッヒ(Huenigs)塩基のような)の存在又は非存在下、室温又は高温で、不活性溶媒(例えば、エタノールのような)中で、チオウレアIIとα−ハロ−ケトンIIIとの縮合により、アミノチアゾールI−A−1を得る。或いは、構造I−A−1の化合物はまた、触媒及びリガンド(例えばパラジウム(0)及びホスフィンリガンド又は銅(II)及びフェナントレンリガンド)の存在下、適切な2−ハロ−チアゾールVとアニリンIVとの直接アミノ化により調製することができる。
細胞γ−セクレターゼアッセイ
ヒトAPPを過剰発現しているヒト神経膠腫H4細胞を、10% FCS、0.2mg/L ハイグロマイシンBを含有するIMDM培地で、96−穴プレートに30,000細胞/穴/200μLを播種して、試験化合物を加える前に、5% CO2、37℃で2時間インキュベートした。
品目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式(I)の化合物 5 25 100 500
2.無水乳糖DTG 125 105 30 150
3.Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.微晶質セルロース 30 30 30 150
5.ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1.品目1、2、3及び4を混合し、精製水と共に造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.品目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
品目 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式(I)の化合物 5 25 100 500
2.含水乳糖 159 123 148 ---
3.トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4.タルク 10 15 10 25
5.ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1.品目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.品目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
(3−メトキシ−4−オキサゾール−5−イル−フェニル)−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)−アニリン(200mg、1.05mmol)を、テトラヒドロフラン(9mL)に溶解した。イソチオシアン酸ベンゾイル(190mg、1.10mmol)を室温で窒素雰囲気下、加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノール(13.5mL)に溶解した。水(6.8mL)に溶解した炭酸カリウム(436mg、3.16mmol)を10分間かけて加えた。反応物を室温で窒素雰囲気下、一晩撹拌した。固体が沈殿した。溶媒を減圧下で蒸発させ;固体を濾別し、水で十分に洗浄した。生成物を高真空下で乾燥させて、標記化合物(253mg、97%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):248.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.88 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.90-7.20 (br s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.08 (d, 1H), 3.92 (s, 3H)。
エタノール(4mL)中の(3−メトキシ−4−オキサゾール−5−イル−フェニル)−チオウレア(74.8mg、0.3mmol)及び2−ブロモ−6−フェニル−シクロヘキサノン(75.9mg、0.3mmol、調製:WO9404487)の懸濁液を、窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルで精製して、標記化合物(101mg、83%)をオフホワイトの泡状物として得た。MS ISP(m/e):404.5(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.29 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.09-7.31 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.70-1.94 (m, 3H)。
(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−アミン
4−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−安息香酸メチルエステル
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン
アセトニトリル(20mL)中の2−クロロ−5−ニトロ−トルエン(2.0g、12mmol)、4−メチルイミダゾール(1.0g、12mmol)及び炭酸セシウム(5.7g、17.5mmol)の混合物を、一晩還流した。反応混合物を冷却し、水を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.27g、50%)を僅かに褐色を帯びた固体として得た。MS ISP (m/e): 218.3 (100) [(M+H)+]。
酢酸エチル(40mL)及びエタノール(20mL)中の4−メチル−1−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾール(1.26g、5.8mmol)と塩化第1スズ二水和物(6.81g、30.2mmol)の混合物を、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を水を加えることによりクエンチし、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物(1.08g、99%)を、黄色を帯びたガム状物として得た。MS ISP(m/e):188.4(100)[(M+H)+]。
テトラヒドロフラン(40mL)中の3−メチル−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(1.07g、5.7mmol)の溶液を、イソチオシアン酸ベンジル(0.98g、6.0mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、2M 炭酸カリウム水溶液を加えることにより注意深く中和した。室温で1時間撹拌した後、メタノールを減圧下で除去し;得られた結晶を濾別し、乾燥させて、粗標記化合物(1.06g、75%)を、僅かに褐色を帯びた固体として得た。MS ISP(m/e):247.1(100)[(M+H)+]。
エタノール(2mL)中の3−メチル−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(30.2mg、0.12mmol)及び2−ブロモ−6−フェニル−シクロヘキサノン(56.0mg、0.22mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタンを、次にジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルで精製して、標記化合物(40mg、82%)をオフホワイトの泡状物として得た。MS ISP(m/e):401.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.11 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28-7.45 (m, 4H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.13 (m, 2H)。
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
3,4−ジフルオロニトロベンゼン(7.97g、50mmol)、2−メチルイミダゾール(4.51g、55mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(16.16g、125mmol)を、アセトニトリル(80mL)に溶解し、反応物を窒素雰囲気下で24時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、酢酸エチルとヘプタンの混合物から結晶化して、標記化合物(4.66g、42%)を淡黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):222.1(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.42 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.43 (s, 1H), 2.19 (s, 3H)。
1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール(4.66g、21.1mmol)を、メタノール(25mL)とテトラヒドロフラン(100mL)の混合物に溶解した。溶液を窒素雰囲気下で0℃に冷却した。ギ酸アンモニウム(6.64g、105mmol)及び10%パラジウム担持炭(0.24g)を加え、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。それを、セライトを通して濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチルと10%重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物(3.89g、97%)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.41-6.51 (m, 2H), 5.64 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H)。
3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(956mg、5mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。イソシアン酸ベンゾイル(897mg、5.5mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール(75mL)に懸濁した。水(38mL)に溶解した炭酸カリウム(2073mg、15mmol)を、懸濁液に滴下した。反応物を室温で一晩撹拌して、溶液を得た。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に懸濁し、濾別し、水及びジエチルエーテルで洗浄した。生成物をテトラヒドロフランに溶解し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を減圧下で乾燥させて、標記化合物(1280mg、100%)をオフホワイトの固体として得た。MS ISP(m/e):251.1(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.16 (s, 3H)。
エタノール(4mL)中の[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(125mg、0.50mmol)及び2−ブロモ−6−フェニル−シクロヘキサノン(253mg、1.00mmol)の懸濁液を、室温で30分間撹拌し、次に窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタンを、次にジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルで精製して、標記化合物(200mg、99%)を白色の固体として得た。MS ISP(m/e):405.4(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.40 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.10-7.21 (m, 4H), 4.04 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.70-1.89 (m, 3H)。
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
DMSO(0.86mL)中の2−クロロ−5−ニトロアニソール(187mg、1mmol)、4−メチルイミダゾール(335mg、4mmol)及び水酸化カリウム(99mg、1.5mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、80°で5時間撹拌した。室温に冷ました後、反応物を氷/水の上に注いだ。沈殿物が形成され、懸濁液を15分間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の固体を得た。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルで精製して、標記化合物(106mg、45%)を、淡黄色の固体として得た。或いは、生成物は、ジエチルエーテルで粗物質から結晶化することもできる。MS ISP(m/e):234.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.97 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
エタノール(110mL)に溶解した1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール(2520mg、10.8mmol)を、10%パラジウム担持炭(252mg)の存在下、水素雰囲気下、室温にて3.5時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液の溶媒を、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルで精製した。生成物を含有している画分を、ジエチルエーテルに懸濁し、15分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、標記化合物(1719mg、78%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):204.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.48 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
ジクロロメタン(10mL)中の3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(203mg、1mmol)及び1,1’−チオカルボニルジ−2(1H)−ピリドン(263mg、1.1mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌して、橙色の溶液を得た。反応物を減圧下でその容積の1/4になるまで濃縮し、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(95:5 v/v)を使用するシリカゲルで直接精製して、標記化合物(230mg、94%)を黄色の油状物として得て、それを放置して固化させた。MS ISP(m/e):246.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.91-6.86 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
1−(4−イソチオシアナト−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール(227mg、0.93mmol)を、テトラヒドロフラン(2.3mL)に溶解した。0℃で撹拌しながら、アンモニアガスを、溶液に5分間泡立て入れた。固体が沈殿した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで30分間撹拌した。固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物(170mg、70%)を、淡黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):263.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.84 (s, 1H), 7.90-7.20 (br s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
エタノール(5mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(131.2mg、0.5mmol)及び2−ブロモ−6−フェニル−シクロヘキサノン(139.2mg、0.55mmol)の懸濁液を、室温で週末にかけて撹拌した。清澄な黄色の溶液を得て、それを窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(110mg、53%)を白色の固体として得た。MS ISP(m/e):417.5(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.19 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.70-1.91 (m, 3H)。
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(2−メトキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン
2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサノン(51mg、0.27mmol)を、クロロホルム(1mL)に溶解した。この溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の臭素(45.4mg、0.28mmol)を室温で滴下した。反応物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物(49mg)を得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
エタノール(2mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(43mg、0.16mmol)及び粗2−ブロモ−6−フェニル−シクロヘキサノン(49mg、0.17mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をアセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(15mg、21%)を黄色のガム状物として得た。MS ISP(m/e):447.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.59 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07-7.18 (m, 2H), 6.82-6.88 (m, 4H), 6.65 (d, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.70-1.91 (m, 3H)。
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(3−メトキシ−フェニル)−4−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン
2−(3−メトキシ−フェニル)−2−プロピル−シクロヘキサノン(100mg、0.41mmol)をクロロホルム(1mL)に溶解した。この溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の臭素(68.1mg、0.43mmol)を−11℃で滴下した。反応物を5℃で1.5時間、室温で1時間、そして50℃で1時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗標記化合物(126mg)を得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
エタノール(5mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(100mg、0.38mmol)及び粗6−ブロモ−2−(3−メトキシ−フェニル)−2−プロピル−シクロヘキサノン(126mg、0.39mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をアセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(5mg、3%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):489.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 6.68-6.89 (m, 5H), 3.76 (s, 6H), 2.67 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.05-2.16 (m, 8H), 0.89 (t, 3H)。
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン
2−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノン(50mg、0.20mmol)をクロロホルム(1mL)に溶解した。この溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の臭素(32.7mg、0.21mmol)を室温で滴下した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物(70mg)を得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
エタノール(2mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(52mg、0.20mmol)及び粗6−ブロモ−2−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノン(70mg、0.21mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(17mg、15%)を淡褐色の油状物として得た。MS ISP(m/e):499.0(100)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.78-2.03 (m, 3H)。
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン
2−(4−トリフルオロメトキシル−フェニル)−シクロヘキサノン(53mg、0.21mmol)をクロロホルム(1mL)に溶解した。この溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の臭素(34.4mg、0.22mmol)を室温で滴下した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗標記化合物(65mg)を得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
エタノール(2mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(48mg、0.18mmol)及び粗6−ブロモ−2−(4−トリフルオロメトキシル−フェニル)−シクロヘキサノン(65mg、0.19mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(16mg、17%)を淡褐色の油状物として得た。MS ISP(m/e):501.0(100)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.61 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.08-7.20 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.77-1.98 (m, 3H)。
[3−クロロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
実施例4a)に記載の手順を同様の方法で使用し、3,4−ジクロロニトロベンゼン及び4−メチルイミダゾールから、標記化合物を調製した。溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、標記化合物を収率64%で僅かに緑色を帯びた固体として得た。MS ISP(m/e):238.0/240.2(100/40)[(M+H)+]。
実施例4b)に記載の手順を同様の方法で使用し、1−(2−クロロ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール及び塩化第1スズ二水和物から、この化合物を調製した。粗化合物を収率99%で橙色の固体として得て、次の工程で更に精製しないで使用した。MS ISP(m/e):208.0/210.1(100/43)[(M+H)+]。
実施例4c)に記載の手順を同様の方法で使用し、3−クロロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及びイソチオシアン酸ベンジルから、この化合物を調製した。粗生成物を収率79%で黄色を帯びた固体として得て、次の工程で更に精製しないで使用した。MS ISP(m/e):267.1/269.1(100/38)[(M+H)+]。
エタノール(4mL)中の[3−クロロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(66.7mg、0.25mmol)及び2−ブロモ−6−フェニル−シクロヘキサノン(63.3mg、0.25mmol)の懸濁液を、室温で30分間撹拌し、次に窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタンを、次にジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を用いるシリカゲルで精製して、標記化合物(50mg、48%)を淡褐色の固体として得た。MS ISP(m/e):421.0/422.2(100/38)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46-7.10 (m, 7H), 6.98 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 3H)。
[4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロヘキサノン(51mg、0.24mmol)を、クロロホルム(1mL)に溶解した。この溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の臭素(40.7mg、0.26mmol)を室温で滴下した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗標記化合物(73mg)を得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
エタノール(2mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(63mg、0.24mmol)及び粗6−ブロモ−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロヘキサノン(73mg、0.25mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(53mg、49%)をオフホワイトの固体として得た。MS ISP(m/e):453.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.70-1.98 (m, 3H)。
[4−(2,5−ジメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
2−(2,5−ジメチル−フェニル)−シクロヘキサノン(51mg、0.25mmol)を、クロロホルム(1mL)に溶解した。この溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の臭素(42.3mg、0.27mmol)を室温で滴下した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗標記化合物(81mg)を得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
エタノール(2mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(72mg、0.27mmol)及び粗6−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−フェニル)−シクロヘキサノン(81mg、0.29mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(11mg、9%)をオフホワイトの固体として得た。MS ISP(m/e):445.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.60 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.75-2.05 (m, 3H)。
[4−(2−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
2−(2−クロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(51mg、0.25mmol)を、クロロホルム(1mL)に溶解した。この溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の臭素(42.3mg、0.27mmol)を室温で滴下した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗標記化合物(81mg)を得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
エタノール(2mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(69mg、0.26mmol)及び粗6−ブロモ−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(79mg、0.28mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(55mg、46%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.77 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.80-1.99 (m, 3H)。
[4−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
2−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−シクロヘキサノン(51mg、0.25mmol)を、クロロホルム(1mL)に溶解した。この溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の臭素(41.5mg、0.27mmol)を室温で滴下した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物(74mg)を得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
エタノール(2mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(65mg、0.25mmol)及び粗6−ブロモ−2−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−シクロヘキサノン(74mg、0.26mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(9mg、8%)をオフホワイトの固体として得た。MS ISP(m/e):449.2(100)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (t, 2H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.35 (m, 1H), 1.78-2.05 (m, 3H)。
[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノン(50mg、0.18mmol)を、クロロホルム(1mL)に溶解した。この溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の臭素(30.3mg、0.19mmol)を室温で滴下した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗標記化合物(53mg)を得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
エタノール(2mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(39mg、0.15mmol)及び粗6−ブロモ−2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノン(53mg、0.16mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(22mg、29%)を黄色のガム状物として得た。MS ISP(m/e):518.8/520.9(100/36)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.78-2.05 (m, 3H)。
[4−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
2−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(51mg、0.24mmol)をクロロホルム(1mL)に溶解した。この溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の臭素(41.0mg、0.26mmol)を室温で滴下した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗標記化合物(74mg)を得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
エタノール(2mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(50mg、0.19mmol)及び粗6−ブロモ−2−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(74mg、0.26mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(16mg、19%)を褐色のガム状物として得た。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.37 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.90 (m, 2H)。
[4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
実施例6d)に記載の手順を同様の方法で使用し、4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(1000mg、5.8mmol)及びベンゾイルイソシアナート(989mg、6.1mmol)から、この化合物を調製して、標記化合物を淡褐色の固体(1270mg、95%)として得た。MS ISP(m/e):216.1(100)[(M−NH3+H)+]、232.7(70)[(M+H)+]。
エタノール(2mL)中の[4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(29.2mg、0.13mmol)及び2−ブロモ−6−フェニル−シクロヘキサノン(65.5mg、0.26mmol)の懸濁液を室温で30分間撹拌し、次に窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタンを、次にジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルで精製して、標記化合物(50mg、100%)を無色の油状物として得た。MS ISP(m/e):387.4(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.11-7.20 (m, 3H), 4.02 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.70-1.94 (m, 3H)。
{4−(4−クロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−4−イル}−アセトニトリル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−シクロヘキシル−アセトニトリル(100mg、0.40mmol)をクロロホルム(1mL)に溶解した。この溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の臭素(67.7mg、0.42mmol)を−11℃で滴下した。反応物を5℃で1.5時間、次に室温で1時間、最後に50℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてジクロロメタンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(104mg、79%)を無色の油状物として得た。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.44 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.62 (dd, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.92 (m, 3H)。
エタノール(2mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(40.2mg、0.15mmol)及び[3−ブロモ−1−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−シクロヘキシル]−アセトニトリル(50.0mg、0.15mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH水溶液(9:1:0.1 v/v/v)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(74mg、99%)を黄色のガム状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.19 (d, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.89 (m ,2H), 1.60 (m, 1H)。
5−[4−(4−クロロ−フェニル)−4−シアノメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ]−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
アセトニトリル(10mL)中の3−シアノ−4−フルオロニトロベンゼン(831mg、5mmol)、4−メチルイミダゾール(821mg、10mmol)及び炭酸カリウム(1382mg、10mmol)の懸濁液を、室温で週末にかけて撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと1N NaOH水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をエタノール/水から結晶化して、標記化合物(650mg、57%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.95 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 2.21 (s, 3H)。
酢酸エチル(10mL)に溶解した2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−ニトロ−ベンゾニトリル(650mg、2.84mmol)を、10%パラジウム担持炭(150mg)の存在下で、水素雰囲気下、室温で5時間水素化した。触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液の溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥させて、標記化合物(450mg、80%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):199.1(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.72 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.15 (s, 3H)。
テトラヒドロフラン(22mL)中の5−アミノ−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(450mg、2.27mmol)の溶液にベンゾイルイソシアナート(407mg、2.5mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノール(22mL)に懸濁した。水(16.5mL)中の炭酸カリウム(941mg、6.8mmol)の溶液を懸濁液に滴下した。反応物を室温で一晩撹拌し、溶液を得て、それを減圧下で濃縮した。残留物を水に懸濁し、濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄した。固体をテトラヒドロフランに数回懸濁した;溶媒を減圧下で蒸発させ、減圧下で乾燥させて、標記化合物(480mg、82%)を淡黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):241.1(100)[(M− NH3+H)+]、258.0(85)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.24 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.18 (s, 3H)。
エタノール(2mL)中の[3−シアノ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(39.4mg、0.15mmol)及び[3−ブロモ−1−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−シクロヘキシル]−アセトニトリル(50.0mg、0.15mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH水溶液(9:1:0.1 v/v/v)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(34mg、46%)を黄色のガム状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.41 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.88 (m ,2H), 1.60 (m, 1H)。
2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−ベンゾニトリル
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−4−カルボン酸エチルエステル
2−カルベトキシ−シクロヘキサノン(5.0g、29.4mmol)をジエチルエーテル(30mL)に溶解した。この溶液に、臭素(4.93g、30.8mmol)を室温で滴下した。反応物を室温で1時間撹拌し、水でクエンチして、層を分離した。有機層をチオ硫酸水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗標記化合物(7.48g、100%)を得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 4.94 (t, 1H), 4.20 (q, 1H), 2.37 (dt, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.24 (t, 3H)。
エタノール(5mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(131mg、0.50mmol)及び2−ブロモ−6−(カルベトキシ)−シクロヘキサノン(137mg、0.55mmol)の懸濁液を室温で2日間撹拌し、次に窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(180mg、87%)を白色の固体として得た。MS ISP(m/e):413.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.28 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.68-2.09 (m, 4H), 1.19 (t, 3H)。
[5−ベンジル−7−(2−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
1−ベンジル−3−(2−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−オン(100mg、0.33mmol)をクロロホルム(1mL)に溶解した。この溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の臭素(66mg、0.35mmol)を−11℃で滴下した。反応物を5℃で1.5時間、室温で1時間、そして50℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗標記化合物(163mg)を得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
エタノール(5mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(100mg、0.38mmol)及び粗6−ブロモ−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロヘキサノン臭化水素酸塩(163mg、0.36mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(49mg、0.38mmol)を加え、反応物を一晩加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH水溶液(9:1:0.1 v/v/v)で処理した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(6mg、3%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):541.9/543.9(100/35)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.60 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.09-7.18 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.74 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.28 (s, 2H)。
[5−ベンジル−7−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
1−ベンジル−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−ピペリジン−4−オン(100mg、0.33mmol)をクロロホルム(1mL)に溶解した。この溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の臭素(53mg、0.33mmol)を−11℃で滴下した。反応物を5℃で1.5時間、室温で1時間、そして50℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗標記化合物(147mg)を得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
エタノール(5mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(100mg、0.38mmol)及び粗6−ブロモ−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−シクロヘキサノン臭化水素酸塩(147mg、0.31mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(49mg、0.38mmol)を加え、反応物を一晩加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン/メタノール/濃NH4OH水溶液(9:1:0.1 v/v/v)で処理した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(12mg、6%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):559.8/561.8(100/45)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70 (s, 1H), 7.29 (m, 7H), 7.12 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.73 (m, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.29 (s, 3H)。
[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(50mg、0.21mmol)をクロロホルム(1mL)に溶解した。この溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の臭素(34.5mg、0.22mmol)を室温で滴下した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗標記化合物(79mg)を得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
エタノール(2mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(62mg、0.24mmol)及び粗2−ブロモ−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(79mg、0.25mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で3日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(43mg、37%)をオフホワイトの固体として得た。MS ISP(m/e):485.3/487.3(100/73)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.00 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.86 (m, 3H)。
[4−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(50mg、0.21mmol)をクロロホルム(1mL)に溶解した。この溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の臭素(34.5mg、0.22mmol)を室温で滴下した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗標記化合物(78mg)を得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
エタノール(2mL)中の3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(61mg、0.23mmol)及び粗2−ブロモ−6−(2,5−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(78mg、0.24mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で3日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(55mg、49%)をオフホワイトの固体として得た。MS ISP(m/e):485.3/487.3(100/72)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.73 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.86 (m, 3H)。
[4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(50mg、0.21mmol)をクロロホルム(1mL)に溶解した。この溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の臭素(34.5mg、0.22mmol)を室温で滴下した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗標記化合物(75mg)を得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
エタノール(2mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(58mg、0.22mmol)及び粗2−ブロモ−6−(3,5−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(75mg、0.23mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(30mg、28%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):485.3/487.3(100/72)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.83(m, 3H)。
[4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロヘキサノン(50mg、0.24mmol)をクロロホルム(1mL)に溶解した。この溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の臭素(39.9mg、0.25mmol)を室温で滴下した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗標記化合物(78mg)を得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
エタノール(2mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(68mg、0.26mmol)及び粗2−ブロモ−6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロヘキサノン(78mg、0.27mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(40mg、34%)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.67-6.73 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.84(m, 3H)。
[4−(3,5−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
2−(3,5−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノン(51mg、0.16mmol)をクロロホルム(1mL)に溶解した。この溶液に、クロロホルム(0.5mL)中の臭素(27.6mg、0.17mmol)を室温で滴下した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗標記化合物(66mg)を得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
エタノール(2mL)中の[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(42mg、0.16mmol)及び粗2−ブロモ−6−(3,5−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノン(66mg、0.17mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(40mg、45%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):553.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.73 (s, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.85 (m, 3H)。
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メチル−4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
クロロホルム(12mL)中の2−メチル−2−フェニル−シクロヘキサノン(0.94g、5.0mmol)の溶液を、反応温度を5℃未満に維持するように、クロロホルム(6mL)中の臭素(0.26mL、5.1mmol)の溶液を用いて急速な滴下により−5℃で処理した。溶液を0℃で2時間保持し、赤い色が消失した。混合物を減圧下で濃縮し、粗標記化合物(1.35g、100%)を褐色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):267.3[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.22-7.42 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 4.70 (dd, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.7-2.4 (m, 4H), 1.36 (s, 3H)。
実施例1b)に記載の手順を同様の方法で使用し、[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(0.45g、1.72mmol)及び6−ブロモ−2−メチル−2−フェニル−シクロヘキサノン(0.69g、2.6mmol)から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体(0.29g、39%)として得た。MS ISP(m/e):431.4[(M+H)+]。融点123〜126℃。
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メチル−4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン
実施例62b)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノール(1.91g;7.4mmol)をデス−マーチンペルヨーダンにより酸化させて、標記化合物(1.80g、95%)を淡黄色の油状物として得た。MS EI(m/e):256.1[M+]。
実施例30a)に記載の手順を同様の方法で使用し、6−(3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノン(128mg、0.5mmol)を臭素化して、粗標記化合物(181mg)を褐色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):352.1[(M+NH4)+]。
実施例1b)に記載の手順を同様の方法で使用し、[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(45mg、0.18mmol)及び粗2−ブロモ−6−(3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノン(181mg、約0.5mmol)から、標記化合物を調製した。明黄色の固体(70mg、80%)として得た。MS ISP(m/e):487.3[(M+H)+];融点160〜163℃。
[4−(2−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例30a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(2−クロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(104mg、0.5mmol)を臭素化して、粗標記化合物(145mg)を明褐色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):304.0[(M+NH4)+]。
実施例1b)に記載の手順を同様の方法で使用し、[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(45mg、0.18mmol)及び6−ブロモ−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(145mg、約0.5mmol)から、標記化合物を調製した。明褐色の固体(68mg、76%)として得た。MS ISP(m/e):439.1[(M+H)+]。融点204〜206℃。
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン
実施例30a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキサノン(129mg、0.5mmol)を臭素化して、粗標記化合物(170mg)を褐色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):356[(M+NH4)+]。
実施例1b)に記載の手順を同様の方法で使用し、[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(45mg、0.18mmol)及び粗6−ブロモ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−シクロヘキサノン(170mg、約0.5mmol)から、標記化合物を調製した。明褐色の固体(57mg、65%)として得た。MS ISP(m/e):489.0[(M+H)+]。融点148〜151℃。
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(2−メトキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン
実施例30a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサノン(102mg、0.5mmol)を臭素化して、粗標記化合物(153mg)を褐色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):283.1[(M+H)+]。
実施例1b)に記載の手順を同様の方法で使用し、[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(45mg、0.18mmol)及び粗2−ブロモ−6−(2−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサノン(153mg、0.50mmol)から、標記化合物を調製した。明黄色の固体(14mg、18%)として得た。MS ISP(m/e):435.4[(M+H)+]。融点227〜230℃。
[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例30a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(250mg、1.03mmol)を臭素化して、粗標記化合物(350mg)を褐色の固体として得て、それを次の工程で直接使用した。
実施例1b)に記載の手順を同様の方法で使用し、[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(109mg、0.44mmol)及び粗2−ブロモ−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(350mg、約0.5mmol)から、標記化合物を調製した。明褐色の固体(118mg、57%)として得た。MS ISP(m/e):473.1[(M+H)+]。融点136〜139℃。
[3−メトキシ−4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
エタノール(4mL)中の4−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−安息香酸メチルエステル(200mg、0.50mmol)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(0.6mL)を加え、混合物を90℃で7時間撹拌した。形成した白色の沈殿物を濾別し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、標記化合物(130mg、65%)を白色の固体として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。融点297〜299℃。MS ISP(m/e):393.5(100)(M−H)−。
室温で、無水酢酸(108μL)をジメチルホルムアミド(5mL)中の2−メトキシ−4−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−安息香酸ヒドラジド(130mg、0.33mmol)の懸濁液に加えた。混合物を40時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物を、メタンスルホン酸中の10% w/w五酸化リン(五酸化リン5gとメタンスルホン酸30mLを混合し、90℃で2時間撹拌することにより調製した)(3mL)に取り、18時間撹拌した。混合物を水75mlに注ぎ、32%水酸化ナトリウム水溶液でpH5〜6に中和して、沈殿物を濾別した。固体を酢酸エチル(30mL)に溶解し、水で4回、そしてブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(69mg、65%)をオフホワイトの固体として得た。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) =7.74(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.31-7.15(m, 5H), 6.82(dd, 1H), 4.03(m, 1H), 3.34(m, 3H), 2.73(m, 2H), 2.50(m, 3H), 2.14(m, 1H), 1.79(m, 3H)。MS ISP (m/e): 419.1 (100) (M+H)+。
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
2−フェニルシクロヘキサノン(871mg、5.0mmol)とtert.−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン(90%、1.5mL、7mmol)の混合物を、110℃で75分間撹拌した。反応物を減圧下で蒸発乾固して、粗標記化合物(1.16g、100%)を赤色の油状物として得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。MS ISP(m/e):230.2(100)[(M+H)+]。
エタノール(2.6mL)中の3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(500mg、2.62mmol)、50%シアナミド水溶液(249mg、2.96mmol)及び65%硝酸水溶液(253mg、2.62mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。同量のシアナミド及び硝酸を加え、混合物を週末にかけて加熱還流した。再び、1回目と同量のシアナミド及び硝酸を加え、反応物を2日間加熱還流した。室温で1日間放置した後、沈殿した固体を濾別し、エタノールで洗浄して、標記化合物(280mg、36%)をオフホワイトの固体として得た。MS ISP(m/e):234.1(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.82 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.56 (s, 4H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 2.18 (s, 1H)。
エタノール(2mL)中のN−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン硝酸塩(100mg、0.34mmol)及び粗2−[1−ジメチルアミノ−メタ−(Z)−イリデン]−6−フェニル−シクロヘキサノン(174mg、0.76mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(159mg、1.58mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(33mg、24%)を黄色のガム状物として得た。MS ISP(m/e):400.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.09-7.33 (m, 8H), 4.11 (t, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.69-1.95 (m, 3H)。
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
エタノール(25mL)中の3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(5.08g(25.0mmol)の溶液に、水(3.2mL)に溶解したシアナミド(3.15g(75mmol)を室温で加え、次に37%塩酸水溶液(4.9g(50mmol)を加えた。溶液を3時間加熱還流した。更なる水(2.1mL)中のシアナミド(2.1g)及び37%塩酸水溶液(2.8mL)を加え、混合物をさらに2時間加熱還流した。65%硝酸水溶液(3.5mL、50mmol)を室温で加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、形成した沈殿物を濾別し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。固体を減圧下、室温で乾燥させて、標記化合物(5.42g、58%)を白色の固体として得た。MS ISP(m/e):246.1(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.17 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.40 (br s, 2H), 7.67 (br s, 4H), 7.63 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
エタノール(2mL)中のN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(74.3mg、0.20mmol)及び粗2−[1−ジメチルアミノ−メタ−(Z)−イリデン]−6−フェニル−シクロヘキサノン(137.6mg、0.60mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(40.5mg、0.40mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより2回精製して、標記化合物(44mg、53%)を淡黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):412.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.02-7.14 (m, 4H), 6.94 (s, 3H), 4.13 (t, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.65-1.89 (m, 3H)。
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−8−フェニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert.−ブチルエステル
1−boc−3−フェニル−ピペリジン−4−オン(100mg、0.35mmol)とtert.−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン(94mg、0.48mmol)の混合物を、110℃で2時間撹拌した。反応物を蒸発乾固し、トルエンで2回処理し、減圧下で蒸発乾固させて、標記化合物(215mg、188%)を褐色の油状物として得て、それを次の工程で更に精製しないで直接使用した。MS ISP(m/e):331.4(79)[(M+H)+]、275.1(100)[(M−イソブテン +H)+]。
エタノール(3mL)中のN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(107mg、0.29mmol)及び粗3−[1−ジメチルアミノ−メタ−(Z)−イリデン]−4−オキソ−5−フェニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル(214mg、0.65mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(136mg、1.35mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で2日間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(84mg、57%)を褐色のガム状物として得た。MS ISN(m/e):511.7(100)[(M−H)−]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.09-7.30 (m, 7H), 4.82 & 4.34 (2 br m, 1H), 4.18 (t, 1H), 3.98 & 3.68 (2 br m, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.13 (br s, 9H)。
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−アミン塩酸塩
(6−メタンスルホニル−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
(6−エチル−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(8−メチル−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
2−メチル−2−フェニルシクロヘキサノン(94mg、0.5mmol)とtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタン(0.16mL、0.77mmol)の混合物を、110℃で1.5時間撹拌してすぐに、それを冷却し、減圧下で蒸発させた。トルエン(3mL)を残留物に加え、溶液を再び蒸発させて、標記化合物(124mg)を赤色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。MS ISP(m/e):244.4[(M+H)+]。
エタノール(1mL)中の6−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−2−メチル−2−フェニルシクロヘキサノン(103mg、0.42mmol)、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(157mg、0.42mmol)及びトリエチルアミン(0.29mL、2.1mmol)の混合物を、18時間加熱還流した。混合物を冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(20:1 v/v)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(34mg、19%)を得た。MS ISP(m/e):426.1[(M+H)+]。融点207〜209℃。
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[8−(3−メトキシ−フェニル)−8−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−アミン
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサノン(2.04g、10.0mmol)の溶液を、温度を30℃未満に保持しながら、N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の水素化ナトリウム(0.29g、12.0mmol)の混合物に10分かけて加えた。反応混合物を20〜25℃で2時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の1−ヨード−プロパン(1.17mL、12.0mmol)の溶液を、20〜25℃で10分かけて加えた。混合物を18時間撹拌し、次に、エタノール(2mL)をゆっくり加えた。混合物を0.5時間撹拌し、次に氷水に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留油状物を、溶離剤としてヘプタン/ジエチルエーテル(4:1、v/v)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.74g、約30%)を淡黄色の油状物として得た。MS ISP(m/e):247.3[(M+H)+]。
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(3−メトキシ−フェニル)−2−プロピル−シクロヘキサノン(101mg、0.41mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(124mg)を赤色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):302.1[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、6−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−2−(3−メトキシ−フェニル)−2−プロピル−シクロヘキサノン(101mg、0.33mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(124mg、0.33mmol)から、標記化合物を調製した。白色の固体(24mg、15%)として得た。MS ISP(m/e):484.5[(M+H)+]。融点166〜168℃。
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−アミン
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノン(106mg、0.44mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(132mg)を赤色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):298.0[(M+H)+]
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、6−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノン(132g、0.44mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(163mg、0.44mmol)から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体(62mg、29%)として得た。MS ISP(m/e):480.1[(M+H)+]。融点213〜215℃。
[8−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(101mg、0.42mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(105mg)を赤色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):298.3[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、6−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(105mg、0.35mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(131mg、0.35mmol)から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体(19mg、11%)として得た。MS ISP(m/e):480.1[(M+H)+]。融点256〜258℃。
[8−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(101mg、0.42mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(119mg)を赤色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):298.0[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、6−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(119mg、0.40mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(148mg、0.40mmol)から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体(92mg、48%)として得た。MS ISP(m/e):480.0[(M+H)+]。融点167〜169℃。
[8−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(104mg、0.5mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(134mg)を赤色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):264.0[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、6−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−2−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキサノン(134mg、0.50mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(186mg、0.50mmol)から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体(69mg、31%)として得た。MS ISP(m/e):446.1[(M+H)+]。融点210〜212℃。
[8−(4−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサノン(102mg、0.53mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(143mg)を赤色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):248.1[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、6−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサノン(143mg、0.53mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(195mg、0.53mmol)から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体(71mg、31%)として得た。MS ISP(m/e):430.5[(M+H)+]。融点191〜193℃。
{8−(4−クロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−8−イル}−アセトニトリル
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5L)中の2−(4−クロロフェニル)−シクロヘキサノン(100g、0.48mol)の溶液を、温度を40℃未満に保持しながら、N,N−ジメチルホルムアミド(0.2L)中の水素化ナトリウム(13.8g、0.78mol)の混合物にゆっくり加えた。反応混合物を20〜25℃で1.5時間撹拌し、沈殿物が形成された。混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(0.2L)で希釈し、その後、N,N−ジメチルホルムアミド(0.1L)中のクロロアセトニトリル(43.0g、0.57mol)の溶液を、温度を25℃未満に保持しながら、0.5時間かけて冷却しながらゆっくり加えた。混合物を18時間撹拌し、次に、エタノール(50mL)をゆっくり加えた。混合物を0.5時間撹拌し、次に氷水に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留油状物を、溶離剤としてヘプタン/ジエチルエーテル(4:1、v/v)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(40.8g、34%)を白色の固体として得た(ジエチルエーテル/ヘキサンから)。融点86〜87℃。
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、[1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−シクロヘキシル]−アセトニトリル(101mg、0.43mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(149mg)を赤色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、[1−(4−クロロ−フェニル)−3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−2−オキソ−シクロヘキシル]−アセトニトリル(118mg、0.39mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(124mg、0.33mmol)から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体(114mg、71%)として得た。MS ISP(m/e):485.5[(M+H)+]。融点156〜158℃。
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−8−カルボン酸エチル
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチル(38mg、0.22mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(49mg)を黄色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):226.1[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチル(49mg、0.22mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(55mg、0.15mmol)から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体(8mg、10%)として得た。MS ISP(m/e):408.4[(M+H)+]。融点162〜164℃。
6,6−エチレンジオキシ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−8−カルボン酸メチル
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、8−オキソ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−7−カルボン酸メチル(64mg、0.3mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(80mg)を赤色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):270.3[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、メチル 9−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−8−オキソ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−7−カルボン酸メチルエステル(80mg、0.3mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(83mg、0.22mmol)から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体(37mg、27%)として得た。MS ISP(m/e):452.1[(M+H)+]。融点180〜182℃。
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(8−メチル−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−アミン
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−8−カルボン酸メチル
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、4−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸メチル(74mg、0.47mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(101mg)を赤色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):214.4[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、粗5−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−4−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸メチル(97mg、0.45mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(114mg、0.31mmol)から、標記化合物を調製した。淡黄色の油状物(8mg、7%)として得た。MS ISP(m/e):396.4[(M+H)+]。
2−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−8−カルボン酸エチル
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[8−(4−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−アミン
[8−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノン(155、0.5mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(184mg)を赤色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):366.1[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、粗2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−シクロヘキサノン(184mg、0.5mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(134mg、0.37mmol)から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体(132mg、66%)として得た。MS ISP(m/e):536.0[(M+H)+]。融点200〜202℃。
[9−(2,5−ジクロロ−フェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
1.6N ブチルリチウム−ヘキサン溶液(12.5mL、20mmol)を、ジエチルエーテル(50mL)中の2−ブロモ−1,4−ジクロロ−ベンゼン(4.52g、20mmol)の溶液に−75℃で15分かけて加えた。5分間撹拌した後、8−オキサ−ビシクロ[5.1.0]オクタン(2.25g、20mmol)を加え、その後、三フッ化ホウ素エーテル錯塩(2.51mL、20mmol)を反応混合物に0.5時間かけて滴下した。撹拌を−75℃で0.5時間続けた。次に、温度を−30℃に上昇させ、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。5分間撹拌した後、混合物を水で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留油状物を、溶離剤としてヘプタン/0〜20%酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(3.55g、68%)を淡黄色の油状物として得た。MS EI(m/e):258.1[(M)+]。
ジクロロメタン(40mL)中の2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−シクロヘプタノール(0.6g、2.32mmol)の溶液に、デス−マーチンペルヨーダン(1.22g、2.78mmol)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。10%重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)と10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)の混合物を加え、撹拌を5分間続けた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留油状物を、溶離剤としてヘプタン/0〜20%酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.58g、約100%)を淡黄色の油状物として得た。MS ISP(m/e):257.1[(M+H)+]。
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−シクロヘプタノン(157mg、0.61mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(197mg)を赤色の固体として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):312.0[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、粗エチル 2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−7−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−シクロヘプタノン(197mg、約0.61mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(169mg、0.45mmol)から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体(163mg、73%)として得た。MS ISP(m/e):494.0[(M+H)+]。融点218〜220℃。
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−7−カルボキン酸エチル
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−オキソ−シクロペンタンカルボン酸エチル(48mg、0.3mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(70mg)を淡黄色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):212.1[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、粗3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−2−オキソ−シクロペンタンカルボン酸エチル(70mg、0.3mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(83mg、0.22mmol)から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体(5mg、6%)として得た。MS ISP(m/e):394.3[(M+H)+]。融点150〜153℃。
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[8−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−アミン
テトラヒドロフラン(40mL)中の1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−6−カルボン酸(3.72g、20mmol)、N,N−ジシクロヘキシル−カルボジイミド(2.06g、22mmol)及び1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(3.03g、22mmol)の混合物を、0℃で3.5時間撹拌した。N−ヒドロキシ−アセトアミジン(1.48g、20mmol)を混合物に加え、撹拌を20℃で18時間続けた。反応混合物を0℃に冷却し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を減圧下で蒸発させた。トルエン(250mL)を残留油状物に加え、水をDean-Starkトラップ装置を使用して除去しながら、混合物を5時間加熱還流した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物質を溶離剤としてヘプタン/20〜80%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100g)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(2.70g、60%)を得た。明黄色の油状物として得た。MS ISP(m/e):225.1[(M+H)+]。
5−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−6−イル)−3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール(0.67g、3.0mmol)、テトラヒドロフラン(70mL)及び3N 塩酸(35mL)の混合物を、60℃で13時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、そしてブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留した固体をヘプタンから再結晶化して、標記化合物(0.11g、20%)をオフホワイトの固体として得た。MS ISP(m/e):181.1[(M+H)+]。融点74〜76℃。
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキサノン(90mg、0.5mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(123mg)を赤色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):236.1[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、粗2−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキサノン(123mg、0.5mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(185mg、0.5mmol)から、標記化合物を調製した。淡黄色の固体(96mg、62%)として得た。MS ISP(m/e):418.3[(M+H)+]。融点212〜214℃。
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタピリミジン−9−カルボン酸メチル
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸メチル(51mg、0.30mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(85mg)を黄色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):226.3[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、粗3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−2−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸メチル(85mg、0.38mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(83mg、0.22mmol)から、標記化合物を調製した。淡黄色の油状物(7mg、8%)として得た。MS ISP(m/e):408.5[(M+H)+]。
2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−フェノール
ヨウ化3−[2−エトキシ−4−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−1−エチル−5−メチル−3H−イミダゾール−1−イウム
[4−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
テトラヒドロフラン(6mL)中の4−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)フェニルアミン(470mg、2.7mmol、CAS 89260−50−4)の溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル(402uL、2.8mmol)を滴下した。反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール(7mL)に溶解し、水(3.6mL)中の炭酸カリウム(1119mg、8.1mmol)の溶液を加えた。固体を沈殿させ、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(10mL)及び1M 水酸化ナトリウム水溶液(8.1mL)に溶解した。反応物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に懸濁し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤として塩化メチレン及び塩化メチレン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルで精製して、標記化合物(105mg、17%)を明褐色の固体として得た。MS ISP(m/e):234.2(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.79 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 2.47 (s, 3H)。
エタノール(5mL)中の[4−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−フェニル]−チオウレア(100mg、0.43mmol)及び2−ブロモ−6−フェニル−シクロヘキサノン(114mg、0.45mmol)の溶液を、一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤として塩化メチレン及び塩化メチレン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルで精製して、標記化合物(73mg、44%)を黄色のガム状物として得た。MS ISP(m/e):388.2(100%)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.18 (s, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.11-7.29 (m, 6 H), 4.04 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.70-1.93 (m, 3H)。
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[8−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−アミン
ジエチルエーテル(4.5mL)中の1−ブロモ−3,4,5−トリフルオロベンゼン(480mg、2.2mmol)の溶液に、温度を−69℃未満に保持しながら、ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1.31mL、2.1mmol)を窒素下、−76℃で滴下した。5分後、温度を−73℃未満に保持しながらシクロヘキセンオキシド(216uL、2.1mmol)を滴下し、次に温度を−66℃未満に保持しながら、三フッ化ホウ素エーテル錯塩(268uL、1.0mmol)を滴下した。反応物を−58℃で30分間撹拌し、次に室温で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応物をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(7:3 v/v)を使用するシリカゲルで精製して、標記化合物(221mg、43%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.83-6.91 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 3H), 1.26-1.56 (m, 5H)。
塩化メチレン(15mL)に溶解した2−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−シクロヘキサノール(215mg、0.93mmol)の溶液に、デス−マーチン試薬(475mg、1.1mmol、塩化メチレン中15重量%)を窒素下で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。同量のデス−マーチン試薬を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ヘプタン/酢酸エチル(7:3 v/v)で撹拌し、固体を濾別して、標記化合物(202mg、95%)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.10-7.20 (m, 2H), 3.84 (dd, 1H), 2.28-2.33 (m, 2H), 1.65-2.12 (m, 6H)。
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−シクロヘキサノン(100mg、0.44mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(123mg)を褐色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):284.2(100)[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、粗2−[1−ジメチルアミノ−メタ−(Z)−イリデン]−6−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−シクロヘキサノン(120mg、0.42mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(131mg、0.35mmol)から、標記化合物を調製した。黄色の固体(64mg、64%)として得た。MS ISP(m/e):466.2(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.01-7.18 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.70-2.20 (m, 4H)。
(8−tert−ブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−tert−ブチルシクロヘキサノン(93mg、0.60mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(105mg)を黄色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):210.2(100)[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、粗2−tert−ブチル−6−[1−ジメチルアミノ−メタ−(E)−イリデン]−シクロヘキサノン(100mg、0.48mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(111mg、0.30mmol)から、標記化合物を調製した。黄色の固体(59mg、50%)として得た。MS ISP(m/e):392.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.51-2.65 (m ,2H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.73 (m ,1H), 1.40 (m, 1H), 1.03 (s, 9H)。
(8−シクロヘキシル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−シクロヘキシルシクロヘキサノン(99mg、0.55mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(116mg)を褐色の固体として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):236.2(100)[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、粗3−[1−ジメチルアミノ−メタ−(E)−イリデン]−ビシクロヘキシル−2−オン(84mg、0.36mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(111mg、0.30mmol)から、標記化合物を調製した。黄色の結晶(61mg、49%)として得た。MS ISP(m/e):418.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.51-2.65 (m ,2H), 2.14 (s, 3H), 1.72-1.94 (m, 3H), 1.52-1.70 (m ,5H), 1.02-1.35 (m, 7H)。
[8−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用して、2−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−シクロヘキサノン[98mg、0.36mmol、ジクロロメタン中の2.2当量 MCPBAを用いて対応するスルフィド(CAS 1044049−34−4)の室温での酸化により得た]を、tert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させ、粗標記化合物(111mg)を褐色の固体として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):328.2/330.2(100/52)[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、粗2−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−[1−ジメチルアミノ−メタ−(E)−イリデン]−シクロヘキサノン(108mg、0.33mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(111mg、0.30mmol)から、標記化合物を調製した。黄色の固体(46mg、30%)として得た。MS ISP(m/e):510.3/512.2(100/39)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.59 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.66-7.70 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.02-7.04 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.51-2.65 (m ,2H), 2.16 (s, 3H), 2.00-2.16 (m, 3H), 1.76 (m, 1H)。
{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−8−イル}−酢酸エチルエステル
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−シクロヘキサノン酢酸エチル(100mg、0.54mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(116mg)を褐色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):194.2(100)[(M−EtOH+H)+]、240.2(90)[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、粗{3−[1−ジメチルアミノ−メタ−(E)−イリデン]−2−オキソ−シクロヘキシル}−酢酸エチルエステル(108mg、0.33mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(111mg、0.30mmol)から、標記化合物を調製した。黄色の結晶(83mg、66%)として得た。MS ISP(m/e):422.2(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.60-2.70 (m ,3H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.86 (m ,1H), 1.65 (m, 2H), 1.15 (t, 3H)。
[8−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(tert.−ブチルジメチルシロキシ)シクロヘキサノン(118mg、0.50mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(85mg)を褐色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):284.2(100)[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、粗2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−6−[1−ジメチルアミノ−メタ−(E)−イリデン]−シクロヘキサノン(80mg、0.28mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(74mg、0.20mmol)から、標記化合物を調製した。橙色のガム状物(27mg、29%)として得た。MS ISP(m/e):466.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.60-2.70 (m ,1H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (m ,3H), 1.72 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.20 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)。
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−8−ピリジン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−8−オール
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−シクロヘキサノン(394mg、2mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(582mg)を褐色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):247.2(100)[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、粗6−[1−ジメチルアミノ−メタ−(E)−イリデン]−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−シクロヘキサノン(59mg、0.24mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(74mg、0.20mmol)から、標記化合物を調製した。黄色の固体(54mg、63%)として得た。MS ISP(m/e):429.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.63 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.75 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.75 (m ,1H)。
メタンスルホン酸 2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−8−イルエステル
エタノール(13.5mL)中の粗6−[1−ジメチルアミノ−メタ−(E)−イリデン]−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−シクロヘキサノン(1002mg、2.7mmol)、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(948mg、3.3mmol)及びトリエチルアミン(546mg、5.4mmol)の溶液を、マイクロ波オーブン中で160℃に30分間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗中間体1340mgを得た。これをテトラヒドロフラン(13.5mL)に溶解し、窒素下、テトラヒドロフラン中の1M TBAF溶液(4.0mL)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(9:1 v/v)を使用するシリカゲルで精製して、標記化合物(765mg、81%)を褐色の泡状物として得た。MS ISP(m/e):352.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.67 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.55-2.65 (m ,2H), 2.14 (s, 3H), 1.65-1.95 (m, 4H)。
塩化メチレン(3mL)に溶解した2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−8−オール(105mg、0.3mmol)の溶液に、トリエチルアミン(35mg、0.36mmol)及びメシルクロリド(39mg、0.33mmol)を窒素下、0℃で加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルで精製して、標記化合物(69mg、54%)を黄色の泡状物として得た。MS ISP(m/e):430.3(100)[(M+H)+]、334.3(25)[(M−MesOH+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.74 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.57 (t, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.51-2.78 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.72 (m, 3H)。
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(8−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(8−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン ギ酸塩
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(8−ピペリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
(6−イソプロピル−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(8−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−モルホリン−4−イル−シクロヘキサノン(183mg、1.0mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(260mg)を黄色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−6−モルホリン−4−イル−シクロヘキサノン(260mg、1.0mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(223mg、0.60mmol)から、標記化合物を調製した。白色の固体(38mg、15%)として得た。MS ISP(m/e):421.1(100)[(M+H)+]。融点214〜216℃。
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−8−オール
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−ヒドロキシ−シクロヘキサノン(114mg、1.0mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させ、粗標記化合物(188mg)を黄色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−6−ヒドロキシ−シクロヘキサノン(188mg、1mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(223mg、0.60mmol)から、標記化合物を調製した。白色の固体(36mg、17%)として得た。MS ISP(m/e):352.3(100)[(M+H)+]。
(8−エトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−エトキシ−シクロヘキサノン(142mg、1.0mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させ、粗標記化合物(232mg)を黄色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−6−エトキシ−シクロヘキサノン(232mg、1.0mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(223mg、0.60mmol)から、標記化合物を調製した。白色の固体(50mg、22%)として得た。MS ISP(m/e):380.4(100)[(M+H)+]。
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(8−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−ピリジン−2−イル−シクロヘキサノン(175mg、1.0mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(226mg)を黄色の固体として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):231.4(100)[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、エチル 2−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−6−ピリジン−2−イル−シクロヘキサノン(226mg、1.0mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(137mg、0.37mmol)から、標記化合物を調製した。黄色の固体(64mg、42%)として得た。MS ISP(m/e):413.3(100)[(M+H)+]。融点181〜183℃。
{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−8−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
メタノール(6mL)中の1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−6−カルボン酸(2.42g、13mmol)の溶液に、メタノール中の5.4N ナトリウムメトキシド溶液(2.41mL)を加えた。混合物を20℃で20分間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。トルエン(20mL)を残留物に加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた白色の固体(2.5g)をトルエン(13mL)に懸濁し、塩化チオニル(1mL、13.8mmol)を撹拌した溶液に20℃で10分かけて加えた。撹拌を40℃で1時間続けて、ガスの発生が停止したときに、トルエン中の約1M 1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−6−カルボニルクロリド溶液を得た。
モルホリン(0.22mL、2.5mmol)を、トルエン中の1M 1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−6−カルボニルクロリド溶液(1mL、1mmol)に0℃で加えた。混合物を20℃で1時間撹拌し、次に酢酸エチル(40mL)で希釈し、水(10mL)、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)、1N 塩酸及びブライン(10mL)で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物(59mg、23%)を白色の固体として得た。MS ISP(m/e):256.3(100)[(M+H)+]。
60%エタノール水溶液(1.1mL)中の(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−6−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン(59mg、0.23mmol)の溶液に、濃硫酸2滴(20uL)を加え、混合物を80℃に2時間加熱した。混合物を20℃に冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で、そしてブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物(17mg、35%)を白色の固体として得た。MS ISP(m/e):211.9(100)[(M+H)+]。
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(モルホリン−4−カルボニル)−シクロヘキサノン(17mg、0.08mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(16mg)を黄色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):267.5(100)[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−6−(モルホリン−4−カルボニル)−シクロヘキサノン(16mg、0.06mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(17mg、0.045mmol)から、標記化合物を調製した。黄色の固体(5mg、25%)として得た。MS ISP(m/e):449.4(100)[(M+H)+]。
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−8−カルボン酸ジメチルアミド
トルエン中の1M 1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−6−カルボニルクロリド溶液(1mL、1mmol)に、水中の7.9M ジメチルアミン溶液(1.27mL、10mmol)を0℃で加えた。混合物を20℃で1時間撹拌し、次に酢酸エチル(40mL)で希釈し、水(10mL)、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)、1N 塩酸、そしてブライン(10mL)で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物(69mg、32%)を無色の油状物として得た。MS ISP(m/e):214.3(100)[(M+H)+]。
実施例85c)に記載の手順を同様の方法で使用し、1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−6−カルボン酸ジメチルアミド(69mg、0.32mmol)を加水分解して、標記化合物(31mg、57%)を無色の油状物として得た。MS ISP(m/e):170.3(100)[(M+H)+]。
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド(31mg、0.18mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(25mg)を黄色の固体として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):225.1(100)[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−6−(モルホリン−4−カルボニル)−シクロヘキサノン(25mg、0.11mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(31mg、0.084mmol)から、標記化合物を調製した。白色の固体(23mg、67%)として得た。MS ISP(m/e):407.4(100)[(M+H)+]。融点150〜152℃。
{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−8−イル}−ピロリジン−1−イル−メタノン
ピロリジン(0.21mL、2.5mmol)を、トルエン中の1M 1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−6−カルボニルクロリド溶液(1mL、1mmol)に0℃で加えた。混合物を20℃で1時間撹拌し、次に酢酸エチル(40mL)で希釈し、水(10mL)、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)、1N 塩酸、そしてブライン(10mL)で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物(97mg、41%)を白色の固体として得た。MS ISP(m/e):240.3(100)[(M+H)+]。
実施例85c)に記載の手順を同様の方法で使用し、(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−6−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノン(74mg、0.31mmol)を加水分解して、標記化合物(56mg、93%)を白色の固体として得た。MS ISP(m/e):196.3(100)[(M+H)+]。
実施例45a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(56mg、0.29mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(58mg)を黄色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。MS ISP(m/e):251.3(100)[(M+H)+]。
実施例45b)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−6−(ピロリジン−1−カルボニル)−シクロヘキサノン(58mg、0.23mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−グアニジン二硝酸塩(64mg、0.17mmol)から、標記化合物を調製した。黄色の固体(55mg、73%)として得た。MS ISP(m/e):433.3(100)[(M+H)+]。融点94〜95℃。
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン
実施例30a)に記載の手順を同様の方法で使用し、2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキサノン(90mg、0.5mmol)を臭素化し、粗標記化合物(173mg)を褐色の油状物として得て、それを次の工程で直接使用した。
実施例1b)に記載の手順を同様の方法で使用し、[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(70mg、0.27mmol)及び粗2−ブロモ−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキサノン(173mg、約0.5mmol)から、標記化合物を調製した。明褐色の泡状物(25mg、22%)として得た。MS ISP(m/e):423.1(100)[(M+H)+]。
[3−メトキシ−4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
2−メトキシ−4−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−ベンゾニトリル
ジメチルホルムアミド(15mL)中の4−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−安息香酸(810mg、2.1mmol)及び1,1’−カルボニルジイミダゾール(463mg、2.8mmol)の溶液を、50℃で30分間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、25%水酸化アンモニウム水溶液(1.6mL、21.3mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で45分間撹拌した。反応物を水に注ぎ、15分間撹拌し、固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物(661mg、82%)をオフホワイトの固体として得た。融点243〜246℃。MS ISP(m/e):380.4(100)[(M+H)+]。
トリフルオロ酢酸無水物(257uL、1.83mmol)を、ジオキサン(2mL)及びピリジン(292uL、3.6mmol)中の2−メトキシ−4−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−ベンズアミド(625mg、1.65mmol)の冷却した懸濁液にゆっくり加えた。白色の懸濁液を冷却しながら30分間撹拌し、次に50℃で2時間、そして80℃で3時間撹拌した。さらなるトリフルオロ酢酸無水物(300uL)、ピリジン(400uL)及びジオキサン(5mL)を加え、反応物を80℃で2時間撹拌して、清澄な褐色の溶液になった。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤として4%メタノールを含むジクロロメタンを使用するシリカゲルで精製して、標記化合物(236mg、40%)をベージュ色の泡状物として得た。MS ISP(m/e):362.3(100)[(M+H)+]。
[3−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
エタノール20ml中の(4−ブロモ−3−メトキシ−フェニル)−チオウレア(1.20g、4.59mmol)及び2−ブロモ−6−フェニル−シクロヘキサノン(1.29g、5.10mmol)を、還流下で一晩撹拌した。褐色の溶液を蒸発乾固し;褐色の残留物をクロロホルムに溶解し、水で3回洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカ70g、ジクロロメタン)に付して、標記化合物(1.18g、62%)を明褐色の泡状物として得た。MS ISP(m/e):417.1(100)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.25 (m, 7H), 6.90 (s broad, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.04 (m broad, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.75 (m broad, 2H), 2.20 (m broad, 1H), 1.77 (m broad, 3H)。
マイクロ波バイアル中で、メタノール6ml中の(4−ブロモ−3−メトキシ−フェニル)−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン(120mg、0.289mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(185mg、0.88mmol)、酢酸パラジウム(II)(6mg、0.027mmol)及びフッ化カリウム(51mg、0.867mmol)の混合物を、窒素でパージした。バイアルを密閉し、混合物をマイクロ波オーブン中で140℃にて0.5時間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で3回洗浄し、乾燥させて、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカ12g、ジクロロメタン+1.8%メタノール v/v)に付して、標記化合物(19mg、16%)を明褐色のロウとして得た。MS ISP(m/e):417.1(100)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (m, 6H), 6.97 (s broad, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.05 (s broad, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.75 ( m broad, 2H), 2.20 (m broad, 1H), 1.88 (m broad, 3H)。
[3−メトキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
マイクロ波バイアル中で、N,N−ジメチルアセトアミド(12mL)中の2−ブロモ−5−ニトロアニソール(800mg、3.38mmol)、酢酸カリウム(503mg、5.07mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(197mg、0.17mmol)の混合物を、アルゴンでフラッシュし、その間に2−メチルチアゾール(1.71g、16.9mmol)を加えた。管を密閉し、混合物をマイクロ波オーブン中で160℃にて30分間に2回照射した。赤褐色の混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を水で3回、ブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー(シリカ70g、ヘプタン/酢酸エチル 7:3 v/v)に付して、標記化合物(360mg、42%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):251.1(100)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.15 (s, 1H) ,7.90 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 (s, 3H)。融点114〜117℃。
エタノール(21mL)中の5−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール(330mg、1.32mmol)及び無水塩化第一スズ(1.28g、6.59mmol)の懸濁液を、還流下で1時間撹拌した。黄色の溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を2N 水酸化ナトリウム水溶液で2回、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物(266mg、91%)を橙色の固体として得た。MS ISP(m/e):221.2(100)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.81 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.31 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 2.69 (s, 3H)。融点125〜129℃。
テトラヒドロフラン(4mL)中の3−メトキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニルアミン(100mg、0.45mmol)の溶液に、撹拌しながら、大気下、イソチオシアン酸ベンゾイル(67.7uL、0.48mmol)を滴下した。反応物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール(6mL)に溶解し、水(3mL)中の炭酸カリウム(188mg、1.36mmol)の溶液を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、水及びジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物を淡黄色の固体(113mg、89%)として得た。MS ISP(m/e):280.1(100%)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.82 (s, 1H, NH), 8.02 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。
エタノール(4ml)中の[3−メトキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニル]−チオウレア(110mg、0.39mmol)及び2−ブロモ−6−フェニル−シクロヘキサノン(105mg、0.41mmol)の溶液を、一晩加熱還流した。沈殿した固体を室温に冷ました後、濾別し、乾燥させて、標記化合物(160mg、94%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):434.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.32 (br s, 1H, NH), 8.10 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.15-7.21 (m, 3H), 6.85 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.70-1.94 (m, 3H)。
[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−3−メトキシ−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
マイクロ波バイアル中で、N,N−ジメチルアセトアミド(8mL)中の2−ブロモ−5−ニトロアニソール(600mg、2.53mmol)、酢酸カリウム(377mg、3.80mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(148mg、0.13mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、その間に2,4−ジメチルチアゾール(1.47g、12.7mmol)を加えた。管を密閉し、混合物を170℃で30分間照射した。赤褐色の混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を水で、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー(シリカ40g、ヘプタン/酢酸エチル 7:3 v/v)に付して、標記化合物(415mg、62%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):265.1(100)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。融点123〜125℃。
エタノール(25mL)中の5−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−2,4−ジメチル−チアゾール(415mg、1.6mmol)及び無水塩化第一スズ(1.52g、7.9mmol)の懸濁液を、還流下で3時間撹拌した。黄色の溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を1N 水酸化ナトリウム水溶液で、水で2回、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー(シリカ50g、ヘプタン/酢酸エチル 30〜60% v/v)に付して、標記化合物(276mg、75%)を淡黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):235.2(100)[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.04 (d, 1H), 6.31 (m, 2H), 3.80 (s broad, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。融点112〜115℃。
テトラヒドロフラン(4mL)中の4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−3−メトキシ−フェニルアミン(100mg、0.43mmol)の溶液に、撹拌しながら、大気下、イソチオシアン酸ベンゾイル(63.6uL、0.45mmol)を滴下した。反応物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール(6mL)に溶解し、水(3mL)中の炭酸カリウム(177mg、1.28mmol)の溶液を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、水及びジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物を淡黄色の固体(90mg、72%)として得た。MS ISP(m/e):294.1(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.81 (s, 1H, NH), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
エタノール(3ml)中の[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−3−メトキシ−フェニル]−チオウレア(88mg、0.30mmol)及び2−ブロモ−6−フェニル−シクロヘキサノン(80mg、0.32mmol)の溶液を、一晩加熱還流した。沈殿した固体を室温に冷ました後、濾別し、乾燥させて、標記化合物(100mg、100%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):448.2(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.27 (br s, 1H, NH), 7.59 (s, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.12-7.19 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.70-1.93 (m, 3H)。
(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−(4−ピリジン−4−イル−フェニル)−アミン
テトラヒドロフラン(5mL)中の4−ピリジン−4−イル−フェニルアミン(142mg、0.83mmol)の溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル(124uL、0.88mmol)を滴下した。反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール(6mL)に溶解し、水(3mL)中の炭酸カリウム(346mg、2.5mmol)の溶液を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、水及びジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物を淡黄色の固体(291mg、152%)として得た。MS ISP(m/e):230.2(56)[(M+H)+]、213.0(100)[(M−NH3+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.86 (s, 1H, NH), 8.61 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (d, 2H)。
エタノール(5ml)中の(4−ピリジン−4−イル−フェニル)−チオウレア(100mg、0.44mmol)及び2−ブロモ−6−フェニル−シクロヘキサノン(116mg、0.46mmol)の溶液を、一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤として塩化メチレン及び塩化メチレン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(34mg、20%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):384.2(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.61 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.18-7.33 (m, 5H), 7.13 (d, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.70-1.98 (m, 3H)。
[4−(2−エチル−オキサゾール−5−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
テトラヒドロフラン(20mL)中の4−(2−エチル−オキサゾール−5−イル)−フェニルアミン(470mg、2.5mmol、CAS 73286−36−9)の溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル(449mg、2.8mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール(30mL)に懸濁した。水(15mL)に溶解した炭酸カリウム(1036mg、7.5mmol)を、懸濁液に滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を蒸発させ、残留物を水で撹拌した。沈殿物を濾別し、水で2回、そしてジエチルエーテルで2回洗浄した。残留物をテトラヒドロフランに溶解し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を明黄色の固体(270mg、44%)として得た。MS ISP(m/e):248.1(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ = 9.80 (s, 1H, NH), 7.61 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 3.80 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)。
エタノール(5ml)中の[4−(2−エチル−オキサゾール−5−イル)−フェニル]−チオウレア(124mg、0.50mmol)及び2−ブロモ−6−フェニル−シクロヘキサノン(139mg、0.55mmol)の溶液を、一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤として塩化メチレン及び塩化メチレン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(170mg、85%)を褐色の固体として得た。MS ISP(m/e):402.3(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.18 (br s, 1H, NH), 7.49 (s, 4H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.19 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.77 (q, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.70-1.88 (m, 3H), 1.25 (t, 3H)。
[4−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
テトラヒドロフラン(20mL)中の4−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−フェニルアミン(470mg、2.5mmol、CAS 100060−02−4l)の溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル(449mg、2.8mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール(30mL)に懸濁した。水(15mL)に溶解した炭酸カリウム(1036mg、7.5mmol)を、懸濁液に滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を蒸発させ、残留物を水で撹拌した。沈殿物を濾別し、水で2回、ジエチルエーテルで2回洗浄した。残留物をテトラヒドロフランに溶解し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物をオフホワイトの固体(420mg、68%)として得た。MS ISP(m/e):248.1(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.80 (s, 1H, NH), 7.55 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
エタノール(5ml)中の[4−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−フェニル]−チオウレア(124mg、0.50mmol)及び2−ブロモ−6−フェニル−シクロヘキサノン(139mg、0.55mmol)の溶液を、一晩加熱還流した。沈殿した固体を室温に冷ました後、濾別し、乾燥させて、標記化合物(170mg、85%)を明褐色の固体として得た。MS ISP(m/e):402.2(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.37 (br s, 1H, NH), 7.53 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.70 - 1.88 (m, 3H)。
[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
エタノール(4.3mL)中の3−メチル−5−(4−ニトロ−フェニル)−[1,2,4]チアジアゾール(104mg、0.423mmol、CAS 800408−77−9)の懸濁液に、塩化スズ(II)(401mg、2.1mmol)を加え、反応物を70℃に4時間加熱した。黄色の溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物を30分間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。固体をテトラヒドロフランで3回加熱し、濾過した。回収した有機層を蒸発させて、粗標記化合物(110mg、定量)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):192.2(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64 (d, 2H), 6.63 (d, 2H), 6.01 (br s, 2H), 2.54 (s, 3H)。
テトラヒドロフラン(6.4mL)中の4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−フェニルアミン(81mg、0.42mmol)の溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル(76mg、0.44mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール(10.6mL)に懸濁した。水(5.3mL)に溶解した炭酸カリウム(175mg、1.27mmol)を、懸濁液に滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を蒸発させ、残留物を水で撹拌した。沈殿物を濾別し、水で、そしてジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物を黄色の固体(75mg、71%)として得た。MS ISP(m/e):251.0(100)[(M+H)+]、501.1(83)[(2M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.04 (br s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 2.63 (s, 3H)。
エタノール(3ml)中の[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−フェニル]−チオウレア(75mg、0.3mmol)及び2−ブロモ−6−フェニル−シクロヘキサノン(84mg、0.33mmol)の溶液を、一晩加熱還流した。沈殿した固体、未反応のチオウレアを室温に冷ました後、濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(4:1 v/v)を使用するシリカゲルで精製して、標記化合物(12mg、10%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):405.2(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.51 (br s, 1H, NH), 7.82 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 3H)。
Claims (16)
- 一般式(I):
[式中、
R1は、ヘタリールであり;
ヘタリールは、場合により、R’により置換されている5員又は6員ヘテラリール基であり;
R’は、ハロゲン、C 1−7 アルキル、ハロゲンにより置換されているC 1−7 アルキル、C 1−7 アルコキシ、又はハロゲンにより置換されているC 1−7 アルコキシであり;
R2は、水素、C 1−7 アルコキシ、C 1−7 アルキル、ハロゲン又はシアノであり;
R3は、−(CH2)n−C(O)O−C 1−7 アルキル、C 1−7 アルキル、C 1−7 アルコキシ、ヒドロキシ、−O−Si(CH3)2−C 1−7 アルキル、−C(O)−N(C 1−7 アルキル)2、−O−S(O)2−C 1−7 アルキル、C3−7−シクロアルキル、S(O)2−アリール、ヘテロシクリル、−C(O)−ヘテロシクリルであるか、又はアリール若しくはヘタリールであり(該アリール又はヘタリール環は、場合により、1個以上のR’により置換されている);
R4は、水素、C 1−7 アルキル、ヒドロキシ又はCH2CNであり;
Xは、S又は−N=C(R5)−であり;
R5は、水素、C 1−7 アルキル又はヒドロキシであり;
Yは、−CH2 −又は−N(R)−であり;
Rは、水素、C 1−7 アルキル、C(O)O−C 1−7 アルキル、C(O)−C 1−7 アルキル、S(O)2−C 1−7 アルキル又はベンジルであり;
nは、0又は1である]
で示される化合物、又は薬学的に活性なその酸付加塩。 - 式(I−A):
[式中、
hetは、5員又は6員ヘテラリール基であり;
R’は、水素、ハロゲン、C 1−7 アルキル、ハロゲンにより置換されているC 1−7 アルキル、C 1−7 アルコキシ、又はハロゲンにより置換されているC 1−7 アルコキシであり;
R2は、水素、C 1−7 アルコキシ、ヒドロキシ、C 1−7 アルキル、ハロゲン又はシアノであり;
R4は、水素、C 1−7 アルキル、ヒドロキシ又はCH2CNであり;
Yは、−CH2 −又は−N(R)−であり;
Rは、水素、C 1−7 アルキル、C(O)O−C 1−7 アルキル、C(O)−C 1−7 アルキル、S(O)2−C 1−7 アルキル、又はベンジルである]
で示される請求項1記載の化合物、又は薬学的に活性なその酸付加塩。 - Yが、−CH2−である、請求項2記載の(I−A)で示される化合物。
- 化合物が下記:
(3−メトキシ−4−オキサゾール−5−イル−フェニル)−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(2−メトキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン
[4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
[4−(2,5−ジメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
[4−(2−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
[4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
{4−(4−クロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−4−イル}−アセトニトリル
2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−ベンゾニトリル
[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
[4−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
[4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
[4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
[4−(3,5−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メチル−4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン
[4−(2−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(2−メトキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミン
[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル]−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−フェノール
[4−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
[3−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
[3−メトキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−3−メトキシ−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−(4−ピリジン−4−イル−フェニル)−アミン
[4−(2−エチル−オキサゾール−5−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン又は
[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−フェニル]−(4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
である、請求項3記載の(I−A)で示される化合物。 - Yが、−N(R)−である、請求項2記載の(I−A)で示される化合物。
- 化合物が、下記:
[5−ベンジル−7−(2−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン又は
[5−ベンジル−7−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
である、請求項5記載の(I−A)で示される化合物。 - 式(I−B):
[式中、
hetは、5員又は6員ヘテラリール基であり;
R’は、水素、ハロゲン、C 1−7 アルキル、ハロゲンにより置換されているC 1−7 アルキル、C 1−7 アルコキシ、又はハロゲンにより置換されているC 1−7 アルコキシであり;
R2は、水素、C 1−7 アルコキシ、ヒドロキシ、C 1−7 アルキル、ハロゲン又はシアノであり;
R4は、水素、C 1−7 アルキル、ヒドロキシ又はCH2CNであり;
R5は、水素、C 1−7 アルキル又はヒドロキシであり
Yは、−CH2 −又は−N(R)−であり;
Rは、水素、C 1−7 アルキル、C(O)O−C 1−7 アルキル、C(O)−C 1−7 アルキル、S(O)2−C 1−7 アルキル、又はベンジルである]
で示される請求項1記載の更なる化合物、又は薬学的に活性な酸付加塩。 - Yが、−CH2−である、請求項7記載の式(I−B)で示される化合物。
- 化合物が、下記:
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
[8−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[8−(4−フルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−アミン
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−8−ピリジン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−8−オール
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(8−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン又は
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[8−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル]−アミン
である、請求項8記載の式(I−B)で示される化合物。 - Yが、−N(R)−である、請求項7記載の式(I−B)で示される化合物。
- 化合物が、下記:
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−8−フェニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸 tert.−ブチルエステル
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−アミン塩酸塩
1−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−8−フェニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−エタノン
(6−エチル−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
(6−イソプロピル−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
である、請求項10記載の式(I−B)で示される化合物。 - 請求項1〜11と同義である式(I)で示される化合物の製造方法であって、
a)式(II):
で示される化合物を、式(III):
で示される化合物と反応させて、式(I−A−1):
[式中、置換基は、請求項1記載と同じ意味を有する]で示される化合物とすること、又は
b)式(IV):
で示される化合物を、式(V):
で示される化合物と反応させて、式(I−A−1):
[式中、置換基は、請求項1記載と同じ意味を有する]で示される化合物とすること、又は
c)式(IV):
で示される化合物を、式(VI):
で示される化合物と反応させて、式(I−B−1):
[式中、置換基は、請求項1記載と同じ意味を有する]で示される化合物とすること、又は
d)式(VII):
で示される化合物を、式(VIII):
で示される化合物と反応させて、式(I−B−1):
[式中、置換基は、請求項1記載と同じ意味を有する]で示される化合物とすること、そして、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。 - 請求項12記載の方法により、又は同等の方法により製造される、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載の1つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血(HCHWA−D)、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の処置のための、請求項14記載の医薬。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血(HCHWA−D)、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の処置用の医薬の製造のための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の使用。
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