CN101910142B - β-淀粉状蛋白的调节剂 - Google Patents
β-淀粉状蛋白的调节剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101910142B CN101910142B CN2009801015980A CN200980101598A CN101910142B CN 101910142 B CN101910142 B CN 101910142B CN 2009801015980 A CN2009801015980 A CN 2009801015980A CN 200980101598 A CN200980101598 A CN 200980101598A CN 101910142 B CN101910142 B CN 101910142B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- imidazoles
- tetrahydrochysene
- amine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 title description 6
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 306
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 92
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 67
- -1 [1,2,4]-triazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000018282 ACys amyloidosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007487 Familial Cerebral Amyloid Angiopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032849 Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 208000024667 ABeta amyloidosis, Dutch type Diseases 0.000 abstract 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 abstract 2
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 138
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 125
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 116
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 114
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 89
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000002585 base Substances 0.000 description 50
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 46
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 43
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 19
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 19
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 19
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 17
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 14
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 14
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 10
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 9
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 9
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 9
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 0 *C(*)(C*C1)c2c1[s]c(Nc1cc(*)c(*)cc1)n2 Chemical compound *C(*)(C*C1)c2c1[s]c(Nc1cc(*)c(*)cc1)n2 0.000 description 8
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 6
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUOANTIZKHMYJL-UHFFFAOYSA-N 2-butylheptanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(C(Cl)=O)CCCC JUOANTIZKHMYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- HHSARRMUXPDGJD-UHFFFAOYSA-N butyl(dimethyl)silicon Chemical group CCCC[Si](C)C HHSARRMUXPDGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- SRMVYUPZQAGNBP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(CC#N)C(=O)CCCC1 SRMVYUPZQAGNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYWKFNWELUZRCB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-1-(4-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(CC#N)C(=O)C(Br)CCC1 IYWKFNWELUZRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- NDEMNVPZDAFUKN-UHFFFAOYSA-N guanidine;nitric acid Chemical compound NC(N)=N.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O NDEMNVPZDAFUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTKADLOYTKVXQN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Br NTKADLOYTKVXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC=CS1 VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000898643 Candida albicans Vacuolar aspartic protease Proteins 0.000 description 2
- 101000898783 Candida tropicalis Candidapepsin Proteins 0.000 description 2
- FXBCCWZASLGBPM-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C1(C(=O)O)CC(C(=O)O)=C(C=C1)C Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C1(C(=O)O)CC(C(=O)O)=C(C=C1)C FXBCCWZASLGBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000898784 Cryphonectria parasitica Endothiapepsin Proteins 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLDPXRRHOMUYSB-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C1(C(=O)O)CC(C(=O)O)=C(C=C1)C Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C1(C(=O)O)CC(C(=O)O)=C(C=C1)C DLDPXRRHOMUYSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000005650 Notch Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000933133 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000910082 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000910079 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-3 Proteins 0.000 description 2
- 101000910086 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-4 Proteins 0.000 description 2
- 101000910088 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-5 Proteins 0.000 description 2
- 101000898773 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Saccharopepsin Proteins 0.000 description 2
- CWHJIJJSDGEHNS-MYLFLSLOSA-N Senegenin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@](C)(C(O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)C(CC[C@]4(CCC(C[C@H]44)(C)C)C(O)=O)=C4[C@@H](CCl)C[C@@H]3[C@]21C CWHJIJJSDGEHNS-MYLFLSLOSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 2
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical class NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTBYINQTYWZXLH-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NTBYINQTYWZXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical compound C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNVUBWKLRJUEW-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(2-chlorophenyl)piperidin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1C(=O)CCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 RBNVUBWKLRJUEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWUPQSSOGSYMMT-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(4-chloro-3-fluorophenyl)piperidin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC(C2C(CCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)=O)=C1 MWUPQSSOGSYMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXIJUAWSDBACEB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl JXIJUAWSDBACEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDCQZFFNFXYQC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl BGDCQZFFNFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005695 2-halopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCLLGAHGPPTBU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(4-nitrophenyl)-1,2,4-thiadiazole Chemical class CC1=NSC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 JFCLLGAHGPPTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKVYVZSNXXTOMQ-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=NC=C1 GKVYVZSNXXTOMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- DJCYMNBWNCQHTQ-UHFFFAOYSA-N CCCC1(c2cc(OC)ccc2)C2=N[IH](Nc(cc3)cc(OC)c3-[n]3cnc(C)c3)=NC=C2CCC1 Chemical compound CCCC1(c2cc(OC)ccc2)C2=N[IH](Nc(cc3)cc(OC)c3-[n]3cnc(C)c3)=NC=C2CCC1 DJCYMNBWNCQHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXESKPYDELPQER-UHFFFAOYSA-N CCN(C1)Cc2cnc(Nc(cc3)cc(OC)c3-[n]3cnc(C)c3)nc2C1c1ccccc1 Chemical compound CCN(C1)Cc2cnc(Nc(cc3)cc(OC)c3-[n]3cnc(C)c3)nc2C1c1ccccc1 BXESKPYDELPQER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFCZTKXIVPBPEL-UHFFFAOYSA-N COc1cc(Nc2ncc(CCCC3N4CCCCC4)c3n2)ccc1-[n]1cnc(C[IH2]=C)c1 Chemical compound COc1cc(Nc2ncc(CCCC3N4CCCCC4)c3n2)ccc1-[n]1cnc(C[IH2]=C)c1 LFCZTKXIVPBPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMBQCUQPSPGQOQ-UHFFFAOYSA-N Cc(nc1)c[n]1-c(ccc(Nc1nc(C(CCC2)c(cc3)ccc3OC(F)(F)F)c2[s]1)c1)c1OC Chemical compound Cc(nc1)c[n]1-c(ccc(Nc1nc(C(CCC2)c(cc3)ccc3OC(F)(F)F)c2[s]1)c1)c1OC QMBQCUQPSPGQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGIWCWFQVGEIIW-UHFFFAOYSA-N Cc(nc1)c[n]1-c(ccc(Nc1nc(C(CCC2)c3cc(C(F)(F)F)c(C)cc3)c2[s]1)c1)c1OC Chemical compound Cc(nc1)c[n]1-c(ccc(Nc1nc(C(CCC2)c3cc(C(F)(F)F)c(C)cc3)c2[s]1)c1)c1OC PGIWCWFQVGEIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFSGAZRYSCNFDF-UHFFFAOYSA-N Cc(nc1)c[n]1-c(ccc(Nc1nc(C(CCC2)c3ccccc3)c2[s]1)c1)c1OC Chemical compound Cc(nc1)c[n]1-c(ccc(Nc1nc(C(CCC2)c3ccccc3)c2[s]1)c1)c1OC VFSGAZRYSCNFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHEFSDAGJYQTDC-UHFFFAOYSA-N Cc(nc1)c[n]1-c(ccc(Nc1nc(C(CCC2)c3ccccc3Cl)c2[s]1)c1)c1OC Chemical compound Cc(nc1)c[n]1-c(ccc(Nc1nc(C(CCC2)c3ccccc3Cl)c2[s]1)c1)c1OC AHEFSDAGJYQTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHFTYBKCFZFLKL-UHFFFAOYSA-N Cc(nc1)c[n]1-c(ccc(Nc1nc(O)c(CN(C)CC2c3ccccc3)c2n1)c1)c1OC Chemical compound Cc(nc1)c[n]1-c(ccc(Nc1nc(O)c(CN(C)CC2c3ccccc3)c2n1)c1)c1OC JHFTYBKCFZFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCIRLRFTXDIJGZ-UHFFFAOYSA-N Cc(nc1)c[n]1-c(ccc(Nc1ncc(CCCC2C(N(C)C)=O)c2n1)c1)c1OC Chemical compound Cc(nc1)c[n]1-c(ccc(Nc1ncc(CCCC2C(N(C)C)=O)c2n1)c1)c1OC MCIRLRFTXDIJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMHXNLBRLABVPL-UHFFFAOYSA-N Cc(nc1)c[n]1-c(ccc(Nc1ncc(CCCC2C(N3CCCC3)=O)c2n1)c1)c1OC Chemical compound Cc(nc1)c[n]1-c(ccc(Nc1ncc(CCCC2C(N3CCCC3)=O)c2n1)c1)c1OC UMHXNLBRLABVPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKYMNGWTUFHERV-UHFFFAOYSA-N Cc(nc1)c[n]1-c(ccc(Nc1ncc(CCCC2c(cc3F)cc(F)c3F)c2n1)c1)c1OC Chemical compound Cc(nc1)c[n]1-c(ccc(Nc1ncc(CCCC2c(cc3F)cc(F)c3F)c2n1)c1)c1OC KKYMNGWTUFHERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWEURUMUCLWWPS-UHFFFAOYSA-N Cc(nc1)c[n]1-c(ccc(Nc1ncc(CCCCC2C(OC)=O)c2n1)c1)c1OC Chemical compound Cc(nc1)c[n]1-c(ccc(Nc1ncc(CCCCC2C(OC)=O)c2n1)c1)c1OC TWEURUMUCLWWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNPXUXWEQBYHQY-UHFFFAOYSA-N Cc1n[o]c(-c(ccc(Nc2nc(C(CCC3)c4ccccc4)c3[s]2)c2)c2OC)n1 Chemical compound Cc1n[o]c(-c(ccc(Nc2nc(C(CCC3)c4ccccc4)c3[s]2)c2)c2OC)n1 BNPXUXWEQBYHQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 108010050254 Presenilins Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZSWTOARPTBIR-UHFFFAOYSA-N [4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]thiourea Chemical compound C1=CC(NC(=S)N)=CC=C1N1N=CN=C1 HBZSWTOARPTBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 101150089041 aph-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N cyclohexene oxide Chemical compound C1CCCC2OC21 ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexene oxide Natural products O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- JHZPNBKZPAWCJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC1=O JHZPNBKZPAWCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007037 hydroformylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 101150090255 pen-2 gene Proteins 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical class OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000009871 tenuigenin Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical class ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及下式的化合物或药学活性酸加成盐,R1是-C(O)O-低级烷基、氰基或杂芳基;杂芳基是5或6元杂芳基,其任选被R’取代;R’是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基;R2是氢、低级烷氧基、低级烷基、卤素或氰基;R3是-(CH2)n-C(O)O-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、-O-Si(CH3)2-低级烷基、-C(O)-N(低级烷基)2、-O-S(O)2-低级烷基、C3-7-环烷基、S(O)2-芳基、杂环基、-C(O)-杂环基或是芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳基环任选被一个或多个R’取代;R4是氢、低级烷基、羟基或CH2CN;X是S或-N=C(R5)-;R5是氢、低级烷基或羟基;Y是键、-O-、-CH2-、-CH2-CH2-、式(II)或-N(R)-;R是氢、低级烷基、C(O)O-低级烷基、C(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基或苄基;n是0或1。这些化合物可以用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉状蛋白血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击手痴呆症或唐氏综合征。
Description
本发明涉及下式的化合物
R1是-C(O)O-低级烷基、氰基或杂芳基;
杂芳基是5或6元杂芳基,其任选被R’取代;
R’是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基;
R2是氢、低级烷氧基、低级烷基、卤素或氰基;
R3是-(CH2)n-C(O)O-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、-O-Si(CH3)2-低级烷基、-C(O)-N(低级烷基)2、-O-S(O)2-低级烷基、C3-7-环烷基、S(O)2-芳基、杂环基、-C(O)-杂环基或是芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳基环任选被一个或多个R’取代;
R4是氢、低级烷基、羟基或CH2CN;
X是S或-N=C(R5)-;
R5是氢、低级烷基或羟基;
R是氢、低级烷基、C(O)O-低级烷基、C(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基或苄基;
n是0或1
或药学活性酸加成盐。
已经发现,本发明的式I化合物为β-淀粉状蛋白的调节剂,因此,它 们可以用于治疗或预防与脑内β-淀粉状蛋白沉积有关的疾病,特别是阿尔茨海默病和其他疾病,例如脑淀粉状蛋白血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击手痴呆症和唐氏综合征。
阿尔茨海默病(AD)为晚年生活中痴呆症的最主要原因。从病理学上讲,AD的特征在于淀粉状蛋白在脑内细胞外斑块和细胞内神经纤维缠结中的沉积。淀粉状蛋白斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成,该肽通过一系列蛋白水解裂解步骤源自β-淀粉样前体蛋白(APP)。多种形式的APP已经被鉴定,其中最广泛存在的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白。它们都通过不同的剪接产生于单一基因。Aβ肽源自APP的相同域。
Aβ肽通过两种蛋白水解酶(称为β-和γ-分泌酶)的顺序作用产生于APP。β-分泌酶首先在位于跨膜域(TM)外侧的APP的细胞外域裂解,产生含有TM-和细胞质域(CTFβ)的APP的C-末端片段。CTFβ为γ-分泌酶的底物,该分泌酶能够在TM中的多个相邻位置上裂解,产生Aβ肽和细胞质片段。由γ-分泌酶介导的各种蛋白水解裂解产生了不同链长的Aβ肽,例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。因为后者具有形成能够毒害神经的聚集体的强烈趋势,所以其被认为是致病性更强的淀粉状蛋白肽。
β-分泌酶为典型的天冬氨酸蛋白酶。γ-分泌酶具有蛋白水解活性,由多个蛋白质组成,其精确组成尚未完成明晰。然而,早老蛋白是该活性的必需成分,可能代表一组新的非典型天冬氨酸蛋白酶,该酶能够在其底物TM中裂解,其自身为多起源性膜蛋白。γ-分泌酶的其它必需成分可能是呆蛋白和aph1和pen-2基因的产物。γ-分泌酶的经证实的底物为APP和Notch受体家族蛋白,然而,γ-分泌酶具有松散的底物特异性,可能裂解与APP和Notch无关的其他膜蛋白。
γ-分泌酶活性是产生Aβ肽所绝对必需的。这已经通过遗传学方法(即早老基因的切除)和低分子量抑制性化合物得到证实。因为根据AD的淀粉状蛋白假说,Aβ的产生和沉积是疾病的最主要的原因,所以,认为γ-分泌酶的选择性和强效抑制剂可以用于预防和治疗AD。
一个可供选择的治疗模式是调节γ-分泌酶的活性,该活性导致了Aβ42 产生的选择性降低。这将导致较短Aβ同种型的增加,例如Aβ38、Aβ37等,它们的聚集和斑块形成能力降低,从而减少了神经毒性。对γ-分泌酶活性具有调节作用的化合物包括某些非甾体抗炎药(NSAIDs)以及相关类似物(Weggen等人Nature,414(2001)212-16)。
因此,本发明化合物可以用于治疗或预防与β-淀粉状蛋白在脑内沉积有关的疾病,特别是阿尔茨海默病和其他疾病,例如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击手痴呆症和唐氏综合征。
许多文献描述了对γ-分泌酶调节的现有技术,例如下列出版物:
Morihara等人,J.Neurochem.,83(2002)1009-12
Jantzen等人,J.Neuroscience,22(2002)226-54
Takahashi等人,J.Biol.Chem.,278(2003)18644-70
Beher等人,J.Biol.Chem.279(2004)43419-26
Lleo等人,Natu re Med.10(2004)1065-6
Kukar等人,Nature Med.11(2005)545-50
Perretto等人,J.Med.Chem.48(2005)5705-20
Clarke等人,J.Biol.Chem.281(2006)31279-89
Stock等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)2219-2223
Narlawar等人,J.Med.Chem.49(2006)7588-91
采用下列用于式I化合物的定义:
本文中所使用的术语“低级烷基”代表含有1-7个碳原子的饱和的直链或支链基团,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、2-丁基、叔-丁基等。优选的烷基为具有1-4个碳原子的基团。
本文中所使用的术语“低级烷氧基”代表其中烷基如上文所定义并且通过氧原子连接的基团。
本文中所使用的术语“被卤素取代的低级烷基”代表如上文所定义的烷基,其中至少一个氢原子被卤素代替,例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
术语“卤素”代表氯、碘、氟和溴。
本文所用的术语“5元杂芳基”表示包含2或3个选自N、S或O的杂原子的杂芳基,例如噁唑-5-基、[1,2,4]三唑-1-基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、噻唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-5-基或[1,3,4]-噁二唑-2-基。优选咪唑-1-基、吡唑-4-基、噻唑-5-基或噁唑-5-基。
本文所用的术语“6元杂芳基”表示包含1-3个氮原子的杂芳基,例如吡啶基、嘧啶基或哒嗪基。优选吡啶-4-基、嘧啶-6-基或哒嗪-4-基。最优选吡啶-4-基或嘧啶-6-基。
术语“芳基”表示芳族单或双环碳环系,例如苯基或萘基。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机和有机酸形成的盐,例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的目标为式I化合物自身、式I化合物及其可药用盐在生产用于治疗与β-淀粉状蛋白调节剂有关的疾病的药物中的用途、它们的生产、基于本发明化合物的药物和它们的生产以及式I化合物在控制或预防下列疾病中的用途:阿尔茨海默病和其他疾病,例如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击手痴呆症和唐氏综合征。
本发明的另一个目标是所有形式的式I化合物的光学纯对映体、外消旋体或非对映异构体混合物。
优选的式I化合物为下式的化合物或药学活性酸加成盐
其中
het是5或6元杂芳基;
R’是氢、卤素、低级烷基、被取代卤素的低级烷基、低级烷氧基或被卤 素取代的低级烷氧基;
R2是氢、低级烷氧基、羟基、低级烷基、卤素或氰基;
R4是氢、低级烷基、羟基或CH2CN;
Y是键、-O-、-CH2-、-CH2-CH2-、 或-N(R)-;
R是氢、低级烷基、C(O)O-低级烷基、C(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基或苄基。
来自式I-A的优选化合物是这样的化合物,其中Y是-CH2-,例如下列化合物:
(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
[4-(2,5-二氟-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(2,5-二甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(2-氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(3-氟-4-甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
{4-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-4-基}-乙腈
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苄腈
[4-(2,4-二氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(2,5-二氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(3,5-二氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(3,5-氟-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(3,5-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
[4-(2-氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
[4-(2,4-二氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苯酚
[4-(2-甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2- 基)-胺
[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
[4-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-(4-吡啶-4-基-苯基)-胺
[4-(2-乙基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
[4-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺或
[4-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺。
来自式I-A的其他优选化合物是这样的化合物,其中Y是-N(R)-,例如下列化合物:
[5-苄基-7-(2-氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺或
[5-苄基-7-(4-氯-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。
还优选下式的化合物或药学活性酸加成盐:
其中
het是5或6元杂芳基;
R’是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基;
R2是氢、低级烷氧基、羟基、低级烷基、卤素或氰基;
R4是氢、低级烷基、羟基或CH2CN;
R5是氢、低级烷基或羟基;
R是氢、低级烷基、C(O)O-低级烷基、C(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基或苄基。
来自式I-B的优选化合物是这样的化合物,其中Y是-CH2-,例如下列化合物:
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
[8-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(4-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-吡啶-3-基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-醇
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-吡啶-2-基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺或
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(3,4,5-三氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺。
来自式I-B的其他优选化合物是这样的化合物,其中Y是-N(R)-,例如下列化合物:
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-苯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-胺盐酸盐
1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-苯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-乙酮
(6-乙基-8-苯基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
(6-异丙基-8-苯基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-#d!]嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。
可以通过本领域公知的方法例如通过下述方法制备本发明式I的化合物及其药学可接受的盐,该方法包括:
a)使下式的化合物
与下式的化合物
反应,得到下式的化合物
其中取代基具有如上所述的含义,或
b)使下式的化合物
与下式的化合物
反应,得到下式的化合物
其中取代基具有如上所述的含义,或
c)使下式的化合物
与下式的化合物
反应,得到下式的化合物
其中取代基具有如上所述的含义,或
d)使下式的化合物
与下式的化合物
反应,得到下式的化合物
其中取代基具有如上所述的含义,且
如果需要,将得到的化合物转化成药学可接受的酸加成盐。
详细的描述可以在下面和实施例1-97中发现。
可以以依次或共同合成途径制备本发明式I的化合物。本发明化合物的合成如下列反应方案1-6所示。用于进行反应和纯化得到的产物所需的技术是本领域技术人员公知的。除非有相反的指示,否则用于所述方法下列描述的取代基和指标具有本文给出的意义。
更具体地说,可以通过如下给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备式I化合物。用于各反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员公知的。反应顺序并不限于反应方案中所示,不过,根据原料及其相应反应性的不同,反应步骤顺序可以自由改变。原料是商购的或可以通过与如下给出的方法、实施例中所述的方法或本领域公知的方法类似的方法制备。
可以如下列反应方案所述相应地由硫脲或胍制备苯胺,它们可以用作制备式I化合物的原料:
反应方案1
R1是杂芳基,PG是N-保护基例如叔丁氧羰基(Boc)。
在室温或升温(例如回流或在压力下使用微波炉)、在中性或碱性条件下、在碱(例如碳酸钾等)的存在下,用5元杂芳族环(例如咪唑,优选5-甲基咪唑)对在净或在极性溶剂(例如THF或DMSO等)中的取代的4-硝基- 苯基卤IX进行亲核取代,得到硝基衍生物X,在催化条件下(例如10%钯/碳)用在溶剂(例如乙醇或乙酸乙酯)中的氢或在极性溶剂(例如乙酸或四氢呋喃)中的金属(例如铁)或金属盐(例如氯化亚锡)还原,得到苯胺衍生物Ⅳ。或者,通过使适宜卤化物IX(hal是例如碘或溴)与适宜杂芳基R1H(例如噻唑)在催化条件(例如钯(0)催化)下、在加热中(例如在微波炉中)、在极性溶剂(例如甲醇)中和在碱(例如氟化钾)的存在下的Heck反应制备硝基衍生物X。还可以使卤化物IX与杂芳基在钯(0)催化下、在碱的存在下通过Suzuki偶合(与杂芳基硼酸衍生物例如1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑)或Stille偶合(与杂芳基锡化合物)。这些转化还可以对其他带有卤化物而非杂芳基的中间体或终产物进行。或者,可以由相应的N-被保护的4-卤代-苯胺XI和5元杂芳族环在催化条件(例如钯(0)或铜(II)催化)下在随后的脱保护后制备苯胺IV。可以通过用硫光气衍生物(例如1,1′-硫羰基二-2(1H)-吡啶)处理、然后进行氨解或用异硫氰酸酰酯(例如异硫氰酸苯甲酰酯)处理、然后水解将苯胺IV转化成硫脲II。可以通过与氰胺在酸性条件(例如盐酸或硝酸)条件中、在质子溶剂(如乙醇)中或通过用甲脒衍生物如3,5-二甲基-吡唑-1-甲脒、2-甲基-异硫脲或磺基胍在含有或不含碱的极性或无极性介质中处理由苯胺IV制备胍VII。
反应方案2
alk是低级烷基。
可以通过转化成酰化酰肼、然后环化得到噁二唑XIII由相应酯类XII制备其他杂环苯胺类如噁二唑衍生物XIII。用TosMIC(甲苯磺酰基甲基异氰胺)处理醛化的XVII,得到噁唑XVIII。相应地还原XIII、XVIII,得到苯胺类XIV和XIX,然后用异硫氰酸酯衍生物转化和水解或用氰胺转化,相应得到硫脲类XV和XX、胍类XVI和XXI。
反应方案3
可以通过在碱性条件(例如NaOtBu)和Pd(0)-催化下用芳基卤直接芳基化或通过在Pd(0)催化下用芳基卤对β-酮酯XXVI或用高价碘芳基衍生物芳基化、然后脱羧由酮XXII制备2-芳基酮类XXIII。还可以通过添加芳基锂种类在路易斯酸催化下或通过添加芳基镁衍生物、然后将醇氧化成酮由环氧化物XXVII制备酮XXIII。任选对该酮进行烷基化,得到XXIV。可以通过用元素卤素或卤化物转化剂(例如NXS等)卤化由相应酮类XXIV制备α-卤代-酮类XXV。可以通过与缩醛胺的DMF溶液(如N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛或Bredereck试剂(叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷))反应制备烯胺VIII。
反应方案4
通过用碳酸二甲酯、Mander试剂或类似试剂直接羧化由酮XXII或通过Knoevenagel缩合由二酯XXX制备β-酮基酯类XXVI。可以如反应方案3所述,通过任选对化合物烷基化将酯XXVI转化成化合物XXVIII和α- 卤代-酮类XXIX和烯胺类XXXI。
反应方案5
使硫脲II与α-卤代-酮类III在惰性溶剂(例如乙醇)中、在室温或在升温下、在有或没有碱(例如碳酸钾或Hünig碱)的存在下缩合,得到氨基噻唑类I-A-1。或者,还可以通过在催化剂和配体(例如钯(0)和膦配体或铜(II)和菲配体)存在下直接用苯胺IV使适宜2-卤代-噻唑V氨基化制备结构I-A-1的化合物。
反应方案6
使胍VII与烯胺VIII在极性或非极性溶剂中、在室温或在升温下、在有或没有碱的存在下缩合,得到嘧啶I-B-1。或者,可以通过使苯胺Ⅳ与适宜的2-卤代-嘧啶VI在热或在Pd(0)-催化条件下偶合制备结构I-B-1的化合物。
根据下文给出的试验研究所述化合物。
γ-分泌酶分析描述
细胞γ-分泌酶分析
将过度表达人APP的人神经神经胶质瘤H4细胞以30,000个细胞/孔/200μl的浓度在含有10%FCS、0.2mg/l潮霉素B的IMDM培养基的96孔板中涂板,在加入实验化合物之前,将其于37℃、5%CO2中培养2h。
将实验化合物溶于100%Me2SO,得到10mM的储备溶液。通常,将12μl的这些溶液在1000μl的IMDM培养基(w/o FCS,)中进一步稀释。随后依次进行1∶1的稀释,由此获得10个点的剂量响应曲线。将100μl的每一种稀释液加至96孔板中的细胞中。该分析采用适当的只采用溶媒和参比化合物的对照。Me2SO的终浓度为0.4%。
于37℃、5%CO2中培养22小时后,将50μl上清液转移到圆底96孔聚丙烯板中,用于测定Aβ42。向孔中加入50μl分析缓冲液(50mM Tris/Cl,pH7.4,60mMNaCl,0.5%BSA,1%TWEEN20),随后加入100μl检测抗体(钌化的(ruthenylated)Aβ42-特异性抗体BAP150.0625μg/ml分析缓冲液溶液)。在加入分析板之前,将50μl的捕获抗体(生物素化的6E10抗体,1μg/ml)和链霉亲合素包被的磁珠(Dynal M-280,0.125mg/ml)的预混合物于室温下预培养1小时。将分析板在振荡器上于室温下培养3小时,最后根据制造商说明书(Bioveris)在Bioveris M8Analyser中读数。
根据制造商说明书,采用比色分析(CellTiter 96TM AQ分析,Promega),通过化合物处理的细胞的细胞生存能力实验,监测化合物的毒性。简而言之,移除用于测定Aβ42的50μl细胞培养上清液后,将20μl的1×MTS/PES溶液加至细胞中,于37℃、5%CO2中培养30分钟。然后于490nm处测定光密度。
采用XLfit 4.0软件(IDBS),通过非线性回归拟合分析,计算抑制Aβ42分泌的IC50值。
优选化合物的IC50<1.0(μM)。在下表中描述了Aβ42分泌酶抑制的数据:
实施例编号 | 体外EC50(μM) | 实施例编号 | 体外EC50(μM) |
1 | 0.30 | 32 | 0.26 |
5 | 0.05 | 33 | 0.43 |
6 | 0.04 | 35 | 0.34 |
7 | 0.11 | 36 | 0.46 |
9 | 0.10 | 38 | 0.13 |
10 | 0.10 | 39 | 0.48 |
12 | 0.16 | 40 | 0.27 |
13 | 0.12 | 41 | 0.34 |
14 | 0.07 | 42 | 0.50 |
15 | 0.09 | 44 | 0.32 |
16 | 0.09 | 50 | 0.38 |
18 | 0.13 | 60 | 0.5 |
19 | 0.26 | 66 | 0.21 |
21 | 0.12 | 68 | 0.13 |
23 | 0.07 | 69 | 0.25 |
24 | 0.07 | 71 | 0.47 |
25 | 0.1 | 80 | 0.45 |
26 | 0.08 | 83 | 0.45 |
27 | 0.07 | 91 | 0.24 |
28 | 0.12 | 92 | 0.252 |
29 | 0.1 | 93 | 0.212 |
30 | 0.30 | 94 | 0.32 |
式I化合物以及式I化合物的可药用盐可以用作药物,例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服施用,例如以片剂、包衣片剂、锭 剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液形式。然而,也可以通过直肠施用,例如以栓剂的形式施用,也可以通过胃肠外施用,例如以注射溶液的形式施用。
式I化合物可以与用于药物制剂生产的可药用的惰性、无机或有机载体一起加工。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等,例如作为片剂、包衣片剂、锭剂、硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体为例如植物油、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇类等。然而,根据活性物质的性质,在软明胶胶囊的情况下,通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的适当载体为例如水、多元醇类、甘油、植物油等。栓剂的适当载体为例如天然或硬化油类、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇类等。
另外,药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们也可以含有其他有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的目标之一,还包括其生产方法,该方法包括将一或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐和一或多种其他有治疗价值的物质(如果需要的话)与一或多种治疗惰性载体一起加工制成盖伦施用制剂。
本发明的式I化合物及其可药用盐可以用于控制或预防基于γ-分泌酶的抑制的疾病,例如阿尔茨海默病。
剂量可以在较宽的范围内变动,当然,在每一个具体的病例中,它必须根据个体的需要而调节。在口服施用的情况下,成人剂量可以在每天约0.01mg-约1000mg通式I化合物或其药用盐的相应量的范围内。日剂量可以以单剂量施用,或者分剂量施用,另外,如果需要的话,也可以超过上限。
片剂制剂(湿法制粒)
项目 成分 mg/片
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式I化合物 5 25 100 500
2. 无水乳糖DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 微晶纤维素 30 30 30 1 50
5. 硬脂酸镁 1 1 1 1
总量 167 167 167 831
制备方法
1.将项目1、2、3和4中所述的组分混合,用纯化水制粒。
2.于50℃将颗粒干燥。
3.将颗粒通过适当的粉碎设备。
4.加入项目5中所述的组分并混合3分钟;在适当的压片机上压制。
胶囊制剂
项目 成分 mg/胶囊
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式I化合物 5 25 100 500
2. 含水乳糖 159 123 148 ---
3. 玉米淀粉 25 35 40 70
4. 滑石粉 10 15 10 25
5. 硬脂酸镁 1 2 2 5
总量 200 200 300 600
制备方法
1.将项目1、2和3中所述的组分在适当的混合机中混合30分钟。
2.加入项目4和5中所述的组分并混合3分钟。
3.填充入适合的胶囊中。
实施例1
(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
a)(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲
将3-甲氧基-4-(1,3-噁唑-5-基)-苯胺(200mg,1.05mmol)溶于四氢呋喃(9mL)中。在室温下、在氮气气氛中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(190mg,1.10mmol)。将该反应体系在室温搅拌4小时。减压蒸发溶剂,将残余物溶于甲醇(13.5mL)。在10分钟内加入溶于水(6.8mL)的碳酸钾(436mg,3.16mmol)。将该反应体系在室温下、在氮气气氛中搅拌过夜。固体沉淀。减压蒸发溶剂;过滤出固体,用水充分洗涤。高度真空干燥产物,得到标题化合物(253mg,97%),为黄色固体。MS ISP(m/e):248.3(100)[(M+H)+]。 1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.88(s,1H),8.39(s,1H),7.90-7.20(br s,2H),7.62(d,1H),7.48(br s,2H),7.08(d,1H),3.92(s,3H)。
b)(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
将(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲(74.8mg,0.3m mol)和2-溴-6-苯基-环己酮(75.9mg,0.3mmol,制备:WO9404487)在乙醇(4mL)中的混悬液在回流状态下、在氮气气氛中加热过夜。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,用硅胶纯化残余物,使用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(101mg,83%),为黄白色泡沫。MS ISP(m/e):404.5(100)[(M+H)+]。 1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.29(s,1H),8.31(s,1H),7.66(s,1H),7.50(d,1H),7.46-7.51(m,3H),7.09-7.31(m,3H),6.83(s,1H),4.00(m,1H),3.46(s,3H),2.73(m,2H),2.12(m,1H),1.70-1.94(m,3H)。
实施例2
(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-(4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基)-胺
将4-(1,2,4-三唑-1-基)苯基硫脲(109.6mg,0.5mmol)和2-溴-6-苯基-环己酮(253.1mg,1.00mmol)在乙醇(4mL)中的混悬液在回流状态下、在氮气气氛中加热2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,用二氯甲烷、乙醚和庚烷处理残余物。产物作为固体沉淀,过滤出来,得到标题化合物(120mg,64%),为淡棕色固体。MS ISP(m/e):374.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.4(s,1H),9.38(s,1H),8.29(s,1H),8.02(d,2H),7.56(d,2H),7.30(t,2H),7.10-7.19(m,5H),4.00(m,1H),2.72(m,2H),2.14(m,1H),1.70-1.89(m,3H)。
实施例3
4-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苯甲酸甲酯
将1-(4-乙氧基羰基苯基)-2-硫脲(105mg,0.5mmol)和2-溴-6-苯基-环己酮(253.1mg,1.00mmol)在乙醇(4mL)中的混悬液在回流状态下、在氮气气氛中加热2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,将残余物溶于二氯甲烷。用乙醚和庚烷沉淀产物,为油状物,用二氯甲烷作为洗脱剂在硅胶上进行纯化,得到标题化合物(120mg,63%),为淡黄色固体。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.42(s,1H),7.77(d,2H),7.50(d,2H),7.28(t,2H),7.27(t,1H),7.12(d,2H),4.23(q,2H),4.06(m,1H),2.73(m,2H),2.12(m,1H),1.70-1.90(m,3H),1.27(t,3H)。
实施例4
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
a)4-甲基-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑
将2-氯-5-硝基-甲苯(2.0g,12mmol)、4-甲基咪唑(1.0g,12mmol)和碳酸铯(5.7g,17.5mmol)在乙腈(20mL)中的混合物回流过夜。冷却该反应混合物,通过添加水猝灭,用乙酸乙酯萃取。减压除去溶剂,通过硅胶柱色谱法法纯化粗物质,用乙酸乙酯作为洗脱剂,得到标题化合物(1.27g,50%),为浅棕色固体。MS ISP(m/e):218.3(100)[(M+H)+]。
b)3-甲基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺
将4-甲基-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑(1.26g,5.8mmol)和氯化亚锡脱水物(6.81g,30.2mmol)在乙酸乙酯(40mL)和乙醇(20mL)中的混合物在70℃搅拌1小时。通过添加水使该反应混合物猝灭,用碳酸氢钠中和,用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层,过滤,减压浓缩,得到粗标题化合物(1.08g,99%),为浅黄色树胶状物。MS ISP(m/e):188.4(100)[(M+H)+]。
c)3-甲基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲
用苄基异硫氰酸酯(0.98g,6.0mmol)处理3-甲基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(1.07g,5.7mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液,在室温搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物,通过添加2M碳酸钾水溶液谨慎中和。在室温搅拌1小时后,减压除去甲醇;过滤出得到的晶体,干燥以得到粗标题化合物(1.06g,75%),为浅棕色固体。MS ISP(m/e):247.1(100)[(M+H)+]。
d)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
将3-甲基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(30.2mg,0.12mmol)和2-溴-6-苯基-环己酮(56.0mg,0.22mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在回流状态下、在氮气气氛中加热过夜。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,用硅胶纯化残余物,用二氯甲烷、然后用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(40mg,82%),为黄白色泡沫。MS ISP(m/e):401.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.11(s,1H),7.55(s,1H),7.39(s,1H),7.28-7.45(m,4H),7.10-7.20(m,2H),7.08(d,1H),6.96(s,1H),4.03(m,1H),2.20(m,2H),2.13(s,3H),1.98(s,3H),1.79(m,2H),1.13(m,2H)。
实施例5
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
a)1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑
将3,4-二氟硝基苯(7.97g,50mmol)、2-甲基咪唑(4.51g,55mmol)和N,N-二异丙基乙胺(16.16g,125mmol)溶于乙腈(80mL),将该反应体系在氮气气氛中回流24小时。减压蒸发溶剂,使残余物从乙酸乙酯和庚烷混合物中结晶,得到标题化合物(4.66g,42%),为淡黄色固体。MS ISP(m/e):222.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=8.42(d,1H),8.21(d,1H),8.11(s,1H),7.95(t,1H),7.43(s,1H),2.19(s,3H)。
b)3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺
将1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(4.66g,21.1mmol)溶于甲醇(25mL)和四氢呋喃(100mL)混合物。将该溶液在氮气气氛中冷却至0℃。 加入甲酸铵(6.64g,105mmol)和10%钯/炭(0.24g),将该混合物在环境温度搅拌18小时。通过硅藻土过滤。用甲醇洗涤硅藻土,将滤液减压蒸发至干。使残余物分配在乙酸乙酯与10%碳酸氢钠水溶液之间。分离有机层,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,减压蒸发溶剂,得到标题化合物(3.89g,97%),为黄色固体。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=7.62(s,1H),7.12(t,1H),7.01(s,1H),6.41-6.51(m,2H),5.64(br s,2H),2.13(s,3H)。
c)[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲
将3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(956mg,5mmol)溶于四氢呋喃(50mL)。加入异氰酸苯甲酰酯(897mg,5.5mmol),将该反应体系在室温搅拌2小时。减压除去溶剂,将残余物混悬于甲醇(75mL)。将溶于水(38mL)的碳酸钾(2073mg,15mmol)滴加到该混悬液中。将该反应体系在室温搅拌过夜,得到溶液。减压除去溶剂,将残余物混悬于水中,过滤出来,用水和乙醚洗涤。将产物于四氢呋喃,减压除去溶剂,减压干燥残余物,得到标题化合物(1280mg,100%),为黄白色固体。MS ISP(m/e):251.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.98(s,1H),7.84(s,1H),7.82(d,1H),7.52(t,1H),7.29(d,1H),7.20(s,IH),2.16(s,3H)。
d) [3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
将[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(125mg,0.50mmol)和2-溴-6-苯基-环己酮(253mg,1.00mmol)在乙醇(4mL)中的混悬液在室温搅拌30分钟,然后在氮气气氛中加热至回流两天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,用硅胶纯化残余物,用二氯甲烷、然后用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(200mg,99%),为白色固体。MS ISP(m/e):405.4(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.40(s,1H),7.73(s,1H),7.67(d,1H),7.38(t,1H),7.32(t,2H),7.10-7.21(m,4H),4.04(m,1H),2.70(m,2H),2.13(s,3H),2.11(m,1H),1.70-1.89(m,3H)。
实施例6
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
a)1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑
将2-氯-5-硝基茴香醚(187mg,1mmol)、4-甲基咪唑(335mg,4mmol)和氢氧化钾(99mg,1.5mmol)在DMSO(0.86mL)中的溶液在80°、在氮气气氛中搅拌5小时。冷却至室温后,将该反应体系倾入冰/水。沉淀形成,将该混悬液搅拌15分钟。过滤出固体,用水洗涤,溶于二氯甲烷,用硫酸钠干燥,过滤,减压蒸发溶剂,得到黄色固体。用硅胶纯化粗产物,用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(106mg,45%),为淡黄色固体。或者,也可以使粗物质自乙醚中结晶得到产物。MS ISP(m/e):234.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.97(d,1H),7.96(s,1H),7.83(s,1H),7.42(d,1H),7.00(s,1H),4.00(s,3H),2.31(s,3H)。
b)3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺
将溶于乙醇(110mL)的1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(2520mg,10.8mmol)在氢气气氛中、在室温下、在10%钯/炭(252mg)的存在下搅拌31/2小时。过滤出催化剂后,用乙醇洗涤。减压蒸发滤液的溶剂。用硅胶纯化粗产物,用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂。将包含产物的级分混悬于乙醚,搅拌15分钟,过滤,干燥,得到标题化合物(1719mg,78%),为黄色固体。MS ISP(m/e):204.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.48(s,1H),6.91(d,1H),6.88(s,1H),6.35(s,1H),6.17(d,1H),3.68(s,3H),2.11(s,3H)。
c)1-(4-异硫氰酸基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑
将3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(203mg,1mmol)和1,1′-硫羰 基二-2(1H)-吡啶酮(263mg,1.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜,得到橙色溶液。将该反应体系减压浓缩至其体积的1/4,直接用硅胶纯化,用二氯甲烷/甲醇(95∶5v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(230mg,94%),为黄色油状物,在静置时固化。MS ISP(m/e):246.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.67(s,1H),7.21(d,1H),6.91-6.86(m,3H),3.86(s,3H),2.29(s,3H)。
d)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲
将1-(4-异硫氰酸基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(227mg,0.93mmol)溶于四氢呋喃(2.3mL)。在0℃、在搅拌中使氨气通过该溶液发泡5分钟。固体沉淀。将该混悬液在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂,将残余物与乙醚一起搅拌30分钟。过滤出固体,干燥,得到标题化合物(170mg,70%),为淡黄色固体。MS ISP(m/e):263.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.84(s,1H),7.90-7.20(br s,2H),7.71(s,1H),7.46(s,1H),7.28(d,1H),7.07(s,1H),7.03(d,1H),3.79(s,3H),2.15(s,3H)。
e)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(131.2mg,0.5mmol)和2-溴-6-苯基-环己酮(139.2mg,0.55mmol)在乙醇(5mL)中的混悬液在室温搅拌过周末。得到澄清黄色溶液,在氮气气氛中加热至回流过夜。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(110mg,53%),为白色固体。MSISP(m/e):417.5(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.19(s,1H),7.66(s,1H),7.57(s,1H),7.27(t,2H),7.11-7.18(m,4H),6.95(s,1H),6.71(d,1H),3.98(m,1H),3.34(s,3H),2.73(m,2H),2.14(m,1H),2.10(s,3H),1.70-1.91(m,3H)。
实施例7
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
a)2-溴-6-(2-甲氧基-苯基)-环己酮
将2-(2-甲氧基-苯基)-环己酮(51mg,0.27mmol)溶于氯仿(1mL)。在室温向该溶液中滴加在氯仿(0.5mL)中的溴(45.4mg,0.28mmol)。将该反应体系在室温搅拌3小时,减压除去溶剂,得到粗标题化合物(49mg),将其不经进一步纯化用于下一步。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(43mg,0.16mmol)和粗2-溴-6-苯基-环己酮(49mg,0.17mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题化合物(15mg,21%),为黄色树胶状物。MS ISP(m/e):447.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl13,300MHz):δ(ppm)=7.59(s,1H),7.29(s,1H),7.07-7.18(m,2H),6.82-6.88(m,4H),6.65(d,1H),4.49(m,1H),3.84(s,3H),3.57(s,3H),2.89(m,2H),2.28(s,3H),2.14(m,1H),1.70-1.91(m,3H)。
实施例8
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(3-甲氧基-苯基)-4-丙基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
a)6-溴-2-(3-甲氧基-苯基)-2-丙基-环己酮
将2-(3-甲氧基-苯基)-2-丙基-环己酮(100mg,0.41mmol)溶于氯仿(1mL)。在-11℃向该溶液中滴加在氯仿(0.5mL)中的溴(68.1mg,0.43mmol)。将该反应体系在5℃搅拌11/2小时、在室温搅拌1小时、在50℃搅拌1小时。减压除去溶剂,得到粗标题化合物(126mg),将其不经进一步纯化直接用于下一步。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(3-甲氧基-苯基)-4-丙基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(100mg,0.38mmol)和粗6-溴-2-(3-甲氧基-苯基)-2-丙基-环己酮(126mg,0.39mmol)在乙醇(5mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题化合物(5mg,3%),为黄色固体。MS ISP(m/e):489.3(100)[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.64(s,1H),7.58(d,1H),7.12-7.19(m,2H),6.68-6.89(m,5H),3.76(s,6H),2.67(m,2H),2.29(s,3H),1.05-2.16(m,8H),0.89(t,3H)。
实施例9
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
a)6-溴-2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-环己酮
将2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-环己酮(50mg,0.20mmol)溶于氯仿(1mL)。在室温向该溶液中滴加在氯仿(0.5mL)中的溴(32.7mg,0.21mmol)。将该反应体系在室温搅拌11/2小时。减压除去溶剂,得到标题化合物(70mg),将其不经进一步纯化直接用于下一步。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(52mg,0.20mmol)和粗6-溴-2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-环己酮(70mg,0.21mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题化合物(17mg,15%),为淡棕色油状物。MS ISP(m/e):499.0(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.64(s,1H),7.42(s,1H),7.33(s,1H),7.20(s,2H),7.09(d,1H),6.82(s,1H),6.65(d,1H),4.04(m,1H),3.52(s,3H),2.77(m,2H),2.44(s,3H),2.29(s,3H),2.22(m,1H),1.78-2.03(m,3H)。
实施例10
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲氧基-苯基]-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
a)6-溴-2-(4-三氟甲氧基l-苯基)-环己酮
将2-(4-三氟甲氧基-苯基)-环己酮(53mg,0.21mmol)溶于氯仿(1mL)。在室温向该溶液中滴加在氯仿(0.5mL)中的溴(34.4mg,0.22mmol)。将该反应体系在室温搅拌11/2小时。减压除去溶剂,得到粗标题化合物(65mg),将其不经进一步纯化直接用于下一步。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(48mg,0.18mmol)和粗6-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-环己酮(65mg,0.19mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题化合物(16mg,17%),为淡棕色油状物。MS ISP(m/e):501.0(100)[(M+H)+]。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.61(s,1H),7.35(s,1H),7.08-7.20(m,4H),6.82(s,1H),6.65(d,1H),4.06(m,1H),3.56(s,3H),2.75(m,2H),2.28(s,3H),2.25(m,1H),1.77-1.98(m,3H)。
实施例11
[3-氯-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
a)1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑
使用与实施例4a)所述类似的方式由3,4-二氯硝基苯和4-甲基咪唑制备标题化合物。使用乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱,得到标题化合物,为浅绿色固体,收率64%。MS ISP(m/e):238.0/240.2(100/40)[(M+H)+]。
b)3-氯-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺
使用与实施例4b)所述类似的方式由1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑和氯化亚锡脱水物制备该化合物。得到粗化合物,为橙色固体,收率99%,将其不经进一步纯化用于下一步。MS ISP(m/e):208.0/210.1(100/43)[(M+H)+]。
c)3-氯-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲
使用与实施例4c)所述类似的方式由3-氯-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和苄基异硫氰酸酯制备该化合物。得到粗化合物,为淡黄色固体,收率79%,将其不经进一步纯化用于下一步。MS ISP(m/e):267.1/269.1(100/38)[(M+H)+]。
d) [3-氯-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
将[3-氯-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(66.7mg,0.25mmol)和2-溴-6-苯基-环己酮(63.3mg,0.25mmol)在乙醇(4mL)中的混悬液在室温搅拌30分钟,然后在氮气气氛中加热2天至回流。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,用硅胶纯化残余物,用二氯甲烷、然后用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(50mg,48%),为淡棕色固体。MS ISP(m/e):421.0/422.2(100/38)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.38(s,1H),8.31(s,1H),7.82(s,1H),7.60(s,1H),7.46-7.10(m,7H),6.98(s,1H),4.03(m,1H),2.72(m,2H),2.13(s,3H),2.11(m,1H),1.70-1.90(m,3H)。
实施例12
[4-(2,5-二氟-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑 -1-基)-苯基]-胺
a)6-溴-2-(2,5-二氟-苯基)-环己酮
将2-(2,5-二氟-苯基)-环己酮(51mg,0.24mmol)溶于氯仿(1mL)。在室温向该溶液中滴加在氯仿(0.5mL)中的溴(40.7mg,0.26mmol)。将该反应体系在室温搅拌11/2小时。减压除去溶剂,得到粗标题化合物(73mg),将其不经进一步纯化直接用于下一步。
b)[4-(2,5-二氟-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(63mg,0.24mmol)和粗6-溴-2-(2,5-二氟-苯基)-环己酮(73mg,0.25mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题化合物(53mg,49%),为黄白色固体。MS ISP(m/e):453.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.88(s,1H),7.50(s,1H),7.09(d,1H),6.99(m,1H),6.80-6.88(m,2H),6.75(d,1H),6.67(m,1H),4.35(m,1H),3.59(s,3H),2.76(m,2H),2.37(s,3H),2.22(m,1H),1.70-1.98(m,3H)。
实施例13
[4-(2,5-二甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)6-溴-2-(2,5-二甲基-苯基)-环己酮
将2-(2,5-二甲基-苯基)-环己酮(51mg,0.25mmol)溶于氯仿(1mL)。在室温向该溶液中滴加在氯仿(0.5mL)中的溴(42.3mg,0.27mmol)。将该反应体系在室温搅拌11/2小、时。减压除去溶剂,得到粗标题化合物(81mg),将其不经进一步纯化直接用于下一步。
b)[4-(2,5-二甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(72mg,0.27mmol)和粗6-溴-2-(2,5-二甲基-苯基)-环己酮(81mg,0.29mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂和通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题化合物(11mg,9%),为黄白色固体。MS ISP(m/e):445.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.60(s,1H),7.35(s,1H),7.09(d,1H),7.03(d,1H),6.90(d,1H),6.82(s,1H),6.69(s,1H),6.62(d,1H),4.21(m,1H),3.53(s,3H),2.78(m,2H),2.34(s,3H),2.28(s,3H),2.23(s,3H),2.15(m,1H),1.75-2.05(m,3H)。
实施例14
[4-(2-氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)6-溴-2-(2-氯-苯基)-环己酮
将2-(2-氯-苯基)-环己酮(51mg,0.25mmol)溶于氯仿(1mL)。在室温向该溶液中滴加在氯仿(0.5mL)中的溴(42.3mg,0.27mmol)。将该反应体系在室温搅拌1 1/2小时。减压除去溶剂,得到粗标题化合物(81mg),将其不经进一步纯化直接用于下一步。
b)[4-(2-氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(69mg,0.26mmol)和粗6-溴-2-(2-氯-苯基)-环己酮(79mg,0.28mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂和通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题化合物(55mg,46%),为黄白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.77(s,1H),7.46(s,1H),7.35(m,1H),7.13(m,2H),7.08(d,1H),6.96(m,1H),6.85(s,1H),6.68(d,1H),4.53(m,1H),3.54(s,3H),2.77(m,2H),2.33(s,3H),2.24(m,1H),1.80-1.99(m,3H)。
实施例15
[4-(3-氟-4-甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)6-溴-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-环己酮
将2-(3-氟-4-甲基-苯基)-环己酮(51mg,0.25mmol)溶于氯仿(1mL)。在室温向该溶液中滴加在氯仿(0.5mL)中的溴(41.5mg,0.27mmol)。将该反应体系在室温搅拌1 1/2小时。减压除去溶剂,得到标题化合物(74mg),将其不经进一步纯化直接用于下一步。
b)[4-(3-氟-4-甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(65mg,0.25mmol)和粗6-溴-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-环己酮(74mg,0.26mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题化合物(9mg,8%),为黄白色固体。MS ISP(m/e):449.2(100)[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.66(s,1H),7.36(s,1H),7.09(t,2H),6.83-6.88(m,2H),6.79(d,1H),6.64(d,1H),3.99(m,1H),3.58(s,3H),2.75(m,2H),2.30(s,3H),2.22(s,3H),2.20-2.35(m,1H),1.78-2.05(m,3H)。
实施例16
[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)6-溴-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-环己酮
将2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-环己酮(50mg,0.18mmol)溶于氯仿(1mL)。在室温向该溶液中滴加在氯仿(0.5mL)中的溴(30.3mg,0.19mmol)。 将该反应体系在室温搅拌11/2小时。减压除去溶剂,得到粗标题化合物(53mg),将其不经进一步纯化直接用于下一步。
b)[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(39mg,0.15mmol)和粗6-溴-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-环己酮(53mg,0.16mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题化合物(22mg,29%),为黄色树胶状物。MS ISP(m/e):518.8/520.9(100/36)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.62(s,1H),7.56(s,1H),7.41(d,2H),7.30(s,1H),7.10(d,1H),6.83-6.89(m,2H),6.67(d,1H),4.05(m,1H),3.55(s,3H),2.75(m,2H),2.29(s,3H),2.22(m,1H),1.78-2.05(m,3H)。
实施例17
[4-(4-氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)6-溴-2-(4-氯-苯基)-环己酮
将2-(4-氯-苯基)-环己酮(51mg,0.24mmol)溶于氯仿(1mL)。在室温向该溶液中滴加在氯仿(0.5mL)中的溴(41.0mg,0.26mmol)。将该反应体系在室温搅拌11/2小时。减压除去溶剂,得到粗标题化合物(74mg),将其不经进一步纯化直接用于下一步。
b)[4-(4-氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(50mg,0.19mmol)和粗6-溴-2-(4-氯-苯基)-环己酮(74mg,0.26mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(16mg,19%),为棕色树胶状物。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.37(s,1H),7.79(s,1H),7.68(d,1H),7.66(s,2H),7.50(d,1H),7.26(d,1H),7.17(d,1H),7.03(s,1H),3.80(m,1H),3.80(s,3H),2.87(m,2H),2.18(m,2H),2.14(s,3H),1.90(m,2H)。
实施例18
[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
a)[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲
使用与实施例6d)所述方法类似的方式由4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(1000mg,5.8mmol)和苯甲酰基异氰酸酯(989mg,6.1mmol)制备该化合物,得到标题化合物,为淡棕色固体(1270mg,95%)。MS ISP(m/e):216.1(100)[(M-NH3+H)+],232.7(70)[(M+H)+]。
b)]4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
将[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(29.2mg,0.13mmol)和2-溴-6-苯基-环己酮(65.5mg,0.26mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在室温搅拌30分钟,然后在氮气气氛中加热2天至回流。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,用硅胶纯化残余物,用二氯甲烷、然后用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(50mg,100%),为无色油状物。MS ISP(m/e):387.4(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.12(s,1H), 7.95(s,1H),7.52(d,2H),7.39(d,2H),7.29(m,3H),7.11-7.20(m,3H),4.02(m,1H),2.71(m,2H),2.13(s,3H),2.12(m,1H),1.70-1.94(m,3H)。
实施例19
{4-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-4-基}-乙腈
a)[3-溴-1-(4-氯-苯基)-2-氧代-环己基]-乙腈
将1-(4-氯-苯基)-2-氧代-环己基-乙腈(100mg,0.40mmol)溶于氯仿(1mL)。在-11℃向该溶液中滴加在氯仿(0.5mL)中的溴(67.7mg,0.42mmol)。将该反应体系在5℃搅拌11/2小时、然后在室温搅拌1小时、最终在50℃搅拌1小时。减压除去溶剂,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,用二氯甲烷作为洗脱剂,得到标题化合物(104mg,79%),为无色油状物。NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.44(d,2H),7.13(d,2H),4.62(dd,1H),2.99(m,1H),2.80(s,2H),2.58(m,1H),2.14(m,1H),1.92(m,3H)。
b){4-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-4-基}-乙腈
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(40.2mg,0.15mmol)和[3-溴-1-(4-氯-苯基)-2-氧代-环己基]-乙腈(50.0mg,0.15mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH水溶液(9∶1∶0.1v/v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(74mg,99%),为黄色树胶状物。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.62(s,1H),7.56(s,1H),7.37(s,1H),7.28(d,2H),7.16(d,2H),6.89(d,1H),6.86(s,1H),3.76(s,3H),3.19(d,1H),3.03(d,1H),2.72(m,2H),2.30(s,3H),2.19(m,1H),1.89 (m,2H),1.60(m,1H)。
实施例20
5-[4-(4-氯-苯基)-4-氰基甲基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
a)2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-硝基-苄腈
将3-氰基-4-氟硝基苯(831mg,5mmol)、4-甲基咪唑(821mg,10mmol)和碳酸钾(1382mg,10mmol)在乙腈(10mL)中的混悬液在室温搅拌过周末。蒸发溶剂,使残余物分配在乙酸乙酯与1N NaOH水溶液之间。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层,用硫酸钠干燥,过滤,减压蒸发溶剂。使粗产物从乙醇/水中结晶,得到标题化合物(650mg,57%),为黄白色固体。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=8.95(s,1H),8.62(d,1H),8.16(s,1H),7.93(d,1H),7.49(s,1H),2.21(s,3H)。
b)5-氨基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
将溶于乙酸乙酯(10mL)的2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-硝基-苄腈(650mg,2.84mmol)在氢气气氛中、在室温、在10%钯/炭(150mg)的存在下氢化5小时。过滤出催化剂,用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发滤液的溶剂,干燥,得到标题化合物(450mg,80%),为黄色固体。MS ISP(m/e):199.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=7.72(s,1H),7.23(d,1H),7.10(s,1H),6.96(s,1H),6.91(d,1H),2.15(s,3H)。
c)[3-氰基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲
向5-氨基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈(450mg,2.27mmol)在四氢呋喃(22mL)中的溶液中加入苯甲酰基异氰酸酯(407mg,2.5mmol),将该反应体系在室温搅拌2小时。减压蒸发溶剂,将残余物混悬于甲醇(22mL)。将 碳酸钾(941mg,6.8mmol)的水(16.5mL)溶液滴加到该混悬液中。将该反应体系在室温搅拌过夜,得到溶液,减压浓缩。将残余物混悬于水,过滤,用水和乙醚洗涤。将固体混悬于四氢呋喃几次;减压蒸发溶剂,真空干燥,得到标题化合物(480mg,82%),为淡黄色固体。MS ISP(m/e):241.1(100)[(M-NH3+H)+],258.0(85)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.24(br s,1H),8.22(s,1H),7.92(s,1H),7.87(d,1H),7.57(d,1H),7.28(s,1H),2.18(s,3H)。
d)5-[4-(4-氯-苯基)-4-氰基甲基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
将[3-氰基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(39.4mg,0.15mmol)和[3-溴-1-(4-氯-苯基)-2-氧代-环己基]-乙腈(50.0mg,0.15mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH水溶液(9∶1∶0.1v/v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(34mg,46%),为黄色树胶状物。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=8.41(s,1H),7.95(s,1H),7.89(d,1H),7.69(s,1H),7.31(t,2H),7.12(d,2H),7.00(d,1H),3.23(d,1H),3.02(d,1H),2.73(m,2H),2.31(s,3H),2.17(m,1H),1.88(m,2H),1.60(m,1H)。
实施例21
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苄腈
将[3-氰基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(64.3mg,0.25mmol)和2-溴-6-苯基-环己酮(63.3mg,0.25mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂。将残余物混悬于二 氯甲烷/乙醚。过滤出沉淀的固体,用乙醚洗涤,减压干燥,得到标题化合物(90mg,88%),为淡棕色固体。MS ISP(m/e):412.2(100)[(M+H)+]。1HNMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.75(s,1H),9.31(s,1H),8.16(s,1H),7.78(m,2H),7.65(d,1H),7.30(t,2H),7.17(m,3H),4.08(m,1H),2.75(m,2H),2.34(s,3H),2.15m,2H),1.76(m,2H)。
实施例22
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-4-甲酸乙酯
a)2-溴-6-(乙酯基)-环己酮
将2-乙酯基-环己酮(5.0g,29.4mmol)溶于乙醚(30mL)。在室温向该溶液中滴加溴(4.93g,30.8mmol)。将该反应体系在室温搅拌1小时,用水使反应停止,分离各层。用硫代硫酸盐水溶液和盐水洗涤有机层,用硫酸钠干燥,过滤。减压除去溶剂,得到粗标题化合物(7.48g,100%),将其不经进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=4.94(t,1H),4.20(q,1H),2.37(dt,1H),2.25(m,1H),2.09(m,2H),1.74(m,2H),1.24(t,3H)。
b)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-4-甲酸乙酯
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(131mg,0.50mmol)和2-溴-6-(乙酯基)-环己酮(137mg,0.55mmol)在乙醇(5mL)中的混悬液在室温搅拌2天,然后在氮气气氛中加热至回流过夜。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(180mg,87%),为白色固体。MS ISP(m/e):413.3(100) [(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.28(s,1H),7.66(d,1H),7.64(s,1H),7.21(d,1H),7.11(d,1H),7.01(s,1H),4.10(q,2H),3.76(s,3H),3.66(m,1H),2.62(m,2H),2.14(s,3H),1.68-2.09(m,4H),1.19(t,3H)。
实施例23
[5-苄基-7-(2-氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)5-溴-1-苄基-3-(2-氯-苯基)-哌啶-4-酮氢溴酸盐
将1-苄基-3-(2-氯-苯基)-哌啶-4-酮(100mg,0.33mmol)溶于氯仿(1mL)。在-11℃向该溶液中滴加在氯仿(0.5mL)中的溴(66mg,0.35mmol)。将该反应体系在5℃搅拌11/2小时、在室温搅拌1小时、在50℃搅拌1小时。减压除去溶剂,得到粗标题化合物(163mg),将其不经进一步纯化直接用于下一步。
b)[5-苄基-7-(2-氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(100mg,0.38mmol)和粗6-溴-2-(2-氯-苯基)-环己酮氢溴酸盐(163mg,0.36mmol)在乙醇(5mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。加入N,N-二异丙基乙胺(49mg,0.38mmol),将该反应体系加热至回流过夜。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,用二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH水溶液(9∶1∶0.1v/v/v)处理残余物。过滤出沉淀,减压浓缩滤液。通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题化合物(6mg,3%),为黄色固体。MS ISP(m/e):541.9/543.9(100/35)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)= 7.60(s,1H),7.37(m,2H),7.26(m,5H),7.09-7.18(m,4H),6.82(s,1H),6.66(d,1H),4.70(m,1H),3.74(m,3H),3.60(s,3H),3.19(dd,1H),2.81(dd,1H),2.28(s,2H)。
实施例24
[5-苄基-7-(4-氯-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)5-溴-1-苄基-3-(4-氯-3-氟苯基)-哌啶-4-酮氢溴酸盐
将1-苄基-3-(4-氯-3-氟苯基)-哌啶-4-酮(100mg,0.33mmol)溶于氯仿(1mL)。在-11℃向该溶液中滴加在氯仿(0.5mL)中的溴(53mg,0.33mmol)。将该反应体系在5℃搅拌11/2小时、在室温搅拌1小时、在50℃搅拌1小时。减压除去溶剂,得到粗标题化合物(147mg),将其不经进一步纯化直接用于下一步。
b)[5-苄基-7-(4-氯-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(100mg,0.38mmol)和粗6-溴-2-(4-氯-3-氟苯基)-环己酮氢溴酸盐(147mg,0.31mmol)在乙醇(5mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。加入N,N-二异丙基乙胺(49mg,0.38mmol),将该反应体系加热至回流过夜。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,用二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH水溶液(9∶1∶0.1v/v/v)处理残余物。过滤出沉淀,减压浓缩滤液。通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题化合物(12mg,6%),为黄色固体。MS ISP(m/e):559.8/561.8(100/45)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)= 7.70(s,1H),7.29(m,7H),7.12(s,1H),7.09(s,1H),7.03(d,1H),6.82(s,1H),6.72(d,1H),4.08(m,1H),3.73(m,3H),3.66(s,1H),3.58(d,1H),3.12(dd,1H),2.73(dd,1H),2.29(s,3H)。
实施例25
[4-(2,4-二氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)2-溴-6-(2,4-二氯-苯基)-环己酮
将2-(2,4-二氯-苯基)-环己酮(50mg,0.21mmol)溶于氯仿(1mL)。在室温向该溶液中滴加在氯仿(0.5mL)中的溴(34.5mg,0.22mmol)。将该反应体系在室温搅拌11/2小时。减压除去溶剂,得到粗标题化合物(79mg),将其不经进一步纯化直接用于下一步。
b)[4-(2,4-二氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(62mg,0.24mmol)和粗2-溴-6-(2,4-二氯-苯基)-环己酮(79mg,0.25mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流3天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂和通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题化合物(43mg,37%),为黄白色固体。MS ISP(m/e):485.3/487.3(100/73)[(M+H)+]。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=8.00(s,1H),7.47(s,1H),7.39(s,1H),7.11(m,2H),6.89(m,2H),6.75(d,1H),4.47(m,1H),3.60(s,3H),2.76m,2H),2.38(s,3H),2.22(m,1H),1.86(m,3H)。
实施例26
[4-(2,5-二氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)2-溴-6-(2,5-二氯-苯基)-环己酮
将2-(2,5-二氯-苯基)-环己酮(50mg,0.21mmol)溶于氯仿(1mL)。在室温向该溶液中滴加在氯仿(0.5mL)中的溴(34.5mg,0.22mmol)。将该反应体系在室温搅拌11/2小时。减压除去溶剂,得到粗标题化合物(78mg),将其不经进一步纯化直接用于下一步。
b)[4-(2,5-二氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(61mg,0.23mmol)[和粗2-溴-6-(2,5-二氯-苯基)-环己酮(78mg,0.24mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流3天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题化合物(55mg,49%),为黄白色固体。MS ISP(m/e):485.3/487.3(100/72)[(M+H)+]。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.73(s,1H),7.38(s,1H),7.28(d,1H),7.12(d,2H),6.93(s,1H),6.85(s,1H),6.72(d,1H),4.48(m,1H),3.62(s,3H),2.76m,2H),2.32(s,3H),2.23(m,1H),1.86(m,3H)。
实施例27
[4-(3,5-二氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)2-溴-6-(3,5-二氯-苯基)-环己酮
将2-(3,5-二氯-苯基)-环己酮(50mg,0.21mmol)溶于氯仿(1mL)。在室温向该溶液中滴加在氯仿(0.5mL)中的溴(34.5mg,0.22mmol)。将该反应体系在室温搅拌11/2小时。减压除去溶剂,得到粗标题化合物(75mg),将其不经进一步纯化直接用于下一步。
b)[4-(3,5-二氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(58mg,0.22mmol)和粗2-溴-6-(3,5-二氯-苯基)-环己酮(75mg,0.23mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题化合物(30mg,28%),为黄色固体。MS ISP(m/e):485.3/487.3(100/72)[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.64(s,1H),7.35(s,1H),7.20(s,1H),7.11(d,1H),7.04(s,2H),6.84(s,1H),6.69(d,1H),3.98(m,1H),3.63(s,3H),2.75(m,2H),2.30(s,3H),2.22(m,1H),1.83(m,3H)。
实施例28
[4-(3,5-二氟-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)2-溴-6-(3,5-二氟-苯基)-环己酮
将2-(3,5-二氟-苯基)-环己酮(50mg,0.24mmol)溶于氯仿(1mL)。在室温向该溶液中滴加在氯仿(0.5mL)中的溴(39.9mg,0.25mmol)。将该反应体系在室温搅拌11/2小时。减压除去溶剂,得到粗标题化合物(78mg),将其不经进一步纯化直接用于下一步。
b)[4-(3,5-二氟-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(68mg,0.26mmol)和粗2-溴-6-(3,5-二氟-苯基)-环己酮(78mg,0.27mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题化合物(40mg,34%),为黄色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.70(s,1H),7.41(s,1H),7.10(d,1H),6.85(s,1H),6.67-6.73(m,4H),4.03(m,1H),3.62(s,3H),2.75(m,2H),2.31(s,3H),2.22(m,1H),1.84(m,3H)。
实施例29
[4-(3,5-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)2-溴-6-(3,5-三氟甲基-苯基)-环己酮
将2-(3,5-三氟甲基-苯基)-环己酮(51mg,0.16mmol)溶于氯仿(1mL)。在室温向该溶液中滴加在氯仿(0.5mL)中的溴(27.6mg,0.17mmol)。将该反应体系在室温搅拌11/2小时。减压除去溶剂,得到粗标题化合物(66mg),将其不经进一步纯化直接用于下一步。
b)4-(3,5-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(42mg,0.16mmol)和粗2-溴-6-(3,5-三氟甲基-苯基)-环己酮(66mg,0.17mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题化合物(40mg,45%),为黄色固体。MS ISP(m/e):553.3(100)[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.73(s,1H),7.61(m,3H),7.25(s,1H),7.11(d,1H),6.83(s,1H),6.71(d,1H),4.18(m,1H),3.53(s,3H),2.81(m,2H),2.28(s,3H),2.28(m,1H),1.85(m,3H)。
实施例30
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
a)6-溴-2-甲基-2-苯基-环己酮
在-5℃通过快速滴加溴(0.26mL,5.1mmol)的氯仿(6mL)溶液处理2-甲基-2-苯基-环己酮(0.94g,5.0mmol)在氯仿(12mL)中的溶液,以将反应温度维持在低于5℃。将该溶液保持在0℃2h,此时红色消失。减压浓缩该混合物,得到粗标题化合物(1.35g,100%),为棕色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):267.3[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=7.22-7.42(m,3H),7.13(d,2H),4.70(dd,1H),2.75(m,1H),2.52(m,1H),1.7-2.4(m,4H),1.36(s,3H)。
b)[3-甲氢基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
使用与实施例1b)所述方法类似的方式由[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(0.45g,1.72mmol)和6-溴-2-甲基-2-苯基-环己酮(0.69g,2.6mmol)制备标题化合物,得到黄白色固体(0.29g,39%)。MS ISP(m/e):431.4[(M+H)+]。mp 123-126℃。
实施例31
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
使用与实施例1b)所述方法类似的方式由[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(90mg,0.36mmol)和粗6-溴-2-甲基-2-苯基-环己酮(0.29g,约1.1mmol)制备标题化合物。得到淡棕色固体(65mg,43%)。MS(ISP)419.3[(M+H)+]。mp 160-164℃。
实施例32
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
a)2-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-环己酮
使用与实施例62b)所述方法类似的方式用Dess-Martin periodane氧化2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-环己醇(1.91g;7.4mmol),得到标题化合物(1.80g,95%),为淡黄色油状物。MS EI(m/e):256.1[M+]。
b)2-溴-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-环己酮
使用与实施例30a)所述方法类似的方式溴化6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-环己酮(128mg,0.5mmol),得到粗标题化合物(181mg),为棕色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):352.1[(M+NH4)+]。
c)[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
使用与实施例1b)所述方法类似的方式由[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(45mg,0.18mmol)和粗2-溴-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-环己酮(181mg,约0.5mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(70mg,80%)。MS ISP(m/e):487.3[(M+H)+];mp 160-163℃。
实施例33
[4-(2-氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)2-溴-6-(2-氯-苯基)-环己酮
使用与实施例30a)所述方法类似的方式溴化2-(2-氯-苯基)-环己酮(104mg,0.5mmol),得到粗标题化合物(145mg),为淡棕色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):304.0[(M+NH4)+]。
b)4-(2-氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
使用与实施例1b)所述方法类似的方式由[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(45mg,0.18mmol)和6-溴-2-(2-氯-苯基)-环己酮(145mg,约0.5mmol)制备标题化合物。得到淡棕色固体(68mg,76%)。MS ISP(m/e):439.1[(M+H)+]。mp 204-206℃。
实施例34
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
a)2-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-环己酮
使用与实施例30a)所述方法类似的方式溴化2-(4-三氟甲氧基-苯基)-环己酮(129mg,0.5mmol),得到粗标题化合物(170mg),为棕色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):356[(M+NH4)+]。
b)[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
使用与实施例1b)所述方法类似的方式由[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(45mg,0.18mmol)和粗6-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-环己酮(170mg,约0.5mmol)制备标题化合物。得到淡棕色固体(57mg,65%)。MS ISP(m/e):489.0[(M+H)+]。mp 148-151℃。
实施例35
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
a)2-溴-6-(2-甲氧基-苯基)-环己酮
使用与实施例30a)所述方法类似的方式溴化2-(2-甲氧基-苯基)-环己酮(102mg,0.5mmol),得到粗标题化合物(153mg),为棕色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):283.1[(M+H)+]。
b)[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
使用与实施例1b)所述方法类似的方式由[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(45mg,0.18mmol)和粗2-溴-6-(2-甲氧基-苯基)-环己酮(153mg,0.50mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(14mg,18%)。MS ISP(m/e):435.4[(M+H)+]。mp 227-230℃。
实施例36
[4-(2,4-二氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)2-溴-6-(2,4-二氯-苯基)-环己酮
使用与实施例30a)所述方法类似的方式溴化2-(2,4-二氯-苯基)-环己酮(250mg,1.03mmol),得到粗标题化合物(350mg),为棕色固体,将其直接用于下一步。
b)[4-(2,4-二氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
使用与实施例1b)所述方法类似的方式由[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(109mg,0.44mmol)和粗2-溴-6-(2,4-二氯-苯基)-环己酮(350mg,约0.5mmol)制备标题化合物。得到淡棕色固体(118mg,57%)。MS ISP(m/e):473.1[(M+H)+]。mp 136-139℃。
实施例37
[3-甲氧基-4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
a)2-甲氧基-4-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苯甲酸酰肼向4-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苯甲酸甲酯(200mg,0.50mmol)在乙醇(4mL)中的混悬液中加入水合肼(0.6mL),将该混合物在90℃搅拌7小时。过滤出形成的白色沉淀,用乙醇洗涤,干燥,得到标题化合物(130mg,65%),为白色固体,将其不经进一步纯化用于下一步。mp297-299℃。MS ISP(m/e):393.5(100)(M-H)-。
b)3-甲氧基-4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
在室温将乙酐(108μL)加入到2-甲氧基-4-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苯甲酸酰肼(130mg,0.33mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将该混合物搅拌40小时,蒸发至干。将残余物溶于10%w/w(3mL)五氧化磷的甲磺酸溶液(通过混合5g五氧化磷和30mL甲磺酸、在90℃搅拌2h制备),搅拌18小时。将该混合物倾入75ml水,用32%氢氧化钠水溶液中和至pH 5-6,过滤出沉淀。将固体溶于乙酸乙酯(30mL),用水洗涤4次,用盐水洗涤1次,用硫酸镁干燥,真空浓缩,得到标题化合物(69mg,65%),为黄白色固体。NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.74(d,1H),7.61(d,1H),7.31-7.15(m,5H),6.82(dd,1H),4.03(m,1H),3.34(m,3H),2.73(m,2H),2.50(m,3H),2.14(m,1H),1.79(m,3H)。MS ISP(m/e):419.1(100)(M+H)+。
实施例38
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
a)2-[1-二甲基氨基-甲-(Z)-亚基]-6-苯基-环己酮
将2-苯基环己酮(871mg,5.0mmol)和叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷(90%,1.5mL,7mmol)的混合物在110℃搅拌75min。减压蒸发该反应体系至干,得到粗标题化合物(1.16g,100%),为红色油状物,将其不经进一步纯化直接用于下一步。MS ISP(m/e):230.2(100)[(M+H)+]。
b)N-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍硝酸盐
将3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(500mg,2.62mmol)、50%氰胺水溶液(249mg,2.96mmol)和65%硝酸水溶液(253mg,2.62mmol)在乙醇(2.6mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回流过夜。加入相同量的氰胺和硝酸,将该化合物加热至回流过周末。再加入相同初始量的氰胺和硝酸,将该反应体系加热至回流2天。在室温静置1天后,过滤出沉淀的固体,用乙醇洗涤,得到标题化合物(280mg,36%),为黄白色固体。MS ISP(m/e):234.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.82(brs,1H),7.90(s,1H),7.67(t,1H),7.56(s,4H),7.43(d,1H),7.25(s,1H),7.21(d,1H),2.18(s,1H)。
c)[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
向N-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍硝酸盐(100mg,0.34mmol)和粗2-[1-二甲基氨基-甲-(z)-亚基]-6-苯基-环己酮(174mg,0.76mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液中加入三乙胺(159mg,1.58mmol)。将该混合物在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(33mg,24%),为黄色树胶状物。MS ISP(m/e):400.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.78(s,1H),8.37(s,1H),7.74(d,1H),7.72(s,1H),7.09-7.33(m,8H),4.11(t,1H),2.74(m,2H),2.14(s,3H),1.69-1.95(m,3H)。
实施例39
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
a)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐
在室温向3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(5.08g(25.0mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中加入溶于水(3.2mL)的氰胺(3.15g(75mmol),然后加入37%盐酸水溶液(4.9g(50mmol)。将该溶液加热3小时至回流。再加入在水(2.1mL)中的氰胺(2.1g)和37%盐酸水溶液(2.8mL),将该化合物再加热至回流2小时。在室温加入65%硝酸水溶液(3.5mL,50mmol)。将该反应体系在室温搅拌30分钟,过滤出形成的沉淀,用乙醇和乙醚洗涤。在室温减压干燥固体,得到标题化合物(5.42g,58%),为白色固体。MS ISP(m/e):246.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.17(s,1H),9.34(s,1H),8.40(br s,2H),7.67(br s,4H),7.63(d,1H),7.21(s,1H),6.99(d,1H),3.88(s,3H),2.35(s,3H)。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
向N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(74.3mg,0.20mmol)和粗2-[1-二甲基氨基-甲-(Z)-亚基]-6-苯基-环己酮(137.6mg,0.60mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液中加入三乙胺(40.5mg,0.40mmol)。将该混合物在氮气气氛中加热至回流过夜。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通 过硅胶柱色谱法纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(44mg,53%),为淡黄色固体。MS ISP(m/e):412.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.54(s,1H),8.36(s,1H),7.70(s,1H),7.57(s,1H),7.38(t,2H),7.20(t,1H),7.02-7.14(m,4H),6.94(s,3H),4.13(t,1H),3.37(s,3H),2.73(m,2H),2.18(m,1H),2.11(s,3H),1.65-1.89(m,3H)。
实施例40
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-苯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
a)3-[1-二甲基氨基-甲-(Z)-亚基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1-boc-3-苯基-哌啶-4-酮(100mg,0.35mmol)和叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷(94mg,0.48mmol)的混合物在110℃搅拌2小时。将该反应体系蒸发至干,用甲苯处理两次,减压蒸发至干,得到标题化合物(215mg,188%),为棕色油状物,将其不经进一步纯化直接用于下一步。MS ISP(m/e):331.4(79)[(M+H)+],275.1(100)[(M-异丁烯+H)+]。
b)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-苯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
向N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(107mg,0.29mmol)和粗3-[1-二甲基氨基-甲-(Z)-亚基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(214mg,0.65mmol)在乙醇(3mL)中的混悬液中加入三乙胺(136mg,1.35mmol)。将该混合物在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后,减压蒸发溶剂,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v) 作为洗脱剂,得到标题化合物(84mg,57%),为棕色树胶状物。MS ISN(m/e):511.7(100)[(M-H)-]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.74(s,1H),8.52(s,1H),7.74(s,1H),7.59(s,1H),7.09-7.30(m,7H),4.82&4.34(2br m,1H),4.18(t,1H),3.98&3.68(2br m,3H),3.47(s,3H),2.12(s,3H),1.13(br s,9H)。
实施例41
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-胺盐酸盐
在0℃向2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-苯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(75mg,0.15mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中加入2M氯化氢(0.73mL)的乙醚溶液。将该反应体系在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂,得到标题化合物(70mg,100%),为黄色固体。MS ISP(m/e):413.4(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.01(m,2H),9.23(s,1H),8.57(s,1H),7.71(s,1H),7.59(s,1H),7.26-7.38(m,6H),7.15(d,1H),4.56(dd,1H),4.37(m,2H),3.64(m,1H),3.42(m,1H),3.38(s,3H),2.32(s,3H)。
实施例42
1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-苯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3d]嘧啶-6-基}-乙酮
在室温向[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-胺盐酸盐(65mg,0.15mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混悬液中加入N,N-二异丙基乙胺(28mg,0.22mmol),2分钟后加入乙酰氯(12.5mg,0.16mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(20mg,30%),为黄色树胶状物。MS ISP(m/e):455.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=8.38(s,1H),7.61(s,1H),7.56(s,1H),7.20-7.33(m,3H),7.05-7.08(m,3H),6.81(s,1H),6.79(d,1H),5.18(d,1H),4.46(d,1H),4.21(t,1H),3.90(m,2H),3.46(s,3H),2.27(s,3H),1.71(s,3H)。
实施例43
(6-甲磺酰基-8-苯基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
在室温向[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-胺盐酸盐(75mg,0.17mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混悬液中加入N,N-二异丙基乙胺(33mg,0.25mmol)和甲磺酰氯(21.3mg,0.18mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合 物(13mg,16%),为黄色固体。MS ISP(m/e):491.0(100)[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=8.33(s,1H),7.70(s,1H),7.59(s,1H),7.26-7.35(m,3H),7.17(d,2H),7.05(d,1H),6.82(s,1H),6.77(d,1H),4.56(d,1H),4.46(d,1H),4.32(t,1H),3.97(dd,1H),3.43(dd,1H),3.38(s,3H),2.80(s,3H),2.30(s,3H)。
实施例44
(6-乙基-8-苯基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
在室温向[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-胺盐酸盐(75mg,0.17mmol)在四氢呋喃(3.3mL)中的混悬液中加入N,N-二异丙基乙胺(43mg,0.33mmol)。在室温搅拌5分钟后,加入乙醛(8.1mg,0.18mmol)、乙酸(20mg,0.33mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(106mg,0.50mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇(95∶5v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(45mg,61%),为黄色树胶状物。MS ISN(m/e):439.6(100)[(M-H)-]。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=8.24(s,1H),7.62(s,1H),7.54(s,1H),7.20-7.34(m,5H),7.02(d,1H),6.79(s,1H),6.70(d,1H),4.24(m,1H),3.76(d,1H),3.54(d,1H),3.33(s,3H),3.20(dd,1H),2.60(m,3H),2.67(s,3H),1.17(t,3H)。
实施例45
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-甲基-8-苯基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉 -2-基)-胺
a)6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-甲基-2-苯基环己酮
将2-甲基-2-苯基环己酮(94mg,0.5mmol)和叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷(0.16mL,0.77mmol)的混合物在110℃搅拌1.5h,此时将其冷却,减压蒸发。向残余物中加入甲苯(3mL),再蒸发溶液,得到标题化合物(124mg),为红色油状物,将其不经进一步纯化使用。MS ISP(m/e):244.4[(M+H)+]。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-甲基-8-苯基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
将6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-甲基-2-苯基环己酮(103mg,0.42mmol)、N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(157mg,0.42mmol)和三乙胺(0.29mL,2.1mmol)在乙醇(1mL)中的混合物在回流状态下加热18h。冷却该混合物,用乙酸乙酯(30mL)稀释,然后用饱和碳酸钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层,减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇(20∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(34mg,19%)。MS ISP(m/e):426.1[(M+H)+]。mp 207-209℃。
实施例46
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(3-甲氧基-苯基)-8-丙基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺
a)2-(3-甲氧基-苯基)-2-丙基-环己酮
在10min内将2-(3-甲氧基-苯基)-环己酮(2.04g,10.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加入到氢化钠(0.29g,12.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物中,将温度保持在低于30℃。将该反应混合物在20-25℃搅拌2h。在20-25℃、在10min内加入1-碘-丙烷(1.17mL,12.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。将该混合物搅拌18h,然后缓慢加入乙醇(2mL)。将该混合物搅拌0.5h,然后倾入冰-水。用二氯甲烷萃取该混合物。分离有机层,用水洗涤,用硫酸钠干燥。减压除去溶剂,通过硅胶柱色谱法纯化剩余的油状物,用用庚烷/乙醚(4∶1,v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(0.74g,约30%),为淡黄色油状物。MS ISP(m/e):247.3[(M+H)+]。
b)6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-(3-甲氧基-苯基)-2-丙基-环己酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-(3-甲氧基-苯基)-2-丙基-环己酮(101mg,0.41mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(124mg),为红色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):302.1[(M+H)+]。
c)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(3-甲氧基-苯基)-8-丙基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法由6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-(3-甲氧基-苯基)-2-丙基-环己酮(101mg,0.33mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(124mg,0.33mmol)制备标题化合物。得到白色固体(24mg,15%)。MS ISP(m/e):484.5[(M+H)+]。mp 166-168℃。
实施例47
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(3-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺
a)6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-环己酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-(3-三氟甲基-苯基)-环己酮(106mg,0.44mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(132mg),为红色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):298.0[(M+H)+]。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(3-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法由6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-环己酮(132g,0.44mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(163mg,0.44mmol)制备标题化合物。得到黄白色固体(62mg,29%)。MS ISP(m/e):480.1[(M+H)+]。mp 213-215℃。
实施例48
[8-(2,4-二氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-(2,4-二氯-苯基)-环己酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-(2,4-二氯-苯基)-环己酮(101mg,0.42mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(105mg),为红色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):298.3[(M+H)+]。
b)[8-(2,4-二氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法由6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-(2,4-二氯-苯基)-环己酮(105mg,0.35mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(131mg,0.35mmol)制备标题化合物。得到黄白色固体(19mg,11%)。MS ISP(m/e):480.1[(M+H)+]。mp 256-258℃。
实施例49
[8-(3,4-一二氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-(3,4-二氯-苯基)-环己酮(U12a)
使用与实施例45a)类似的方法使2-(3,4-二氯-苯基)-环己酮(101mg,0.42mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(119mg),为红色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):298.0[(M+H)+]。
b)[8-(3,4-二氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法由6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-(3,4-二氯-苯基)-环己酮(119mg,0.40mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(148mg,0.40mmol)制备标题化合物。得到黄白色固体(92mg,48%)。MS ISP(m/e):480.0[(M+H)+]。mp 167-169℃。
实施例50
[8-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-(4-氯-苯基)-环己酮(U15a)
使用与实施例45a)类似的方法使2-(4-氯-苯基)-环己酮(104mg,0.5mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(134mg),为红色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):264.0[(M+H)+]。
b)[8-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法,由6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-(4-氯-苯基)-环己酮(134mg,0.50mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(186mg,0.50mmol)制备标题化合物。得到黄白色固体(69mg,31%)。MS ISP(m/e):446.1[(M+H)+]。mp 210-212℃。
实施例51
[8-(4-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-(4-氟-苯基)-环己酮(U11a)
使用与实施例45a)类似的方法使2-(4-氟-苯基)-环己酮(102mg,0.53mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(143mg),为红色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):248.1[(M+H)+]。
b)[8-(4-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法由6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-(4-氟-苯基)-环己酮(143mg,0.53mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(195mg,0.53mmol)制备标题化合物。为黄白色固体(71mg,31%)。MS ISP(m/e):430.5[(M+H)+]。mp 191-193℃。
实施例52
{8-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-基}-乙腈
a)[1-(4-氯苯基)-2-氧代-环己基]-乙腈
将2-(4-氯苯基)-环己酮(100g,0.48mol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5L)中的溶液缓慢加入到氢化钠(13.8g,0.78mol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.2L)中的混合物中,将温度保持在低于40℃。将该反应混合物在20-25℃搅拌1.5h,此时形成沉淀。用N,N-二甲基甲酰胺(0.2L)稀释该混合物。然后在冷却的同时、在0.5h内缓慢加入氯乙腈(43.0g,0.57mol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.1L)中的溶液,将温度保持在低于25℃。将该混合物搅拌18h,然后缓慢加入乙醇(50mL)。将该混合物搅拌0.5h,然后倾入冰-水。用二氯甲烷萃取该混合物。分离有机层,用水洗涤,用硫酸钠干燥。减压除去溶 剂,通过硅胶柱色谱法纯化剩余的油状物,用庚烷/乙醚(4∶1,v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(40.8g,34%),为白色固体(来自乙醚/己烷)。mp.86-87℃。
b)[1-(4-氯-苯基)-3-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-氧代-环己基]-乙腈
使用与实施例45a)类似的方法使[1-(4-氯苯基)-2-氧代-环己基]-乙腈(101mg,0.43mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(149mg),为红色油状物,将其直接用于下一步。
c){8-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-基}-乙腈
使用与实施例45b)类似的方法由[1-(4-氯-苯基)-3-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-氧代-环己基]-乙腈(118mg,0.39mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(124mg,0.33mmol)制备标题化合物。得到黄白色固体(114mg,71%)。MS ISP(m/e):485.5[(M+H)+]。mp 156-158℃。
实施例53
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-8-苯基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇
将1-甲基-4-氧代-5-苯基-哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(89mg,0.3mmol)、N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(111mg,0.33mmol)和三乙胺(0.21mL,1.5mmol)在乙醇(2mL)中的混合物在78℃加热18h。冷却该混合物,用乙酸乙酯(40mL)稀释,然后用饱和碳酸钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层,减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物,用乙酸乙酯/0-30%乙醇作为洗脱剂,得到标题化合物(43mg,32%),为棕色固体(来自乙酸乙酯/环己烷)。MS ISP(m/e):443.5[(M+H)+]。 mp 152-155℃。
实施例54
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-甲酸乙酯
a)3-[1--二甲基氨基-亚甲基]-2-氧代-环己烷甲酸乙酯
使用与实施例45a)类似的方法使2-氧代-环己烷甲酸乙酯(38mg,0.22mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(49mg),为黄色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):226.1[(M+H)+]。
b)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-甲酸乙酯
使用与实施例45b)类似的方法由3-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-氧代-环己烷甲酸乙酯(49mg,0.22mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(55mg,0.15mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(8mg,10%)。MS ISP(m/e):408.4[(M+H)+]。mp 162-164℃。
实施例55
6,6-亚乙二氧基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-甲酸甲酯
a)9-[1-二甲基氨基-亚甲基]-8-氧代-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
使用与实施例45a)类似的方法使8-氧代-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯(64mg,0.3mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(80mg),为红色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):270.3[(M+H)+]。
b)66-亚乙二氧基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-甲酸甲酯
使用与实施例45b)类似的方法由9-[1-二甲基氨基-亚甲基]-8-氧代-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯(80mg,0.3mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(83mg,0.22mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(37mg,27%)。MS ISP(m/e):452.1[(M+H)+]。mp 180-182℃。
实施例56
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-甲基-8-苯基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
用与实施例48b)中所述类似的方式由6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-甲基-2-苯基环己酮(117mg,0.48mmol)和N-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(130mg,0.36mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(44mg,30%)。MS ISP(m/e):414.4[(M+H)+]。mp 157-158℃。
实施例57
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(3-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法由粗6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-环己酮(172mg,0.5mmol)和N-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(134mg,0.37mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(106mg,61%)。MS ISP(m/e):468.3[(M+H)+]。mp 207-209℃。
实施例58
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸甲酯
a)5-[1-二甲基氨基-亚甲基]-4-氧代-四氢-吡喃-3-甲酸甲酯
使用与实施例45a)类似的方法使4-氧代-四氢-吡喃-3-甲酸甲酯(74mg,0.47mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(101mg),为红色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):214.4[(M+H)+]。
b)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸甲酯
使用与实施例45b)类似的方法由粗5-[1-二甲基氨基-亚甲基]-4-氧代-四氢-吡喃-3-甲酸甲酯(97mg,0.45mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(114mg,0.31mmol)制备标题化合物。得到淡黄色油状物(8mg,7%)。MS ISP(m/e):396.4[(M+H)+]。
实施例59
2-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-甲酸乙酯
使用与实施例45b)类似的方法由粗3-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-氧代-环己烷甲酸乙酯(165mg,0.5mmol)和N-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(134mg,0.37mmol)制备标题化合物。得到黄白色固体(27mg,18%)。MS ISP(m/e):396.4[(M+H)+]。mp 142-145℃。
实施例60
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(4-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法由粗6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-(4-氟-苯基)-环己酮(123mg,约0.5mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(134mg,0.37mmol)制备标题化合物。得到淡红色固体(128mg,83%)。MS ISP(m/e):418.3[(M+H)+]。mp 201-203℃。
实施例61
[8-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-环己酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-环己酮(155,0.5mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(184mg),为红色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):366.1[(M+H)+]。
b)[8-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法由粗2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-6-[1-二甲基氨基-亚甲基]-环己酮(184mg,0.5mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(134mg,0.37mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(132mg,66%)。MS ISP(m/e):536.0[(M+H)+]。mp 200-202℃。
实施例62
[9-(2,5-二氯-苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)2-(2,5-二氯-苯基)-环庚醇
在-75℃在15min内将1.6N丁基锂-己烷溶液(12.5mL,20mmol)加入到2-溴-1,4-二氯-苯(4.52g,20mmol)在乙醚(50mL)中的溶液中。搅拌5min后,加入8-氧杂-双环[5.1.0]辛烷(2.25g,20mmol),然后在0.5h内将 醚合三氟化硼(2.51mL,20mmol)滴加到该反应混合物中。在-75℃持续搅拌0.5h。然后使温度升至-30℃,加入饱和氯化铵水溶液。搅拌5min后,用水稀释该混合物。分离有机层,用水洗涤,用硫酸钠干燥。减压除去溶剂,通过硅胶柱色谱法纯化剩余的油状物,用庚烷/0-20%乙酸乙酯作为洗脱剂,得到标题化合物(3.55g,68%),为淡黄色油状物。MS EI(m/e):258.1[(M)+]。
b)2-(2,5-二氯-苯基)-环庚酮
向2-(2,5-二氯-苯基)-环庚醇(0.6g,2.32mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入Dess-Martin perjodane(1.22g,2.78mmol)。将该混合物在20℃搅拌1h。加入10%碳酸氢钠水溶液(10mL)和10%硫代硫酸钠水溶液(10mL)的混合物,持续搅拌5min。分离有机层,用硫酸钠干燥。减压除去溶剂,通过硅胶柱色谱法纯化剩余油状物,用庚烷/0-20%乙酸乙酯作为洗脱剂,得到标题化合物(0.58g,约100%),为淡黄色油状物。MS ISP(m/e):257.1[(M+H)+]。
c)2-(2,5-二氯-苯基)-7-[1-二甲基氨基-亚甲基]-环庚酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-(2,5-二氯-苯基)-环庚酮(157mg,0.61mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(197mg),为红色固体,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):312.0[(M+H)+]。
d)[9-(2,5-二氯-苯基)-6,7,8,9-四氧-5H-环环庚嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法由粗乙基2-(2,5-二氯-苯基)-7-[1-二甲基氨基-亚甲基]-环庚酮(197mg,约0.61mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(169mg,0.45mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(163mg,73%)。MS ISP(m/e):494.0[(M+H)+]。mp 218-220℃。
实施例63
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6,7-二氢-5H-环庚嘧啶-7-甲酸乙酯
a)3-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-氧代-环戊烷甲酸乙酯
使用与实施例45a)类似的方法使2-氧代-环戊烷甲酸乙酯(48mg,0.3mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(70mg),为淡黄色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):212.1[(M+H)+]。
b)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6,7-二氢-5H-环戊嘧啶-7-甲酸乙酯
使用与实施例45b)类似的方法由粗3-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-氧代-环戊烷甲酸乙酯(70mg,0.3mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(83mg,0.22mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(5mg,6%)。MS ISP(m/e):394.3[(M+H)+]。mp 150-153℃。
实施例64
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺
a)5-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-6-基)-3-甲基-[1,2,4]噁二唑
将1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-6-甲酸(3.72g,20mmol)、N,N-二环己基碳二亚胺(2.06g,22mmol)和1-羟基-苯并三唑(3.03g,22mmol)在四氢呋喃(40mL)中的混合物在0℃搅拌3.5h。向该混合物中加入N-羟基-乙脒(1.48g,20mmol),在20℃持续搅拌18h。将该反应混合物冷却至0℃,通过过滤除去不溶物。减压蒸发滤液。将甲苯(250mL)加入到剩余的油状物中, 将该混合物在回流状态下加热5h,用迪安-斯达克塌分水器除去水。冷却溶液,减压蒸发溶剂,通过硅胶(100g)柱色谱法纯化残余物,用庚烷/20-80%乙酸乙酯作为洗脱剂,得到标题化合物(2.70g,60%)。得到淡黄色油状物。MS ISP(m/e):225.1[(M+H)+]。
b)2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己酮
将5-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-6-基)-3-甲基-[1,2,4]噁二唑(0.67g,3.0mmol)、四氢呋喃(70mL)和3N盐酸(35mL)的混合物在60℃搅拌13h。冷却该混合物,用乙酸乙酯萃取。依次用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层,用硫酸钠干燥,减压蒸发。使剩余固体从庚烷中重结晶,得到标题化合物(0.11g,20%),为黄白色固体。MS ISP(m/e):181.1[(M+H)+]。mp 74-76℃。
c)2-[1-二甲基氨基-亚甲基]-6-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己酮(90mg,0.5mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(123mg),为红色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):236.1[(M+H)+]。
d)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法由粗2-[1-二甲基氨基-亚甲基]-6-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己酮(123mg,0.5mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(185mg,0.5mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(96mg,62%)。MS ISP(m/e):418.3[(M+H)+]。mp 212-214℃。
实施例65
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-环庚嘧啶-9-甲酸甲酯
a)3-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-氧代-环庚烷甲酸甲酯
使用与实施例45a)类似的方法使2-氧代-环庚烷甲酸甲酯(51mg,0.30mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(85mg),为黄色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):226.3[(M+H)+]。
b)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-环庚嘧啶-9-甲酸甲酯
使用与实施例45b)类似的方法由粗3-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-氧代-环庚烷甲酸甲酯(85mg,0.38mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(83mg,0.22mmol)制备标题化合物。得到淡黄色油状物(7mg,8%)。MS ISP(m/e):408.5[(M+H)+]。
实施例66
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苯酚
在室温下、在氮气气氛中向[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺(200mg,0.48mmol)在二氯乙烷(4.8mL)中的混悬液中加入三溴化硼(528uL,0.53mmol),将该反应体系回流2小时。加入相同量的三溴化硼,将该反应体系回流2小时,再加入相同量的三溴化硼,将该反应体系回流1小时,在室温搅拌3天。用氢氧化钠水溶液将该反应体系设定在pH 7,用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸钠干燥合并的有机层,过滤和减压除去溶剂。用硅胶纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇/ 浓氨水(9∶1∶0.1v/v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(70mg,36%),为浅褐色固体。MS ISP(m/e):403.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.06(s,2H),7.64(s,1H),7.25-7.31(m,2H),7.17(t,1H),7.00-7.11(m,6H),4.04(m,1H),2.71(m,2H),2.19(m,1H),2.13(s,3H),1.66-1.85(m,3H)。
实施例67
3-[2-乙氧基-4-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苯基]-1-乙基-5-甲基-3H-咪唑-1-鎓碘化物
将碳酸钾(41.5mg,0.3mmol)加入到2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苯酚(60.4mg,0.15mmol)、碘乙烷(15uL,0.18mmol)在乙腈(1.5mL)中的溶液中。将该反应体系回流过夜,减压除去溶剂。用硅胶纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(9∶1∶0.1v/v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(29mg,45%),为浅褐色固体。MS ISP(m/e):459.4(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10,39(s,1H),9.31(s,1H),7.83(s,1H),7.67(s,1H),7.34(d,1H),7.29(t,2H),7.14-7.21(m,3H),6.82(d,1H),4.18(q,2H),3.99(m,1H),3.59(dq,1H),3.50(dq,1H),2.64-2.82(m,2H),2.34(s,3H),2.17(m,1H),1.90(m,1H),1.76(m,2H),1.43(t,3H),1.14(t,3H)。
实施例68
[4-(2-甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
a)[4-(2-甲基-噁唑-5-基)-苯基]-硫脲
向4-(2-甲基-噁唑-5-基)苯基胺(470mg,2.7mmol,CAS 89260-50-4)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中滴加异硫氰酸苯甲酰酯(402uL,2.8mmol)。将该反应体系在室温搅拌3小时。减压除去溶剂。将残余物溶于甲醇(7mL),加入碳酸钾(1119mg,8.1mmol)的水(3.6mL)溶液。固体沉淀,将该反应体系在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物溶于甲醇(20mL)、四氢呋喃(10mL)和1M氢氧化钠水溶液(8.1mL)。将该反应体系在室温搅拌过夜,用水稀释,用二氯甲烷萃取三次。用硫酸钠干燥合并的有机层,过滤,减压除去溶剂。将残余物混悬于水,用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层,用硫酸钠干燥,过滤,减压除去溶剂。用硅胶纯化残余物,用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(105mg,17%),为淡棕色固体。MS ISP(m/e):234.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.79(s,1H),7.59(d,1H),7.52(d,2H),7.45(s,1H),2.47(s,3H)。
b)[4-(2-甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
将[4-(2-甲基-噁唑-5-基)-苯基]-硫脲(100mg,0.43mmol)和2-溴-6-苯基-环己酮(114mg,0.45mmol)在乙醇(5mL)中的溶液加热至回流过夜。减压除去溶剂,用硅胶纯化残余物,用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(73mg,44%),为黄色树胶状物。MS ISP(m/e):388.2(100%)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.18(s,1H),7.49(m,4H),7.11-7.29(m,6H),4.04(m,1H),2.70(m,2H),2.43(s,3H),2.14(m,1H),1.70-1.93(m,3H)。
实施例69
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(3,4,5-三氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺
a)2-(3,4,5-三氟-苯基)-环己醇
在-76℃、在氮气气氛中向1-溴-3,4,5-三氟苯(480mg,2.2mmol)在乙醚(4.5mL)中的溶液中滴加丁基锂(1.6M的己烷溶液,1.31mL,2.1mmol),保持温度低于-69℃。5分钟后,滴加环己烯氧化物(216uL,2.1mmol),保持温度低于73℃,然后滴加醚合三氟化硼(268uL,1.0mmol),保持温度低于-66℃。将该反应体系在-58℃搅拌30分钟,然后在室温搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液,用乙醚将该反应体系萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层,用硫酸钠干燥,过滤,减压除去溶剂。用硅胶纯化残余物,用庚烷/乙酸乙酯(7∶3v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(221mg,43%),为黄白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=6.83-6.91(m,2H),3.57(m,1H),2.37(m,1H),2.10(m,1H),1.75-1.86(m,3H),1.26-1.56(m,5H)。
b)2-(3,4,5-三氟-苯基)-环己酮
在氮气气氛中向2-(3,4,5-三氟-苯基)-环己醇(215mg,0.93mmol)溶于二氯甲烷(15mL)的溶液中加入Dess-Martin试剂(475mg,1.1mmol,15重量%的二氯甲烷溶液)。将该反应体系在室温搅拌过夜。加入相同量的Des-Martin试剂,将该反应体系在室温搅拌过夜。将该反应体系倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中。用10%硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤有机层,用硫酸钠干燥,过滤,减压除去溶剂。将残余物与庚烷/乙酸乙酯(7∶3v/v)一起搅拌,过滤出固体,得到标题化合物(202mg,95%),为黄色固体。1H NMR (CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.10-7.20(m,2H),3.84(dd,1H),2.28-2.33(m,2H),1.65-2.12(m,6H)。
c)2-[1-二甲基氨基-甲-(Z)-亚基]-6-(3,4,5-三氟-苯基)-环己酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-(3,4,5-三氟-苯基)-环己酮(100mg,0.44mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(123mg),为棕色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):284.2(100)[(M+H)+]。
d)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(3,4,5-三氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法由粗2-[1-二甲基氨基-甲-(z)-亚基]-6-(3,4,5-三氟-苯基)-环己酮(120mg,0.42mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(131mg,0.35mmol)制备标题化合物。得到黄色固体(64mg,64%)。MS ISP(m/e):466.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.57(s,1H),8.36(s,1H),7.60(m,2H),7.01-7.18(m,4H),6.98(s,1H),4.18(m,1H),3.55(s,3H),2.73(m,2H),2.13(s,3H),1.70-2.20(m,4H)。
实施例70
(8-叔丁基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)2-叔丁基-6-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-环己酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-叔丁基环己酮(93mg,0.60mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(105mg),为黄色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):210.2(100)[(M+H)+]。
b)(8-叔丁基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法由粗2-叔丁基-6-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-环己酮(100mg,0.48mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(111mg,0.30mmol)制备标题化合物。得到黄色固体(59mg,50%)。MS ISP(m/e):392.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.43(s,1H),8.22(s,1H),7.76(s,1H),7.64(s,1H),7.43(d,1H),7.19(d,1H),7.02(s,1H),3.78(s,3H),2.51-2.65(m,2H),2.14(s,3H),1.91(m,2H),1.73(m,1H),1.40(m,1H),1.03(s,9H)。
实施例71
(8-环己基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)3-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-二环己基-2-酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-环己基环己酮(99mg,0.55mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(116mg),为棕色固体,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):236.2(100)[(M+H)+]。
b)(8-环己基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法由粗3-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-二环己基-2-酮(84mg,0.36mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(111mg,0.30mmol)制备标题化合物。得到黄色晶体(61mg,49%)。MS ISP(m/e):418.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz): δ(ppm)=9.57(s,1H),8.21(s,1H),7.90(s,1H),7.65(s,1H),7.39(d,1H),7.21(d,1H),7.03(s,1H),3.82(s,3H),2.51-2.65(m,2H),2.14(s,3H),1.72-1.94(m,3H),1.52-1.70(m,5H),1.02-1.35(m,7H)。
实施例72
[8-(3-氯-苯磺酰基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)2-(3-氯-苯磺酰基)-6-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-环己酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-(3-氯-苯磺酰基)-环己酮(98mg,0.36mmol,通过在室温用2.2eq MCPBA的二氯甲烷溶液氧化相应硫化物(CAS 1044049-34-4)得到)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(111mg),为棕色固体,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):328.2/330.2(100/52)[(M+H)+]。
b)[8-(3-氯-苯磺酰基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法由粗2-(3-氯-苯磺酰基)-6-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-环己酮(108mg,0.33mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(111mg,0.30mmol)制备标题化合物。得到黄色固体(46mg,30%)。MS ISP(m/e):510.3/512.2(100/39)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.59(s,1H),8.39(s,1H),7.66-7.70(m,3H),7.58(d,1H),7.47-7.52(m,2H),7.02-7.04(m,2H),6.96(d,1H),4.89(m,1H),3.68(s,3H),2.51-2.65(m,2H),2.16(s,3H),2.00-2.16(m,3H),1.76(m,1H)。
实施例73
{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-基}-乙酸乙酯
a){3-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-氧代-环己基}-乙酸乙酯
使用与实施例45a)类似的方法使2-环己酮乙酸乙酯(100mg,0.54mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(116mg),为棕色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):194.2(100)[(M-EtOH+H)+],240.2(90)[(M+H)+]。
b){2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-基}-乙酸乙酯
使用与实施例45b)类似的方法由粗{3-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-氧代-环己基}-乙酸乙酯(108mg,0.33mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(111mg,0.30mmol)制备标题化合物。得到黄色晶体(83mg,66%)。MS ISP(m/e):422.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.60(s,1H),8.25(s,1H),7.88(s,1H),7.65(s,1H),7.27(d,1H),7.20(d,1H),7.02(s,1H),4.06(q,2H),3.79(s,3H),3.10(m,2H),2.60-2.70(m,3H),2.14(s,3H),2.02(m,1H),1.86(m,1H),1.65(m,2H),1.15(t,3H)。
实施例74
[8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-6-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-环己酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)环己酮(118mg,0.50mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(85mg),为棕色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):284.2(100)[(M+H)+]。
b)[8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法由粗2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-6-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-环己酮(80mg,0.28mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(74mg,0.20mmol)制备标题化合物。得到橙色树胶状物(27mg,29%)。MS ISP(m/e):466.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.49(s,1H),8.32(s,1H),7.72(d,1H),7.65(s,1H),7.54(s,1H),7.18(d,1H),7.02(s,1H),4.60(m,1H),3.78(s,3H),2.60-2.70(m,1H),2.14(s,3H),1.86(m,3H),1.72(m,1H),0.85(s,9H),0.20(s,3H),0.05(s,3H)。
实施例75
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-吡啶-3-基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-醇
a)6-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-羟基-2-吡啶-3-基-环己酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-羟基-2-吡啶-3基-环己酮(394mg,2mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(582mg),为棕色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):247.2(100)[(M+H)+]。
b)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-吡啶-3-基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-醇
使用与实施例45b)类似的方法由粗6-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-羟基-2-吡啶-3-基-环己酮(59mg,0.24mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(74mg,0.20mmol)制备标题化合物。得到黄色固体(54mg,63%)。MS ISP(m/e):429.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.63(s,1H),8.51(s,1H),8.42(m,2H),7.72(s,1H),7.68(d,1H),7.62(s,1H),7.33(dd,1H),7.04(s,2H),6.97(s,1H),5.95(s,1H),5.76(s,1H),3.39(s,3H),2.75(m,3H),2.12(s,3H),2.02(m,3H),1.75(m,1H)。
实施例76
甲磺酸2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-基酯
a)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基a-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-醇
将粗6-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-羟基-2-吡啶-3-基-环己酮(1002mg,2.7mmol)、N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(948mg,3.3mmol)和三乙胺(546mg,5.4mmol)在乙醇(13.5mL)中的溶液在160℃、在微波炉中加热30分钟。减压浓缩该反应体系。使残余物分配在 水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯将水层萃取两次。用水和盐水洗涤合并的有机层,用硫酸钠干燥,过滤,减压除去溶剂,得到1340mg粗中间体。在氮气气氛中将其溶于四氢呋喃(13.5mL),加入1M TBAF的四氢呋喃溶液(4.0mL)。将该反应体系在室温搅拌过夜,减压浓缩。使残余物分配在水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯将水层萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层,用硫酸钠干燥,过滤,减压除去溶剂。用硅胶纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇(9∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(765mg,81%),为棕色泡沫。MS ISP(m/e):352.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.67(s,1H),8.30(s,1H),7.98(s,1H),7.65(s,1H),7.38(d,1H),7.20(d,1H),7.03(s,1H),5.24(d,1H),4.44(m,1H),3.79(s,3H),2.55-2.65(m,2H),2.14(s,3H),1.65-1.95(m,4H)。
b)甲磺酸2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-基酯
在0℃、在氮气气氛中向2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-醇(105mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(3mL)的溶液中加入三乙胺(35mg,0.36mmol)和甲磺酰氯(39mg,0.33mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜。用二氯甲烷稀释该反应体系,用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,减压除去溶剂。用硅胶纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(69mg,54%),为黄色泡沫。MS ISP(m/e):430.3(100)[(M+H)+],334.3(25)[(M-MesOH+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.74(s,1H),8.45(s,1H),7.69(s,1H),7.66(s,1H),7.48(d,1H),7.21(d,1H),7.04(s,1H),5.57(t,1H),3.80(s,3H),3.32(s,3H),3.30(m,1H),2.51-2.78(m,2H),2.14(s,3H),2.14(m,1H),1.72(m,3H)。
实施例77
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-吡咯烷-1-基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
在0℃、在氮气气氛中向甲磺酸2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-基酯(61mg,0.14mmol)在四氢呋喃(1.4mL)中的混悬液中加入吡咯烷(20mg,0.28mmol)和三乙胺(29mg,0.28mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜,加热至回流2小时。加入几滴二甲基甲酰胺,将该反应体系在室温搅拌2小时。减压浓缩该反应体系,溶于水,用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机层,过滤,减压除去溶剂。用硅胶纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(19∶1∶0.2v/v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(24mg,42%),为黄色固体。MS ISP(m/e):234.3(100),334(24),405.3(69)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.61(s,1H),8.29(s,1H),7.95(s,1H),7.64(s,1H),7.38(d,1H),7.20(d,1H),7.02(s,1H),3.80(s,3H),2.55-2.80(m,4H),2.14(s,3H),2.04(m,2H),1.60-1.80(m,6H)。
实施例78
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-甲氧基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺甲酸酯
向甲磺酸2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-基酯(86mg,0.2mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入乙醇钠(17mg,0.3mmol)。将该反应体系在室温、在氮气气氛中搅拌过夜,加热至回流1小时。用水稀释该反应体系,用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的 有机层,过滤,减压除去溶剂。通过用含有甲酸和乙腈的水混合物的反相制备型HPLC纯化残余物,得到标题化合物(23mg,28%),为黄色树胶状物。MS ISP(m/e):366.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(℃DCl3,300MHz):δ(ppm)=8.35(s,1H),8.26(s,1H),7.85(d,1H),7.75(s,1H),7.16(d,1H),7.09(d,1H),6.88(s,1H),4.19(t,1H),3.88(s,3H),3.58(s,3H),2.55-2.80(m,2H),2.33(s,3H),2.15(m,1H),1.72-2.05(m,3H)。
实施例79
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-哌啶-1-基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
在0℃、在氮气气氛中向甲磺酸2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-基酯(76mg,0.18mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混悬液中加入哌啶(30mg,0.35mmol)和三乙胺(36mg,0.35mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。加入哌啶(30mg,0.35mmol),将该反应体系在室温搅拌3小时。用水稀释该反应体系,用乙醚萃取两次。洗涤合并的有机层,用硫酸钠干燥,过滤,减压除去溶剂。用硅胶纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(19∶1∶0.2v/v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(13mg,18%),为橙色固体。MS ISP(m/e):334.3(27),419.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.60(s,1H),8.26(s,1H),7.82(s,1H),7.65(s,1H),7.60(d,1H),7.19(d,1H),7.03(s,1H),3.80(s,3H),3.63(m,1H),3.05(m,1H),2.55-2.80(m,2H),2.25(m,2H),2.14(s,3H),1.89(m,2H),1.38-1.68(m,8H)。
实施例80
(6-异丙基-8-苯基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-#d!]嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
向[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-胺盐酸盐(75mg,0.17mmol)在四氢呋喃(3.3mL)中的溶液中加入乙基二异丙基胺(57uL,0.33mmol)。将该反应体系在室温搅拌45分钟。加入丙酮(14uL,0.19mmol)、乙酸(19uL,0.33mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(106mg,0.5mmol),将该反应体系在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。用硅胶纯化残余物,用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(9∶1∶0.1v/v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(32mg,42%),为浅褐色树胶状物。MS ISP(m/e):455.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(℃DCl3,300MHz):δ(ppm)=8.24(s,1H),7.63(s,1H),7.55(s,1H),7.21-7.33(m,5H),7.12(d,1H),6.79(s,1H),6.69(d,1H),4.20(m,1H),3.75(dd,2H),3.34(s,3H),3.19(dd,1H),2.98(七重峰,1H),2.69(dd,1H),2.27(s,3H),1.12(d,3H),1.08(d,3H)。
实施例81
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-吗啉-4-基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
a)2-[1-二甲基氨基-亚甲基]-6-吗啉-4-基-环己酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-吗啉-4-基-环己酮(183mg,1.0 mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(260mg),为黄色油状物,将其直接用于下一步。
b)3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-吗啉-4-基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
使用与实施例45b)类似的方法由2-[1-二甲基氨基-亚甲基]-6-吗啉-4-基-环己酮(260mg,1.0mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(223mg,0.60mmol)制备标题化合物。得到白色固体(38mg,15%)。MS ISP(m/e):421.1(100)[(M+H)+]。mp 214-216℃。
实施例82
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-醇
a)2-[1-二甲基氨基-亚甲基]-6-羟基-环己酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-羟基-环己酮(114mg,1.0mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(188mg),为黄色油状物,将其直接用于下一步。
b)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-醇
使用与实施例45b)类似的方法由2-[1-二甲基氨基-亚甲基]-6-羟基-环己酮(188mg,1mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(223mg,0.60mmol)制备标题化合物。得到白色固体(36mg,17%)。MSISP(m/e):352.3(100)[(M+H)+]。
实施例83
(8-乙氧基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)2-[1-二甲基氨基-亚甲基]-6-乙氧基-环己酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-乙氧基-环己酮(142mg,1.0mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(232mg),为黄色油状物,将其直接用于下一步。
b)(8-乙氧基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法由2-[1-二甲基氨基-亚甲基]-6-乙氧基-环己酮(232mg,1.0mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(223mg,0.60mmol)制备标题化合物。得到白色固体(50mg,22%)。MS ISP(m/e):380.4(100)[(M+H)+]。
实施例84
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-吡啶-2-基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
a)2-[1-二甲基氨基-亚甲基]-6-吡啶-2-基-环己酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-吡啶-2-基-环己酮(175mg,1.0mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(226mg),为黄色固体,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):231.4(100)[(M+H)+]。
b)(8-乙氧基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法由乙基2-[1-二甲基氨基-亚甲基]-6-吡啶-2-基-环己酮(226mg,1.0mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(137mg,0.37mmol)制备标题化合物。得到黄色固体(64mg,42%)。MS ISP(m/e):413.3(100)[(M+H)+]。mp 181-183℃。
实施例85
{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-基}-吗啉-4-基-甲酮
a)1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-6-羰基氯
向1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-6-甲酸(2.42g,13mmol)在甲醇(6mL)中的溶液中加入5.4N甲醇钠的甲醇溶液(2.41mL)。将该混合物在20℃搅拌20min,然后减压蒸发溶剂。将甲苯(20mL)加入到残余物中,减压蒸发溶剂。将得到的白色固体(2.5g)混悬于甲苯(13mL),在20℃、在10min内将亚硫酰氯(1mL,13.8mmol)加入到搅拌溶液中。在40℃持续搅拌1h,此时气体停止放出,得到约1M的1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-6-羰基氯的甲苯溶液。
b)(1.4-二氧杂-螺[4.5]癸-6-基)-吗啉-4-基-甲酮
在0℃将吗啉(0.22mL,2.5mmol)加入到1M的1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-6-羰基氯的甲苯溶液(1mL,1mmol)中。将该混合物在20℃搅拌1h,然后用乙酸乙酯(40mL)稀释,依次用水(10mL)、饱和碳酸钠水溶液(10mL)、1N盐酸和盐水(10mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层,减压蒸发,得到标题化合物(59mg,23%),为白色固体。MS ISP(m/e):256.3(100)[(M+H)+]。
c)2-(吗啉-4-羰基)-环己酮
向(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-6-基)-吗啉-4-基-甲酮(59mg,0.23mmol)在60%乙醇水溶液(1.1mL)中的溶液中加入2滴浓硫酸(20uL),将该化合物加热至80℃2h。将该混合物冷却至20℃,用乙酸乙酯(20mL)稀释,用饱和碳酸钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层,减压蒸发,得到标题化合物(17mg,35%),为白色固体。MS ISP(m/e):211.9(100)[(M+H)+]。
d)2-[1-二甲基氨基-亚甲基]-6-(吗啉-4-羰基)-环己酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-(吗啉-4-羰基)-环己酮(17mg,0.08mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(16mg),为黄色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):267.5(100)[(M+H)+]。
e){2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-基}-吗啉-4-基-甲酮
使用与实施例45b)类似的方法由2-[1-二甲基氨基-亚甲基]-6-(吗啉-4-羰基)-环己酮(16mg,0.06mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(17mg,0.045mmol)制备标题化合物。得到黄色固体(5mg,25%)。MS ISP(m/e):449.4(100)[(M+H)+]。
实施例86
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-甲酸二甲基酰胺
a)1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-6-甲酸二甲基酰胺
在0℃向1M的1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-6-羰基氯的甲苯溶液(1mL,1mmol)中加入7.9M的二甲胺的水溶液(1.27mL,10mmol)。将该混合物在20℃搅拌1h,然后用乙酸乙酯(40mL)稀释,依次用水(10mL)、饱和碳 酸钠水溶液(10mL)、1N盐酸和盐水(10mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层,减压蒸发,得到标题化合物(69mg,32%),为无水油状物。MS ISP(m/e):214.3(100)[(M+H)+]。
b)2-氧代-环己烷甲酸二甲基酰胺
使用与实施例85c)所述类似的方法水解1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-6-甲酸二甲基酰胺(69mg,0.32mmol),得到标题化合物(31mg,57%),为无水油状物。MS ISP(m/e):170.3(100)[(M+H)+]。
c)2-[1-二甲基氨基-亚甲基]-6-(吗啉-4-羰基)-环己酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-氧代-环己烷甲酸二甲基酰胺(31mg,0.18mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(25mg),为黄色固体,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):225.1(100)[(M+H)+]。
d)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-甲酸二甲基酰胺
使用与实施例45b)类似的方法由2-[1-二甲基氨基-亚甲基]-6-(吗啉-4-羰基)-环己酮(25mg,0.11mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(31mg,0.084mmol)制备标题化合物。得到白色固体(23mg,67%)。MS ISP(m/e):407.4(100)[(M+H)+]。mp 150-152℃。
实施例87
{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-基)-吡咯烷-1-基-甲酮
a)(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-6-基)-吡咯烷-1-基-甲酮
在0℃将吡咯烷(0.21mL,2.5mmol)加入到1M的1,4-二氧杂-螺[4.5] 癸烷-6-羰基氯的甲苯溶液(1mL,1mmol)中。将该混合物在20℃搅拌1h,然后用乙酸乙酯(40mL)稀释,依次用水(10mL)、饱和碳酸钠水溶液(10mL)、1N盐酸和盐水(10mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层,减压蒸发,得到标题化合物(97mg,41%),为白色固体。MS ISP(m/e):240.3(100)[(M+H)+]。
b)2-(吡咯烷-1-羰基)-环己酮
使用与实施例85c)所述类似的方法水解(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-6-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(74mg,0.31mmol),得到标题化合物(56mg,93%),为白色固体。MS ISP(m/e):196.3(100)[(M+H)+]。
c)2-[1-二甲基氨基-亚甲基]-6-(吡咯烷-1-羰基)-环己酮
使用与实施例45a)类似的方法使2-(吡咯烷-1-羰基)-环己酮(56mg,0.29mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应,得到粗标题化合物(58mg),为黄色油状物,将其直接用于下一步。MS ISP(m/e):251.3(100)[(M+H)+]。
d){2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-8-基}-吡咯烷-1-基-甲酮
使用与实施例45b)类似的方法由2-[1-二甲基氨基-亚甲基]-6-(吡咯烷-1-羰基)-环己酮(58mg,0.23mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(64mg,0.17mmol)制备标题化合物。得到黄色固体(55mg,73%)。MS ISP(m/e):433.3(100)[(M+H)+]。mp 94-95℃。
实施例88
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
a)2-溴-6-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己酮
使用与实施例30a)所述方法类似的方式溴化2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己酮(90mg,0.5mmol),得到粗标题化合物(173mg),为棕色油状物,将其直接用于下一步。
b)3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
使用与实施例1b)所述方法类似的方式由[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(70mg,0.27mmol)和粗2-溴-6-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己酮(173mg,约0.5mmol)制备标题化合物。得到淡棕色泡沫(25mg,22%)。MS ISP(m/e):423.1(100)[(M+H)+]。
实施例89
[3-甲氧基-4-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
在50℃将4-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)氨基)-苯甲酸(120mg,0.32mmol)和1,1′-羰基二咪唑(60mg,0.36mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液搅拌50分钟。加入乙酰氨基肟(24mg,0.32mmol),将该溶液在95℃搅拌5小时,然后在120℃搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该溶液,用水洗涤四次,用盐水洗涤一次,用硫酸镁干燥,减压除去溶剂。用硅胶纯化残余物,用含有3%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂,得到标题化合物(19mg,14%),为浅褐色固体。mp 228-231℃。MS ISP(m/e):419.1(100)[(M+H)+]。
实施例90
2-甲氧基-4-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苄腈
a)2-甲氧基-4-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
在50℃将4-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苯甲酸(810mg,2.1mmol)和1,1′-羰基二咪唑(463mg,2.8mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液搅拌30分钟。将该溶液冷却至0℃,缓慢加入25%氢氧化铵水溶液(1.6mL,21.3mmol)。将该反应混合物在室温搅拌45分钟。将该反应体系倾倒在水上,搅拌15分钟,过滤出固体,用水洗涤,干燥,得到标题化合物(661mg,82%),为黄白色固体。mp 243-246℃。MS ISP(m/e):380.4(100)[(M+H)+]。
b)2-甲氧基-4-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苄腈
将三氟乙酐(257uL,1.83mmol)缓慢加入到冷却的2-甲氧基-4-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺(625mg,1.65mmol)在二噁烷(2mL)和吡啶(292uL,3.6mmol)中的混悬液中。将白色混悬液在冷却下搅拌30分钟,然后在50℃搅拌2小时,在80℃搅拌3小时。再加入三氟乙酐(300uL)、吡啶(400uL)和二噁烷(5mL),将该反应体系在80℃搅拌2小时,得到澄清棕色溶液。减压除去溶剂,使残余物分配在乙酸乙酯与水之间。用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机层两次,用硫酸镁干燥,过滤,减压除去溶剂。用硅胶纯化残余物,用含有4%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂,得到标题化合物(236mg,40%),为浅褐色泡沫。MS ISP(m/e):362.3(100)[(M+H)+]。
实施例91
[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
a)(4-溴-3-甲氧基-苯基)-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
将(4-溴-3-甲氧基-苯基)-硫脲(1.20g,4.59mmol)和2-溴-6-苯基-环己酮(1.29g,5.10mmol)在20ml乙醇中、在回流状态下搅拌过夜。将棕色溶液蒸发至干;将棕色残余物溶于氯仿,用水洗涤三次,用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂。进行柱色谱(70g二氧化硅,二氯甲烷),得到标题化合物(1.18g,62%),为淡棕色泡沫。MS ISP(m/e):417.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(℃DCl3,300MHz):δ(ppm)=7.25(m,7H),6.90(s宽峰,1H),6.50(dd,1H),4.04(m宽峰,1H),3.58(s,3H),2.75(m宽峰,2H),2.20(m宽峰,1H),1.77(m宽峰,3H)。
b)[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
在微波小瓶中,用氮气净化(4-溴-3-甲氧基-苯基)-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺(120mg,0.289mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(185mg,0.88mmol)、乙酸钯(II)(6mg0.027mmol)和氟化钾(51mg,0.867mmol)在6ml甲醇中的混合物。密封小瓶,在140℃、在微波炉中将该混合物照射1/2h。过滤该反应混合物,浓缩滤液,将残余物溶于二氯甲烷,用水洗涤三次,干燥,真空蒸发。进行柱色谱(12g二氧化硅、二氯甲烷+1.8%甲醇v/v),得到标题化合物(19mg,16%),为浅棕色蜡状物。MS ISP(m/e):417.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.79(s,1H),7.75(s,1H),7.38(d,1H),7.22(m,6H),6.97(s宽峰,1H),6.65(dd,1H),4.05(s宽峰,1H),3.92(s,3H),3.68(s,3H),2.75(m宽峰,2H),2.20(m宽峰,1H),1.88(m宽峰,3H)。
实施例92
[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
a)5-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-2-甲基-噻唑
在微波小瓶中,向2-溴-5-硝基茴香醚(800mg,3.38mmol)、乙酸钾(503mg,5.07mmol)和四(三苯膦)-钯(0)(197mg,0.17mmol)在N,N--二甲基乙酰胺(12mL)中的混合物中充氩气,同时加入2-甲基噻唑(1.71g,16.9mmol)。密封试管,在160℃、在微波炉中将该混合物照射2次、30分钟。使红棕色混合物分配在乙酸乙酯与水之间。用乙酸乙酯再萃取水层。用水将合并的有机相洗涤三次,用盐水洗涤一次,用硫酸镁干燥,蒸发至干。进行柱色谱(70g二氧化硅,庚烷/乙酸乙酯7∶3v/v),得到标题化合物(360mg,42%),为黄色固体。MS ISP(m/e):251.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=8.15(s,1H),7.90(dd,1H),7.84(s,1H),7.72(d,1H),4.05(s,3H),2.76(s,3H)。mp 114-117℃。
b)3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基胺
将5-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-2-甲基-噻唑(330mg,1.32mmol)和无水氯化亚锡(1.28g,6.59mmol)在乙醇(21mL)中的混悬液在回流状态下搅拌l小时。蒸发黄色溶液,将残余物溶于乙酸乙酯。用2N氢氧化钠水溶液、盐水将该溶液洗涤两次,用硫酸镁干燥,蒸发至干,得到标题化合物(266mg,91%),为橙色固体。MS ISP(m/e):221.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3,300MHz) (ppm)=7.81(s,1H),7.33(d,1H),6.31(m,2H),3.87(s,3H),3.83(m,2H),2.69(s,3H)。mp 125-129℃。
c)[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-硫脲
在搅拌下、在气氛中向3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基胺(100mg,0.45mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中滴加异硫氰酸苯甲酰酯(67.7ul, 0.48mmol)。将该反应体系在室温搅拌3小时,减压除去溶剂。将残余物溶于甲醇(6mL),加入碳酸钾(188mg,1.36mmol)的水(3mL)溶液。将得到的混悬液在室温搅拌过夜。过滤出沉淀,用水和乙醚洗涤,得到标题化合物,为淡黄色固体(113mg,89%)。MS ISP(m/e):280.1(100%)[(M+H)+]。 1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.82(s,1H,NH),8.02(s,1H),7.62(d,1H),7.40(s,1H),7.01(s,1H),3.87(s,3H),2.64(s,3H)。
d)[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
将[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-硫脲(110mg,0.39mmol)和2-溴-6-苯基-环己酮(105mg,0.41mmol)在乙醇(4ml)中的溶液加热至回流过夜。冷却至室温后过滤出沉淀的固体,干燥,得到标题化合物(160mg,94%),为黄色固体。MS ISP(m/e):434.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.32(br s,1H,NH),8.10(s,1H),7.61(s,1H),7.56(d,1H),7.29(t,2H),7.15-7.21(m,3H),6.85(d,1H),4.00(m,1H),3.48(s,3H),2.75(m,2H),2.68(s,3H),2.14(m,1H),1.70-1.94(m,3H)。
实施例93
[4-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
a)5-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-2,4-二甲基-噻唑
在微波小瓶中,向2-溴-5-硝基茴香醚(600mg,2.53mmol)、乙酸钾(377mg,3.80mmol)和四(三苯膦)-钯(0)(148mg,0.13mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(8mL)中的混合物中充氮气,同时加入2-甲基噻唑(1.47g,12.7 mmol))。密封试管,在170℃、在微波炉中将该混合物照射30分钟。使红棕色混合物分配在乙酸乙酯与水之间。用乙酸乙酯再萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机相,用硫酸镁干燥,蒸发溶剂至干。进行柱色谱(40g二氧化硅,庚烷/乙酸乙酯7∶3v/v),得到标题化合物(415mg,62%),为黄色固体。MS ISP(m/e):265.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.90(dd,1H),7.81(d,1H),7.45(d,1H),3.95(s,3H),2.71(s,3H),2.35(s,3H)。mp 123-125℃。
b)4-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基胺
将5-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-2,4-二甲基-噻唑(415mg,1.6mmol)和无水氯化亚锡(1.52g,7.9mmol)在乙醇(25mL)中的混悬液在回流状态下搅拌3小时。蒸发黄色溶液,将残余物溶于乙酸乙酯。用1N氢氧化钠水溶液洗涤该溶液,用水洗涤两次,用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,蒸发溶剂至干。进行柱色谱(50g二氧化硅,庚烷/乙酸乙酯30-60%v/v),得到标题化合物(276mg,75%),为淡黄色固体。MS ISP(m/e):235.2(100)[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=7.04(d,1H),6.31(m,2H),3.80(s宽峰,2H),3.78(s,3H),2.66(s,3H),2.29(s,3H)。mp 112-115℃。
c)[4-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-硫脲
在搅拌下、在气氛中向4-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基胺(100mg,0.43mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中滴加异硫氰酸苯甲酰酯(63.6ul,0.45mmol)。将该反应体系在室温搅拌3小时,减压除去溶剂。将残余物溶于甲醇(6mL),加入碳酸钾(177mg,1.28mmol)的水(3mL)溶液。将得到的混悬液在室温搅拌过夜。过滤出沉淀,用水和乙醚洗涤,得到标题化合物,为淡黄色固体(90mg,72%)。MS ISP(m/e):294.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.81(s,1H,NH),7.35(s,1H),7.21(d,1H),7.01(s,1H),3.76(s,3H),2.59(s,3H),2.20(s,3H)。
d)[4-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
将[4-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-硫脲(88mg,0.30m mol)和2-溴-6-苯基-环己酮(80mg,0.32mmol)在乙醇(3ml)中的溶液加热至回流过夜。冷却至室温后过滤出沉淀的固体,干燥,得到标题化合物(100mg,100%),为黄色固体。MS ISP(m/e):448.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.27(br s,1H,NH),7.59(s,1H),7.28(t,2H),7.12-7.19(m,4H),6.85(d,1H),4.00(m,1H),3.37(s,3H),2.74(m,2H),2.66(s,3H),2.20(s,2H),2.13(m,1H),1.70-1.93(m,3H)。
实施例94
(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-(4-吡啶-4-基-苯基)-胺
a)(4-吡啶-4-基-苯基)-硫脲
向4-吡啶-4-基-苯基胺(142mg,0.83mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中滴加异硫氰酸苯甲酰酯(124uL,0.88mmol)。将该反应体系在室温搅拌3小时。减压除去溶剂。将残余物溶于甲醇(6mL),加入碳酸钾(346mg,2.5mmol)的水(3mL)溶液。将得到的混悬液在室温搅拌过夜。过滤出沉淀,用水和乙醚洗涤,得到标题化合物,为淡黄色固体(291mg,152%)。MS ISP(m/e):230.2(56)[(M+H)+],213.0(100)[(M-NH3+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.86(s,1H,NH),8.61(d,2H),7.79(d,2H),7.69(d,1H),7.61(d,2H)。
b)(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-(4-吡啶-4-基-苯基)-胺
将(4-吡啶-4-基-苯基)-硫脲(100mg,0.44mmol)和2-溴-6-苯基-环己酮(116mg,0.46mmol)在乙醇(5ml)中的溶液加热至回流过夜。减压除去溶剂,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,使用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱液,得到标题化合物(34mg,20%),为黄色固体。MS ISP(m/e): 384.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=8.61(d,2H),7.59(d,2H),7.46(d,1H),7.18-7.33(m,5H),7.13(d,2H),4.08(m,1H),2.75(m,2H),2.18(m,1H),1.70-1.98(m,3H)。
实施例95
[4-(2-乙基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
a)[4-(2-乙基-噁唑-5-基)-苯基]-硫脲
向4-(2-乙基-噁唑-5-基)-苯基胺(470mg,2.5mmol,CAS 73286-36-9)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入异硫氰酸苯甲酰酯(449mg,2.8mmol)。将该反应体系在室温搅拌2小时。减压除去溶剂,将残余物混悬于甲醇(30mL)。将溶于水(15mL)的碳酸钾(1036mg,7.5mmol)滴加到该混悬液中。将该反应体系在室温搅拌过夜。蒸发得到的溶液,将残余物与水一起搅拌。过滤出沉淀,用水洗涤两次,用乙醚洗涤两次。将残余物溶于四氢呋喃并减压除去溶剂,得到标题化合物,为淡黄色固体(270mg,44%)。MS ISP(m/e):248.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ=9.80(s,1H,NH),7.61(d,2H),7.52(d,2H),7.46(s,1H),3.80(q,2H),1.28(t,3H)。
b)[4-(2-乙基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
将[4-(2-乙基-噁唑-5-基)-苯基]-硫脲(124mg,0.50mmol)和2-溴-6-苯基-环己酮(139mg,0.55mmol)在乙醇(5ml)中的溶液加热至回流过夜。减压蒸发溶剂,通过硅胶柱色谱法纯化残余物,使用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂,得到标题化合物(170mg,85%),为棕色固体。MS ISP(m/e):402.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.18(br s,1H,NH),7.49(s,4H),7.26-7.30(m,3H),7.19(t,1H),7.12(d,1H),4.05(m,1H),2.77(q,2H),2.75(m,2H),2.12(m,1H),1.70-1.88(m, 3H),1.25(t,3H)。
实施例96
[4-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
a)[4-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)-苯基]-硫脲
向4-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)-苯基胺(470mg,2.5mmol,CAS100060-02-41)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入异硫氰酸苯甲酰酯(449mg,2.8mmol)。将该反应体系在室温搅拌2小时。减压除去溶剂,将残余物混悬于甲醇(30mL)。将溶于水(15mL)的碳酸钾(1036mg,7.5mmol)滴加到该混悬液中。将该反应体系在室温搅拌过夜。蒸发得到的溶液,将残余物与水一起搅拌。过滤出沉淀,用水洗涤两次,用乙醚洗涤两次。将残余物溶于四氢呋喃并减压除去溶剂,得到标题化合物,为黄白色固体(420mg,68%)。MS ISP(m/e):248.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=9.80(s,1H,NH),7.55(d,2H),7.50(d,2H),2.41(s,3H),2.29(s,3H)。
b)[4-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
将[4-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)-苯基]-硫脲(124mg,0.50mmol)和2-溴-6-苯基-环己酮(139mg,0.55mmol)在乙醇(5ml)中的溶液加热至回流过夜。冷却至室温后过滤出沉淀的固体,干燥,得到标题化合物(170mg,85%),为淡棕色固体。MS ISP(m/e):402.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.37(br s,1H,NH),7.53(d,2H),7.42(d,2H),7.30(t,2H),7.20(t,1H),7.12(d,1H),4.05(m,1H),2.72(m,2H),2.39(s,3H),2.24(s,3H),2.12(m,1H),1.70-1.88(m,3H)。
实施例97
[4-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
a)4-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-苯基胺
向3-甲基-5-(4-硝基-苯基)-[1,2,4]噻二唑(104mg,0.423mmol,CAS800408-77-9)在乙醇(4.3mL)中的混悬液中加入氯化锡(II)(401mg,2.1mmol),将该反应体系加热至70℃4小时。将黄色溶液倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液上,将该混合物搅拌30分钟。过滤出沉淀,用水洗涤。将该固体与四氢呋喃一起加热3次,过滤。蒸发收集的有机层,得到粗标题化合物(110mg,定量),为黄色固体。MS ISP(m/e):192.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=7.64(d,2H),6.63(d,2H),6.01(br s,2H),2.54(s,3H)。
b)[4-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-苯基]-硫脲
向4-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-苯基胺(81mg,0.42mmol)在四氢呋喃(6.4mL)中的溶液中加入异硫氰酸苯甲酰酯(76mg,0.44mmol)。将该反应体系在室温搅拌3小时。减压除去溶剂,将残余物混悬于甲醇(10.6mL)。碳酸钾(175mg,1.27mmol)溶于水(5.3mL)滴加到该混悬液中。将该反应体系在室温搅拌过夜。蒸发得到的溶液,将残余物与水一起搅拌。过滤出沉淀,用水和乙醚洗涤,得到标题化合物,为黄色固体(75mg,71%)。MS ISP(m/e):251.0(100)[(M+H)+],501.1(83)[(2M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.04(br s,1H),7.94(d,2H),7.72(d,2H),2.63(s,3H)。
c)[4-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
将[4-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-苯基]-硫脲(75mg,0.3mmol)和2-溴-6-苯基-环己酮(84mg,0.33mmol)在乙醇(3ml)中的溶液加热至回流过夜。冷却至室温后过滤出沉淀的固体,即未反应的硫脲,用乙醇洗涤。减压蒸发滤液,用硅胶纯化残余物,用庚烷/乙酸乙酯(4∶1v/v)作为洗脱液,得到标题化合物(12mg,10%),为黄色固体。MS ISP(m/e):405.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ(ppm)=10.51(br s,1H,NH),7.82(d,2H),7.58(d,2H),7.28(t,2H),7.19(t,1H),7.13(d,1H),4.07(m,1H),2.72(m,2H),2.58(s,3H),2.13(m,1H),1.70-1.90(m,3H)。
Claims (15)
1.下列通式化合物
R1是咪唑-1-基、[1,2,4]-三唑-1-基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、吡唑-4-基,这些基团任选被选自氢和C1-7烷基的R’取代;
R2是氢、C1-7烷氧基、C1-7烷基、卤素或氰基;
R3是苯基,所述苯基任选被一个或多个选自下列基团的R’取代:氢、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、C1-7烷氧基或被卤素取代的C1-7烷氧基;
R4是氢、C1-7烷基或CH2CN;
X是S或-N=C(R5)-;
R5是氢或羟基;
Y是键、-CH2-、-CH2-CH2-或-N(R)-;
R是氢、C1-7烷基、C(O)O-C1-7烷基、C(O)-C1-7烷基、S(O)2-C1-7烷基或苄基;
或其药学活性酸加成盐。
2.根据权利要求1的化合物,其中X为S。
3.根据权利要求1或2的化合物,其中Y是-CH2-。
4.化合物,其中该化合物是:
(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
[4-(2,5-二氟-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(2,5-二甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(2-氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
{4-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-4-基}-乙腈
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苄腈
[4-(2,4-二氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(2,5-二氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(3,5-二氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(3,5-二氟-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(3,5-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
[4-(2-氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
[4-(2,4-二氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苯酚
[4-(2-甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
[4-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-(4-吡啶-4-基-苯基)-胺
[4-(2-乙基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
[4-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺或
[4-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺。
5.根据权利要求1的化合物,其中Y是-N(R)-。
6.化合物,其中该化合物是:
[5-苄基-7-(2-氯-苯基)-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺或
[5-苄基-7-(4-氯-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。
7.根据权利要求1的化合物,其中X为-N=CH-。
8.根据权利要求7的化合物,其中Y是-CH2-。
9.化合物,其中该化合物是:
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺[8-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(4-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺
或
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(3,4,5-三氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺。
10.根据权利要求7的化合物,其中Y是-N(R)-。
11.化合物,其中该化合物是
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-苯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-胺盐酸盐
1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-苯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-乙酮
(6-乙基-8-苯基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
(6-异丙基-8-苯基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。
13.药物,该药物含有权利要求1-11中任意一项所要求保护的一种或多种化合物以及可药用赋形剂。
14.根据权利要求13的药物,该药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉状蛋白血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击手痴呆症或唐氏综合征。
15.权利要求1-11中任意一项的化合物在生产用于治疗下列疾病的药物中的用途:阿尔茨海默病、脑淀粉状蛋白血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击手痴呆症或唐氏综合征。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08150173 | 2008-01-11 | ||
EP08150173.6 | 2008-01-11 | ||
PCT/EP2009/050036 WO2009087127A1 (en) | 2008-01-11 | 2009-01-05 | Modulators for amyloid beta |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101910142A CN101910142A (zh) | 2010-12-08 |
CN101910142B true CN101910142B (zh) | 2013-07-10 |
Family
ID=40429771
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009801015980A Expired - Fee Related CN101910142B (zh) | 2008-01-11 | 2009-01-05 | β-淀粉状蛋白的调节剂 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7923450B2 (zh) |
EP (1) | EP2231629B1 (zh) |
JP (1) | JP5306373B2 (zh) |
KR (1) | KR101244517B1 (zh) |
CN (1) | CN101910142B (zh) |
AR (1) | AR070130A1 (zh) |
AT (1) | ATE535515T1 (zh) |
AU (1) | AU2009203773B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0906799A2 (zh) |
CA (1) | CA2703824C (zh) |
CL (1) | CL2009000023A1 (zh) |
ES (1) | ES2375919T3 (zh) |
IL (1) | IL205023A (zh) |
PE (1) | PE20091376A1 (zh) |
RU (1) | RU2010132728A (zh) |
TW (1) | TW200934489A (zh) |
WO (1) | WO2009087127A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201003814B (zh) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2008340421B2 (en) * | 2007-12-21 | 2013-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists |
ES2375919T3 (es) | 2008-01-11 | 2012-03-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Moduladores de beta-amiloide. |
CN101952275B (zh) * | 2008-02-22 | 2014-06-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | β-淀粉样蛋白的调节剂 |
WO2010040661A1 (en) * | 2008-10-09 | 2010-04-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulators for amyloid beta |
EP2367826A4 (en) | 2008-11-06 | 2012-07-04 | Astrazeneca Ab | MODULATORS OF THE PROTEIN -AMYLOID |
CN102209537A (zh) * | 2008-11-10 | 2011-10-05 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 杂环γ分泌酶调节剂 |
TW201030002A (en) | 2009-01-16 | 2010-08-16 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic compounds for the reduction of beta-amyloid production |
US8637525B2 (en) | 2009-07-31 | 2014-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
TWI468402B (zh) * | 2009-07-31 | 2015-01-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 降低β-類澱粉生成之化合物 |
US20110190269A1 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Karlheinz Baumann | Gamma secretase modulators |
US8486967B2 (en) * | 2010-02-17 | 2013-07-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaryl substituted piperidines |
NZ602777A (en) | 2010-04-16 | 2014-07-25 | Ac Immune Sa | Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins |
TW201206946A (en) | 2010-07-15 | 2012-02-16 | Bristol Myers Squibb Co | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
US20120122843A1 (en) * | 2010-11-11 | 2012-05-17 | Astrazeneca Ab | Compounds and Their Use for Treatment of Amyloid Beta-Related Diseases |
WO2012085166A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Metabotropic glutamate receptor modulators |
EP2691393B1 (en) | 2011-03-31 | 2016-09-14 | Pfizer Inc | Novel bicyclic pyridinones |
US9206195B2 (en) | 2011-08-09 | 2015-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydrothienopyrimidines |
UA110688C2 (uk) | 2012-09-21 | 2016-01-25 | Пфайзер Інк. | Біциклічні піридинони |
US9718805B2 (en) | 2013-06-04 | 2017-08-01 | Acturum Life Science AB | Triazole compounds and their use as gamma secretase modulators |
NO3004079T3 (zh) | 2013-06-04 | 2018-06-16 | ||
WO2014195321A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Acturum Life Science AB | Triazole compounds and their use as gamma secretase modulators |
EP3253755B1 (en) | 2015-02-03 | 2020-08-26 | Pfizer Inc | Novel cyclopropabenzofuranyl pyridopyrazinediones |
WO2017158151A1 (en) | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Savira Pharmaceuticals Gmbh | Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease |
EP3475279B1 (en) | 2016-06-27 | 2021-07-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Triazolopyridines as gamma-secretase modulators |
GB201916561D0 (en) | 2019-11-14 | 2020-01-01 | Vib Vzw | Gamma-secretase inhibitor screening assay |
WO2023146880A1 (en) * | 2022-01-25 | 2023-08-03 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Functionalized allopurinol derivatives for treatment of alzheimer's disease |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG47583A1 (en) | 1986-01-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines |
US5387595A (en) | 1992-08-26 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists |
JP2002518380A (ja) | 1998-06-18 | 2002-06-25 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | サイクリン依存キナーゼの炭素置換アミノチアゾール抑制剤 |
WO2000025780A1 (en) | 1998-10-29 | 2000-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme |
SE9803773D0 (sv) | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Pharma Prod | Compounds |
GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
CA2396693A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | Stephen T. Wrobleski | Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors |
WO2001087845A2 (en) | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists |
MXPA03011706A (es) | 2001-06-28 | 2004-03-19 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de n-aroil-amina ciclica como antagonistas del receptor de orexina. |
WO2003040141A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-05-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders |
WO2003095448A1 (en) | 2002-05-06 | 2003-11-20 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders |
WO2004069185A2 (en) | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Cv Therapeutics Inc. | Partial and full agonists of a1 adenosine receptors |
CA2523126A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-10-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases |
EP1628666B1 (en) * | 2003-05-14 | 2015-09-23 | NeuroGenetic Pharmaceuticals, Inc. | Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta |
JP4741491B2 (ja) | 2003-08-07 | 2011-08-03 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 抗増殖剤としての2,4−ピリミジンジアミン化合物および使用 |
WO2005115990A1 (ja) | 2004-05-26 | 2005-12-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | シンナミド化合物 |
BRPI0513510A (pt) * | 2004-07-22 | 2008-05-06 | Hoffmann La Roche | benzotiazóis substituìdos |
JP2008521862A (ja) | 2004-12-01 | 2008-06-26 | デブジェン エヌブイ | イオンチャンネル、特にkvファミリーのイオンチャンネルと相互作用する5−カルボキサミド置換チアゾール誘導体 |
US20060241038A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Eisai Co., Ltd. | Therapeutic agent for Abeta related disorders |
DE102005019201A1 (de) | 2006-04-19 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
NZ592990A (en) | 2005-11-01 | 2013-01-25 | Targegen Inc | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
WO2007058304A1 (ja) | 2005-11-18 | 2007-05-24 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物 |
US20090270623A1 (en) | 2005-11-18 | 2009-10-29 | Naoyuki Shimomura | Process for production of cinnamide derivative |
CA2629745A1 (en) * | 2005-11-24 | 2007-05-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Morpholine type cinnamide compound |
US20070117839A1 (en) * | 2005-11-24 | 2007-05-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Two cyclic cinnamide compound |
EA016464B1 (ru) | 2006-03-09 | 2012-05-30 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Полициклические производные арилимидазола |
TWI378091B (en) * | 2006-03-09 | 2012-12-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Multi-cyclic cinnamide derivatives |
TW200808739A (en) * | 2006-04-06 | 2008-02-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolines for PDK1 inhibition |
WO2007135970A1 (ja) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ヘテロ環系-シンナミド誘導体 |
CN101448793A (zh) | 2006-05-19 | 2009-06-03 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲型肉桂酰胺衍生物 |
JP2009184924A (ja) | 2006-05-31 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co Ltd | 生物学的試薬用化合物 |
US20080027001A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-31 | Andrew Wood | Nogo receptor functional motifs, peptide mimetics, and mutated functional motifs related thereto, and methods of using the same |
AR062095A1 (es) | 2006-07-28 | 2008-10-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Profarmaco de compuesto cinamida |
ATE496043T1 (de) | 2006-12-01 | 2011-02-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3-heteroaryl (amino bzw. amido)-1- (biphenyl bzw. phenylthiazolyl) carbonylpiperdinderivate als orexinrezeptor-inhibitoren |
DE102007010801A1 (de) | 2007-03-02 | 2008-09-04 | Bayer Cropscience Ag | Diaminopyrimidine als Fungizide |
CN101675045B (zh) | 2007-05-11 | 2012-11-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为β-淀粉样蛋白调节剂的杂芳基苯胺 |
PT2200436E (pt) | 2007-09-04 | 2015-04-29 | Scripps Research Inst | Pirimidinilaminas substituídas como inibidoras da proteína quinase |
AU2008340421B2 (en) * | 2007-12-21 | 2013-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists |
ES2375919T3 (es) | 2008-01-11 | 2012-03-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Moduladores de beta-amiloide. |
CN101952275B (zh) * | 2008-02-22 | 2014-06-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | β-淀粉样蛋白的调节剂 |
-
2009
- 2009-01-05 ES ES09700149T patent/ES2375919T3/es active Active
- 2009-01-05 AT AT09700149T patent/ATE535515T1/de active
- 2009-01-05 CA CA2703824A patent/CA2703824C/en active Active
- 2009-01-05 AU AU2009203773A patent/AU2009203773B2/en not_active Ceased
- 2009-01-05 US US12/348,370 patent/US7923450B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-05 BR BRPI0906799-0A patent/BRPI0906799A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-01-05 CN CN2009801015980A patent/CN101910142B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-05 WO PCT/EP2009/050036 patent/WO2009087127A1/en active Application Filing
- 2009-01-05 EP EP09700149A patent/EP2231629B1/en not_active Not-in-force
- 2009-01-05 JP JP2010541760A patent/JP5306373B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-05 KR KR1020107015266A patent/KR101244517B1/ko active IP Right Grant
- 2009-01-05 RU RU2010132728/04A patent/RU2010132728A/ru unknown
- 2009-01-08 CL CL2009000023A patent/CL2009000023A1/es unknown
- 2009-01-08 TW TW098100520A patent/TW200934489A/zh unknown
- 2009-01-08 PE PE2009000020A patent/PE20091376A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-01-09 AR ARP090100058A patent/AR070130A1/es unknown
-
2010
- 2010-04-12 IL IL205023A patent/IL205023A/en active IP Right Grant
- 2010-05-27 ZA ZA2010/03814A patent/ZA201003814B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20090181965A1 (en) | 2009-07-16 |
WO2009087127A1 (en) | 2009-07-16 |
CL2009000023A1 (es) | 2010-05-07 |
CA2703824A1 (en) | 2009-07-16 |
AR070130A1 (es) | 2010-03-17 |
IL205023A (en) | 2013-11-28 |
BRPI0906799A2 (pt) | 2015-07-14 |
ATE535515T1 (de) | 2011-12-15 |
AU2009203773A1 (en) | 2009-07-16 |
KR20100090810A (ko) | 2010-08-17 |
US7923450B2 (en) | 2011-04-12 |
JP2011509272A (ja) | 2011-03-24 |
CA2703824C (en) | 2016-06-07 |
EP2231629B1 (en) | 2011-11-30 |
CN101910142A (zh) | 2010-12-08 |
JP5306373B2 (ja) | 2013-10-02 |
RU2010132728A (ru) | 2012-02-20 |
ZA201003814B (en) | 2011-02-23 |
EP2231629A1 (en) | 2010-09-29 |
AU2009203773B2 (en) | 2013-04-18 |
PE20091376A1 (es) | 2009-09-25 |
IL205023A0 (en) | 2010-11-30 |
KR101244517B1 (ko) | 2013-03-18 |
ES2375919T3 (es) | 2012-03-07 |
TW200934489A (en) | 2009-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101910142B (zh) | β-淀粉状蛋白的调节剂 | |
CN101952275B (zh) | β-淀粉样蛋白的调节剂 | |
US11884661B2 (en) | 3-substituted propionic acids as αV integrin inhibitors | |
CN101675045B (zh) | 作为β-淀粉样蛋白调节剂的杂芳基苯胺 | |
CN104968660A (zh) | 作为bace1抑制剂的氟-[1,3]噁嗪类化合物 | |
CN106061976A (zh) | 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 | |
CN104341388A (zh) | 芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
AU2004259531A1 (en) | 3,5 disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation | |
US11713312B2 (en) | Substituted bicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators | |
CN102372698A (zh) | 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
US11370785B2 (en) | Multicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators | |
US11286252B2 (en) | Alkene spirocyclic compounds as farnesoid X receptor modulators | |
CN101652361A (zh) | 作为τ蛋白激酶1抑制剂的2-取代-6-杂环嘧啶酮衍生物 | |
TW201821427A (zh) | 雙環雜芳基衍生物 | |
CA3106354A1 (en) | Amino-pyridinyl-azetidinyl-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as inhibitors of histone deacetylase | |
EP1989194B1 (en) | Cyclic sulfones useful as bace inhibitors | |
KR101324414B1 (ko) | 아밀로이드 베타의 조절자 | |
US7186727B2 (en) | Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof | |
CN109311878B (zh) | 作为γ-分泌酶调节剂的三唑并吡啶类化合物 | |
KR20210108555A (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
CN107683283B (zh) | Bace1抑制剂 | |
CN103443107B (zh) | 噻唑并嘧啶化合物 | |
JPH05507284A (ja) | ピロリジンジオン誘導体 | |
JPS62258393A (ja) | 2−オキソ−1−(置換ホスホラス)アゼチジン類 | |
KR101817925B1 (ko) | 치환된 2-(크로만-6-일옥시)-티아졸 및 약제로서의 이의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130710 |