JPS62258393A - ２−オキソ−１−（置換ホスホラス）アゼチジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−オキソ−１−（置換ホスホラス）アゼチジ
ン類、更に詳しくは、３位にアシルアミノ置換基および
１位に式： の活性基を有し、抗菌活性を示す２−アゼチジノン類に
関する。

従来技術 米国特許第４４７８７４９号（１９８４手１０月２３日
特許）に抗生物質が記載されており、該抗生物質は、３
位１こアシルアミノ置換基および１位に下記式の活性基
を有するβ−ラクタム核から成る。

ＣＲａ’は水素、アルキル、置換アルキル、フェニルま
たは置換フェニル、およびＲｂ’はヒドロキシ、アルコ
キシ、（置換アルキル）オキシ、フェニルオキシ、（置
換フェニル）オキシ、アルキル１置換アルキル、フェニ
ル、置換フェニル、ヘテロアリール、アミノ、置換アミ
ノ、アルキルチオ、（置換アルキル）チオ、フェニルチ
オ、（置換フェニル）チオ、１−（エトキシカルボニル
オキシ）エトキシ、１．３−ジヒドロ−３−オキソ−１
−イソベンゾフラニルオキシ、 し ○ （Ｒｃ’は水素またはアルキル、Ｒｄ’はアルキルまタ
ハフェニル、Ｒｅ’は水素、メチルまたはフェニル、　
Ｒｆ’は水素またはＲｅ’と合して−（ＣＨ２）３−ま
たは−（ＣＨ２）５−）である１ 発明の構成と効果 本発明１こ係る化合物は、下記式ＣＩ］で示され、その
医薬的に許容しうる塩をも包含する。

上記式〔１〕において、および本明細書を通じて用いる
各種記号の定義は以下の通りである。

Ｒ１はカルボン酸から誘導されるアシル基、Ｒ２および
Ｒ３は同一もしくは異なって、それぞれ水素、アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル
、置換フェニルあるいは４．５．６もしくは７員複素珊
基（以下、Ｒｘと祢す）、またはＲ２とＲ３の一方は水
素で、他方はアジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリ
ハロメチル、アルコキシカルボニル、２−フェニルエチ
ニル、２−フェニルエチニル、カルホキシル、ＣＨ２Ｘ
ｔ　、　−８−Ｘ２、−〇−Ｘ２゜○ −Ａ−Ｃ−ＮＸ６Ｘ７、 Ｘｌはアジド、アミン（−ＮＨ２）、ヒドロキシ、カル
ボキシル、アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ
、フェニルカルボニルアミン、（置換フェニル）カルボ
ニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、フェニルスル
ホニルオキシ、　　（置ｐフェニル）スルホニルオキシ
、フェニル、置換フエニル、シアノ、−Ａ−ＣＮＸ６Ｘ
７、−５−ｘ２　または−〇−Ｘ２゜ Ｘ２　はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェ
ニル、フェニルアルキル、（ｆｔ換フェニル）アルキル
、アルカノイル、フェニルアルカノイル、（８ｍフェニ
ル）アルカノイル、フェニルカルボニル、（Ｒ換フェニ
ル）カルボニルマタハへテロアリールカルボニル。

Ｘ３とＸ４　の一方は水素で、他方は水素もしくはアル
キル、またはＸ３とＸ４　はそれらが結合する炭素原子
と合してシクロアルキル、 Ｘ５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル、
（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカルボ
ニル、（８ｍフェニル）アルキルカルボニル、カルボキ
シル、アルキルカルボニル ル１ ル、アミノカルボニル（ＮＨ２−Ｃ−）、（置換アミ／
）カルボニルまたはシアノ（−〇三Ｎ）、Ｘ６およびＸ
７　　は同一もしくは異なって、それぞれ水素、アルキ
ル、フェニルもしくは置換フェニル、またはＸ６は水素
で、Ｘ７はアミ八置換アミノ、アルカノイルアミノもし
くはアルコキシ、またはＸ６とｘ７はそれらが結合する
窒素原子と合して４．５．６もしくは７員複素環基、Ａ
は−ＣＨ＝ＣＨ−５−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−５−（Ｃ
Ｈ２）　、　　−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−または−ＣＨ２
−５−ＣＨ２−。

ｍは０．１または２、　　　０ −ＣＨ２−Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ　、　　−ＣＨ２−Ｃ−
ＮＨ−Ｚ。

ＣＨ２ＣＮＨＣＨ２−Ｚ　。

Ｏ −ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ−Ｚ　。

Ｏ ＩＩ　　　　　　　　１ −（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ−Ｚ、−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ−
ＮＨ−−Ｃ−Ｚ　、−ＣＨ２−Ｃ−Ｎ　　Ｎ−ＮＨ−Ｃ
Ｚ　。

１−」 ＯＯ または−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ
、および 本発明のβ−ラクタム頌を説明するのに用いる各種、語
句の定義を以下に挙げる。これらの定義は。

本明細書を通じて個別的にまたはより大なる基の一部と
して使用する語句に適用される（但し、特別な場合にお
いて他に制限されない場合に限る）。

語句「アルキル」および「アルコキシ」とは。

直鎖および分枝鎖基の両方を指弥する。炭素数１〜１０
の基か好ましい。

語句「シクロアルケルコおよび「シクロアルケニル」と
は、炭素数３，４．５．６または７のシクロアルキル 語句「置換アルキル」とは、１個もしくはそれ以上（好
ましくは１、２または３個）のアジド。

アミノ（　−ＮＨ２）　、ハロゲン、ヒドロキシ、カル
ボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボ
ニル、アルカノイルオキシ、アルコキシ、フェニルオキ
シ、（Ｒ換フェニル）オキシ、メルカプト、アルキルチ
オ、フェニルチオ、（置換フェニル）チオ、アルキルカ
ルボニルマタはアルキルスルホニル基で置換されたアル
キルを指称する。

語句「アルカノイル」、［アルケニルＪ　ｇ．Ｊ：ヒ「
アルキニル」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称す
る。炭素数２〜１０の基が好ましい。

語句「ハロゲン」および「ハロ」とは弗素、塩素、臭素
および沃素を詣称する。

語句「置換フェニル」とは１、２または３個のアミノ（
−ＮＨ２）、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、アルキル（　炭ｉ数１〜４）。

アルコキシ（ｔｉｌｌ数１〜４）、アルカノイルオキシ
、アミノカルボニル、またはカルボキシル基で置換され
たフェニルを指称する。

語句「４．５．６もしくは７員複素環基（Ｒｘと称す）
」とは、１個もしくはそれ以上（好ましくは１，２また
は３個）の窒素、酸素または硫黄原子を有する、置換お
よび非置換の芳香族および非芳香族基を指称する。置換
基の具体例は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ
、ニトロ、アミノ、シアン、トリフルオロメチル、炭素
数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アル
キルスルホニル、フェニル、Ｉｔｌフェニル、２−フル
フリリデンアミ／ ベンジリデンアミノおよび置換アルキル基（アルキル基
は炭素数１〜４）である。４．５，６もしくは７員複素
環基の１例は、ヘテロアリール基である。語句「ヘテロ
アリール」とは、芳香族の４．５．６もしくは７員複素
環基を指称する。ヘテロアリール基の具体例は、置換お
よび非置換のピリジニル、フラニル、ピロリル、チェニ
ル、１，２．３−トリアゾリル、１，２．４−）リアゾ
リル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピ
リミジニル、オキサシリル、トリアジニルおよびテトラ
ゾリルである。非芳香族複素環基（即ち、完全または部
分飽和複素環基）の具体例は、置換および非置換のアゼ
チニル、オキセタニル、チェタニル。

ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル。

オキサゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリミ
ジニル、ジヒドロチアゾリルおよびヘキサヒドロアゼピ
ニルである。置換４，５．６もしくは７員複素環基の具
体例は、１−アルキル−３−アゼチニル、２−オキソ−
１−イミダゾシリニル、３−アルキルスルホニル−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル、３−ベンジリデンアミ
／−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−アルキル
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−フェニル（
またはＦＭＤフェニル）−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル、３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル、３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル、３−アミノ−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル、３−〔（アルコキシカルボニル）アミノコ
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−（２−（（
アルコキシカルボニル）アミノ］エチル〕−２−オキソ
−１−イミダゾリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニ
ル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、４−ヒドロキ
シ−６−メチル−２−ピリミジニル、２−オキソ−１−
へキサヒドロアゼピニル、２−オキソ−３−ピロリジニ
ル、２−オキソ−３−テトラヒドロフラニル％２，３−
ジオキソ−１−ピペラジニル、２，５−ジオキソ−１−
ピペラジニル、４−アルキル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジニル、および４−フェニル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジニルである。

語句「置換アミノ」とは、式ニーＮＸ８Ｘ９（Ｘ８は水
累、アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアル
キルマタは（置換フェニル）アルキル、オヨヒＸ９はア
ルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、
（ｔＮ換フェニル）アルキル、ヒドロキシ、シアン、ア
ルコキシ、フェニルアルコキシまたはアミノ（−ＮＨ２
）である）の基を指称する。

語句「アシル」とは有機酸（即ちカルボン酸）からヒド
ロキシル基を除去して誘導される全ての有機基を指称す
る。勿論、一定のアシル基が選択されるが、この選択は
本発明の技術的範囲を制限すると見るべきではない。ア
シル基の具体例は、β−ラクタム抗生物質（６−アミノ
ペニシラン酸および誘導体並びに７−アミンセファロス
ポラン酸および誘導体を包含）をアシル化するのに従来
より使用されているアシル基である（例えばフリン著ｒ
　Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　ｐｅｎｉｃ
ｉｌｌｉｎｓ　Ｊ（アカデミツク・プレス、１９７２手
）、１９７８手１０月１０日出版の西独国特許公開公報
第２７１６６７７号、１９７８ｆ−１２月１１日出版の
ベルギー特許第８６７９９４号、１９７９手５月１日発
行の米国特許第４１５２４３２号、１９７６年７月２７
日発行の米国特許第３９７１７７８号、１９７９手１０
月２３日発行の米国特許第４１７２１９９号、および１
９７４手３月２７日発行の英国特許第１３４８８９４号
参照）。これらの各種アシル基を記載する参照部分を参
考としてここに導入する。以下にアシル基のリストを挙
げて、語句「アシル」を更に詳しく例示するが、これに
よって該語句が制限されると考えるべきではない。

具体的なアシル基は以下の通りである。

（ａ）式： ％式％ で示される脂肪族基 〔式中、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ
、アルケニル、シクロアルケニル、シクロへキサジェニ
ル、または置換アルキルもしくは置換アルケニル（置換
基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、
アルキルチオもしくはシア／メチルチオから選ばれる置
換基１個ないしそれ以上）である〕 で示される炭素環式芳香族基 〔式中、ｎは０．１．２または３、Ｒｂ、ＲｃおよびＲ
ｄはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、アミノ、シアン、トリフルオロメチル、炭素数
１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはア
ミノメチル、Ｒｅはアミノ、ヒドロキシル、カルボキシ
ル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ塩、
スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、アル
キルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは〔（アルキ
ル）チオキソメチルコチオである〕好ましい炭素珊式芳
香挨アシル基は、 ｃｅ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）、
および Ｒｅ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）で
示される基を包含する。

（ｃ）式： ％式％ 〔式中、ｎは０，１．２または３、Ｒｆは窒素。

酸素および硫黄原子の１．２，３または４個（好ましく
は１または２個）を含む置換または非置換５．６もしく
は７員複素環基で、Ｒｅは前記と同意義〕 複素環基の例として、チェニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジニル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げら
れる。置換基の例として。

ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、保護アミン
、シアン、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキ
ル、炭素数１〜４のアルコキシまたは ○ ］Ｉ Ｈ２ が挙げられる。

好ましい複素環芳香族アシル基は、Ｒｆが２−アミノ−
４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリ
ル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル、２−チェニル、
２−フラニルマタは６−アミノピリジン−２−イルであ
る前記基を包含する。

（ｄ）式： で示される〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基 〔式中、Ｒｇは芳香族基（ で示される基のような炭素環式芳香族基およびＲｆの定
義の範囲に含まれる複素環芳香族基を包含）、Ｒｈはア
ルキル、置換アルキル（ハロゲン、。

シアン、ニトロ、アミノもしくはメルカプトから選ばれ
る置換基１個ないしそれ以上で置換されたアルキル）、
アリールメチレンアミノ：　−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｇ（Ｒｇは
前記と同意義）、アリールカルボニル アミノ：　−ＮＨ−Ｃ−Ｒｇ　（Ｒｇは前記と同意義）
、またはアルキルカルボニルアミノである〕好ましい〔
〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）
カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基は、Ｒｈがエ
チル、フェニルメチレンアミノまたは２−フリルメチレ
ンアミノである基を包含する。

（ｅ）式： ％式％ で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル基 ０式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒ４は水素、ア套嚇＃孝
、２−ピラゾリルメチル、（２−オキソ−３−ピロリジ
ニル）メチル、アルキルアミ７カルボニル、アリールア
ミ７カルボニル：　−Ｃ−ＮＨ−Ｒｇ　（Ｒｇ　　は前
記と同意義）、または置換アルキル（ハロゲン、シアノ
、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族
基（Ｒｇで表わされるような基）、カルボキシル（その
塩を含む）、アミド、アルコキシカルボニル、フェニル
メトキシカッ−Ｉボニル、ジフェニルメトキシカルボニ
ル。

ヒドロキシアルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホス
フィニル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホスフィニ
ル、ジアルコキシホスフィニルモジ＜はテトラゾリルか
ら選ばれる置換基１個ないしぞれ以上で置換されたアル
キル）である〕好ましい（置換ネ曳ジイミノ）アリール
アセチル基は、Ｒｇが２−アミノ−４−チアゾリルであ
る基を包含し、またＲｉがメチル、エチル、カルボキシ
メチル、１−力ルボキシ−１−メチルエチル、２，２．
２−トリフルオロエチルまたは１−カルボキシシクロプ
ロピルである基も好ましい。

（ｆ）式： ％式％ で示される（アシルアミノ）アリールアセチル基〔式中
、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｊは で示される基、アミノ、アルキルアミン、（シアノアル
キル）アミン、アミド、アルキルアミド、（シアノアル
キル）アミド、 ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＮＨＣＨ３。

０Ｈ 好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基はＲｊが
アミノまたはアミドである前記基を包含し５またＲｇが
フェニルまたは２−チェニルである基も好ましい。

（ｇ）式： ％式％ で示される〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル〕カルボニル］アミン〕アリールアセチル基 〔式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｋは水素、アルキルス
ルホニル、アリールメチレンアミノニーＮ＝ＣＨ−Ｒｇ
　（Ｒｇは前記と同意義）、−Ｃ−Ｒｍ（Ｒｍは水素、
アルキルもしくは）＼ロゲン置換アルキル）、芳香族基
（前記Ｒｇで示されるような基）、アルキルまたは置換
アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノもしくは
メルカプトから選ばれる置換基１個ないしそれ以上で置
換されたアルキル）である〕 好ましい〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基は、Ｒ
ｇがフェニルまたは２−チェニルである前記基を包含し
、またＲｋが水素、メチルスルホニル、フェニルメチレ
ンアミンまたは２−・フリルメチレンアミノである基も
［Ｌい。

本発明化合物は各種の無機塩基や有機塩基と塩基性塩を
形成し、これらの塩も本発明の技術的範囲に属する。か
かる塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩、有機塩基との塩（例えばジシクロヘ
キシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミン塩、ヒドラバミン塩）が包含される。医薬的に許
容しうる塩か好ましいか、他の塩も例えば生成物を単離
ま之は精製するのをこ有用である。

本発明化合物〔■〕の幾つかは、含水溶剤から晶出また
は再結晶することができる。この場合。

水和水か形成しうる。本発明は化学量論水和物並び（こ
凍結乾燥などの方法で生成しうる各種含水量の化合物を
意図する。

本発明のβ−ラクタム類ＣＩ］は、少なくとも１個のキ
ラル中心、すなわちアシルアミノ置換基（Ｒ１−ＮＨ−
）が結合するβ−ラクタム核の３位の炭素原子を含有す
る。本発明は上述のβ−ラクタム類に指向するものであ
り、ここでβ−ラクタム核の３位のキラル中心の立体化
学は、天然に生成するペニシリン＠（例えばペニシリン
Ｇ）の６位の炭素原子に関する立体配置と同一である。

また、上記β−ラクタム類を有するラセミ混合物も。

本発明の技術的範囲内に包含される。

式〔ト〕のβ−ラクタム類並びにこれらの医薬的に許容
しうる塩類は、ダラム陰性菌およびダラム陽性ｍ（こ対
して活性を有する。これらの本発明化合物は、家畜（例
えばイヌ、ネコ、ウシ、ウマなど）およびヒトのような
哺乳動物種の菌類感染（尿管感染および呼吸器感染を含
む）を押えるための薬剤として使用することができる。

哺乳動物の菌＠による感染を押えるため、その必要のあ
る哺乳動物に本発明化合物を約１．４〜３５０■／に９
／日、好ましくは約１４〜１００η／に７／日の投与量
で投与することができる。本発明の新規β−ラクタム類
を使用するため、ペニシリン類およびセファロスポリン
類を感染部位に分与するのに従来用いられているすべて
の投与方法を採用することができる。これらの投与方法
は経口的、静脈内、筋肉内投与方法および座薬としての
投与方法を包含する。

本発明のβ−ラクタム類〔■〕は、式：の化合物または
その塩から製造することができる。式Ｃ［Ｉ］　　にお
いて、および本明細書を通じて記号「Ｒ５」はアミン保
護基を措称する。これらの保護基はβ−ラクタム化学の
分野で周知である。

保護基の具体例は、ペンジルオキシカルボニＪし、トリ
チルおよびｔ−ブトキシカルボニルである。

式〔■〕において、Ｒ４基のジヒドロキシフェニルまた
は５−ヒドロキシ−４−ピリドン部分が任意に保護され
ることを理解すべきである。Ｒ４基の保護体、または２
，３−ジヒドロキシフェニル、３．４−ジヒドロキシフ
ェニルまたは５−ヒドロキシ−４−ピリドン部分を含有
する反応体の保護体としては、ヒドロキシル基を保護し
たもの、ヒドロキシル基および環窒素を保護したもの、
および両ピリドン酸素を保護したものが包含される。保
護基の具体例は、トリアルキルシリル（たとえばトリメ
チルシリル）、ベンジルおよびアシル（たとえばアセチ
ル）である。

化合物［、ＩＩ　〕を常法で脱保護して１式：の対応す
る基本中間体またはその塩を得、ここで任意に保護され
たＲ４基を脱保護する。化合物〔口〕の脱保護は、要す
れば、連続的に（たとえばＲの脱保護１次いでＲ５の説
Ｆ４）進行させるか、またはＲの脱保護（要すれば）と
Ｒ５の脱離を同時に起こして進行させることができる。

個々の脱保護反応（または複数反応）は、存在する保護
基に左右されることは当然である。たとえば、Ｒ５がｔ
−ブトキシカルボニルで、Ｒ４の保護基がアシルの場合
、化合物〔■〕を連続処理、たとえば酢酸アンモニウム
／水で処理（Ｒ４のアシル保護基を脱離するため）、次
いでギ酸またはトリフルオロ酢酸などの酸で処理（Ｒ５
のｔ−ブトキシカルボニル基を脱離するため）して脱保
護を行うことができる。また、たとえばＲ５がベンジル
オキシカルボニルで、Ｒ４の保護基がベンジルの場合、
化合物〔■〕を接触水素添加して全部の脱保護を行うこ
とができる。

上記中間体〔■〕を周知のアシル化法で、対応する本発
明化合物〔■〕１こ変換することができる。アシル化法
の具体例としては、化合物〔■〕をカルボン酸（Ｒ１−
ＯＨ）、または対応するカルボン酸ハライドもしくは無
水カルボン酸と反応させる方法が含まれる。カルボン酸
との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカ
ルボジイミドおよび反応中に活性エステルを形成しうる
物質（たとえばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の
存在下で、最も容易に進行する。別法として、この活性
エステル（反応中に生成させておくよりはむしろ）を純
粋な形状で単離し、これを用いて化合物ＣＩ［Ｉ］を対
応する本発明化合物〔■〕に変換することができる。ア
シル基（Ｒエ　）が反応性ｇ能基（たとえばアミン基ま
たはカルボキシル基）を含有する場合、先ずこれらの占
能基を保護し、次いでアシル化反応を行い、最後に得ら
れる生成物を脱保護することが必要である。

Ｒ４が−ＣＨ２−Ｚ　、−ＣＨ２−Ｃ−Ｚ　。

（Ｚは保護されていてもよい）である化合物〔口］は、
式： （Ｒａａはエチルまたはメチル、Ｍ　はテトラアルキル
アンモニウムイオン） の化合物を、式： Ｌｌ−ＣＨ２−Ｚ　　　　　　　［） Ｏ Ｌ、−ＣＨ２−Ｃ−Ｚ　　　　　　［ＷｌＬ、−ＣＨ２
−Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ　　　ＣＶ［Ｉ］または　　　　
　Ｏ Ｌ、−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ−Ｚ　　　　　［：ＶＩＩＩＩ
〔Ｌｌは脱調１可能な蚤（たとえば塩素、臭素または沃
素などのハロゲン、メシレート基またはトシレート基）
である〕 の適当に保護された誘導体と反応させることにより製造
することができる。このタイプの反応の一般的な説明は
、米国特許第４４７８７４９号（１９８４年１０月２３
日特許）およびｒ　Ｊ、　Ａｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ　　（１０５，３７４３頁、１
９８３竿）Ｉこ記載されている。Ｌｌが非ハロゲン脱離
可能基（メシレート基またはトシレート基）の場合、反
応混合物番こテトラアルキルアンモニウムハライドも存
在させなければならない。この反応の生成物は化合物［
ＩＩ）のテトラアルキルアンモニウム塩であり、これを
通常の方法（たとえばイオン交換クロマトグラフィー）
で他の塩に変換することができる。

適当に保護された化合物〔ｖ〕は、適当に保護された式
： ％式％［］ の化合物を、ヒドロキシル基を適当な脱４可能基Ｌ１に
変換する当該分野で周知の試薬（たとえば塩素に変換す
る塩化チオニル、またはメシレート基に変換する塩化メ
シル／トリエチルアミン）と反応させることをこより製
造することができる。

適当に保護された化合物〔■〕（Ｌｏは塩素。

臭素または沃素）は、式： ％式％ の酸の適当に保護された活性化誘導体から以下の手順に
従って製造することができる。すなわち。

該誘導体をジアゾメタンと反応させた後、塩化水素酸と
反応させて、Ｌｏが塩素の適当に保護された化合物（’
ＶＩ〕を得る。次いでこの塩化物を、たとえば過剰の臭
化カリウム／ジメチルポルムアミドと反応させて対応す
る臭化物に、また沃化ナトリウム／還流アセトンと反応
させて対応する沃化物に変換することができる。酸ＣＸ
Ｊの活性化誘導体（適当に保護）は、混合酸無水物（ク
ロロギ酸イソブチルなどの試薬から製造）または対応す
る酸クロリド（五塩化リンなどの試薬から製造）であっ
てよい。

適当に保護された化合物〔■〕（Ｌｌは塩素、臭素また
は沃素）は、出発物質として式〔■〕のアルコール（適
当に保護）を用い以下の手順で製造することができる。

すなわち、該アルコールを酸化（二酸化マンガンなどの
試薬で）して対応するアルデヒドとし、該アルデヒドヲ
式：の化合物のカルボキシル保護誘導体と反応させ、カ
ルボキシル基を脱保護して１式： ％式％ （Ｚは適当に保護されている） の化合物を得る。次いで、適当（こ保護された活性化化
合物（ＸＩＩＩＩをジアゾメタン、次いで塩化水素酸と
反応させて、Ｌｌが塩素である適当に保護された化合物
〔■〕を得、これを上記Ｌ１が塩素である化合物〔■〕
を変換するのに記載した方法で、対応する臭化物または
沃化物に変換することができる。化合物（ＸＩＩＩＩは
、化合物［Ｘ］を活性化するのに記載した方法で活性化
することができる。

適当≦こ保護された化合物ＣＶＩＩＩＩ（Ｌｌは塩素、
臭素または沃素などのハロゲン）は、式：％式％］ の適当に保護された化合物をハロアセチルハライド（た
とえば塩素【こ変換するにはクロロアセチルクロリド）
と反応させることにより製造することができる。Ｚが適
当に保護された５−ヒドロキシ−４−ピリドンである化
合物（ＸＩＶ］は、出発物質としてＺが５−ヒドロキシ
−４−ピリドンである哉［Ｘ］（適当に保護）を用い以
下の連続反応で゛製造することができる。すなわち、該
酸をエタノール／塩化水素酸でエステル化して対応する
エチルエステルを得、該エチルエステルをヒドラジンで
処理して対応するヒドラジドを得、該ヒドラジドを亜硝
酸と反応させて対応するカルボニルアジドを得を次いで
これをアルコール（たとえばメチル、エチル、ｔ−ブチ
ル５．ベンジルまたはβ−トリメチルシリルエチルアル
コール）の存在下で加熱して、式； （５−ヒドロキシ−４−ピリドン部分は適当に保護され
、　Ｒｂｂはメチル、エチル、ｔ−ブチル。

ベンジルまたはβ−トリメチルシリルエチルである） の対応するウレタンを得る。別法として、化合物［：Ｘ
Ｖ［適当に保護）は、化合物〔ｘ■〕（Ｚは適当に保護
された３−ヒドロキシ−４−ピリドン）から以下の手順
で製造することができる。すなわち、化合物〔Ｘ■〕を
ｔ−ブチルアルコールなどのアルコールの存在下、ジフ
ェニルホスホリルアジドと反応させて、５−ヒドロキシ
−４−ピリドン部分が適当に保護され、　Ｒｂｂがｔ−
ブチルであるウレタンＣＸＶＩを直接的≦こ得る。最後
に、エキソ環式アミン保護基（Ｒｂｂ−Ｃ−）を脱離し
て、化合物〔ｘ■〕（５−ヒドロキシ−４−ピリドン部
分は適当条こ保護）を得る。

Ｒ４が−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨＣＨ２−Ｚ（Ｚは保護されて
Ｈ （Ｒｃｃ　　はメチル、エチルまたはベンジルなどのア
ルキルまたは置換アルキル） の化合物のナトリウム、カリウムまたはテトラアルキル
アンモニウムｍを、　式： ％式％ の適当に保護された化合物と反応させることにより製造
することができる。化合物（ＸＶＩ）は、化合物（■ｌ
を式： ％式％（ の化合物と反応させることにより製造することができる
。この反応は、化合物［Ｖ］〜〔■〕を化合物ＣＩＶＩ
と反応させるのに記載した方法と同様ｆこ行うことがで
きる。得られるテトラアルキルアンモニウム塩を他の塩
番こ容％＋こ変換することかできる。

化合物〔Ｘ■〕（適当に保護）は、以下の手順で製造す
ることかできる。すなわち、化合物〔ｖ〕（適当Ｇこ保
護）をナトリウムアジドと反応させて。

式二 Ｎ３−ＣＨ２−Ｚ　　　　　　　　　（ＸＩＸＩの化合
物（適当に保護）を得た後、酸化プラチナなどの触媒の
存在下、アジド部分を水素で還元する。

○　　　　　０ Ｒが−ＣＨＣ−ＮＨＣＨ２−Ｃ−Ｚ　（Ｚは保護されて
いでもよい）である化合物Ｃ［［］は、以下の手順で製
造することができる。すなわち、式：％式％］ の適当に保護された化合物と反応させて、式：の適合に
保護された化合物を得る。化合物（ＸＸＩの活性化誘導
体は、混合酸無水物（クロロギ酸イソブチルまたはジフ
ェニルクロロホスフェートなどの試薬から製造）または
対応する酸クロリド（五塩化リン、塩化オキサリル、ト
リフェニルホスフィン／四塩化炭素、または塩化チオニ
ルなどの試薬から製造）であってよい。化合物（ＸＸ）
は、化合物ＩＶＹ］　（ＲｃｃはＲ５の存在下で選択的
（こ脱離しうる保護基である）のテトラブチルアンモニ
ウム塩をジメチルスルフェートで処理した後、Ｒｃｃを
脱離すること番こより製造することができる。

適当に保護された化合物ＣＸＸＩ〕　（または強酸（こ
よるその塩）は、以下の手順で製造することができる。

すなわち、適当に保護された化合物ＣＶＩ）をナトリウ
ムアジドと反応させて、式：％式％［］ の化合物を得た後、塩酸またはトシ酸（ｔｏｓｉｃａｃ
ｉｄ　）などの強酸および酸化プラチナなどの触媒の存
在下、水素で還元する。

化合物（ＸＸＴＩ］をチオ尿素またはテトラアルキルア
ンモニウムハライドなどの求核試薬で処理して、対応す
る化合物〔口〕のＳ−メチルチウロニウムまたはテトラ
アルキルアンモニウム塩を得る。

他の塩への変換は、通常の方法で容％に行われる。

Ｒ４が−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ−Ｚ　。

Ｏ ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ−Ｚ　、またはでもよい）
である化合物［［１）は、適当に保護された活性化化合
物〔ｘ〕を式： の化合物またはその適当な塩と反応させることにより製
造することができる。

上記酸〔Ｘ〕をジシクロへキシルカルボジイミド、また
はジシクロへキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール混合物で活性化することができる。別
法として、活性化誘導体［Ｘ）は対応する酸クロリド（
塩化チオニルまたは五塩化リンなどの試薬で製造）また
は混合酸無水物（ジフェニルホスホリルクロリド、塩化
ヒバロイルまたはクロロギ酸イソブチルなどの試薬で製
造）であってもよい。

化合物［ＸＸ［Ｖ］は、式： ％式％ の化合物をＮ−トリチルアジリジンと反応させ、次いで
トリチル保護基を脱離することにより製造することがで
きる。

化合物［ＸＸＶ］（７）塩は、化合物〔ｘｖＩ〕（Ｒｃ
Ｃハヘンジル）のナトリウム塩またはカリウム塩をヒド
ラジンと反応させることにより製造することかできる。

化合物ＣＩＸＶ［］は、化合物〔■〕を式：（Ｌ工は塩
素、臭素または沃素、　ＲｄｄはＲ５の存在下で選択的
に脱離しうるアミン保護基）の化合物と反応させること
により製造することができる。なお、たとえばＲ５がベ
ンジルオキシカルボニルの場合、Ｒｄｄはｔ−ブトキシ
カルボニルテアってよい。この反応は、化合物〔Ｖ〕〜
〔■〕を化合物（ｆｆ］と反応させるのに記載した方法
と同様に行うことができる。得られる化合物〔ｌ〕のテ
トラアルキルアンモニウム塩は他の塩に容易に変換する
ことができる。

化合物〔ｘＸ■〕は、式： の化合物を適当なハロアセチルハライドと反応させるこ
と醗こより製造することができる。

Ｒ４が−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ
　（、Ｚは保護されていてもよい）である化合物［［［
］は、化合物〔ｘ■〕の適当に保護された活性体を化合
物［ＸＸＹＩ　またはその適当な塩と反応させることに
より製造することができる。酸（ＸＩ［Ｉ）は酸〔ｘ〕
を活性化するのに記載した方法のいずれかで活性化する
ことができる。

次に挙げる実施例は１本発明の特別な具体例である。

実施例１ ［２Ｓ　　−［２α、３　β（Ｚ）］コー　２　−［［
［１−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−［［１−
［［２−［（＋４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オ
キソ−２−ピリジニル）−２−オキソエトキン］ヒドロ
キシホスフィニルコ−２−メチル−４−才キソー３−ア
ゼチジニルコアミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ
］オキノ］−２−メチルプロパン酸の製造：Ａ）２−（
ヒドロキシメチル）−５−（フェニルメトキシ）−４１
−１−ピラン−４−オン６９９（３ミリモル）のナトリ
ウムを５ｇのメタノールに溶解し、次いで４２５．３９
（３モル）の５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル
）−４０−ピラン−４−オンを加え、３０℃で透明溶液
が得られるまで撹拌する。５９５９（３，５モル）の臭
化ベンジルを加え、還流下で１時間撹拌する。温暗色溶
液を１５１２の氷水に注ぐ。直ちに生成物が晶出する。

結晶を集め、先ず８Ｉ２の水、次いで２．５Ｑのエーテ
ルで２回洗う。生成物を一夜静置し、最後に５０℃で１
６時間乾燥する。収量６４６ｇ。

Ｂ）４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−ピ
ラン−２−カルボン酸 ６．６Ｑのアセトンおよび４００ｘ＆の水を含有するｉ
ｏＱの撹拌フラスコに、２３２ｇ（１モル）の２−（ヒ
ドロキンメチル）−５−（フェニルメトキシ）−４８−
ピラン−４−オンを入れる。透明溶液を水浴で５°Ｃに
冷却する。温度を５〜１０℃に維持しながら、６４０ｉ
（のノヨーンズ試薬（ｃｒｏ３２０２９、水６００屑ρ
、Ｈ２ＳＯ，１７４次σ）を１時間にわたって滴下する
。冷却せずに撹拌を２時間続ける。反応混合物をガラス
フリットで濾過し、暗緑色残渣を５００．ｘｆ２のアセ
トンで洗う。次いで濾液を蒸発して、アセトンの全てを
除去する。水性の部分結晶生成物に１．２ρのメタノー
ルを加え、該混合物を沸点まで加熱する。得られる透明
暗緑色溶液を水浴に置き、生成物を晶出させる。結晶生
成物を濾過し、２５０＋Ｑ、のメタノールと２５０ｍＱ
の水からなる５００ｚ（ｊの冷溶剤混合物で洗い、最後
に乾燥する。収ｆｆｔ１９５ｇ。母液からも、更に５％
の生成物を単離する。

Ｃ）１．４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメ
トキシ）−２−ピリジンカルボン酸３００９（１，２２
モル）の４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４８
−ピラン−２−カルボン酸をフラスコに入れ、撹拌下５
Ｑの３３％水酸化アンモニウムを注意して加える。次い
で反応混合物を還流下で撹拌する。３時間後、更にＩＱ
の３３％水酸化アンモニウムをゆっくり加えろ。更に還
流下で２時間撹拌を続ける。次いで反応溶液を生成物が
晶出するまで蒸発する。生成物を反応フラスコへもどし
、透明溶液が得られるまて水を加える（約５１　ｐＨ６
，３８）。この溶液を激しく撹拌し、その間濃塩酸を滴
下してｐＨ３とする。沈殿した白色生成物を濾去し、十
分に水洗し、乾燥する。収量２７３ｇ。

Ｄ）４．５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリノン
カルボン酸フェニルメチルエステル９．７７ｕ１２（９
０ミリモル）の臭化ヘンシルを含有する９０ｒｔｔＱの
ジメチルホルムアミド中の１．４−ジヒドロー４−オキ
ソ−５−（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカルボン
酸（１０，０５９，４１ミリモル）の撹拌懸濁液に、Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５，６６ｘＱ、
９０　ミリモル）を加える。２・３秒後に固体が溶解し
、混合物を一夜撹拌する。揮発分を減圧除去して固体残
渣を得、これを水と酢酸エチル間に分配する。有機相を
分離し、水性相を酢酸エチルで３回抽出する。有機物を
コンバインし、硫酸ナトリウム上で乾燥する。

乾燥剤を分離し、溶媒を減圧除去して固体残渣を得る。

粗生成混合物をシリカゲルカラムにて、クロロホルム／
メタノールで溶離するクロマトグラフィーに付す。適当
画分をコンバインし、濃縮して３．３８４９の標記化合
物を白色固体で得る。

Ｅ）４．５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリノン
カルボン酸 １５ｍＱのテトラヒドロフランおよび２　、２　ｍＱの
水中の４．５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリジ
ンカルボン酸フェニルメチルエステル（１，６０ｇ、３
．７６　ミＩＪ−Ｔ−ル）ノ溶液に、４　ｘ（１（Ｄ　
Ｉ　Ｎ水性水酸化カリウムを加える。混合物を室温で一
夜撹拌する。水（＋５ｆｆ１２）を加え、撹拌下Ｉ）Ｈ
を監視しながらＩＮ塩酸をゆっくり加える。混合物のｐ
Ｈが安定して約６．２まで下がると、条虫の固体が分離
し始め、ｐＦ■のそれ以上の減少は見られなかった。更
に塩酸の添加を続けると、偶発的に急なＩ）Ｉ−１低下
が起こりｐ）（が３．２となったので、添加をやめた。

固体を濾過し、十分水洗し、次いでエーテルで洗い、減
圧乾燥して１．１９７ｇの標記化合物を白色ワックス固
体で得る。

Ｆ）２−Ｃクロロアセチル）−４，５−ビス（フェニル
メトキシ）ピリジン １２１（！の乾燥ジメチルホルムアミド中の４．５−ビ
ス（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカルボン酸（０
，８５０ｇ、２．５４ミリモル）の＠濁液を約３分間排
気する（０　、０７　ｍｍＨ９）。Ｎ−メチルモルホリ
ン（３０７μｍ２，２８２ｍ９．２７９ミリモル）を加
え、混合物を約７０℃で２・３分間温ためる。１ｙｔＱ
のジメチルホルムアミドを加え、再度混合物を少し加熱
して４．５−ビス（フェニルメトキノ）−２−ピリジン
カルボン酸を完全に溶解せしめる。溶液を一２０°Ｃま
で冷却し、クロロギ酸イソブチル（３６２μσ、３８１
肩９．２．７９ミリモル）を加える。沈殿物が形成する
。混合物を室温まで温ため、ツメチルホルムアミドのほ
とんどを減圧除去する（球部／球部、ポット室温、受は
器−７８℃）。残渣に乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍ
Ｑ）を加え、室温で撹拌下、下記の如く調製したジアゾ
メタン溶液を急速に加える。穏やかなガス発生が見られ
る。

上記操作の直前に、以下の手順でジアゾメタンを生成ず
ろ。エーテル（１５７Ｉ（りおよび４０％水性水酸化カ
リウム（８１）の水冷撹拌混合物に、Ｎ−メチル−Ｎ゛
−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニノン（２，３６７？、１
６．１ミリモル）を９債づつ（約３分にわたって）加え
る。混合物を０℃（フラスコのドライアイスコンデンサ
ー）で４５分間撹拌し、水酸化カリウム固体にデカント
し、使用に供えて０℃で保存し、最後に使用用の透明乾
燥フラスコにデカントする。

反応混合物を室温で２時間撹拌する。乾燥ノオキサンに
溶解した無水塩化水素酸（１０，３ｘ（の１゜４８Ｍ溶
液、１５．２ミリモル）を、撹拌下３分にわたって添加
する。どろりとした沈殿物が形成し、このため撹拌が困
難となる。十分な（約６０．ｖ＋Ｑ）氷酢酸を加えて、
固体を完全に溶解せしめろ。エーテル（約１００ｍ□お
よび酢酸エチル（約２００１１Ｑ）を加える。水浴で冷
却しながら、水性固体の炭酸ナトリウムを撹拌下で注意
深く加え、その間ｐＦＩを監視する。水性相のｐＨを８
３５に調整する。

有機相を湿れた９１４紙で調べた所、酸性でなかった。

有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで２回抽出する。

コンバインした有機相を水（２回）および塩水で洗い、
乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮乾燥して固体
残渣を得る（粗生成物０９４１９）。

１．１５０９Ｃ３，４３ミリモル）の４．５−ビス（フ
ェニルメトキン）−２−ピリジンカルボン酸に対して上
述の反応操作を繰返し、１．１２０ｙの粗生成物を得る
。ツーパッチの粗生成物をコンバインし、エーテルで３
回トリチュレートする。固体を減圧乾燥して、１．９３
４９の標記化合物を得る。

ＧＸ２　Ｓ　−トランス）−［１−［［２−［４，５−
ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリジニルコー２−オ
キソエトキシ］ヒドロキシホスフィニルコ−２−メチル
−４−才キソー３−アゼチジニル］カルバミン酸１．１
−ジメチルエチルエステル・モノカリウム塩 ３ｉＱの乾燥＋、ｔ、ｉ−トリクロロエタン中の（３Ｓ
−トランス）−［４−メチル−２−才キソー３−［［（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノコー１
−アゼチノニル］ホスホン酸メチルエステル・テトラブ
チルアンモニウム塩（２６８ｘｙ、０．５０ミリモル）
および２−（クロロアセチル）−４，５＝ビス（フェニ
ルメトキシ）ピリジン（２１７ｚ９．０．５９　ミリモ
ル）の混合物を、窒素下撹拌しながら加熱還流する。３
８時間後、窒素流下で容量が３分の２減少し、還流を更
に７時間続ける。混合物を冷却し、減圧濃縮し、褐色残
渣をアセトニトリル／水に溶解し、アセトニトリル／水
（２０／８０）に充填したＤｏｖｅｘ５０　Ｘ　２樹脂
（Ｋ＋型）＊のカラム（２，５Ｘ２２ｃｍ）に通し、同
じ混合溶剤で溶離する。

注＊）Ｄｏｗｅｘ５０　Ｘ　２樹脂は、強酸性カチオン
交換樹脂である。

次いで関連画分をコンバインし、凍結乾燥して２６０ｍ
ｇの粗生成物を黄色固体で得る。１．１８Ｉｇ（２，２
０７ミリモル）の（３Ｓ−トランス）−［４−メチル−
２−オキソ−３−’［［（１、ｆ−ジメチルエトキシ）
カルボニルコアミノ］−１−アゼデシニル］ホスホン酸
メチルエステル・テトラブチルアンモニウム塩および０
．８８３９Ｃ２，４０２ミリモル）の２−（クロロアセ
チル）−４，５−ビス（フェニルメトキシ）ピリジンを
用い、上記操作を繰返して１．２３３ｇの粗生成物を得
る。ツーパッチの粗生成物をコンバインし、アセトニト
リル／水に溶解し、ＣＨＰ２０Ｐ逆相樹脂＊８のカラム
（５Ｘ４０ｃｘ）にてアセトニトリル／水で溶離するク
ロマトグラフィーに付す。

注＊＊）ＣＨＰ　２０　Ｐ逆相樹脂（三菱化学工業（株
）製）は、マクロ網状構造を有するビーズ状のスチレン
およびジビニルベンゼン共重合体である。

次いで所望物質をアセトニトリル／水（３０／７０〜４
０／６０）で溶離する。適当画分をコンバインし、凍結
乾燥して標記化合物を白色固体で得る（１．０２９ｇ）
。

ｌＸ２Ｓ−トランス）−［１−［［２−（１，４−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−４−オキ゛ノー２−ピリジニル
）−２−オキソエトキシコヒドロキシホスフィニル］−
２−メチル−４−才キソー３−アゼチジニル］カルバミ
ン酸１．１−ツメチルエチルエステル・モノカリウム塩 （２Ｓ−トランス）−［１−［［２−［４，５−ビス（
フェニルメトキシ）−２−ビリンニル］−２−才キソエ
トキン」ヒドロキシホスフィニルコー２−メチル＝４−
オキソ−３−アゼチノニル］カルバミン酸１．１−ジメ
チルエチルエステル・モノカリウム塩（６０ｚ９．０．
０９２ミリモル）およびパラジウム／活性炭（７，５ｆ
ｆ９）の混合物を、１気圧の水素下室層にて２１１ｇの
ジメチルホルムアミド中で撹拌する。１．５時間後、Ｔ
ＬＣと水素吸収量により、反応の終了が認められる。触
媒を遠心分離し、ツメチルホルムアミド上層を減圧濃縮
して油状残渣とする。スケールアップした、（２Ｓ−１
ランス）−［＋　−［［２−［４，５−ビス（フェニル
メトキン）−２−ピリジニルコー２−オキソエトキシ］
ヒドロキシホスフィニル］−２−メチル−４−オキソ−
３−アゼチノニル］カルバミン酸１．１−ジメチルエチ
ルエステル・モノカリウム塩（５０５ｘｙ、０゜７７７
ミリモル）、パラジウム／活性炭（５０ａｙ）、ジメチ
ルホルムアミド（１６ｇの、工程時間１．２５時間に対
し上述の操作を繰返す。ツーバノヂの油状生成物を３１
のジメチルホルムアミド中でコンバインし、これにＩＯ
村のエーテルをファスト流で加える。得られる固体を遠
心分離し、エーテルで３回洗い、減圧乾燥して３８５１
１１９の標記化合物を得る。

ｌＸ２Ｓ−）ランス）−３−アミノ−２−メチル−４−
オキソ−１−アゼデシンホスホン酸２−（１，４−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）
−２〜オキソエチルエステル・トリフルオロアセテート
塩 １ｍｇのアニソールを含有する４ｍｇの乾燥ジクロロメ
タン中の（２Ｓ−トランス）−［１−［［２−（１。

４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）−２−オキソエトキシ］ヒドロキシホスフィニ
ル］−２−メチル−４−オキソ−３−アゼチノニル］カ
ルバミン酸１．１−ジメチルエチルエステル・モノカリ
ウム塩（３７５ｆｆｇ）の５℃撹拌懸濁液に、トリフル
オロ酢酸（３ｘＱ）を加える。

約３分後、固体を溶解し、混合物を５℃で１．２５時間
撹拌する。ＴＬＣにより反応が実質的に終了しているの
が認められる。トルエン（２１＆）を加え、混合物を減
圧濃縮して粘稠褐色油状物とする。

油状物をヘキサンで２回洗い、エーテルでトリチュレー
トする。得られる固体をエーテルで２回洗い、減圧乾燥
して０．４３７９の粗標記化合物を得、これをそのまま
次工程に使用する。

Ｊ）［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［２
−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ
−２−ピリジニル）−２−オキソエトキシ］ヒドロキシ
ホスフィニル」−２−メチル−４−オキソ−３−アゼチ
ジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オ
キシ］−２−メチルプロパン酸ジフェニルメチルエステ
ル・カリウム塩 ２Ｒ１２の乾燥ジメチルホルムアミド中の（Ｚ）−２−
アミノ−α−［［２−（ノフェニルメトキシ）−１゜１
−ジメチル−２−オキソエトキシ］イミノコー４−チア
ゾール酢酸（３８３１１ｇ、０．８１６ミリモル）およ
びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＩＩＯｘｇ、０
．８１４　ミリモル）の溶液に、ジシクロへキシルカル
ボジイミド（１８３ｘ９．０．８８８ミリモル）を加え
る。撹拌２・３分後、多量の沈殿物を分離する。混合物
を室温で０．５時間撹拌する。

セパレートフラスコにて、２．！５ｍ（ｌのジメチルホ
ルムアミド中の（２Ｓ−トランス）−３−アミノ−２−
メチル−４−オキソ−１−アゼチジンホスホン酸２−（
１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−才キソー２−
ピリジニル）−２−オキソエチルエステル・トリフルオ
ロアセテート塩（４１５ｍｇ）の溶液に０℃で、ジイソ
プロピルエチルアミン（５０２μＱ、２．８８　ミリモ
ル）を加える。この撹拌混合物に、側鎖活性エステルの
混合物を加える。

反応混合物を室温で一夜撹拌する。固体を遠心分離し、
上層を濃縮してどろりとした褐色ゴム状物とし、これを
６ｍｇのアセトニトリル／水（１：ｌ）に溶かす。更に
固体を分離し、上層をＤｏｗｅｘ５０×２（Ｋ　型）の
カラム（２，５Ｘ４０ｃ仄）に通し、アセトニトリル／
水（２０／８０）で溶離する。適当画分をコンバインし
、凍結乾燥して５７０巧のオレンジ色固体を得る。これ
を４ｍ（ｌの水に溶解しく溶液ｐＨ６，８０）、ＣＩ−
ＩＰ２０Ｐ逆相樹脂のカラム（２，５ｘ４０ｃａ）にて
クロマトグラフィーに付す。カラムを水、次いで段階勾
配のアセトニトリル／水で溶離する。所望物質をアセト
ニトリル／水（２０／８０）で溶離する。適当画分をコ
ンバインし、凍結乾燥して１０９巧の標記化合物を白色
固体で得る。

Ｋ）［２Ｓ　−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［＋
−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−［１１−［［
２−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−２−ピリジニル）−２−オキソエトキン］ヒドロキ
シホスフィニル］−２−メチル−４−オキソ−３−アゼ
デシニルコアミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］
オキシ］−２−メチルプロパン酸０、：ｌ１２のアニソ
ールを含有する３ｍｇの乾燥ジクロロメタン中の［２Ｓ
　−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［Ｉ−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［［＋　−［［２−［（
１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキノ−４−オキソ−２−
ピリジニル）−２−オキソエトキノコヒド七キンホスフ
ィニル」−２−メチル−４−オキソ−３−アゼチジニル
コアミノ］−２−オキソエチリデンコアミノ］オキシ］
−２−メチルプロパン酸ジフェニルメチルエステル・カ
リウム塩（１０９＋９、約０．１３８ミリモル）の５°
Ｃ撹拌懸澗液に、トリフルオロ酢酸（４村）を滴下する
。５℃で４５分間撹拌後、２ｘ（ｌのトルエンを加え、
混合物を濃縮してどろっとした油状物を得る。油状物を
ヘキサンで２回洗い、エーテルでトリチュレ−トし、固
化′せしめる。固体をエーテルで洗い、減圧乾燥して１
ｏｏｕの粗生成物を得る。これを２１の水に溶解（溶液
ｐＨ２，７０）ｔ、、ＣＨＰ　２０Ｐ逆相樹脂のカラム
（１，５Ｘ２．６ｃｍ）にてクロマトグラフィーに付す
。カラムを水、次いで段階勾配のアセトニトリル／水で
溶離する。所望物質をアセトニトリル／水（５／９５）
で溶離する。適当画分をコンバインし、凍結乾燥して５
３巧の標記生成物を白色固体で得る。水中には標記生成
物がケトンおよびケトン水和物（約Ｉ：２）の混合物と
して存在する。融点２００℃（分解）。

実施例２ ［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［＋　−［［（１
，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピ
リノニル）メトキシコヒドロキシホスフィニル］−２−
メチル−４−オキソ−３−アゼチジニル］アミノコー２
−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプ
ロパン酸の製造ニー Ａ）２−（ヒドロキシメチル）−５−（フェニルメトキ
シ）−１−（フェニルメチル）−４（ＩＨ）−ビリジノ
ン ベンジルアミン（４０ｆｆＣ）および水（６０′ＩＩＣ
）中の２−（ヒドロキシメチル）−５−（フェニルメト
キシ）−４１４−ビラン−４−オン（１０，５ｇ、４５
゜３ミリモル）の溶液を４時間還流し、室温で一夜撹拌
する。得られる沈殿物を集め、十分に水洗し、乾燥して
９．１７ｇ（２８，６ミリモル）の２−（ヒドロキシメ
チル）−５−（フェニルメトキシ）−１−（フェニルメ
チル）−４（ＩＩ−Ｄ−ビリジノン（融点１４６〜１４
７°Ｃ）を得る。上層液を水で希釈してトータル容Ｗｋ
４５０ｍＱとし、室温で１時間静置後、得られる沈殿物
を集め、乾燥して更に２．４７ｇ（７，６９ミリモル）
の２−（ヒドロキシメチル）−５−（フェニルメトキシ
）−１−（フェニルメチル）−４（ＩＨ）−ビリジノン
を得る。

Ｂ）２−［（メチルスルホニル）オキソＦ５（フェニル
メトキシ）−１−（フェニルメチル）−４（ＩＨ）−ビ
リジノン ジクロロメタン（４３１１Ｑ）中の２−（ヒドロキシメ
チル）−５−（フェニルメトキシ）−１−（フェニルメ
チル）−４（Ｉｆ（）−ビリジノン（４，６６９，１４
，５ミリモル）の懸濁液に０℃で、トリエチルアミン（
３，０′Ｉｌの、次いで塩化メタンスルホニル（１゜２
４Ｎ＆）を加える。０．５時間後、更に１．５畦のトリ
エチルアミン、次いで０．６２ｍｆｆの塩化メタンスル
ホニルを加える。

０℃で０．５時間後、反応混合物を７５村の水に注ぎ、
塩化メチレンを減圧除去する。得られる固体を濾過し、
冷酢酸エチルで数回洗い、４．８６ｇの標記化合物を淡
ピンク色固体で得る。融点１１５〜１１７℃。

Ｃ）（２Ｓ−トランス）−［１−［［［１，４−ジヒド
ロ−４−才キソー５−（フェニルメトキシ）−１−（フ
ェニルメチル）−２−ピリジニルコメトキンコヒドロキ
ンホスフィニル］−２−メチル−４−才キソー３−アゼ
チジニル］カルバミン酸１．１−ジメチルエチルエステ
ル・モノカリウム塩 ４４、ｍＱの１．１．１−トリクロロエタン中の（３Ｓ
−トランス）−２−オキソ−３−［［（１，１−ジメチ
ルエトキノ）カルボニルコアミノ］−１−アゼチジニル
］ホスホン酸メチルエステル・テトラブチルアンモニウ
ム塩（２，９５９，５，５ミリモル）、２−［（メチル
スルホニル）オキソ］−５−（フェニルメトキノ＞　１
−（フェニルメチル）−４（ｌ＋−＋）−ビリジノン（
２，６０ｇ、６５ミリモル）、およびテトラブチルアン
モニウムプロミド（１，７７９，５５ミリモル）の溶液
を、３０分にわたって沸とうし、その間１５ｍＣ以下の
溶媒を蒸発せしめる。

次いで元の反応液に１．１．１−）ジクロロエタン（１
５ｉ＆）を加え、混合物を４．５時間還流する。

次いで揮発分を除去し、残渣をＤｏｗｅｘ５０　Ｘ　２
樹脂（Ｋ　型）カラムに適用する（２０％アセトニトリ
ル／水で溶離）。適当画分をコンバインし、更にＤｏｗ
ｅｘ５０　Ｘ　２樹脂（Ｋ＋型）でスラリー化し、最後
に濾過する。凍結乾燥し、残渣をＣＩ−Ｉ　Ｐ　２０Ｐ
逆相樹脂にて、アセトニトリル／水で溶離するクロマト
グラフィーに付して精製を行い、２３３ｇの標記化合物
を得る。

Ｄ）（２Ｓ−トランス）−［＋　−［（：（１，４−ノ
ヒトロー５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル
）メトキシ］ヒドロキシホスフィニル］−２−メチル−
４−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸モノカリ
ウム塩 （２Ｓ−トランス）−４１−［［［１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１−（フェニ
ルメチル）−２−ピリジニル］メトキシ］ヒドロキシポ
スフィニル」−２−メチル−４−オキソ−３−アゼチジ
ニル］カルバミン酸１．１−ジメチルエチルエステル・
モノカリウム塩（９３２Ｍ９．１．５ミリモル）を１５
ｘＩ２のツメチルホルムアミド中、ｐ−トルエンスルホ
ン酸モノ水和物（２８５ｘｙ、１．５．：リモル）の存
在下触媒として１０％パラジウム／活性炭（４６６１１
？）を用い水添分解する。３０分後、１５ｄの水を加え
、触媒を濾去する。揮発分を上層液から除去し、残渣を
水に溶解し、水性重炭酸カリウムを用いてｐＨ５、０に
調整し、最後にこの溶液をＣＴ（Ｐ　２０　Ｐ逆相嶺脂
のカラムにてクロマトグラフィー（水および５％アセト
ン／水で溶離）に付し、凍結乾燥して４９４ｘ９の標記
化合物を得る。

Ｅ）［２Ｓ　−［２α、３β（Ｚ）］］　−２−［［［
＋　−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［＋　
−［［（＋　。

４−ジヒドロ−５−ヒドロキン−４−オキソ−２−ビリ
ノニル）メトキシ］ヒドロキシホスフィニル］−２−メ
チル−４−オキソ−３−アゼデシニル」アミノコ−２−
オキソエチリデン］アミノ］オキシコ−２−メチルプロ
パン酸ジフェニルメチルエステル・カリウム塩 （２Ｓ−トランス）−［１−［［（１，４−ジヒドロ−
５−ヒドロキン−４−才キソー２−ピリンニル）メトキ
シ］ヒドロキシホスフィニルコ−２−メチル−４−オキ
ソ−３−アゼチジニルコ力ルバミン酸モノカリウム塩（
２６５ｉｙ、０．６ミリモル）をジクロロメタン（１，
６ｚρ）およびアニソール（０，４６１）に懸濁し、０
℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（２，Ｏｘのを加え、
反応液を１時間撹拌する。

トルエン（１，０ｆｆＲ）を加え、減圧下顎熱をせずに
揮発分を除去する。残渣をヘキサン、次いで乾燥エーテ
ルでトリチュレートし、排気して脱保護したアゼチジノ
ンを粉末で得る。

（Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−（ジフェニルメトキ
ン）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシコイミノ
］−４−チアゾール酢酸（３３８ｘｙ、０．７２ミリモ
ル）のイソプロパツール溶媒化合物をツメチルホルムア
ミド（１、５ｍ（７）に溶解し、０℃に冷却し、Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール・モノ水和物（Ｉ　Ｉ　Ｏ
ｒｇ、０．７２　ミリモル）、次いでジシクロへキシル
カルボッイミド（１４８ｍｇ、３゜７２ミリモル）を加
えて、上記酸のＮ−ヒドロキノヘンシトリアゾールエス
テルを調製する。これを０°Ｃて１時間撹拌する。

先の脱保護したアゼチジノンを！、５ｘｃの水に溶解す
る。重炭酸カリウム固体でｐＨ６，０に調整する。上記
（Ｚ）−２−アミノ−α−Ｃ［２−（ジフェニルメトキ
シ）−１，１−ツメチル−２−オキソエトキシ］イミノ
］−４−チアゾール酢酸のＮ−ヒドロキノヘンシトリア
ゾールエステルを加え、これによってかなりの沈殿が形
成する。反応混合物に２　、　ＯｍＱのツメチルホルム
アミドを加えて、沈殿物のほとんどを溶解し、水性重炭
酸カリウムでｐトＩを６．５〜７．０間に保持する。

０℃で１時間後、反応混合物に更に（Ｚ）−２−アミノ
−α−［［２−（ジフェニルメトキシ）−１゜１−ジメ
チル−２−オキソエトキシコイミノ］−４−デアゾール
酢酸のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルを加
える。３０分後反応液を濾過し、揮発分を除去する。残
渣を水に溶解しくｐＨ５。

４）、ＣＨＰ２０Ｐ逆相樹脂のカラムにてクロマトグラ
フィー（アセトン／水で溶離）に付す。適当画分をコン
バインし、凍結乾燥して標記化合物（２３２巧、０３０
４ミリモル）を得る。

Ｆ”）［２Ｓ−［２α　、３　β　（Ｚ）コ］−２−［
［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−４［１
−［［（＋　。

４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）メトキン］ヒドロキシホスフィニル］＝２−メ
チル−４−オキソ−３−アゼチジニルコアミノ］−２−
才キソエチリデンコアミノコオキン］−２−メチルプロ
パン酸 ［２Ｓ−［２α　、３　β（Ｚ）コ］−２−［［［１−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［＋　−［［
（１，４＝ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２
−ピリジニル）メトキシ］ヒドロキシホスフィニル］−
２−メチル−４−オキソ−３−ｆゼチジニル］アミノ］
−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチ
ルプロパン酸ジフェニルメチルエステル・カリウム塩（
２２０！！９．０．２９ミリモル）を、３ｍ１２のジク
ロロメタンおよび０　、３　ｍ（ｌのアニソールに懸局
する。０℃に冷却し、４．７１のトリフルオロ酢酸を加
える。３０分後、２ｒｐＱのトルエンを加え、加熱せず
に揮発分を除去する。残渣をヘキサン、次いで乾燥エー
テルでトリチュレートし、排気して固体を得る。この固
体の水溶液を水性重炭酸カリウムでｐＨ２，５に調整し
、ＣＨＰ　２０　Ｐ逆相樹脂のカラムにてクロマトグラ
フィー（アセトン／水で溶離）に付し、凍結乾燥して４
５ｍｇ（０゜０８１ミリモル）の標記生成物を得る。融
点２２５〜２２８℃（分解）。

実施例３ ［２Ｓ−［２α、３　β（Ｚ）コ］−２−［［［１−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［２−
［（３，４−ジヒドロキンフェニル）アミノロー２−オ
キソエトキン］ヒドロキンポスフイニル］−２−メチル
−４−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキ
ソエチリデン］アミノコオキシ］−２−メチルプロパン
酸の製造ニー Ａ）２−クロロ−Ｎ−［３，４−ビス（フェニルメトキ
シ）フェニル］アセトアミド ５０ｘｆ２のアセトニトリル／水（１：１）中の７７ｇ
（２５ミリモル）の３，４−ジベンジルオキンアニリン
に０℃で、塩化クロロアセチル（３，Ｏｚ＆）を加え、
その間飽和重炭酸カリウム水溶液でｐＨを６．５に保持
する。Ｉ）Ｈを１５分間一定に維持したとき、更に３村
の塩化クロロアセチルを少量づつ加え、その間りＨを６
．５に維持する。ｐＨを１５分間一定に維持したとき、
アセトニトリルを蒸発し、得られる水溶液を濾過する。

沈殿物を十分に水洗し、減圧乾燥して８．９８９の標記
化合物を得る。

Ｂ）２−ヨード−Ｎ−［３，４−ビス（フェニルメトキ
シ）フェニルコアセトアミド アセトン（７５村）中の２−クロロ−Ｎ−［３，４−ビ
ス（フェニルメトキシ）フェニル］アセトアミド（８，
９８ｇ、２３．５ミリモル）および沃化ナトリウム（３
，５３９，２３，５ミリモル）の溶液を２時間還流し、
室温で一夜静置する。反応液を／ＸＡ濾過して沃化ナト
１功ムを除去し、冷濾液に沈殿物が形成し、これを集め
、冷アセトンで洗い、乾燥して６，７１ｇ（１４，２ミ
リモル）の標記化合物を得る。冷アセトンより第２収量
を得る（１．０９）。

Ｃ）（２Ｓ　−トランス）−［＋　−［［２−［［３，
４−ヒス（フェニルメトキシ）フェニルＪアミノ］−２
−オキソエトキシ］ヒドロキシホスフィニルコ−２−メ
チル−４−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸１
．１−ツメチルエチルエステル・モノカリウム塩 Ｆ３０ｍ（ｌの１．１．１−トリクロロエタン中の（３
Ｓ−トランス）−２−才キソー３−［［（ｔ、＋−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］アミノコー１−アゼチシニ
ルコホスホン酸メチルエステル・テし→ブチルアンモニ
ウム塩（４，３２Ｌ　　８．０ミリモル）および２−ヨ
ード−Ｎ−［３，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニ
ル］アセトアミド（７，６０ｇ、１６ミリモル）の溶液
を６時間還流する。大気圧（浴温８５℃）で１時間以上
にわたり２５ｍ１２の溶媒を蒸発した後、反応混合物を
１．１．１−トリクロロエタンで元の容最に調整し、−
夜還流する。

揮発分を減圧除去し、残渣をＤｏｗｅｘ５０　Ｘ　２樹
脂（Ｋ　型）カラムに適用する（水で溶離）。適当画分
をコンバインし、更にＤ　ｏｗｅｘ５０　Ｘ　２樹脂（
Ｋ＋型）でスラリー化し、濾過し、凍結乾燥する。残渣
をＣＨＰ　２０　Ｐ逆相樹脂にて精製を行い（アセトン
／水て溶離）、凍結乾燥して２．９７ｇ（４，４８ミリ
モル）の標記化合物を得る。

ＤＸ２　Ｓ　−トランス）−［＋−［［２−［（３，４
−ジヒドロキンフェニル）アミノ」−２−オキソエトキ
シコヒドロキンホスフィニル］−２−メチル−４−オキ
ソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸ｌ、ｌ−ジメチル
エチルエステル・モノカリウム塩３０ｍＱのアセトニト
リル／水（１：１）中の（２Ｓ−トランス）−［ｌ−［
Ｃ２−４［３，４−ビス（フェニルメトキソ）フェニル
コアミノ］−２−オキソエトキシ］ヒドロキシホスフィ
ニル］−２−メチル−４−才キソー３−アゼチジニル］
カルバミン酸１．１−）メチルエチルエステル・モノカ
リウム塩（２゜９７ｇ、４．４８ミリモル）の溶液を１
０％パラジウム／活性炭（１，５Ｌｉ）の存在下、室温
および１気圧にて１０５分間水添分解する。反応混合物
を濾過し、揮発分を除去する。残渣の水溶液を希塩酸で
ｐＨ３に調整し、Ｄｏｗｅｘ５　Ｑ　ｘ　２樹脂（Ｋ＋
型）カラムにてクロマトグラフィー（水で溶離）に付す
。

適当画分をコンバインし、揮発分を除去する。残渣の水
溶液を水性重炭酸カリウムでｐＨ４７に調整し、Ｃ）ｉ
Ｐ２０Ｐ逆相樹脂にてクロマトグラフィ＝（アセトン／
水で溶Ｍ）に付し、凍結乾燥して１゜８９５ｇ（３，９
２ミリモル）の標記化合物を得る。

Ｅ）［２Ｓ　−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１
−（２＝アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［
２−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）アミノコ−２
−オキソエトキシ］ヒドロキシホスフィニルコ−２−メ
チル−４−オキソ−３−アゼチジニル］アミノコー２−
オキソエヂリデンコアミノコオキシ］−２−メチルプロ
パン酸ジフェニルメチルエステル・カリウム塩 （２Ｓ−トランス）−［１−［［２−［（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）アミノコ−２−オキソエトキシ］ヒ
ドロキシホスブイニル］−２−メチル−４−オキソ−３
−アゼチジニル」カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
エステル・モノカリウム塩をジクロロメタン（１，６ｍ
１２）およびアニソール（０，４６ａ＆）に懸濁し、０
℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（２、ＯｍＯ）を加え
、反応液を３０分撹拌する。トルエン（１，０ｘｉ２）
を加え、揮発分を加熱せずに減圧除去する。残渣をヘキ
サン、次いで乾燥エーテルでトリチュレートし、排気し
て脱保護したアゼチジノンを粉末で得る。

（Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−（ジフェニルメトキ
シ）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキン］イミノ
］−４−チアゾール酢酸（３１０肩９．０．６６ミリモ
ル）のイソプロパツール溶媒化合物をジメチルホルムア
ミド（１，Ｅｌｆｆ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール・モノ水和物（１，ＯＩＴ
Ｒｇ、０．６６ミリモル）、次いでシンクロヘキシルカ
ルボジイミド（Ｌ３６Ｈ１０゜６６ミリモル）を加えて
、上記酸のＮ−ヒドロキシヘンシトリアゾールエステル
を調製する。これをＯ′Ｃで１時間撹拌する。

脱保護したアゼチジノンをＩ、５１ｒＱのジメチルホル
ムアミドに０°Ｃで溶解する。次いで上記Ｎ−ヒドロキ
ンベンゾトリアゾールエステル／ジメチルホルムアミド
を加えた後、０．３１４ｕＲ（１，８ミリモル）のノイ
ソプロビルエチルアミンを加えろ。０°Ｃで６５時間撹
拌後、反応液をセライトで濾過し、揮発分を除去する。

残渣をＤｏｗｅｘ５０×２（Ｋ＋型）にてクロマトグラ
フィー（水で溶離）に付す。適当画分をコンバインし、
揮発分を除去する。残渣をＣＩ−Ｉ　Ｐ　２０　Ｐ逆相
樹脂にて精製（アセトン／水で溶離）に付し、凍結乾燥
して標記化合物を得る。

Ｆ）［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］’］−２−［［［１
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［
２−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）アミノコ−２
−オキソエトキシ］ヒドロキシホスフイニルコ−２−メ
チル−４−オキソ−３−アゼチンニル］アミノ］−２−
オキソエチリデンコアミノ］オキシ］−２−メチルプロ
パン酸 ［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−ＩＩ［２−
［（３，４−ジヒドロキシフェニル）アミノコ−２−オ
キソエトキシ］ヒドロキシポスフイニル］−２−メチル
−４−オキソ−３−アゼチジニルコアミノ１−２−オキ
ソエチリデン］アミノ〕オキノ］−２−メチルプロパン
酸ジフェニルメチルエステル・カリウム塩を３ｍ（ｌの
ジクロロメタンおよび０　、３　ｍＱのアニソールに＠
濁する。０℃に冷却し、４．７ｍＱのトリフルオロ酢酸
を加える。４５分後、２　、０　ｍ（１のトルエンを加
え、加熱せずに揮発分を除去する。

残渣をヘキサン、次いで乾燥エーテルでトリチュレート
し、排気してオフホワイト固体を得る。残渣の水溶液を
水性重炭酸ナトリウムでｐＨ２，５に調整し、ＣＨＰ　
２０　Ｐ逆相樹脂にてクロマトグラフィー（水および１
０％アセトン／水で溶離）に付し、凍結乾燥して２２！
５ｍｇの標記化合物を得る。

融点１８８〜１９０℃（分解）。

実施例４ ［２Ｓ　−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−（
２＝アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［２−
［２−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−ピ
リノニル）カルボニル］ヒドラジノ］−２−オキソエト
キシ］ヒドロキシホスフィニル］−２−メチル−４−オ
キソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２＝オキソエチリ
デン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロパン酸の製造
ニー ＡＸ２　Ｓ　−トランス）−［１−［（２−ヒドラジノ
−２−オキソエトキン）ヒドロキシホスフィニル］＝２
−メチル−４−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン
酸１．１−ジメチルエチルエステル・モノカリウム塩 ２０πＱの乾燥アセトニトリル中の（２Ｓ−トランス）
−［１−［ヒドロキシ［２−オキソ−２−（〕工ニルメ
トキソ）エトキノ］ホスフィニル］−２−メチル−４−
オキソ−３−アゼチジニル］カルノくミン酸１．１−ジ
メチルエチルエステル・モノカリウムｍ（１，８７ｇ、
４．０ミリモル）の撹拌溶液に、１当ｍのヒドラジノ（
７，８９Ｍアセトニトリル溶液）を加え、混合物を室温
で一夜（１８時間）撹拌する。溶液から所望生成物が析
出する。アセトニトリルをデカントし、ガラス状沈殿物
をアセトニトリル（１０＋Ｃ）でトリチュレートした後
、エーテル（１０＋ｙ（Ｘ２）でトリチュレートする。

固体を減圧乾燥して、ｔ、ａｓｙの組物質を得る。この
物質をｌＯ肩Ｑの水に溶解し、１５０ｘ（２のＣＨＰ　
２０　Ｐ逆相カラムにて水で溶離して精製を行う。適当
画分をコンバインし、凍結乾燥して１．１６ｇの標記化
合物を得る。

ＢＯ２Ｓ　−トランス）−［１−［［２−［２−［［１
。

４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）
−２−ピリジニルコカルボニルコヒドラジノ］−２−オ
キソエトキシ］ヒドロキシホスフィニル］−２−メチル
−４−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸１．１
−ジメチルエチルエステル・モノカリウム塩 ６Ｒｄの乾燥ツメチルホルムアミド中の１．４−ジヒド
ロ−４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−ピリ
ジンカルボン酸（５２５解、２．１４ミリモル）および
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８９Ｂ、２．１
４ミリモル）の溶液に、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（４，４２ｕ、２．１４ミリモル）を加え
、得られる混合物をアルゴン下室温で４５分間撹拌する
。活性エステル含有ジメチルホルムアミド溶液に、５戻
σのジメチルホルムアミド中の（２Ｓ−トランス）−［
１−［（２−ヒドラツノ−２−オキソエトキン）ヒドロ
キシホスフィニル］−２−メチル−４−オキソ−３−ア
ゼチジニル］カルバミン酸１．１−ジメチルエチルエス
テル・モノカリウム塩（７４９ｙｔｇ、２．０ミリモル
）の分離溶液を加え、得られる混合物を室温で一夜（１
８時間）撹拌する。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾
去し、ジメチルホルムアミドを減圧蒸発して、淡黄色残
渣を得る。残渣を１０ｄの水に溶解し、重炭酸カリウム
でｐＨ６，４に調整する。水性混合物をＩ！５０ｍＱの
ＣＨＰ２０Ｐ逆相カラムにてアセトニトリル／水勾配で
溶離して精製に付す。適当画分をコンバインし、濃縮し
、最後に凍結乾燥して９８０巧の所望カップリング物質
の、（２Ｓ−トランス）−［１−［［２−［２−［［１
。

４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）
−２−ピリジニル］カルボニル］ヒドラツノ］−２−オ
キソエトキシ］ヒドロキンホスフィニル］−２−メチル
−４−才キソー３−アゼチジニル］カルバミン酸１．１
−ツメチルエチルエステル・モノカリウム塩を白色固体
で得る。

ＣＸ２　Ｓ　−トランス）−［１−［［２−［２−［２
−［（１，４−ジヒドロ−５＝ヒドロキシ−４−オキソ
−２−ピリジニル）カルボニル］ヒドラジノ］−２−オ
キソエトキノコヒドロキンホスフィニル−２−メチル−
４−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸１．１−
ツメチルエチルエステル・モノナトリウム塩 ４戻σの乾燥ジメチルホルムアミド中の（２Ｓ−トラン
ス）−［＋、　−［［２−［２−［［１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−ピリジ
ニル］カルボニルコヒドラジノ］−２−オキソエトキン
］ヒドロキシホスフィニルコ−２−メチル−４−オキソ
−３−アゼチジニル］カルバミン酸１．１−ツメチルエ
チルエステル・モノカリウム塩（９２６１１＋９．１．
５ミリモル）の溶液を、水素雰囲気下室層にて５００ｏ
の１０％パラジウム／活性炭と共に２時間撹拌する。混
合物をセライトで濾過し濾液を室温で減圧蒸発して、黄
色油状残渣を得る。残渣をヘキサン（１０ｘ＆ｘ２）、
次いでエーテル（１０酎×３）でトリチュレートして、
６８（Ｊｒｇの標記化合物を無色固体で得る。

ＤＸ２Ｓ−トランス）−（３−アミノ−２−メチル−４
−オキソ−１−アゼチジニル）ホスホン酸２−Ｃ２−［
［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキン−４−オキソ−
２−ピリジニル）カルボニル］ヒドラジノ」−２−オキ
ソエチルエステル・１．０トリフルオロアセテート塩 １５ｍ（ｌの乾燥ジクロロメタン中の（２Ｓ−トランス
）−［１−ｃｃ２−ｃ２−ｃ（＋、４−ジヒドロー５−
ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニル
］ヒドラジノコー２−オキソエトキン］ヒドロキンポス
フィニル−２−メチル−４−オキソ−３−アゼチジニル
］カルバミン酸１．１−ジメチルエチルエステル・モノ
ナトリウム塩（６６０＋＋ｇ、■、２５ミリモル）の懸
蜀液に、１ｍ（ｌのアニソールを加え、混合物をアルゴ
ン下水／アルコール浴にて一１０℃に冷却する。トリフ
ルオロ酢酸（４ｍｊ）を加え、混合物を２時間撹拌する
。すなわち、＝ＩＯ℃で１５分間撹拌後、残りの時間を
０°Ｃに加温撹拌する。混合物を１０村の乾燥トルエン
で希釈し、室温で溶媒を減圧除去して、黄色油状残渣を
得る。残渣をヘキサン（１０ｍｅＸ２）、次いでエーテ
ル（１０ｚ（ｘ３）でトリチュレートする。得られる固
体を減圧乾燥して、（２Ｓ−トランス）−（３−アミノ
−２−メチル−４−オキソ−１−アゼチジニル）ホスホ
ン酸２−［２−［［（ｊ、４−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニル］ヒドラ
ジノコー２−オキソエチルエステル・１．０トリフルオ
ロアセテート塩を得る。

この物質を直ちに精製せずに次工程に使用する。

Ｅ）［２Ｓ　−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［
２−［２−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２
−ピリジニル）カルボニル］ヒドラツノ〕−２−オキソ
エトキン］ヒドロキシホスフィニル］−２−メチル−４
−才キソー３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエ
チリデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロパン酸ジ
フェニルメチルエステル・ナトリウム塩 （Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−（ジフェニルメトキ
ン）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキン］イミノ
］−４−チアゾール酢酸（５２７１１ｇ、１．３ミリモ
ル）および１当量のＮ−ヒドロキンヘンシトリアゾール
（＋７６ｕ、１．３ミリモル）を、アルゴン雰囲気下３
ＩｌＩＱの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解する。溶液
にＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（２６８
ｉ９．１，３ミリモル）を加え、得られる混合物を３０
分撹拌する。３靜のジメチルホルムアミド中の（２Ｓ−
トランス）−（３−アミノ−２−メチル−４−オキソ−
１−アゼチジニル）ホスホン酸２−［２−［［（１，４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリノ
ニル）カルボニルコヒドラジノ］−２〜オキソエチルエ
ステル・トリフルオロアセテート塩（１，２５ミリモル
）の分離溶液をジイソプロピルエチルアミン（７９２μ
Ｑ、４．５５　ミリモル）で処理し、これ令上記側鎖エ
ステルの溶液に加える。次いで反応混合物を室温で２６
時間撹拌する。ジメチルホルムアミドを２５℃で減圧除
去し、得られろ残渣を４０％アセトニトリル／水の溶液
（７５ｆｆｌ＆）に部分溶解し、重炭酸ナトリウム溶液
でｐＨ６、２に調整する。溶液にＤ　ｏｗｅｘ（Ｎ　ａ
＋型）イオン交換樹脂（７５Ｒ０，）を加え、混合物を
３０分撹拌し、濾過し、アセトニトリルを減圧除去する
。水を凍結乾燥して、祖カップリング生成物をナトリウ
ム塩で得る。この組物質を１０ｍＱの水に溶解し、ＣＩ
（Ｐ２０Ｐ逆相樹脂のカラム（＋２５１＆）にて精製を
行う。カラムをアセトニトリル／水勾配で溶離する。約
３５％アセトニトリル／水中のカラムより、所望生成物
を溶離する。適当画分をコンバインし、アセトニトリル
を減圧除去し、水を凍結乾燥して４０５ｏの標記化合物
を無色固体で得る。

Ｆ）［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［２
−［２−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−
ビリノニル）カルボニル］ヒドラジノコー２−オキソエ
トキン」ヒドロキンポスフィニル］−２−メチル＝４−
オキソ−３−アゼチノニル］アミノ］−２＝オキソエヂ
リデン］アミノ］オキシコー２−メチルプロパン酸 ４１１Ｑの乾燥蒸留ジクロロメタン中の［２Ｓ−［２α
、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［１−［［２−［２−［（１，４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−ピリジニル）カルボ
ニル］ヒドラジノコー２−オキソエトキシ］ヒドロキシ
ホスフィニル］−２−メチル−４−オキソ−３−アゼチ
ノニル］アミノコー２−オキソエチリデン］アミノ］オ
キシ］−２−メチルプロパン酸ジフェニルメチルエステ
ル・ナトリウム塩（３９８肩９．０．４７５ミリモル）
の＠濁液に、０．６次ρのアニソールを加え、混合物を
水／メタノール浴で一５℃に冷却する。アルゴン雰囲気
下で撹拌しながら、８ｍ（のトリフルオロ酢酸を加え、
混合物を０℃で２時間撹拌する。トルエン（８１１Ｑ）
を加え、２０°Ｃで溶媒を減圧除去して淡黄色油状残渣
を得る。残渣をヘキサン（１５ｘρ×２）、次いで乾燥
エーテル（１５ｘＣｘ３）でトリチュレートして、粗生
成物のトリフルオロアセテート塩を無色固体で得る。塩
を６ｘ（ｌの水に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ
２，５に調整する。水性混合物を４０ｍＱのＣＨＰ２０
Ｐ逆相樹脂カラムにて、アセトニトリル／水勾配で溶離
して精製する。約３０％アセトニトリル／水中のカラム
より生成物を溶離する。

適当画分をコンバインし、アセトニトリルを減圧除去し
、水を凍結乾燥して１９２次ｙの標記生成物を無色固体
で得る。融点１７８〜１８０°Ｃ（分解）。

実施例５ ［２Ｓ　−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［２−
［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ
−２−ピリジニル）メチル］アミノ］−２−才キソエト
キシ」ヒドロキシホスフィニル］−２−メチル−４−才
キソー３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリ
デン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロパン酸の製造
− ＡＸ２　Ｓ　−トランス）−［１−［ヒドロキシ［２−
オキソ−２−（フェニルメトキシ）エトキシ］ホスフィ
ニル］−２−メチル−４−才キソー３−アゼチノニル］
カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル・モノカ
リウム塩 （３Ｓ−１−ランス）−４−メチル−２−才キソー３−
［［（１，１−ジメチルエトキン）カルボニル］アミノ
］−１−アゼチジニル］ホスホン酸メチルエステル・テ
トラブチルアンモニウム塩（８，１Ｓｌｌ、Ｉ５　ｌミ
リモル）を１５０１１Ｑの１．１．１−）ジクロロエタ
ンに溶解し、ブロモ酢酸ベンジル（６，８８９，３０ミ
リモル）で処理する。溶液を４．５時間加熱還流する。

反応混合物を室温まで冷却し、減圧蒸発して黄色油状物
を得る。油状物をＤ　ｏｗｅｘ　５０Ｘ２樹脂（Ｋ＋型
）カラムに適用し、水で溶離する。適当画分をコンバイ
ンし、１００ｚ（！以下に減圧蒸発し、残った水溶液を
凍結乾燥する。祖凍結乾燥物をＣＨＰ２０Ｐ逆相樹脂に
てクロマトグラフィー（アセトン／水て溶離）に付し、
３，８ｇ標記化合物を白色固体で得ろ。

ＢＯ２Ｓ　−トランス）−［１−［［２−［［［１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−
２−ピリジニル］メチル］アミノ］−２−オキソエトキ
ン］ヒドロキンポスフィニル］−２−メチル−４−オキ
ソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸１．１−ジメチル
エチルエステル・モノカリウム塩 １５ｍ１２の乾燥ジメチルホルムアミド中の（２Ｓ−ト
ランス）−［１−［ヒドロキソ［２−オキソ−２−（フ
ェニルメトキノ）エトキシ］ホスフィニル］−２−メチ
ル−４＝オキソ−３−アゼチンニル］カルバミン酸１．
１−ジメチルエチルエステル・モノカリウム塩（０，９
１Ｉｌｌ、２．０ミリモル）の溶液を、２−（アミノメ
チル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニ
ルメトキシ）ピリジン（０，４５０ｑ、２．０ミリモル
）で処理し、７５℃に加温する。溶液を１８時間撹拌し
、ジメチルホルムアミドを蒸発する。残渣を２０％アセ
トニトリル／水に溶解し、０．ＩＮ塩酸でｐＨ５に調整
する。

次いで溶液をＤｏｗｅｘ５０　Ｘ　２樹脂（Ｋ＋型）カ
ラムに通し、２０％アセトニトリル／水で溶離する。

適当画分をコンバインし、小容量に蒸発し、最後に凍結
乾燥する。粗凍結乾燥物をＣＨＰ　２０　Ｐ逆相樹脂に
てクロマトグラフィー（水および１０％アセトン／水で
溶Ｍ）に付し、３１０ｚ９の標記化合物を得る。

Ｃ）（２Ｓ　−）−ランス）−［＋−［［２−［［（１
，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピ
リジニル）メチルコアミノ」−２−オキソエトキシコヒ
ドロキシホスフィニル］−２−メチル−４−才キソー３
−アゼチジニル］カルバミン酸１．１−ジメチルエチル
エステル・モノカリウム塩１２ｍＱのジメチルホルムア
ミド中の（２Ｓ−トランス）−［１−［［２−［［［１
，４−ジヒドロ−４−才キソー５−（フェニルメトキシ
）−２−ビリノニル］メチル］アミノ］−２−オキソエ
トキシ］ヒドロキシホスフィニル］−２−メチル−４−
才キソー３−アゼチジニル」カルバミン酸１．１−ジメ
チルエチルエステル・モノカリウム塩（０，４７０ｇ、
０．８ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸モノ水
和物（０，１５ｇ、０．８ミリモル）の溶液を、１０％
パラジウム／活性炭（２５０！９）で処理し、１気圧、
室温にて１時間水素添加する。スラリーを水（５村）で
処理し、触媒を濾去する。濾液を減圧下で濃縮乾固し、
５ｘＣの水に溶解する。飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ５
に調整し、この溶液をＣＨＰ２０Ｐ逆相樹脂のカラムに
適用する。水および５％アセトン／水で溶離し、蒸発お
よび凍結乾燥して標記化合物（２０５Ｑ）を白色固体で
得る。

Ｄ）［２Ｓ−［２α　、３　β（Ｚ）コ］−２−［［［
＋　　−（２−アミノ−４−チアゾリル’）−２−［［
１−［［２−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−４−オキソ−２−ピリジニル）メチル］アミノ］−２
−オキソエトキソ］ヒドロキシホスフィニルコ−２−メ
チル−４−才キソー３−アゼチジニル］アミノ］−２−
オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２〜メチルプロ
パン酸ジフエニルメチルエステル・カリウム塩 （Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−（ジフェニルメトキ
ン）−１、１−ジメチル−２−オキソエトキシコイミノ
コー４−チアゾール酢酸（Ｉ８５巧、０．４Ｉミリモル
）およびＮ−ヒドロキンベンゾトリアゾール（５７ｍ９
．０．４２ミリモル）を１ｘＣのジメチルホルムアミド
に０°Ｃで溶解する。これにシンクロへキシルカルボッ
イミド（８７巧、０．４２ミリモル）を加え、得られる
懸濁液を０℃で１時間撹拌して、Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールエステルを得る。

ジクロロメタン（２ｘＣ）中の（２Ｓ−トランス）−［
１−［［２−［［（ｆ　、４−ジヒドロ−５−ヒドロキ
ン−４−オキソ−２−ピリジニル）メヂル］アミノ］−
２−オキソエトキシコヒド口キシホスフィニルコ−２−
メチル−４−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸
１．１−ジメチルエチルエステル・モノカリウム塩（１
９０ｆｆｇ、０．３８ミリモル）の懸濁液を０℃にて、
アニソール（０，３５Ｎｇ）およびトリフルオロ酢酸（
１，２ズので連続処理し、得られる溶液を０℃で１時間
撹拌する。次いでトリフルオロ酢酸を減圧除去し、残渣
をトルエンと共に蒸発する。残渣をヘキサンおよびエー
テルでトリヂュレートし、最後に１５分間減圧乾燥して
、白色固体を得る。この固体をジメチルホルムアミド（
１１１ｃ）に溶解し、これを上述のＮ−ヒドロキンベン
ゾトリアゾールエステルに加える。混合物を０．３６ｍ
Ｑのジイソプロピルエチルアミンで処理し、０°Ｃで５
．５時間撹拌する。溶液を室温まで温ため、セライトで
濾過し、蒸発乾固する。残渣をＤｏｗｅｘ５０　Ｘ　２
樹脂（Ｋ　型）カラムに通し、１０％アセトニトリル／
水および２０％アセトニトリル／水で溶離する。適当画
分をコンバインし、アセトニトリルを蒸発除去し、凍結
乾燥する。凍結乾燥物を５１の水に溶解し、ｐｉ−１５
、５に調整し、溶液をＣＨＰ　２０　Ｐ逆相樹脂のカラ
ムにて、アセトン／水で溶離するクロマトグラフィーに
付す。

適当画分をコンバインし、凍結乾燥して標記化合物（１
２９βｇ）を白色固体で得る。

Ｅ）［２Ｓ−［２α　、３　β（Ｚ）コ］−２−［［［
１−（２＝アミノ−４−チアゾリル＞２−［［＋　−［
［２−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−
オキソ−２−ピリンニル）メチル］アミノ］−２−オキ
ソエトキシ］ヒドロキシホスフィニル］−２−メチル−
４−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソ
エチリデン〕ア迅ノ］オキシコー２−メチルプロパン酸 ジクａロメタン（５ｕｃ）中の［２Ｓ−［２α、３β（
Ｚ）］］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−［［１−［［２−Ｃ［（１，４−ジヒドロ−
５−ヒドロキン−４−オキソ−２−ピリジニル）メチル
］アミノ］−２−オキソエトキシ］ヒドロキンホスフィ
ニル］−２−メチル−４−オキソ−３−アゼチジニル］
アミン］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシコー
２−メチルプロパン酸ジフヱニルメチルエステル・カリ
ウム塩（１２０ｙｎ９．０．１４ミリモル）の懸蜀液を
０℃にて、アニソール（０，２５１１Ｑ）およびトリフ
ルオロ酢酸（３ｍ（りで連続処理し、０℃で１時間撹拌
する。トリフルオロ酢酸を減圧蒸発し、残渣をトルエン
（５酎）と共に蒸発する。この残渣をヘキサン、次いで
ジエチルエーテルでトリチュレートし、得られるオフホ
ワイト固体を減圧乾燥する。次いで固体を水（３酎）に
溶解し、ｐＴ−Ｉ　３に調整し、溶液をＣＨＰ２０Ｐ逆
相樹脂カラムにて、水および５％アセトン／水で溶離す
るクロマトグラフィーに付す。適当画分をコ〕／ノ＜イ
ンし、アセトンを蒸発除去し、凍結乾燥して標記生成物
をオフホワイト固体で得る（７１ｘｙ）。融点１９ピＣ
（分解）。

実施例６ ［２Ｓ−［２（！、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［２−オキソ−
１−［［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−
オキソエトキン］ヒドロキシホスフイニルコ−３−アゼ
チシニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］
オキシ］−２−メチルプロパン酸ジナトリウム塩の製造
ニー ＡＸＳ）−［＋−［［２−［３，４−ビス（アセチルオ
キシ）フェニルニー２−オキソエトキシコヒドロキシホ
スフィニル］−２−才キソー３−アゼチジニル］カルバ
ミン酸１．１−ツメチルエチルエステル・モノナトリウ
ム塩 （３Ｓ−トランス）−４−メチル−２−オキソ−３−［
［（１，＋−ジメチルエトキン）カルボニルコアミノ］
−！−アゼチジニル］ホスホン酸メチルエステル・テト
ラブチルアンモニウム塩（２゜Ｏｇ、３゜７５ミリモル
）および２当量の３”、４°−ビス（アセチルオキシ）
−２−ヨードアセトフェノンの混合物を、ＩＯｍ（ｌの
１．１．１−トリクロロエタン中２４時間加熱還流する
。溶媒を減圧除去し、得られる暗色残渣を２５１１Ｑ、
のアセトニトリルに再溶解し、再度溶媒を減圧除去に付
し残留するトリクロロエタンを除く。残渣を５０ｍＣの
水に溶解し、重炭酸カリウム溶液でｐＨ６、５に調整す
る。水性混合物をエーテル（３Ｃ１ｏ２Ｘ３）で洗って
過剰のヨード化合物を除去する。水性混合物にＤ　ｏｗ
ｅｘ（Ｋ　＋型）イオン交換相１１！（５０ｘＱ）を加
え、−夜撹拌する。樹脂を濾過し、水洗し、濾液を凍結
乾燥して（Ｓ）−［１−Ｃ［２−［３，４−ビス（アセ
チルオキシ）フェニル］−２−オキソエトキノ］ヒドロ
キンホスフィニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］
カルバミン酸１．１−ツメチルエチルエステル・モノナ
トリウム塩を黄色固体で得る。この粗生成物は、ジアセ
チルおよびモノアセチルの両保護物質、並びに（Ｓ）−
［１−［［２−［３，４−ジヒドロキンホスフィニル）
−２−オキソエトキソ］ヒドロキノホスフィニル］−２
−オキソ−３−アゼチノニル］カルバミン酸１．１−ツ
メチルエチルエステル・モノナトリウム塩を含有する。

ＢＸＳ）−［＋−［［２−［３，４−ジヒドロキンホス
フィニル）−２−オキソエトキン］ヒドロキンホスフィ
ニル］−２−才キソー３−アゼチノニル］カルバミン酸
１．１−ツメチルエチルエステル・モノナトリウム塩 １０＋ｆ！の水中の上記（Ｓ）−［１−［［：２−［３
，４−ビス（アセチルオキシ）フェニル］−２−オキソ
エトキシ］ヒドロキシホスフィニルコ−２−才キソー３
−アゼチジニル］カルバミン酸１．１−ジメチルエチル
エステル・モノナトリウム塩含有混合物の溶液を、３５
当量の酢酸アンモニウム（１０，０９，０，１３モル）
で処理し、室温で一夜撹拌する。

１８時間撹拌後、混合物を２００Ｒ１２のＤｏｗｅｘ（
Ｋ＋型）イオン交換カラムに通し、水で溶離し、生成物
含有画分をコンバインし、凍結乾燥して１゜６９の組物
質を得る。

ＣＸ５）−（３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジニ
ル）ホスフィン酸２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−２−オキソエチルエステル・１．０トリフルオロア
セテート塩 １５ｚ（の乾燥ジクロロメタン中の（Ｓ）−［１［［２
−［３，４−ジヒドロキシホスフィニル）−２−オキソ
エトキシ］ヒドロキシホスフィニル］−２−才キソー３
−アゼチジニルコアミノミン酸１．１−ジメチルエチル
エステル・モノナトリウム塩（７５０ｍｇ、１．６５ミ
リモル）の懸濁液に、２村のアニソールを加え、次いで
混合物をアルゴン下水／アルコール浴で一１０℃に冷却
する。トリフルオロ酢酸（８峠）を加え、混合物を撹拌
する。＝１０℃で３０分撹拌後、混合物を０℃まで９０
分加温する。反応液をｌＯｘ＆の乾燥トルエンで希釈し
、室温で溶媒を減圧除去して、黄色油状残渣を得る。

残渣をヘキサン（１５ｕＣＸ３）、次いでエーテル（１
５ｕＣＸ３）でトリチュレートする。得られる固体を減
圧乾燥して、標記化合物を得る。

Ｄ）［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−
（２＝アミノ−４−チアゾリル）−２−［［２−オキソ
−１−［［２−（３，４−ジヒドロキソフェニル）−２
−オキソエトキシ］ヒドロキシホスフィニル」−３−ア
ゼチジニル］アミノコー２−オキソエチリデン］アミノ
］オキシ］−２−メチルプロパン酸ジフェニルメチルエ
ステル・ナトリウム塩 （Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−（ジフェニルメトキ
シ）−１，１−ツメチル−２−オキソエトキンコイミノ
」−４−チアゾール酢酸（７２５ｙ、１．６５ミリモル
）および１当量のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
２２３ｍ９．１．６５ミリモル）を３ｍ（ｌの乾燥ジメ
チルホルムアミドに溶解する。この溶液に、アルゴン下
θ℃で１当情のＮ、Ｎ’−ジノクロへキシルカルボジイ
ミドを加える。混合物を３０分撹拌する。３ｘ（ｌのジ
メチルホルムアミド中のＣ３）−（３−アミノ−２−才
キソー１−アゼチジニル）ホスフィン酸２−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチルエステル・
１．０トリフルオロアセテート塩（１，６５ミリモル）
の分離溶液を、３当量のジイソプロピルエチルアミン（
８６３μａ、４．９５ミリモル）で処理し、これを側鎖
活性エステルの溶液に加えろ。次いで反応混合物を室温
で２６時間撹拌する。２５℃でツメチルホルムアミドを
減圧除去し、得られる残渣を１０％アセトニトリル／水
の溶液（ＩＯ＋（りに部分溶解し、重炭酸ナトリウム溶
液でｐＨ６，５に調整する。次いで水性混合物を１００
村のＤ　ｏｗｅｘ（Ｎａ＋型）イオン交換樹脂カラムに
通し、２０％アセトニトリル／水で溶離する。生成物含
有画分をコンバインし、アセトニトリルを減圧除去し、
水を凍結乾燥して７１０ｍｙの組物質を得る。組物質を
４Ｈの水に溶解し、８０ｉρのＣＩ（Ｐ２０Ｐ逆相カラ
ムにて精製に付す。カラムをアセトニトリル／水勾配で
溶離する。３０％アセトニトリル／水中のカラムより生
成物が溶離し、生成物含有画分をコンバインし、アセト
ニトリルを減圧除去し、水を凍結乾燥して８Ｇｖｔｇの
標記化合物を無色固体で得る。

Ｅ）［２Ｓ−［，２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１
−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−［［２−オキ
ソ−１−４１２−（３，４−７ヒトロキノフエニル）−
２−オキソエトキシコヒドロキンホスフィニル］−３−
アゼチジニルコアミノコー２−オキソエチリデン］アミ
ノ］オキノコ−２−メチルプロパン酸ジナトリウム塩 ４ｍ（ｌの乾燥蒸留ジクロロメタン中の［２Ｓ　−［２
α、３β（Ｚ）］コー２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［２−オキソ−１−［［２−（
３゜４−ジヒドロキンフェニル）−２＝オキソエトキシ
コヒドロキノホスフイニル］−３−アゼチジニルコアミ
ノ１−２−オキソエチリデンコアミノ］オキシ］−２−
メチルプロパン酸ジフェニルメチルエステル・ナトリウ
ム塩（８５ｍｇ、０．１１２ミリモル）の懸濁液に、０
　、５　ｍＱのアニソールを加え、混合物を水／メタノ
ール浴にて一５℃に冷却する。アルゴン下で撹拌しなが
ら、１．ＯｍＱのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を０
６Ｃで２時間撹拌する。

トルエン（６ｆｆＣ）を加え、２０°Ｃで溶媒を減圧除
去して淡黄色残渣を得る。残渣をヘキサン（１０村×３
）、次いて乾燥エーテル（１０順×２）でトリチュレー
トし、室温で３０分間減圧乾燥する。粗塩を４Ｎ＋２の
水に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で１１１Ｈ６゜２に
調整する。水性混合物を５０１のＣＨＰ２０Ｐ逆相カラ
ムにて水で溶離するクロマトグラフィーに付す。所望生
成物を含有する両分をコンバインし、水を凍結乾燥して
３８ｉ９の標記生成物を無色固体で得る。融点１９６〜
１９８℃（分解）。

実施例７ ［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［＋　−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−［［２−メチル−４−
オキソ−１−［［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）オキソエトキノコヒドロキンホスフィニル］−３−ア
ゼチジニル］アミノ］−２−オキソエヂリデン］アミノ
］オキシ］−２−メチルプロパン酸ジカリウム塩の製造
ニー Ａ）２−クロロ−１−［３，４−ビス（アセチルオキシ
）フェニル１エタノン ７Ｆ３ｍＱの無水酢酸中のα−クロロ−３，′４°−ジ
ヒトロキシアセトフエノン（９，３３９，００５モル）
の＠副液を０．１１のａ硫酸で処理し、アルゴン雰囲気
下１．５時間撹拌する。最初に反応温度を４０℃に上昇
し、出発物質か完全に溶解して透明無色の溶液が得られ
、これを約３００ｇの粉砕水に注ぐ。１時間静置後、結
晶生成物を濾過し、冷水（２００ｍ（りで洗い、室温で
一夜減圧乾燥する。

収量１１．５ｇ。

Ｂ）２−ヨード−１−［３，４−ビス（アセチルオキシ
）フェニル］エタノン ７５ｒｔｔＱの乾燥アセトン中の２−クロロ−■−［３
，４−ビス（アセチルオキシ）フェニル１エタノン（６
，７７ｇ、２５ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下
１当量の沃化ナトリウム（３，７５９，２５ミリモル）
と共に３時間還流する。沈殿した塩化ナトリウムを濾過
し、アセトンを減圧除去して淡黄色油状残渣を得る。残
渣を２０ｍ（の１，１．１−トリクロロエタンでトリチ
ュレートして、所望生成物を結晶固体で得る。固体を濾
過し、室温で減圧乾燥して８６９の標記化合物を淡黄色
結晶固体で得る。融点１６８〜１７０℃。

Ｃ）（２Ｓ−トランス）−［＋　−［［２−［３，４−
ビス（アセチルオキシ）フェニル］−２−オキソエトキ
ン］ヒトロキノホスフィニルコ−２−メチル−４−オキ
ソ−３−アゼチノニル］カルバミン酸１．１−ツメチル
エチルエステル・モノカリウム塩（３Ｓ−トランス）−
４−メチル−２−オキソ−３−［［（１，１−ツメチル
ニドキン）カルボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］
ホスホン酸メチルエステル・テトラブチルアンモニウム
塩（２，６８ｇ、５．０ミリモル）および２当量の２−
ヨード−１−［３，４−ヒス（アセチルオキシ）フェニ
ル］エタノンの混合物を、２５ｚ（！の１．１．１−ト
リクロロエタン中３時間加熱還流する。溶媒を減圧除去
し、得られる暗色残渣を３０１Ｑのアセトニトリルに再
溶解し、再度溶媒を減圧除去して残留トリクロロエタン
を除く。残渣を７５．ｖＣの水に溶解し、重炭酸カリウ
ム溶液でｐ８６　、８に調整する。水性混合物をエーテ
ル（７５好×２）で、５１１：って、過剰の２−ヨード
−１−［３，４−ヒス（アセチルオキシ）フェニル］エ
タノンを除く。水性混合物にＤｏｗｅｘ（Ｋ　＋型）イ
オン交換樹脂（１００ｘｑ）を加え、−夜撹拌ケる。浅
漬を濾過し、水洗し、凍結乾燥して粗生成物を黄色固体
で得、これをＣＩ−ＩＰ２０Ｐ逆＋１樹逆方１樹脂カラ
ムする。カラムをアセトニトリル／水勾配で溶離する。

適当画分をコンバインし、濃縮し、凍結乾燥して２８０
ｍｇの標記化合物を得る。

Ｄ）（２Ｓ−トランス）−［＋−［［２−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−オキソエトキノコヒドロキ
シホスフィニル］−２−メチル−４−オキソ−３−アゼ
チノニルコカルバミン酸１．１−）メヂルエチルエステ
ル・モノカリウム塩 １０ｍＣの水中の（２Ｓ−トランス）−［１−［［２−
［３，４−ビス（アセチルオキシ）フェニルロー２−オ
キソエトキシ］ヒドロキシホスフイニル］−２−メチル
−４−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸・１．
１−ジメチルエチルエステル・モ／　力ＩＪ　ラム塩（
１６６ｍ９．０．３ミリモル）の溶液を、１５０当量の
酢酸アンモニウム（３，５ｇ、４５ミリモル）で処理し
、室温で一夜撹拌する。１８時間撹拌後、混合物を５０
ｍｇのＤｏｗｅｘ（Ｋ＋型）イオン交換カラムに通し、
水で溶離し、生成物含有画分をコンバインし、凍結乾燥
して３６０巧の祖物質を得る。祖物質を５０ｘＱのＣ）
（Ｐ　２０　Ｐ逆相樹脂カラムにて、アセトニトリル／
水勾配で溶離する精製に付す。生成物含有画分をコンバ
インし、アセトニトリルを減圧除去し、水を凍結乾燥し
て１１８ｕｙの標記化合物を無色固体で得る。

ＥＸ２　Ｓ　−トランス）−（３−アミノ−２−メチル
−４−オキソ−１−アゼチンニル）ホスホン酸２−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチルエス
テル・トリフルオロアセテート塩２　、５　ｍ（ｌの乾
燥ジクロロメタン中の（２Ｓ−トランス）−［１−［［
２−（３，４−ジヒドロキンフェニル）−２−オキソエ
トキンコヒドロキソホスフィニル］−２−メチル−４−
才キソー３−アゼデシニル］カルバミン酸１．１−ジメ
チルエチルエステル・モノカリウム塩（Ｉ　Ｉ　７ｍＬ
ｉＩ、　　０．２５ミリモル）の＠濁液に、１００μＱ
のアニソールを加え、混合物をアルゴン下水浴で０°Ｃ
に冷却する。トリフルオロ酢酸（Ｉｚ□を加え、混合物
を２時間撹拌する。反応混合物を５ｍＱの乾燥トルエン
で希釈し、室温で溶媒を減圧除去して、黄色油状残渣を
得る。

残渣をヘキサン（１０ｚ（！Ｘ２）、次いでエーテル（
ｌＯｉ１２Ｘ２）でトリチュレートする。固体を減圧乾
燥して標記化合物を得る。

Ｆ’）［２Ｓ　　−［２α、３　β（Ｚ）］コー　２−
［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）［［２−メ
チル−４−オキソ−１−［［２−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）オキソエトキン］ヒドロキノホスフィニル
］−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデ
ン］アミン］オキノ］−２−メチルプロパン酸ノフェニ
ルメチルエステル・カリウム塩 （Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−（ノフェニルメトキ
ノ）−１、ｌ−ツメチル−２−オキソエトキシ］イミノ
］−４−チアゾール酢酸（１１７Ｒ９，０，２５ミリモ
ル）および１当量のＮ−ヒドロキンヘンシトリアゾール
（３４巧、０．２５ミリモル）を１゜５ｍＱの乾燥ツメ
チルホルムアミドに溶解し、この溶液にＩ当虫のＮ、Ｎ
’−ノシクロヘキシルカルポノイミトを加える。混合物
をアルゴン雰囲気下室温で３０分間撹拌する。０．７５
λＱのジメチルホルムアミド中の（２Ｓ−トランス）＝
（３−アミノ−２−メチル−４−才キソー１−アゼデシ
ニル）ホスホン酸２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−２〜オキソエチルエステル・１．０トリフルオロア
セテート塩（０，２５ミリモル）の分離溶液を、３当屯
のジイソプロピルエチルアミン（１３４μｇ、０７５ミ
リモル）で処理し、混合物を側鎖エステルの溶液に加え
ろ。次いで反応混合物を室温で一夜（１８時間）撹拌す
る。２５°Ｃてジメチルポルムアミドを減圧除去し、得
られる残渣を１５％アセトニトリル／水の溶液（１０ｆ
ｆＱ）に部分溶解し、重炭酸カリウム溶液でｐＨ６、５
に調整する。この粗生成物の混合物にＤｏｗｅｘ（Ｋ　
　型）イオン交換樹脂（２Ｏａ＆）を加え、３０分間撹
拌する。混合物を濾過し、Ｄ　ｏｗｅｘ樹脂を２５ｉｅ
の水で洗う。濾液よりアセトニトリルを減圧除去し、水
を凍結乾燥して祖標記化合物を黄色固体で得る。祖物質
を３．ｄの水に溶解し、３０１１ρのＣＨＰ　２０　Ｐ
逆相樹脂カラムにて精製する。カラムをアセトニトリル
／水勾配で溶離ずろ。３０％アセトニ）・リル／水中の
カラムより生成物を溶離し、生成物含有画分をコンバイ
ンし、アセトニトリルを減圧除去し、水を凍結乾燥して
６５ｍ９の標記化合物を無色固体で得る。

Ｇ）［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−Ｅ［［Ｉ　
−（２＝アミノ−４−チアゾリル）［［２−メチル−４
−オキソ−１−［［２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）オキソエトキン］ヒドロキンホスフィニル］−３−
アゼデシニル］アミノ］−２−オキソエヂリデン］アミ
ノ］オキン］−２−メチルプロパン酸ジカリウム塩 ３ｍＱの乾燥蒸留ジクロロメタン中の←２Ｓ−４２α、
３β（Ｚ）］コー２−［［［＋−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−［［２−メチル−４−オキソ−１−［［２
−（３，４−ジヒドロキンフェニル）オキソエトキシ］
ヒドロキンホスフィニル］−３−アゼチジニル］アミノ
］−２−オキソエチリデンコアミノ］オキン］−２−メ
チルプロパン酸ジフェニルメチルエステル・カリウム塩
（６５ｍ９．００８２ミリモル）の懸濁液に、２００μ
Ｑのアニソールを加え、混合物を氷／メタノール浴にて
一５°Ｃに冷却する。

アルゴン下で撹拌しながら、５００μρのトリフルオロ
酢酸を加え、混合物を０℃で２時間撹拌する。トルエン
（６ｆｆ□を加え、２０℃で溶媒を減圧除去して淡黄色
残渣を得る。残渣をヘキサン（ＩＯｍＱＸ２）、次いで
エーテル（１０ｖ（！Ｘ２）でトリチュレートし、室温
で３０分間減圧乾燥する。粗塩を４村の水に溶解し、重
炭酸カリウム溶液でｐＨ６，２に調整する。水性混合物
を水中の１５ｚσのＣＨＰ２０Ｐ逆相樹脂カラムにて精
製する。所望生成物を含有する両分をコンバインし、水
を凍結乾燥して２１ｍｇの標記化合物を無色固体で得る
。

融点１９１〜１９６℃。

実施例８ ［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［２−［
［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキン−４−オキソ−
２−ピリジニル〕カルボニル］アミノ］エトキシ］ヒド
ロキシホスフィニル］−２−メチル−４−オキソ−３−
アセチノニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミ
ノ］オキン］−２−メチルプロパン酸の製造ニー ＡＸ２　Ｓ　−トランス）−［＋−［ヒドロキン［２−
［（トリフェニルメチル）アミノ］エトキン］ホスフィ
ニル］−２−メチル−４−オキソ−３−アゼチジニル］
カルバミン酸フェニルメチルエステル・モノナトリウム
塩 （２Ｓ−トランス）−［１−（ノヒドロキンホスフィニ
ル）−２−メチル−４−才キソー３−アゼチンニル］カ
ルバミン酸フェニルメチルエステル・１０アニリン塩（
４，０７ｙ、１０ミリモル）およびアンバーライト（ａ
ｍｂｅｒｌｉｔｅ、　Ｈ型）イオン交換樹脂（３０ｘＩ
２）の混合物を４０ｘｆｆの３０％アセトン／水中でコ
ンバインし、室温で４５分間撹拌する。

混合物を濾過し、樹脂を２０だσの３０％アセトン／水
で洗う。濾液よりアセトンを減圧除去し、水を凍結乾燥
してホスホンジ酸を黄色固体で得る。

ジ酸Ｃ３，Ｉ９、ＩＯＯｘモル）を６０１の乾燥蒸留テ
トラヒドロフランに部分溶解し、Ｎｈトリルアノリジン
（２，８５ｇ、ＩＯＯｘモル）　／　２０　ＲＱ（Ｄテ
トラヒドロフランを加え、得られろ混合物をアルゴン下
室温で１８時間撹拌する。テトラヒドロフランを減圧除
去し、残渣を２０ｍＱのアセトニトリル／水（ｌ二ｌ）
に溶解する。０．ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６に
調整する。組物質の溶液をＣＩ（Ｐ　２０　Ｐ樹脂カラ
ムにて、アセトニトリル／水勾配で溶離するクロマトグ
ラフィーに付す。８０％アセトニトリル／水中のカラム
より所望生成物を溶離する。生成物含有画分をコンバイ
ンし、アセトニトリルを減圧除去し、水を凍結乾燥して
１．８４ｇの標記化合物を得ろ。

ＢＸ２Ｓ−トランス）−［１−［（２−アミノニドキン
）ヒドロキンホスフィニル］−２−メチル−４−オキソ
−３−アゼチノニル］カルバミン酸フェニルメヂルエス
テル・トリフルオロアセテ−１・塩（２Ｓ　−トランス
）−［＋−［ヒドロキシ［２−［：（トリフェニルメチ
ル）アミノコエトキノコホスフィニル］−２−メチル−
４−才キソー３−アゼデシニル］カルバミン酸フェニル
メチルエステル・モノナトリウム塩（５００Ｍ９．０８
ミリモル）を、アルゴン雰囲気下３　、５　ｍＱの乾燥
蒸留ジクロロメタンおよび０　、８　ｍ（ｌのアニソー
ルに溶解する。混合物を水浴にて０°Ｃに冷却し、撹拌
下１．６ｚＱのトリフルオロ酢酸を加える。得られる混
合物を０〜５℃間で３時間撹拌する。反応液をＦ３ｙｔ
Ｑの乾燥トルエンで希釈し、室温で揮発分を減圧除去す
る。

残渣をヘキサン（ｌｏｗ（ｘ３）、無水エーテル（ｌＯ
ｘ１２Ｘ２）でトリチュレートし、室温で減圧乾燥して
標記化合物を得ろ。

ＣＸ２　Ｓ　−１−ランス）−［１−［［２−［Ｃ１ｌ
＋、４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメトキ
ン）−２−ピリジニル］カルボニルコアミノ」エトキシ
］ヒドロキンホスフィニル］−２−メチル−４−オキソ
−３−アゼヂノニル］カルバミン酸フェニルメチルエス
テル・モノナトリウム塩 ４ｍ夕の乾燥ツメデルホルムアミド中の１．４−ジヒド
ロ−４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）＝２−ピリ
ジンカルボン酸（２１６度ｇ、０．８８ミリモル）およ
びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１９ｍ９．０
．８８ミリモル）の溶液に、Ｎ、Ｎ’−ジノクロへキソ
ル力ルポジイミド（１８１Ｒｇ、０．８８　ミリモル）
を加え、得られる混合物をアルゴン下室温で４５分間撹
拌する。活性エステル含有ジメチルホルムアミド溶液に
、３ｒｘＱのジメチルホルムアミド中の（２Ｓ−トラン
ス）−［１−［（２−アミノエトキン）ヒト七キシホス
フィニル］−２＝メチル−４−才キソー３−アゼチジニ
ルＪカルバミン酸フェニルメチルエステル・１．０トリ
フルオロアセテート塩およびジイソプロピルエチルアミ
ン＜４１８ｔｔ（１，３１０＋９．２．４ミリモル）の
分離溶液を加え、得られる混合物を室温で一夜（１８時
間）撹拌する。沈殿したノノクロヘキノル尿素を濾去し
、ジメチルホルムアミドを減圧蒸発して淡黄色残渣を得
る。残渣をｌＯｉ＆のアセトニトリル／水（１：３）に
部分溶解し、重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ６，８に調整
ずろ。溶液を１ｌｚＱのＤｏｗｅｘ（Ｎａ　　型）イオ
ン交換樹脂と共に撹拌する。

残渣を濾過し、１５祿の４０％アセトニトリル／水て洗
い、濾液をコンバインする。アセトニトリルを減圧除去
し、水を凍結乾燥して粗（２Ｓ−トランス）−［＋　−
［［２−［［［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（
フェニルメトキン）−２−ビリノニル］カルボニル］ア
ミノ］エトキン］ヒドロキシホスフィニルコ−２−メチ
ル−４−オキソ−３−アゼチジニルコカルバミン酸フェ
ニルメヂルエステル・モノカリウム塩を得る。この物質
を６ＩＩＩσの水に溶解し、１５０μＱのＣＩ−Ｉ　Ｐ
　２０　Ｐ逆相カラムにてアセトニトリル／水勾配で溶
離して精製を行う。

適当画分をコンバインし、アセトニトリルを減圧除去し
、水を凍結乾燥して３５０巧の標記化合物を無色固体で
得る。

ＤＸ２Ｓ−トランス）−（３−アミノ−２−メチル−４
＝オキソ−１−アゼチジニル）ホスホン酸２−［［（１
，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピ
リジニル）カルボ゛ニル］アミノ］エヂルエステル・ｐ
−トルエンスルポン酸塩３　、５　ｍＱの乾燥ツメデル
ホルムアミド中の（２Ｓ−トランス）−［＋−［［１−
［［［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニル
メトキシ）−２−ピリノニル］カルボニル］アミノ〕エ
トキノ］ヒドロキシホスフィニル］−２−メチル−４−
オキソ−３−アセヂノニル］カルバミン酸フェニルメチ
ルエステル・モノナトリウム塩（２５７ｕｙ、０．４２
４ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（８１ｘｇ
、０．４２＝１ミリモル）の溶液を、水素雰囲気上室温
にて２５０．ｙ９の１０％パラジウム／活性炭と共に２
時間撹拌して標記化合物を得、これを単離または精製せ
ずに直ちにカンブリングを行う。

ｒ−：）［２ｓ−４２α、３β（Ｚ）月−２−Ｕ［ＪＩ
　−（２−アミノ−４−チアゾリルｌ−２−［［＋　−
［［２−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−オキソ−２−ピリジニル］カルボニル］アミノコエト
キシ〕ヒドロキンホスフィニル″Ｊ−２−メチル−４−
オキソ−３−アゼデシニル］アミノ］−２−オキソエチ
リデン］アミノ］オキン］−２−メヂルプロパン酸ンフ
ェニルメチルエステル・ナトリウム塩（２Ｓ−トランス
）−（３−アミノ−２−メチル−４−オキソ−１−アセ
チジニル）ポスホン酸２−［［（１，４−ジヒドロ−５
−ヒドロキノ−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニ
ルコアミノコニデルエステル・１．０ｐ−１ルエンスル
ホン酸塩（０４２４ミリモル）を含有するツメチルホル
ムアミド溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２５９
μＬ１．４８ミリモル）、次いで（Ｚ）−２−アミノ−
α−１：［２−（ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメ
チル−２−オキソエトキン］イミノ］−４−チアゾール
酢酸のＮ−ヒドロキンベンゾトリアゾールエステル（３
５４仄９．０．６３６ミリモル）を加える。混合物をア
ルゴン雰囲気上室温で一夜（２０時間）撹拌する。ンメ
ヂルホルムアミド混合物をセライトで濾過し、更にＬＯ
ｔｎＱのジメチルホルムアミドで洗う。次いでジメチル
ホルムアミドを減圧除去して淡黄色残渣を得、これをＩ
Ｏｍ＆の４０％アセトニトリル／水（ｐＨ６，８）に溶
解する。

水性混合物を１５１１ＩＱ、のＤｏｗｅｘ（Ｎａ＋型）
イオン交換樹脂と共に３０分間撹拌する。残渣を濾去し
、アセトニトリルを減圧蒸発し、水を凍結乾燥して粗生
成物を得る。粗生成物をｌ０ＩＩ（ｌの水に溶解し、１
５０ｚρの（ｊ（Ｐ２０Ｐ逆相カラムで精製する。

カラムをアセトニトリル／水勾配で溶離する。約４０％
アセトニトリル／水中のカラムより生成物を溶離する。

適当画分をコンバインし、アセトニトリルを減圧除去し
、水を凍結乾燥して１９０ｍｇの標記化合物を無色固体
で得る。

Ｆ）［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−４ＣＩ　−Ｃ［
２−［［（１、４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オ
キソ−２−ピリジニル）カルボニル］アミノコエトキン
］ヒドロキシホスフィニル］−２−メチル−４−オキソ
−３−アゼチジニルコアミノ］−２−オキソエチリデン
］アミノ］オキシ］−２−メチルプロパン酸 ４ｍＱの乾燥蒸留ジクロロメタン中の［２Ｓ　−［２α
、３β（Ｚ）コ］−２−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［１−［［２−［［（１，４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル
）カルボニル］アミノ］エトキシ］ヒドロキシポスフィ
ニル］−２−メチル−４−オキソ−３−アゼチジニル］
アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシコ−
２−メチルプロパン酸ジフェニルメヂルエステル・ナト
リウム塩（１８１１Ｉｇ、０．２２５ミリモル）の溶液
に、Ｉｚ１２のアニソールを加え、混合物を水／メタノ
ール浴中で一５°Ｃに冷却する。アルゴン雰囲気下で撹
拌しながら、５屑ａのトリフルオロ酢酸を加え、混合物
を一５〜０°Ｃて２時間撹拌する。トルエン（１５１０
を加え、２０℃で溶媒を減圧除去して淡黄色油状残渣を
得る。

残渣をヘキサン（６肩ρ×３）、次いで無水エーテル（
６３ＩＩ２Ｘ３）でトリチュレートして粗生成物を無色
固体で得る。この塩を５１の水に溶解し、重炭酸ナトリ
ウム溶液でｐＨ２，５に調整する。水性混合物を７５ｘ
ＱのＣＨＰ　２０　Ｐ逆相カラムにて、アセトニトリル
／水勾配で溶離して精製する。約３５％アセトニトリル
／水中のカラムより生成物を溶離する。適当画分をコン
バインし、アセトニトリルを減圧除去し、水を凍結乾燥
して１２２ｆｆ９の標記生成物を無色固体で得る。融点
１８５〜１８８’Ｃ（分解）。

実施例９ ［２Ｓ　−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［ロー［Ｃ２−［
２−［１（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オ
キソ−２−ピリジニル）−１−才キソー２−プロペニル
］ヒドラジノ］−２−オキソエトキノ］ヒドロキシホス
フィニル］−２−メチル−４−オキソ−３−アゼチジニ
ル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキン
］−２−メチルプロパン酸の製造ニー Ａ）１．４−ジヒドロ−４−オキソ−２−［（ヒドロキ
シ）（メトキシ）メチル］−５−（フェニルメトキシ）
ピリジン １．４−ジヒドロ−４−オキソ−２−（ヒドロキシメチ
ル）−５−（フェニルメトキン）ピリノン（９ｇ）およ
び活性化酸化マンガン（２６ｇ）を１００Ｒ（のメタノ
ール中、室温にて一夜撹拌する。反応混合物を■０分沸
とう後、ハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）で濾過し、沈殿物を５
０ｘＱ部の煮沸メタノールで２回洗い、コンバインした
濾液を蒸発して、標記化合物をベージュ色結晶で得る（
９．７ｇ）。

ＢＸＥ）−３−［１，４−ジヒドロ−４−才キソー５−
（フェニルメトキン）−２−ビリノニル］＝２−プロペ
ン酸エヂルエステル ｐ−トルエンスルホン酸（０，５９）、６．２６９の１
．４−ンヒトロー４−オキソ−２−［（ヒドロキシ）（
メトキシ）メチル］−５−（フェニルメトキン）ビリノ
ンおよび８３５この（トリフェニルホスホラニリデン）
酢酸エチルエステルを７０℃で３時間撹拌する。透明暗
色溶液が形成する。溶媒を減圧蒸発して、油状残渣の標
記化合物および酸化トリフェニルホスフィンを得ろ。こ
れを３０ｘＱのイソプロハノールに溶解する。冷凍機で
一夜静置後、得られる結晶を濾取し、エーテルで洗い、
イソプロパツールより再結晶する（収ｆｉ５．７２＠）
。

ＣＸＥ）−３−［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−
（フェニルメトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペ
ン酸 （Ｅ）−３−［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５＝（
フェニルメトキン）−２−ピリジニル］−２−プロペン
酸エチルエステル（１，５９）および０．２９ｇの水酸
化カリウムを３０１のエタノール中、５０°Ｃで２時間
撹拌する。溶媒を蒸発後、残渣を１００Ｊｊの水に溶解
し、濾過する。濾液に２Ｎ塩酸をｐＨ５になるまで加え
、標記化合物の結晶を分離する。結晶を濾過し、水洗し
、減圧乾燥する（収量１　、１４９）。

Ｄ）［２Ｓ−［２（Ｅ）、２α、３β］］−［１−［［
２−［２−［３−［１，４−ジヒドロ−４−才キソー５
−（フェニルメトキシ）−２−ピリジニル］−１−オキ
ソー２−プロペニル］ヒドラジノ］−２−オキソエトキ
ノコヒドロキンホスフィニル］−２−メチル−４−オキ
ソ−３−アゼデシニル］カルバミン酸１．１〜ツメチル
エチルエステル・モノカリウム塩 （Ｅ）−３−［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（
フェニルメトキシ）−２−ピリノニル］−２−プロペン
酸（３９３ｍｇ、１．４５ミリモル）およびＮ−ヒドロ
キンベンゾトリアゾール（３００，Ｈ１■、４５ミリモ
ル）を室温でジメチルポルムアミド（２，５Ｒ□に溶解
する。溶液をジンクロヘキシルカルポノイミドで処理し
、１時間撹拌して（Ｅ）−３−［１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−ピリジニル
］−２−プロペン酸のヒドロキシベンゾトリアゾールエ
ステルを得る。この溶液を（２Ｓ−トランス）−［１−
［（２−ヒドラジノ−２−オキソエトキン）ヒドロキシ
ポスフィニル］−２−メチル−４−オキソ−２−アゼチ
ジニル］カルバミン酸１．１−ジメチルエチルエステル
・モノカリウム塩（５０７ｘ９．１．３ミリモル）で処
理し、室温で２４時間撹拌する。スラリーをセライトで
濾過し、ジメチルホルムアミドを減圧蒸発する。残渣を
７ｙｔｔＱの１０％アセトニトリル／水（ｐＨ５）に溶
解し、ＣＨＰ　２０　Ｐ逆相樹脂カラムにてアセトニト
リル／水勾配で溶離するクロマトグラフィーに付し、適
当画分を蒸発および凍結乾燥して標記化合物を白色固体
で得る（０゜４＝１０ｇ）。

Ｅ）［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［＋　
−（２＝アミノ−４−チアゾリル）−２−［［＋　−［
［２−［２−［３−（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−４−オキソ−２−ピリジニル）−１−オキソ−２−
プロペニル］ヒドラツノ］−２−オキソエトキシ］ヒド
ロキンポスフィニル］−２−メチル−４−才キソー３−
アゼチノニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミ
ノ１オキシ］−２−メチルプロパン酸ノフェニルメヂル
エステル・カリウム塩［２Ｓ　　−［２（Ｅ）、２　　
α、３　β］ココ−＋−［［２−［２−［３−［１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメトキン）−
２−ピリジニル］−１−オキソー２−プロペニル］ヒド
ランノ］−２−オキソエトキノコヒドロキンホスフィニ
ル］−２−メチル−４−オキソ−３−アゼチジニルコカ
ルバミン酸１．１−ツメチルエステル・モノカリウム塩
Ｃ４２３ｔｐ、ｇ、０．６６ミリモル）を、トリフルオ
ロ酢酸（２５ｉＣ）およびチオアニソール（５，２ｍ１
２）と室温で１３時間反応させる。溶液をトルエン（５
ｍｆｆ）で処理し、減圧蒸発して淡褐色残渣を得る。こ
の残渣をヘキサ：／（２０ｍＱｘ２）およびエーテル（
２０ｏ！ｘ３）でトリチュレートして、淡褐色固体を得
、これを２時間減圧乾燥する。

（Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−（ジフェニルメトキ
ン）−１、Ｉ−ツメチル−２−オキソエトキンコイミノ
］−・１−デアゾール酢酸（３０８η９．０．７ミリモ
ル）およびヒドロキノベンゾトリアゾール（９５ｍｇ、
０．７ミリモル）を−２０℃でジメチルホルムアミド（
ｌπのに溶解し、ンシクロへキシルカルボジイミド（１
４４ｆｆ９．０７ミリモル）で処理する。反応液を０°
Ｃで１．５時間撹拌する。得られるヒドロキシベンゾト
リアゾールエステルに、上記反応から得られる淡褐色固
体のツメデルホルムアミド溶液（２ｘ□を加える。５℃
で２時間後、ジイソプロピルエチルアミン（４５０μａ
）を加え、反応液を５℃で２４時間撹拌する。

溶液をセライトで濾過し、ツメチルホルムアミドを蒸発
除去する。残渣を２１１Ｉ２のアセトニトリル／水（１
：１）に溶解し、Ｄｏｗｅｘ５０　ｘ　２　（Ｋ　　型
）樹脂カラムに適用し、２０％アセトニトリル／水で溶
離する。適当画分をコンバインし、溶媒を減圧蒸発して
暗赤色固体を得る。この固体を１０％アセトン／水（ｐ
Ｈ６）に溶解し、ＣＨＰ２０Ｐ逆相樹脂カラムにてアセ
トン／水勾配で溶離するクロマトグラフィーに付し、適
当画分を蒸発および凍結乾燥して標記化合物を暗赤色固
体で得る（２００ｔｔｔｇ、０．２３ミリモル）。

Ｐ）［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−
（２＝アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［２
−［２−［３−（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキン−
４−オキソ−２−ピリンニル）−１−才キソー２−プロ
ペニル］ヒドラジノ］−２−オキソエトキシコヒドロキ
シホスフィニル］−２−メチル−４−オキソ−３−アゼ
チジニルコアミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］
オキノ］−２−メチルプロパン酸 ジクロロメタン（５ｍ（り中の［２Ｓ−［２α、３β（
Ｚ）］］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−［［＋−［［２−Ｃ２−［３−（１，４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキノ−４−オキソ−２−ピリジニル
）−１−オキソ−２−プロペニル］ヒドラジノ］−２＝
才キソエトキシコヒド口キンホスフィニル″Ｊ−２−メ
チル−４−オキソ−３−アゼチノニルコアミノ］−２−
オキソエチリデン］アミノ］オキン］−２−メヂルプロ
パン酸ジフエニルメチルエステル・カリウム塩（２００
ｍｇ、０２３ミリモル）の懸詞液を０℃にて、アニソー
ル（０，２５ｘＣ）およびトリフルオロ酢酸（３肩ので
連続処理する。この溶液を０℃で２時間撹拌する。トル
エン（２ｆｆ＆）を加え、加熱せずに揮発分を除去する
。残渣をヘキサン（５１１Ｑ）およびエーテル（５１１
１１２Ｘ２）でトリチュレートして淡紫色残渣を得る。

この残渣を水に溶解し、ｐＨ２、５に調整し、溶液をＣ
Ｉ（Ｐ２０Ｐ逆相樹脂カラムにて、アセトン／水で溶離
するクロマトグラフィーに付す。適当画分を蒸発および
凍結乾燥して、標記化合物を淡赤色固体で得る（＋２．
８ｘｙ）。融点１９４〜１９８℃（分解）。

実施例ＩＯ ［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［２−［
３−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキン−４−オ
キソ−２−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニルニー２−オキソエトキン］
ヒドロキシホスフィニル］−２−メチル−４−オキソ−
３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン１
アミノコオキシ］−２−メチルプロパン酸の製造ニー Ａ）Ｎ−［３−（ブロモアセチル）−２−オキソ−１−
イミダゾリノニル］カルバミン酸１．１−ツメチルエチ
ルエステル ピリノン（５，２ｇ、０．６６６モル）含有ノクロａ　
メタ：／（７５ｍｆ７］、：、Ｎ−（２−４キソ−１−
イミダゾリジニル）カルバミン酸１．１−ツメチルエチ
ルエステル（１２，０ｇ、００６ミリモル）を溶解する
。溶液を０℃に冷却し、臭化ブロモアセチル（１３，３
９，００６６モル）でゆっくり処理する。溶液を減圧蒸
発して黄色油状物を得る。油状物をシリカゲル（３００
ｇ以下）にて１０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離
するクロマトグラフィーに付す。適当画分をコンバイン
し、減圧蒸発して標記化合物を白色固体で得ろ（＋６．
１）。

Ｂ）Ｎ−［３−（ヨードアセデル）−２−オキソ−１−
イミダゾリノニル］カルバミン酸１．１−ツメデルエチ
ルエステル Ｎ−［３−（ブロモアセチル）−２−才キソー１−イミ
ダゾリノニル］カルバミン酸１．１−ツメデルエチルエ
ステル（２０，９ｇ１．６５ミリモル）を、沃化ナトリ
ウム（Ｉ　Ｏ，５ｇ、７０ミリモル）含量アセトン（２
５０＋７りに溶解する。溶液を還流下で３時間撹拌し、
セライトで温濾過する。溶液を減圧蒸発して、標記化合
物を淡黄色固体で得る（２３９ｇ）。

ＣＸ２Ｓ−ｈランス）−［＋　−［「２−Ｅ３−［［（
１。

ｌ−ツメチルエトキノ）カルホニル］アミノ］−２−オ
キソ−１−イミダゾリノニル］−２−オキソエトキン］
ヒドロキンホスフィニルコ−２−メチル−４−オキソ−
３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチルエステ
ル・モノカリウム塩（３Ｓ−トランス）−［４−メチル
−２−オキソ−３−［［［（フェニルメチル）オキシ］
カルボニル］アミノ〕−１−アゼチジニル］ホスホン酸
メチルエステル・テトラブチルアンモニウム塩（１７，
１９，３０ミリモル）を１．１．１−トリクロロエタン
（２５０ｚのに入れ、Ｎ−４３−（ヨードアセチル）−
２−オキソ−１−イミダゾリジニルコカルバミン酸１．
１−ツメチルエチルエステル（２２，Ｈ１６０ミリモル
）で処理する。混合物を加熱還流し、−夜撹拌する。溶
液を減圧蒸発して１５０Ｉρ以下とし、１．１．１−ト
リクロロエタン（１００次Ｑ）で希釈し、４時間加熱還
流する。溶液を減圧蒸発して、暗色ゴム状物を得る。ゴ
ム状物を１０％アセトニトリル／水に溶解し、Ｄｏｖｅ
ｘ５０　Ｘ　２　（Ｋ＋型）樹脂カラムに適用し、水お
よび１０％アセトニトリル／水で溶離する。適当画分を
コンバインし、減圧蒸発して２５ｍ（２以下にする（ｐ
Ｈ６、Ｉ　）。この溶液をＣＩ−Ｉ　Ｐ　２０　Ｐ逆相
樹脂カラムに適用し、アセトニトリル／水勾配で溶離す
るクロマトグラフィーに付す。適当画分をコンバインし
、減圧蒸発して１００ｍ（！以下とする。溶液を凍結乾
燥して、標記化合物を白色固体で得ろ（１２，５ｇ）。

ＤＸ２ｓ−トランス）−［＋　−［［２−（３−アミノ
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−２−オキソエ
トキシコヒドロキシポスフイニル］−２＝メチル−４−
才キソー３−アゼチンニル］カルバミン酸フェニルメチ
ルエステル （２Ｓ−トランス）−４：Ｉ−［［２〜［３−［［（１
，１−ジメチルエトキン）カルボニルコアミノツー２＝
オキソ−１−イミダゾリジニル］＝２−オキソエトキシ
］ヒドロキシホスフィニル］−２−メチル−４−オキソ
−３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチルエス
テル・モノカリウム塩（５，９９，１０４９モル）を０
℃にて、アニソール（２５ｘＣ）およびトリフルオロ酢
酸（６０ｕ（りで連続処理し、溶液を６時間撹拌する。

溶液を周囲温度で減圧蒸発し、次いでトルエン（１０ｆ
ｆ１２）と共に蒸発する。

残渣をヘキサン（５０１Ｑ）およびジエチルエーテル（
５０＋Ｃｘ２）でトリチュレートして、白色固体を得る
。固体を水（１ＯＮｆ２）に溶解し、重炭酸ナトリウム
でｐＩ−（２，５に調整する。この溶液をＣＨＰ２０Ｐ
逆川樹脂カラムにて、アセトニトリル／水勾配て溶離す
るクロマトグラフィーに付す。適当画分をコンバインし
、減圧蒸発して１００籾以下にする。これを凍結乾燥し
て、標記化合物を白色固体で得ろ（２５２０ｇ）。

ＥＸ２　Ｓ　−トランス）−［１−［［２−［３−［［
［１。

４−ノヒトロー４−オキソ−５−（フェニルメトキノ）
−２−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−２−オキソ
−１−イミダゾリジニル］−２−オキ・ノエトキノ］ヒ
ドロキンホスフィニル］−２−メチル−４−オキソ−３
−アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメトキンエステ
ル・モノカリウム塩１．４−ジヒドロ−４−オキソ−５
−（フェニルメトキノ）−２−ビリノンカルボン酸（１
，１９ｇ、Ｊ　　ＯＳｎ　＜　＋＋）七ｌ−ｒｅ　Ｉ／
Ｖ　ｒｑ　上’／べ’ｉ’ｆｋリア゛ｊ−ル（０，６４
９ｇ、４．８ミリモル）をジメチルホルムアミド（１２
ｍｃ）中、室温で５分間撹拌する。

この混合物をジンクロヘキシル力ルポジイミド（１，０
９，４，８ミリモル）で処理し、４５分間撹拌する。次
いで混合物を（２Ｓ−トランス）−［＋　−［［２−（
３−アミノ−２−才キソー１−イミダゾリジニル）−２
−オキソエトキシ］ヒドロキシホスフィニル］−２−メ
チル−４−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フ
ェニルメチルエステル（２゜０ｇ、４ミリモル）／ツメ
チルポルムアミド（１２Ｒり）で処理し、得られる混合
物を室温で一夜撹拌する。反応液をセライトで濾過し、
ジメチルホルムアミド（２０ｘ＆）で洗う。コンバイン
したジメチルホルムアミド濾液を減圧下で蒸発乾固する
。残渣を１５％アセトニトリル／水（２０！ｉ２）に溶
解し、ｐＨ４，ｏに調整する。この溶液をＤｏｗｅｘ５
０　ｘ　２（Ｋ＋型）カラムに適用し、１５％アセトニ
トリル／水で溶離する。適当画分をコンバインし、減圧
蒸発して１００ＦＩＱ以下とする。溶液を凍結乾燥して
白色固体を得ろ。固体を水（１５ｆｆｌｆ２）に溶解し
、ｐＨ５，９に調整し、溶液をＣＨＰ　２０　Ｐ逆相樹
脂カラムにてクロマトグラフィーに付す。カラムを水お
よびアセトニトリル／水勾配で溶離する。適当画分をコ
ンバインし、蒸発して１５０１以下とする。溶液を凍結
乾燥して、標記化合物をオフホワイト固体で得る（１．
７０２９）。

Ｆ）［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［２
−［３−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−オキソ−２−ピリノニル）カルボニル］アミノ］−２
＝オキソ−■−イミダゾリジニル］−２−オキソエトキ
ン］ヒドロキシホスフィニル］−２−メチル−４−オキ
ソ−３−アゼチジニルコアミノコー２−オキソエチリデ
ンコアミノ］オキシ］−２−メチルプロパン酸ジフェニ
ルメチルエステル・カリウム塩 （２Ｓ−トランス）−［１−［［２−［３−［［［１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメトキン）
−２−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−２−オキソ
−１−イミダゾリジニル］−２−オキソエトキシコヒド
口キノホスフイニルＪ−２−メチル−４−オキソ−３−
アゼヂンニル］カルバミン酸フェニルメチルエステル・
モノカリウム塩（８５０ｍｇ、１．１８ミリモル）およ
びｐ−１−ルエンスルホン酸（２２４ｆｆ？、１．１８
ミリモル）をジメチルホルムアミド（８，５ｍｇ）中、
水素雰囲気下１０％パラジウム／活性炭（５５０ｚ９）
と共に１時間４５分撹拌する。

反応液をアルゴン下に置き、（Ｚ）−２−アミノ−α−
［［２−（ノフェニルメトキノ）−１，１−ツメチル−
２−オキソエトキシ］イミノ］−４−チアゾール酢酸の
Ｎ−ヒドロキンベンゾトリアゾールエステル（１，０！
　７９．１．８３ミリモル）およびＮ。

Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，５３０ｇ、４．
１　ミリモル）で処理する。溶液を室温で１８時間撹拌
する。混合物をセライトで濾過し、ジメチルホルムアミ
ド（６０ｉ０で洗う。コンバインしたジメチルホルムア
ミド溶液を減圧蒸発する。残渣を１００＊（２の３０％
アセトニトリル／水中でＤｏｗｅｘ５０ｘ２（Ｋ＋型）
（７５ＩＣ）と共に４５分間スラリー化する。Ｄ　ｏｗ
ｅｘを濾過し、３０％アセトニトリル／水（５００ｘ（
ｉ）で洗い、濾液を減圧蒸発して２００ｉ（以下とする
。溶液を凍結乾燥して、淡褐色固体を得る。固体を水（
２５ｉＱ）に溶解し、ｐＨ５，７に調整する。この混合
物をＣＨＰ２０Ｐ樹脂カラムにて、アセトン／水勾配で
溶離するクロマトグラフィーに付す。適当画分をコンバ
インし、蒸発して！２０ｕ１２以下とする。この溶液を
凍結乾燥して、標記化合物をベージュ色固体で得る（２
８２＋１１９）。

Ｇ）［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−４［１−［［２
−［３−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−オキソ−２−ピリジニル）カルホニル］アミン］−２
−オキソ−Ｉ−イミダゾリジニル］−２−オキソエトキ
シ］ヒドロキシホスフィニル］−２−メチル−４−オキ
ソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデ
ン］アミノ］オキン］−２−メチルプロパン酸 ［２Ｓ　−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−（
２−−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキン−４−
オキソ−２−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル］−２−オキソエトキノ
］ヒドロキンホスフィニル］−２−メチル−４−オキソ
−３−アゼチノニル］アミノコ−２−オキソエチリデン
」アミノ］オキノ］−２−メチルプロパン酸ジフェニル
メチルエステル・カリウム塩（２７０＊ｇ、０．２９４
ミリモル）を、ノクロロメタン（５ｆｆＱ）およびアニ
ソール（１，２５′Ｒ１２）中でスラリー化し、０℃に
冷却する。この混合物をトリフルオロ酢酸（６ｕρ）で
処理し、０℃で２時間撹拌する。混合物をトルエンＣ３
ｍので希釈し、減圧蒸発する。油状残渣をヘキサン（１
０ｘ＆ｘ２）およびノエチルエーテル（１０ｉ（ｘ２）
でトリヂュレートして、ばら色固体を得る。固体を水（
５ｍ（１）に溶解し、重炭酸ナトリウムでｐ［−ｒ２．
５に調整する。

この溶液をＣＨＰ２０Ｐ逆相樹脂カラムにて、アセトン
／水勾配で溶離するクロマトグラフィーに付す。適当画
分をコンバインし、２０ｍＱ以下に蒸ベージュ色固体で
得る（８９２ｇ）。融点２１５〜２２５°Ｃ（分解）。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１はカルボン酸から誘導されるアシル基、 Ｒ＿２およびＲ＿３は同一もしくは異なつて、それぞれ
   水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
   キル、フェニル、置換フェニルあるいは４，５，６もし
   くは７員複素環基、またはＲ＿２とＲ＿３の一方は水素
   で、他方はアジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハ
   ロメチル、アルコキシカルボニル、２−フェニルエテニ
   ル、２−フェニルエチニル、カルボキシル、−ＣＨ＿２
   Ｘ＿１、−Ｓ−Ｘ＿２、−Ｏ−Ｘ＿２、▲数式、化学式
   、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
   ▼もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘ＿１はアジド、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、
   アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニル
   カルボニルアミノ、（置換フェニル）カルボニルアミノ
   、アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキ
   シ、（置換フェニル）スルホニルオキシ、フェニル、置
   換フェニル、シアノ、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、−Ｓ−Ｘ＿２または−Ｏ−Ｘ＿２、Ｘ＿２はアルキ
   ル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル
   アルキル、（置換フェニル）アルキル、アルカノイル、
   フェニルアルカノイル、（置換フェニル）アルカノイル
   、フェニルカルボニル、（置換フェニル）カルボニルま
   たはヘテロアリールカルボニル、 Ｘ＿３とＸ＿４の一方は水素で、他方は水素もしくはア
   ルキル、またはＸ＿３とＸ＿４はそれらが結合する炭素
   原子と合してシクロアルキル、 Ｘ＿５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル
   、（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカル
   ボニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボ
   キシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（
   置換アミノ）カルボニルまたはシアノ、 Ｘ＿６およびＸ＿７は同一もしくは異なつて、それぞれ
   水素、アルキル、フェニルもしくは置換フェニル、また
   はＸ＿６は水素で、Ｘ＿７はアミノ、置換アミノ、アル
   カノイルアミノもしくはアルコキシ、またはＸ＿６とＸ
   ＿７はそれらが結合する窒素原子と合して４，５，６も
   しくは７員複素環基、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿
   ２）＿ｍ−、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ＿２
   ）＿ｍ−ＮＨ−または−ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿２−、 ｍは０、１または２、 Ｒ＿４は−ＣＨ＿２−Ｚ、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼、 および Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼である〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼である
   前記第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼である
   前記第１項記載 の化合物。 ４、Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼である
   前記第 １項記載の化合物。 ５、Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼である
   前記第１項 記載の化合物。 ６、Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼である
   前記 第１項記載の化合物。 ７、Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼である 前記第１項記載の化合物。 ８、Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼である
   前記 第１項記載の化合物。 ９、Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼である
   前 記第１項記載の化合物。 １０、Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼であ る前記第１項記載の化合物。 １１、Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項記載の化合物。 １２、Ｒ＿２およびＲ＿３が同一もしくは異なつて、そ
   れぞれ水素またはアルキルである前記第１項記載の化合
   物。 １３、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｒ
   ｇは２−アミ ノ−４−チアゾリル、Ｒｉはメチル、エチル、カルボキ
   シメチル、１−カルボキシ−１−メチルエチル、１−カ
   ルボキシ−１−エチル、または▲数式、化学式、表等が
   あります▼（ｓは１、２または３）〕であ る前記第１項記載の化合物。 １４、Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である前
   記第１項記載 の化合物。 １５、Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である前
   記第１項記載の 化合物。 １６、Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である前
   記第１項記載の化合物。 １７、有効量の前記第１項記載の化合物またはその医薬
   的に許容しうる塩から成る哺乳動物宿主の細菌感染治療
   用組成物。