JPS6054359A - （２−オキソ−１−アゼチジニルオキシ）−２−プロペン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は（２−オキソ−１−アゼチジニルオキシ）−２
−プロペン酸、更に詳しくは、１位に式：％式％ の置換基を有し、下記式〔■〕で示され抗菌活性を有す
る３−アシルアミノ−２−アゼチジノン類並びにこれら
のエステル類および塩類に関する。

ＣＮ　−０−Ｃ−Ｃ００ＩＩ ｏ′／ 上記式（Ｔ〕において、および本明細書を通じて各種記
号の定義は以下の通りである。

Ｒ１はカルボン酸から誘導されるアシル、Ｋ２は水素ま
たはメトキシ、 Ｋ　およびＲ４は同一もしくは異なって、それぞれ水素
、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、フェニル、置換フェニルあるいは４．５．６もしくは
７員複素環基（以下、ＲＸと称す）、またはＲ３とＲ４
の一方は水素で、他方はアジド、ハロメチル、ジハロメ
チル、トリフ１０メチル、アルコキシカルボニル、２−
フェニルエチニル、２−フェニルエチニル、カルボキシ
ル、−ＣＨ２Ｘ１〔ｘｌはアジド、アミノ（−ＮＨ２）
、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、フェニルカルボニ
ルアミノ、（置換フェニル）カーレポニｌレアミノ、ア
ルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ ェニル、置換フェニル、シア／、 １ 一ＡーＣーＮＸ６Ｘ７、　””−Ｘ２　＊　タハＯ　Ｘ
２　（Ａ　。

Ｘ　ｘ　およびＸ７は後記と同意義）〕、−Ｓ−ｘ２２
＝　６ もしくは−〇　”−Ｘ　２　（　Ｘ　２　はアルキル、
置換アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアル
キル、装置ｍフェニル）アルキル、アルカノイル、フェ
ニルアルカノイル、（置換フェニル）アルカノイル、フ
ェニルカルボニル、（ｆｔ換フェニル）カルボニルマタ
ハへテロアリールカルボニル］、方は水素で他方は水素
またはアルキル、またはｘ３およびＸ４はそれらが結合
する炭素原子と合してシクロアルキルを形成するもの、
およびｘ５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボ
ニル、（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキル
カルボニル、（１！換フエニル）アルキルカルボニル、
カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノ１ カルボニル、（ＮＨ２−Ｃ−）、（置換アミン）カルボ
ニルまたはシアノ（−ＣｊＮ））、または−Ａ−Ｃ−Ｎ
Ｘ６Ｘ７［Ａは−ＣＩ−Ｉ＝ＣＨ−１−（ＣＨ２）。−
（ｎは０．１または２）、−ＣＪ−Ｔ２−０−１−　Ｃ
Ｈ２−ＮＩ（−または−ＣＪ−１，５−ＣＩ（２−１Ｘ
６およびＸ７は同一もしくは異なってそれぞれ水素、ア
ルキル、フェニルもしくは置換フェニル、またはＸ６は
水素でＸ７はアミン、置換アミ八アシルアミノまたはア
ルコキシ、またはＸ　およびＸ７はそれらが結合する窒
素原子と合して４，５．６もしくは７員複素環基を形成
するもの〕、および ｋ　およびに６は同一もしくは異なってそれぞし水素、
アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。

本発明のβ−ラクタム類を説明するのに用いる各種語句
の定義を以下に挙げる。これらの定義は、本明細書を通
じて個別的にまたはより大なる基の一部として使用する
語句に適用される（但し、特別な場合において他に制限
されない場合に限る尾語句「アルキル」および「アルコ
キシ」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を相称する。炭
素数１〜１０の基が好ましい。

語句「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」と
は、炭素数３．４．５．６または７のシクロアルキルお
よびシクロアルケニルを相称する。

語句「置換アルキル」とは、１個もしくはそれ以上のア
ジド、アミノ（−Ｎｌ１２）、ハロゲン、ヒドロキシ、
カルボキシ、シアン、アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、アルカノイルオキシ、アルコキシ、フェニル
オキシ、（置換フェニル）オキシ、ｒｔｘ−オキシ、メ
ルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、（置換フェニ
ル）チオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホ
ニル基で置換されたアルキルを相称する。

語句「アルカノイル」、「アルケニル」および「アルキ
ニル」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を相称する。炭
素数２〜１０の基が好ましい。

吊語句「ハロゲン」お、Ｌび「ハロ」とは弗素、塩素、
臭素および沃素を相称する。

語句「保護されたカルボキシル」とは、通常の酸保護基
でエステル化したカルボキシル基を相称する。これらの
基は当該分野で周知である（例えば１９７９年３月１３
日発行の米国特許第４１４４３３３号参照）。好ましい
保護されたカルボキシル基はベンジル、ベンズヒドリル
、ｔ−ブチルおよびｐ−ニトロベンジルエステルである
。

語句「置換フェニル」とは１．２または３個のアミノ（
−ＮＨ２）、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、アルキル（炭素数１〜４）、アルコキシ（炭素数
１〜４）またはカルボキシル基で置換されたフェニルを
相称する。

語句「４，５．６もしくは７員複素環基（ＲＸと称す）
」とは、１個もしくはそれ以上の窒素、酸素または硫黄
原子を有する、置換および非置換の芳香族および非芳香
族基を相称する。置換基の具体例は、オキソ（＝０）、
ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアン、トリ
フルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜
４のアルコキシ、アルキルスルホニル、フェニル、置換
、ベンジリデンイミノおよび置換アルキル基（アルキル
基は炭素数１〜４）である。４．５．６もしくは７員複
素環基の１例は、ヘテロアリール基である。語句「ヘテ
ロアリール−１とは、芳香族の４．５．６もしくは７員
複素環基を相称する。ヘテロアリール基の具体例は、置
換および非置換ピリジニル、フラニル、ピロリル、チェ
ニル、１，２゜３−トリアゾリル、１，２．４−トリア
ゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
ピリミジニル、オキサシリル、トリアジニルおよびテト
ラゾリルである。非芳香族複素環基（即ち、完全または
部分飽和複素環基）の具体例は、置換および非置換アゼ
チニル、オキセタニル、チェタニル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピ
ロリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロチア
ゾリルおよびヘキサヒドロアゼピニルである。置換４，
５．６もしくは７日複素環基の具体例は、１−アルキル
−３−アゼチニル、２−オキソ−１−イミダゾリジニル
、３−アルキルスルホニル−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル、３−ベンジルイミノ−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル、３−アルキル−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニルペ　３−フェニル（または置換フェニル）−
２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−ベンジル−２
−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−（２−アミノエ
チル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−アミ
ノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−〔（アル
コキシカルボニル）アミノコ−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル、３−１：２−［（アルコキシカルボニル）
アミノ〕エチル〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニル
、２−オキソ−１−ピロリジニル、２−オキソ−３−オ
キサゾリジニル、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピ
リミジニル、２−オキソ−１−へキサヒドロアゼピニル
、２−オキソ−３−ピロリジニル、２−オキソ−３−テ
トラヒドロフラニル、２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ニル、２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−アル
キル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、オヨび４
−フェニル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルであ
る。

語句「置換アミノ」とは、式：　Ｎ　Ｙ　１Ｙ　２　（
Ｙ　１ハ水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、フ
ェニルアルキルマタハ（ｆＦＦＦＦ上ニル）アルキル、
およびＹ２はアルキル、フェニル、置換フェニル、フェ
ニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、ヒドロキシ
、シアン、アルコキシ、フェニルアルコキシまたはアミ
ン（−ＮＯ３）である）の基を指称する。

語句「アシル」とは有機酸（即ちカルボン酸）からヒド
ロキシル基を除去して誘導される全ての有機基を指称す
る。勿論、一定のアシル基が選択されるか、この選択は
本発明の技術的範囲を制限すると見るべきではない。ア
シル基の具体例は、β−ラクタム抗生物質（６−アミノ
ペニシラン酸および誘導体並びに７−アミノセファロス
ポラン酸および誘導体を包含）をアシル化するのに従来
より使用されているアシル基である（例えばフリン著ｒ
　Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｎｒｉｎｓ　ａｎｒｌ　ｐｅｎｉ
ｃｉｌｌｉｎｓＪ（アカデミツク・プレス、１９７２年
）、１９７８年１０月１０日出版の西独国特許公開公報
第２７１、６６７７号、１９７８年１２月１１日出版の
ベルギー特許第８６７９９４号、１９７９年５月１日発
行の米国特許第４．．１５２４３２号、１９７６年７月
２７日発行の米国特許第３９７１７７８号、１９７９年
１０月２３日発行の米国特許第４１７２１、９９号、お
よび１９７４年３月２７日発行の英国特許第１．３４８
８９４号参照）。これらの各種アシル基を記載する参照
部分を参考としてここに導入する。以下にアシル基のリ
ストを挙げて、語句「アシル」を更に詳しく例示するが
、これによって該語句が制限されると考えるべきではな
い。具体的なアシル基は以下の通りである。

（ａ）式： で示される脂肪族基 １［：中、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、アルコキ
シ、アルケニル、シクロアルケニル、シクロへキサジェ
ニル、または置換アルキルもしくは置換アルケニル（置
換基はハロゲン、シアン、ニトロ、アミノ、メルカプト
、アルキルチオもしくはシアノメチルチオから選ばれる
置換基１個ないしそれ以」―）である〕 （ｂ）式： で示される炭素環式芳香族基 〔式中、ｎは０、■、２または３、ｋｂ　ｂ　ｋｃおよ
びＲｄはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭
素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまた
はアミノメチル、ｋ　はアミノ、ヒドロキシル、カルボ
キシル塩、保護されたカルボキシル、ホルミルオキシ、
スルホ塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラ
ジノ。

アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは〔（ア
ルキルチオ）チオキソメチルコチオである〕好ましい炭
素環式芳香族アシル基は、 ０　０ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）で
示される基を包含する。

（ｃ）式： ％式％ 〔式中、ｎは０．１．２または３、Ｒｆハ窒素、酸素お
よび硫黄原子の１．２，３または４個（好ましくは１ま
たは２個）を含む置換または非置換５．６もしくは７員
複素環基で、ｖＬｅは前記と同意義〕 複素環基の例として、チェニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジニル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げら
れる。置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミン、保護されたアミン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のア
ルコキシまたは １ られる。

好ましい複素環芳香族アシル基は、Ｒｆが２−アミノ−
４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリ
ル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル、２−チェニル、
２−フラニルｔたは６−アミノピリジン−２−イルであ
る前記基を包含する。

（ｄ）式： で示される〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基 基のような炭素環式芳香族基およびＲｆの定義の範囲に
含まれる複素環芳香族基を包含）、Ｒｈはアルキル、置
換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノもしく
はメルカプトから選ばれる置換基１個ないしそれ以上で
置換されたアルキル）、アリールメチレンアミノニーＮ
＝ＣＩＮ＝Ｃｌ−１−Ｒは前記と同意義）、アリールカ
ルボニルアミノ：１ −ＮＨ−Ｃ−Ｒｇ（ＰＬ、は前記と同意義）、またはア
ルキルカルボニルアミノである］ 好ましい〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基は
、ｖＬｌ、がエチル、フェニルメチレンアミノまたは２
−フリルメチレンアミノである基を包含する。

（ｅ）式： ％式％ で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル基 〔式中、−は前記と同意義、Ｒ，は水素、アルキル、シ
クロアルキル、アルキルアミノカルボ１ ニル、アリールアミノカルボニル：　−Ｃ−Ｎ［Ｉ４ｇ
（艮。は前記と同意義）、または置換アルキル（ハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチ
オ、芳香族基（Ｒｉで表わされるような基）、カルボキ
シル（その塩を含む）、アミド、アルコキシカルボニル
、フェニルメトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカ
ルボニル、ヒドロキシアルコキシホスフィニル、ジヒド
ロキシホスフィニル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）
ホスフィニルもしくはジアルコキシホスフィニルから選
ばれる置換基１個ないしそれ以上で置換されたアルキル
）である］ 好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基は、
Ｒｇが２−アミノ−４−チアゾリルである基を包含し、
またＲ、がメチル、エチル、カルボキシメチル、１−カ
ルボキシ−１−メチルエチル、２，２．２−　）リフル
オロエチルまたは１−カルボキシシクロプロピルである
基も好ましい。

で示される（アシルアミノ）アリールアセチル基で示さ
れる基、アミノ、アルキルアミノ、（シアノアルキル）
アミン、アミド、アルキルアミド。

ＯＨα■ 好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基はＲｊが
アミノまたはアミドである前記基を包含（財） し、またｋｇがフェニルまたは２−チェニルである基も
好ましい。

（ｇ）式： で示される〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル〕カルボニル〕アミン〕アリールアセチル基 〔式中、Ｒｇは前記と同意義、λには水素、アルキルス
ルホニル、アリールメチレンアミノニーＮ＝ＣＨ−Ｒｇ
（Ｒｇは前記と同意義）、１ −Ｃ−Ｒｍ（Ｒｍ　は水素、アルキルもしくはハロゲン
置換アルキル）、芳香族基（前記ｋｇで示されるような
基）、アルキルまたは置換アルキル（ハロゲン、シアノ
、ニトロ、アミノもしくはメルカプトから選ばれる置換
基１個ないしそれ以上で置換されたアルキル）である〕 好ましい〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基は、ｖ
Ｌｇがフェニルまたは２−チェニルである前記基を包含
し、またＲｋが水素、メチルスルホニル、フェニルメチ
レンアミノまたは２−フリルメチレンアミノである基も
好ましい。

語句「塩」および「塩類」とは、無機および有機塩基と
共に形成した塩基性塩を相称する。かかる塩としては、
アンモニウム塩、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ
金属塩（これらが好ましい）、カルシウムやマグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩（例えば
ジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩）、アルギニン。

リシンなどのアミノ酸類との塩が包含される。非毒性の
医薬的に許容しうる塩が好ましいが、他の塩も例えば生
成物を〔ド離または精製するのに有用である。

かかる塩は通常の方法で、即ち遊離酸形状の生成物を該
塩が溶解しない溶媒もしくは媒体、または水中にて所望
のカチオンを付与する１当量もし。

くはそれ以上の適当な塩基と反応させ、次いで凍結乾燥
で脱水することにより形成される。塩を水素型のカチオ
ン交換樹脂（例えばＤｏｗｅｘ　５０の如きポリスチレ
ンスルホン酸樹脂）などの不溶酸または水性酸で中和し
、有機溶剤（例えば酢酸エチル、ジクロロメタン等）で
抽出することにより、遊離酸形状を得ることができ、次
いで要すれば別の塩を形成する。

本明細書を通じて記載されている、１位に一〇−Ｃ−Ｃ
ＯＯＨ基のエステルを有するβ−ラクタム類は、本発明
の不町欠部として意図されている。エステルの具体例と
しては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、（シクロアルキル）アルキル、ＲＸ−アルキル
、トリアルキルシリルアルキル、モノ、ジもしくはトリ
ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキ
ル、ジフェニルメトキシカルボニルアルキル、カルバモ
イルアルキル、アルキルカルバモイルアルキル、ジアル
キルカルバモイルアルキル、インダニル、フェニル、置
換フェニル、フェニルアルキル、（ｆｉ換フェニル）ア
ルキル、Ｒ，ｘ−ｈルポニルアルキル、　０ １ −ＣＩＴ−０−Ｃ−’／４［Ｙ３は水素３ 、アルキルまたはフェニル、およびＹ４は水素、アルキ
ル、シクロアルキル、（シクロアルキル）オキシ、フェ
ニルもしくはアルコキシ、またはｙ３とＹ４が合して−
（ＣＴＩ２）２−２−（ＣＩＩ２）３−５のエステルが
包含される。

加水分解しうるエステルは、生体内で加水分解して出発
カルボン酸を伺与するエステルであって、これらは出発
カルボン酸の抗生物質活性を呈する。非加水分解性エス
テル（生体内で出発カルボン酸に加水分解しないエステ
ル）は、本発明において中間体としての使用が意図され
、これらの幾つかも抗生物質として作用する。

式〔■〕　のβ−ラクタム類は、少なくとも１つのキラ
ル（ｃｈｉｒａｌ）　中心−炭素原子（β−ラクタム核
の３位の）を含有し、これにアシルアミノ置換基が結合
している。本発明は上述のβ−ラクタム類に指向するも
のであり、ここでβ−ラクタム核の３位のキラル中心の
立体化学は、天然に生成するペニシリン類（たとえばペ
ニシリンＧ）の６位の炭素原子に関する立体配置および
天然に生成するセファマイシン類（たとえばセファマイ
シンＣ）の７位の炭素原子に関する立体配置と同一であ
る。

また、」二記β−ラクタム類を有するラセミ混合物も、
本発明の技術的範囲内に包含される。

式〔■１　のβ−ラクタム類並びにこれらのエステル類
および塩類は、一連のグラム陰性菌およびダラム陽性閑
に対して活性を有する。これらの本発明化合物は、家”
（たとえばイヌ、ネコ、ウシ、ウマなど）およびヒトの
ような哺乳動物種の菌類感染（尿管感染および呼吸器感
染を含む）を押えるための薬剤として使用することがで
きる。

哺乳動物の菌類による感染を押えるため、その必要のあ
る哺乳動物に本発明化合物を約１．４〜３５０ｒｎｇ／
Ｋｐ／日、好ましくは約１．４〜］、　Ｏｏｍｑ／ＫＦ
Ｉ／日の投与量で投与することができる。本発明の新規
β−ラクタム類を使用するため、ペニシリン類およびセ
ファロスポリン類を感染部位に分与するのに従来用いら
れているすべての投与方法を採用することができる。こ
れらの投与方法は経口的、静脈内、筋肉内投与方法およ
び座薬としての投与方法を包含する。

本発明のβ−ラクタム類は、式： のアミノ酸から製造することができる。アミ７基を先ず
通常の保護基（たとえば［−ブトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、０−二１・口フェニルスルフェ
ニル等）で保護して、式：の化合物を得る。式Ｃｆｆ１
］において、および本明細書を通じて記号「Ａｏ」とは
、窒素保護基を相称する。式ＣＩ］の特定生成物の場合
、保護基“Ａｏ”として所定のアシル基”Ｒ１”を使用
し、これを反応連鎖の初期に導入することができる。

次に式［ＩＴＩ］の保護されたアミノ酸のカルボキシル
基を、式：　Ｙ−０−ＮＴＩ２［ＩＶ］のアミンと反応
させる。式ＣＣＶ］　において、および本明細書を通じ
て記号「Ｙ」とは、ベンジル、ピバロイル、−ＣＨ２Ｃ
［Ｉ（Ｎ１１Ａ２）ＣＯ２・アルキル、（就中、Ａ２は
窒素保護基を相称）、ｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル
、ベンズヒドリル、２−シアノエチル、２−トリメチル
シリルエチル、トリクロロエチル、トリチルを相称する
。反応は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイ
ミドなどのカップリング剤の存在下で進行し、これによ
って式：の化合物が得られる。式〔■〕　の化合物のヒ
ドロキシル基を脱離可能基に、例えばメタンスルホニル
クロリド（Ｉ２１下、メタンスルホニルをＭＳと称す）
などの通常の試薬を用いて変換する。

式： の完全に保護された化合物を、塩基（たとえば炭酸カリ
ウム）で処理して環化する。反応は有機溶媒（たとえば
アセトン）中、還流条件下で行うことが好ましく、これ
によって式： の化合物が得られる。式〔■〕のＹがベンジルである化
合物は文献に開示されている（たとえばＪ。

Ａ、Ｃ，Ｓ、１０４：６０５４（１９８２年）参照）。

これに代えて、先ずヒドロキシル基を脱離可能基に変換
せずに、式［Ｖ］の化合物の環化を遂行することができ
る。弐ｍの化合物をトリフェニルホスフィンおよびジエ
チルアゾジカルボキシレートまたは四塩化炭素で処理し
て、式〔■〕の花台物を得る。

式〔■〕の化合物の閉環の上記両方法によって、Ｒ３お
よびＴＬ４置換基が結合する炭素原子の立体化学の転化
が起る。

式〔■〕の化合物を選択還元（Ｙがベンジルの場合接触
水素添加を使用、■がピバロイルの場合硫化ナトリウム
または水酸化ナトリウムなどの塩基テ処理、ＹカーＣＦ
１２ＣＩ−Ｉ（ＮＩ−ＩＡ２）ＣＯ２，アルキルの場合
ＤＢＵで処理、またはＹがトリチルの場合酸で処理）し
て、式： の対応化合物を得る。

式［■］　のヒドロキサム酸を好ましくはジメチルホル
ムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウドなどのブロモエス
テルでアルキル化して、式：外４ のジアステレオマー混合物を得る。

式〔ｘ〕の化合物を接触水添分解して、ベンジルおよび
ベンズヒドリル保護基の両方を脱離し、式： の対応化合物を得る。

式（１１の化合物をジフェニルジアゾメタンで処理して
、式： の対応β−ヒドロキシエステルを得る。

式［Ｘｌ］の化合物を過剰トリエチルアミンの存在下、
メタンスルホニルクロリドで処理して式二の脱離生成物
を得る。

式〔■〕の化合物の３−アミノ置換基の脱保護は、当該
分野で公知の方法を用いて遂行することができる。たと
えば保護基がｔ−ブトキシカルボニルである場合、トリ
フルオロ酢酸を用いてアミノ基を脱保護することができ
る。保護基が０−ニトロフェニルスルフェニル’Ｄ’Ｍ
合、ｐ　−）　／Ｉ／　Ｉ　７スルホン酸をｐ−チオク
レゾールと組合せて使用することができる。３−アミノ
置換基の脱保護に酸条件を用いると、エステル保護基も
脱離して、の化合物が得られる。式［ＩＩＴ］の化合物
は、式〔■〕　の生成物を製造するための主要中間体で
、本発明の不可欠部を構成する。

式１４ｎＴ］の中間体の３−アミノ置換基を周知のアシ
ル化法でアシル化して、式： の生成物を得ることができる。アシル化法の具体例は、
カルボン酸（Ｒ□−０Ｈ）　またはそのカルボン酸ハラ
イドもしくは無水カルボン酸との反応を包含する。カル
ボン酸との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミドな
どのカルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどの元の
位置で反応性中間体を形成しうる物質の存在下で、最も
容易に進行する。またこれに代えて、カルボン酸との反
応は、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフル
オロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ）およびＮ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールなどの元の位置で反応性中間体を形
成しうる物質の存在下で行うことができる。アシル基（
Ｒ１）が反応性官能基（たとえばアミノまたはカルボキ
シル基）を含有する場合、先ずこれらの官能基を保護し
、次いでアシル化反応を行い、最後に得られる生成物を
脱保護することが必要である。　・ Ｒ２がメトキシである式〔■〕の生成物は、式〔■〕の
対応化合物から製造することができる。式〔■〕の化合
物のアミド窒素をハロゲン化（好ましくは塩素化）して
、式： の化合物を得る。アミドをＮ−塩素化する試薬および操
作は、当該分野で周知である。試薬の具体例は次卯塩素
酸ｔ−ブチル、次亜塩素酸ナトリウムおよび塩素である
。反応は有機溶媒（たとえばメタノールなどの低級アル
カノール）または二相溶媒系（たとえば水／塩化メチレ
ン）中、硼酸ナトリウム・１０水和物などの塩基の存在
下で行うことができる。反応は低温で行うのが好ましい
。

式［ＸＷＩの化合物をメトキシ化剤（たとえばアルカリ
金属メトキシド）と反応させて、式：％式％（３ の化合物（Ｒａとに４　が同一の場合または化合物ＩＪ
ＶＩがラセミ混合物である場合、そのエナンチオマーと
の混合物）を得る。反応は有機溶媒（たとえばテトラヒ
ドロフランなどの極性有機溶媒）中、低温で行うことが
できる。

また式〔■〕　の化合物は、単一工程操作で式〔ＩＶＩ
Ｉの化合物に変換することができる。先ずアルカリ金属
メトキシドを式〔■〕の化合物と混合し、次いで反応混
合物にＮ−塩素化試薬を加える。

式（ＸＷＩの化合物の式［Ｉ］　の所望生成物への変換
は、式〔■〕　の中間体の本発明生成物への変換に説明
した操作を用いて遂行することができる。

式ＣＩ）　の生成物のエステル類は、対応するカルボン
酸生成物から当該分野で公知の方法で得ることができる
。

式〔■］　のブロモエステルｆｆ１ｌＪ、０−ベンシル
保護アミノ酸を硝酸ナトリウム／臭化ナトリウム／硫酸
混合物でブロモ化した後、ジフェニルジアゾメタンでエ
ステル化して得ることができる。

次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。

実施例１ ［３５−［３ｆｆ（Ｚ）、４β１３−２−［［３−［［
（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）ア
セチル］アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼ
チジニル〕オキシ］−２−プロペン酸カリウム塩の製造
ニー Ａ）（Ｓ）−２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プ
ロピオン酸 臭化ナトリウム（６９，３ｙ、６．０当量）を含む水性
硫酸（７８６ｍｔ！、２．５Ｎ）中のＯ−（７エ＝ルメ
チル）−Ｌ−セリン（２１，６ｙ、　０．１０８モル）
の溶液を、水浴で０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム（
２１ｙ、２．７当量）を１０分にわたって加え、溶液を
０℃で１時間攪拌する。冷却浴を取外し、エーテル（２
５０ｍｌ’）を加え、攪拌を室温で一夜継続する。水性
層をエーテル（１００ｍｅＸ３）で繰返し抽出し、集め
た抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸発
して２５ｙの粗生成物を得る。生成物をカラムクロマト
グラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、−８３：１７
）で精製して、標記化合物（１０，６ｙ）を得る。

Ｂ）（Ｓ）−２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プ
ロピオン酸ジフェニルメチルエステルアセトン（３０ｒ
ｎｅ）中の（Ｓ）−２−ブロモ−３−（フェニルメトキ
シ）プロピオン酸ｃ７．６３ｐ、２９．４ｍモル）の溶
液に、ジフェニルジアゾメタン固体（５，８１ｙ、２９
．９　ｍモル）を３分間にわたって加える。溶液を加熱
し、窒素を激しく発生する。紫色溶液を更に４５分間攪
拌した後、酢酸（１ｍ１１’）を加えて、残りのジフェ
ニルジアゾメタンを冷やす。溶液を飽和重炭酸ナトリウ
ム（５０ｍｅ）で抽出し、飽和塩化す）　ＩＪウム（５
０ｍｅ）で洗い１．硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
蒸発して粗生成物（１１，２４ｙ）を得る。シリカゲル
にてクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−９５
：５）に付し精製して、標記化合物（６゜３８ｙ）を得
る。

Ｃ）（３Ｓ−）ランス）−２−［（３−［［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ〕−４−メチル
−２−オキソ−１−アゼチジニル］オキシ］−３−（フ
ェニルメトキシ）プロピオン酸ジフェニルメチルエステ
ル ジメチルホルムアミド（１ｍｅ）中の（３Ｓ−）ランス
）−［（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ア
ミノ〕−４−メチル−１−ヒドロキシ−２−アゼチジノ
ン（５５ｍ（ｙ、　０．２６ｍモル）および（Ｓ）−２
−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロピオン酸ジフ
ェニルメチルエステル（１１０ｆｆｌ！７．０．２６７
７Ｌモル）の溶液に、炭酸カリウム（１，ｏｏｍｇ、１
ｒｒＬモル）を加える。得られるスラリーを室温で３時
間攪拌し、塩酸（ＩＮ、１０ｍｅ）で冷やし、エーテル
（２０ｍｅ）で抽出する。有機層を希塩酸（ＩＮ、１０
＋＋＋ｅＸ２）で２回、飽和塩化ナトリウム溶液（２０
ｍｆりで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸発
する。生成物を分取薄層クロマトグラフィーで精製して
、標記化合物（１０８ｍｇ）をジアステレオマー混合物
で得る。

この反応を大スケールで繰返しく４．０ｙの（Ｓ）−２
−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロピオン酸ジフ
ェニルメチルエステルおよび２．６ｙの（３Ｓ−）ラン
ス）−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
アミン〕−４−メチル−１−ヒドロキシ−２−アゼチジ
ノン）、定量収量の同じジアステレオマー混合物を得、
これをそのまま次工程に使用する。

Ｄ）（３Ｓ−１ランス）−２−［、［３−［（（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ〕−４−メチ
ル−２−オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸（３Ｓ−トランス）−２−１：　
［３−１：［（１，，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル〕オキシ］−：３−　（フェニルメトキシ）プロピ
オン酸ジフェニルメチルエステルを窒素下メタノール（
５０ｍｆりに溶解し、１０％パラジウム／活性炭（３゜
５２）を加える。水素添加を室温および加圧下で２４時
間行った後、反応混合物をセライトで濾過する。エーテ
ル（１５０ｍｇ）を加え、有機相を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液（３０（’ｈ＋＋ｌで抽出する。重炭酸塩層を分
離し、塩酸（６Ｎ）でｐ　Ｉ−１１，８に酸性化し、酢
酸エチル（１，００ｍ１？Ｘ２）で抽出し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。減圧蒸発して粗生成物を吸湿
性白色粉末（２，０９ｐ）で得る。これは薄層クロマト
グラフィー（酢酸エチル／メタノール−９０：　１０）
によるとジアステレオマーの混合物であることを認める
ことができる。

Ｅ）（３Ｓ−１ランス）−２−［：［ａ−［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ〕−４−メチル
−２−４キソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕ジフェニル
メチルエステル （３ｓ−トランス）−２−［：［３［Ｃ（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−４−メチル−２
−オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕−３−ヒドロキ
シプロピオン酸（１，６７ｇ１゜５．５ｍモル）をアセ
トン（１０ｍｆりに溶解し、ジフェニルジアゾメタン（
１，１６ｙ、　１．１当量）を固体で加える。赤味がか
った溶液を窒素の活発な発生と共に１０分間攪拌し、次
いで酢酸（１ｍｆ’）を加える。エーテル（７５＋ｒ＋
（’）を加え、溶液を飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍｅ
Ｘ２）で抽出し、飽和塩化ナトリウム（７５ｍｌりで洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧蒸発し、残渣
をシリカゲルにてドライカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）に付し、標記化合物（１，０５ｙ）をジアス
テレオマー混合物で得る。

Ｆ）（３８−１−ランス）−２−４［３−（［（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ〕−４−メチ
ル−２−オキソ−１−アゼチジニル］オキシ］−２−プ
ロペン酸 塩化メチレン（７ｍ＋り中の（３Ｓ−）ランス）−２−
〔［３−［［（１，，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミン］−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル〕オキシ１ジフェニルメチルエステル（０，６６ｙ
、　１．．４　ｍモル）の溶液に、−１０℃でメタンス
ルホニルクロリド（０，２０＋＋＋ｌ！。

２．９２ｍモル）、次いでトリエチルアミン（０，７５
ｍｅ　、’）　５．５　ｍモル）を加える。得られる溶
液をアルゴン下−１０℃で１時間攪拌し、水（５０＋＋
＋ｅ）、塩酸（ＩＮ、５０ｍｅ＞、飽和塩化ナトリウム
（５０ｍｌ’）で洗い、硫酸マグネシウム」−で乾燥す
る。減圧蒸発して粗標記化合物を得、これをシリカゲル
にてクロマトグラフィーに付して精製し、０゜５４ｙの
標記化合物（融点１２７〜１３０℃）を得る。この化合
物をペンタン／エーテルより再結晶して、分析上純粋な
物質（融点１３３〜１３４℃）を得る。

Ｇ）［：３Ｓ−［：３α（Ｚ）、４β：ｌ：１−２−［
Ｃ３−〔Ｃ（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシ
イミノ）アセチルコアミノ１−４−メチル−２−オキソ
−１−アゼチジニル］オキシ〕−２−プロペン酸カリウ
ム塩 丸底フラスコ中の（３Ｓ−１−ランス）−２−１：［３
−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ン〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジニル〕オ
キシ］−２−プロペン酸（１５５ｍｇ、０．３４雇モル
）に−１０℃で、アニソール（０，５０ｍ１？）、次い
でトリフルオロ酢酸（５，０ｍｇ）を加える。溶液を一
１０°Ｃで３５分間攪拌し、揮発分を真空ポンプで室温
にて除去し、次いで溶液を凍結乾燥する。

ジメチルホルムアミド（２，５ｍｇり中の（Ｚ）−２−
アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸
（７３ｙ＋＋ｇ、０．３６ｍモル）およびＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（５０■、０．３６ｍモル）の溶
液に、０℃でジシクロへキシルカルボジイミド（７９ｍ
ｇ）を加えて、活性化側鎖エステルを形成する。水浴を
取外し、溶液を室温で３０分間攪拌する。溶液を百度ｏ
℃に冷却し、」−述の粗トリフルオロ酢酸塩をジメチル
ホルムアミド（１，２５ｍｇりＭ液で加えた後、ジメチ
ルホルムアミド（１，２５ｍ１りでリンスする。トリエ
チルアミン（０，ＩＯ＋＋＋／！、２当量）の添加後、
冷却浴を取外し、反応混合物を一夜攪拌する。

減圧下（室温）で蒸発してジメチルホルムアミドを除去
し、粗生成物をＩ）ｏｗｅｘ　Ｋ十カラム（］、　２”
Ｘ２５＋＋ｏ＋＋）に通す。

適当な両分の混合および脱水後、２２０ｔｎｇの粗生成
物を得る。この物質をＩＴ　Ｐ　−２０樹脂にてクロマ
トグラフィーに伺し、水、次いで１０％アセトン／水で
溶ρ１１Ｆシて標記化合物を吸湿性固体（７ｍｇ　）で
得る。融点１７０℃（分解）。この純粋物質以外に、所
望化合物の約半分を含有する別途４５ｍｇの物質を得る
。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理０発　明　者
　ウィリアム・エイチ・　アメリカ台架コスタ−ウイソ
ッ・ロ ４４５−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 。、ＣＮ−０−Ｃ−Ｃｏｏ” 〔式中、Ｒ１はカルボン酸から誘導されるアシル、 Ｒ２は水素またはメトキシ、 ｋ　およびｌｔ４は同一もしくは異なって、それぞれ水
   素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
   ル、フエニノペ置喚フェニルあるいは４．５．６もしく
   は７肖複素環基、または技。とＲ４の一方は水素で、他
   方はアジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチ
   ル、アルコキシカルボニル、２−フェニルエチニル、２
   −フェニルエチニル、カルボキシル、−ＣＩ−１２Ｘ１
   、−５−ｘ２、ＯＸ２、（Ｘｌ　はアジド、アミ八　ヒ
   ドロキシ、アルカノイルアミノ、フェニルカルボニルア
   ミノ、（置換フェニル）カルボニルアミノ、アルキルス
   ルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、（置換フ
   ェニル）スルホニルオキシ、フェニル、置換フｘニル、
   シアノ、 １ −Ａ−Ｃ−ＮＸ　Ｘ　−８−Ｘ２または一〇　Ｘ２、Ｘ
   ２は７− アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、フ
   ェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、アルカノ
   イル、フェニルアルカノイル、（置換フェニル）アルカ
   ノイル、フェニルカルボニル、（置換フェニル）カルボ
   ニルまたはへテロアリールカルボニル、Ｘ３とＸ４の一
   方は水素で他方は水素またはアルキル、またはＸ　およ
   びＸ４はそれらが結合する炭素原子と合してシクロア−
   ルキルを形成するもの、Ｘ５はホルミル、アルカノイル
   、フェニルカルボニル１．’（ｆｆｉｌフェニル）カル
   ボニル、フェニルアルキルカルボニル、（置換フェニル
   ）アルキルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカル
   ボニル、アミノカルボニル、（置換アミノ）カルボニル
   またはシアノ、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−１（ＣＨ２）　ｎ　
   （ｎは０．１または２）、−ＣＨ２−Ｏ−１−ＣＨ２−
   ＮＨ−または−ＣＨ２−５−ＣＨ２−１ｘ６およびＸ７
   は同一もしくは異なってそれぞれ水素、アルキル、フェ
   ニルもしくは置換フェニル、またはＸ６は水素でＸ７は
   アミ八置換アミノ、アシルアミノまたはアルコキシ、ま
   たはＸ６およびＸ７はそれらが結合する窒素原子と合し
   て４．５．６もしくは７＠複素環基を形成するもの）、
   およびｋ　およびに６は同一もしくは異なって、それぞ
   れ水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニルである
   〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩も
   しくはエステル。　゛ ２、に２が水素である前記第１項記載の化合物。 ３、Ｒ３，に４．Ｉｔ５およびＲ６がそれぞれ独立して
   水素またはアルキルである前記第２項記載の化合物。 ４、　Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびに６がそれぞれ独立して
   水素またはメチルである前記第２項記載の化合物。 １ ヲし−−５ １２Ｎ （Ｒｉ　はメチル、エチル、カルボキシメチル、１−カ
   ルボキシ−１−メチルエチル、２，２．２−トリフルオ
   ロエチルまたは１−カルボキシシクロプロピル）である
   前記第２項記載の化合物。 ノーＳ ２Ｎ である前記第２項記載の化合物。 である前記第２項記載の化合物。 ８、［３Ｓ−［３α（Ｚ）、４β］］−２−［［３−［
   ［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）
   アセチル］アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１−ア
   ゼチジニル］オキシ〕−２−プロペン酸である前記第１
   項記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしく
   はエステル。 ７ 〔式中、Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なって、それ
   ぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
   アルキル、フェニル、置換フェニルあるいは４．５．６
   もしくは７日複素環基、またはＲ３とに４　の一方は水
   素で、他方はアジド、ハロメチル、ジハロメチル、１−
   ＩＪハロメチル、アルコキシカルボニル、２−フェニル
   エチニル、２−フェニルエチニル、カルボキシル、 −ＣＨ２Ｘ１、−８−ｘ２、　ＯＸ２、（Ｘ　ｔはアジ
   ド、アミノ、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、フェニ
   ルカルボニルアミノ、（置換フェニル）カルボニルアミ
   ノ、アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオ
   キシ、（置換フェニル）スルホニルオキシ、フェニル、
   置換フェニル、シアン、 １ −Ａ−Ｃ−ＮＸ６Ｘ７．−８−Ｘ２または一〇　Ｘ２、
   Ｘ２はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニ
   ル、フェニルアルキル、（ｆＰａ換フェニル）アルキル
   、アルカノイル、フェニルアルカノイル、（ｆｔ　４１
   ％　７−Ｃニル）アルカノイル、フェニルカルボニル、
   （ｆｌｆ換フェニル）カルボニルまたはヘテロアリール
   カルボニル、Ｘ３とＸ４　の一方は水素で他方は水素ま
   たはアルキル、またはＸ３およびＸ４はそれらが結合す
   る炭素原子と合してシクロアルキルを形成するもの、Ｘ
   ５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル、（
   ｉｌｌフェニル）カルボニル、フェニルアルキルカルボ
   ニル、装置ｍフェニル）アルキルカルボニル、カルボキ
   シル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（置
   換アミノ）カルボニルまたはシアノ、Ａは−Ｃ）Ｌ−Ｃ
   Ｉ−Ｉ−５−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０．１または２）、
   −ＣＨ２−Ｏ−１−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−５
   −ＣＨ２−１Ｘ６およびｘ７は同一もしくは異なってそ
   れぞれ水素、アルキル、フェニルもしくは置換フェニル
   、またはＸ６は水素でＸ７はアミへ置換アミへアシルア
   ミノまたはアルコキシ、またはＸ６．、およびＸ７はそ
   れらが結合する窒素原子と合して４．５．６もしくは７
   員複素環基を形成するもの）、およびｋ　およびＲ６は
   同一もしくは異なって、それぞし水素、アルキル、フェ
   ニルまたは置換フェニルである］ で示される化合物またはその塩。