DE3428583A1

DE3428583A1 - 3-acylamino-2-azetidinon-verbindungen und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen

Info

Publication number: DE3428583A1
Application number: DE19843428583
Authority: DE
Inventors: Spencer David North Brunswick N.J. Kimball; William Henry Ringoes N.J. Koster; David Roy Yardley Pa. Kronenthal
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1983-08-03
Filing date: 1984-08-02
Publication date: 1985-02-14
Also published as: FR2550195A1; US4548751A; GB2144413B; GB2144413A; IT8422210A0; GB8416396D0; JPS6054359A; IT1180215B; FR2550195B1; CA1244037A

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Der Ausdruck "Alkyl" und "Alkoxy" betrifft unverzweigte xind verzweigte Reste. Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt.

Der Ausdruck "Cycloalkyl" und "Cycloalkenyl" bedeutet Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "substituiertes Alkyl" bedeutet Alkylreste, die durch mindestens ein Halogenatom oder mindestens eine Azido-, Amino-, Hydroxyl-, Carboxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkanoyloxy-, Alkoxy-, Phenyloxy-, substituierte Phenyl-oxy-, R -oxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Phenylthio-, substituierte Phenylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist.

Die Ausdrücke "Alkanoyl", "Alkenyl" und "Alkinyl" bedeuten unverzweigte oder verzweigte Reste. Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.

Die Ausdrücke "Halogen" und "Halo" bedeuten Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

Der Ausdruck "geschützte Carboxyl" bedeutet eine Carboxylgruppe, die durch eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe verestert ist. Diese Gruppen sind bekannt; vgl. z.B. US-PS 4 144 333· Die bevorzugten Carboxyl-Schutzgruppen sind die Benzyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl- und p-Nitrobenzylgruppe.

Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bedeutet eine Phenyl-

r - 7 -

gruppe, die durch. 1, 2 oder 3 Aminogruppen, Halogenatome, Hydroxyl- oder Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 Ms 4- Kohlenstoffatomen oder Carboxylgruppen substituiert ist.

Der Ausdruck "4~, 5-j 6- oder 7-güedriger heterocyclischer Rest" (mit "E " bezeichnet) bedeutet substituierte oder unsubstituierte aromatische oder nichtaromatische Reste mit einem oder mehreren Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen. Beispiele für Substituenten sind die Oxogruppe· (=0), Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder 2-3Purfurylidenamino-

¹⁵ ^⁰V ^CH=N~

gruppen ( [j [j ), Benzylidenimino- und substituierte

Alkylgruppen mit Λ bis 4· Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Ein Typ eines 4-, 5-» 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Restes ist ein Heteroarylrest. Der Ausdruck "Heteroarylrest" bedeutet 4-, 5-> 6~ oder 7-güedrige heterocyclische Reste, die aromatischer Natur sind. Beispiele für Heteroarylreste sind substituierte und nichtsubstituierte Pyridinyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazo-IyI-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrimidinyl-, Qxazolyl-, Triazinyl- und Tetrazolylgruppen. Beispiele für nicht-aromatische heterocyclische Reste, d.h. vollständig oder teil v/eise gesättigte heterocyclische Reste, sind substituierte und unsubstituierte Azetinyl-, Oxäthanyl, Thiäthanyl, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Imidazolidinyl-, Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydropyrimidinyl-, Dihydrothiazolyl- und Hexahydroazepinylgruppen. Beispiele für substituierte A--, 5-_? 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Reste sind 1-Alkyl-3-azetinyl-, 2-0xo-1-imidazolidinyl-, 3-Alkylsulfonyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Benzylimino-2-oxo-1-

imidazolidinyl-, 3-Alkyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Phenyl- oder - substituierte- Phenyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-,

3-Benzyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-(2-Aminoäthyl)-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Amino-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-oxycarbonyl )-amino7-2-oxo-1 -imidazolidinyl-, 3-^2-carbonyl)-amino7-äthyl7-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 2-Qxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-3-oxazolidinyl-, 4—Hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl-, 2-0xo-1-hexahydroazepinyl-, 2-0xo-3-pyrrolidinyl-, 2-Qxo-3-tetrahydrofuranyl-, 2,3-Dioxo-1-piperazinyl-, 2,5-Dioxo-1-piperazinyl-, 4-Alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl-

und 4-Phenyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl-gruppen. 10

Der Ausdruck "substituierte Amino" bedeutet eine Gruppe der allgemeinen Formel -MY,^, in der Y^ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenylalkyl- oder substituiere Phenyl-alkyl-gruppe und Y^ eine Alkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenylalkyl-, substituierte Phenyl-alkyl-, Hydroxyl-, Cyano-, Alkoxy-, Phenylalkoxy- oder Amino-gruppe bedeutet.

Der Ausdruck "Acyl" bedeutet einen organischen Rest, der sich von einer Carbonsäure durch Abspaltung der Hydroxylgruppe ableitet. Bestimmte Acylreste sind natürlich bevorzugt, doch ist dies nicht als Beschränkung aufzufassen. Typische Beispiele für Acylreste sind die Acylseitenketten der ß-Lactam-Antibiotika, einschließlich 6-Aminopenicillansäure und deren Derivate sowie 7-Aminocephalosporansäure und deren Derivate die bekannt sind; vgl. z.B. Cephalosporins and Penicillins, hrsg.von Flynn, Academic Press, 1972, DE-OS 2 716 677, BE-PS 86? 994-, US-PSen 4 152 4-32, 3 971 778 und 4- 172 199 sowie GB-PS 1 348 894-. Soweit diese Druck-Schriften Acylreste beschreiben, wird hier ausdrücklich darauf Bezug genommen. Die nachstehende Liste von Acylresten dient zur weiteren Erläuterung, und ist nicht beschränkend aufzufassen. Beispiele für Acylreste sind

(a) aliphatische Reste der allgemeinen Formel 0

It

in der R eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Cyclo-

3.

alkenyl— oder Cyclohexadienylgruppe oder eine durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Cyanomethylthiogruppen substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe ist;

(b) carbocyclische aromatische Gruppen der allgemeinen Formeln

CH-C- '

0-CH

O Il

5-CH₉-C- _oder

■Ä

R, O ^d Il

-CH₂-S-C-

in der η den Wert 0 oder 1 oder 2 oder 3 hat, R^, R und R^ jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Alkylgruppen mit 1 bis A- Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Aminomethylgruppen bedeuten und R eine Amino- oder Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine geschützte Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, eine Sulfogruppe in der Salzform, eine Sulfoaminogruppe in der Salzform, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydrazino-, Alkylhydrazino-, Phenylhydrazino- oder /(Alkylthio)-thioxomethyl7-thiogruppe bedeutet.

342858J¹

Bevorzugte carbocyclische aromatische Acylgruppen haben die SOrmeln

CH₂NH₂

wobei R vorzugsweise eine Carboxylgruppe in der Salzform oder eine Sulfogruppe in der Salzform ist, und

wobei R vorzugsweise eine Carboxyl- oder Sulfogruppe in der Salzform ist;
(c) heteroaromatische Gruppen der Formel

O W

R_f -CH-C-

O Il R_f-O-CH₂-C-

O Ii

R_f-S-CH₂-C-O O
II Il

Rf-C—C-

in der η den Wert 0 oder Λ oder 2 oder 3 hat, R_ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R~ ein substituierter oder unsubstituierter 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der 1 oder 2 oder 3 oder 4-, vorzugsweise 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome enthält.

Beispiele für derartige-heterocyclische Reste sind die Thienyl-, ITuryl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Pyrimidinyl-, Thiadiazolyl- und Tetrazolylgruppe. Beispiele für Substituenten sind Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, geschützte Amino-, Cyano-, Trifluormethyl- und Alkylgruppen mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe

O Il

HOOC-CH-CH--0-C-NH

I ²

Bevorzugte heteroaromatische Acylreste schließen die Gruppen der vorstehend angegebenen Formeln ein, in der R-. eine 2-Amino—^-thiazolyl-, 2-Amino-5-halogen—^{^}^—thiazolyl-, ^-Aminopyrimidin-^-yl-, 5-Amino-1,2,^~thiadiazol-3-yl-, 2-Thienyl-, 2-Furanyl- oder 6-Aminopyridin-2-yl-gruppe ist;

(d) /7r^-substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl7-amino7-arylacetyl-gruppen der allgemeinen Formel"

0 θ —.

|ί II / V

-C-CH-NH-C-N N-R

i W

goo

in der R ein aromatischer Rest, einschließlich eines carbocyclischen aromatischen Rests z.B. der allgemeinen Formel

oder ein heteroaromatischer Rest ist, wie er unter die Definition von R~ fällt, und R, ein Alkylrest, ein durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercapto-gruppen substituierter Alkylrest, eine Arylmethylenaminogruppe der allgemeinen Formel -N=CH-R₀., wobei R_ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, eine Arylcarbonylamino-

Il

gruppe der allgemeinen Formel -NH-C-R , in der R die vor-

ε &

stehend angegebene Bedeutung hat, oder eine Alkylcarbonylaminogruppe ist.

Bevorzugte /^^-substituierte-2,3-Dioxo-i-piperazinyl)-carbonyl7-amino7-arylacetyl-gruppen sind die Gruppen, in denen R^ eine Äthyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenamino-gruppe ist;

(e) (ßubstituierte-Oxyimino)-arylacetyl-gruppen der allgemeinen Formel

O
Il

-C-C=N-O-R.

I *

κ R

g

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R. ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylaminocarbonylrest oder ein Arylaminocarbonylrest der allgemeinen ο

Il

Formel -C-NH-R. , in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder R^ eine durch mindestens ein Halogenatom, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder aromatische Reste R , Carboxylgruppen oder deren Salze, Amido-, Alkoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl-, Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy, (phenylmethoxy)-phosphinyl-, Dialkoxyphosphinyl- , Diphenylmethoxycarbonyl- oder Hydroxyalkoxyphosphinylgruppe substituierte Alkylgruppe ist.

Bevorzugte substituierte Oxyiminoarylacetylgruppen sind dieö^enigsn Gruppen, in denen der Rest R eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe ist. Ebenfalls bevorzugt sind diejenigen Gruppen, in denen R. eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-i-methyläthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl- oder 1-Carb-

oxycyclopropylgruppe ist;
25

(f) (Acylamino)-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel

o q

-C-CH-NH-C-R.
I 3

30' ^Rg

in der R die vorstehende Bedeutung hat und R. eine Gruppe

g J

der allgemeinen Formel

L J

eine Amino-, Alkylamino-, Cyanalkylamino-, Amido-, Alkylamido- oder Cyanalkylamidogruppe oder eine Gruppe der nachstehend angegebenen Formeln ist

NH NH O

I 2 κ

-CH-CH₂-C-NH-CH₃,

-N (CH₂-CH₂-OH)₂^

) N N-

Bevorzugte (Acylamino)-arylacetylgruppen der vorstehend angegebenen Formel sind diejenigen Gruppen, in denen R . eine

Amino- oder Amidogruppe ist. Ebenfalls bevorzugt sind diejenigen Gruppen, in denen E eine Phenyl- oder 2-Thienyl- ^ gruppe ist.

^ZZ~3-^sut)stituierte-2-Oxo-1 -imidazolidinylZ-carbonyl? amino7-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel

». ι

-C-CH-NH-C-N N-R / I I 5c

CHCH

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R, g -K

ein Wasserstoffatom, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Arylmethylenaminogruppe der allgemeinen Formel -N=CH-R , in der

R die vorstehende Bedeutung hat, eine Gruppe der allgemei-

o.

tt

nen Formel -C-R_1n, in der R_ffi ein Wasser st off atom, ein Alkyl- oder Halogenalkylrest ist, ein aromatischer Rest R , ein

S Alkylrest oder ein durch mindestens ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe substituierter Alkylrest ist.

Bevorzugte //[/^-substituierte^-Oxo-i-imidazolidiny^-carbonyl7-amino7-arylacetylgruppen der vorstehenden allgemeinen Formel sind diejenigen, in denen R eine Phenyl oder 2-Thie-

nylgruppe bedeutet. Ebenfalls bevorzugt sind diejenigen Grup pen, in denen R, ein Wasserstoffatom, eine Methylsulfonyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe ist. 15

Der Ausdruck "Salz" oder "Salze" bezieht sich auf die Salze mit anorganischen und organischen Basen. Beispiele für diese Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze,wie Natrium- und Kaliumsalze, die bevorzugt sind, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin, Hydrabamin, und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin. Bevorzugt sind die pharmakologisch verträglichen Salze, jedoch sind auch andere Salze brauchbar, beispielsweise zur Isolierung oder Reinigung des Produkts.

Die Salze werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der freien Säure mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base in einem Lösungsmittel oder in einem Reaktionsmedium hergestellt, in welchem das Salz unlöslich ist. Die Salzbildung kann auch in Wasser erfolgen, das anschließend durch Gefriertrocknen entfernt wird. Durch Neutralisation des Salzes mit einer unlöslichen Säure, wie einem Kationenaustauscherharz in der Wasserstoff-Form, z.B.

einem Polystyrol-Sulfonsäure-Harz, wie Dowex 50, oder mit einer wäßrigen Säure und Extraktion mit einem organischen

L-. J

Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Dichlormethan, kann die freie Säure erhalten werden, die gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt wird.

Wie vorstehend bereits angegeben, sind ß-Lactame mit einer Estergruppe der allgemeinen Formel

Il ^R6

-O-C-cooH ^_n £_er 1-stellung ein wesentliches Merkmal der Verbindungen der Erfindung. Beispiele für diese Ester sind Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, B^-alkyl-, Trialkylsilylalkyl-, Mono-, Di- oder Trihalogen alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxy carbonylalkyl-, Diphenylmethoxycarbonylalkyl-, Carbamoylalkyl-, Alkylcarbamoylalkyl-, Dialkylcarbamoylalkyl-, Inda nyl-, Phenyl-, substituierte-Phenyl-, Phenylalkyl-, substi tuierte-Phenyl-alkyl- und R -carbonylalkylester, Ester mit

der Gruppe -CH-O-C-T.., in der T-, ein Wasserstoff atom, ein

^r3

Alkyl- oder Phenylrest und Y₁, ein Wasserst off atom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyloxy-, Phenyl- oder Alkoxyrest ist oder T, und T^ zusammen die Gruppe -

-CH=CH- oder die Gruppe \_/ bedeutet und Ester mit der ο

Gruppe -CHy

^Y3

Hydrolysierbare Ester sind diejenigen Ester, die in vivo unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure gespalten werden. Diese Verbindungen zeigen die antibiotische Aktivität der entsprechenden Carbonsäure-Verbindungen. Nicht-hydroly-

L J

sierbare Ester, d.h. Ester, die in vivo nicht zur entsprechenden Carbonsäure-Verbindung gespalten werden, kommen als Zwischenprodukte in Betracht. Einige sind auch aktive Antibiotika.

Die ß-Lactame der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein Chiralitätszentrum, nämlich das Kohlenstoffatom (in der 3-Stellung des ß-Lactamringes), das die Acylaminogruppe trägt. Die Erfindung betrifft diejenigen ß-Lactame der vorstehend beschriebenen Art, deren Stereochemie am Chiralitätszentrum in der 3-Stellung des ß-Lactamringes die gleiche Konfiguration hat wie das Kohlenstoffatom in der 6-Stellung der natürlich vorkommenden Penicilline, wie Penicillin G, bzw. die gleiche Konfiguration die das Kohlenstoffatom in der 7-Stellung der natürlich vorkommenden Cephamycine, wie Cephamycin C.

Die Erfindung umfaßt· auch die razemischen Gemische der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
20

Die ß-Lactame der allgemeinen Formel I, ihre Ester und Salze zeigen antibiotische Aktivität gegenüber gram-negativen und gram-positiven Keimen. Die Verbindungen der Erfindung können deshalb zur Bekämpfung bakterieller Infektionen, z.B. Infektionen der Harnwege und der Atmungsorgane bei Mensch und Tier eingesetzt werden. Die Verbindungen können oral, intravenös, intramuskulär oder als Suppositorien in üblichen Darreichungsformen appliziert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus einer Aminosäure der allgemeinen Formel II

OH

_NH __CH Ci-R-

²J oh . (H)

r - 17 -

hergestellt werden.

Die Aminogruppe wird zunächst mit einer üblichen Schutzgruppe, z.B. einer tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder o-Nitrophenylsulfenylgruppe, geschützt. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel III erhalten.

OH

A₁-NH-CH C-R₃

C —OH . (HI)

O

In der Formel III und in der Beschreibung bedeutet der Rest

. Jazw. Stickstoff- _π.. ,...,,,.·,. ·,

Ay, eine Amxno-iSchutzgruppe. Fur bestimmte verbindungen der allgemeinen Formel I kann die gewünschte Acylgruppe R^, als Schutzgruppe Ay, dienen und somit schon von Anfang an bei der Herstellung vorliegen.

Die Carboxylgruppe einer geschützten Aminosäure der allgemeinen Formel III wird sodann mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
Y-O-NH₂ (IV)

umgesetzt. In der Formel IV und in der Beschreibung bedeutet der Rest Y unter anderem eine Benzyl-, Pivaloyl-, -CH₂CH(NHA₂)C00-alkyl, tert.-Butyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl-, 2-Cyanäthyl-, 2-Trimethylsilyläthyl-, Trichlor-

■pzw. Stickstoffäthyl- oder Tritylgruppe, wobei der Rest A₂ die Amina-fSchut ζ -

gruppe darstellt. Die Umsetzung verläuft in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten. 30

A_n-NH-CH - --·*

Il 3 _(v)

C NH-O-Y

O
35

Die Hydroxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel V wird in eine Abgangsgruppe umgewandelt, z.B. unter Verwendung eines klassischen Reagens, wie Methansulfonylchiorid (Methansulfonyl wird nachstehend als "Ms" bezeichnet).

Die erhaltene vollständig geschützte Verbindung hat die allgemeine Formel VI

OMs

\ d
\\^x

A. -NH-CH C—R_

1 ι 3

NH-O-Y

Die Verbindung der allgemeinen Formel VI wird mittels einer Base, wie Kaliumcarbonat, der Ringschluß-Reaktion unterworfen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, unter Rückflußkochen durchgeführt. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

_on A₁-NH-CH C-R-

ι ι ι ³ rvm

C NH-O-Y ^Uii;

//
O

erhalten. Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in der Y eine Benaylgruppe ist, sind bekannt; vgl. z.B. J.Am.Chem. Soc., Bd. 104- (1982), S. 6054.

Alternativ kann die Ringschluß-Reaktion auch auf der Stufe einer Verbindung der allgemeinen Formel V erreicht werden, ohne zunächst die Hydroxylgruppe in eine Abgangsgruppe umzuwandeln. Die Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediäthylester oder Tetrachlorkohlenstoff liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel VII.

Beide vorstehend beschriebenen Verfahren zur Ringschluß-Reaktion haben eine Inversion der Stereochemie des Kohlen-

st off atoms zur Folge, das die Reste R, und R^ trägt.

Die selektive Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VII (durch katalytische Hydrierung, sofern Y eine Benzylgruppe ist, oder durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumsulfid oder Natriumhydroxid, wenn Y eine Pivaloylgruppe ist, oder mit DBU, wenn Y die Gruppe -CH₂GH(NHA₂)COO-alkyl ist, oder durch Behandlung mit einer Säure, wenn Y eine Tritylgruppe ist, liefert die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VIII

A₁-NH-CH-

14
-C-R.

-N-OH

(VIII)

Die Alkylierung der Hydroxamsäure der allgemeinen Formel VIII mit einem Bromester der allgemeinen Formel IX

O-CH

Bc-CH—

O=COCH

(IX)

vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, liefert ein Gemisch von Dxastereomeren der allgemeinen Formel X

A₁-NH-CH

(X)

Durch katalytische Hydrierung der Verbindung der allgemeinen Formel X wird sowohl die Benzylgruppe als auch die Benzhydrylgruppe abgespalten unter Bildung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XI

A₁-NH-CH

C-R.

N-O-CH-

OH

6 "

O=C-OH

Die Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel XI mit Diphenyldiazomethan liefert den entsprechenden ß-Hydroxyester der allgemeinen Formel XIa

A₁-NH-CH-

I₄

-C-R.

OH

-N-O-CH-C

(XIa)

2 "

Die Verbindung der allgemeinen Formel XIa kann mit Methan sulfonylchlorid in Gegenwart von überschüssigem Triäthylamin umgesetzt werden. Es entsteht die entsprechende unge sättigte Verbindung der allgemeinen Formel XII

A₁-NH-CH

(XII)

Die Abspaltung der Amino-Schutzgruppe erfolgt in an sich bekannter Weise. Sofern die Schutzgruppe z.B. eine tert.-Butoxycarbony1gruppe ist, wird diese mit Trifluoressigsaure abgespalten. Sofern die Schutzgruppe eine o-Nitrophenylsulfenylgruppe ist, wird sie mittels p-Toluolsulfonsäure in Kombination mit p-Thiocresol abgespalten. Bei der Verwendung

von Säuren zur Abspaltung der Amino-Schutζgruppe wird auch die Ester-Schutzgruppe abgespalten unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII

NH₂

C-R₃

.N-O-C-COOH

(XIII)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Sie sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Acylierung der Aminogruppe in der 3-Stellung erfolgt in an sich bekannter Weise. Es werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel XIV erhalten.

R₄ R₁-NH,

(XIV)

N-O-C-COOH

Beispiele für die Acylierungsmethoden sind die Umsetzung einer Carbonsäure (R,--OH) oder des entsprechenden Carbonsäur ehalogenids oder Carbonsäureanhydrids. Die Umsetzung mit einer Carbonsäure verläuft besonders glatt in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und einer Verbindung, die in situ ein reaktionsfähiges Zwischenprodukt bilden kann, wie N-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid. Alternativ kann die Umsetzung mit einer Carbonsäure in Gegenwart von N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid (MSTFA) sowie einer Substanz erfolgen, die in situ ein reaktionsfähiges Zwischenprodukt bilden kann,; wie N-Hydroxybenzotriazol. Sofern die Acylgruppe R^ reaktions-

fähige funktionelle Gruppen enthält, wie Amino- oder Carboxylgruppen, kann es erforderlich sein, diese zunächst zu schützen, sodann die Acylierung durchzuführen und schließlich aus dem erhaltenen Produkt die Schutzgruppen abzuspalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R_? eine Metuoxygruppe ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VII hergestellt werden. Durch Halogenierung, vorzugsweise Chlorierung des Amid-Stickstoffs mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XV

|₄

f |

A₁ -N-CH C—R

1 ι

(XV)

erhalten. Reagenzien und Verfahren zur N-Chlorierung von Amiden sind bekannt. Beispiele für diese Reagenzien sind tert.-Butylhypochlorit, Natriumhypochlorit und Chlor. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, oder in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem, wie Wasser/Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumborat-decahydrat, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei tiefen Temperaturen durchgeführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XV mit einem Methoxylierungsmittel, z.B. einem Alkalimetallmethylat, liefert eine Verbindung (in Kombination mit asinem Enantiomer, wenn R, und R₁, gleich sind oder wenn die Verbindung der allgemeinen Formel XV ein razemisches Gemisch ist) der allgemeinen Formel XVI

35 a -NH-CH C—R

-O-Y

(XVI)

^Γ -25- 342858J¹

Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei verminderter Temperatur durchgeführt werden.

Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem einstufigen Verfahren in eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI überführt werden. Das Alkalimetallmethylat kann zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII vermischt und anschließend das N-Chlorierungsmittel dem Reaktionsgemisch zugegeben werden.

Die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI in das Endprodukt der allgemeinen Formel I kann auf die vorstehend beschriebene Weise für die Umsetzung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII in die Endprodukte der Erfindung erreicht werden.

Die Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Carbonsäuren herstellen.

Die Bromester der allgemeinen Formel IX können durch Bromierung einer O-Benzyl-geschützten-aminosäure mit einem Natriumnitrat-Natriumbromid-Schwefelsäure-Gemisch und anschließende Veresterung mit Diphenyldiazomethan hergestellt werden.

Die Beispiele erläutern spezielle Ausführungsformen der Erfindung.

Beispieli

ßSß <x.(Z) ,4ß272^ZZr2Amino4thiazolyl)(methoxy imino)-acetyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-2-propensäure, Kaliumsalz

A) (S)-2-Brom-3-(phenylmethoxy)-propansäure Eine Lösung von 21,6 g (0,108 Mol) O-(Phenylmethyl)-L-serin

L J

- 3Α28583¹

in 736 ml (2,5 N) wäßriger Schwefelsäure, die 69,3 g (6,0 Äquiv.) Natriumbromid enthält, wird in einem Eisbad auf O⁰C abgekühlt. Sodann werden innerhalb 10 Minuten 21 g (2,7 Äquiv.) Natriumnitrit zugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei O⁰C gerührt. Anschließend wird das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch mit 250 ml Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit jeweils 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 25 g Rohprodukt erhalten, das durch Säulenchromatographie gereinigt wird. Als Laufmittrel wird ein 83:17 Gemisch aus Petroläther und Äthylacetat verwendet. Es werden 10,6 g der Titelverbindung erhalten.

B) (S)-2-Brom-3-(phenylmethoxy)-propansäure-diphenylmethylester 7,63 g (29,4- mMol) des Produkts (A) in 30 ml Aceton werden innerhalb von 3 Minuten mit 5,81 g (29,9 mMol). festem Diphenyldiazomethan versetzt. Die Lösung wird erhitzt , dabei spaltet sich Stickstoff ab. Die purpurrote Lösung wird weitere 45 Minuten gerührt. Anschließend wird 1 ml Essigsäure zugegeben, um restliches Diphenyldiazomethan umzusetzen. Die Lösung wird mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 11,24 g Rohprodukt erhalten. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel. Als Laufmittel wird ein 95:5 Gemisch aus Hexan und Äthylacetat verwendet. Es werden 6,38 g der Titelverbindung erhalten.

C) (3S-trans)-2-/£3*-^Zr'l ,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox2;7-3-(phenylmethoxy)-propansäure-diphenylmethylester
Eine Lösung von 55 mg (0,26 mMol) (3S-trans)-/2ti ,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-amino7-4-methyl-1-hydroxy-2-azetidinon

UQd -110 mg (0,26 mMol) (S)-2-Brom-3-(phenylmethoxy)-propansäure-diphenylmethylester in 1 ml Dimethylformamid wird mit 100 mg (1 mMol) Kaliumcarbonat versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 10 il 11 Salzsäure versetzt und mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit jeweils 10 ml 1N Salzsäure und 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Es werden 108 mg der Titelverbindung als Gemisch der Diastereomeren erhalten.

Bei der Wiederholung der Umsetzung in größerem Maßstab (A-,0 g des Diphenylmethylesters und 2,6 g des Azetidinons) wird in quantitativer Ausbeute das' gleiche Diastereomerengemisch erhalten, das unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt wird.

D) (3S-trans)-2-/75-/7^1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-i -azetidiny^-oxjT/^-hydroxypropansäure (3S-trans)-2-^73~ZZ^'^-Dirnethyläthoxy)-carbonyl7-amlno7-4—methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-O3C2;7-3-(pb.enylmethoxy)-propansäurediphenylmethylester werden unter Stickstoff als Schutzgas in 50 ml Methanol gelöst und mit 3,5 S lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur und Normaldruck während 24- Stunden durchgeführt. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert. Das Piltrat wird mit 150 ml Diäthyläther versetzt und die organische Phase mit 300 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 6 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,8 angesäuert, sodann zweimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird der Extrakt unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das Rohprodukt der Titelverbindung alo hygroskopisches weißes Pulver erhalten. Ausbeute 2,09 g·

L ■ . j

342858T¹

Aufgrund der Dränschichtchromatographie mit einem 90:10 Gemisch aus Äthylacetat und Methanol besteht das Produkt aus einem Gemisch der Diastereomeren.

E) (3S~trans)-2-/23-lZ^^-'^Bine'th.Yläthoxy)-c

4-methyl~2-oxo-1-azetidinyl7-oxy/-diphenylmethylester 1,67 ff (5,5 mMol) (3S-trans)-2-/23-/7^1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl^-amino/—4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-3-hydroxypropansäure werden in 10 ml Aceton gelöst und mit 1,16 g (1,1 Äquiv.) festem Diphenyldiazomethan versetzt. Die erhaltene rötliche Lösung wird 10 Minuten gerührt. Dabei erfolgt kräftige Stickstoffentwicklung. Anschließend wird 1 ml Essigsäure zugegeben. Danach werden 75 ml Diäthyläther zugegeben, und die Lösung wird zweimal mit jeweils 75 ¹^l gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, danach mit 75 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Äthylacetat als Laufmittel gereinigt. Es werden 1,05 g der Titelverbindung als Diastereomeren-Gemisch erhalten.

F) (3S-trans)-2-₍/23-ZZ^'¹1'¹ -Dimethyläthoxy)-carbonyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-2-propensäure Eine Lösung von 0,66 g (1,4 mMol) (3S-trans)-2-/75-/7^1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxv7-diphenylmethylester i_n 7 _mi Methylenchlorid wird bei -10⁰C mit 0,20 ml (2,92 mMol) Methansulfonylchlorid und anschließend mit 0,75 ml (5,5 mMol) Triäthylamin versetzt.

Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei -10⁰C unter Argon gerührt, danach mit 50 ml Wasser, 50 ml 1 N Salzsäure und 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck hinterbleibt die rohe Titelverbindung. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel. Es werden 0,54 g der Titelverbindung vom F. 127-13O⁰C erhalten.

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Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Pentan und Diäthyläther schmilzt die reine Verbindung bei 133

G) /3S-/3 cc (Z), W7-2-/75-/7r2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino) -acetyl7-amino7-^zJ--methyl-2-oxo-'1 -azetidinyl7-oxy_7-2-propensäure-Kaliumsalz

155mg (0,34 mMol) (3S-trans)-2-/73-//Ti,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-^ln1no7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxyy⁷-2-propensäure werden in einem Rundkolben bei -10⁰C mit 0,50 ml Anisol sowie 5>0 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wird 35 Minuten bei -10⁰C gerührt. Danach werden flüchtige Stoffe bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Anschließend wird die Lösung gefriergetrocknet..

Der aktivierte Seitenkettenester wird durch Zugabe von 79 mg Dicyclohexylcarbodiimid zu einer Lösung von 73 -mg (0,36 mMol) (Z)-2-Amino-cC-(methoxyimino)-4--thiazolessigsäure und 50 mg (0,36 mMol) N-Hydroxybenzotriazol in 2,5 ml Dimethylformamid bei 0⁰C hergestellt. Das Eisbad wird entfernt und die Lösung noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung erneut auf O⁰C abgekühlt. Das vorstehend erhaltene rohe Trifluoressigsäuresalz wird in 1,25 ml Dimethylformamid zugegeben. Anschließend wird mit 1,25 ml Dimethylformamid gespült. Nach Zusatz von 0,10 ml (2 Äquiv.) Triäthylamin wird das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt.

Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur abdestilliert. Das Rohprodukt wird durch eine Dowex-K⁺-Säule geleitet. Die produkthaltigen Fraktionen werden gesammelt und eingedampft. Es werden 220 mg Rohprodukt erhalten. Dieses Produkt wird an HP-20 Harz chromatographiert. Es wird mit Wasser und sodann mit einem 10$ Aceton/ Wasser-Gemisch eluiert. Es werden 7 mg der Titelverbindung als hygroskopischer Feststoff vom F. 170⁰C (Zers.) erhalten. Ferner werden weitere 4-5 mg Material erhalten, das etwa die Hälfte der gewünschten Verbindung enthält.

L J

Claims

VOSSIUS-VOSSIUS -TAUCHrNiER-H EUME Vl A N N · RAUH

SI E B ERTSTRASS E A ■ 8 OO O MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 4 7 4O 75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN · TELEX B-29 453 VOPAT D

u.z._: τ 128 (vo/B) ^r 2. Aug, 1984

Case: M-519 874--S

E.E. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, N.J., Y.St.A,

ⁿ3-Acylamino-2-azetidinon-Verbind'ungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen"

._ Priorität: 3.8.1983, V.St.A., Nr. 519 874-

ο . ,

Patentansprüche

\ 1.j 3-Acylamino-2-azetidinon-¥erbindungen der allgemeinen Formel I

(D N-O-C-COOH.

und ihre pharmakologisch verträglichen Salze und Ester, in der E^ ein sich von einer Carbonsäure ableitender Acylrest ist, E^ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist, R-, und E₂, gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Phenylrest, einen substituierten Phenylrest oder einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen

3428581

heterocyclischen Rest bedeuten, oder einer der Reste R, und R^ ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, AIkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl oder Carboxylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -CHpX^,

-S-X₂, -0-X₂, -A-CO-NXgX₁₇, -O-C-X^ oder -S-C-X^ bedeutet,

wobei X^, eine Azido-, Amino-, Hydroxyl-, Alkanoylamino-, Phenylcarbonylamino-, substituierte Phenyl-carbonylamino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, substituierte Phenyl-sulfonyloxy-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder

Cyanogruppe oder die Gruppe
0

Il

-A-C-NXgX₁₇, -S-X₂ oder -0-X₂ bedeutet, wobei X₂ eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenylalkyl-, substituierte Phenyl-alkyl-, Alkanoyl-, Phenylalkanoyl-, substituierte Phenyl-alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, substituierte Phenyl-carbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe ist, einer der Reste X^ und X^ ein Wasserstoffatom und der andere Rest ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist oder X, und X^ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden, X5 eine Formyl-, Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, substituierte Phenyl-carbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, substituierte Phenyl-alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, substituierte Amino-carbonyl- oder Cyanogruppe ist, A die Gruppe -GH=CH-, -(^cH₂)_n-, -CH₂-O-, -CH₂-NH- oder -CH₂-S-CH₂- ist, η den Wert 0, 1 oder 2 hat und Xg und X^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome, Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylreste bedeuten oder Xg ein Wasserstoffatom und Xr₇ eine Amino-, substituierte Amino-, Acylamino- oder Alkoxygruppe bedeutet oder X_r und X₀ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4—, 5-> 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden und Rr und Rg gleich oder

L J

r - 3 -

1 verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome, Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylreste darstellen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R2 ein Wasserstoff-5 atom ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R₇., R_x,, R,- und Rg jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste sind.

10 4-, Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R₇., R_x,, R_n- und Rg jeweils Wasserstoffatome oder Methylgruppen sind.

5. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R_x. die Gruppe ¹⁵ Ϊ c N o-R

20 ist und R^ eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-1-methyläthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl- oder 1-Carboxycyclopropylgruppe ist.

6. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R^ die Gruppe

0
Il
-C-C=N-O-CH₃

H-N-

30 *

ist.

7. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R_x, die Gruppe 35

-C-C=N-O-C-COOH

ist.

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^r -⁴- 342858J¹

8. ^3S-_//3oC(Z),4g27-2-^3-/^2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino ) -ac e tyl7-aminoj7-4—me thyl-2-oxo-i -az etidinyl7-0X27-2-propensäure oder deren Salz oder Ester.

9· 3-Amino-2-azetidinon-Verbindungen der allgemeinen Formel XIII

(XIII)

und ihre Salze, in der R, und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen oder 4~, 5-, 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Reste bedeuten oder einer der Reste R₅, und R^ ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenylätheny.l-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -CHoX.* ·> -S-X,-, ,·

τ τ O t3 >3 -0-X₂₁-A-C-NX₆Xr₇, -O-C-X^ oder -S-C-X₄ ist, wobei X₁

eine Azido-, Amino-, Hydroxyl-, Alkanoylamino-, Phenylcarbonylamino-, substituierte Phenyl-carbonylamino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, substituierte Phenyl-sulfonyloxy-, Phenyl-, substituierte Phenyl-

Il

oder Cyanogruppe oder die Gruppe -A-C-NXgXo,- -S-X₂ oder -O-Xo ist, X₂ eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenylalkyl-, substituierte Phenyl-alkyl-, Alkanoyl-, Phenylalkanoyl-, substituierte Phenyl-alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, substituierte Phenyl-

carbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe ist, einer der Reste X-, und X^. ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest ist, oder X^ und X^ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden, X,- eine lormyl-, Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, substituierte Phenyl-carbonyl-, Phenylalkylcarbopyl-, substituierte Phenyl -alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, substituierte Amino-carbonyl- oder Cyanogruppe ist, A die Gruppe -CH=CH-, -(CH₂)_n-, -CH₂-O-, -CH₂-NH oder -CH₂-S-CH₂- ist, η den Wert 0, 1 oder 2 hat und Xg und Xr₇ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeuten oder Xg ein Wasserstoff atom und X„ eine Amino-, substituierte Amino-, Acylamino oder Alkoxygruppe ist oder Xg und X₁-, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-,5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden und R₁- 'und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen bedeuten.

10. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 9 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.

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