DE3225619A1 - 4-substituierte derivate von 2-oxo-1-azetidinsulfonsaeuren und ihre salze - Google Patents
4-substituierte derivate von 2-oxo-1-azetidinsulfonsaeuren und ihre salzeInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
Der Ausdruck Alkyl- und Alkoxyrest bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Alkanoylrest und Alkenylrest bedeutet ebenfalls unverzweigte oder verzweigte Reste mit vorzugsweise
1 bis 10 Kohlenstpffatomen. Der Ausdruck Cycloalkylrest
und Cycloalkenylrest bedeutet Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-,
Brom- und Jodatome in Frage. Der Ausdruck Arylrest bedeutet eine Pheny!gruppe oder eine durch bis zu drei Aminogruppen,
Halogenatome, Hydroxylgruppen, Trifluormethylgruppen,
Cjrf-Alkylreste oder C1-.-Alkoxyreste substituierte
Phenylgruppen.
Der Ausdruck Acylrest umfaßt sämtliche organischen Reste, die sich von einer organischen Säure, d.h. einer Carbonsäure,
durch Abspaltung der Hydroxylgruppe ableiten. Bestimmte Acylreste sind bevorzugt. Beispiele für Acylreste
sind solche Reste, wie sie zur Acylierung von ß-Lactamantibiotika, einschließlich 6-Aminopenicillansäure und deren
Derivaten und 7-Aminocephalosporansäure und deren Derivaten verwendet wurden; vgl. z.B. Cephalosporins and
Penicillins, herausgegeben von Flynn, Academic Press,
1972, DE-OS 2 716 677, BE-PS 867 994, ÜS-PS 4 152 432,
US-PS 3 971 778, US-PS 4 172 199 und GB-PS 1 348 894. Der
Inhalt dieser Druckschriften, soweit er sich auf die Beschreibung verschiedener Acylreste bezieht, ist Teil der
vorliegenden Beschreibung. Die nachstehende Lis-te von Acylgruppen dient zur weiteren Erläuterung des Ausdrucks
Acylrest. Beispiele für Acylreste sind:
L J
(a) Acylreste der allgemeinen Formel
Il
" vc-
in der R3 einen Alky-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-,
Cycloalkenyl- oder Cyclohexadienylrest oder einen durch mindestens ein Halogenatom, Cyano-, Nitro-, Amino-,
Mercapto-, Alkylthio- oder Cyanomethylthiogruppen substituierten Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet.
(b) Carbocyclische aromatische Reste der allgemeinen Formel
CH-C- '
R_
O Il
oder
-CH2-S-C-
in der η den Wert 0, 1 , 2 oder 3 hat, R, , R und R,
JD O Cl
jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Trifluormethyl-, C .-Alkyl-
oder C, 4~Alkoxyreste oder Aminomethy1gruppen bedeuten
und R eine Amino- oder Hydroxylgruppe, ein Salz einer Carboxylgruppe, eine geschützte Carboxylgruppe,
eine Formyloxygruppe, ein Salz einer Sulfogruppe, ein
Salz einer Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydrazino-, Alkylhydrazino-, Phenylhydrazino-
oder /*(Alkylthio)-thioxomethyl?-thiogruppe bedeutet.
Bevorzugte carboxyclische aromatische Acylreste haben die Formel
0 /"—λ «
R bedeutet vorzugsweise das Salz einer carboxylgruppe
oder einer Sulfogruppe, und der Formel
R bedeutet vorzugsweise das Salz einer Carboxylgruppe oder Sulfogruppe.
(c) Heteroaromatische Gruppen der allgemeinen Formel
o °i
ö
f2n
Re
0 0 0 ti υ
H Rp-C—C-
RSCHC *f
in der η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, R die vorstehende
Bedeutung hat und R-; ein substituierter oder unsubstituierter
fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder
2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen ist.
- 7 - ι
Spezielle Beispiele für heterocyclische Ringe sind der Thienyl-, Füryl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrazolyl-,
Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Pyrimidinyl- und Tetrazolylring.
Beispiele für Substituenten sind Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen,
C, 4-Alkylreste, C^.-Alkoxyreste oder die Gruppe
0
Il
Il
HOOC-CH-CH2-O-C-NH-. NH2
Bevorzugte heteroaromatische Acylgruppen umfassen die Gruppen der vorstehend angegebenen Formeln, in der R^
eine 2-Amino-4-thiazolyl-, 2-Amino-5-halogen-4-thiazolyl-,
4-Aminopyrimidin~2-yl-, 5-Amino-1 r2,4-thiadiazol-3-yl-,
2-Thienyl-, 2-Furanyl~ oder 6-Aminopyridin-2-yl-gruppe
bedeutet.
(d) /jT\ 4-Substituierte-2,3-dioxo-1 -piperaziny 1) -carbony]^-
aminq7-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel
O 0 / ν
Π Il / \
-C-CH-NH-C-N N -R.
ι V ~ /
R Z V-g
OO .
in der R einen aromatischen Rest, einschließlich eines
carboxyclischen aromatischen Restes der allgemeinen Formel
oder einen heteroaromatischen Rest R^ bedeutet. R, be-
f η
deutet einen Alkylrest, einen substituierten Alkylrest, wobei der Alkylrest durch eines odor mehrere Halogen-
L J
ο« β β » ο ο β*
atoma, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituiert
ist, eine Arylmethylenaminogruppe der allgemeinen Formel N=CH-R , in der R die vorstehend angegebene
Bedeutung hat/ eine Arylcarbonylaminogruppe der allgemeinen Formel
O
-NH-C-R
-NH-C-R
a
eine Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet.
eine Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet.
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat oder
Bevorzugte /2f(4""Substituierte-2^3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbony^-aminoy-arylacetylgruppen
sind solche Verbindungen, in denen der Rest R^ eine A'thyl-, Phenylmethylenamino-
oder 2-Furylmethylenaminogruppe bedeutet.
(e) (Substituierte Oxyimino)-arylacetylgruppen der allgemeinen
Formel
-C-C=N-O-R1
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R. ein Wasserstoffatorn, einen Alky-, Cycloalkyl-,
Alkylaminocarbonyl- oder Arylaminocarbonylrest der allgemeinen Formel
-C-NH-R ,
9
9
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder R^ einen substituierten Alkylrest darstellt, in der der Alkylrest
durch mindestens ein Halogenatom, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder aromatische Reste
R , Carboxylgruppen oder deren Salze, Amido-, Alkoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-,
Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphi-
L J
— 9 —
nyl-, Hydroxy-(phenylmethoxy)-phosphinyl- oder Dialkoxyphosphinylreste
substituiert ist.
Eine bevorzugte (substituierte (Oxyimino)-arylacetylgruppe R ist die 2-Amino-4-thiazolylgruppe. Ferner
sind solche Gruppen bevorzugt, in denen R. eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-1-methyläthyl- oder
2,2,2-Trifluoräthylgruppe ist.
(f) (Acylamino)-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel
0 0
Il H
Il H
-C-CH-NH-C-R.
I 3
I 3
*9
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R.
eine Gruppe der allgemeinen Formel
eine Amino-, Alkylamino-, (Cyanoalkyl)-amino-, Amido-, Alkylamido- oder (Cyanoalkyl)-amidogruppe oder eine
Gruppe der nachstehend angegebenen Formeln bedeutet:
NH NH_ 0
Il /-Λ I 2 H
:_-NH-C-(f NN . -CH-CH--C-NH-CH-'
L J
- 10
In den bevorzugten (Acylamino)-arylacetylgruppen der vorstehend angegebenen Formel bedeutet R. eine Amino-
oder Amidogruppe. Ebenfalls bevorzugt sind solche Gruppen, in denen R eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet.
aminoJ-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel
O
f!
O OC
II Il ^- >v
-C-CH-NH-C-N N-R,
/ I I k
R CH2 CH2
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und
R. ein Wasserstoffatom, einen Alkylsulfonyl- oder
einen Arylmethylenaminorest der allgemeinen Formel
-N=CH-R bedeutet, wobei R die vorstehend angegebene
g g
Bedeutung hat, eine Gruppe der allgemeinen Formel
ti
m
in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder HaIogenalkylrest
darstellt, einen aromatischen Rest R , einen Alkyl- oder einen substituierten Alkylrest bedeutet,
wobei der Alkylrest durch mindestens ein Halogen-
'
atom, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen .substituiert
ist.
L J
Bevorzugte /ZZ3-Substituierte-2-Oxo-1-imidazolidiny\7-carbonyiJ-aininQj-arylacetyigruppen
der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel sind solche, in denen R eine Phenyl-
oder 2-Thienylgruppe bedeutet. Ebenfalls bevorzugt sind solche Gruppen, in denen der Rest R, ein Wasserstoffatom,
eine Methylsulfonyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe
bedeutet.
Der Ausdruck Kation bedeutet jedes positiv geladene Atom oder Atomgruppe. Die Gruppe -SO^ Wr am Stickstoffatom des
ß-Lactamrings umfaßt sämtliche Sulfonsäuresalze. Bevorzugt sind pharmakologisch verträgliche Salze, doch sind
auch andere Salze brauchbar zur Reinigung der Produkte oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch
verträglichen Salzen. Der kationische Teil der Sulfonsäuresalze kann sich von organischen oder anorganischen Basen
ableiten. Spezielle Beispiele für Kationen sind das Ammoniumion, substituierte Ammoniumion, wie Alkylammoniumionen,
z.B. Tetra-n-butylammoniumion, nachstehend kurz als Tetrabutylammoniumion bezeichnet, Alkalimetallkation, wie
Lithium-, Natrium- und Kalium, Erdalkalimetallkation, wie Calcium- und Magnesium, Pyridinium-, Dicyclohexylammonium-,
Hydrabaminium-, Benzathinium- und N-Methyl-D-glucaminiumionen.
Die Gruppe Jr^ kann auch ein Wasserstoffatom sein. In diesem
Fall liegen die Verbindungen als innere Salze vor.
Die Erfindung betrifft solche Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, bei denen die Stereochemie
im chiralen Zentrum in der 3-Stellung des ß-Lactamringes die gleiche Konfiguration hat, wie am Kohlenstoffatom
in der 6-Stellung der natürlich vorkommenden Penicilline, wie Penicillin G und wie die Konfiguration am Kohlenstoffatoni
in der 7-Stellung dor natürlich vorkommenden
Cephamycine, wie Cephcunycin C.
L J
Die ß-Lactame der allgemeinen Formel I haben Aktivität gegen
gram-negative und gram-positive Mikroorganismen. Die Verbindungen der Erfindung können zur Bekämpfung bakterieller
Infektionen, einschließlich Infektionen des Harntraktes und der Atemwege, bei Tieren und bei Menschen eingesetzt
werden. Die Verbindungen können oral, intravenös, intramuskulär oder als Suppositorien in Form von üblicher Verabreichungsformen
gegeben werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus einem Azetidin der allgemeinen Formel
A1 -NHL ^SO7-R9
1 VH -CH * λ (II)
I 5
>-
>-
hergestellt werden.
Die Einführung einer Sulfogruppe (SCM in die 1-Stellungen
(scf
der Verbindungen der allgemeinen Formel II liefert die entsprechenden
Verbindungen der allgemeinen Formel III
SO9-ΚΑ, -NH. χ 2 2
x NCH CH (in)
Die Einführung der Sulfogruppe kann mittels eines Komplexes aus Pyridin und Schwefeltrioxid erfolgen. Die Umsetzung
kann in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch aus
einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan,
durchgeführt werden. Bei dieser Umsetzung fällt eine Ver-
L J
bindung der allgemeinen Formel III an, in der M ein
Pyridiniumion ist. Anstelle eines vorgebildeten Komplexes aus Pyridin und Schwefeltrioxid kann der Komplex auch in
situ gebildet werden, z.B. bei Verwendung eines Chlorsulfonyltrimethylsilylesters
und Pyridin als Reagens. Alternativ kann ein Komplex aus Dimethylformamid und Schwefeltrioxid,
2-Picolin und Schwefeltrioxid oder 2,6-Lutidin und . Schwefeltrioxid verwendet werden.
Unter Anwendung üblicher Methoden, z.B. mittels Ionenaustauscherharzen,
ümkristallisation oder Ionenpaarextraktion, kann das erhaltene Pyridiniumsalz in andere Salze umgewandelt
werden. Diese Methoden können auch zur Umwandlung der Produkte der allgemeinen Formel I oder irgendeinem der hier
beschriebenen Zwischenprodukte in andere Salze angewendet werden.
Die zweite Methode zur Einführung der Sulfogruppe in die 1-Stellung eines Azetidins der allgemeinen Formel II um-
faßt in einer ersten Stufe eine Silylierung der Verbindung.
Danach wird die silylierte Verbindung einer Silyl-Austauschreaktion
unterworfen. Beispiele für Silylierungsmittel sind Monosilyltrifluoracetamid, Trimethylsilylchlorid/Triäthylamin
und Bis-(Trimethylsilyltrifluoracetamid. Ein Beispiel
für die Silyl-Austauschreaktion ist Trimethylsilylchlorsulfonat.
Die Abspaltung der Schutzgruppe aus einem Azetidin der allgemeinen
Formel III liefert ein Zwitterion der allgemeinen Formel IV
NH3 X 3^CH
C N-SO
CT
(IV)
L J
r _ !φ.sj··./·■■'·.-· = Τ22ν56Τ9-ι
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt in üblicher Weise
und in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe A1. Durch
Behandlung mit einer Säure, wie Ameisensaure oder Trifluoressigsäure,
wird eine Triphenylmethyl- oder eine tert.-Butoxycarbonylgruppe abgespalten. Eine Benzyloxycarbonylaminogruppe
kann durch Behandlung mit Trimethylsilyljodid oder durch katalytische Hydrierung abgespalten werden. Durch Behandlung
mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid wird eine Amid-Schutzgruppe abgespalten. Die Zwitterionen der allgemeinen
Formel IV sind neue Zwischenprodukte, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Übliche Acylierungsmethoden können zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom
bedeutet, aus einem Zwitterion der allgemeinen Formel IV angewendet werden. Beispiele für Acylierungsmethoden
sind die Umsetzung mit einem Carbansäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid. Die Umsetzung mit einer Carbonsäure
verläuft besonders glatt in Gegenwart eines Carbodiimids und einer Verbindung, die in situ einen aktiven Ester
bilden kann, wie N-Hydroxybenzotriazol. In denjenigen Fällen,
in denen die Acylgruppe R. eine reaktionsfähige funktionelle
Gruppe enthält, z.B. eine Amino- oder Carboxylgruppe, kann es erforderlich sein, zunächst diese funktio-
nellen Gruppen zu schützen, sodann die Acylierungsreaktion
durchzuführen und schließlich aus dem Produkt die Schutzgruppe (n) abzuspalten.
Die ß-Lactame der allgemeinen Formel I, in der R eine Methoxygruppe
darstellt, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der
R ein Wasserstoffatom ist. Die Halogenierung des Amid-Stickstoffatoms
einer keine Methoxygruppe aufweisenden Verbindung der allgemeinen Formel I liefert in situ ein
Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V
L J
(V)
Die Umsetzung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel
V mit einem Methoxylierungsmittel, z.B. einem Alkalimetallmethoxid, liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der R eine Methoxygruppe darstellt. Diese Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem polaren
organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformiad, bei verminderten Temperaturen durchgeführt werden.
Eine Alternativsynthese zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Methoxygruppe darstell
tr besteht in der Alkoxylierung einer Verbindung, der
allgemeinen Formel II, in der A1NH ein Carbamat ist, z.B.
A1 eine Benzyloxycarbonylgruppe darstellt, und anschlie-
Bender Einführung einer Sulfogruppe in die 1-Stellung der
erhaltenen Verbindung. Nach Abspaltung der Schutzgruppe und nach der Acylierung auf die vorstehend beschriebene
Weise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, in der R eine Methoxygruppe darstellt.
25
Die Azetidinone der allgemeinen Formel II können nach
verschiedenen Verfahren hergestellt werden.
Secopenicillins der allgemeinen Formel vi
. .
1^ ^2
ΐΗ~ίΗ S
sß——-N-C-O-OR,
O^ I' 3
35 /Cn
CH3 CH3
L J
3T2'S619n
in der R3 einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest
bedeutet, können oxidiert und mit einer Säure in die entsprechenden Azetidinone der allgemeinen Formel II
überführt werden.
cis-Azetidinone der allgemeinen Formel II können mit einem Mercaptid der allgemeinen Formel VII
(VII)
in der x~ ein Kation, vorzugsweise ein Alkalimetallkation
ist, zu einem Gemisch von Diastereomeren der allgemeinen Formel VIII und IX
A -N 1
CH-
-CH
-NH
und ''
NH
(VIII)
(IX)
umgesetzt werden.
Diese Verbindungen können durch Chromatographie oder fraktionierende Kristallisation voneinander getrennt werden.
Die Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII oder IX liefert das entsprechende Azetidinon
der allgemeinen Formel II. Beispiele für geeignete Oxidationsmittel sind Kaiiumpermanganat, Ozon, Wasserstoffperoxid
und m-Chlorperbenzoesäure.
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Azetidinone
der allgemeinen Formel II werden 2-Azetidinon-4-disulfide der allgemeinen Formel X eingesetzt.
35
* fr
-M-
(X)
Die Umsetzung dieser Verbindungen mit Triphenylphosphin oder Trimethoxyphosphin liefert die entsprechenden Azetidinone
der allgemeinen Formel VI. Diese Verbindungen können oxidiert und mit einer Säure zu den entsprechenden Azetidinonen
der allgemeinen Formel II umgesetzt werden. Alternativ kann aus einer Verbindung der allgemeinen
Formel VI die Schutzgruppe A. abgespalten und die erhaltene
Verbindung mit einer anderen Gruppe vor der Oxidation geschützt werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Azetidinonen der allgemeinen Formel II geht von bicyclischen Thiazolinazetidinonen
der allgemeinen Formel XI aus
T3 S
\ - /
\ - /
CH-CH
C-NH
C-NH
or
™ in der R. einen Acylrest bedeutet. Die Umsetzung dieser
Verbindungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII '
R2-Y (XII)
in der Y eine nucleophile Abgangsgruppe ist, z.B. ein Halogenatom
liefert die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
L ' J
ν- 4-
γ ιρ :..::..· '··· : "-32256Τ9-1
•"ΙΟ""
i—NH
Je nach der Art des Restes R. kann es erforderlich sein, die Verbindung der allgemeinen Formel XIII zu entacylieren.
Dabei fällt das entsprechende 3-Amino-2-azetidinon an. Sodann wird die Aminogruppe vor der Oxidation der Verbindung
wieder geschützt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Azetidinone der allgemeinen Formel II besteht in der Umsetzung eines
Azetidinons der allgemeinen Formel XIV
0
Ii
Ii
A1-NH. ^0-C-CH3
1 N CH CH
I I (XIV)
yß NH
er
mit einem Mercaptid der allgemeinen Formel VII. Es wird das
entsprechende Gemisch der Diastereomeren VIII und IX erhalten. Dieses Gemisch läßt sich auf die vorstehend beschriebene
Weise in das Azetidinon de.r allgemeinen Formel II überführen.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Azetidinone der allgemeinen Formel II besteht in der Umsetzung des
Azetidinons der allgemeinen Formel XIV mit einem Salz der allgemeinen Formel XV
R2-SO^ (XV)
Es wird das entsprechende Gemisch der Diastereomeren XVI · und XVII erhalten.
L J
- 19 -
A-NH vsS0o-R A-NH ^
Χ NCH CH 2 2 CH CH - -
11 und A L
/C NH ^P NH.
er er
(XVI) (XVII)
Die Trennung dieser Verbindungen kann durch Chromatographie oder fraktionierende Kristallisation erfolgen.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Azetidinone der allgemeinen Formel II besteht in der Umsetzung eines
Azetidinons der allgemeinen Formel XVII, in der R„ eine Methylgruppe darstellt, mit einem Salz einer Verbindung der
allgemeinen Formel XV. Es wird das entsprechende Gemisch der Diastereomeren der allgemeinen Formel XVI und XVII
erhalten, das auf die vorstehend beschriebene Weise getrennt werden kann.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
2g Inneres Salz der (3S-cis)-3-Amino-4-(methylsulfonyl)-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
A) (3R-cis)-4- (Methylsulfonyl)-2-oxo-3-/*(triphenylmethyl) amino7~1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
2,01 g (eis)-£2-Oxo-3-^f(triphenylmethyl)-amino7-4-azetidinyl7-methylsulfon
und 3,2 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex werden in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid
24 Stunden bei 700C gerührt. Danach wird das Dimethylformamid
unter vermindertem Druck abdestilliert. Das verbleibende Öl wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und die erhaltene
Lösung in 100 ml Eiswasser gegossen, das 1,7 g
L . J
(- .« . · · oZZDD|<3
Tetrabutylammoniumhydrogensulfat enthält. Der pH-Wert wird
mit 1 η Kalilauge auf 5,3 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
abdestilliert. Es werden 3,6 g der Titelverbindung als öl erhalten.
B) Inneres Salz der (3S~cis)-3-Amino-4-(methylsulfonyl)-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
3,4 g der in (A) erhaltenen Verbindung werden in 15 ml eines 3 : 2 Gemisches aus Ameisensäure und Dichlormethan
gelöst und 40 Minuten bei -5°C gerührt. Danach wird die Lösung in 200 ml Diäthylather gegossen. Die ausgefällte
Titelverbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 0,9 g vom F. 1100C (Zers.).
Beispiel 2
£^R-/3W,4c*(Z)7J-3-£r(2-Amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetyl7-amino7-4-(methylsulfonyl)-2-oxo-1-azetidinsulfon-
säure-Kaliumsalz
0,344 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts, 0,202 g (Z)-2-Amino-o(- (methoxyimino)-4-thiazolessigsäure und
^ 0,175 g N-Hydroxybenzotriazol werden in 10 ml wasserfreiem
Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf 00C abgekühlt und mit 0,101 g Triäthylamin versetzt. Sodann wird
eine Lösung von 0,202 g Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden ge-
3^ rührt. Danach wird das Dimethylformamid unter vermindertem
Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand in 20 ml Aceton aufgenommen. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff
wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 0,34 g Kalium-perfluorbutansulfonat versetzt und die Titelver-.
bindung ausgefällt. Die Titelverbindung wird durch Säulenchromatographie
an HP 20 Harz gereinigt. Als Eluierungs-
L J
mittel wird Wasser und ein 9 : 1 Gemisch aus Wasser und Aceton verwendet. Die produkthaltigen Fraktionen werden
gefriergetrocknet. Das Produkt schmilzt bei 218°C unter Zersetzung.
Inneres Salz der (3R-trans(~3-Amino-4-(methylsulfonyl)-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
.
Beispiel 1 wird (trans)-/5-Oxo-3-/*(triphenylmethyl)-amino7-4-azetidinyl7-methylsulfon
anstelle des entsprechenden cis-Isomers wiederholt. Es wird die Titelverbindung
vom F. 1270C (Zers.) erhalten.
-2 ,3-dioxo-1 -piperazinyl) carbonylj-aininoj-phenylacety
3,7-4- (methylsulfonyl) -2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Beispiel 2 wird mit (R) ~0(~Γ£{4-fithyl-2 ,3-dioxo-1 -piperazinyl)
-carbonyl?-aminq7-phenylessigsäure anstelle von
(Z)-2-Amino-(y- (methoxyimino)-4-thiazolessigsäure wiederholt.
Es wird die Titelverbindung vom F. 149 bis 153°C (Zers.) erhalten.
Beispiele 5 bis 8
Die Beispiele 1 und 2 werden wiederholt, jedoch werden die nachstehend in Spalte I aufgeführten Verbindungen anstelle
von (eis) -/"2-Oxo-3-/~(triphenylmethyl) -aminq7~4-azetidinyl7-methylsulfon
und die in Spalte II aufgeführten Säuren anstelle von (Z) -2-Amino-(y- (methoxyimino) -4-thiazolessigsSure
verwendet. Es werden die in Spalte III aufgeführten Produkte erhalten. Die Beispiele 6 und 7 er-
L J
γ ,22, :-..:;»: '·-" : -32256 ϊ9-ι.
fordern die Abspaltung der Schutzgruppe am Ende der Reaktionsfolge. Die Abspaltung der Schutzgruppe wird in Beispiel
6 durch Behandlung der geschützten Verbindung mit Trifluoressigsäure und Anisol bei -5O0C erreicht. In
Beispiel 7 erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppe durch Hydrierung der geschützten Verbindung in Gegenwart von
1Oprozentxgem Palladium-auf-Kohlenstoff.
L J
H H
Q) +1
Hl (O
33 O
O=O
O=O
CN
53 O
CN
υ ο &
H 0)
•μ
r-i
(O1
VD
CO
Claims (13)
- VOSSlUS. VOSSIUS. h^^feONEWANN · RAUHPatentanwälte"SIEBERTSTRASSE 4·8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 474O75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 453 VOP AT D5 u.Z.: R 965 (Vo/kä) 8> Juli Λ 982Case: M-283 720-Hvon Heyden, Gesellschaft mit beschränkter Haftung München 19r Volkartstr. 10" 4-Substituierte Derivate von 2-0xo-1-azetidinsulfonsäuren und ihre Salze "PatentansprücheM.J 4-Substituierte Derivate von 2-0xo-1 -azetidinsulfonsäuren der allgemeinen Formel I 20^O -R29 9H (DJ 1^in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R1 einen Acylrest, R„ einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest und M ein Wasserstoffatomoder ein Kation bedeutet. 30
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, 35 in der R? ein Alkyl- oder Halogenalkylrest ist.— ρ _
- 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel in der R0 ein Arylrest ist.
- 5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Arylalkylrest ist.
- 6. /3R-^5of,4o(Z)77-3-/7"(2-Amino-4-thiazolyl)-(niethoxyimino)· acetyl7-amino7-4-(methylsulfanyl)-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz.
- 7. O^-Dm 4iy(RL7J-3-/r/ri 4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinyl) carbonyi7-aminq7-phenylacety^7-4-(methylsulfonyl)-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz.
- 8. . Innere Salze von 3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäuren der allgemeinen Formel (IV)NH? _/SO,-R, 3^CH CH 2 2i N-SO®in der R2 einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeutet.
- 9. Inneres Salz der (3S-cis)-3-Amino-4-(methylsulfonyl}-2-OXO-1-azetidinsulfonsäure.
- 10. Inneres Salz der (3R-trans)-3-Amino-4-(methylsulfonyl)· 2-OXO-1-azetidinsulfonsäure.
- 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein inneres Salz einer 3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure der allgemeinen Formel IVL ' J..-. ,32256-13Λ λ mNH3>vΎ~~ ιacyliert.
- 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß An 10 spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man in die 1-Stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIA1 NH CH CH15 λC NH20 eine Sulfogruppe (SO3) einführt.
- 13. Antibakterielle Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch
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