CH653993A5 - Zwischenprodukte, die zur herstellung von neuen 3-amino-beta-lactam-1-sulfonsaeuren und ihren salzen verwendbar sind. - Google Patents

Zwischenprodukte, die zur herstellung von neuen 3-amino-beta-lactam-1-sulfonsaeuren und ihren salzen verwendbar sind. Download PDF

Info

Publication number
CH653993A5
CH653993A5 CH5565/84A CH556584A CH653993A5 CH 653993 A5 CH653993 A5 CH 653993A5 CH 5565/84 A CH5565/84 A CH 5565/84A CH 556584 A CH556584 A CH 556584A CH 653993 A5 CH653993 A5 CH 653993A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
general formula
amino
radicals
hydrogen atom
Prior art date
Application number
CH5565/84A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Brook Sykes
William Lawrence Parker
Christopher Michael Cimarusti
William Henry Koster
William Allen Slusarchyk
David Mack Floyd
Alan William Fritz
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of CH653993A5 publication Critical patent/CH653993A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Zwischenprodukte, die zur Herstellung von einer neuen Klasse von ß-Lactam-Antibiotika verwendbar sind. Diese ß-Lactam-Antibiotika, die wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung gegen gram-negative und gram-po-sitive Keime sind, sind im Schweizer Patent Nr. 651 020 beschrieben.
ß-Lactame mit einer Sulfonsäuregruppe in der freien Säureform oder in der Salzform, einschliesslich innerer Salze, in der 1-Stellung und einer Acylaminogruppe in der 3-Stellung sind Antibiotika mit Wirkung gegen gram-negative und gram-positive Keime.
Die bevorzugten oben erwähnten ß-Lactam-Antibiotika haben die allgemeine Formel I
§2
R, -NH-C-
1 !
h
-C-R,
-N-SO®M®
(I)
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen ß-Lactamen mit einer Sulfonsäuregruppe in der Säureform oder Salzform in der 1-Stellung und einer Acylaminogruppe in der 3-Stel-lung betrifft die Erfindung auch ß-Lactame mit einer Sulfonsäuregruppe in der Säureform oder Salzform (einschliesslich innerer Salze) in der 1-Stellung sowie einer Amino- oder Azi-dogruppe in der 3-Stellung. Die bevorzugten Verbindungen dieses Typs haben die allgemeine Formel Ia
In den allgemeinen Formeln I und Ia und in der Beschreibung haben die Substituenten folgende Bedeutung:
Ri ist ein Acylrest,
R2 ein Wasserstoffatom oder ein C^-Alkoxyrest, 5 R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, bedeuten Wasserstoffatome, Alkyl- oder Cycloalkylreste, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen oder einer der Reste R3 und R4 bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Alkoxycarbonyl-, Alken -1- yl-, Alkin -1- yl-, 2-Phenyläthenyl-10 oder 2-Phenyläthinylgruppe.
M® bedeutet ein Wasserstoffatom oder ein Kation.
Als Alkyl- und Alkoxyreste kommen unverzweigte und verzweigte Reste in Frage. Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Als Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste 15 kommen Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Der Ausdruck «Alkenylrest» bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste. Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Der Ausdruck substituierte 20 Phenylgruppe bedeutet eine durch bis zu drei Halogenatome oder Amino-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, niederer Alkyl-oder niederer Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe.
Der Ausdruck «geschützte Carboxylgruppe bedeutet eine Carboxylgruppe, die durch eine übliche Esterschutzgruppe 25 verestert worden ist. Die Gruppen sind an sich bekannt; vgl. z.B. US-PS 4 144 333. Die bevorzugten Carboxylschutzgrup-pen sind die Benzyl-, Benzhydryl- und tert.-Butylgruppe.
Der Ausdruck «Acylrest» umfasst sämtliche Reste die sich von einer organischen Säure, d.h. einer Carbonsäure, durch 30 Abspaltung der Hydroxylgruppe ableiten. Bestimmte Acyl-gruppen sind bevorzugt, doch soll dies hier keine Einschränkung der Erfindung bedeuten. Beispiele für Acylgruppen sind solche Reste, wie sie bisher zur Acylierung von ß-Lactam-Antibiotika, einschliesslich 6-Aminopenicillansäure und deren 35 Derivaten sowie 7-Aminocephalosporansäure und deren Derivaten, verwendet wurden; vgl. z.B. Cephalosporins and Penicillins, herausgegeben von H. Flynn Academic Press (1972), DE-OS 2 716 677, BE-PS 867 994, US-PSen 4 152 432, 3 971 778 und 4 172 199 sowie GB-PS 1 348 894. Auf den In-40 halt dieser Druckschriften, soweit er verschiedene Acylreste beschreibt, wird hier ausdrücklich Bezug genommen. Die nachstehend listenmässig angegebenen Acylreste dienen lediglich zur weiteren Erläuterung des Ausdrucks Acylrest. Beispiele für Acylreste sind somit « (a) Aliphatische Acylreste der allgemeinen Formel
O
Ii
R5—C—
50 in der R5 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Cy-cloalkenyl- oder Cyclohexadienylrest bedeutet oder ein Alkyl-oder Alkenylrest ist, der durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Cyanomethylthiogruppen substituiert ist;
ss (b) durch aromatische Reste substituierte Acylgruppen der allgemeinen Formel m2-c o^
2 *4
—C—R,
60
N-SO®M®
(Ia)
65
Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden 3-Acylaminoverbin-dungen.
R-7
o
1/
(CH2)n-C- ,
653 993
*7
iW« «
^ CII2-0-C- ,
''0W-.
0 II
oder
o II
h<mW7~c"2"c" •
ry.
■CH21
V~^CH2NH2
O
HO-/"V-ÇH-C-
O
II
R10-CH-C-,
I
r9
O
II
15
R,o-0-CH2-C-o
II
RI0-S-CH2-C- oder o o
II II Rio-C-C—,
in der n den Wert 0,1,2 oder 3 hat, die Reste R6, R7 und Rs jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, C14-Alkyl-oder Ci 4-Alkoxyreste oder Aminomethylgruppen bedeuten und R9 eine Amino- oder Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine geschützte Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, eine Sulfogruppe (Sulfonsäuregruppe) in der Salzform, eine Sulfoaminogruppe in der Salzform, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydrazino-, Alkylhy-drazino-, Phenylhydrazino- oder [(Alkylthio)-thioxomethyl]-thiogruppe bedeutet.
Bevorzugte, durch aromatische Reste substituierte Acylreste haben die Formel in der n den Wert 0,1,2 oder 3 hat, R9 die vorstehende Bedeutung hat und R10 einen unsubstituierten oder substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem, 20 zwei, drei oder vier, vorzugsweise einem oder zwei Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen oder Schwefelatomen ist. Spezielle Beispiele für heterocyclische Reste sind die Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Morpholinyl-, Pyrimidinyl- und Tetrazolylgruppe. Spezielle Beispiele für 25 Substituenten sind Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano oder Trifluormethylgruppen, CM-Alkyl- und Q 4-Alkoxyreste.
Bevorzugte, durch heteroaromatische Reste substituierte Acylgruppen sind die Gruppen der vorstehend angegebenen 3o allgemeinen Formeln, in denen R10 eine 2-Amino -4- thiazolyl-, 2-Amino -5- halogen -4- thiazolyl-, 4-Aminopyrimidin-2-yl-, 5-Amino-l,2,4-thiadiazolyl -5- yl-, 2-Thienyl- oder 2-Fur-anylgruppe ist;
(d) [[(4-substituierte-2,3-Dioxo -1- piperazinyl)-carbonyl]-35 amino]-arylacetylreste der allgemeinen Formel
40
O o
II II
-C-CH-NH-C-N
I
R11
N-R
r<
12
in der Rn einen aromatischen Rest darstellt, einschliesslich carbocyclischer aromatischer Reste, beispielsweise Reste der 45 allgemeinen Formel
wobei R9 vorzugsweise eine Carboxylgruppe in der Salzform oder eine Sulfonsäuregruppe in der Salzform ist, und
50
55
^ ÇH-C-
R9
wobei R9 vorzugsweise eine Carboxylgruppe in der Salzform oder eine Sulfonsäuregruppe in der Salzform ist;
(c) durch heteroaromatische Reste substituierte Acylgruppen der allgemeinen Formel
O
Rio~(CH2)n-C-,
und heteroaromatischer Reste, und R12 einen Alkylrest oder einen durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro*, Amino- oder Mercaptogruppen substituierten Alkylrest, eine Arylmethylenaminogruppe der allgemeinen Formel -N=CH-R] i, in der Ri ] die vorstehende Bedeutung hat, eine Arylcarbonylaminogruppe der allgemeinen Formel
O
II
-NH-C-R,,
60
in der R, i die vorstehende Bedeutung hat, oder eine Alkylcar-bonylaminogruppe bedeutet.
Bevorzugte [[(4-substituierte-2,3-Dioxo -1- piperazinyl)-65 carbonyl]-amino]-arylacetylgruppen sind Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel, in der R12 eine Äthyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenami-nogruppe darstellt;
653 993
(e) substituierte Oxyimino-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel
O
II
-c-c=n-o-ri3
I
Rn in der R! i die vorstehende Bedeutung hat und Ri3 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylaminocarbonyl-oder Arylaminocarbonylrest der allgemeinen Formel
O
II
-C-NH-R],
in der R! [ die vorstehende Bedeutung hat, oder einen durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder aromatische Reste, wie sie durch den Rest Rn definiert worden sind, substituierten Alkylrest, eine Carboxylgruppe oder deren Salz, eine Amido-, Alkoxy-carbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycar-bonyl-, Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy-(phenylmethoxy)-phosphinyl- oder Dialkoxyphos-phinylgruppe bedeutet.
Bevorzugte substituierte Oxyiminoarylacetylgruppen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel sind Verbindungen, in denen Ru eine 2-Amino -4- thiazolylgruppe bedeutet. Ebenfalls sind Verbindungen bevorzugt, in denen RI3 eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl- oder 2-Carboxyiso-propylgruppe bedeutet;
5 (f) (Acylamino)-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel
O O
II II
10 -C-CH-NH-C-R,4
I
Rn in der Rn die vorstehende Bedeutung hat und R14 eine 15 Gruppe der allgemeinen Formel
20
(CH2)n-°-
oder eine Amino-, Alkylamino-, (Cyanoalkyl)-amino-, Ami-25 do-, Alkylamido- oder (Cyanoalkyl)-amidogruppe oder die Gruppe
NH II
-CH2-NH-C
(> \
NH, 0 l 2 il -CH-CH2-C-NH-CH
S02-N(CH2-CH2-0H)2 ,
rN
/ CH3
oder
OH
^—N \-CII
\ i bedeutet.
Bevorzugte (Acylamino)-arylacetylgruppen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel sind Gruppen, in denen R14 eine Amino- oder Amidogruppe darstellt. R,, ist vorzugsweise eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe;
(g) [[[3-substituierte -2- Oxo -1- imidazolidinylj-carbonyl]-amino]-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel so in der R] ] die vorstehende Bedeutung hat, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
O
-C-R
16
o o 0 r
II II /c\
-C-CH-NH-C-N
R
u
'N-Rl5 I
ch2—ch2
in der R] ] die vorstehende Bedeutung hat und R]5 ein Wasserstoffatom, ein Alkylsulfonylrest, eine Arylmethylenamino-gruppe der allgemeinen Formel
-N=CH-R„
55 in der Rj6 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Halogenalk-ylrest ist, oder ein aromatischer Rest, wie er durch den Rest R] ] definiert worden ist, ein Alkyl- oder ein durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mer-captogruppen substituierter Alkylrest.
60 Bevorzugte [[[3-substituierte -2- Oxo -1 - imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-arylacetylgruppen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel sind solche Gruppen, in denen Rn ■ eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet. Vorzugsweise ist R15 ein Wasserstoffatom, eine Methylsulfonyl-, Phenylmeth-65 ylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe.
Der Ausdruck «Kation» bedeutet hier jedes positiv geladene Atom oder jede positiv geladene Atomgruppe. Der Rest -SOe3M® am Lactam-Stickstoffatom umfasst sämtliche
Salze der Sulfonsäure. Bevorzugt sind pharmakologisch verträgliche Salze, doch sind auch andere Salze brauchbar zur Reinigung der Verbindungen der Erfindung oder als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch verträglicher Salze. Der kationische Teil der Sulfonsäurcsalze kann sich von organischen oder anorganischen Basen ableiten. Beispiele für den kationischen Teil sind das Ammoniumion, substituierte Ammoniumionen, z.B. Alkylammoniumionen, beispielsweise das Tetra-n-butylammoniumion, nachstehend kurz als Tetrabutylammoniumion bezeichnet, Alkalimetallkationen wie Lithium-, Natrium- und Kaliumionen, Erdalkalimetallkationen, wie Calcium- und Magnesiumionen, das Pyridinium-, Dicyclohexylammonium-, Hydrabaminium-, Benzathinium- und N-Methyl-D-glucaminiumion.
M® kann auch ein Wasserstoffatom bedeuten.
Die oben erwähnten ß-Lactame können auf chemischem Wege hergestellt werden. Die nicht-alkoxylierten, 4-unsubsti-tuierten ß-Lactame der allgemeinen Formel I, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2, R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten, können aus 6-Aminopenicillansäure oder einer 6-Acylaminopenicillansäure hergestellt werden. Die ß-Lactame der allgemeinen Formel I, in der R2 einen Alk-oxyrest bedeutet, können aus den entsprechenden nicht-alk-oxylierten ß-Lactamen hergestellt werden. Einige der Verbindungen der Erfindung können aus wasserhaltigen Lösungsmitteln zur Kristallisation gebracht oder umkristallisiert werden. In diesen Fällen können die Produkte als Hydrate anfallen. Die Erfindung umfasst die stöchiometrischen Hydrate sowie Verbindungen, die unterschiedliche Mengen an Wasser enthalten, die beispielsweise durch Gefriertrocknen erhalten werden.
Einige der ß-Lactame der allgemeinen Formel I können auch auf fermentativem Wege hergestellt werden. Bei der Züchtung eines Stammes von Chromobacterium violaceum SC 11 378 wird ein Salz der (R) -3- (Acetylamino) -3- meth-oxy -2- oxo -1- azetidinsulfonsäure gebildet. Die Züchtung verschiedener Essigsäurebakterien, wie Arten von Glucono-bacter SC 11 435, liefert ein Salz der (R) -3[[N-(D-y-Glut-amyl)-D-alanyl]-amino] -3- methoxy -2- oxo -1- azetidinsulfonsäure.
ß-Lactame mit einer Sulfonsäuregruppe in der 1-Stellung und einer Amino- oder Acylaminogruppe in der 3-Stellung enthalten mindestens ein chirales Zentrum, nämlich das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung, an das die Amino- oder Acylaminogruppe gebunden ist. Die Erfindung betrifft die ß-Lactame, deren Stereochemie am chiralen Zentrum in der 3-Stellung des ß-Lactamringes die gleiche ist wie die Konfiguration des Kohlenstoffatoms in der 6-Stellung der natürlich vorkommenden Penicilline, wie Penicillin G, und die Konfiguration am Kohlenstoffatom in der 7-Stellung der natürlich vorkommenden Cephamycine, wie Cephamycin C.
Im Hinblick auf die bevorzugten ß-Lactame der allgemeinen Formel I und Ia wurden die Strukturformeln derart gezeichnet, dass die Stereochemie am chiralen Zentrum in der 3-Stellung ersichtlich ist. Nach den derzeitigen Regeln der Nomenklatur werden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia, in denen R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit der S-Konfiguration und diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia, in denen der Rest R2 einen Alkoxyrest bedeutet, mit der R-Konfiguration bezeichnet.
ß-Lactame mit einem Sulfonsäurerest in der 1-Stellung des ß-Lactamrings und einer Aminogruppe oder einer Acylaminogruppe in der 3-Stellung des ß-Lactamrings zeigen Aktivität gegen die verschiedensten gram-negativen und gram-positiven Keime. Die Sulfonsäuregruppe ist für die Aktivität der Verbindungen der Erfindung von entscheidender Bedeutung. ß-Lactame der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln, in denen der Rest R3 und/oder R4 ein Wasserstoffatom
5 653 993
oder einen Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe bedeutet, zeigen eine besonders günstige Aktivität.
Die Verbindungen der Formel (I) können zur Bekämpfung bakterieller Infektionen, einschliesslich Infektionen der 5 Gallenwege und der Atemwege eingesetzt werden, und zwar oral oder parenteral, beispielsweise intravenös oder intramuskulär oder in Form von Suppositorien.
Die ß-Lactame der Formel (I) werden in der Regel durch Einführung einer Sulfonsäuregruppe (einer Sulfogruppe 10 -SO3- an das Stickstoffatom in der 1-Stellung des ß-Lactam-rings hergestellt. Diese Sulfonierung lässt sich leicht durch Behandlung mit einem Schwefeltrioxidkomplex oder mit einem äquivalenten Sulfonierungsmittel, beispielsweise einem Chlorsulfonat, erreichen.
15 Die üblichsten Schwefeltrioxidkomplexe für Sulfonie-rungsreaktionen sind die Komplexe mit Pyridin, Lutidin, Pi-colin und Dimethylformamid. Anstelle eines vorgebildeten Komplexes kann der Komplex auch in situ gebildet werden, beispielsweise durch Verwendung eines Chlorsulfonyltri-20 methylsilylesters und Pyridin als Reagentien. Alternativ kann die Sulfonierung auch über ein Zwischenprodukt bewirkt werden, beispielsweise dadurch, dass man zunächst das Lac-tam-Stickstoffatom silyliert und anschliessend die erhaltene silylierte Verbindung einer Silyl-Austauschreaktion mit Tri-25 methylsilylchlorsulfonat oder einem ähnlichen Reagenz unterwirft. Beispiele für Silylierungsmittel sind Monosilyltriflu-oracetamid, Trimethylsilylchlorid/Triäthylamin und Bis-tri-methylsilyltrifluoracetamid.
Im allgemeinen wird die Sulfonierung in Gegenwart eines 30 organischen Lösungsmittels, wie Pyridin, oder eines Gemisches von organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise eines Gemisches aus einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, durchgeführt.
35 Das zunächst bei der Sulfonierung gebildete Produkt ist ein Salz des sulfonierten ß-Lactams. Bei Verwendung von Py-ridin-Schwefeltrioxid fällt als Produkt zunächst als Pyridini-umsalz der ß-Lactam -1- sulfonsäure an. M® bedeutet also das Pyridiniumion. Das Produkt hat die Teilstruktur
40
&& U-SO3M
45
Diese Salze oder Komplexe können nach üblichen Methoden in Salze anderer Sulfonsäuren überführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Ionenaustauscherharzen, Kristallisation oder Ionenpaarextraktion. Diese Methoden so eignen sich auch zur Reinigung der Produkte. Besonders geeignet ist die Umwandlung des Pyridiniumsalzes in das Kaliumsalz mittels Kaliumphosphat oder Kalium-äthylhexanoat, in das Tetrabutylammoniumsalz mittels Tetrabutylammoni-umhydrogensulfat oder in ein Zwitterion (Betain) (M® = 55 Wasserstoff) mit Ameisensäure.
Die Sulfonierung zur Einführung der Sulfonsäuregruppe an das Lactam-Stickstoffatom kann auf verschiedenen Herstellungsstufen erfolgen, einschliesslich der Einführung vor der Bildung des ß-Lactamringes. Die Verfahren werden nach-60 stehend erläutert. Die Sulfonierungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels der vorstehend beschriebenen Art und gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt. Sofern in der eingesetzten Verbindung eine Aminogruppe vorliegt, wird diese vorzugsweise geschützt. Unter fis Verwendung eines beispielsweise durch eine Benzyloxycarbo-nylgruppe geschützten 3-Amino-ß-lactams der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel II wird die Sulfonierungsreaktion nach folgendem Reaktionsschema durchgeführt.:
653993
6
CgH5CH2OCO-NH-
O
H2N-
>
3) Sulfonierung 3 Abspaltung • çf der Schutz-gruppe
*=4
-R,
Â-SoftP
(II)
(III)
Zum Schutz der Aminogruppe können natürlich auch andere Schutzgruppen verwendet werden, beispielsweise eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe, einfache Acylreste, wie die Acetyl-, Benzoyl- oder Phenylacetylgruppe. Ferner kann die Aminogruppe durch eine Triphenylmethylgruppe blockiert sein, schliesslich kann die Aminogruppe in Form einer Azi-dogruppe vorliegen, die auf einer späteren Stufe zur Aminogruppe reduziert wird. Nach Abspaltung der Schutzgruppe oder der Umwandlung der Azidogruppe in die Aminogruppe lässt sich das Molekül in üblicher Weise acylieren. Die Acylie-rung einer Verbindung der allgemeinen Formel III kann beispielsweise mittels einer Carbonsäure (Rj-OH) oder dem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid erfolgen. Wenn der Rest R2 einen Alkoxyrest darstellt,
wird die Acylierung vorzugsweise mit einem Säurechlorid oder Säurebromid durchgeführt. Die Acylierung mit einer Carbonsäure verläuft glatt in Gegenwart eines Carbodiimids, 15 wie Dicyclohexylcarbodiimid, und einer Verbindung, die in situ einen aktiven Ester bildet, wie N-Hydroxybenzotriazol. Wenn der Acylrest Rj eine reaktionsfähige funktionelle Gruppe enthält, beispielsweise eine Amino- oder Carboxylgruppe, kann es erforderlich sein, diese Gruppen zunächst zu 20 schützen, sodann die Acylierung durchzuführen und schliesslich die Schutzgruppen aus dem erhaltenen Produkt abzuspalten. Alternativ kann die Sulfonierung auch bereits mit dem 3-Acylamino-ß-lactam der allgemeinen Formel IV nach folgendem Reaktionsschema durchgeführt werden:
25
R.J-NH-
O
*2 «4
Rj-NH-
■NH Sulfonierung"
O
?-R,
n-so|m®
(IV)
(V)
Wenn der Rest R2 ein niederer Alkoxyrest ist, kann das wird chloriert und anschliessend wird die erhaltene Verbin-Venahren auch so durchgeführt werden, dass dieser Rest ent- dung mit einem niederen Alkoxid umgesetzt. Diese Umset-weder nach der Sulfonierung oder vor der Sulfonierung einge- zung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert: fuhrt wird. Das acylierte Stickstoffatom in der 3-Stellung
40
Cl H acyl-N
(R2>
JI-S03^
Alkoxid
~ Àcyl-;
•NH-
5-R,
i-so^
(VI)
Die Acylreste können auch leicht abspaltbare Reste bedeuten, die als Schutzgruppe wirken. Auf diese Weise werden die freien 3-Amino-ß-lactam -1- sulfonsäuren bzw. ihre Salze erhalten.
(VII)
so Der ß-Lactamring kann auch durch eine Cyclisierungsre-aktion gebildet werden. Die Sulfonierungsreaktion kann vor oder nach der Cyclisierung durchgeführt werden, beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema:
acyl-NH
R_ enclisie
:T alx. acyl-NH-
<f h
«-SO®Jp
(VIII)
(IX)
Auch in diesem Fall kann der Acylrest eine leicht abspalt- 6s bare Gruppe sein, die als Schutzgruppe dient. Nach der Ab- ein Wasserstoffatom und mindestens einer der Reste R3 und
Spaltung wird die 3-Aminoverbindung erhalten. R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch aus Amino-
Die eingesetzten ß-Lactame (Azetidinone), in denen R2 säuren der allgemeinen Formel XII
7
653 993
nh-
ch-
oh y ^4
-C^
(XII)
O'
-OH
Die Abspaltung der Schutzgruppe aus der 1-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XVI kann durch Reduktion mit Natrium erfolgen, wenn der Rest Y einen Alkylrest darstellt. Es wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen 5 Formel XVII
hergestellt werden. Zunächst wird die Aminogruppe mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt, beispielsweise einer tert.-Butoxycarbonylgruppe (nachstehend kurz als Boc bezeichnet. Sodann wird die Carboxylgruppe der geschützten Aminosäure mit einem Aminsalz der allgemeinen Formel XIII
boc-nh-
*4
(XVII)
-nh '
Y-0-NH©,Cle
(XIII)
in der Y einen Alkyl- oder Benzylrest bedeutet, in Gegenwart eines Carbodiimids zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV
Boc-NH-CH-
?VR<
-C~ .
*3
-nh-o-y
(XIV)
umgesetzt.
Mindestens einer der Reste R3 und R4 bedeutet ein Wasserstoffatom. Sodann wird die Hydroxylgruppe durch Behandlung mit üblichen Reagenzien, wie Methansulfonylchlo-rid (Methansulfonyl wird nachstehend kurz als Ms bezeichnet) in eine Leaving-Gruppe V verwandelt. Andere Leaving-Gruppen sind die Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe oder das Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Die vollständig geschützte Verbindung der allgemeinen Formel XV
erhalten, in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet. Wenn der Rest Y eine Benzyl-15 gruppe darstellt, wird bei der katalytischen Hydrierung beispielsweise mit Palladium-auf-Kohlenstoff, zunächst die entsprechende N-Hydroxyverbindung erhalten, die nach Behandlung mit Titantrichlorid das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XVII liefert, in der mindestens einer der Reste 20 R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Cyclisierungsreaktion des vorstehend beschriebenen Typs hat eine Inversion der stereochemischen Konfiguration der Reste R3 und R4 zur Folge.
Wie vorstehend bereits erwähnt, lässt sich das ß-Lactam 25 (Azetidinon) auch zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII
boc-nh-
30
R4
4—R.
n-so30#
(XVIII)
BOC-NH-|H-^c—
r3
-nh-o-y sulfonieren. Mindestens einer der Reste R3 und R4 bedeutet ein Wasserstoffatom.
35 In einem Alternativverfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom und mindestens einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, wird als Ausgangsverbindung ein Amino-säureamid der allgemeinen Formel XIX
(XV)
40
in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, wird durch Behandlung mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, cyclisiert. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, und unter Rückfluss, durchgeführt. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI
nh2-ch-
0H
|/R4
-CL
(XIX)
45
-nh.
BOC-HH- CH~
-R,
(XVI)
r
-N-O-Y
verwendet, in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein 50 Wasserstoffatom bedeutet.
Nach Schutz der Aminogruppe mit einer üblichen Schutzgruppe (nachstehend kurz als A bezeichnet), beispielsweise einer Benzyloxycarbonylgruppe, und Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Leaving-Gruppe V, wie Ms, wird eine Ver-55 bindung der allgemeinen Formel XX
OMs erhalten, in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom ist.
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIV kann auch ohne vorherige Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Leaving-Gruppe durchgeführt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediäthylester liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet.
60
ANH-
T
(XX)
Cr
•NH.
erhalten, in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein es Wasserstoffatom und A eine Schutzgruppe ist.
Bei der Sulfonierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XX werden Verbindungen der allgemeinen Formel XXI
653 993
anh ch-
OMs l^-R,
U&-
■ nhso a®
erhalten, in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom ist.
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXI wird mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie 1,2-Dichloräthan, unter Rückfluss durchgeführt. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel XXII
erneuten Abkühlen auf — 5 °C werden 59,5 g 1-Threonin zugegeben, und das Gemisch wird auf Raumtemperatur er-wärmt und 16 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktions-(XXI) gemisch eingedampft und 2 Stunden bei einem Druck von
510—1 Torr evakuiert. Es hinterbleibt ein viskoses Öl. Das Produkt wird unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt.
B) Threoninamid
Das Rohprodukt von Stufe (a) wird in 2,5 Liter Methanol io gelöst und auf — 5 °C in einem Eis-Kochsalzbad abgekühlt. Die erhaltene Lösung wird mit Ammoniakgas gesättigt. Danach wird das Kühlbad entfernt, das Reaktionsgefäss verschlossen und 3 Tage stehengelassen. Hierauf wird der grösste Teil des nicht umgesetzten Ammoniaks an der Wasserstrahl-is pumpe entfernt. Der Rückstand wird mit 100 g Natriumbi-carbonat und 50 ml Wasser versetzt und das Gemisch eingedampft. Es hinterbleibt ein viskoses Öl.
anh-
(XXII)
CP
N-SO®*^
erhalten, in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom ist.
Die Abspaltung der Schutzgruppe A aus dem sulfonierten ß-Lactam der allgemeinen Formel XXII und der entsprechenden Verbindungen, in denen der Rest R2 einen Alkoxyrest darstellt, durch katalytische Hydrierung, liefert Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII
h2n-
(XXIII)
N-S03Qbß
in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest bedeutet. Diese Verbindungen können in das entsprechende Zwitterion der allgemeinen Formel XXIV
mf-
er
(XXIV)
n-s03®
überführt werden, in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom ist. Dies kann durch Behandlung mit einer Säure, wie Ameisensäure, erreicht werden.
Wenn die Schutzgruppe A eine Boc-Gruppe ist, kann die Abspaltung dieser Schutzgruppe aus den Verbindungen der allgemeinen Formel XXII durch Behandlung mit einer Säure, wie Ameisensäure, erfolgen. Es wird das entsprechende Zwitterion der allgemeinen Formel XXIV erhalten.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
(3S-trans) -3- Amino -4- methyl -2- oxo -1- azetidinsülfonsäure A) Threoninmethylester-hydrochlorid
In einem Kolben werden 500 ml Methanol vorgelegt und auf - 5 °C in einem Eis-Kochsalzbad abgekühlt. Unter Stickstoff als Schutzgas werden 130 ml Thionylchlorid in derartiger Geschwindigkeit eingetragen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 0 und 10 °C bleibt. Nach dem
C) Benzyloxycarbonylthreoninamid
20 Das Rohprodukt der Stufe (B), das bereits die erforderliche Menge Natriumbicarbonat enthält, wird mit Wasser auf 1 Liter verdünnt. Danach wird die Lösung unter starkem Rühren innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 94 g (88 ml 90prozentig reines Material) Benzyloxycarbonylchlorid in 25 80 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden gerührt und hierauf zunächst mit 500 ml und danach zweimal mit jeweils 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene 30 kristalline Rückstand wird in 250 ml heissem Äthylacetat gelöst, mit 300 ml Hexan versetzt und aufgekocht, bis eine klare Lösung erhalten wird. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert und getrocknet. Es werden 104 g der Titelverbindung erhalten.
35
D) Benzyloxycarbonylthreoninamid -0- mesylat
Unter Argon als Schutzgas werden 100 g Benzyloxycarbonylthreoninamid in 400 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und in einem Eis-Kochsalzbad abgekühlt. Danach wird die erhal-40 tene Lösung unter Rühren innerhalb 15 Minuten mit 36,8 ml (54,5 g) Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden gerührt und danach nochmals mit 0,3 Äquivalenten Methansulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, sodann in ein Gemisch 45 aus 1,5 Liter Eis und 2 Liter Wasser gegossen. Die erhaltene Aufschlämmung wird noch weitere 30 Minuten gerührt und danach filtriert. Hierauf wird das Rohprodukt etwa 16 Stunden bei 60 °C in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Es werden 109 g der Titelverbindung erhalten.
50
E) N-Sulfonylbenzyloxycarbonylthreoninamid -0- mesylat-Tetrabutylammoniumsalz
Eine Lösung von 17,8 ml 2-Picolin in 90 ml Methylenchlorid wird auf - 5 °C in einem Eis-Kochsalzbad abgekühlt 55 und mit 5,97 ml Chlorsulfonsäure in derartiger Geschwindigkeit versetzt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 5 °C bleibt. Hierauf wird die erhaltene Lösung mittels einer Injektionsspritze mit einer Suspension von 7,56 g Benzyloxycarbonylthreoninamid -0- mesylat in 120 ml Methyl-60 enchlorid versetzt. Das erhaltene heterogene Gemisch wird etwa 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die entstandene klare Lösung wird in 500 ml einer 0,5 molaren Phosphatpufferlösung vom pH-Wert 4,5 gegossen und mit 120 ml Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und « einmal mit 100 ml der Phosphatpufferlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden vereinigt und mit 10,2 g Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat behandelt und einmal mit 300 ml sowie zweimal mit jeweils 150 ml Methylenchlorid ex
9
653 993
trahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung eingedampft. Es hinterbleiben 12,7 g eines Schaums.
F) (3S-trans) -3- Amino -4- methyl -2- oxo -1- azetidinsul-fonsäure
Ein Gemisch aus 5,52 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser und 160 ml 1,2-Dichloräthan wird unter Rückfluss erhitzt und mit einer Lösung von 15,5 mMol N-Sulfonylbenzyloxy-carbonylthreoninamid -0- mesylat-Tetrabutylammoniumsalz in 20 ml 1,2-Dichloräthan versetzt. Weitere 20 ml werden zum Spülen verwendet. Danach wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, sodann in einen Scheidetrichter gegeben, mit 50 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid verdünnt und zur Phasentrennung stehengelassen. Die erhaltene organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird rohes (3S-trans) -3- Benzyloxycarbor ylamino -4- methyl -2- oxo -1- azetidinsulfonsäure-Tetrabut-ylammoniumsalz erhalten. Das Rohprodukt wird in 250 ml Äthanol gelöst, mit 0,8 g 5prozentigem Palladium-auf-Koh-lenstoff versetzt und Wasserstoff durch die Lösung geleitet, s Nach 90 Minuten wird der Katalysator durch Kieselgur abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit 50 ml Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und mit 1,2 ml Ameisensäure versetzt. Es scheidet sich die Titelverbindung aus. Das Gemisch wird noch 1 Stunde gerührt io und danach filtriert. Das Produkt wird 1 Stunde bei 10"1 Torr getrocknet. Ausbeute 1,1g. Eine zweite Kristallausbeute wird nach dem Eindampfen des Filtrats und Zusatz weiterer Ameisensäure zum Rückstand erhalten. Es werden 1,3 g der Titelverbindung erhalten. Die Verbindung schmilzt oberhalb is 218 °C unter Zersetzung. [a]D - 41,1 (c = 1 inH20). NMR (D20) 1,58 (3H, d = 7), 4,80 (2H, M).
C

Claims (3)

653993 PATENTANSPRÜCHE
1. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel —
R.J-NH-
-NH-SO
in der R) ein Wasserstoffatom ist oder die Gruppe Rp-NH-eine geschützte Aminogruppe bedeutet, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Alkyl- oder Cyclo-alkylreste, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen bedeuten oder einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Alkoxycarbonyl-, Alken -1- yl-, Alkin -1-yl-, 2-Phenyläthenyl- oder 2-Phenyläthinylgruppe, M® ein Wasserstoffatom oder ein Kation und V eine abspaltbare Gruppe bedeuten.
2. Zwischenprodukte nach Anspruch 1, wobei die geschützte Aminogruppe eine Acyl-amino-gruppe ist.
3. Zwischenprodukte nach einem der Ansprüche 1 und 2, wobei die abspaltbare Gruppe V eine Methansulfonyl-, Ben-zolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe ist oder ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.
CH5565/84A 1980-02-07 1981-02-06 Zwischenprodukte, die zur herstellung von neuen 3-amino-beta-lactam-1-sulfonsaeuren und ihren salzen verwendbar sind. CH653993A5 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11927680A 1980-02-07 1980-02-07
US18889380A 1980-09-29 1980-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH653993A5 true CH653993A5 (de) 1986-01-31

Family

ID=26817179

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH5565/84A CH653993A5 (de) 1980-02-07 1981-02-06 Zwischenprodukte, die zur herstellung von neuen 3-amino-beta-lactam-1-sulfonsaeuren und ihren salzen verwendbar sind.
CH816/81A CH651020A5 (de) 1980-02-07 1981-02-06 3-amino-beta-lactam-1-sulfonsaeuren und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH816/81A CH651020A5 (de) 1980-02-07 1981-02-06 3-amino-beta-lactam-1-sulfonsaeuren und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel.

Country Status (29)

Country Link
JP (3) JPS56125362A (de)
KR (1) KR860001289B1 (de)
AR (1) AR245932A1 (de)
AU (1) AU569407B2 (de)
CA (1) CA1338670C (de)
CH (2) CH653993A5 (de)
DD (1) DD156180A5 (de)
DE (1) DE3104145C2 (de)
DK (1) DK166280C (de)
ES (1) ES8205397A1 (de)
FI (1) FI80271C (de)
FR (1) FR2509299B1 (de)
GB (2) GB2071650B (de)
GR (1) GR74151B (de)
HK (1) HK57785A (de)
IE (2) IE51392B1 (de)
IL (1) IL62082A (de)
IT (1) IT1135360B (de)
KE (1) KE3539A (de)
LU (1) LU83117A1 (de)
MY (1) MY8600179A (de)
NL (1) NL192924C (de)
NO (2) NO161065C (de)
NZ (2) NZ205240A (de)
PH (3) PH24729A (de)
PT (1) PT72465B (de)
SE (3) SE457954B (de)
SG (1) SG39185G (de)
YU (1) YU44829B (de)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0050965A1 (de) * 1980-10-23 1982-05-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Beta-Lactamase inhibierende Zusammensetzung
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
US4675397A (en) * 1980-12-05 1987-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4782147A (en) * 1980-12-05 1988-11-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
MX7096E (es) * 1980-12-05 1987-06-19 Takeda Chemical Industries Ltd Metodo para preparacion de derivados de 2-oxoazetidina
US4673739A (en) * 1980-12-05 1987-06-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
WO1983000690A1 (en) * 1981-08-25 1983-03-03 Takeda Chemical Industries Ltd Azetidine derivatives and process for their preparation
JPS58210061A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
JPS57131758A (en) * 1980-12-05 1982-08-14 Takeda Chem Ind Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
CA1181075A (en) * 1981-07-13 1985-01-15 David M. Floyd CRYSTALLINE ANHYDROUS FORM OF [3-S-[3.alpha.(Z),4 .beta.]]-3-[[(2-AMINO-4-THIAZOLYL) [(1-CARBOXY-1-METHYLETHOXY)IMINO]ACETYL] AMINO]-4-METHYL-2-OXO-1-AZETIDINESULFONIC ACID
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
FR2538389B2 (fr) * 1981-10-23 1986-05-16 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine-1-sulfamique, nouveau procede de preparation de produits optiquement actifs, application des nouveaux produits comme medicaments et produits necessaires a leur preparation
IL67451A (en) * 1981-12-25 1987-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd 4-cyano-2-azetidinones and production thereof and process for the preparation of 4-carbamoyl-2-azetidinones using them
EP0086563A1 (de) * 1982-01-22 1983-08-24 Beecham Group Plc Antibakteriel wirkende Mittel, ihre Herstellung und Verwendung
EP0088488B1 (de) * 1982-01-22 1986-10-01 Beecham Group Plc Antibakteriell wirkende Mittel, ihre Herstellung und Verwendung
US4443374A (en) * 1982-02-01 1984-04-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives
WO1983002942A1 (en) * 1982-02-19 1983-09-01 Yoshioka, Kouichi Process for preparing 2-azetidinone-1-sulfonic acids, and starting materials therefor
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
DE3377061D1 (en) * 1982-06-03 1988-07-21 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
EP0096296B1 (de) * 1982-06-03 1987-07-29 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
US4704457A (en) * 1982-06-21 1987-11-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of (3S)-3-[[[2-(protected amino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof
US4939253A (en) * 1982-08-04 1990-07-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs
US4681937A (en) * 1982-09-27 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters
US4551276A (en) * 1982-10-06 1985-11-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-Oxoazetidin-1-yloxymethyl sulfonic acid and analogs
US4533495A (en) * 1982-12-30 1985-08-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing 2-azetidinone-1-sulfonic acid compounds
US4548747A (en) * 1983-05-02 1985-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-1-sulfonylaminocarbonylmethoxy-2-azetidinones
US4670554A (en) * 1983-05-31 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. ((3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)oxy)methyl)phosphinic acids
US4652651A (en) * 1983-05-31 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
JPS601162A (ja) * 1983-06-17 1985-01-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ３―アジド―２―オキソアゼチジン―１―スルホン酸誘導体の製造法
US4587051A (en) * 1983-07-18 1986-05-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Desulfonation process for preparing 2-azetidinones
US4596777A (en) * 1983-08-10 1986-06-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[[2-(protected or unprotected amino)-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof
US4551277A (en) * 1983-11-09 1985-11-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-(3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)-4-oxo-2-butenoic acid
JPS60112789A (ja) * 1983-11-21 1985-06-19 Otsuka Chem Co Ltd ３−アシルアミノ−４−アルキル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体、その製造方法および該誘導体を含有する薬剤
JPS60226855A (ja) * 1984-04-26 1985-11-12 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｌ−スレオニンアミド・１／２水和物およびその製造法
US4771135A (en) * 1984-05-22 1988-09-13 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4918185A (en) * 1984-05-22 1990-04-17 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4610824A (en) * 1984-10-09 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US4680409A (en) * 1984-10-09 1987-07-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide containing derivatives of 2-amino-4-thiazole-acetic acid
US4647660A (en) * 1985-05-02 1987-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4632985A (en) * 1985-06-03 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4754041A (en) * 1985-06-17 1988-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4638062A (en) * 1985-06-17 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
FR2588867B1 (fr) * 1985-10-23 1988-12-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la serie de la 3-amino 2-oxo azetidine, leur procede de preparation et leur application
DE602006005240D1 (de) * 2005-05-09 2009-04-02 Sicor Inc Herstellungsverfahren für aztreonam
JP5648250B2 (ja) * 2007-11-21 2015-01-07 国立大学法人東京工業大学 スルホン化含窒素複素環を有する高分子有機化合物および有機化合物、それらの製造方法、およびそれらを用いたイオン交換体、電解質膜、医薬品、触媒、膜電極接合体、燃料電池
WO2013109217A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising aztreonam
ES2719136T3 (es) 2014-03-24 2019-07-08 Novartis Ag Compuestos orgánicos de monobactam para el tratamiento de infecciones bacterianas
KR20180054816A (ko) 2015-09-23 2018-05-24 노파르티스 아게 모노박탐 항생제의 염 및 고체 형태
WO2019026004A2 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Novartis Ag CHEMICAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANTIBIOTIC MONOBACTAM AND ITS INTERMEDIATES

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6046955B2 (ja) * 1977-12-30 1985-10-18 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｇ−６３０２
CA1338538C (en) * 1979-06-08 1996-08-20 Taisuke Matsuo 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
JPS55164672A (en) * 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Azetidine derivative and its preparation
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JPS57131758A (en) * 1980-12-05 1982-08-14 Takeda Chem Ind Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
GB8333191D0 (en) 1984-01-18
IL62082A0 (en) 1981-03-31
GB2139618B (en) 1985-05-01
IL62082A (en) 1986-08-31
DK166280C (da) 1993-08-30
KE3539A (en) 1985-07-12
SE8602194D0 (sv) 1986-05-14
AU548896B2 (en) 1986-01-09
LU83117A1 (fr) 1982-09-10
NO161065C (no) 1989-06-28
CH651020A5 (de) 1985-08-30
NO170015C (no) 1992-09-02
SE8602194L (sv) 1986-05-14
PH24729A (en) 1990-10-01
JPH0623188B2 (ja) 1994-03-30
PH23317A (en) 1989-07-14
FI80271B (fi) 1990-01-31
JPH0586023A (ja) 1993-04-06
NL8100571A (nl) 1981-09-01
AR245932A1 (es) 1994-03-30
PH23316A (en) 1989-07-14
ES499171A0 (es) 1982-06-01
FI810352L (fi) 1981-08-08
IT8119587A0 (it) 1981-02-06
NO170015B (no) 1992-05-25
YU31981A (en) 1984-02-29
IT1135360B (it) 1986-08-20
IE51393B1 (en) 1986-12-24
DE3104145A1 (de) 1981-12-17
AU4574885A (en) 1985-11-07
IE862297L (en) 1981-08-07
SE457954B (sv) 1989-02-13
IE810230L (en) 1981-08-07
JPH0670006B2 (ja) 1994-09-07
DE3104145C2 (de) 1999-05-12
SE8602193D0 (sv) 1986-05-14
NO860225L (no) 1981-08-10
NL192924B (nl) 1998-01-05
NO810410L (no) 1981-08-10
SE500216C2 (sv) 1994-05-09
HK57785A (en) 1985-08-09
IE51392B1 (en) 1986-12-24
CA1338670C (en) 1996-10-22
NL192924C (nl) 1998-05-07
JPH02160764A (ja) 1990-06-20
NO161065B (no) 1989-03-20
JPS56125362A (en) 1981-10-01
MY8600179A (en) 1986-12-31
PT72465A (pt) 1981-03-01
GB2139618A (en) 1984-11-14
AU6698581A (en) 1981-08-13
KR860001289B1 (ko) 1986-09-10
AU569407B2 (en) 1988-01-28
DK52381A (da) 1981-08-08
SG39185G (en) 1985-12-13
GR74151B (de) 1984-06-06
FR2509299B1 (fr) 1985-08-30
DK166280B (da) 1993-03-29
KR830005131A (ko) 1983-08-03
ES8205397A1 (es) 1982-06-01
FR2509299A1 (fr) 1983-01-14
GB2071650A (en) 1981-09-23
NZ196202A (en) 1984-07-31
SE8100861L (sv) 1981-08-08
NZ205240A (en) 1984-07-31
SE8602193L (sv) 1986-05-14
YU44829B (en) 1991-04-30
FI80271C (fi) 1990-05-10
GB2071650B (en) 1984-12-05
PT72465B (en) 1982-02-04
DD156180A5 (de) 1982-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH653993A5 (de) Zwischenprodukte, die zur herstellung von neuen 3-amino-beta-lactam-1-sulfonsaeuren und ihren salzen verwendbar sind.
AT381089B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-amino-beta-lactam-1-sulfonsaeuren und ihren salzen
EP0096296B1 (de) 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
EP0096297B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten
DE2529941A1 (de) Azetidinonderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2539664C2 (de)
CH653035A5 (de) 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1-carboxy-1-alkyl)-alkoxyimino)-acetamido)-cephem-sulfoxide und sie enthaltende arzneimittel.
DD213919A5 (de) Verfahren zur herstellung von beta-lactam derivaten
DE2063268C2 (de) Verfahren zur Acylierung von 6-Aminopenicillansäure oder einer 7-Aminocephalosporansäure
DE3005888C2 (de)
DE2110387C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen
CH662349A5 (de) Verfahren zur herstellung von azetidin-2-onen.
CH623331A5 (en) Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives
DE2740280A1 (de) 7-acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo eckige klammer auf 4.2.0 eckige klammer zu octan-2-carbonsaeure-derivate
DE2527653B2 (de) Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DD207907A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonylaminocarbonyl)-azetidinen
DE2857696C2 (de) Cephalosporine
DD209835A5 (de) Verbessertes verfahren zur herstellung von penicillansaeureestern
DE3229439A1 (de) 2-oxo-1-((acylamino)-sulfonyl)-azetidine
DE3336262A1 (de) Neue ss-lactame
DE69432577T2 (de) Verfahren zur Desilycierung von Silyletherverbindungen
AT378367B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-amino-beta-lactam-1-sulfonsaeuren und ihren salzen
CH621351A5 (de)
DE2218209C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillinen oder Cephalosporinen
DD232490A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-sulofo-2-azetidinon-derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased