LU83117A1 - Antibiotiques a noyau beta-lactame,et procede pour les preparer - Google Patents

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LU83117A1
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LU
Luxembourg
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amino
radical
salt
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hydrogen atom
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LU83117A
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English (en)
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David Mack Floyd
William Lawrence Parker
William Henry Koster
Richard Brook Sykes
Christopher Michael Cimarusti
Alan William Fritz
William Allen Slusarchyk
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Squibb & Sons Inc
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Description

I ‘·ΐ_4 D. 51.378 ί _Q τ i \ 7 V %J I I /GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Brevet N° ................... ...............
du ...,6.....f évrior.....1981 Monsieur le Ministre de l’Économie et des Classes Moyennes
Titre délivré......................................... Service de la Propriété Intellectuelle
SM? LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête .....La.....so.cié.té.....dlte.;.....JS.».....R,......S.QUXBB......&......SONS,.....INC.» .,.....Lawrence.vill.e-......... (i) ... Prince.tQn....RQa&,„.A... PRINCETON..,.....New..... Jersey... ..q85.4q#... Etats-Unis........................
....................... (2) ...agissant. ...en.....qnalit.é._„de....iQandat;air.e...................................................................................................................................
dépose(nt) ce .... six....février.....ISlqq.....quatre-vingt-un------------------------------------------------ (3) a à ........1.5...............heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ....."Antibiotiques.....à.....n.QY.au....^-la.ctame,......et.pr.QcMé.....pQur.....les............................... (4) ♦ ........préparer"..*................................................................................................................................................................................................................................
2. la délégation de pouvoir, datée de PEDKEDCW^NeW. Jerseje ...........3.0 décembre ..19 8 3. la description en langue..........française......................de l’invention en deux exemplaires; 4.......JJ............. .... planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le.......6.....février.....19.81................................................................................................................................................................................................................
déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs) est (sont) : .....voir a.u.....verso.................................................................................................................................................................................................................. (5) revendiquent) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)..................brevet.................................................déposée(s)ki (7) aux Etats-Unis d'Amérique_______________ le.......7.....février.....19.8.0...........(No.»......119..,.2.7.8.).....et. le.....2.9......septembre. ..19.8o....................... (8) ................(No.........18.8,..8.93)................................................................................................................................................................................................................
* au nom de S inventeurs......................................................................................................................................................................................... (9) v afiTiiicile T élit(élisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg.................................
a .....3.5, bld. Royal.............................................................................................................................................................................................................(io) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexe^ susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à.............1.8.........................................mois. (11)
%e ......mandataire),............'v............V V
II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du : . /'£ " -A Pr. 1^‘Ministre (OfD à...... 15.......... heures . /de ^Économie e^JjÎs Classes Moyennes, U4K \ · · / / * fi \ A 68007 __. . . , ~_·_ ^ .·_ D. 51.378
REVENDICATION DE LA PRIORITE
de la demande de brevet / cfi// JÊÂ Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE Du 7 février 1980
Du 29 septembre 198o LAXHisd Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de
U
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg au nom de: E. R. SQUIBB & SONS/ INC.
pour: "Antibiotiques à noyau β-lactarne, et procédé pour les * préparer".
1 ------ ' -.................-.......I IIHII
ANTIBIOTIQUES A NOYAU ß-LACTAM.E,
ET PROCEDE POUR LES PREPARER
La présente invention concerne une nouvelle famille d'antibiotiques a noyau ß-lactame, ainsi que l'utilisation 5 de ces composés comme agents antibactériens. Il a été découvert que le noyau ß-lactame pouvait être biologiquement activé par un substituant formé par un sel d'acide sulfoni-que, fixé à l'atome d'azote du noyau.
Les ß-lactames comportant un substituant formé par un 10 sel d'acide sulfonique (y compris un "sel interne") en position 1, et un substituant acylamine en position 3 se montrent actifs contre une gamme de bactéries à Gram négatif et à Gram positif.
Les membres préférés de cette nouvelle famille 15 d'antibiotiques à noyau ß-lactame selon l'invention sont ceux qui sont définis par la formule : I h h R -NH-C-C-R., A-LsoV .
</
Outre les ß—lactames décrits ci-dessus comportant un substituant sel d'acide sulfonique en position 1 et un substituant acylamine en position 3, l'invention englobe 20 également les ß-lactames ayant un substituant sel d'acide sulfonique (y compris un "sel interne") en position 1, et un substituant amine en position 3. Les composés préférés de . ce type ont pour formule : . __
Ia ^2 jl nh2-c-c-r3 C--N-SO®M® r// J . ' 0
Ces composés sont des intermédiaires utiles pour la prépara- ▼' 25 tion des composés 3-acylaminés correspondants.
Tels qu'ils sont utilisés dans les formules I et la
A
2 et dans l'ensemble du mémoire descriptif, les symboles ont les définitions ci-dessous ; R est un radical acyle ; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy de 5 1 à 4 atomes de carbone ? R^ et R^ sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien l'un de R^ et R4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical alcoxy- 10 carbonyle, alcén-l-yle, alcyn-l-yle, 2-phényléthényle ou 2-phênyléthynyle.
·* © M est un ion hydrogène ou un cation. __
Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent des radicaux à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. On préfère les radi-15 eaux ayant de 1 à 10 atomes de carbone.
Les termes "cycloalkyle" et "cycloalcényle" désignent des radicaux cycloalkyle et cycloalcényle ayant de 3 à 7 atomes de carbone.
Le terme "alcényle" désigne un radical à chaîne 20 droite ou à chaîne ramifiée. On préfère les radicaux alcényle ayant de 2 à 10 atomes de carbone.
Le terme "halogène" désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Le terme "phényle substitué" désigne un radical phényle substitué 25 par 1, 2 ou 3 groupements amine, atones d'halogène, groupements hydro- xyle, radicaux trifluorcméthyle et/ou radicaux alkyle ou alcoxy inférieurs.
Le terme "carboxyle protégé" désigne un radical carboxyle qui a été estérifié par un groupement protecteur ester classique. Ces groupements sont bien connus dans la technique ; voir, 30 par exemple, le brevet U.S. N° 4.144.333. Les radicaux carboxyle protégé préférés sont les radicaux ester benzylïque, benzhydrylique et t-butylique.
Le terme "acyle" comprend tous les radicaux organiques dérivant d'un acide organique (c'est-à-dire d'un acide 35 carboxylique) par élimination du groupement hydroxyle. On préfère, bien entendu, certains radicaux acyle, mais cette préférence ne doit pas être regardée comme une limitation du champ d'application de l'invention. Des radicaux acyle exemplaires sont ceux qui ont été utilisés dans le passé 40 pour acyler les antibiotiques à noyau ß-lactame, y compris 3 l'acide 6-aminopénicillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés ; voir, par exemple, Cephalosporins and Penicillins, édité par Flynn, Academie Press (1972), la demande de brevet allemand publiée sous le 5 N° 2.716.677, le brevet belge N° 867.994, le brevet U,S.
N° 4.152.432, le brevet U.S. N° 3.971.778, le brevet U.S.
N° 4.172.199, et le brevet britannique N° 1.348,894. Les parties de ces références qui décrivent divers radicaux acyle sont incorporées ici à titre de référence. La liste 10 suivante de radicaux alcyle est présentée pour donner d'autres exemples du terme "acyle" ; elle ne doit pas être considérée comme limitant ce terme. Des radicaux acyle exemplaires sont : (a) les radicaux aliphatiques ayant pour formule :
O
II
R5-c- 15 dans laquelle est un radical alkyle ; cvcloalkyle ; alcoxy ; alcényle ; cycloalcényle ; cyclohexadiényle ; ou alkyle ou alcényle respectivement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs groupements cyano ou nitro, ou par un ou plusieurs radicaux amine, 20 mercapto, alkylthio ou cyanométhylthio.
(b) les radicaux aromatiques carbocycliques ayant pour formule :
Jl R o (Ç -CH-C- ,
Rg R? R6^JVR8 » j^\ <^cn2-o-c- , 4 R7 R6ħo-CH2X, RÄs.c„2-I , ou R7 R6#VR8 ° <^)-ch2-s-c- où n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ; et Rg sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle ou nitro, un radical amine, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy 5 de 1 à 4 atomes de carbone ou aminométhyle ; et Rg est un radical amine, une fonction hydroxyle, un sel carboxylique, un radical carboxyle protégé , un radical formyloxy, un sel sulfonique, un sel de sulfoamine, un radical azide, un atome d'halogène, un radical hydrazine, alkylhydrazine, 10 phénylhydrazine, ou [(alkylthio)thioxométhyl]thio.
Les radicaux acyle aromatiques carbocycliques préférés comprennent ceux qui ont pour formule : · ho-(^-ch2-c- , Q-ch2-Î- \:h2nh2 , h 5 ho—\-ca-c- R9 (Rg est de préférence un sel carboxylique ou .un sel sulfo-nique) ou Q-çJ- R9 (Rg est de préférence un sel carboxylique ou un sel sulfo-nique).
5 (c) Les radicaux hétéro-aromatiques ayant pour formule : 0 0
RloÇh-Ï- , R9 0 R10_O“CH2_C" ' 0
II
R^g-S-CI^-C- , ou
0 0 II II
Rjq"~C C- , où n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ;'Rg a la même définition que ci-dessus ; et est un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué, conte- 10 nant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, « ? « d'oxygène ou de soufre. Des noyaux hétérocycliques exemplaires sont les noyaux thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazinyle, thiazolyle, morpholinyle, pyrimidinyle et tétrazolyle. Des substituants exemplaires sont les atomes 15 d'halogène, les groupements hydroxyle et nitro, les radicaux amine, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou alcoxy de là 4 atomes de carbone.
Les radicaux acyle hétéro-aromatiques préférés comprennent les radicaux ayant les formules ci-dessus dans 20 lesquelles R g est un radical '2-amino-4-thiazolyle, 2-amino- 6 5-halo-4-thiazolyle, 4-aminopyrimidin-2-yle, 5-amino-l ,2,4-thiadiazol-5-yle, 2-thiényle ou 2-furanyle.
(d) Les radicaux [[(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbcnyl]amino]arylacétyle ayant pour, formule : 0 <? / \
Il II f '
-C-CH-NH-C-N
U
0 o 5 dans laquelle est un radical aromatique (y compris les radicaux aromatiques carbocycliques tels que ceux qui ont pour formule : -------- ' ainsi que les radicaux hétéro-aromatiques tels qu'ils sont compris dans la définition de Rl0) ; et R12 est un radical 10 alkyle, alkyle substitué (ou le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un ou plusieurs groupements cyano, nitro, amine ou mercapto), arylméthylène-amine (c'est-à-dire : -N=CH-R·^ ou R^ a la même définition
O
II
15 que ci-dessus), arylcarbonylamine (c'est-à-dire ; -NH-C-R ^ où Ri;l a la même définition que ci-dessus) , ou alkyl -carbonylamine.
Les radicaux [[(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)-carbonyl]amino]arylacétyle préférés comprennent ceux dans 20 lesquels R^2 est un radical éthyle, phënylméthylèneamine ou 2-furylméthylèneamine.
(e) Les radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle ayant pour formule :
O
-c-ç=n-o-r13
Rn dans laquelle R^^ a la même définition que ci-dessus et R^ 25 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle,
L
7 alkylaminocarbonyle, arylaminocarbonyle (c'est-à-dire 0 I! -C-NH-R où Ri;l a la même définition que ci-dessus) ou un radical alkyle substitué (dans lequel le radical alkyle est 5 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio, ou aromatiques (selon la définition de R^) , carboxyle (y compris ses sels), amide, alcoxycarbonyle, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, 10 dihydroxyphosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyle, ou dialcoxyphosphinyle .
Les radicaux (oxyimino substitué)arvlacétyle préférés comprennent ceux dans lesquels R^ est un radical 2-amino-4-thiazolyle. On préfère également les radicaux dans lesquels 15 R 2 est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, ou 2-carboxyisopropyle.
(f) Les radicaux (acylamino)arylacétyle ayant pour formule :
O O
Il II
-C-CH-NH-OR, , I 14 R11 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus et Rl4 20 est un radical R7 8 (CII^). -0-, amine, alkylamine, (cyanoalkyl) amine, amide, alkylamide, (cyanoalkyl)amide, «
NH ,_ NH„ O
Il /ΓΛ I 2 i, -CH2-NH-C-(' NN , -CïI-CH2-C-NH-CH3 , -- - HCk_ ~K Vf VS02-N(CH2-CH2-°H)2 ' -fVcH, , γΤΝ \==/ \=/ 3
OH
A
8
OH QH
fY*! °
Les radicaux (acylamino)arylacétyle préférés selon la formule ci-dessus comprennent les radicaux dans lesquels R 4 est un radical amine, ou amide. On préfère également les radicaux dans lesquels est un radical phényle ou 5 2-thiényle.
(g) Les radicaux [[ [3-substitué-2-oxo-l-imidazoli-dinyl]carbonyl]amino]arylacétyle ayant pour formule :
O
tl O 0
Il II / \ -C-CH-NH-C-N N-R, c A I I 15 ^L1 CH 2-CH2 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus et R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkylsulfonvle, 10 arylméthylèneamine (c'est-à-dire : -N=CH-R^ où R^ a la
O
II
même définition que ci-dessus) , -C-R^g (où R^g est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkyle substitué par un atome d'halogène), un radical aromatique (selon la défini-15 tion de R ci-dessus), alkyle 'ou alkyle substitué (dans lequel le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements cyano, nitro, amine ou mercapto).
Les radicaux [[[3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]-· 20 carbonyl]amino]arylacétyle préférés selon la formule ci-dessus comprennent ceux dans lesquels R ^ est un radical phényle ou 2-thiényle, On préfère également les radicaux dans lequels R^ est un atome d'hydrogène ou un radical méthylsulfonyle, phénylméthylèneamine ou 2-furylméthylène-25 amine.
Le terme "cation", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du présent mémoire descriptif, désigne n'importe i quel atome ou groupe d'atomes portant une charge positive.
A
0 0 9
Le substituant "SOpd " porté par l'atome d'azote des ß-lactames selon l'invention englobe tous les sels d'acide sulfonique. On préfère, bien entendu, les sels pharmaceu-tiquement acceptables, encore que d'autres sels soient 5 également utilisables pour purifier les produits de l'invention ou bien comme intermédiaires pour la préparation des sels pharmaceutiquement acceptables. On peut obtenir la partie cationique des sels d'acide sulfonique selon l'invention à partir de bases organiques ou minérales. Une telle 10 partie cationique comprend, mais ne se limite pas aux ions suivants : ammonium ; ammonium substitué, par exemple * alkylammonium (par exemple tétra-n-butylammonium, appelé ci- après tétrabutylammonium) ; métaux alcalins, tels que le lithium, le sodium et le potassium ; métaux alcalino-terreux, 15 tels que le calcium et le magnésium ; pyridinium ; dicyclo-hexylammonium ; hydrabaminium ; benzathinium ; N-méthyl-D-glucaminium.
Comme indiqué dans la formule I et dans les défini-tions suivant la formule I, M peut être un ion hydrogène.
20 Ainsi que cela sera décrit ci-après, on peut préparer par synthèse les ß-lactames selon l'invention. On peut préparer les ß-lactames de formule I non substitués en position 4 et non alcoxylés, c'est-à-dire les composés de formule I dans lesquels et R4 sont des atomes d'hydrogène, en 25 utilisant comme produit de départ l'acide 6-aminopénicilla-nique ou l'acide 6-acylaminopénicillanique. On peut préparer les ß-lactames de formule I dans lesquels R2 est un radical alcoxy à partir du ß-lactame non alcoxylé correspondant. On peut faire cristalliser ou recristalliser certains des 30 composés selon l'invention dans des solvants contenant de l'eau. Dans ces cas, il peut se former de l'eau d'hydratation. La présente invention n'exclut pas les hydrates stoechiométriques ainsi que les composés contenant des proportions variables d'eau qui peuvent être obtenus par des 35 procédés tels que la lyophilisation.
A
f 10 . Certains des ß-lactames de formule I ont également été préparés par des moyens biologiques, La culture d'une souche du micro-organisme Çhromobacterium yiolaceum SC 11378 donne un sel d'acide (R) -3*-·(acétylamino) -3-méthoxy-2-oxo-l-5 azétidinesulfonique. La culture de diverses bactéries de l'acide acétique, par exemple de Gluconobacter espèce SC 11435 donne un sel d'acide (R)-3-[[N-(D-y-glutamyl)-D-alanyl]amino]-3~méthoxy-2~oxo-l-azétidinesulfonique.
Les ß-lactames portant un substituant sel d'acide 10 suifonique en position 1 et un substituant amine ou acyl-amine en position 3 contiennent au moins un centre chiral - l'atome de carbone (en position 3 du noyau ß-lactame) auquel est fixé le substituant amine ou acylamine. L'invention a pour objet les ß-lactames qui ont été décrits ci-15 dessus, dont la stéréochimie sur le centre chiral occupant la position 3 du noyau ß-lactame est la même que la configuration sur l'atome de carbone.occupant la position 6 des pénicillines d'origine naturelle (la pénicilline G par exemple), et que la configuration sur l'atome de carbone 20 occupant la position 7 des céphamycines d'origine naturelle (la céphamycine C par exemple).
En ce qui concerne les ß-lactames préférés de formules I et la, les formules développées ont été dessinées de façon à faire apparaître la stéréochimie sur le centre chiral 25 occupant la position 3. Pour des raisons de convention de nomenclature, les composés de formules I et la dans lesquelles est un atome d'hydrogène possèdent la configuration S, et les composés de formules I et la dans lesquelles R„ est un radical alcoxy possèdent la configuration R.
« Z » 30 Sont également compris dans le champ d'application de l'invention les mélanges racémiques qui contiennent les ß-lactames décrits ci-dessus.
Les ß-lactames ayant un substituant sel d'acide suifonique en position 1 du noyau ß-lactame et un substituant 35 amine ou acylamine en position 3 du noyau ß-lactame sont actifs contre une gamme d'organismes à Gram négatif et à Gram positif. Le substituant sel d'acide suifonique est essentiel à l'activité des composés selon l'invention. Les A composés dans lesquels R^ et/où R^ sont un atome d'hydrogène 11 ou un radical alkyle, notamment le radical méthyle, font preuve d'une activité particulièrement utile.
On peut utiliser les composés selon l'invention comme agents pour combattre les infections bactériennes“· (y compris 5 les infections de l'appareil urinaire et les infections respiratoires) chez les espèces mammifères telles que les animaux domestiques (par exemple les chiens, les chats, les vaches, les chevaux, etc.) et les êtres humains.
Pour combattre les infections bactériennes chez les 10 mammifères, on peut administrer un composé selon l'invention à un mammifère à traiter, à raison d'environ 1,4 mg/kg/jour à environ 350 mg/kg/jour, de préférence à raison d'environ 14 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour. Tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour 15 faire atteindre le site de l'infection par les pénicillines et les céphalosporines sont également envisagés avec la nouvelle famille de ß-lactames selon l'invention. Ces modes d'administration comprennent les voies orale, intraveineuse, intramusculaire, et la forme suppositoires.
20 On prépare généralement les ß-lactames selon l'inven tion en introduisant un substituant acide sulfonique (un groupement sulfonique -SO^-) sur l'atome d'azote occupant la position 1 du noyau ß-lactame. On réalise facilement cette réaction de sulfonation en traitant le ß-lactame par un 25 complexe du trioxyde de soufre ou par un réactif de sulfonation équivalent tel qu'un chlorosulfonate.
Les complexes du trioxyde de soufre qui sont utilisés le plus couramment sont les complexes pyridine-trioxyde de soufre, lutidine-trioxyde de soufre, diméthylformamide-« “ 30 trioxyde de soufre, et picoline-trioxyde de soufre. Au lieu d'utiliser un complexe formé d'avance, on peut former le complexe in situ, en utilisant par exemple comme réactifs l'ester chlorosulfonyltriméthylsilylique et la pyridine. Ou bien, on peut réaliser la sulfonation au moyen d'un composé 35 intermédiaire, comme par exemple en silylant d'abord l'atome d'azote du noyau ß-lactame, puis en faisant subir , au composé silylé une réaction d'échange du radical silyle avec le triméthylsilylchlorosulfonate ou un réactif similai-/ re. Des agents de silylation exemplaires sont le monosilyl-
A
12 trifluoracétamide, la combinaison chlorure de triméthyl-silyle/triéthylamine et le his-triméthylsilyltrifluor- · acétamide.
En général, on mène la réaction de sulfonation en 5 présence d'un solvant organique tel que la pyridine, ou d'un mélange de solvants organiques, de préférence un mélange d'un solvant polaire tel que le diméthylformamide et d'un hydrocarbure halogéné tel que le dichlorométhane.
Le produit initialement formé dans la réaction de 10 sulfonation est un sel du ß-lactame sulfoné. Quand le complexe de sulfonation est le complexe pyridine-trioxyde de soufre, le produit initialement formé est le sel de i, -f pyridinium du ß-lactame sulfoné, M étant l'ion pyridinium dans la formule ci-dessous : y-N-S03"m+
O
15 On peut transformer ces complexes en d'autres sels d'acide sulfonique en utilisant des techniques classiques (par exemple des résines d'échange d'ions, la cristallisation ou l'extraction de paires d'ions). Ces techniques de transformation sont également utilisables pour purifier les produits. 20 Sont particulièrement utiles la transformation du sel de pyridine en sel de potassium à l'aide de phosphate de potassium ou d'éthyl-hexanoate -de potassium ; la transformation en sel de tétrabutylammonium à l'aide d'hydrogéno-sulfate de tétrabutyl ammonium ; ou la transformation en un 25 zwitterion (M+ = hydrogène) ä l'aide d'acide formique ; « ·
Il faut se rendre compte que la réaction de sulfonation qui introduit le groupement sulfonique sur l'atome d'azote du noyau ß-lactame peut se faire à divers stades de la synthèse, y compris introduction avant la formation 30 d'un noyau ß-lactame, dans les cas où un tel mode opératoire est suivi comme résumé ci-dessous. La réaction de sulfonation se fait en présence des solvants déjà décrits et habituellement à la température ambiante. Dans les cas où la fonction amine est présente, on la conduit de préférence 35 après avoir protégé la fonction amine.
fL~ 13
Quand on utilise par exemple un groupement protecteur benzyloxycarbonyle, la réaction de sulfonation peut être représentée comme suit : ________ , *2 R4 R2R-4 c6h5ch2oco-nh--:”R3___^H2N R3 1) sulfonation J__N_S0 "M+ 2) élimination q 3
jj de la protection III
On peut utiliser d'autres groupements protecteurs pour proté-5 ger la fonction amine, par exemple un groupement t-butyloxy-carbonyle, un simple radical acyle tel que le radical acétyle ou benzoyle ou phënylacétyle, un radical triphényl-méthyle, ou bien mettre la fonction amine sous la forme d'une fonction azide. On peut ensuite fixer le radical acyle voulu 10 (R^) par une réaction d'acylation classique.
Des techniques d'acylation exemplaires permettant de transformer un composé de formule III en un produit de formule I comprennent la réaction avec un acide carboxylique (R^OH), ou avec un haloaénure d'acide carboxvliaue ou un anhydride 15 d'acide carboxylique correspondant. Lorsque R2 est un radical alcoxy, l'acylation se fait le mieux à l'aide d'un chlorure d'acide ou d'un bromure d'acide. La réaction avec un acide carboxylique se fait le plus facilement en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide, et 20 d'une substance capable de former in situ un ester actif, telle que le N-hydroxybenzotriazole. Dans ces cas là, lorsque le radical acyle (R^ contient des fonctions réactives (par exemple des radicaux amine ou carboxyle), il peut être nécessaire de protéger tout d'abord ces radicaux fonc-25 tionnels, puis de procéder à la réaction d'acylation, et enfin de supprimer la protection du produit résultant. Ou bien, on peut procéder à la réaction de sulfonation avec le radical acyle déjà en place, c'est-à-dire faire la réaction suivante :
A
14
• Ro R. RR
2 4 λ2 _4 r1“NH--t-Rj . χ R] -NH--i-R^ JL sulfonation'' - +
y)-NH ^-N-S.O-.M
0 0 ’ 3
IV V
Dans le cas où R2 est un radical alcoxy inférieur, il peut y avoir une variation supplémentaire en ce sens que l'on peut introduire le radical R2~alcoxy inférieur après la sulfonation aussi bien qu'avant la sulfonation en utili-5 sant le mode opératoire classique consistant à chlorurer l’atome d'azote acylê qui occupe la position 3, puis à faire réagir le produit résultant avec un alcoolate inférieur, selon la réaction : ^ H (R2) alcoolate R2 R4 acyl-N--j-r^--acyl-NH--T“"R3 __N-SO~M+ J-N-SO,"M+ 0^ 3 Ό 3
VI V
Dans la réaction ci-dessus, les radicaux acyle comprennent 10 également des radicaux faciles à éliminer qui jouent le rôle de groupements protecteurs et que l'on peut éliminer après . la réaction pour obtenir le produit "désacylë" (-NH2).
En outre, on peut former le noyau ß-lactame par une réaction de cyclisation, et on peut procéder à la réaction 15 de sulfonation aussi bien avant cyclisation qu'après cyclisation, c'est-à-dire faire la réaction : > ..... R4 .
acyl-NH--Cyclisation acyl-NH- -r^
. ;-NH-SO ,”m+ i-N-S03 M
<J 3 0
VII
Dans cette réaction, le radical acyle peut également être un groupement facile à éliminer qui joue le rôle de groupement protecteur et qui, après élimination, permet d'obtenir ή // 20 le produit a substituant -NH0.
15
On peut également préparer les azétidinones de départ dans lesquelles R2 est un atome d'hydrogène et au moins l'un des substituants R^ et est un atome d'hydrogène, à partir des amino-acides ayant pour formule : NH„ °j*y/ R4 XII CH--C.
| R3
.C-OH
0' 5 (au moins un de R^ et R^ est un atome d'hydrogène). On protège tout d'abord le radical amine à l'aide d'un groupement protecteur classique, par exemple le radical t-butoxy-carbonyle (désigné ci-après par l'abréviation "Boc"). On fait ensuite réagir la fonction carboxyle de 1'amino-acide 10 protégé avec un sel d'amine ayant pour formule : XIII Y-O-NH^Cl" dans laquelle Y est un radical alkyle ou benzyle, en présence d'un carbodiimide, pour obtenir un composé ayant pour formule : ÎV“4 XIV boc-nh-çh-c-^
C---:NH-0-Y
O* (au moins un de R3’ et R4 est un atome d'hydrogène). On 15 transforme le groupement hydroxyle d'un composé de formule XIV en un groupement labile (V) à l'aide d'un réactif classique, par exemple le chlorure de méthanesulfonyle (le radical méthanesulfonyle est désigné ci-après par l'abréviation "Ms"). D'autres substituants labiles (V) que l'on peut 20 utiliser sont les radicaux benzènesulfonyle et toluène-suif onyle et les atomes de chlore, de brome et d'iode.
On cyclise le composé totalement protégé, ayant pour formule : l/\ 1
V
16 BOONH-ÇH- XV ^r3 *.
C-NH-O-Y
O'' (au moins un de et R^ est un atome d'hydrogène) en le traitant par une base, le carbonate de potassium, par exemple. On mène de préférence la réaction dans un solvant organique tel que l'acétone, dans les conditions de reflux, et on 5 obtient un composé ayant pour formule : *4 BOC-NH—i-y—R3
XVI I
£-N-O-Y
(au moins un de R3 et R^ est un atome d'hydrogène).
Ou bien, on peut réaliser la cyclisation d'un composé de formule XIV sans transformer d'abord le groupement hydroxyle en un groupement labile. Le traitement d'un 10 composé de formule XIV par la triphénylphosphine et le diéthylazodicarboxylate,. donne un composé de formule XVI dans laquelle au moins un de R3 et R^ est un atome d'hydrogène.
On peut réaliser l'élimination du groupement protec-15 teur de la position 1 d'une azétidinone de formule XVI en ayant recours à une réduction par le sodium lorsque Y est un radical alkyle, et cela donne un intermédiaire de formule : BOC-NH-i-—R3
XVII
0^-HH
(au moins un de R3 et R4 est un atome d'hydrogène). Si Y est le radical benzyle, l'hydrogénation catalytique (à 20 l'aide de palladium sur charbon par exemple) donnera initialement le composé N-hydroxylé correspondant qui, par /J traitement à l'aide du trichlorure de titane, donnera un /h 17 intermédiaire de formule XVII dans laquelle au moins un de et R4 est un atome d'hydrogène.
La synthèse mettant en jeu la fermeture de cycle du type décrit ci-dessus conduit à une inversion de la configu-5 ration stéréochimique des substituants R3 et R4.
Comme déjà mentionné, on peut sulfoner 1'azétidinone ci-dessus pour former un composé de formule : Ê4 XVIII BOC-NH-i-ψ- R3 J-n-so3”m+ (au moins un de R3 et R^ est un atome d'hydrogène).
, Un autre mode opératoire permettant de préparer un 10 composé de formule I dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène et. au moins un de R3 et R^ est un atome d'hydrogène, utilise comme produit de départ un amide d'amino-acide ayant pour formule :
OH
I/r4 NH2-CH- XIX R3 d>c-nh2 (au moins un de R3 et R^ est un atome d'hydrogène).
15 La protection du groupement amine par un groupement protecteur classique, le radical benzyloxycarbonyle par exemple (désigné ci-après par la lettre Z) ou par Boc, et la transformation du groupement hydroxyle en un groupement labile (V) tel que Ms, donne un composé de formule : OMs XX ANH-CH-4
I ^R
0*C-NH2 3 20 (au moins un de R3 et R^ est un atome d'hydrogène), A étant un groupement protecteur.
La sulfonation d'un composé de formule XX donne un 18 composé de formule : OMs f^-R4
ANH-CH--C
XXI I R3 +
Jn--NHSO "M
(au moins un de R3 et R4 est un atome d'hydrogène).
On réalise la'cyclisation d'un composé de formule XXI à l'aide d'une base, le carbonate de potassium par exemple.
5 On mène de préférence la réaction dans un mélange d'eau et d'un solvant organique (par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le 1,2-dichloréthane), dans les conditions de reflux, et on obtient un composé de formule : ----------------- ’ R4 ANH—-T-R3
XXII
„__-N-SO ~M+ CK 3 (au moins un de R3 et R4 est un atome d'hydrogêne).
10 L'élimination du groupement protecteur d'une azétidi- none sulfonée de formule XXII, dans laquelle A est un groupement protecteur, ainsi que des composés équivalents déjà décrits comportant un radical I^-alcoxy, par hydrogénation catalytique, donne un composé de formule : U2 R4 h2n--f—R3 • ' XXI11 J_N-SO ‘Μ* cr 3 15 (au moins un de R3 et R4 est un atome d'hydrogène), formule dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, et ce composé peut être transformé en le zwitterion correspondant, ayant pour formule : R2 *4 XXIV NH3--T“R3 ' oJ-ν-303' 19 (au moins un de R^ et est un atome d'hydrogène), par traitement avec un acide tel que l'acide formique.
L'élimination du groupement protecteur d'une azétidi-none sulfonëe de formule XXII dans laquelle A est un grou-5 pement protecteur Boc en utilisant des conditions acides (en utilisant par exemple l'acide formique) donne le zwitterion correspondant de formule XIV.
Une source excellente des ß-lactames de départ sont les acides 6-aminopénicillaniques et les acides 7’-amino-10 céphalosporaniques qui peuvent porter respectivement un substituant 6-alcoxy ou 7-alcoxy facultatif. Ces composés ont respectivement pour formules : R9 2 s /CH_ R..-NH-- XXVa I | ch3
-N-C-COOH
et JÎ3 s
XXVb r^~NH- X
J-CH3
COOH
où R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy et R^ est un atome d'hydrogène ou un radical acyle. En adaptant 15 les modes opératoires décrits dans la littérature, on peut préparer les 3-amino-2-azétidinones ; voir par exemple Chem. Soc. Special Publication, N° 2.8, page 288 (1977) ;
The Chemistry of Penicillins, Princeton Univ. Press, page 257, et Synthesis, 494 (1977).
20 On commence par désulfuriser l'acide 6-amino- pénicillanique ou l'acide 7-amino-céphalosporanicue, par réduction à l'aide de nickel de Raney. On peut réaliser la réaction dans de l'eau dans les conditions de reflux ; le composé résultant a la formule développée suivante : l· 20 R2 R.-NH-- XXVI 1 J-N-CH-CH (CH- ) - O | 32
COOH
Le remplacement du groupement carboxyle du compose de formule XXVI par un groupement acétate, suivi d'une hydrolysè, donne une 3-amino-3-alcoxy-2-azétidinone de formule I dans laquelle est un atcme d'hydrogêne ou un radical 5 acyle, R^ est un atcme d'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur, et R3 et sont des atcmes d'hydrogène.,.Le traitanent d'un composé de formule XXVI par l'acétate cuivrique et le tétra-acétate de plomb dans un solvant organique (1'acétonitrile par exemple) permet de remplacer le groupement carboxyle par un groupe-10 ment acétate. On peut réaliser l'hydrolyse du composé résultant en utilisant du carbonate de potassium en présence de borohydrure de sodium.
On peut réaliser l'introduction d'un groupement sul-fonique en position 1 de la 3-amino-3-alcoxy-2-azétidinone ci-dessus 15 en faisant réagir l'intermédiaire avec-.un complexe de diméthylformamide et de trioxyde de soufre.
On peut préparer une 3-azido-2-aétidinone de départ en faisant d'abord réagir une oléfine de formule : R.
i4 XXVII ch2=c—r3 avec un halosulfonylisocyanate (de préférence le chloro-20 sulfonylisocyanate) ayant pour formule : XXVIII 0=C—N—S02-halogène pour obtenir une azétidinone de formule : R4 Z / -T R3 J-N-SO-- halogène θ' 2 h
XXIX
21 L'hydrolyse réductrice d'une azétidinone de formule XXIX donne un ß-lactame non substitué sur l'azote, ayant pour formule : R4 -f-R3
XXX
J-
Pour avoir une description plus détaillée de la séquence 5 réactionnelle décrite ci-dessus, on peut se reporter à la littérature ; voir, par exemple, Chem. Soc. Rev., 5^, 181 ; (1976) et J. Org. Chem., 35, 2043 (1970) .
On peut introduire un groupement azide en position 3 ; d'une azétidinone de formule XXX (ou de son équivalent 10 sulfoné) par réaction du composé avec un arylsulfonylazide (tel que le toluènesulfonylazide) pour obtenir une azétidinone de départ ayant pour formule : R4 N3 R3
XXXI
ck-NH
La réaction se fait le mieux si l'on protège d'abord l'azote de 1'azétidinone par un reste silyle (par exemple le t-15 butyldiméthylsilyle, ou le t-butyldiphénylsilyle), puis en donnant naissance à l'anion en position 3 du noyau à l'aide d'une base organique forte (la lithium diisopropylamine par . ' exemple) à basse température, puis en traitan.t cet anion par le toluènesulfonylazide. On stabilise l'intermédiaire 20 résultant à l'aide de chlorure de triméthylsilyle, et ensuite l'hydrolyse acide ou la solvolyse par un fluorure du groupement protecteur de l'azote donne le composé de formule XXXI.
Ou bien, on peut obtenir le composé de formule XXXI en faisant d'abord réagir une amine primaire de formule : H2N“CH2"^y^0"alkyle ou H2N-^^-0-alky]e O-alkyle 22 avec -un aldéhyde de formule R^CH^O, pour obtenir la base de Schiff correspondante. Une cycloaddition [2+2] avec une forme activée de l'acide 3*~azido-acétique donne une 3-^azido-2-azétidinone ayant pour formule : r4 N3-|-Ï~R3 J-— ° 5 dans laquelle Q est un radical de formule : O-alkyle -^~^—0-alkyle O-alkyle L'élimination du substituant Q par oxydation donne le composé de formule XXXI.
On peut obtenir les 3-acylamino-2-azétidinones en réduisant d'abord une 3-azido-2-azétidinone de formule XXXI 10 pour obtenir la 3-amino-2-azétidinone correspondante, puis en acylant la 3-amino~2-azêtidinone.
Comme déjà mentionné dans le cas où est un radical alcoxy inférieur, on peut préparer le produit à partir du produit équivalent dans lequel est un atome d'hydrogène. 15 La chloruration de l'azote amide d'un composé non alcoxylé . donne un intermédiaire de formule :
Cl H Ra l - R. -N--j—R-, XXXII 1 3 J-N-SC>3~M+
Les réactifs et les modes opératoires permettant de chloru-rer les amides sur l'atome d'azote sont connus dans la technique. Des réactifs exemplaires sont 1'hypochlorite de 20 tert.-butyle, 1'hypochlorite de sodium, et le chlore. On peut mener la réaction dans un solvant organique (par m exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol) ou bien ls\ 23 dans· un solvant mixte à deux phases (par exemple un mélange d'eau et de chlorure de méthylène) en présence d'une base telle que le borate de sodium décahydraté. On mène de préférence la réaction à température réduite.
5 La réaction d'un intermédiaire de formule XXXI avec un agent d'alcoxylation, par exemple avec un alcoolate de métal alcalin, donne un produit de formule I dans laquelle 1*2 est un radical alcoxy, en combinaison avec son énantiomère. On peut mener la réaction dans un solvant organique, par 10 exemple dans un solvant organique polaire tel que le diméthylformamide, à une température réduite.
Un autre mode de synthèse permettant de préparer les composés de formule I dans laquelle est un radical alcoxy consiste à alcoxyler d'abord un intermédiaire de formule VI 15 dans laquelle R^NH est un carbamate (R^ est, par exemple, le radical benzyloxycarbonyle) et R2 est un atome d'hydrogène, puis à introduire un groupement sulfonique en position 1 du composé résultant. La chloruration d'un composé de formule VI à l'aide du mode opératoire décrit ci-dessus (pour la 20 chloruration d'un composé non alcoxylé de formule I afin d'obtenir un composé de formule XXXII) donne un intermédiaire de formule :
Cl R.
1 =4 C H -CH.-O-CO-Νη-=f—Rn XXXIII Ö ^ 2 3 ' J-N-Cl 0
En utilisant le mode opératoire d'alcoxylation décrit ci-dessus (permettant de transformer un composé de formule XXXII 25 en un produit de formule I), et en ajoutant ensuite un agent réducteur tel que le triméthylphosphite, on peut transformer le composé de formule XXXIII en un intermédiaire de formule : O-alkyle R4
CcH-0-C0-NH--——f-R,
XXXIV b 5 J
I-NH
/Λ 24 en combinaison avec son énantiomère.
Les modes opératoires ci-dessus donnent les produits de formule I dans laquelle est un radical alcoxy, sous la forme d'un mélange racémique. Le cas échéant, on peut 5 isoler de ce mélange racémique l'énantiomère ayant la configuration R, en utilisant des techniques classiques telles que la cristallisation fractionnée d'un sel approprié avec une amine organique optiquement active, ou bien par chromatographie à paires d'ions, en utilisant un cation optique-10 ment actif.
Production biologique de l'antibiotique EM5117 ; On peut également préparer les sels de l'acide (R)-3- (acétylamino)-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique (formule I, R-j^ est un radical acëtyle et R2 est un radical 15 méthoxy ; désigné ci-après par le code EM5117) par culture d'une souche du micro-organisme Chromobacterium violaceum SC 11.378 qui a été déposée dans la American Type Culture Collection (A.T.C.C.) sous le N° 31.532.
Le micro-organisme 20 Le micro-organisme utilisé pour la production de EM5117 est une souche de Chromobacterium violaceum SC 11.378. On peut obtenir une sous-culture de ce micro-organisme de la collection permanente de l'A.T.C.C., à Rockville,
Maryland, Etats-Unis d'Amérique. Son numéro d'accès dans la 25 collection est A.T.C.C. N° 31.532. Outre le micro-organisme spécifique décrit et caractérisé ici, il faut comprendre que ’ des espèces mutantes du micro-organisme (par exemple les espèces mutantes produites à l'aide de rayons X, d'un , ’ rayonnement ultraviolet ou de "moutarde à l'azote") peuvent 30 également être cultivées pour produire EM5117.
On peut isoler Chromobacterium violaceum SC 11.378, A.T.C.C. N° 31.532, d'un échantillon de terre humide contenant le micro-organisme, en appliquant d'abord 1'échantillon de terre sur un milieu contenant : 35 Extrait de terre .... 400 ml
Eau distillée ....... 600 ml
Extrait de levure ... 5,0g
Glucose ............. 10,0 g Gélose ............. 17,5 g i/~\ 25
On ajuste ce milieu à pH 6,0 et on le stérilise dans un autoclave à 121°C pendant 20 minutes. Après 24 à 72 heures d'incubation à 25°C, on isole de la terre appliquée sur lame des colonies du Chromobacterium violaceUm SC" 11.378.
5 On fait ensuite croître ces colonies isolées sur un milieu contenant :
Extrait de levure ... l g Extrait de boeuf .... 1 g NZ amine A ......... 2g 10 Glucose ............ 10 g Gélose ............. 15 g
Eau distillée pour faire 1 litre.
On ajuste ce milieu à pH 7,3 et on le traite en autoclave à 121°C pendant 30 minutes.
15 Chromobacterium violaceum SC 11.378 est un bâtonnet à Gram négatif faisant souvent apparaître des "barres", une coloration bipolaire et des inclusions lipidiques. Il peut se déplacer à l'aide d'un seul flagelle polaire avec, parfois, des flagelles latéraux qui sont plus petits.
20 Sur de la gélose nutritive, Chromobacterium violaceum SC 11.378 produit des colonies violettes. La pigmentation est augmentée sur des milieux riches en tryptophane et en extrait de levure. Dans un bouillon nutritif, le microorganisme produit un anneau violet sur la paroi du tube 25 mais pas de pellicule confluente. Le pigment violet est soluble dans l'éthanol mais insoluble dans l'eau et le * chloroforme.
Chromobacterium violaceum SC 11.378 est mésophile, . ’ croissant sur un intervalle de 15 à 37°C ; aucune croissance 30 ne se produit à 4°C ou au-dessus de 37°C. La caséine est fortement hydrolysée par le micro-organisme, qui est positif à l'oxydase. En présence de Chromobacterium violaceum SC 11.378, le glucose, le fructose et le tréhalose fermentent (méthode de Hugh & Leifson, 1953) . Le L-arabinose n'est pas 35 utilisé par le micro-organisme, que ce soit par fermentation ou par oxydation. De l'acide cyanhydrique est produit par le micro-organisme, et l'hydrolyse par l'esculoside est négative.
J Les caractéristiques fondamentales décrites ci-dessus ,//Λ 26 forment la base de l'identification du micro-organisme comme étant C hr omoh'ac t e r ium y io1ac eum et non Chromob ac t e r ium lividum, la seule autre espèce du genre Chromobacterium qui ait été identifiée dans la 8ème édition du "Manual of 5 Determinative Bacteriology" de Bergey.
On peut également cultiver des souches supplémentaires de Chromobacterium violaceum pour produire EM5117.
L1 antibiotique
Pour obtenir l'antibiotique EM5117, on fait croître ' 10 Chromobacterium violaceum SC 11.378, A.T.C.C. N° 31.532, à 25°c ou aux alentours de 25°C, dans des conditions aérobies immergées, sur un milieu nutritif aqueux contenant une source de carbone et d'azote assimilables. On procède à la fermentation jusqu'à ce qu'une activité antibiotique substantielle 15 ait été conférée au milieu, c'est-à-dire habituellement pendant 18 à 24 heures environ, de préférence pendant 20 heures environ.
En utilisant le mode opératoire suivant, on peut séparer EM5117 du milieu de fermentation et le purifier. Une 20 fois la fermentation terminée, on peut centrifuger le bouillon pour éliminer le mycélium, ou bien on peut avoir recours à une filtration pour séparer le mycélium du bouillon. Après avoir séparé le mycélium du bouillon, on peut extraire EM5117 du bouillon. On extrait de préférence 25 le bouillon à pH 5 parextraction de paires d'ions à l'aide de chlorure de cétyldiméthylbenzylammonium dans du chlorure de méthylène, et on le réextrait dans de l'iodure de sodium aqueux (ajusté à pH 5 avec de l'acide acétique). Après concentration sous vide de l'extrait iodure de sodium, on peut 30 laver une solution aqueuse du résidu avec du butanol. La concentration de la solution aqueuse résultante à siccité donne un résidu que l'on dissout, dans la mesure du possible, dans du méthanol. On peut utiliser une centrifugation pour séparer les matières insolubles, que l'on lave avec du 35 méthanol et que l'on jette.
On peut réaliser la purification de l'antibiotique en dissolvant le concentré de méthanol dans un mélange 1:1 de méthanol et d'eau et en le faisant passer dans une colonne / de chromatographie, par exemple dans une colonne comprenant
/rN
27 du "Sephadex G-10" dans le même mélange de solvants. Après élution avec ce même mélange, on réunit les fractions actives et on les concentre à siccité. On mélange le résidu avec du méthanol et on filtre la matière insoluble·puis on la 5 jette.
On réalise une nouvelle purification en faisant passer la matière soluble dans le méthanol dans une colonne de DEAE-cellulose. On peut ëluer cette colonne avec un gradient linéaire préparé à partir d'un tampon de phosphate de sodium 10 0,0 M de pH 5 et d'un tampon de phosphate de sodium 0,1 M
de pH 5. On réunit les fractions actives, on les concentre et on sépare et jette, les substances insolubles dans le méthanol.
, On réalise encore une autre purification de EM5117 en 15 dissolvant cette substance dans de l'eau et en faisant passer la solution dans une colonne de "Sephadex LH-20", et en éluant cette colonne avec de l'eau. On réunit et on concentre les fractions actives. On réalise ensuite une nouvelle purification de EM5117 en dissolvant la substance dans de 20 l'eau, en faisant passer la solution dans une colonne de "Diaion HP-20AG" et en éluant avec de l'eau. On réunit et on concentre les fractions actives. On dissout le concentré dans de l'eau et on le fait passer dans une colonne de "Dowex 50W-X2", sous la forme potassium, en lavant avec de 25 l'eau. On peut concentrer l'effluent pour obtenir une substance cristalline qui est un sél de potassium relativement pur de EM5117.
Le procédé décrit ci-dessus d'isolement et de purification donne donc le sel de potassium de EM5117. On peut 30 préparer d'autres sels correspondant à la forme de la résine d'échange d'ions utilisée dans l'étape de purification finale.
Production biologique de l'antibiotique EM521Q
On peut également préparer des sels de l'acide (R)-3-35 [[N-(D-Y-glutamyl)-D-alanyl]amino]-3-méthoxy-2-oxo-l- azétidinesulfonique (formule I, est le radical D-y-glutamyl-D-alanyle et R2 est le radical méthoxy ; désignés ci-après par le code "EM5210") par culture de diverses /bactéries de l'acide acétique.
Λ 28
Le micro-organisme
On peut utiliser le micro'-organisme Gluconobacter espèce SC 11.435 pour la production de EM52.10, On peut obtenir une sous-culture de ce micro-organisme de“· la collec-5 tion permanente de l'A.T.C.C., à Rockville, Maryland, Etats-Unis d'Amérique. Son numéro d'accès dans la collection est A.T.C.C. N° 31.581. Outre le micro-organisme spécifique qui est décrit et caractérisé ici, il faut comprendre que l'on peut également cultiver des espèces mutantes du micro-10 organisme (par exemple les espèces mutantes produites à l'aide de rayons X, d'un rayonnement ultraviolet ou de "moutarde à l'azote") pour produire EM5210.
On peut isoler Gluconobacter espèce SC 11.435, A.T.C.C. N° 31.581, de mousse broyée contenant le micro-15 organisme, en faisant d'abord incuber la mousse broyée dans une solution de pectine aqueuse à 10 % (pH 2,5) pendant 7 jours à 25°C. On peut ensuite isoler le micro-organisme en l'appliquant sur un milieu contenant : *Extrait d'herbe Spartina patens ..... 400 ml 20 Eau distillée .................... 600 ml
Extrait de levure ................. 5 g
Glucose ........................... 10 g Gélose brute en paillettes ......... 17,5 g *0n prépare l'extrait d'herbe Spartina patens en 25 ajoutant 500 g d'herbe sèche hachée à 3 litres d'eau du robinet, en portant à ébullition et en faisant cuire pendant 30 minutes.
On ajuste le pH du milieu à 6,0 et on stérilise le milieu dans un autoclave à 121°C pendant 20 minutes. Après environ 30 18 heures d'incubation à 25°C, on isole de la solution d'enrichissement de pectine sur lame des colonies de Gluconobacter espèce SC 11.435. On fait ensuite croître ces colonies isolées sur un milieu contenant :
Extrait de levure ................ 1 g 35 Extrait de boeuf .................. 1 g NZ amine A ................. 2 g
Glucose ............ 10 g Gélose .............. 15 g
Eau distillée pour faire ............ 1 litre.
29
On ajuste le milieu à pH 7,3 et on le traite en autoclave à 121°C pendant 30 minutes,
Gluconobacter espèce SC 11.435 est un bâtonnet à Gram négatif pleomorphe qui peut se déplacer au moyen 'de 1 à 3 5 flagelles polaires. Il est obligatoirement aérobie, positif à la catalase et oxydant. Il se différencie de Pseudomonas en ce qu'il est négatif à la cytochrome-oxydase et qu'il peut supporter des conditions extrêmement acides. Ces caractéristiques indiquent que le micro-organisme est plus étroite-10 ment apparenté aux bactéries de l'acide acétique qu"aux véritables Pseudomonas.
Sur gélose de soja trypticase BBL, Gluconobacter, espèce SC 11.435, croît sous la forme d'un mélange de colonies de type rugueux et de type lisse. Le type rugueux est 15 associé à un pigment soluble jaune pâle, tandis que le type lisse est mucoïde et sans pigment. La dissociation des deux types est influencée par les conditions de milieu, de température et de conservation. L'activité de EM5210 tend à décroître dans les cultures dans lesquelles c'est le compo-20 sant rugueux qui prédomine.
Sur gélose de Wart BBL (pH 4,8), Gluconobacter, espèce SC 11.435, croît de manière luxuriante sous la forme de colonies fangeuses mucoïdes entassées. On obtient une croissance similaire sur une gélose de malt -extrait de levure 25 (1 % chacun) ajustée à pH 4,5.
Sur un milieu contenant 1 % d'extrait de levure, 10 % de glucose, 3 % de carbonate de calcium et 2,5 % de gélose, une quantité suffisante est produite à partir du glucose pour former une zone de disparition du carbonate de calcium autour 30 ‘du point de croissance. Cela est une particularité caractéristique d1Acetobacter et de Gluconobacter.
En présence de Gluconobacter, espèce SC 11.435 : (i) un pigment soluble brun est produit sur des lames de gélose d'extrait de levure-glycérol et extrait de levure-35 lactate de calcium, (ii) de l'acide est produit sur le glucose, le fructose, le galactose, le mannose, le xylose, le mannitol et l'arabinose, mais aucune croissance ou production d'acide ne se produit sur le rhamnose, le lactose, le saccharose ou le maltose, lorsque ces sucres sont incorporés / ( 30 ä untmilieu de Hugh & Leifson,
La production biologique de EM5210 ne se limite pas à Gluconobacter, espèce SC 11.435, mais est largement répartie dans l'ensemble des bactéries de l'acide acétique. On peut 5 utiliser chacune des cultures suivantes pour la production de EM5210 :
Acetobacter pasteurianus subsp. pasteurianum A.T.C.C. 6033
Acetobacter aceti subsp. aceti A.T.C.C. 15973.
10 Gluconobacter oxydans subsp. oxydans A.T.C.C. 19357.
Gluconobacter oxydans subsp. suboxydans A.T.C.C. 23773
Gluconobacter oxydans subsp. oxydans A.T.C.C. 15178 Acetobacter aceti subsp. liquefaciens A.T.C.C. 23751 15 Acetobacter peroxydans A.T.C.C. 12874
Gluconobacter oxydans subsp. suboxydans A.T.C.C. 19441
Acetobacter sp. A.T.C.C. 21780 Gluconobacter oxydans subsp. industralis 20 A.T.C.C. 11894 L1 antibiotique
Pour obtenir l'antibiotique EM5210, on peut faire· croître Gluconobacter, espèce SC 11.435, A.T.C.C. N° 31581, ou bien l'un des micro-organismes énumérés ci-dessus, à une 25 température égale ou voisine de 25°C, dans des conditions aérobies immergées, sur un milieu nutritif aqueux contenant une source assimilable de’carbone et d'azote. On procède à la fermentation jusqu'à ce qu'une activité antibiotique substantielle ait été conférée au milieu, c'est-à-dire habi-• · 30 tuellement pendant 16 à 24 heures environ, de préférence pendant 20 heures environ.
En utilisant le mode opératoire suivant, on peut séparer EM5210 du milieu de fermentation et le purifier. Une fois la fermentation terminée, on centrifuge le bouillon 35 pour éliminer les bactéries et on sépare l'antibiotique du surnageant du bouillon, à pH 3,7, par absorption sur une résine d'échange d'anions, par exemple sur "Dowex 1-X2".
On élue l'antibiotique de la résine à l'aide de chlorure de /sodium à environ pH 4, et on concentre l'éluat, puis on le 31 fait passer dans une colonne de charbon. On élue ensuite EM5210 du charbon avec un mélange 1;1 de méthanol et d'eau.
On rassemble et on sèche les fractions actives, puis on les place sur une colonne d'échange d'anions, par exemple 5 "Dowex 1-X2", et on élue avec un gradient de chlorure de sodium tamponné à pH 4. On concentre les fractions actives et on les dessale sur une colonne de résine de copolymère styrène-divinylbenzène macroréticulaire ("Diaion HP20AG").
On concentre les fractions actives éluées avec de l'eau et 10 on leur fait subir une cryodessication, et cette substance représente le sel de sodium de EM5210.
* La méthode de purification décrite ci-dessus donne donc le sel de sodium de EM5210. On peut obtenir d'autres * sels en changeant le sel utilisé pour éluer EM5210 dans la 15 chromatographie d'échange d'ions décrite ci-dessus, en utilisant, par exemple, du chlorure de potassium pour obtenir le sel de potassium.
Les exemples suivants sont des formes de réalisation spécifiques de l'invention.
20 Exemple 1
Sel de potassium du (S) -N- (2-oxo-l-sulfo-3-a'zét'idinyl) -2- phénylacétamide Méthode I : A) l-[(IR)-carboxy-2-méthyl(propyl)]-2-oxo-(3S)-[phényl-25 [acétyl(amino)]]azétidine
On lave du nickel Raney avec de l'eau par décantation * pendant plusieurs heures jusqu'à ce que le pH de l'eau (5 à . 6 fois le volume du nickel Raney) soit de 7,6.
4.
• ' A une solution de 9,0 g de pénicilline.G (Na ) dans 30 500 ml d’eau, on ajoute 54 g (90 ml) de nickel Raney. On plonge,le ballon, équipé d'un réfrigérant à reflux, dans un bain à 155°C. Quand le reflux commence, on le continue pendant 15 minutes. On refroidit immédiatement le ballon dans un bain d'eau glacée, puis on élimine le nickel Raney 35 par filtration sur de la "Celite". On ajuste le pH à 3 en utilisant de l'acide chlorhydrique dilué, et on concentre la solution aqueuse à 150 ml environ, puis on la refroidit,
La couche huileuse cristallise lorsqu'on gratte les parois du /f récipient. Après lavage à l'eau et séchage sous vide pendant 32 3 heures à δΟ’Ο, on obtient 3,83 g du composé du titre.
B) 1- [acétyloxy-2-mé thyl' (pr opylj ]-2-oxo~(3S)~[phenyl*· [acétyl(amino)]]azétidine
On fait barboter de l'azote pendant 15 minutes dans 5 une suspension agitée de 608 mg (2 mmoles) du composé ci-dessus dans 20 ml d'acétonitrile sec. On utilise un bain-' marie à 40 - 45°C pendant plusieurs minutes pour dissoudre la totalité de l'acide. On retire le bain-marie, et on ajoute de l'acétate cuivrique monohydraté en poudre (182 mg, 10 1 mmole), puis, après une minute d'agitation, 886 mg (2 mmoles) de tétra-acétate de plomb. On agite le mélange à la température ambiante pendant 20 minutes. On fait décanter du précipité la solution d'acétonitrile, et on lave les matières solides avec de l'acétate d'éthyle. On fait évapo-15 rer la solution combinée d'acétonitrile et d'acétate d'éthyle en un résidu que l'on reprend dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. On lave la couche acétate d'éthyle successivement à l'eau (3 fois), avec du bicarbonate de sodium aqueux (pH 7), et avec de l'eau. On sèche la 20 couche acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium et on la concentre en un résidu (515 mg) que l'on utilise sans autre purification dans la réaction suivante.
C) 2-oxo-(3S)-[phényl[acétyl(amino)]jazétidine A une solution de 911 mg (2,86 mmoles) du composé ci-25 dessus dans 21 ml de mëthanol, on ajoute 3,5 ml d'eau, puis 383 mg (2,86 mmoles) de carbonate de potassium. On agite le mélange sous azote pendant une minute, puis on ajoute 160 mg (4,30 mmoles) de borohydrure de sodium. On agite le mélange , * réactionnel à la température ambiante pendant 20 minutes. On 30 chasse le méthanol sous vide, et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et une petite quantité d'eau. Puis on ajuste le pH à 2,5. On lave la couche acétate d'éthyle à pH 7,0 avec du bicarbonate de sodium aqueux puis avec un petit volume d'eau, et enfin, on la sèche sur du sulfate de 35 sodium et on la fait évaporer pour obtenir le produit brut (493 mg). L'addition d'une petite quantité d'acétate d'éthyle donne 250 mg (rendement 43 %) du produit cristallin voulu. On peut obtenir des quantités supplémentaires de L· produit par cristallisation ou chromatographie.
Π 33 D) Sel de potassium 'dtf(Sj -Kl·· (2-oxo^l-sulfo^:3-azétidinyl) -2-phénylacétamide
On ajoute un complexe de pyridine^-SO^ (215 mg ; 1,35 mmole) à une solution agitée de 251 mg (123‘ mmole) du 5 produit ci-dessus dans 2 ml de dimëthylformamide sec et 2 ml de chlorure de méthylène sec, sous azote à la température ambiante. On agite le mélange pendant 3 heures. On chasse les solvants sous vide, et on reprend le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau. On ajuste le pH 10 à 6,5 à l'aide de potasse 2N. On lave la couche aqueuse avec du chlorure de méthylène (3 fois) , on la filtre et on concentre en un résidu. On agite ce résidu avec 20 ml de mëthanol, et on sépare par filtration le sulfate de potassium. On concentre le filtrat en un résidu que l'on 15 agite avec 10 a 15 ml de mëthanol. On recueille les matières solides pour obtenir 49 ml du composé du titre, point de fusion 189°C, décomposition.
Analyse pour N^O^SK :
Calculé : C, 40,99 ; H, 3,44 ; N, 8,69 ; S, 9,93 20 Trouvé : C, 45,96'; H, 3,83 ; N, 9,86 ; S, 8,99.
Le composé a des caractéristiques spectrales identiques à celles du produit obtenu dans la méthode II ci-dessous. Méthode II :
On agite dans une atmosphère d'hydrogène, pendant 2 25 heures, une solution de 660 mg de sel de potassium d'acide (S)-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidine-sulfonique (voir l'Exemple 3) dans 13 ml d'eau, avec 200 mg de palladium à 10 % sur charbon. On filtre le catalyseur et on dilue le filtrat avec un égal volume d'acétone puis on 30 refroidit dans un bain de glace. En 30 minutes, on ajoute du chlorure de phénylacétyle (huit fractions de 40 ni) et une solution de bicarbonate de potassium à 10 % (pH maintenu entre 5,2 et 5,8). Au bout de 40 minutes, on concentre la solution sous vide pour éliminer l'acétone et on l'applique 35 sur une colonne de 200 ml de ''HP-20". L'élution avec de l'eau, puis avec un mélange 9:1 d'eau et d'acétone, donne 160 mg de produit brut après examen par chromatographie en couche mince des fractions positives au test de Rydon, puis // par rassemblement et évaporation. La cristallisation dans un 34 mélange de méthanol et d'éther donne 101 mg du composé du titre, point de fusion 210°C, décomposition.
Analyse pour C^H^^O^SK. ^/2 1^0 :
Calculé : C, 39,86 ; H, 3,65 ; N, 8,45 ; S, 9,68 ; K, 11,80 5 Trouvé : C, 40,01 ; H, 3,37 ; N, 8,59 ; S, 9,59 ; K, 11,98 RMN(D20) 3,66 (s,3), 3,67(d de d, )=6,4), 3,90 (trj~j)r 4,90 (d de d, j =6,4), 7,36 ppm (m.5).
Méthode .III
A une solution de sel de tétrabutylammonium d'acide 10 (S)-3-amiho-2-oxo-l-azêtidinesulfonique (121 mg ; voir l'Exemple 6A) dans 3 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute 40 mg d'acide phénylacétique et 61 mg de dicyclo-hexylcarbodiimide. On agite le mélange pendant 48 heures à la température ambiante et on le filtre pour éliminer la 15 dicyclohexylurée. On chasse le solvant sous vide et on reprend dans l'acétone le composé résiduel, on filtre et on fait précipiter le composé du titre par addition de 5 ml d'acétone saturée d'iodure de potassium. On fait décanter le surnageant, on lave le résidu 3 fois avec de l'acétone 20 et, après séchage, on obtient 48 mg de produit, dont les caractéristiques spectrales sont en accord avec celles des produits des Méthodes I et II ci-dessus.
Méthode IV :
On agite dans une atmosphère d'hydrogène une solution 25 de 2,83 g de sel de pyridine d'acide (S)-2-oxo-3-C[(ph'ényl -méthoxy)carbonyl]amino]-1-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 2) dans 36 ml d'eau, avec 707,5 mg de palladium à 10 % sur charbon (175 ml d'hydrogène sont absorbés). Au • bout de 2 heures, on filtre la suspension et on refroidit le 30 filtrat à 0°C puis on le dilue avec 46 ml d'acétone (pH initial = 4,25 ajusté à pH 6,7 avec une solution froide de bicarbonate de potassium à 10 %). On ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, une solution de 2,4 ml de chlorure de phényl-acétyle dans 10 ml d'acétone. On maintient le pH entre 5,2 35 et 5,8 par addition simultanée d'une solution froid'e de bicarbonate de potassium à 10 %, Au bout de 45 minutes, on dilue la suspension avec 93 ml de phosphate de potassium 0,5M (pH =4,2) et on concentre pour éliminer l'acétone. On /s\ filtre la suspension et on la lave à l'eau. On réunit le 35 filtrat et les eaux de lavage et on les fait passer dans une colonne de "HP-20" de 450 ml. L'élution avec un litre de phosphate de potassium 0,5M (pH = 4,2), un litre d'eau, puis 2,5 litres d'un mélange 9:1 d'eau et d'acétone, donne 5 1,285 g du composé du titre dans les fractions 14 à 19 (les fractions 1 à 15 étaient de 200 ml, les fractions 16 à 21 étaient de 100 ml). Les données spectrales sont en accord avec celles obtenues dans les méthodes précédentes. Exemple 2 10 Sel de pyridine (1:1) de l'acide (S)-2-oxo-3-[[(phényl-méthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique Méthode I : A) l-[(IR)-carboxy-2-méthyl(propyl)3-2-oxo-(3S)—[[(phényl-méthoxy)carbonyl]amino]azétidine 15 On ajoute, en une seule fois, une suspension d'acide 6-aminopénicillanique (12,98 g ; 0,06 mole) dans 140 ml d'eau contenant 5,18 g de bicarbonate de sodium (agitée pendant 10 minutes environ sans dissolution complète), à une suspension bien agitée (agitateur mécanique) de nickel Raney 20 (lavée avec de l'eau à pH 8,0, 260 ml de suspension = 130 g) dans un bain d'huile à 70°C. Au bout de 15 minutes, on refroidit la suspension, on la filtre, et on traite le filtrat par 5,18 g de bicarbonate de sodium et par une solution de 11,94 g (0,07 mole) de chloroformiate de benzyle 25 dans 12 ml d'acétone. Au bout de 30 minutes, on acidifie la solution à pH 2,5 et on l'extrait au chlorure de méthylène.
» On sèche la couche organique, on la concentre, et on la triture avec un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir un . total de 6,83 g du composé du titre.
30 B) 1-[(acétyloxy)-2-méthyl(propyl)]-2-oxo-(3S)-[[(phényl-méthoxy)carbonyl]amino]azétidine
On traite une solution de 6,83 g (0,0213 mole) de l'acide ci-dessus dans 213 ml d'acétonitrile par 1,95 g (0,0107 mole) d'acétate cuivrique monohydraté et par 9,5 g 35 (0,0213 mole) de tétraacétate de plomb. On plonge la sus pension dans un bain d'huile à 65°C et on l'agite en faisant barboter un courant d'azote dans la suspension jusqu'à ce que le produit de départ soit consommé. On filtre la suspen-/ sion et on lave les matières solides avec de l'acétate /Λ 36 d'éthyle. On concentre sous vide le filtrat et les eaux de lavage réunis et‘on reprend le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau et on ajuste le pH à 7. _ On sépare la couche acétate d'éthyle, on la sèche et on la fait éva-5 porer pour obtenir 6,235 g du composé du titre.
C) Ester phënylméthyligue de l'acide (S)-(2-oxo-3-azétidinyl)carbamique
On refroidit à -15°C une solution de 3,12 g (0,0093 mole) de l'acétate ci-dessus dans 70 ml de méthanol et 7 ml 10 d'eau, et on ajoute 1,33 g de carbonate de potassium et 349 mg de borohydrure de sodium. On agite le mélange réac tionnel à une température de -15°C à 0°C. Une fois la réaction complète (2 heures environ), on neutralise le * mélange à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique 2N et on le 15 concentre sous vide. On ajuste le concentré à pH 5,8, on le sature de sel et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois). On sèche la couche organique et on la fait évaporer sous vide. On réunit le résidu avec la substance provenant d'une expérience similaire et on triture le tout avec 20 de l'éther pour obtenir 3,30 g du composé du titre.
D) Sel de pyridine de l'acide (S)-2-oxo-3-[[(phényl-méthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique Méthode I :
On agite pendant 2 heures sous azote une solution de 25 440 mg (0,002 mole) de 1'azétidinone ci-dessus dans 2 ml de chlorure de méthylène sec et 2 ml de diméthylformamide sec, * avec 350 mg (0,0022 mole) d'un complexe de pyridine et de trioxyde de soufre. On chasse ensuite sous vide la majeure « * partie du solvant et on triture le résidu avec de l'acétate 30 d'éthyle pour obtenir 758 mg de solide, qui est constitué principalement du composé du titre.
RMN(D20-CD30D) 3,63(1H, d de d, ;=6,4), 3,90 (1H, t, ;=6), 4,85 (1H, d de d, }=6,4), 5,10(2H,S), 7,27 (5H,S) 8,0-9,0ppm (m1s 5H).
35 Méthode II :
On ajoute goutte à goutte, à -20°C, 18,87 g d'ester chlorosulfonyltrimëthylsilylique à 7,9 g de pyridine anhydre, en agitant sous une atmosphère_d'azote. Une fois l'addition /λ terminée, on continue l'agitation pendant 3 0 minutes à la ΙΛ 37 température ambiante, puis on chasse le triméthylchloro-silane sous vide. On ajoute une solution de 20 g de 1'azétidinone ci-dessus (Méthode I, partie C) dans 120 ml de diméthylformamide et 120 ml de chlorure de méthylène, et 5 on continue l'agitation à température ambiante pendant trois heures et demie. On chasse le solvant par distillation sous vide et on fait cristalliser le résidu huileux en lui ajoutant de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 31 g du composé du titre. Les données RMN sont identiques à celles du produit 10 obtenu par la Méthode I.
Exemple 3 , Sel de potassium de l'acide (S)-2-oxo-3-[[(phënylméthoxy)- carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique - Méthode I : 15 On dissout du sel de pyridine d'acide (S)-2-oxo~3- [[(phënylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique (135 mg ; voir l'Exemple 2) dans 2 ml de phosphate de potassium monobasique 0,5 M (ajusté à pH 5,5 avec de la soude 2N), et on fait passer la solution dans une colonne de 20 25 ml de "HP-20AG". On élue cette colonne avec 100 ml d'un tampon, 200 ml d'eau et 100 ml d'un mélange 1:1 d'acétone et d'eau. Les fractions 14 et 15 (25 ml) sont extrêmement positives au test de Rydon. L'évaporation donne 80 mg de substance qui est constituée principalement par le composé 25 du titre (données spectrales identiques à celles du composé obtenu par la méthode ci-dessous).
Méthode II :
On dissout du sel de pyridine d'acide (S)-2-oxo-3-. ’ [[(phënylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique 30 (600 mg ; voir l'Exemple 2) dans 2 ml d'eau et on mélange la solution avec 15 ml d'un tampon de phosphate de potassium monobasique à pH 5,5. Il se forme un solide, et on refroidit la suspension à 0°C, on la filtre, on la lave avec un tampon froid, de l'éthanol à 50 % froid, de l'éthanol et de 35 l’éther, pour obtenir 370 mg du composé du titre (contenant un excès d'ion potassium d'après l'analyse). On fait passer une solution de 280 mg de ce sel dissous dans 10 ml d'eau, dans une colonne de 100 ml de "ΉΡ-20". On élue cette colonne / avec 200 ml d'eau puis avec un mélange 9:1 d'eau et ΙΛ 38 d'acétone. On rassemble les fractions (50 ml) ; l'évaporation de la fraction 7 donne un solide. La trituration avec de l'acétone, la filtration et le séchage sous vide donnent 164 mg du composé du titre, point de fusion 193-196°C.
5 Analyse pour C-j^H^^OgSK. 1/21^0 :
Calculé : C, 38,02 ; H, 3,48 ; N, 8,06 ; S, 9,23 ; K, 11,25 Trouvé : C, 38,19 ; H, 3,24 ; N, 8,15 ; S, 9,12 ; K, 11,53. RMN(D20) 3,69(1H, d de d, j=6,4), 3,91(1H, t, j=6), 4,76(1H, m), 5,16(2H,S), 7,43 ppm (5H,S).
10 Méthode III :
On met en suspension dans 200 ml d'acétonitrile de , l'ester phénylméthylique d'acide (S)-(2-oxo-3-azétidinyl)- carbamique (20,0 g, voir l'Exemple 2C), on ajoute 21,6 ml (25,3 g) de monotriméthylsilyltrifluoracétamide, et on 15 chauffe le mélange à 50°C en agitant pendant une heure.
Après refroidissement dans un bain de glace à 0°C, on ajoute goutte à goutte 17,2 g de chlorosulfonate de triméthylsilyle et on agite la solution à la température ambiante pendant 6 heures. On ajoute à la solution 24,2 g d'éthylhexanoate 20 de potassium dans 100 ml de butanol et on continue l'agitation pendant encore une heure. On verse la suspension dans un litre d'éther diéthylique sec et on sépare le précipité par filtration puis on le sèche sous vide. On dissout le composé dans 500 ml d'eau, on ajuste le pH à 5,0 avec du 25 carbonate de potassium, on sépare par filtration la matière insoluble et on fait subir à la liqueur mère une cryodessi- • cation. Le rendement du composé brut est de 19,4 g. Le composé contient de petites proportions de chlorure de . ' potassium que l'on élimine par chromatographie, les données 30 spectrales étant identiques à celles du produit obtenu par la méthode II.
Exemple 4
Sel de tétrabutylammonium (1:1) de l'acide (S)-2-oxo-3-[ [ (phénylméthoxy) carbonyl]amino]-l’-azétidinesulfonique 35 Méthode I :
On dissout dans 800 ml d'eau le sel de pyridine (1:1) de l'acide (S)-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique (34,3 g ; voir l'Exemple 2). On éclair-A cit la solution avec du charbon, on ajoute 30,7 g / 39 d1 hydrogénosulfate de tétrabutylammonium dans 80 ml d'eau, et on ajuste le pH à 5,5 avec de la potasse IN. On chasse le solvant sous vide jusqu'à ce que le volume ne soit plus que de 200 ml environ. On sépare par filtration le sel de 5 tétrabutylammonium précipité et on le sèche sous vide. On peut recristalliser le composé dans de l'eau ou le dissoudre dans du chlorure de méthylène, puis le filtrer et le faire précipiter par addition d'éther. Rendement 34,3 g, point de fusion 108-110°C.
10 Méthode II :
On dissout le sel de potassium (1:1) de l'acide (S)-2-oxo-3-[[(phênylmêthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfoni-que (20,2 g ; voir l'Exemple 3) dans 500 ml d'eau, on filtre » et on ajoute 20,3 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium 15 dans 100 ml d'eau. On porte le pH à 5,5 avec de la potasse IN. On réduit sous vide le volume à 100 ml environ et on sépare par filtration le sel de tétrabutylammonium précipité. On dissout le composé dans 30 ml de chlorure de méthylène, on le filtre et on le fait précipiter par addition d'éther, 20 ce qui donne 21 g du composé du titre, point de fusion 109-111°C.
Exemple 5
Sel de potassium (1:1) de l'ester phénylméthylique de 1'acide (3S)-a-[[(2-oxo-l-sulfo-3-azétidinyl)amino]carbonyl]-25 benzëneacétique A) (S)-3-amino-2-azétidinone ; On hydrogène l'ester phénylméthylique de l'acide (S)- (2-oxo-3-azétidinyl)carbamique (3 g ; voir l'Exemple 2C) . dans 100 ml de méthanol, en présence de 1 g de palladium sur 30 charbon servant de catalyseur. Une fois que la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, on sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à siccité. Au repos, 1,1 g du composé du titre cristallise.
B) Ester phénylméthylique de l'acide (3S)-g-[[(2-oxo-3-35 azétidinyl)amino]carbonyl]benzëneacétique
On dissout 1'azétidinone ci-dessus (3,0 g) dans 100ml de diméthylformamide. On refroidit la solution à 0°C et on ajoute 4,5 g de N-méthylmorpholine, puis (goutte à goutte) / 10,8 g d'ester phénylméthylique d'acide a-(chlorocarbonyl)- Κλ.
t · I '» 4 40 benzêneacétique dans 50 ml d'acétonitrile, en agitant. On 1 ÿ agite le mélange pendant 16 heures environ à 5PC. On chasse le solvant par distillation sous vide et on ajoute 100 ml d'eau au résidu. On extrait la suspension aqueuse deux fois 5 avec des fractions de 100 ml de chlorure de méthylène. On réunit les couches organiques ,.· on les lave avec du bicarbonate de sodium, de l'acide pho^phorique 2N et de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, on les filtre et on les fait évaporer à siccité. On fait cristalliser le résidu 10 avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther de pétrole, ce qui donne 8,7 g du composé du titre, point de fusion 164-166°C.
, C) Sel de potassium (1:1) de l'ester phénylméthylique de l'acide (3S)-ot-[[ (2-oxo-l-sulfo-3-azétidinyl)amino]carbonyl]-- benzêneacétique 15 On met en suspension dans 150 ml d'acétonitrile 6,9 g du composé ci-dessus. On ajoute 5,7 g de monotriméthyl-silyltrifluoracétamide et on chauffe la solution pendant 30 minutes à 50°C en agitant. On refroidit la solution à 0°C et on ajoute goutte à goutte 3,9 g de chlorosuifonate de 2,0 triméthylsilyle. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange à 50°C pendant 5 heures. Après refroidissement à 20°C, on ajoute 7,6 g d'ëthylhexanoate de potassium dans 10 ml de butanol et on continue l'agitation pendant 30 minutes. Par addition de 300 ml d'éther, le composé du titre 25 précipite, et on le sépare par filtration. On agite le produit brut avec 100 ml d'acétonitrile sec pendant 30 minutes et on sépare par filtration, ce qui donne 4,5 g du composé du titre, point de fusion 118-120°C. Une nouvelle • ' purification du produit brut par chromatographie sur "HP-20", 30 suivie d'une cryodessication, donne une substance pure dont ! le point de fusion est de 188-190°C.
Exemple 6
Sel de potassium de l'acide (S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-.acétyl ] amino ] -2-oxo-l-azétidinesulf onique 35 A) Sel de tétrabutylammonium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-1-azétidinesulfonique
On dissout dans 100 ml de diméthylformamide le sel de tétrabutylammonium de l'acide (S)-2-oxo-3-[[(phényl- // méthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique (2 g ; voir Λ · 41 l'exemple 4), et on l'hydrogène pendant 30 minutes environ en utilisant comme catalyseur 1 g de palladium sur charbon (10 %). On sépare le catalyseur par filtration et on chasse le dimêthylformamide, ce qui laisse subsister le composé du 5 titre sous la forme d'une huile.
RMN (CDC13) 3,,82 (1H, t, j =5,5) ,4,05 (d. 1H, d de d, j= 5,5, 2,5 cps).
B) Sel de potassium de l'acide (S)-3-[[(2-amino~4-thiazolyl)-acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique 10 On agite à 0°C dans 100 ml de dimêthylformamide sec 2 g du composé ci-dessus, 0,5 g d'acide aminothiazole acétique et 0,4 g d'hydroxybenzotriazole, en même temps que l'on t ajoute goutte à goutte une solution de 0,7 g de dicyclo-hexylcarbodiimide dans 10 ml de dimêthylformamide. Une fois 15 l'addition terminée, on continue l'agitation pendant 12 heures à 20°C. On sépare par filtration l'urée insoluble et on fait évaporer le solvant sous vide. On traite le résidu huileux par une solution de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 20 ml d'acétone à la température ambiante 20 pendant 15 minutes. Après addition de 200 ml d'éther di- méthylique, le composé du titre précipite, on le sépare par filtration, on le sèche et on le purifie sur une colonne de chromatographie contenant 300 ml de "HP-20", en utilisant l'eau comme éluant. Le rendement est de 850 mg du composé 25 du titre, point de fusion >300°C.
Exemple 7
Sel de potassium de l'acide [3S(±)]-3-[[(formyloxy)phényl-acétyl]amino]-2-oxo-1-azétidinesulfonique , . On refroidit à 0°C le sel de tétrabutylammonium de 30 l'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (1,5 g ; voir l'Exemple 6A) dans 100 ml de dimêthylformamide et 2 ml d'oxyde de propylène. On ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de chlorure d'acide O-formylmandélique dans 10 ml d'acétonitrile. On maintient la température pendant 35 1 heure puis on chasse le solvant par distillation sous vide.
On traite le résidu huileux par une solution de 2 g de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 15 ml d'acétone. Après addition de 200 ml d'éther, le composé du titre cris-/ tallise, on le filtre, ce qui donne 1,5 g de produit. On ,v\ 42 purifie le produit par chromatographie sur "HP-20", p.f.
180-185°C, avec décomposition.
Exemple 8.
Sel de potassium de l'acide [3S(+)]-3-[[(formyloxy)phényl-5 acëtyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7, mais en remplaçant le chlorure d'acide O-formylmandëlique par le chlorure d'acide D-O-formylmandélique, on obtient le composé du titre, point de fusion 120-125°C après cryodessication.
10 Exemple 9
Sel de potassium de l'acide [3S(-)]-3-[[(formyloxy)phényl-acëtyl ] amino ] -2 -oxo-1 -azëtidinesul’f onique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7 mais en * remplaçant le chlorure d'acide O-formylmandélique par le 15 chlorure d'acide L-O-formylmandélique, on obtient le composé du titre, contenant 1 mole d'eau, point de fusion 203-205°C. Après séchage soigneux, le produit fond à 228-230°C.
Exemple 10
Sel de potassium de l'acide (S)-2-oxo-3-[(1-oxo-octyl)amino]-20 1-azétidinesulfonique
On refroidit à 0°C le sel de têtrabutylammonium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (1,5 g ; voir l'Exemple 6A) dans 100 ml de diméthylformamide et 2 ml d'oxyde de propylène. A cette température, on ajoute goutte 25 à goutte une solution de 0,8 g de chlorure d'acide capryli-que dans 20 ml d'acétone sèche, et on continue l'agitation * pendant 30 minutes. On fait évaporer le solvant sous vide et on traite le résidu huileux par 2 g de perfluorobutane • sulfonate de potassium dans 15. ml d'acétone. -On chasse 30 l'acétone par distillation sous vide. On dissout le résidu dans 5 ml d'eau et on lui fait subir une chromatographie sur 300 ml de résine "HP-20" en utilisant comme éluant un mélange 9:1 d'eau et d'acétone, ce qui donne 0,9 g du composé du titre, point de fusion 173-180°C, après cryodessication.
35 Exemple 11
Sel de potassium de l'acide [3S(Z)]—3—[[(2-amino-4—thiazolyl) -[[[hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyl]mëthoxy]imino]acétyl·]-amino]-2-oxo-1-azétidinesulfonique λ On agite pendant 24 heures à la température ambiante !r\ 43 le sel de tétrabutylammonium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-1-azétidinesulfonique (0,8 g ; Voir l'Exemple 6A) dans 30 ml de diméthylformamide, 0,9 g d'acide (Z)-2-amino-a-[ [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl]méthoxy] imino'].-4-5 thiazoleacétique, 0,3 g d'hydroxybenzotriazole et 0,7 g de dicyclohexylcarbodiimide. On- sépare par filtration l'urée précipitée et on chasse le solvant sous vide. On traite l'huile restante par une quantité équivalente de perfluoro-butane sulfonate de potassium dans 10 ml d'acétone. On 10 sépare par filtration le composé du titre et on le purifie sur résine "HP-20" en utilisant l'eau comme éluant, ce qui donne 500 mg de produit, point de fusion 210-215°C, avec '1' décomposition.
„ Exemple 12 15 Sel de potassium de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4—thiazolyl)-(éthoxyimino)acétyl]aminoj-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On agite à la température ambiante pendant 24 heures le sel de tétrabutylammonium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-1-azétidinesulfonique (1,5 g ; voir l'Exemple 6A) dans 20 100 ml de diméthylformamide, 0,6 g d'hydroxybenzotriazole, 1 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,8 g d'acide (Z)-2-amino-α-(éthoxyimino)-4-thiazoleacétique. On chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu dans 30 ml d'acétone. On sépare l'urée par filtration et on traite la 25 liqueur mère par une solution de 2 g de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 20 ml d'acétone. Après addition de 200 ml d'éther, le composé du titre précipite, on le sépare par filtration et on le sèche. On réalise la purifi-. . cation par chromatographie sur colonne de "HP-20" en utili- 30 sant l'eau comme éluant, ce qui donne 1,1 g du composé du titre, point de fusion 180-185°C, avec décomposition.
Exemple 13
Sel de potassium de l'acide [3S(E)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(éthoxyimino)acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfo-35 nique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 12, mais en remplaçant l'acide (Z)-2-amino-a-(éthoxyimino)-4-thiazoleacétique par l'acide (E)-2-amino-a-(éthoxyimino)-4-thiazoleacétique, on obtient le composé du titre, point de 44 fusion 160-170°C après cryodessication.
Exemple 14
Sel de potassium de l'acide [3S(Z)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(2,2, 2-trifluoréthoxy)imino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidine-5 sulfonique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 12, mais en remplaçant l'acide (Z)-2-amino-a-(ëthoxyimino)-4-thiazoleacëtique par l'acide (Z)-2-amino-a-[(2,2,2-trifluoréthoxy) imino]-4-thiazoleacétique, on obtient le composé du 10 titre, point de fusion 160-170°C après cryodessication. Exemple 15
Sel de potassium de l'acide (S)-2-oxo-3-[(l~oxopropyl)amino]- 1-azétidinesulfonigue Méthode I : 15 On refroidit à 0°C en agitant le sel de tétrabutyl- ammonium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (1,5 g ; voir l'Exemple 6A) dans 100 ml de diméthylformamide sec et 4 ml d'oxyde de propylène. A cette température, on ajoute goutte à goutte 0,5 g 'de chlorure d'acide propionique 20 dans 10 ml d'acétonitrile et on agite le mélange pendant 2 heures. On chasse le solvant par distillation sous vide et on traite le résidu huileux par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 5 ml d'acétone. Par addition d'éther, le composé du titre cristallise 25 on le filtre, ce qui donne 0,8 g de produit, point de fusion 135 - 140°C après cryodessication.
Méthode II :
On hydrogène le sel de tétrabutylammonium de l'acide . » (S)-2-OXO-3-[ [ (phénylméthoxy) c.arbonyl]amino]-l-azëtidine- 30 sulfonique (4 g ; voir l'Exemple 4) dans 100 ml de diglyme avec 1 g de palladium sur charbon comme catalyseur. L'hydrogénation est complète au bout de 2 heures et demie. On sépare le catalyseur par filtration et on ajoute 2 ml d'oxyde de propylène. Après refroidissement à 0°C, on ajoute en agi- é 35 tant 0,5 g de chlorure d'acide propionique dans 10 ml de diglyme sec. Au bout de 30 minutes, on chasse le solvant sous vide et on traite le résidu huileux par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans / 20 ml d'acétone. Après addition d'éther, le composé du
V
/ k* 45 titre cristallise, on le filtre et on le recristallise dans un mélange d'eau et d'acétone, ce qui donne 0,9 g de produit, point de fusion·156 - 160°C (décomposition).
Exemple 16 5 Sel de potassium de l'acide [3S (±)]-3-[(hydroxyphénylacétyl)-amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On agite le sel de tétrabutylammonium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (1,5 g ; voir l'exemple 6A) dans 100 ml de diméthylforrnamide sec pendant 10 16 heures environ avec 1,5 g de dicyclohexylcarbodiimide, 0,5 g d'hydroxybenzotriazole et 0,6 g d'acide mandélique.
On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans ^ 20 ml d'acétone. On sépare par filtration l'urée précipitée u et on traite la liqueur mère par une quantité équivalente de 15 perfluorobutane sulfonate de potassium. Après addition d'éther, le composé du titre précipite, on le sépare par filtration, ce qui donne 1,4 g de produit brut. Après récris--tallisation dans l'eau, le produit a un point de fusion de 138 - 140°C.
20 Exemple 17
Sel de potassium de l'acide (S)-3-[[[(cyanométhyl)thio]-acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On dissout dans 70 ml d'acétonitrile le sel de tétrabutylammonium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfo-25 nique (1,5 g ; voir l'Exemple 6A) et 0,72 g d'acide [(cyanométhyl)thio]acétique, et on ajoute goutte à goutte » une solution de 1,04 g de dicyclohexylcarbodiimide dans de 1'acétonitrile. On agite le mélange pendant 16 heures envi-• v ron à 0°C et on sépare par filtration la dicyclohexylurée 30 «tff .'précipitée, on fait évaporer le filtrat et on dissout le résidu huileux dans de l'acétone. Par addition d'une solution saturée d'iodure de potassium dans de l'acétone, on fait précipiter le composé du titre, ce qui donne 1,1 g de produit, point de fusion 150 - 155°C.
35 Exemple 18
Sel de potassium de l'acide (S)-2-oxo-3-[(lH-tëtrazol-l-yl-acétyl)amino]-1-azétidinesulfonique A une solution de 0,005.mole de sel de tétrabutyl- ammonium d'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique 46 (voir l'Exemple 6A) dans 70 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,77 g d'acide ΙΗ-tétrazole-l-acétique et une solution de 1,13 g de dicyclohexylcarbodiimide dans ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 16 heures 5 environ à la température ambiante et on chasse le solvant sous vide. On dissout l'huile restante dans 20 ml d'acétone et on la traite par 0,006 mole d'une solution de perfluoro-butane sulfonate de potassium dans de l'acétone, ce qui donne 1,5 g du composé du titre, point de fusion 170 - 175°C, 10 avec décomposition.
Exemple 19 -i Sel de potassium de l'acide (S) -2-oxo-3-[ (2H-tétrazol-2-yl- * acétyl)amino]-1-azétidinesulfonique * En suivant le mode opératoire de l'Exemple 18, mais 15 en remplaçant l'acide lH-tétrazole-l-acétique par l'acide 2H-tétrazole-2-acétique, on obtient le composé du titre, point de fusion 175 - 177°C avec décomposition.
Exemple 20
Sel de potassium de l'acide (S)-2-oxo-3-[(2-thiénylacétyl)-20 amino]-1-azétidinesulfonique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 18, mais en remplaçant l'acide ΙΗ-tétrazole-l-acétique par l'acide 2-thiophèneacétique, on obtient le composé du titre, point ; de fusion 180 - 190°C avec décomposition.
25 Exemple 21
Sel de potassium de l'acide [3S(Z)]—3— Ç[(2-amino-4-thiazolyl)-*· (méthoxyimino) acétyl ]amino3 -2-oxo-l-azétidinesulfonique * On refroidit à 0°C le sel de tétrabutylammonium de • l'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (préparé 30 comme décrit dans l'Exemple 6A à partir de 7,9 g de sel de tétrabutylammonium d'acide (S)-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)-carbonyl]amino]-1-azétidinesulfonique, et on ajoute 3,53 g d'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique, puis une solution de 3,27 g de dicyclohexylcarbodiimide 35 dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 16 heures à 5°C, on le filtre et on chasse le solvant.sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétone et on filtre.
Par addition de 60 ml d'une solution à 10 % de perfluoro-butane sulfonate de potassium dans l'acétone, on fait 47 cristalliser 4,7 g de produit brut. On purifie ce produit brut par chromatographie sur "HP-20", de granulométrie 74 à 149 μ, pour obtenir 3,0 g du composé du titre, point de fusion 235°C.
5 Exemple 22
Sel dipotassique de l'acide (3S)-a-[[(2-oxo-l-sulfo-3-azétidinyl)amino]carbonyl]benzëneacétique
On dissout dans 20 ml de méthanol anhydre le sel de potassium de l'ester phënylméthylique de l'acide (3S)-a-10 [[(2-oxo-l-sulfo-3-azétidinyl)amino]carbonyl]benzèneacétique (100 mg ; voir l'Exemple 5). On ajoute du palladium sur charbon (10 mg, 10 %), et on traite le mélange par l'hydro-V gène pendant 15 minutes. On sépare le catalyseur par fil- tration, et on fait évaporer le méthanol sous vide. On 15 dissout le résidu dans 5 ml d'eau et on ajuste le pH à 6 avec de la soude IN. Après cryodessication, on obtient un produit brut. On fait subir à cette matière brute une chromatographie sur résine "HP-20" (en utilisant l'eau comme éluant), ce qui donne 60 mg du composé du titre, point de 20 fusion 80 - 85°C.
Exemple 23
Sel de potassium de l'acide (S)-3-(acétylamino)-2-oxo-l- azëtidinesulfonique Méthode I : 25 A) Sel de potassium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-i-azétidinesulfonique
On dissout le sel de potassium de l'acide (S)-3- , (benzyloxycarbonylamino)-2-oxo-l-azétidinesulfonique (169 mg ; * voir l'Exemple 3) dans 4,0 ml d'eau, et on l'hydrogène sur 30 37 mg de palladium à 10 % sur charbon pendant 1 heure 40 mi nutes . On sépare le catalyseur par filtration et on le lave avec 1 ml d'acétone aqueuse à 50 %.
B) Sel de potassium de l'acide (S)-3-acétylamino)-2-oxo-l-azétidinesulfonique 35 On dilue la solution ci-dessus de l'amine libre avec 3,5 ml d'acétone et on l'agite dans un bain de glace. On ajoute 320 yl de chlorure d'acétyle, en 15 minutes environ, par petites fractions, en faisant alterner l'addition de 48 6,5 et 1,2, Au bout de 30 minutes, une chromatographie en couche mince sur gel de silice dans un mélange (19:1) d'acétone et d'acide acétique et le test de Rydon indiquent , que la réaction est pratiquement terminée. On ajoute alors 5 6 ml de tampon phosphate de potassium monobasique 0,5M de pH 5,5, et on acidifie la solution à pH 4,8 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On chasse l'acétone sous vide et on fait passer la solution aqueuse ainsi obtenue dans une colonne de 50 ml de "HP-20 AG" pour obtenir 2,197 g d'un solide.
10 On fait digérer ce solide par du méthanol pour obtenir 282 mg d'une substance extractible qui contient encore un peu de sel. On fait subir au produit une nouvelle purifica-tion par passage dans une colonne "IRC-50", puis par acidification à pH 3,8 avec concentration ultérieure à siccité 15 sous vide. La trituration avec de l'acétone donne 64 mg du produit voulu contenant environ 0,5 équivalent de sels de potassium minéraux. Le passage final dans une colonne de 200 ml de "HP-20 AG", suivi d'une lyophilisation à partir de 0,5 ml d'eau, donne 22 mg de produit sous la forme d'une 20 poudre amorphe que l'on sèche sous vide pendant 2 heures à 50°C, point de fusion 170 - 180°C après ramollissement à 100°C.
Analyse pour C5H705N2SK,
Calculé : C, 24,38 ; H, 2,87 ; N, 11,37 ; K, 15,9 25 Trouvé : C, 26,06 ; H, 3,14 ; N, 9,96 ; K, 18,04.
Méthode II :
On hydrogène une solution de 2,0 g de sel de pyridine ¢- * d'acide (S)-2~oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-1- , azétidinesulfonique (voir l'Exemple 2) dans 25 ml d'eau, 30 sur 500 mg de palladium à 10 % sur charbon. Au bout de 2 heures, on filtre la solution, on la refroidit à 0°C et on ajoute 40 ml d'acétone. On maintient le pH de la solution entre 5,2 et 5,8 par addition simultanée de chlorure d'acétyle et d'une solution froide de bicarbonate de 35 potassium à 10 %. On ajuste le pH de la solution à 4,2 avec du chlorure d'acétyle et on concentre la solution dans un évaporateur rotatif pour éliminer l'acétone. La chromatographie sur une colonne de 300 ml de "HP-20 AG" (en uti-/ lisant l'eau comme éluant et en prenant des fractions de h 49 25 ml) donne 900 mg du composé du titre dans les fractions 13 et 14, contaminé par un peu d'acétate de potassium. Une nouvelle chromatographie sur "HP-20 AG" donne un échantillon analytique, point de fusion 205 - 210°C.
5 Analyse pour Ct-H^^O^SK :
Calculé : C, 24,38 ; H, 2,86 ; N, 11,38 ; S, 13,02 ; K, 15,88 Trouvé : C, 24,23 ; H, 2,81 ; N, 11,25 ; S, 12,86 ; K, 15,74 Exemple 24
Sel de potassium de l'acide (S) -2-oxo-3-[ (phénoxyacétyl) - 10 amino]-1-azétidinesulfonique
On refroidit à 0°C le sel de tétrabutylammoiiium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (1,5 g ; ^ ’ voir l'Exemple 6A) dans 100 ml de diméthylformamide sec. On « * ajoute 2 ml d'oxyde de propylène, puis, goutte à goutte, 1 g
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15 de chlorure de phénoxyacétylë, en agitant. La réaction est terminée au bout d'une heure. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 20 ml d'acétone. Par addition d'éther, on fait cristalliser le composé du 20 titre (1 g) que l'on sépare par filtration et que l'on sèche. Après recristallisation dans l'eau bouillante, le composé du titre a un point de fusion de 176 - 180°C.
Exemple 25
Sel de potassium de l'acide [3S(R*)]-3-[[[[[3-[(2-furanyl-25 méthylène)aminoj-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]amino]-phénylacëtyl]amino]-2-oxo-l-azëtidinesulfonique
On hydrogène le sel de tétrabutylammonium de 1'acide * (S)-2^oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-1-azétidine-
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* suifonique (3 g ; voir l'Exemple 4) dans 100 ml de diméthyl-30 formamide avec 1,5 g de palladium sur charbon comme catalyseur. Au bout d'une demi-heure, on sépare le catalyseur par filtration et on ajoute 1,8 g de dicyclohexylcarbodiimide, 2 g d'acide (R)-a-[ [[3-[(2-furanylméthylène)amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]amino]benzèneacétique et 0,9 g 35 d'hydroxybenzotriale. Au bout de 3 heures, on concentre le mélange réactionnel à siccité, on le dissout dans 50 ml d'acétone sèche et on sépare par filtration l'urée précipitée. On ajoute une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 20 ml d'acétone., ce qui fait !s\ 50 précipiter le composé du titre. On complète la cristallisation par addition de 200 ml d'éther. Après filtration, on recristallise dans l'eau le composé du titre, ce qui donne un rendement de 2 g, point de fusion 220 - 225°C, avec 5 décomposition.
Exemple 26
Sel de potassium de l'acide [3S(R*)]-2-oxo-3-[[[[(2-oxo-l-imidazolidiny1)carbonyl3 amino 3 phénylacéty1]amino] -1 -azétidinesulfonique 10 On hydrogène le sel de tétrabutylammonium de l'acide (S)-2-OXO-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-1-azétidine-sulfonique (3 g ; voir l'Exemple 4) dans 100 ml de diméthyl-formamide sec avec 1,5 g de palladium sur charbon comme catalyseur ; on sépare le catalyseur par filtration au bout 15 de 30 minutes. On ajoute 1,8 g d'acide (R)-a-[[(2-oxo-l-imidazolidinyl)carbonyl]aminoIbenzèneacétique, 1,3 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,9 g d'hydroxybenzotriazole, et on agite la solution pendant 2 heures et demie. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 50 ml 20 d'acétone. On sépare par filtration l'urée précipitée et on traite la liqueur mère par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 20 ml d'acétone. Le composé du titre cristallise et on le sépare par filtration après avoir ajouté 200 ml d'éther, ce qui donne 1,8 g 25 de produit, point de fusion 210 - 215°C après recristallisation dans un mélange d'eau et d'acétone.
Exemple 27
Sel de potassium de l'acide [3S(Z)]-3-[[(méthoxyimino) — • phénylacétyl]amino j-2-oxo-l-azétidinesulfonique 30 A) [3S (Z)]-3-[[(méthoxyimino)phénylacétyl]amino]-2-azétidinone
On dissout 3,58 g d'acide (Z)-a-(méthoxyimino)-benzèneacêtique dans du chlorure de méthylène, on refroidit à 5°C et on traite par une solution de 4,53 g de dicylo-35 hexylcarbodiimide dans 50 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant 30 minutes à 5°C et on ajoute une solution de 1,72 g de 3-amino-2-azétidinone (voir l'Exemple 5A) dans 100 ml de chlorure de méthylène. On maintient le mélange réactionnel à 5°C pendant une heure et pendant deux 51 heuies à la température ambiante. Après avoir éliminé la dicyclohexylurée par filtration, on fait évaporer le filtrat, ce qui donne 6,6 g de produit brut. On purifie cette substance par chromatographie sur 750 g de gel de silice, 5 en utilisant comme éluant un mélange (7:3) de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 2,9 d’e produit.
B) Sel de potassium de l'acide [3S(Z)]-3-[[(méthoxyimino)-phénylacétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique 10 On dissout 0,5 ml de pyridine dans 5 ml de chlorure de méthylène absolu, on refroidit à -30°C et on ajoute une solution de 0,93 ml de chlorosulfonate de triméthylsilyle dans 5 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes et on le concen-15 tre sous vide à siccité. On dissout le résidu dans 10 ml de diméthylformamide et on le traite à la température ambiante par une solution de 1,23 g de 1'azétidinone ci-dessus dans 10 ml de diméthylformamide. Après avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante, on fait évapo-20 rer la solution à siccité pour obtenir 2,1 g de sel de pyridine brut de l'acide [3S(Z)]-3-[[(méthoxyimino)phényl-acétyl]amino]-2-oxo-l-azêtidinesulfonique.
Le traitement de ce sel de pyridine par l'hydrogéno-sulfate de tétrabutylammonium donne le sel de tétrabutyl-25 ammonium correspondant, que l'on extrait avec du chlorure de méthylène et qui subsiste sous la forme d'une huile après évaporation.
Le traitement du sel de tétrabutylammonium par une . quantité équimolaire de perfluorobutane sulfonate de 30 potassium dans l'acétone, l'évaporation, et le traitement du résidu par l'éther donnent 1,6 g du sel de potassium du titre, que l'on purifie par chromatographie sur "HP-20".
On procède à 1'élution avec un mélange 90:10 d'eau et d'acétone, ce qui donne un produit dont le point de fusion 35 est égal à 220°C, avec décomposition.
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52
Exemple 28
Sel de potassium (1:1) de l'acide [3S (Zj ]-3~[ [ (2-amino--4-thiazolyl)[[2-(diphénylméthoxy)-1,l-diméthyl-2~oxo-éthoxy]-irnlno] acëtyl] amino] -2-oxo’-l-azétidlnesulfonique 5 On traite une solution de 0,005 mole de sel de tétra- butylammonium d'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidinonesulfo-nique (voir l'Exemple 6A) et de 0,006 mole d'acide (Z)-2-amino-α-[[2-(diphénylméthoxy)-1,l-diméthyl-2-oxo-éthoxy]-imino]-4-thiazoleacétique dans 60 ml de diméthylformamide, 10 par 0,7 g d'hydroxybenzotriazole et 1,13 g de dicyclohexyl-carbodiimide. On agite le mélange pendant 16 heures environ à la température ambiante, on filtre et on fait évaporer le filtrat. On dissout le résidu dans 30 ml d'acétone, on le filtre et on le traite par 20 ml d'une solution de per-15 fluorobutane sulfonate de potassium à 10 % dans, l'acétone. Apres addition d'éther de pétrole, le composé du titre précipite et on le traite par l'éther puis on le filtre pour obtenir 3,8 g de produit, point de fusion 190°C, avec décomposition.
20 Exemple 29
Sel dipotassique de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[-1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On met en suspension dans 5 ml d'anisole le sel de 25 potassium de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(diphénylméthoxy)-1,l-diméthyl-2-oxo-éthoxy]imino]acétyl]-amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique (2g; voir l'Exemple 28), et on ajoute 25 ml d'acide trifluoracétique à -10°C. On agite le mélange pendant 10 minutes à -10°C. . On ajoute 30 lentement 100 ml d'éther à -10°C, puis 50 ml d'éther de pétrole. On filtre le précipité pour obtenir 1,6 g du sel d'acide trifluoracétique. On met ce sel en suspension dans 20 ml d'eau à 0°C, on ajuste le pH à 5,5 avec de la potasse diluée et on purifie sur une colonne de "HP-20". On élue 35 le composé du titre avec de l'eau, et il a un point de fusion de 225°C, avec décomposition.
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Exemple 30
Sel de potassium de l'acide [ 3 S ( Z )] - 3 - [ [(2-amino-4-thiazolyl) [ [2- (Æiphénylméthoxy) -2-oxo-éthoxy]imino]acétyl]-amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique 5 En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 28, 'mais en remplaçant l'acide (Z)-2-amino-a-[ [2- (diphényl-méthoxy)-1,l-diméthyl-2-oxo-ëthoxy]imino]-4-thiazoleacéti-que par l'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméthoxy)-2-oxo-éthoxy]imino]-4-thiazoleacétique, on obtient le composé du 10 titre, point de fusion 180°C, avec décomposition.
Exemple 31
Sel de potassium de l'acide [3S(i)]-3-[(azidophénylacétyl)-amino]-2-oxo-1-azétidinesulfonique Méthode I : 15 'A) (±,S)-α-azido-N-(2-oxo-3-azétidinyl)benzèneacétamide
On dissout la (S)-3-amino-2-azétidinone (2,15 g ; voir 1'Exemple 5A) et 2,1 g de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'un mélange (2:1) d'acétone et d'eau. On ajoute goutte à goutte 5 g de chlorure de (±)-a-azidobenzène-20 acétyle dissous dans 10 ml d'acétone, tout en maintenant la température entre 0 et 5°C et le pH à 6,8 avec du bicarbonate de sodium. Après avoir agité pendant une heure, on chasse l'acétone par distillation et on ajuste la solution aqueuse restante à pH 8 avec du carbonate de sodium, puis 25 on l'extrait avec trois fractions de 50 ml de chlorure de méthylène. L'évaporation des couches organiques séchées sur sulfate de sodium donne 3,6 g du composé du titre, sous la forme d'une huile qui cristallise après trituration avec • de 1'éther. La recristallisation dans un mélange de 30 chlorure de méthylène et d'éther donne le composé du titre, point de fusion 97 - 100°C.
B) Sel de potassium de l'acide [3S(±)]—3—[(azidiophényl-acétyl)aminô]-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On maintient pendant une heure à 40°C une solution 35 de 2,45 g de 1'azétidinone ci-dessus et de 3 g de monosilyl-trifluoracétamide dans 20 ml d'acétonitrile. Après avoir refroidi à 0°C, on traite la solution par 1,88 g de chloro-sulfonate de triméthylsilyle et on agite pendant 5 heures /sous argon. Enfin, on ajoute 6,12 ml d'une solution 2N de Λ 54 2-éthylhexanoate de potassium dans du n-butanol et on continue l'agitation pendant 45 minutes. On verse la solution dans 300 ml d'éther et on sépare le précipité par filtration. On fait subir à une solution filtrée de 1,2 g de précipité 5 dans un tampon de phosphate (pH 5,5) une chromatographie sur 100 ml de "HP-20". On réalise l'élution avec : 1) 20ml i de tampon ; 2) 200 ml d'eau ; 3) 200 ml d'un mélange (9:1) d'eau et d'acétone ; 4) 200 ml d'un mélange (3:1) d'eau et d'acétone. On contrôle l'élution par chromatographie en 10 couche mince (test de Rydon sur- silice). On prend des fractions de 25 ml et, à partir des fractions 15 et 16, on obtient 280 mg du composé du titre. Une seconde chromatographie sur colonne de cette substance donne 120 ml du composé du titre, point de fusion 148°C, avec décomposition.
15 Méthode IX :
On dissout dans 30 ml d'acétonitrile le sel de tétra-butylammonium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidine-sulfonique (2,03 g ; voir l'Exemple 6A) et 0,9 g d'acide (±)-α-azidobenzèneacétique, et on ajoute une solution de 20 1,03 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml d'acétonitrile.
On maintient la température à 0°C pendant une heure et à la température ambiante pendant 10 heures. Après avoir séparé par filtration le précipité résultant, on chasse le solvant par distillation sous vide et on dissout le résidu huileux 25 dans 20 ml d'acétone puis on le traite par 1,70 g de per- fluorobutane sulfonate de potassium dans l'acétone. L'addition de 10 ml d'éther fait cristalliser le composé du titrer point de fusion 149°C, avec décomposition.
, " Méthode III : 30 On ajoute 2,5 g de chlorure d'o(-azidiophénylacétyle à une solution de 4,06 g de sel de tétrabutylammonium d'acide 3-amino-2~oxo-l-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 6A) et de 5 g d'oxyde de propylène dans 30 ml d'acétonitrile. Après agitation pendant deux heures, on chasse le solvant 35 par distillation sous vide et on traite le résidu huileüx par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans l'acétone. Après addition d'éther, le composé du titre cristallise et on le filtre, point de a fusion 148 - 149°C, avec décomposition.
/Λ 55
Exemple 32
Sel de potassium de l'acide [3S (D) ] -3-[[[[[(4-méthoxy-phényl)méthoxy]carbonyl]amino]phénylacétyl]amino]-2-oxo-l-azëtidinesulfonique 5 A une solution de 2,03 g de sel de tétrabutyl- ammonium d'acide 3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 6A) et de 1,58 g d'acide D-α-[[[(4-méthoxy-phényl)méthoxy]carbonyl]amino]benzèneacétique dans 50 ml d'acêtonitrile, on ajoute goutte à goutte une solution de 10 1,03 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml d'acéto- nitrile. On maintient la température à 5°C pendant une heure et à la température ambiante pendant 6 heures. La séparation de la dicyclohexylurée formée et la distillation du solvant permettent d'obtenir le composé du titre sous la 15 forme d'un résidu huileux. Le traitement de cette huile dans l'acétone par du perfluorobutane sulfonate de potassium et de l'éther donne 2,4 g de produit, point de fusion 108 - 111°C, avec décomposition.
Exemples 33 â 37 20 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 32, mais en remplaçant l'acide (D)-a-[[[(4-méthoxyphényl)méthoxy]-carbonyl]amino]benzèneacétique par le composé indiqué dans la colonne I ci-après, on obtient le composé indiqué dans la colonne II ci-après.
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Exemple 38
Sel de tétrabutylammonium de l 'acide (3S)-3-[[[[(méthoxy-thio ) thioxométhyl ] thio ]phénylacétyl ] amino ]- 2-oxo-1 -azétidinesulfonique 5 On traite une solution de 1,03 g d'acide (±)-ot- [[(méthylthio)thioxométhyl]thio]benzèneacétique et de 1,63g de sel de tétrabutylammonium d'acide 3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonigue (voir l'Exemple 6A) dans 30 ml d'acéto-nitrile, par 0,8 g de dicylcohexylcarbodiimide dissous dans 10 10 ml d'acétonitrile à -5°C. Après avoir agité pendant 16 heures environ, on sépare par filtration la dicyclo-hexylurée formée et on fait évaporer la liqueur mère. On fait subir au résidu huileux résultant une chromatographie sur une colonne de 400 g de silice en utilisant comme 15 éluant un mélange (8,5:1:0,5) d'acétate d'éthyle, de méthanol et d'eau, ce qui donne 1,3 g du composé du titre. Exemple 39
Sel de potassium de l'acide 3(S)-3-[[[[(méthylthio)thioxo-méthyl] thio] phénylacétyl] amino] -2’-oxo-l-azétidinesulf onique 20 On dissout dans de l'acétone le sel de tétrabutyl ammonium de l'acide (3S)-3-[[[[(méthylthio)thioxométhyl]-thio]phénylacétyl]amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (1,3 g ; voir l'Exemple 38), et on traite la solution par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium. 25 L'addition d'éther fait cristalliser le composé du titre, que l'on sépare par filtration, ce qui donne 0,18 g de produit, point de fusion 157°C, avec décomposition.
Exemple 40 • " Sel de potassium de l'acide [3S(D)]-3-[[[[(4-éthyl-2,3- 30 dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino]-2-thiénylacétyl]amino]-' 2-oxo-l-azétidinesulfonique
On dissout dans 25 ml d'acétonitrile 3,25 g d'acide (D) -ct-[ [ (4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl) carbonyl]amino]-2-thiophèneacétique, 4,20 g du sel de tétrabutylammonium de 35 l'acide 3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 6A) et 1,3 g de N-hydroxybenzotriazole. L'addition goutte à goutte de 2,06 g de dicyclohexylcarbodiimide dissous dans 10 ml d'acétonitrile à -10°C prend 10 minutes et on conti-. nue l'agitation pendant 16 heures environ. On sépare par r\ 58 filtration l'urée formée, et on fait évaporer le solvant sous vide. On dissout l'huile restante dans 50 ml d'acéto^ ne et, après traitement par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfate de potassium, le composé’du titre 5 cristallise, point de fusion 185-187°C, avec décomposition. Exemple 41.
Sel de potassium de l'acide [3S(±)]-3-[.(bromophénylacétyl)-amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On ajoute goutte à goutte 1,4 g de chlorure d'ct-10 bromophénylacétyle dans 10 ml d'acétonitrile à une solution de 5 mmoles de sel de tétrabutylammonium d'acide 3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique, et de 3 g d'oxyde de propylène dans de 1'acétonitrile ä 0°C. Après avoir agité pendant trois.heures, on chasse le solvant par distillation- et on 15 dissout le résidu huileux restant dans 30 ml d'acétone. On ajoute la quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans de l'acétone. L'addition d'éther fait cristalliser le composé du titre, point de fusion 135-137°C, avec décomposition.
20 Exemple 42
Sel de potassium de l'acide [3S(±)]-3-[[[(aminocarbonyl)-amino]-2-thiénylacétyl]amino]-2-oxo-i-azétidinesulfonique Méthode I : A une solution de 2 g de sel de tétrabutylammonium 25 d'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique et de 1,5 g d'oxyde de propylène dans de 1'acétonitrile, on ajoute 1,1 g de chlorhydrate de (±)-2-amino-4-(2-thiényl)-5(4H)-oxazolone. Après avoir agité pendant trois heures à 0°C . et pendant une heure à la température ambiante, on chasse 30 le· solvant par distillation et on dissout le résidu huileux dans 30 ml d'acétone. En ajoutant la quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans de l'acétone, on fait cristalliser le composé du titre. La purification par chromatographie sur colonne de "HP-20", en utilisant 35 l'eau comme éluant, donne le composé du titre, point de fusion 218-222°C, avec décomposition.
Méthode II : A une suspension de 2 g d'acide (±)-a-t(aminocarbonyl) amino] -2-thiophèneacétique, de 10 mmoles de Ê ^ 59 sel'de tétrabutylammonium d'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azêtidinesulfonique et de 100 ircnoles de N-hydroxybenzotriazole dans 50 ml d1 acëtonitrile à 0°C, on ajoute (en agitant) 10 mraoles de dicyclohexylcarbodiimide dissous dans 15 ml d'acétoni-5 trile. On continue l'agitation pendant une heure à -15°C et pendant 16 heures environ à la température ambiante.
Après avoir séparé par filtration la dicyclohexylurée, on fait évaporer le solvant et on dissout le résidu huileux dans 50 ml d'acétone. L'addition de la quantité équiva-10 lente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans l'acétone donne un produit cristallin. La purification par chromatographie sur colonne de "HP-20", en utilisant l'eau comme éluant, donne le composé du titre, point de fusion 220-223°C.
15 Exemple 43
Sel de potassium de l'acide [3S(±)]-3-[[[[(méthylamino)-carbonyl]amino j-2-thiénylacétyl]amino]-2-0x0-1-azétidine-sulfonique
On dissout dans 20 ml d'acëtonitrile 0,54 g d'acide 20 (±)-a-[[(méthylamino)carbonyl]amino]-2-thiophèneacétique et 1,00 g de sel de tétrabutylammonium d'acide (S)-3-amino- 2-oxo-l-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 6A), et on ajoute 0,5 g de dicyclohexylcarbodiimide à une température de 0°C. Après avoir agité pendant 8 heures, on sépare par 25 filtration la dicyclohexylurée et, après avoir chassé le solvant par distillation, on dissout le résidu huileux dans 50 ml d'acétone et on ajoute la quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium. On sépare le . produit cristallin par filtration et on réalise une purifi- 30 cation sur "HP-20" en utilisant l'eau comme éluant, point de fusion 205°C, avec décomposition.
Exemple 44
Sel de potassium de l'acide [3S(±)3 —3—[[[(amino-oxoacétyl)-amino]-2-thiënylacétyl]amino]-2-oxo-l-azëtidinesulfonique 35 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 42, méthode II, mais en remplaçant l'acide (±)-a-[(amino-carbonyl)amino]-2-thiophèneacétique par l'acide (±)-a-[(amino-oxoacétyl)amino]-2-thiophèneacétique, on obtient le * composé du titre, point de fusion 218-222°C.
//A
60
Exemple 45
Sel de potassium de 1 ' acide [3S (R*) ]-3- [ [ [ [ (4-éthyl-2,3-dloxo-1-pipëraz iny1)carbony1]amino]phenylacéty1]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique 5 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 40, mais en remplaçant l'acide (D)-a-[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino]-2-thiophèneacétique par l'acide (R) —a— [ [ (4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl) carbonyl]amino]-benzèneacétique, on obtient le composé du titre, point de 10 fusion 155-157°C, avec décomposition.
Exemple 46
Sel de potassium de l'acide 3-(acétylamino)-3-méthoxy-2- oxo-l-azétidinesulfonique Méthode I : 15 A) Sel mixte de sodium et de potassium de l'acide 3-[(N-acëtyl-N-chloro)amino]-2~oxo-l-azétidinesulfonique A une solution de sel de potassium d'acide 3-(acétylamino)-2-oxo-l-azétidinesulfonique (172 mg, voir l'Exemple 23) dans 17 ml de mêthanol contenant 4 % de 20 borate de sodium décahydraté refroidi entre -15° et -10°C, on ajoute 110 yl d'hypochlorite de tert-butyle. On agite le mélange à froid pendant une heure et 45 minutes, on le verse dans 50 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M, et on abaisse le pH à 5,5. On chasse le 25 solvant sous vide et on dissout le résidu dans une quantité minimale d'eau, puis on lui fait subir une chromatographie sur "HP-20 AG", de granulométrie 74 à 149 μ (140 ml). L'élution avec de l'eau donne une huile (63 mg) qui cris-. tallise au repos. La trituration avec un mélange de 30 mêthanol et d'éther, puis avec de l'éther seul donne un solide (53 mg), point de fusion 124°C, lente décomposition. B) Sel de potassium de l'acide 3-(acétylamino)-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On dissout dans 1,5 ml de diméthylformamide sec 35 37 mg du sel mixte de l'acide 3-[(N-acétyl-N-chloro)amino]- 2-oxo-l-azétidinesulfonique et on ajoute la solution à une solution de 50 mg de méthylate de lithium dans 1 ml de mêthanol à -78°C. Après avoir agité pendant 15 minutes à -78°C, on ajoute 10 ml d'une solution 0,5 M de phosphate 61 de potassium monobasique, puis on acidifie la solution à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique IN. A cette solution, on ajoute 70 mg d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium et on extrait la solution quatre fois avec du chlorure de 5 méthylène. On sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 55 mg d'une huile. La chromatographie sur 5,5 g de gel de silice donne le produit huileux (41 mg) sous la forme du sel de tétrabutylammonium (par élution avec un mélange de 8 % de 10 méthanol et de 92 % de chlorure de méthylène. On dissout l'huile (31 mg) dans de l'eau et on la fait passer dans une 0 colonne d'échange d'ions (5 ml de "AG 50W-X2", forme K , granulométrie 37 à 74 y, 0,6 méq/ml). L'élimination de l'eau sous vide donne une huile que l'on fait cristalliser 15 dans un mélange de méthanol et d'éther. En triturant deux fois avec de l'éther, on obtient le produit sous la forme d'une poudre incolore (11 mg) ; point de fusion 182-183°C, décomposition.
Méthode II : 20 A) Sel de tétrabutylammonium de l'acide 3-amino-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On ajoute une solution à 4% de borate de sodium décahydraté dans 100 yl de méthanol à une suspension de 30 mg de palladium à 10 % sur charbon dans 2 ml de méthanol, 25 et on agite le mélange sous une atmosphère d'hydrogène pendant 15 minutes. On ajoute du sel de tétrabutylammonium d'acide 3-méthoxy-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]- 1- azétidinesulfonique (60 mg ; voir l'Exemple 49) dans 2 ml . de méthanol, et on agite énergiquement le mélange pendant 30 15 minutes sous atmosphère d'hydrogène. On sépare le cata lyseur par filtration sur de la "Celite" sur un filtre "Millipore" (0,5 my), et on chasse le solvant du filtrat sous vide, puis on extrait le résidu au chlorure de méthylène. L'élimination du solvant sous pression réduite 35 donne 35 mg du composé du titre, sous la forme d'une huile. B) Sel de potassium de l'acide 3-(acétylamino)-3-méthoxy- 2- oxo-l-azétidinesulfonique A une solution de 35 mg de sel de tétrabutylammonium ^/"j d'acide 3-amino-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique dans 62 10 rtil de chlorure de méthylène à 0°C, on ajoute 2 ml d'oxyde de propylêne et 74 yl de chlorure d'acëtyle. Au bout de 2 heures, on chasse le solvant sous pression réduite et on fait subir à l'huile résiduelle une chrbmatogra-5 phie sur 4 g de gel de silice. L'élution avec 6 à 8 % de méthanol dans du chlorure de méthylène donne 18 mg d'une huile que l'on dissout dans de l'eau et que l'on fait passer dans une résine d'échange d'ions (3 ml de "AG 50W-X2", forme K , 0,6 méq/ml). L'élimination de l'eau de l'éluat 10 sous vide donne le produit voulu (10 mg).
Exemple 47
Sel de tétrabutylammonium du N-(3-méthoxy-2-oxo-l-sulfo-3-azétidinyl)-2-phénylacétamide A) Sel de potassium du N-chloro-N-(2-oxo-l-sulfo-3-15 azétidinyl)-2-phénylacétamide A une solution de sel de potassium de (S)-N-(2-oxo-l-sulfo-3-azétidinyl)-2-phénylacétamide (50 mg ? voir l'Exemple 1) dans du méthanol contenant 4 % de borate de sodium dêcahydraté (5 ml) refroidi dans un bain à -5°C, on 20 ajoute 30 yl d'hypochlorite de tert-butyle. Après avoir agité pendant 32 minutes, on verse le mélange dans un tampon de phosphate de potassium 0,5 M à pH 5,5, à 0°C.
On ajuste le pH de la solution résultante (5,9) à 4,5, on la concentre sous vide pour chasser le méthanol, et on lui 25 fait subir une chromatographie sur "HP-20 AG", 74 à 149^. (100 ml). Après avoir lavé la colonne avec 100 ml d'un tampon de pH 5,5 0,5 M et de l'eau, on élue le produit voulu avec un mélange 9:1 d'eau et d'acétone. Une concen-. tration sous vide donne 50 mg. du composé du titre.
30 B) Sel de tétrabutylammonium du N-(3-méthoxy-2-oxo-l-sulfo-3-azétidinyl)-2-phénylacétamide A une solution agitée de 160 mg de méthylate de lithium dans 5 ml de méthanol refroidi à -78°C, on ajoute une solution de 149 mg de sel de potassium de N-chloro-N-35 (2-oxo-l-sulfo-3-azétidinyl)-2-phénylacétamide dans 10 ml de diméthylformamide sec. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant 15 minutes à -78°C, on le verse dans 100 ml d'une solution de phosphate de potassium mono- A basique 0,5 M, et on le lave trois fois avec du chlorure 63 de méthylène. On ajoute 213 mg de bisulfate de tétrabutylammonium à la couche aqueuse, que l'on extrait ensuite trois fois avec du chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de sodium les extraits réunis, et on chasse le solvant sous 5 vide, ce qui donne 271 mg d'une huile. Une chromatographie de cette huile sur 25 g de gel de silice et une élution avec un mélange de 4 % de méthanol et de 96 % de chlorure de méthylène donnent 149 mg du produit sous la forme d'une huile.
10 Exemple 48
Sel de potassium du N-(3-méthoxy-2-oxo-l-sulfo-3-azétidinyl) -2-phénylacétamide
On dissout dans de l'eau le sel de tétrabutylammonium du N-(3-méthoxy-2-oxo-l-sulfo-3-azétidinyl)-2-phényl- 15 acëtamide (91 mg ; voir l'Exemple 47), et on fait passer la solution dans une colonne d'échange d'ions (10 ml de $ "AG 50W-X2", forme K . On concentre l'éluat sous vide et, en grattant les parois du récipient, on fait solidifier l'huile résiduelle dans un mélange de méthanol, d'acétone 20 et d'éther. Après avoir trituré deux fois avec de l'éther, on obtient le produit sous la forme d'un solide (53 mg) : V 1762, 1665 cm“1 ; RMN (CD,OD) <5 3,41 (S, 3H, OCH,) , ΓΠ.3.Χ Jj 3 3,59 (S, 2H, CH2), 3,84 (ABq, J=6,3 Hz, 2H, H4), 7,30 (m, 5H, aromatique).
25 Analyse pour ci2Hi3N20·6'5H2° :
Calculé : C, 39,88 ; H, 3,62 ; N, 7,75 Trouvé : C, 39,62 ; H, 3,65 ; N, 7,60.
Exemple 49 ' Sel de tétrabutylammonium de l'acide 3-méthoxy-2-oxo-3- 30 [[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique Méthode I : A) Sel de tétrabutylammonium de l'acide 2-oxo-3-[N-chloro-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique On ajoute le sel de tétrabutylammonium de l'acide 35 (S)-2-0X0-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidine- sulfonique (0,9 g ; voir l'Exemple 4) dissous dans 80 ml de chlorure de méthylène, à un mélange (refroidi à 0 - 5°C) de 3,17 g de borate de sodium dêcahydratê et de 11,8 ml , d'une solution d'hypochlorite de sodium à 5,25 % dans 7 0 ml K\ 64 d'eau. On agite énergiquement le mélange réactionnel pendant 55 minutes tout en refroidissant dans un bain de glace. Après avoir dilué le mélange avec une solution de " phosphate de potassium monobasique 0,5 M, on extrait le 5 produit avec trois fractions de 150 ml de chlorure de méthylène. Le groupement des extraits, le séchage sur sulfate de sodium et l'élimination du solvant sous vide donnent le composé du titre sous la forme d'une huile (0,94 g).
10 B) Sel de tétrabutylammonium de l'acide 3-méthoxy-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl3amino]-l-azétidinesulfonique A une solution agitée de 667 mg de méthylate de lithium dans 10 ml de méthanol anhydre à -78°C, on ajoute une solution de 0,94 g de sel de tétrabutylammonium d'acide 15 2-ΟΧΟ-3-[N-chloro-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l- azétidinesulfonique dans 10 ml de diméthylformamide sec. Après avoir agité le mélange à -78°C pendant une heure, on le verse dans une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M et on l'extrait avec trois fractions de 150ml 20 de chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de sodium les extraits réunis et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 0,83 g d'une huile. On obtient le produit voulu en faisant subir à cette huile une chromatographie sur 100 g de gel de silice et en éluant avec du méthanol à 4 - 5 % 25 dans du chlorure de méthylène pour obtenir 513 mg d'une huile : V (net) 1767, 1720 cm“1 ; BMN (CDC1.J δ 3,40 (S,0CH~), ΙΠ3.Χ ό ό 3,03 (ABq, J=6,5 Hz, H^), 5,08 (S,CH2), 6,00 (S,NH), 7,27 (S, aromatique).
30 Méthode II ; A une solution de 400 mg de sel de potassium d'acide 3-benzyloxycarbonylamino-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfoni-que dans de l'eau, on ajoute une solution de bisulfate de tétrabutylammonium 0,1 M (10,9 ml, ajustée à pH 4,3 avec de 35 la potasse). On extrait le mélange trois fois avec du chlorure de méthylène, on réunit les extraits, on les sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 625 mg d'une mousse dont les caractéristiques fsPectrales sont à peu près celles du produit obtenu par la 65 méthode I.
Exemple 50
Sel de potassium de l'acide 3-méthoxy-2-oxo-3-tQphényl-méthoxy) carbonyllamlnoTl-l-azétidinesulfonlque 5 Méthode I : A) Sel de potassium de l'acide 2-oxo-3-[N-chloro-N-[(phénylméthoxy)carbonyl·]amino]-1-azétidinesulfonique A une solution du sel de potassium de l'acide (S)—2— oxo-3-[[(phénÿlméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique 10 (1,00 g ; voir l'Exemple 3) dans 90 ml de inéthanol conte nant 4 % de borate de sodium décahydraté à -10°C, on ajoute 420 μΐ d'hypochlorite de tert-butyle. Après avoir agité pendant 2 heures à -10°C, on ajoute 100 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M et on ajuste le 15 pH à 6 avec de l'acide chlorhydrique 1 N. Après avoir concentré la solution sous vide à 30 ml, on fait subir à la solution aqueuse une chromatographie sur "HP-20 AG", 74 à 149 μ (200 ml). Après passage d'une solution de 50 g de phosphate de potassium monobasique dans 1000 ml d'eau, puis 20 de 2000 ml d'eau, on élue le produit avec un mélange de 10 % d'acétone et de 90 % d'eau. On chasse le solvant sous vide et on fait cristalliser le composé du titre dans l'eau pour obtenir 530 mg d'un solide, point de fusion 173 - 175°C.
B) Sel de potassium de l'acide 3-méthoxy-2-oxo-3-[[(phényl- 25 méthoxy)carbonyl]amino]-1-azétidinesulfonique A une solution de 874 mg de méthylate de lithium dans 10 ml de méthanol sec à -78°C, on ajoute 857 mg de sel de potassium d'acide 2-oxo-3-[N-chloro-N-[(phénylméthoxy)-, carbonyl]amino]-1-azétidinesulfonique dans 13. ml de 30 diméthylformamide sec. Après 15 minutes à -78°C, on verse le mélange dans 200 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M et on ajuste le pH à 5,5 avec de l'acide chlorhydrique IN. On lave le mélange aqueux avec trois fractions de 100 ml de chlorure de méthylène, et 35 on ajoute 1,169 g de bisulfate de tétrabutylammonium. On extrait le produit avec trois fractions de 200 ml de chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. On fait subir à l'huile / résiduelle une chromatographie sur 150 g de gel de silice Λ 66 et an élue le produit avec 2 à 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène/ ce qui donne le sel de tétrabutyl-ammonium du produit sous la forme d'une huile (701 mg).
On dissout une partie de cette huile (51 mg) dans de l'eau 5 et on fait passer cette solution dans une colonne d'échange d'ions (3 ml de "AG 50W-X2", 37 à 74 y, forme K®, 0,6 méq/ ml). La concentration de l'éluat sous vide donne 30 mg d'une huile que l'on fait cristalliser en grattant les parois du récipient avec de l'acétone : 10 V (KBr) 1760, 1725 cm"1 ; RMN (D00) δ 3,48 (S, 3H, OCH.), ΙΓ13.Χ 3 3,92 (S, 2H, H4) ; 5,20 (S, 2H, CH2), 7,42 (S, 5H, aromatique ; point de fusion 196-198°C.
Méthode II : A) l-chloro-3-[N-chloro-N-[(phënylméthoxy)carbonyl]-15 2-azétidinone
On refroidit à 0°C une solution de 3-[[(phényl-méthoxy)carbonyl]amino]-2-azétidinone (440 mg ; voir l'Exemple 2C) dans 40 ml de borax méthanolique à 4 %, et on ajoute 0,5 ml d'hypochlorite de t-butyle. Au bout de 20 30 minutes à 0°C, on verse la solution dans 200 ml d'eau froide et on l'extrait avec deux fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la couche acétate d'éthyle rassemblée, on la sèche, et on la concentre sous vide pour obtenir 546 mg du composé du titre sous la forme 25 d'une huile.
B) 3-méthoxy-3-[[(phënylméthoxy)carbonyl]amino]-2-azétidinone
On refroidit à -78°C une solution de 730 mg (0,0025 mole) de l-chloro-3-[N-chloro-N-[(phënylméthoxy)carbonyl]-30 amino]-2-azëtidinone dans 5 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute 4 ml de méthanol contenant 285 mg de méthylate de lithium. Au bout de 20 minutes à -78°C, on ajoute 0,6 ml d'acide acétique et 0,6 ml de triméthylphosphite. On agite la solution pendant 5 minutes à -78°C, on la laisse 35 se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 30 minutes. On dilue la solution résultante avec de l'acétate d'éthyle, on la lave avec du bicarbonate de sodium à 5 I, de l'eau, du bisulfate de potassium à 5 %, de l'eau, une solution saline saturée, et on la sèche.
!/\ 67 L1élimination du solvant donne une huile que l'on applique sur quatre plaques de gel de silice de 20 x 20 cm x 1 mm.
Le développement avec un mélange (1:1) de benzène et d'acétate d'éthyle et l'isolement de la principale bande active 5 dans 1'ultraviolet, de Rf=0,25, donnent 91 mg d'une huile que l'on fait cristalliser dans l'éther pour obtenir un solide. La recristallisation dans l'éther donne le composé du titre, point de fusion 112-114°C.
C) Sel de potassium de l'acide 3-méthoxy-2-oxo-3-[[(phényl-10 mëthoxy)carbonyl3amino]-l-azëtidinesulfonique
On agite pendant 24 heures une solution de 25 mg de 3-méthoxy-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-2-azétidinone dans 0,175 ml de dichlorométhane et 0,175 ml de dimêthyl-formamide, avec 55,4 mg d'un complexe de pyridine et de 15 trioxyde de soufre. On dilue la suspension résultante avec 5 ml de phosphate de potassium monobasique 0,5 M froid (ajusté à pH 4,5) et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On fait passer la couche aqueuse dans une colonne de 40 ml de "HP-20 AG". L'élution avec un tampon supplémentaire, de 20 l'eau et un mélange (9:1) d'eau et d'acétone donne 32 mg du composé du titre sous la forme d'une huile qui se solidifie lentement. La cristallisation dans l'acétone donne le composé du titre, point de fusion 196 - 198°C, avec décomposition.
25 Exemple 51 sel de potassium de l'acide 3-[[1,3-dioxo-2-phényl-3-(phénylméthoxy)propyl]amino]-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidine-sulfonique A) Sel de tëtrabutylammonium de l'acide 3-[[1,3-dioxo-2-30 phényl-3-(phénylméthoxy)propyl]amino]-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On dissout dans 30 ml d'acétonitrile sec le sel de tëtrabutylammonium de l'acide 3-amino-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidine sulfonique brut (431 mg, voir l'Exemple 74), 35 contenant du borax. On ajoute 317 yl de pyridine sèche et on agite soigneusement la solution à -10°C sous azote sec.
On ajoute goutte à goutte 568 mg de chlorure d'a-(benzyloxy-carbonyl)phénylacétyle dans 3 ml d'acétonitrile sec. La . chromatographie en couche mince indique que la réaction est /λ 68 terminée au bout de 15 minutes. On ajoute un tampon de phosphate de potassium (0,5 M ; pH 5,5 ; 17 ml) et on chasse sous vide la plus grande partie de l'acétonitrile.
On dilue le résidu avec de l'eau et on 1 'extrait "-trois fois 5 avec des volumes égaux de chlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et on le concentre sous vide pour obtenir 1,032 g de produit brut, que l'on dissout dans 3 ml de chlorure de méthylène et auquel on fait subir une chromatographie sur une colonne de silice 10 en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, pour obtenir 470 mg du composé du titre.
B) Sel de potassium de l'acide 3-[[1,3-dioxo-2-phényl-3-(phénylméthoxy)propyl]amino]-3-mëthoxy-2-oxo-l“azétidine-15 sulfonique
On dissout dans 15 ml d'un mélange de 30% d'acétone et d'eau 470 mg de sel de tétrabutylammonium d'acide 3-[[1,3-dioxo-2-phényl-3-(phénylméthoxy)propyl]amino]-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique, et on fait passer la solution 20 dans une colonne de "Dowex 50WX2" (forme K ), en utilisant le même solvant comme éluant. On fait évaporer l'ensemble de l'éluat sous vide pour obtenir 345 mg d'un solide amorphe que l'on lyophilise en une poudre amorphe, point de fusion 100 - 120°C.
25 Analyse pour C20H19°8N2SK :
Calculé : C, 49,37 ; H, 3,94 ? N, 5,76 ; S, 6,59 Trouvé : C, 49,08 ; H, 4,00 ; N, 5,58 ; S, 6,29
Exemple 52 . Sel de potassium de l'acide (+)-3-[[[(cyanométhyl)thio]- 3 0 acétyl]amino]-3-mëthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique A une solution de sel de tétrabutylammonium d'acide 3-amino-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique (414 mg, voir l'Exemple 74) dans 50 ml d'acétonitrile sec à -20°C, on ajoute 210 jul de diéthylaniline et 169 mg de chlorure de 35 cyanométhylthioacétyle. Au bout de 10 minutes, on chasse le solvant sous pression réduite et on ajoute une solution 0,1 M (22,8 ml) sulfate de tétrabutylammonium ajustée à pH 473 avec de la potasse, puis on extrait le produit /avec trois fractions de 50 ml de chlorure de méthylène, on Λ 69 sèche, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu huileux sur 60 g de gel de silice et on élue le produit (294 mg) avec un mélange de 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène. On fait passer le·, produit 5 purifié dans une résine d'échange d'ions (16 ml de "AG 50W-X2" (forme K+), 0,6 méquiv./ml, 37 - 74 y. L'élimination de l'eau donne 164 mg d'un produit partiellement purifié. On fait subir à ce produit une nouvelle purification sur 100 ml de résine "Diaion AG HP 20" en utilisant 10 l'eau comme éluant. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir 126 mg d'un produit que l'on triture avec de l'éther pour obtenir 76 mg du composé du titre, point de fusion 110 - 120°C.
Analyse pour CgH^¢1^520^1( : 15 Calculé : C, 27,66 ; H, 2,88 ; N, 12,10 ; S, 18,44
Trouvé : C, 27,25 ; H, 3,00 ; N, 10,84 ; S, 17,53.
Exemples 53 à 56
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 42, Méthode II, mais en remplaçant 1 ' acide (±)-a-[ (amino-20 carbonyl)amino]-2-thiôphèneacétique par le composé indiqué dans la Colonne I ci-après, on obtient le composé indiqué dans la Colonne II ci-après.
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Exemple 57
Sel de potassium de l'acide [3S(±)3 —3— Ç[(2-méthyTthio)-1-oxopropyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 31, 5 Méthode II, mais en remplaçant l'acide (±) -a-azido-benzène-acétique par l'acide (±)-2-(mëthylthio)propanoïque, on obtient le composé du titre, point de fusion 173°C, avec décomposition.
Exemple 58 10 Sel de potassium de l'acide [3S(R*)J —3—[[[[ [2,3-dioxo-4-[(phénylméthylëne)amino]-l-pipërazinyl]carbonyl]amino]-phénylacétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On dissout dans 20 ml d*acétonitrile 0,7 g de l'acide (R) -û(r [ [ [2,3-dioxo-4-[ (phénylméthylëne) amino]-1-pipérazinyl]-15 carbonyl]amino]benzèneacétique et le sel de tétrabutyl- ammonium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidinesulionique (0,8 g ; voir l'Exemple 6A). Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 0,4 g de dicylohexylcarbodiimide à 0°C. On continue l'agitation pendant 18 heures et, après filtration, 20 on chasse le solvant par distillation, ce qui laisse un résidu huileux. On dissout ce résidu dans de l'acétone et one le traite par du perfluorobutane sulfonate de potassium pour faire précipiter le composé du titre. La purification par chromatographie sur colonne de "HP-20" en utilisant 25 l'eau comme éluant.donne le composé du titre, point de fusion 193-194°C.
Exemple 59
Sel de potassium de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl) • [ (2-méthoxy-2-oxo-éthoxy) imino]acétyl]amino]-’2-oxo-l- 30 azétidinesulfonique
On dissout dans 50 ml d'acétonitrile 1,3 g d'acide (Z)-2-amino-a-[(2-méthoxy-2-oxo-éthoxy)imino]-4-thiazole- . acétique et le sel de tétrabutylammonium de l'acide (S)-3- amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (2,03 g ; voir l'Exemple 35 6A) , et on ajoutte" goutte à goutte à 0°C 1,03 g de dicyclo- * hexylcarbodiimide dissous dans 5 ml d'acétonitrile. Après avoir agité pendant 15 heures et séparé par filtration la dicyclohexylurée, on chasse le. solvant par distillation. On / dissout le résidu huileux restant dans de l'acétone et on 72 le traite par la quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium. On isole le composé du titre et on le purifie par chromatographie sur colonne de "HP-20" en utilisant l'eau comme éluant, ce qui donne le'composé du 5 titre, point de fusion 195 - 198°C.
Exemple 60
Sel de potassium de l'acide [3S(R*)]—3—[[[[[3—[[(4-chloro-phényl)méthylène]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl3 -amino]phénylacétyl]amino]-1-azétidinesulfonique 10 On agite ensemble pendant 12 heures le sel de tétra- butylammonium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidine-sulfonique (1,5 g ; voir l'Exemple 6A) dans 100 ml de diglyme absolu (éther diméthylique de diéthylèneglycol), 1,5 g d'acide (R)-a-[[[3-[[(4-chorophényl)méthylène]amino]-15 2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]amino]benzèneacétique, une quantité équivalente de dicyclohexylcarbodiimide et 0,5 g d'hydroxybenzotriazole. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 50 ml d'acétone, puis on filtre.
On chasse l'acétone par distillation et on dissout le résidu 20 dans 200 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche la couche chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium, on la fait évaporer à siccité et on la fait cristalliser par addition d'éther.
25 On recristallise le composé dans un mélange d'acétone et d'éther. On dissout la poudre cristalline blanche résultante dans de l'acétone et on traite la solution par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans de l'acétone. Le composé du titre précipite et on le 30 sépare par filtration, ce qui donne 1,4 g de produit, point de fusion 217 - 222°C.
Exemple 61
Sel de potassium de l'acide [3S(R*)]-3-[[[[[2-oxo-[(phényl-méthylène)amino]-1-imidazolidinyl]carbonyl]amino]phényl-35 acétyl]amino]-1-azétidinesulfonique
On agite ensemble à la température ambiante pendant 12 heures le sel de têtrabutylammonium de l'acide (S)—3— amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (2,25 g ; voir l'Exemple /' 6A) dans 100 ml de diméthylformamide sec (DMF), une quantité .
73 équivalente de dicyclohexylcarbodiimide, 2,5 g d'acide (R)-a-[[[2-oxo-3-[(phënylméthylène)amino]-1-imidazolidinyl]-carbonyl]amino]benzèneacétique et 0,85 g d'hydroxybenzo-triazole. Au bout des 12 heures, on chasse le DMF sous 5 vide et on dissout le résidu dans 50 ml d'acétone. On sépare par filtration l'urée précipitée et on traite la liqueur mère par une quantité équivalente de perfluoro-butane sulfonate de potassium dans 20 ml d'acétone. Après addition de 100 ml d'éther, le composé du titre précipite 10 et on le sépare par filtration. On réalise la purification en dissolvant le composé dans un mélange de DMF et d'acétone et en le faisant précipiter avec de l'eau, ce qui donne 1,5 g de produit, point de fusion 224-226°C, avec décomposition.
15 Exemple 62
Sel de potassium de l'acide [35(R*)]-3-[[[[[3-méthyl-sulfonyl)-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]amino3phényl-acétyl]amino]-2-oxo-1-azétidinesulfonique
On agite pendant 12 heures le sel de tétrabutylammonium 20 de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (2,25 g; voir l'Exemple 6A) dans 60 ml de diméthylformamide, avec 1,9 g d'acide (R)-a-[ [ [3-(méthylsulfonyl)-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]amino]benzèneacétique, 0,75 g d'hydroxybenzotriazole et 2,3 g de dicyclohexylcarbodiimide. 25 On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 20 ml d'acétone, puis on filtre. On traite la liqueur mère par 1,87 g de perfluorobutane sulfonate de .potassium dans 20 ml d'acétone. Après addition d'éther, le composé du , titre précipite, donnant 2,0 .g de substance.. On purifie le 30 composé par recristallisation dans l'eau, et il a alors un point de fusion de 240 -245°C, avec décomposition.
Exemple 63
Sel de potassiumde l'acide [3S(R*)]-3-[(hydroxyphényl-acétyl)amino]-2-oxo-1-azétidinesulfonique 35 On agite le sel de tétrabutylammonium de l'acide (S)- amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (1,5 g ; voir l'Exemple 6A);d&ns 100 ml de diméthylformamide sec, pendant 16 heures environ avec 1,5 g de dicyclohexylcarbodiimide, 0,5 g / d'hydroxybenzotriazole et 0,6 g d'acide R-a-hydroxybenzène 74 acétique. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 20 ml d'acétone. On sépare par filtration l'urée précipitée et on traite la liqueur mère par une quantité, équivalente de perfluorobutane sulfonate de 5 potassium. En ajoutant de l'éther, on fait précipiter le composé du titre, et on le sépare par filtration, ce qui donne 1,3 g de produit brut. On purifie ce produit par chromatographie sur colonne de "HP-20" en utilisant comme ëluant un mélange (9:1) d'eau et d'acétone, et le produit 10 a alors un point de fusion de 145-150°C, avec décomposition.
Exemple 64
Sel de potassium de l'acide [3S(S*)]-3-[(hydroxyphényl-acétyl)amino]-2“Oxo-l-azétidinesulfonique 15 . En suivant le mode opératoire de l'Exemple 63, mais en remplaçant l'acide (R)-α-hydroxybenzèneacétique par l'acide (S)-α-hydroxybenzèneacétique, on obtient le composé du titre, point de fusion 195-197°C.
Exemple 65 2 0 Sel de potassium (1:2.) de l'acide [3S(±)]-2-oxo-3-[(phényl-sulfoacétyl)amino]-l-azétidinesulfonique
On refroidit à 0°C le sel de tétrabutylammonium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (2,25 g ; voir l'Exemple 6A) dans 100 ml de diglyme sec, 2,4 g de 25 triéthylamine et 0,3 g de diméthylaminopyridine. On ajoute goutte à goutte 1,8 g d'acide (R)-a-(chlrocarbonyl)benzène-méthanesulfonique dans 20 ml de diglyme. On maintient la température pendant 2 heures, on chasse le solvant par , distillation sous vide et on .dissout le résidu dans de 30 l'acétone. On sépare par filtration le précipité insoluble et on traite la liqueur mère par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium. En ajoutant de l'éther, on fait précipiter le composé du titre, que l'on sépare par filtration, ce qui donne 1,4 g de produit brut ; 35 point de fusion 240 - 245°C avec décomposition, après recristallisation dans un mélange d'eau et d'acétone.
h 75
Exemple 66
Sel de potassium de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[(diéthoxyphosphinyl)méthoxÿ]imino]acétyl]-amino]-2-oxo-1-azétidinesulfonique 5 On traite le sel de tétrabutylammonium de 11 acide (S)- 3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (2,25 g ; voir l'Exemple 6A) dans 100 ml de diméthylformamide sec, par 1,87 g d'acide (Z)-2-amino-a-[[(diéthoxyphosphinyl)méthoxy]imino]-4-thiazoleacétique, 0,75 g d'hydroxybenzotriazole et 2,29 g 10 de dicyclohexylcarbodiimide, pendant 12 heures en agitant. On sépare par filtration l'urée précipitée et on chasse le solvant sous vide. On traite l'huile restante par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 20 ml d'acétone. En ajoutant de l'éther, on fait 15 précipiter le composé du titre, que l'on sépare par filtration, ce qui donne 2,77 g de produit brut. La purification de ce produit brut par chromatographie sur colonne de "HP-20" en utilisant comme éluant un mélange (9:1) d'eau et d'acétone, donne le composé du titre, point de fusion 20 155-160°C, avec décomposition.
Exemple 67
Sel de potassium de l'acide [3S(Z)]—3—[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(1,1-diméthyléthoxy)-2-oxo-l-phényléthoxy]-imino]acétyl3 amino 3-2-oxo-l-azétidinesulfonique 25 On agite à la température ambiante le sel de tétra butylammonium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidine-sulfonique (2,25 g ; voir l'Exemple 6A) dans 60 ml de diméthylformamide, avec 2,4 g d'acide (Z)-2-amino-a-[[2-, (l,1-diméthyléthoxy)-2-oxo-l-phênyléthoxy]imino]-4- 30 thiazoleacétique, 1 g d'hydroxybenzotriazole et 1,5 g de dicyclohexylcarbodiimide, pendant 12 heures. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 50 ml d'acétone. On sépare par filtration l'urée précipitée et on traite la liqueur mère par une quantité équivalente de 35 perfluorobutane sulfonate de potassium. En ajoutant de l'éther, on fait cristalliser le composé du titre, que l'on sépare par filtration. On réalise la purification de ce composé par chromatographie sur colonne de "HP-20" en uti-/ lisant comme éluant un mélange (7:3) d'eau et d'acétone, 76 ce qui donne 1 g de produit, point de fusion > 250°C, avec décomposition.
Exemple 68
Sel de potassium de l'acide [3.S (Z) ]-3-[ [ (2-amino-4-5 thiazolyl) [ (lH-tétrazol-5-ylmiéth.oxy) imino]acétyl3amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On traite le sel de tétrabutylammonium de l'acide (S) -3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (1,9 g ; voir l'Exemple 6A) dans 60 ml de diméthylformamide, par 1,4 g 10 d'acide (Z) -2-amino-a- [ (lH-tétrazol-5-ylméthoxy) imino]-4-thiazoleacétique, 0,7 g d'hydroxybenzotriazole et 1,4 g de dicyclohexylcarbodiimide, en agitant, pendant 24 heures. Après avoir chassé le solvant sous vide, on dissout le résidu dans de l'acétone et on sépare par filtration l'urée 15 précipitée. On traite la liqueur mère par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 10 ml d'acétone. On fait précipiter le composé du titre en ajoutant 200 ml d'éther. On réalise la purification par chromatographie sur colonne de "HP-20" en utilisant l'eau 20 comme éluant, et on obtient 1,05 g de produit, point de fusion 250°C, avec décomposition.
Exemple 69
Sel de potassium de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(phénylméthoxy)imino]acétyl]amino]-2-oxo-l-25 azétidinesulfonique
On agite le sel de tétrabutylammonium de l'acide (S) -3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (1,5 g ; voir l'Exemple 6A), 1,23 g d'acide (Z)-2-amino-a-[(phényl-. méthoxy)imino]-4-thiazoleacétique, 0,57 g d'.hydroxybenzo- 30 triaole et 1,14 g de dicyclohexylcarbodiimide, dans 60 ml de diméthylformamide à la température ambiante pendant 24 heures. On sépare par filtration l'urée précipitée, on chasse le solvant et on traite le résidu par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 35 10 ml d'acétone. En ajoutant 200 ml d'éther, on fait pré cipiter le composé du titre, que l'on sépare par filtration et que l'on purifie par chromatographie sur colonne de "HP 20" en utilisant comme éluant un mélange (9:1) d'eau et / d'acétone, ce qui donne 1 g de substance, point de fusion 77 200^(3, avec décomposition.
Exemple 7 0
Sel de potassium (1:1) de l'acide [3S(Zj ]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(carboxyméthoxy)iminolacétyl]amino]-2-oxo-l-5 azétidinesulfonique
On mélange avec 5 ml d'anisole le sel de potassium de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(diphënyl-méthoxy) -2-oxo-éthoxy] imino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidine-sulfonique (1:1) (1/3 g ; voir l'Exemple 30). A -15°C, on 10 ajoute 25 ml d'acide trifluoracétique et on agite le mélange pendant 10 minutes.· On ajoute lentement 100 ml d'éther à -10°C, puis 50 ml d'éther de pétrole. On met le précipité en suspension, en refroidissant, dans 20 ml d'eau et on ajuste à pH 5,0 avec de la potasse diluée. On purifie 15 le produit par chromatographie sur une colonne de "HP-20", ce qui donne 3,0 g du composé du titre, point de fusion 230-235°C, avec décomposition.
Exemple 71
Sel de potassium de l'acide [3S(Z)]—3—[[(2-amino-4-20 thiazolyl)[[2-oxo-2-(phénylméthoxy)éthoxy]iminolacétyl]-amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 28, mais en remplaçant l'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméthoxy)- 1.1- diméthyl-2-oxo-éthoxy]imino]-4-thiazoleacétique par 25 l'acide (Z)-2-amino-a-[[2-oxo-2-(phénylméthoxy)éthoxy]- imino]-4-thiazoleacétique, on obtient le composé du titre, point de fusion 170°C environ, avec décomposition.
Exemple 72 . Sel de potassium de l'acide [3S (Z) ]-3-[ [ [ (2-.amino-2-oxo- 30 éthoxy)imino](2-amino-4-thiazolyl)acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 28, mais en remplaçant l'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméthoxy)- 1.1- diméthyl-2-oxo-éthoxy]imino]-4-thiazoleacétique par 35 l'acide (Z)-2-amino-a-[(2-amino-2-oxo-éthoxy)imino]-4- thiazoleacétique, on obtient le composé du titre, point de fusion 205-2l0°C, avec décomposition.
78
Exemple 73
Sel de potassium de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acëtyl]amino]-2-oxo-i-azëtidine-sulfonique 5 On agite pendant une heure, avec 10 g d'un tamis moléculaire 4a, une solution de 0,6 g d'hydroxybenzo-triazole à 90 % dans 100 ml de diméthylformamide, on.filtre, et on ajoute le filtrat à une solution de 0,004 mole de sel de tétrabutylammonium d'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-10 azétidinesulfonique (voir l'Exemple 6A) dans du diméthylformamide. On ajoute 0,89 g d'acide (Z)-2-amino-a-(hydroxyimino)-4-thiazoleacétique, puis 0,91 g de dicyclo-hexylcarbodiimide. On agite ce mélange pendant 16 heures environ, on le fait évaporer sous vide et on dissout le 15 résidu dans 20 ml d'acétone, puis on filtre. L'addition d'une solution de perfluorobutane sulfonate de potassium fait précipiter le composé du titre. Une chromatographie sur résine "HP-20" donne 0,44 g de produit, point de fusion > 240°C.
20 Exemple 74
Sel de potassium de l'acide 3-méthoxy-2-oxo-3-[(2-thiényl-acétyl)aminoj-l-azétidinesulfonique A) Sel de tétrabutylammonium de l'acide 3-amino-3-méthoxy-2-oxo-1-azétidinesulfonique 25 On dissout dans 15 ml de méthanol sec le sel de tétrabutylammonium de l'acide (±)-3-méthoxy-3-[[(phényl-méthoxy)carbonyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique (143 mg, voir l'Exemple 49). On ajoute 12 mg (0,1 équiv.) de , Na2B4O7.10 H20, puis 72 mg de palladium à 10. % sur charbon.
30 On hydrogènefce mélange sous une pression de une atmosphère pendant 15 minutes. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat sous vide, ce qui donne 114 mg du composé du titre.
B) Sel de tétrabutylammonium de l'acide 3-méthoxy-2-oxo-3- 35 [(2-thiénylacétyl)amino]-l-azétidinesulfonique
On dissout dans 10 ml d*acétonitrile sec 102 mg du sel de tétrabutylammonium de l'acide 3-méthoxy-3-amxno-2-oxo-l-azétidinesulfonique. On ajoute 56,5 yl de pyridine /sèche et on agite soigneusement la solution à -10°C sous.
79 azote sec. On ajoute goutte à goutte 44 yl de chlorure de thiénylacétyle dans 1 ml d'acétonitrile sec. La réaction est terminée au bout de 15 minutes,comme le montre une chromatographie en couche mince. On ajoute un tampon de 5 phosphate de potassium (0,5 M ; pH 5,5 ; 4,2 ml) et 8,5 mg de sulfate de tétrabutylammonium (0,1 équiv.), puis on élimine sous vide la plus grande partie de 1'acétonitrile. On dilue le résidu avec de l'eau et on l'extrait avec trois fractions de 20 ml de chlorure de méthylène. On sèche 10 l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre et on le fait évaporer sous vide pour obtenir 107 mg d'une gomme. On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice en utilisant, comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, ce qui donne 66 mg du composé du 15 titre.
C) Sel de potassium de l'acide 3-méthoxy-2-oxo-3-[(2-thiénylacétyl)amino]-1-azétidinesulfonique
On dissout 154 mg du sel de tétrabutylammonium de 1'acide 3-méthoxy-2-oxo-3-[(2-thiénylacétyl)amino]-l-20 azétidinesulfonique dans 3 ml d'acétone aqueuse à 30 I, on fait passer la solution dans une colonne de "Dowex 50W-X2" (forme K+) et on élue avec le même solvant. On fait évaporer l'éluat total sous vide pour obtenir 95 mg de produit, que l'on lyophilise pour obtenir une poudre amorphe, point 25 de fusion 120 - 135°C.
Analyse pour c1oHnN2°6S2K :
Calculé : C, 33,51 ; H, 3,09 ? N, 7,82 ; S, 17,89
Trouvé : C, 33,46 ; H, 3,08 ; N, 7,92 ; S, 17,64.
' Exemple 75 « 1 30 Sel de, potassium de l'acide [3S (Z)1 ]-3 -[ [ (2-amino-4- thiazolyl)[(carboxyméthoxy)imino]acétyl]amino]-2-oxo-i-azétidinesulfonique
On dissout le sel de potassium de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-oxo-2-(phënylméthoxy)éthoxy]-35 imino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique (0,1 g ; voir l'Exemple 71) dans un mélange de 5 ml d'éthanol et de 5 ml d'eau, et on hydrogène la solution à la température ambiante en présence de 0,2 g de palladium à 10 % sur / charbon. Au bout de 2 heures, on sépare le. catalyseur par 80 filtration et on fait subir à la solution restante une cryodessication, ce qui donne le composé du titre, p.f.
235°C avec décomposition.
Exemple 76 5 Sel de potassium de l'acide 3-[[(S)-[(aminocarbonyl)amino]-
2- thiénylacétyl]amino]-3-méthoxy~2-oxo-l-azétidinesulfoni-que, isomère A
A une solution de sel de tétrabutylammonium d'acide 3- amino-3-méthoxy-2-oxo-l--azêtidinesulfonique (277 mg ; 10 voir l'Exemple 46, méthode II, partie A) dans 15 ml d'acétonitrile sec, à '-20<5C, on ajoute 71 μΐ (0,888 mmole) de pyridine et 166 mg de chlorhydrate de (D)-2-amino-4-(2-thiényl)“5-(4H)-oxazoline. On agite ce mélange pendant 10 minutes et on ajoute une seconde fraction de 71 μΐ de 15 pyridine et de 166 mg d1oxazoline. Au bout de 10 autres minutes, on chasse le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans un mélange d'eau et d'acétone, puis on fait passer la solution dans une résine d'échange d'ions (20 ml de "AG 50W-X2", forme k"1 , 37 - 74 μ). L'élimination 20 de l'eau des fractions 2 et 3 donne un mélange de diastéréo-isomères (248 mg).
On purifie ce produit et on sépare les diastéréo-isomères sur "Diaion AG HP 20" (130 ml) en éluant avec de l'eau. On élue l'isomère A dans les fractions 23 à 28 25 (30 mg) et l'isomère B dans les fractions 35 à 45 (30 mg) (fractions de 8 ml). On réunit les fractions intermédiaires (10 mg) aux fractions provenant d'autres passages et on isole un total de 35 mg de l'isomère A et de 50 mg de , l'isomère B.
30 Analyse pour l'isomère A, p.f. 158-165°C pour C11H13N407S2.K.1/2H20
Calculé : C, 31,05 ; H, 3,29 ; N, 13,18
Trouvé : C, 30,95 ; H, 2,97 ; N, 12,98
Analyse pour l'isomère B, p.f. 160-170°C (décomposition) 35 pour CUH 3N407S .K.1/2H20
Calculé : C, 31,05 ; H, 3,29 ; N, 13,18 ; S, 15,05
Trouvé : C, 31,17; H, 3,09 ; N, 13,13 ; S, 15,09.
/h 81
Exemple 77
Sel dipotassique de l'acide 3*-méthoxy-2-oxo-3-[(phényl- sulfoacëtyl)aminol-l-azétidinesulfonigue A une solution agitée de sel de tétrabutylammonium 5 de l'acide 3-amino-3~mëthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique brut (366 mg ; voir l'Exemple 74A). et de 38 mg de borax dans 35 ml d'acétonitrile sec à -10°C, sous azote, on ajoute 0,53 ml de pyridine sèche, puis, en deux minutes, une solution de monoéthérat de chlorure d'a-sulfophényl- 10 acëtyle (348 mg) dans 8 ml d'acétonitrile. Au bout de 20 minutes, on chasse le solvant sous vide et on traite le
résidu par 35 ml d'un tampon de phosphate de potassium .0,5M
à pH 5,5. On ajoute 383 mg d'hydrogéno-sulfate de tétra- butylammonium et on extrait le mélange trois fois avec du 15 chlorure de méthylène. On sèche la couche chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on fait évaporer pour obtenir 685 mg de produit brut.
On. réunit ce produit brut à 115 mg du produit brut provenant d'un second essai, et on purifie la substance 20 totale sur une colonne de "SiliCAR CC-4" en utilisant comme éluant du chlorure de méthylène, puis du méthanol à 2, 4, 6, 8 et 10 % dans du chlorure de méthylène. On transforme le produit, formé d'un mélange (6:1 environ) de diastéréo- isomères racêmiques sous la forme du sel de tétrabutyl- 25 ammonium, en sel de potassium en le faisant passer à travers + une résine "Dowex 50W-X2” (forme K ), en utilisant comme solvant de l'acétone à 20 % dans l'eau. On lyophilise le produit, ce qui donne 171-mg du composé du titre,.point de • fusion 205-2l0°C, avec décomposition.
30 Analyse pour :
Calculé : C, 29,51 ; H, 2,89 ; N, 5,74 ; S, 13,10 Trouvé : C, 29,45 ; H, 2,74 ; N, 5,51 ; S, 12,82. Exemple 78
Sel dipotassique de l'acide 3-[(carboxyphénylacétyl)amino]-35 3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On dissout dans 5 ml de méthanol le sel de potassium de l'acide 3-[[1,3-dioxo-2-phénylr-3-(phénylméthoxy) propyl]-amino]-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique (39 mg ; voir / l'Exemple 51). On ajoute 3,9 mg de carbonate de potassium 82 anhydre et 19 mg de palladium à 10 % sur charbon et on hydrogène le mélange sous la pression atmosphérique pendant 20 minutes. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat sous vide pour obtenir Un résidu 5 vitreux (34 mg) que l'on lyophilise en une poudre amorphe, point de fusion 178-190°C, avec décomposition.
Analyse pour C13H12°8N2S K2’ 0,5 H2° : '
Calculé ; C, 35,20 ; H, 3,18 ; N, 6,32 ; S, 7,23
Trouvé : C, 35,51 ; H, 2,96 ; N, 6,29 ? S, 6,92·.
10 Exemple 79
Sel de potassium de l'acide [35(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl) [ (2-(l/l-dimäthy^thoxy)-l--(meth.ylthio)-2-oxo-ëthoxy]iminojacétyljamino -2-oxo-l~azétidinesulfonique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 73, mais 15 en remplaçant l'acide (Z)-2-amino-a-(hydroxyimino)-4-thiazoleacétique par l'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(l,1-diméthyléthoxy)-1-(méthylthio)-2-oxo-éthoxy]imino]-4-thiazoleacétique, on obtient le composé du titre, point de fusion 130°C, avec décomposition.
20 Exemple 80
Sel de potassium de l'acide (±)-3-butoxy-3-[[(phényl-méthoxy)carbonyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On refroidit à -78°C une solution de 185 mg de sel de tétrabutylammonium d'acide 2-oxo-3-[N-chloro-N-[(phényl-25 méthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 49A) dans 1 ml de di'méthylformamide, et on ajoute 3,8 ml de n-butylate de lithium 0,73 M dans du n-butanol. Au bout de 15 minutes, on ajoute un tampon de phosphate de potassium monobasique 0,5 M et on extrait le<produit dans 30 trois fractions de 40 ml de dichlorométhane, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide pour obtenir 179 mg du sel de tétrabutylammonium correspondant du composé du titre.
A une solution de 109 mg de ce sel de tétrabutyl-35 ammonium dans de l'acétone, on ajoute 60 mg de sel de potassium d'acide perfluorobutylsulfonique dans de 11 acétone. On chasse le solvant sous vide et on ajoute de l'acétate d'éthyle, le produit cristallise, et on le recueille et °n e S®c^e Pour obtenir 66 mg du composé du titre, point 83 de fusion 186,5 - 187,5°C, avec décomposition.
Exemple 81
Sel de potassium de l'acide [3±(E)]-3-méthoxy-3-[[(méthoxy-imino)[2—[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-4-thiazolyl]-5 acétyl]amino]-2-oxo-1-azétidinesulfonique
On traite une suspension de sel de tëtrabutyl-ammonium d'acide 3-amino-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfo-nique (Exemple 46, Méthode II, Partie A) (0,175 mmole) et de 0,0175 mmole de borate de sodium dans. 2 ml de dichloro-10 méthane à 0°C, par 28 yl de pyridine et 0,175 mmole de chlorure de (E)-a-(méthoxyimino)-2-[[(phénylméthoxy)-carbonyl]amino]-4-thiazolylacétyle. Au bout d'une heure, on dilue le mélange avec du dichlorométhane et on le stabilise avec de l'eau. On lave la couche organique avec del'eau/ 15 avec une solution saline saturée, on sèche, et on fait évaporer sous vide. On purifie le résidu sur gel de silice. Mallinckrodt "SilicAR CC-4" (20 g) pour obtenir 43 mg du sel de tétrabutylammonium correspondant du composé du titre.
20 On dissout ce sel de tétrabutylammonium (43 mg) dans 0,5 ml d'acétone et on ajoute 20 mg de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 0,5 ml d'acétone. Après avoir ajouté 3 ml d'éther, on recueille le solide et on le sèche sous vide pour obtenir 28 mg du composé du titre, point de 25 fusion 144-146°C, avec décomposition.
Exemple 8 2
Sel de potassium de l'acide [3±(Z)]-3-mëthoxy-3-[[(méthoxy-imino)[2—[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-4-thiazolyl]-. acétyl]amino]-2-oxo-1-azétidinesulfonique 30 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 81, mais en remplaçant le chlorure de (E)-a-(méthoxyimino)-2— [[(phénylméthoxy)carbonyl]àmino]-4-thiazolylacétyle.par le chlorure de (Z)-a-(méthoxyimino)-2-[[(phénylméthoxy)-carbonyl]amino]-4-thiazolylacétyle, on obtient le composé 35 du titre, point de fusion 168 - 172°C, avec.décomposition. Exemple 83
Sel'de potassium de l'acide 3-[[(R)-g-[[(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipéraz inyl)carbonyl]amino]phénylacéty1]amino j-3-ή méthoxy-2-oxo-1-azétidinesulfonique //Λ 84 * A une solution agitée de 0,69 mmole de sel de tétrabutylammonium d'acide 3-amino-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidine-sulfonique (Exemple 46, Méthode II, Partie A) dans 30 ml d" acétonitrile sec à -20°C, sous azote, on ajout'e 242 μΐ 5 de pyridine sèche, puis une solution de 352 mg de chlorure , de (R)-a-[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino]-phénylacétyle dans 4 ml d'acétonitrile. Au bout d'une heure, on ajoute 84 yl de pyridine, puis encore 117 mg du chlorure d'acide indiqué ci-dessus dans 1 ml d'acétonitrile. 10 On agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes, on le dilue avec 24 ml de tampon de phosphate de potassium monobasique 0,5 M à pH 5,5, et on le concentre sous vide pour éliminer 1'acétonitrile. On extrait le restant aqueux trois fois avec du chlorure de méthylène et on sèche les 15 extraits réunis sur du sulfate de sodium puis on les fait évaporer, ce qui laisse 546 mg de résidu. Le passage de ce résidu dans une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant du chlorure de méthylène, puis du méthanol à 2 %, 4 % et 6 % dans du chlorure de méthylène, don-na deux frac-20 tions (285 mg et 173 mg) du sel de tétrabutylammonium correspondant du composé du titre.
Le passage de la fraction de 173 mg à travers 4,5 g de résine "Dowex 50-X2" (K ) en utilisant un mélange d'acétone et d'eau comme éluant donne 119 mg du composé du 25 titre. On fait passer une fraction de 104 mg de cette substance dans une colonne de résine "HP 20-AG" dans de l'eau. L'élution successive avec de l'eau, de l'acétone à 5 % dans l'eau et de l'acétone à 10 % dans l'eau donne 60 mg , ’ de produit sous la forme d'un mélange (1:1 environ) de 30 diastérêo-isomères. La lyophilisation de la fraction de 60 mg donne un solide, point de fusion 171-172°C avec décomposition.
Exemple 84
Sel de tétrabutylammonium du N-(3-butoxy-2-oxo-l-sulfo-3-35 azétidinyl)-2-phénylacétamide
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 80, mais en remplaçant le sel de tétrabutylammonium de l'acide 2-oxo-3-[N-chloro-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-1-azétidinesulfonique par le sel de tétrabutylammonium du 85 N-chloro-N- (2-oxo-l-sulfo-3-azétidinyl) -2'-phénylacétamide (voir l'Exemple 47A pour la préparation du sel de potassium correspondant), on obtient le composé du titre sous la forme d'une huile : 5 RMN (CDC13) 3,62 (s, 2H, CgHgCHj)4,03 (ABq, 2H, V=7cps, C-4 CH2), 6,98 (s,ΙΗ,ΝΗ) et 7,30 ppm (S,5H,CßH5).
Exemple 85
Sel de potassium de l'acide (R)-3-méthoxy-2-oxo-3-[(phényl-acétyl)amino]-l-azétidinesulfonique 10 On prépare une solution IM de complexe de diméthyl- formamide-trioxyde de soufre en ajoutant lentement du chlorosulfonate de triméthylsilyle à du diméthylformamide à 0°C, puis en faisant évaporer sous 0,1 mm pendant 30 minutes à 0-25°C. Sous atmosphère d'argon, on dissout 50 m'g . 15 de (R)-N-(3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinyl)phénylacétamide dans 0,2 ml de diméthylformamide anhydre et on refroidit à 0°C.
On ajoute une solution froide de complexe de diméthyl-formamide-trioxyde de soufre IM (0,428 ml) , on agite le mélange pendant 2 heures et on le verse dans 15 ml de 20 phosphate de potassium monobasique 0,5 M. On extrait la solution deux fois avec du dichlorométhane (jeté) et on ajoute 73 mg de bisulfate de tétrabutylammonium. L'extraction au dichlorométhane (trois fractions de 10 ml) donne une huile visqueuse, après séchage et évaporation sous vide. 25 Une chromatographie sur gel de silice de Mallinckrodt"CC-4" (50:1) en utilisant comme éluant du méthanol à 2 % dans le dichlorométhane, donne 34 mg de sel de tétrabutylammonium d'acide (R)-3-méthoxy-2-oxo-3-[(phénylacétyi)amino]-l-, * azétidinesulfonique. Un échange d'ions sur ."Dowex 50W-X2" 30 (K+, 10 équivalents) donne le sel de potassium du titre après lyophilisation de l'éluat aqueux : point de fusion 130°C, avec décomposition, [a]+52° (C=0,5, dans l'eau). Exemple 86
Sel de potassium de l'acide (S)-3-[[[[(l-éthyl-4-hydroxy-35 3-méthyl-ΙΗ-pyrazolo [.3,4-b]pyridin-5-yl) carbony 1 ] amino] - phénylacétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonigue
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 73, mais en remplaçant l'acide (Z) -2-amino-<t- (hydroxyimino) -4-Jj thiazoleacétique par l'acide a--[ [ (l-éthyl-4-hydroxy-3- #\ 86 méthyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl) carbonyl]amino]-benzèneacétique, on obtient le composé du titre, point de fusion 233 - 236°C, avec décomposition.
Exemple 87 5 Sel de potassium de l'acide (R)-3-acetyTamino-3-méthoxy-2-oxo-l-azé t idiné suifon ique A) 3-acétylamino-l-[1-carboxy-2-méthyl(propyl)]-(3R)-3-méthoxy-2-oxoazétidine A une solution de 650 mg d'acide (6R-cis)-7-acétyl-10 amino-7-méthoxy-3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-ène-2-carboxylique et de 191 mg de bicarbonate de sodium dans l'eau, on ajoute 11 ml d'une suspension de nickel dé Raney du commerce (0,6 g/ml), que l'on a rendue neutre par lavage à l'eau. On fait descendre le mélange 15 dans un bain d'huile préchauffé à 170°C et on met au reflux en 2 à 3 minutes, tout en maintenant la température du bain à 150 - 170°C. Après 15 minutes de reflux, on stabilise la réaction par refroidissement dans un bain de glace. Ori sépare le catalyseur par filtration sur "celite" 20 et on ajuste le pH du filtrat (11) à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 1 N. Après avoir extrait la solution aqueuse cinq fois avec de l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de sodium les extraits réunis et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 487 mg d'une huile. Une chromatographie 25 sur gel de silice donne le produit (élué dans du chloroforme) sous la forme d'une huile (381 mg).
B) 3-acétylamino-l-[1-(acétyloxy)-2-méthyl(propyl)]-(3R)-3-méthoxy-2-oxoazétidine
On dissout 1'azétidinone précédente (464 mg) dans 30 15 ml d'acétonitrile sec et on purge la solution à l'argon pendant 15 minutes. On ajoute 359 mg d'acétate de cuivre, on agite pendant une minute pour dissoudre le sel, et on ajoute 797 mg de tëtraacétate de plomb. Tandis que l'argon continue à barboter dans le mélange, on élève la tempéra-35 ture de la réaction en faisant descendre le ballon dans un bain d'huile, préchauffé et maintenu à 55 - 65°C pendant 15 minutes. On laisse le mélange se refroidir à la température ambiante, on le filtre sur "Celite" et on lave soigneusement le tampon filtrant avec de 1'acétonitrile.
/7Λ 87
On chasse le solvant sous vide du filtrat et des eaux de lavage réunis. On reprend le résidu dans l'eau, et on l'extrait quatre fois à l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis sur du sulfate de sodium et on chasse le 5 solvant sous vide pour obtenir le produit voulu sous la forme d'une huile (382 mg).
C) (R)-N-(3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinyl)acétamide
On dissout l'huile précédente dans un mélange de 10 ml de méthanol et de 1 ml d'eau, on refroidit dans un 10 bain de glace et de méthanol à -10 à -15°C, et on ajoute 194 mg de carbonate de potassium, puis 53 mg de borohydrure de sodium. Après avoir agité à une température de -15° à - 8°C pendant 110 minutes, on chasse le solvant sous vide, on reprend le résidu dans l'eau et on ajuste le pH de la 15 solution à 6 avec de l'acide chlorhydrique 1 N. Une extraction exhaustive à l'acétate d'éthyle, un séchage sur sulfate de sodium et une élimination du solvant sous vide permettent d'obtenir 224 mg d'une huile. Une chromatographie de cette huile sur gel de silice, en éluant avec un mélange 20 de 5 % de méthanol et de 95 % de chlorure de méthylène, donne 169 mg d'une huile. Le composé du titre cristallise à partir d'un mélange d'éther et de pentane en donnant 131 mg de substance, point de fusion 106 - 112°C (frittage à 103,5°C).
25 D) Sel de potassium de l'acide (R)-3-acétylamino-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique
Sous atmosphère d'argon, on place dans un ballon et on refroidit à 0°C 50 mg de (R)-3~acétylamino-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidine. On ajoute ensuite une solution 1 M de 30 complexe diméthylformamide-trioxyde de soufre dans 0,95 ml de diméthylformamide, et on agite la solution pendant 15 minutes. On verse ensuite le contenu du ballon dans 40 ml d'une solution de K^HPO^ 0,5 M, et on l'extrait deux fois avec 10 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 1,2 équi-35 valent de sulfate de tétrabutylammonium à la solution aqueuse et on extrait le mélange résultant avec quatre fractions de 10 ml de chlorure de méthylène. On sèche ensuite les extraits sur du sulfate de sodium et on les * concentre pour obtenir 39 mg de produit. On transforme le Λ 4~ 88 sel*de tétrabutylammonium en le sel de potassium du titre en le faisant passer dans une colonne de "Dowex 50-X2" (K ). La concentration de la fraction aqueuse donne 19 mg du sel de potassium, avec un spectre RMN identique à celui du 5 produit préparé dans l'Exemple 46, Méthode I, partie B, et de celui obtenu par isolement â partir de sources naturelles (Exemple 165).
Exemple 88
Sel de potassium de l'acide (±)-3-[(azidophénylacëtyl)~ 10 amino]-3-mëthoxy-2-oxo-l-azëtidine5ulfonique A) Sel de tétrabutylammonium de l'acide (±)-3-[(azido-phënylacétyl) amino]-3-méthoxy-2-oxo-l-azëtid-inesulfonigue On dissout dans 20 ml d'acétonitrile sec le sel de tétrabutylammonium de l'acide 3-amino-3-méthoxy-2-oxo-l-15 azétidinesulfonique (202 mg ; voir l'Exemple 74a). A la solution bien agitée, à -20°C, sous azote sec, on ajoute 167 yl de pyridine sèche et 96 yl d'a-azidophénylacétyle.
Au bout de 20 minutes, on ajoute 12 ml d'un tampon de phosphate de potassium monobasique 0,5 M à pH 5,5, et on 20 chasse 1'acëtonitrile sous vide. On extrait le résidu aqueux trois fois .avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre et on le fait évaporer sous vide pour obtenir 281 mg de produit brut sous la forme d'une gomme. On purifie cette gomme par 25 chromatographie dans une colonne de gel de silice (30 g) en utilisant comme éluant du chlorure de méthylène et des mélanges de chorure de méthylène et de méthanol contenant jusqu'à 6 % de méthanol, ce qui donne 231 mg du composé du titre.
« · 30 B) Sel de potassium de l'acide (±)-3-[(azidophénylacëtyl)- amino]-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On fait passer 231 mg de sel de tétrabutylammonium d'acide (±)-3-[(azidophénylacëtyl)amino]-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique dans 15 ml d'acétone aqueuse à 30 %, 35 dans une colonne de "Dowex 50W-X2" (forme K+ ; 3 ml), et on élue à l'eau. On fait évaporer l'éluat total sous vide pour obtenir un verre incolore (168 mg) sous la forme d'un mélange 1:1 de diastêréo-isomères. Le passage de pe mélange / dans une colonne de 60 ml de "HP 20-AG" en utilisant l'eau 89 et de l'acétone aqueuse à 10 % comme éluant donne 71 mg d'un mélange 1:1 de diastéréo-isomères racémiques et 70 mg d'un mélange 1:3 de diastéréo-isomères racémiques. On lyophilise le mélange 1:1 et on le sèche sous vide à 40°C 5 pour obtenir le produit sec sous la forme d'un hémihydrate, point de fusion 130°C, avec décomposition.
Analyse pour Cl2Hl2N50g.K. 0,5 H20 :
Calculé : C, 35,90 ; H, 3,26 ,* N, 17,45 ; S, 7,98 Trouvé : C, 35,94 ; H, 3,07 ; N, 17,24 ; S, 8,02 10 Exemple 89
Sel de potassium de l'acide 3-[(azldophénylacétyl)amino]-
3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique, isomère A
On laisse reposer dans de l'eau deutérêe à la température ambiante le mélange 1:3 de diastéréo-isomères racé-15 miques obtenu dans l'Exemple 88B, et l'isomère A cristallise. Après réfrigération, on sépare la liqueur mère et on sèche les cristaux (28 mg) sous vide à 40°C, point de fusion 130°C, avec décomposition, sous la forme d'un mono-deutérate.
20 Exemple 90
Sel de potassium de l'acide [3±(R*)]-3-[[[[(4-éthyl-2,3-dioxo-1 -pipéraziny.l) carbonyl ]amino]phénylacétyl]amino]-3-mëthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonlque A une solution agitée de sel de tétrabutylammonium 25 d'acide 3-amino-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique (0,69 mmole ; voir l'Exemple 74A) dans 30 ml d'acëtonitrile sec à -20°C, sous azote, on ajoute 242 yl de pyridine sèche, puis une solution de 352 mg de chlorure de (R)-a-[[(4-êthyl-. ‘ 2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino]phénylacétyle dans 30 4 ml d'acëtonitrile. Au bout d'une heure, on ajoute 84 yl de pyridine, puis encore 117 mg du chlorure d'acide dans 1 ml d'acétonitrile. On agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes, on le dilue avec 24 ml d'un tampon.de phosphate de potassium monobasique 0,5 M à pH 5,5, et on le 35 concentre sous vide pour éliminer 1’acétonitrile. On extrait le reste aqueux trois fois avec du chlorure de méthylène et on sèche les extraits réunis de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on fait évaporer pour obtenir / 546 mg d'un résidu. Le passage de cette substance dans une 90 colonne de "SilicAR CC-4", en utilisant comme éluant du chlorure de méthylène puis du méthanol à 2 %, à 4 %, et enfin à 6 % dans du chlorure de méthylène, donne deux fractions (285 mg et 173 mg) de produit purifiésous la 5 forme du sel de tétrabutylammonium.
Le passage de la fraction de 173 mg à travers 4,5 g de résine "Dowex 50-X2" (K+) en utilisant comme éluant un mélange d'acétone et d'eau donne 119 mg de sel de potassium. On fait passer une fraction de 104 mg de cette substance 10 dans une colonne de résine "HP 20-AG" dans de l'eau. L'élu-tion successive avec de l'eau, de l'acétone à 5 % dans l'eau et enfin de l'acétone à 10 % dans l'eau fournit 60 mg de produit sous la forme d'un mélange (1:1 environ) de diastéréo-isomères et 21 mg de produit sous la forme d'un 15 mélange (9:1 environ) de diastéréo-isomères. La lyophilisation de la fraction de 60 mg donne le composé du titre, point de fusion 171-172°C avec décomposition.
Analyse pour ci9H22N5°9SK*H2° :
Calculé : C, 41,23 ; H, 4,37 ? N, 12,65 ; S, 5,78 20 Trouvé : C, 41,39 ; H, 4,12 ; N, 12,58 ; S, 5,63.
La lyophilisation de la fraction de 21 mg donne le composé du titre, point de fusion 171-172°C, avec décomposition. Analyse pour C1gH22N50gSK-H20 :
Calculé : C, 41,23 ; H, 4,37 ; N, 12,65 25 Trouvé : C, 41,43 ; H, 4,11 ; N, 12,28
Le traitement de la fraction de 285 mg du sel de -f tétrabutylammonium par la résine "Dowex 50-X2" (K ) donne 145 mg de sel de potassium, que l'on réunit aux 15 mg res-, tants de la fraction susmentionnée de 119 mg. de sel de 30 potassium obtenus par traitement par la résine "Dowex". Le passage de cette substance à travers une résine "HP 20-AG", comme déjà décrit, fournit 31 mg supplémentaires de produit sous la forme d'un mélange (1:1 environ) de diastéréo-isomères et 42 mg supplémentaires de produit sous la forme 35 d'un mélange (9:1 environ) de diastéréo-isomères. La quantité totale du mélange (1:1) de diastéréo-isomères est de 91 mg, et la quantité totale du mélange (9:1) de diastéréo-» isomères est de 63 mg.
h 91
Exemple 91
Sel de potassium de l'acide [3S(Z)]-3-[(méthoxyimino)[2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-4-thiazolyl]acétyl]amino -2-oxo-1-azétidinesulfonique 5 A une solution de sel de tétrabutylammonium d'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (0,170 mmole ; voir l'Exemple 6A) et de 0,170 mmole de borate de sodium dans 2 ml de chlorure de méthylène à 0°C, on ajoute 62 μΐ de pyridine et 0,51 mmole de chlorure de (Z)-a-(méthoxyimino)-10 2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-4-thiazoleacétyle. On dilue le mélange réactionnel, au bout de 40 minutes, avec du chlorure de méthylène et de l'eau, puis avec du sulfate de tétrabutylammonium 0,1 M tamponné à pH 4 (5,1 ml). On sépare la couche organique et on la lave avec de l'eau ajus-15 tée à pH 2, de l'eau ajustée à pH 7, de l'eau saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre, et on concentre sous vide. On purifie le résidu sur 10 g de gel de silice "SilicAR CC-4" et on élue le produit avec un mélange de 10 % de méthanol et de chlorure 20 de méthylène.
On fait passer le sel de tétrabutylammonium, après dissolution dans un mélange d'acétone et d'eau, dans une résine d'échange d'ions (8 ml, "AG 50W-X2", forme K-*", 74 à 149 μ). L'élimination de l'eau sous vide à partir des 25 fractions 1 et 2 donne 40 mg du composé du titre, point de fusion 17 2 - 174°C, avec décomposition.
Analyse pour C17H16N50gS2K.H20 :
Calculé : C, 37,84 ; H, 3,33 ; N, 12,99 ; S, 11,87
Trouvé : C, 37,95 ; H, 3,30 ; N, 12,73 ; S, 11,53 30 Exemple 92
Sel de potassium de l'acide (±)-3-butoxy-2-oxo-3-[(phényl-acétyl)amino}-l-azétidinesulfonique A) Sel de tétrabutylammonium de l'acide 3-[chloro(phényl-acétyl)amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique 35 On ajoute une solution de sel de tétrabutylammonium d'acide (S)-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique (350 mg ; voir l'Exemple 4) dans 3 ml . de chlorure de méthylène à une suspension de 1,27 g de jj borate de sodium dans une solution à 5,25 % de 4,72 ml 92 d'hypochlorite de sodium et de 20 ml d'eau, à 0°C. Au bout d'une heure, on ajoute 25 ml de phosphate de potassium monobasique 0,5 M et on extrait le mélange trois fois avec des fractions de 50 ml de chlorure de méthylène.'1. On sèche 5 les extraits organiques sur du sulfate de sodium, on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir 344 mg du composé du titre.
B) Sel de tétrabutylammonium de l'acide (±)-3-butoxy-2-oxo-3-[(phénylacëtyl)amino]-l-azëtidinesulfonique 10 On ajoute une solution de 344 mg de sel de tétra butylammonium d'acide 3-[[chloro(phénylméthoxy)carbonyl]-amino]-l-azêtidinesulfonique dans 5 ml de diméthylformamide à du n-butylate de lithium 0,73 M dans 6 ml de n-butanol,dans 1 ml de diméthylformamide à -78°C sous atmos-15 phère inerte. Au bout de 10 minutes, on dilue le mélange avec 175 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M. Après triple extraction avec du chlorure de méthylène, on sèche l'extrait organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on chasse le solvant sous vide. On 20 purifie le résidu sur 80 g de gel de silice (SilicAR CC-4" et on élue le composé du titre (130 mg) avec 4 à 8 % de mêthanol dans du chlorure de méthylène.
C) Sel de potassium de l'acide (±)-3-butoxy-2~oxo-3-[(phénylacëtyl)amino]-l-azétidinesulfonique 25 On dissout 43 mg du sel de tétrabutylammonium de 1'acide (±)-3-butoxy-2-oxo-3-[(phénylacëtyl)amino]-l-azétidinesulfonique dans un mélange (9:1) d'eau et d'acétone et on place la solution dans une colonne d'échange de cations ("Dowex AGMP 50W-X2", 74 à 149 y, 5 q, forme K+).
30 On élue le produit avec de l'eau et on concentre l'éluat sous vide pour obtenir 20 mg du composé du titre, point de fusion 122 - 125°C.
Analyse pour C^H^g^OgSK. 1/2 ^0 :
Calculé : C, 44,66 ; H, 4,96 ; N, 6,95 ; S, 7,94 35 Trouvé : C, 44,77 ; H, 4,76 ; N, 6,76 ? S, 7,75
Exemple 93
Sel de potassium de l'acide (±)-3-éthoxy-2-oxo-3-[(phényl-acétyl)amino]-l-azétidinesulfonique / On ajoute le sel de tétrabutylammonium de l'acide
A
93 3-[ehloro(phénylacétyl)amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique (200 mg ; voir l'Exemple 92A) dans 4 ml de diméthylformami-de, à de l'éthylate de lithium 0,5 M dans 12,20 ml d'éthànol, à -78°C sous atmosphère inerte. Au bout de 10 5 minutes, on dilue le mélange avec 15 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M. Après triple extraction avec du chlorure de méthylène, on sèche la couche organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on chasse le solvant sous vide. On purifie le résidu sur 10 20 g de gel de silice "SilicAR CC-4" et on élue le sel de tétrabutylammonium du produit (40 mg) avec du mêthanol à 2 % dans du chlorure de méthylène.
On dissout le sel de tétrabutylammonium dans un mélange (9:1) d'eau et d'acétone et on le fait passer dans 15 une colonne d'échange de cations ("Dowex AGMP 50W-X2", 74 + à 149 y, 5 g, forme K ). On élue ce produit avec de l'eau et on concentre l'éluat sous vide pour obtenir 25 mg du composé du titre, point de fusion 94 -96°C.
Analyse pour cj3H;l5N206SK : 20 Calculé : C, 42,62 ? H, 4,10 ; N, 7,65 ; S, 8,74
Trouvé : C, 40,36 ; H, 3,66 ; N, 6,77 ; S, 8,44
Exemple 94
Sel de potassium de l'acide [3i(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-méthoxy-2-oxo-l-25 azétidinesulfonique
On dissout le sel de tétrabutylammonium de l'acide 3-amino-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 46, Méthode II, Partie A) dans 20 ml d'acéto-nitrile et on ajoute 1 ml de pyridine à une suspension 30 énergiquement agitée de chlorure de (Z)-a-(méthoxyimino)-2-amino-4-thiazoleacétyle dans 20 ml d'acétonitrile refroidi à 0-5°C. Après avoir agité à froid pendant une heure, on dilue le mélange avec 100 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M (le pH du mélange est de 35 4,8) et on chasse le solvant sous vide. On reprend le résidu dans une quantité minimale d'eau contenant une petite quantité d'acétone. Une chromatographie sur résine d'échange d'ions ("AG 50W-X2", 74-149 y, forme K+, 200 ml) A donne le produit brut sous la forme du sel de potassium,
/K
94 après élution avec de l'eau. Une nouvelle purification sur résine "HP-20" (200 ml) en utilisant l'eau comme éluant, donne 59 mg du produit sous la forme d'une poudre après trituration avec un mélange d'acétoninitrile et d'éther 5 puis deux fois avec de l'éther. Le produit est une poudre amorphe qui fond lentement et se décompose au-dessus de 150 °C.
Analyse pour C^H^Nj-O^SK :
Calculé : C, 28,77 ; H, 2,90 ; N, 16,78; S, 15,36; K, 9,37 10 Trouvé : C, 27,77 ; H, 2,82 ; N, 15,87 ;S, 13,63 ; K, 10,11. Exemple 95
Sel de potassium de l'acide [3R(R*) et 3S(S*)1-3-Γ Γ Γ(amino-carbonyl)amino]phénylacétyl]amino]-3-méthoxy-2-oxo-l-_ azétidinesulfonigue 15 A) Sel interne de l'acide (±)-3-[(aminophénylacétyl)-amino]-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On dissout dans 60 ml de inéthanol sec le sel de potassium de l'acide (±)-3-[(azidophénylacétyl)amino]-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique (209 mg ; voir l'Exem-20 pie 88). On ajoute 0,6 ml d'acide trifluoracétique anhydre et 105 mg de palladium à 10 % sur charbon et on hydrogène le mélange pendant une heure. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat sous vide pour obtenir 271 mg de produit brut.
25 B) Sel de potassium-dé l'acide [3R(R*) et 3S(S*)]-3- [ [ [ (aminocarbonyl) amino]phénylacëtyl]amino]-3--méthoxy-2-oxo-1-azétidinesulfonigue
On dissout dans 6,5 ml d'eau 271 mg du sel de potassium de l'acide (±)-3-[(aminophénylacétyl)amino]-Ι-ΙΟ méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique. On ajoute 87 mg de cyanate de potassium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On concentre la solution sous vide à environ 2 ml et on lui fait subir une chromatographie dans une colonne de 100 ml de "HP 20-AG" en utili-35 sant l'eau comme éluant. On isole l'isomère A (29 mg) après lyophilisation, point de fusion 160°C, avec décomposition. Analyse pour C^H^N^O^SK monohydraté :
Calculé ; C, 36,44 ; H, 3,99 ; N, 13,07 ; S, 7,48 /i Trouvé : C, 36,35 ; H, 3,79 ; N, 12,81 ; S, 7,32.
/ ^ 95
Exemple 96
Sel de potassium de l'acide [3R(S*) et 3S(R*)]-3-[[[(amino-carbony1)amlno]phënylacétyl]amino]-3-méthoxy-2-oxo-1-azétidinesulfonique 5 Avec le sel de potassium de l'acide [3R(R*) et 3S (S*)]-3-[[[(aminocarbonyl)amino]phénylacétyl]amino]-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique produit dans l'Exemple 95, il est également produit 21 mg de sel de potassium de l'acide [3R(S*) et 3S(R*)]-3-[[[(aminocarbonyl)amino]-10 phënylacétyl]amino]-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique, sous la forme d'un lyophilisât, point de fusion 160°C, avec décomposition.
Analyse pour C^H^N^O^SK sesquihydraté :
Calculé : C, 35,69 ; H, 4,14 ; N, 12,81 ; S, 7,33.
15 Trouvé : C, 35,98 ; H, 3,87 ; N, 12,50 ; S, 7,32.
Exemple 97
Sel de potassium de l'acide [3t(s*)]-3-méthoxy-3-[[[[[2-oxo-3-[(phënylméthylène)amino]-l-imidazolidinyl]carbonyl]-amino]-2-thiénylacétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique 20 A une solution agitée de sel de tétrabutylammonium d'acide 3-amino-3-méthoxy-2-oxo-azêtidinesulfonique (306 mg de substance brute supposés contenir 274 mg de substance organique, préparée comme décrit dans l'Exemple 74) dans 20 ml d'acétonitrile sec à -20°C, sous azote, on 25 ajoute 0,30 ml de pyridine sèche (3,72 mmoles), nuis 484 mg de chlorure de (S)-[[Γ t(2-oxo-3-phénylméthylène)amino]-l-imidazolidinyl]carbonyl]amino]-2-thiénylacétyle, partiellement dissous et en suspension dans 10 ml d'acétonitrile sec. On agite le mélange réactionnel et on le laisse se 30 réchauffer à 0°C en une heure.
On dilue le mélange réactionnel avec un grand volume de chlorure de méthylène, puis on traite par 22 ml d'un tampon de phosphate de potassium monobasique 0,5 M à pH 5,5. On lave la couche aqueuse avec du chlorure de méthylène et 35 on lave l'extrait chlorure de méthylène avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer en un résidu (508 mg). On fait subir à ce résidu une chromatographie sur 50 g de "SilicAR CC-4", en utilisant comme éluant / du chlorure de méthylène puis du méthanol à 2 % et à 4 % tΛ 96 dans du chlorure de méthylène, pour obtenir 251 mg du sel de tétrabutylammonium du composé du titre.
A 251 mg de ce sel dans de l'acétone, on ajoute une solution de 107 mg de sel de potassium d'acide perfluoro-5 butanesulfonique dans plusieurs millilitres d'acétone, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on lave le précipité trois fois avec de l'acétate d'éthyle par centrifugation, puis on sèche sous vide à 40°C sous 1 mm pendant 2 heures pour obtenir 95 mg du sel de potassium voulu sous la forme d'un 10 mélange (1:2 environ) de diastéréo-isomères ayant un point de fusion de 200°C, avec décomposition.
Analyse pour C21H21NgOgS2R :
Calculé : C, 42,85 ; H, 3,60 ; N, 14,28 ; S, 10,87
Trouvé : C, 43,02 ; H, 3,74 ; N, 13,94 ; S, 10,71.
15 Exemple 98
Sel de potassium de l'acide (±-cis)-4-méthyl -2-oxo-3-[ [(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique A) Amide de N-benzyloxy-t-boc*-allothréonine
On traite une solution de 6,9 g de d,l-t-boc-20 allothréonine et de l'amine libre de 5,3 g de chlorhydrate d1o-benzylhydroxylamine (0,033 mole environ, libération d'acétate d'éthyle et de bicarbonate de sodium) dans 80 ml de tëtrahydrofuranne par 4,82 g de N-hydroxybenzotriazole et 6,5 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml de tétra-25 hydrofuranne. Après avoir agité pendant 16 heures environ à la température ambiante, on filtre la suspension, on la concentre sous vide et on lui fait subir une chromatographie sur une colonne de 400 ml de gel de silice. L'ëlution avec de l'acétate d'éthyle à 5 - 10 % dans du chloroforme donne 30 6,8 g du composé du titre dans les fractions 7 à 22 (200 ml chacune).
B) (ί-cis) -N-benzyloxy-S-t-butoxycarbonylamino-^-méthyl-azétidinone
On agite une solution de 6,8 g de l'amide de N-35 benzyloxv-t-boc-allothréonine dans 200 ml de tétrahydro-furanne, pendant 16 heures environ, avec 5,24 g de tri-phénylphosphine et 3,2 ml d'azodicarboxylate de diéthyle.
On fait évaporer les solvants sous vide et on fait subir au / * "boc" est une abréviation Dour "butoxycarbonyle".
//Λ 97 résidu une chromatographie sur une colonne de 500 ml de gel de silice. L'élution au chlorure de méthylène, suivie d'une cristallisation dans l'éther, donne un total de- 2,65 g d'azétidinone. Une nouvelle chromatographie des 5 liqueurs mères et des fractions mixtes donne 0,6 g supplémentaire. La cristallisation d'une fraction deux fois dans l'éther (-20°C) donne l'échantillon analytique du composé du titre, point de fusion 140 - 142°C.
C) (±-cis)-3-t-butoxycarbonylamino-l-hydroxy-4-méthyl-10 azétidinone
On agite une solution de 3,2 g de cis-N-benzyloxy-3-t-butoxycarbonylamino-4-mëthylazêtidinone dans 200 ml d'éthanol à 95 %, sous atmosphère d'hydrogène, avec 0,7 g de palladium à 10 % sur charbon. Au bout de 40 minutes, 15 on filtre la suspension (absorption 249 ml) et on fait évaporer le filtrat puis on le triture avec de l'éther pour obtenir, en deux récoltes, 2,05 g d'un solide fondant à 134 - 136°C.
D) (±-cis-3-t-butoxycarbonylamino-4-méthylazétidinone 20 On traite une solution de 2,05 g de cis-3-t-butyl- oxycarbonylamino-l-hydroxy-4-méthylazétidinone dans 60 ml de méthanol par un total de 90 ml d'acétate d'ammonium 4,5 M (fractions de 40, 20 et 30 ml respectivement) et par 45 ml de trichlorure de titane 1,5 M (fractions respecti-25 ves de 20, 10 et 15 ml), la deuxième et la troisième addition étant faites au bout de 15 et 120 minutes respectivement. Au bout de 135 minutes, on dilue la solution avec un . volume égal de chlorure de sodium à 8 % et on l'extrait avec trois fractions de 300 ml d'acétate d'éthvle. On lave 30 les couches organiques réunies avec un mélange de 100 ml de bicarbonate de sodium à 5 % et de 100 ml de solution saturée de sel, on sèche et on fait évaporer. La trituration avec de l'éther donne, en deux récoltes, 1,65 g de solide. On recristallise une partie de la première récolte 35 dans l'éther pour obtenir l'échantillon analytique, point de fusion 176-178,5°C.
E) (±-cis)-3-benzyloxycarbonylamino-4-méthylazétidinone
On refroidit à 0°C une solution de 1,55 g de cis-3-/ t-butoxycarbonylamino-4-méthylazétidinone dans 4 ml de 98 chlorure de méthylène et 4 ml d'anisole, et on ajoute 50ml d'acide trifluoracétique froid. Au bout de 90 minutes, on fait évaporer les solvants sous vide (on ajoute du benzène et on fait évaporer trois fois). On dissout le résidu dans 5 25 ml d'acétone, on élève le pH initial (2,5) à 7 avec du bicarbonate de sodium à 5 %, et on ajoute 2 ml de chloro-formiate de benzyle. On maintient la solution à 0°C et le pli à 7 pendant 4 heures et on chasse l'acétone sous vide pour obtenir une suspension que l'on filtre. On sature le 10 filtrat de sel et on l'extrait au chlorure de méthylène.
On dissout le solide dans du chlorure de méthylène et on sèche. On réunit les couches organiques, on les concentre, et on fait subir au résidu une chromatographie sur une colonne de 200 ml de gel de silice. L'élution avec un 15 mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle donne 850 mg du composé du titre dans les fractions 4 à 11 (100 ml chacune). La cristallisation d'un petit échantillon dans l'éther donne l'échantillon analytique, point de fusion 165-166°C.
20 F) Sel de potassium de l'acide (i-cis)-4-méthyl-2-oxo-3-[[(phënylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique A une suspension de cis-3-benzyloxycarbonylamino-4-méthylazétidinone (0,75 g) dans 7 ml de diméthylformamide (séché avec un tamis moléculaire 4A activé à 320°C pendant 25 15 heures sous courant d'argon) et 7 ml de chlorure de méthylène (séché sur alumine basique), on ajoute 1,66 g d'un complexe de pyridine et de trioxyde de soufre. Après avoir agité pendant 3 heures à la température ambiante sous azote, on ajoute une quantité supplémentaire de complexe de 30 pyridine et de trioxyde de soufre (1,66 g). On agite ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante sous azote pendant 16 heures environ. On chasse le diméthylformamide sous vide pour obtenir 4,6 g d'un résidu que l'on dissout dans 300 ml d'une solution de phosphate 35 de potassium monobasique 0,5 M (40°C pendant 10 à 15 minutes). On refroidit la solution, on la fait passer dans une colonne de résine "HP 20" (3 cm x 60 cm) avec 400 ml de phosphate de potassium monobasique 0,5 Μ, 1 litre d'eau distillée et un mélange (14:1) d'eau et d'acétone, pour
/A
99 obtenir 280 mg de produit dans les fractions 13 à 26 (100 ml chacune). La cristallisation dans un mélange de mëthanol et d'éther de pétrole donne 757,5 mg d'un échantillon analytique, point de fusion 214 - 215,5°C avec decom-5 position.
Analyse pour ^^2^13^2^6^ :
Calculé : C, 40,90 ; H, 3,72 ; N, 7,95 ; S, 9,10 ; K, 11,10
Trouvé : C, 40,43 ; H, 3,60 ; N, 7,89 ; S, 8,69 ; K, 10,82.
Exemple 99 10 Sel de potassium de l'acide (3S-trans)-4-méthyl-2-oxo-3- [[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 98 mais en remplaçant la d,1-t-boc-allothrêonine par la 1-t-boc-thréonine, on obtient le composé du titre, point de fusion 15 133 - 135°C.
Analyse pour C^2H^3N2°gSK :
Calculé : C, 40,90 ; H, 3,72 ; N, 7,95 ; S, 9,10 ; K, 11,10
Trouvé : C, 40,72 ; H, 3,60 ; N, 7,99; S, 8,80 ; K, 10,82.
Exemple 100 20 Sel de potassium de l'acide (3S-trans)-4-méthyl-2-oxo-3-[(phénylacétyl)aminol-l-azétidinesulfonique A) Sel de tétrabutylammonium de l'acide (3S)-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On dissout le sel de potassium de l'acide (4S-trans)-25 4-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]aminol-l- azétidinesulfonique (352,4 mg ; voir l'Exemple 99) dans 20 ml d'eau distillée, et on traite la solution par 373,5mg (1 mmole) d'hydrogéno-sulfate de tétrabutylammonium. Après avoir agité pendant 10 minutes à la température ambiante, 30 on extrait la. solution trois fois avec des fractions de 10 ml de chlorure de méthylène, après saturation avec du chlorure de sodium. On sèche la couche chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on la fait évaporer sous vide pour obtenir 536 mg du sel de tétrabutylammonium, que l'on 35 hydrogène avec 270 mg de palladium à 10 % sur charbon dans 25 ml de diméthylformamide. On filtre le mélange sur de la "Celite", et on le lave deux fois avec des fractions de 2,5 ml de diméthylformamide pour obtenir le composé du titre en solution.
100 B) Sel de potassium de l'acide (3S-trans)-4-méthyl-2-oxo- 3-[(phénylacétyl)amino]-l-azétidinesulfonique
On traite le sel de tétrabutylammonium brut de 1 ' acide (3S) -3-aminô“4-méthyl“2“OXO-l-azétidinesulfonique 5 obtenu dans la partie A (le filtrat et les eaux de lavage réunis), à 0°C, par 206 mg de dicyclohexvlcarbodiimide, 153 mg de N-hydroxybenzotriazole et 138 mg d'acide phényl-acétique. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant une heure, puis à la température ambiante pendant 2 heures. 10 On filtre le précipité résultant, on fait évaporer le filtrat sous vide, on dissout le résidu dans 10 ml d'acétone et on filtre. On traite le filtrat par 25 ml d'acétone saturée d'iodure de potassium, puis par 200 ml d'éther. Le solide résultant (752,7 mg) est un mélange du 15 sel de potassium et du sel de tétrabutylammonium du composé du titre. On dissout le solide dans 50 ml de phosphate de potassium monobasique 0,5 M et on le fait passer dans une colonne de résine "HP 20". L'élution avec de l'eau puis avec un mélange d'eau et d'acétone donne plusieurs frac-20 tions que l'on réunit et que l'on fait évaporer pour obtenir le sel de tétrabutylammonium purifié. On fait passer une solution aqueuse de cette substance à travers une colonne de résine "Dowex 50W-X2" (forme K+) pour obtenir le sel de potassium du titre (121,4 mg). La trituration avec un 25 mélange d'acétone et d'hexane donne 104,6 mg du composé du titre, point de fusion 211-213°C.
Analyse pour ê^O :
Calculé : C, 41,72 ; H, 4,09 ; N, 8,11 ; S, 9,28,-K, 11,32 Trouvé : C, 41,70 ; H, 4,01 ; N, 8,07 ; S, 9,01 ; K, 11,02. 30 Exemple 101
Sel de potassium de l'acide (cis)-4-méthyl-2-oxo-3-[(phénylacétyl)amino]-l-azétidinesulfonique
On prépare une solution de 320 mg de sel de potassium d'acide (±-cis)-4-mëthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]-35 amino]-l-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 98) dans 20 ml d'eau contenant 483 mg d'hydrogéno-sulfate de tétrabutylammonium, et on ajuste la solution à pH 5,5. L'extraction avec six fractions de 25 ml de chlorure de méthylène donne / 517,3 mg d'une huile. On agite une solution de cette l/\ 101 - substance dans 15 ml de diméthylformamide avec 400 mg de palladium à 10 % sur charbon, dans une atmosphère d'hydrogène, pendant 90 minutes. On filtre le catalyseur et on agite le filtrat avec 150 mg d'acide phénylacétique, 5 169 mg de N-hydroxybenzotriazole et 247 mg de dicyclohexyl- carbodiimide, pendant 7 heures et demie. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 20 ml d'acétone, puis on filtre. On traite le filtrat par 25 ml d'iodure de potassium 0,044 M dans de l'acétone. La dilu-10 tion avec un égal volume d'éther donne 330 mg d'un solide que l'on fait passer dans une colonne de 50 ml de résine "HP 20" dans 20 ml de phosphate de potassium monobasique 0,05 M. L'élution avec 200 ml d'eau, puis avec un mélange 1:9 d'acétone et d'eau, donne une substance positive au 15 test de Rydon dans les fractions 6 à 10 (50 ml). L'évaporation des fractions 7 à 9 donne 81 mg d'un solide. La recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et d'eau donne 46 mg du composé du titre, qui se décompose à plus de 205°C. On obtient une seconde récolte (6 mg) à partir 20 du filtrat. On obtient 5 mg supplémentaires à partir des fractions 6 et 10, par évaporation et recristallisation. Analyse pour C^H^^O^SK ;
Calculé : C, 42,84 ; H, 3,89 ; N, 8,33 ; S, 9,53 ; K, 11,62 Trouvé : C, 42,75 ; H, 3,82 ; N, 8,32 ; S, 9,26 ; K, 11,63 25 Exemple 102
Sel de potassium de l'acide [3S-[3g(Z),4ß]]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique A) Sel de tétrabutylammonium de l'acide (3S-trans)-4-30 mëthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidine-sulfonique
On dissout le sel de potassium de l'acide (3S-trans)- 4-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique (352,4 mg ; voir l'Exemple 99) dans 35 20 ml d'eau, et on ajoute 373,5 mg d'hydrogéno-sulfate de tétrabutylammonium. On extrait la solution aqueuse trois fois avec du chlorure de méthylène et on sèche les extraits réunis sur du sulfate de sodium. Après avoir éliminé le /solvant, on obtient 534,6 mg du composé du titre.
Λ 102 B) Sel de potassium de l'acide [3S~[3g(Z),4ß]]-3-[[(2-axnino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On hydrogène une solution de 534,6 mg de sel de 5 tétrabutylammonium d'acide (3S-trans) -4-mëthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylméthoxy) carbonyl]aitiino]-l-azétidinesulfonique dans 20 ml de diméthylformamide, avec 220 mg de palladium à 10 % sur charbon, sous la pression atmosphérique, pendant 2 heures 45 minutes ; l'absorption d'hydrogène est de 26,3ml. 10 On filtre le mélange et on le lave deux fois avec 2,5 ml de diméthylformamide. On agite le filtrat et les eaux de lavage (total 25 ml environ) sous azote avec 161 mg d'acide (Z) -(fi- (méthoxyimino) -2-amino-4-thiazoleacétique, 136 mg de N-hydroxybenzotriazole et 164,8 mgde dicyclohexylcarbo-15 diimide. On agite le mélange sous azote pendant 16 heures environ. On chasse le diméthylformamide sous vide et on dissout le résidu caoutchouteux dans de l'acétone, puis on filtre pour éliminer l'urée. Au filtrat, on ajoute une solution contenant 272 mg (0,8 mmole) de sel de potassium 20 d'acide perfluorobutanesulfonique dans 0,8 ml d'acétone.
On dilue la suspension avec un égal volume d'éther et on filtre pour obtenir 325,5 mg d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur 75 ml de "HP-20 AG". L'élu-tion avec 400 ml d'eau et 400 ml d'un mélange 9:1 d'eau 25 et d'acétone (fractions de 50 ml) donne 335 mg dans les fractions 3 à 10. Après trituration avec un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient 97,3 mg d'un échantillon analytique à partir des fractions 3 à 5. De même, la trituration des fractions 6 à 10 donne 90,4 mg supplémentaires 30 de produit sous la forme d'un solide.
Analyse pour cioHi2N5°6S2K :
Calculé : C, 29,92 ; H, 3,01; N, 17,45; S, 15,97; K, 9,74 Trouvé : C, 30,32 ; H, 3,49; N, 15,82; S, 13,95; K, 10,45. RMN (D20) 1,57 (3H, d, ;=7), 3,97 (3K,S), 4,30(1H, d de q, 35 j =7,3) , 4,70 (1H, d. j=7), 6,95 ppm (1H,S) .
Exemple 103
Sel dipotassique de l'acide [3S-[3g(Z),4ß]]-3-[[(2-amino- 4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-/ 4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique l/^ 103 A) Amide de N-benzyloxy-t-boc-thréonine
On traite une solution de 8,76 g de t-boc-thréonine et de l'amine libre de 6,4 g de chlorhydrate d'O-benzyl-hydroxylamine (libération d'acétate d'éthyle et de bicarbo-5 nate de sodium), dans 100 ml de tétrahydrofuranne, par 6,12 g de N-hydroxybenzotriazole et 8,24 g de dicyclohexyl-carbodiimide dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange sous azote pendant 26 heures, on filtre, et on fait évaporer sous vide. On fait subir au résidu une chromato-10 graphie sur une colonne de 300 g de gel de silice (élution avec du chloroforme puis avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 7,2 g de composé. La cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane donne 4,18 g du composé du titre.
15 B) (3S-trans)-N-benzyloxy-3-t-butoxycarbonylamino-4-méthylazétidinone
On agite sous azote pendant 16 heures environ une Solution de 12,67 g d'amide de N-benzyloxy-t-boc-thréonine, 11,5 g de triphénylphosphine et 6,23 ml d'azodicarboxy--20 late de diéthyle dans 380 ml de tétrahydrofuranne. On fait évaporer la solution et on lui fait subir une chromatographie sur une colonne de 900 g de gel de silice. L'élution avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle donne 13,69 g d'un composé que l'on fait cristalliser dans 25 un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 9,18 g du composé du titre.
C) (3S-trans)-3~t-butoxycarbonylamino-l-hydroxy-4-méthyl-azétidinone
On agite une solution de 9,18 g de (3S-trans)-N-30 benzyloxy-3-t-butoxycarbonylamino-4-méthylazétidinone dans 300 ml d'éthanol à 95 %, dans une atmosphère d'hydrogène, avec 1,85 g de palladium à 10 % sur charbon. Au bout de 141 minutes, on filtre la suspension et on la fait évaporer sous vide. On recristallise le résidu dans un mélange 35 d'éther et d'hexane pour obtenir 5,12 g du composé du titre.
D) (3S-trans)-3-t-butoxycarbonylamino-4-méthylazétidinone
On traite une solution de 4,98 g de (3S-trans)-3-t-butoxycarbonylamino-l-hydroxy-4-méthylazétidinone dans / 200 ml de méthanol par 132 ml d'acétate d'ammonium 4,5 M, ../λ 104 puis par 66 ml de trichlorure de titane 1,5 M, et on agite pendant 4 heures et demie. On dilue la solution aqueuse avec un égal volume de chlorure de sodium ä 8 % et on extrait à l'acétate d'éthyle pour obtenir 3,48 g de produit 5 brut. La recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane donne 3,3 g du composé du titre.
E) (35-trans)-3-benzyloxycarbonylamino-4-méthylazétidinone
On refroidit à 0°C une solution de 3,3 g de (3S-trans)-3-t-butoxycarbonylamino-4-méthylazétidinone dans 10 10 ml de dichloromëthane et 10 ml d'anisole, et on ajoute 1.12 ml d'acide trifluoracëtique. On agite la solution pendant 90 minutes et on la fait évaporer sous vide (on ajoute du benzène et on fait évaporer trois fois). On dissout le résidu dans 70 ml d'acétone et on ajuste la 15 solution à pH 7 avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 %. On ajoute en une heure un total de 5,33 g de chloroformiate de benzyle, à pH 6,5-7,5. On agite le mélange pendant 30 minutes à pH 7, on le dilue avec 10,0 ml de sel saturé, et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (trois 20 fractions de 400 ml). On fait subir au résidu obtenu par évaporation une chromatographie sur une colonne de 1 litre de gel de silice. L'élution avec un mélange 4:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle donne 2,19 g de composé. La cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane donne 25 1,125 g du composé du titre.
F) Sel de tétrabutylammonium de l'acide (3S-trans)-4-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique
On refroidit à 0°C une solution de 600 mg de (3S-30 trans)-3-benzyloxycarbonylamino-4-méthylazétidinone dans 2 ml de diméthylformamide, et on ajoute 4 ml de trioxyde de soufre 0,8 M dans du diméthylformamide. On agite la solution à la température ambiante sous azote pendant une heure et on la verse dans 80 ml de phosphate de potassium 35 · monobasique 0,5 M froid (ajusté à pH 5,5) . On extrait la solution avec trois fractions de 50 ml de chlorure de méthylène (jeté) et on ajoute 868 mg de bisulfate de tétrabutylammonium. On extrait la solution résultante avec quatre fractions de 75 ml de chlorure de méthylène.
105
On lave les couches organiques réunies avec du chlorure de sodium aqueux à 8 %, on sèche, et on fait évaporer sous vide, ce qui donne 1,54 g du composé du titre.
G) Sel de potassium de l'acide [3S-[3g(Z),4g]]-3-[[ (2-5 amino-4-thiazolyl)-[(1-diphénylmëthoxycarbonyl-l-méthyl- éthoxy)imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azëtidine-sulfonique
On agite une solution de 1,54 g de sel de tétrabutyl-ammonium d'acide (3S-trans)-4-méthyl-2-oxo-3-[[(phényl-10 méthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique dans 45 ml de diméthylformamide, dans une atmosphère d'hydrogène, avec 8.00 mg de palladium à 10 % sur charbon, pendant 2 heures.
On filtre le catalyseur et on agite le filtrat pendant 16 heures environ avec 1,24 g d'acide (Z)-2-amino-a-[(1-15 · diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)imino]-4-thiazole- acétique, 0,4 g de N-hydroxybenzotriazole, et 580 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On fait évaporer la suspension sous vide et on triture le résidu avec 20 ml d'acétone, puis on filtre. On traite le filtrat (plus 2 ml d'eaux de 20 lavage) par 868 mg de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 3 ml d'acétone. La dilution avec 75 ml d'éther donne un solide que l'on isole par décantation de la liqueur mère, trituration avec de l'éther, et filtration, pour obtenir 0,91 g du composé du titre. On dilue la liqueur 25 mère avec 100 ml supplémentaires d'éther pour obtenir une seconde récolte (0,45 g) du composé du titre.
H) Sel dipotassique de l'acide [3S-[3ct (Z) ,4ß] ]-3-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]- 1 amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique 30 On agite à -12°C sous azote une suspension de 140 mg de sel de potassium d'acide [3S-[3a (Z) , 4(3 ] ]-3-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)[(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)-imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique (première récolte) dans 0,5 ml d'anisole, et on ajoute 35 2,5 ml d'acide trifluoracétique froid (-10°C). Au bout de 10 minutes, on ajoute 10 ml d'éther et 5 ml d'hexane et on agite la suspension résultante pendant 5 minutes à -12°C, puis on la laisse se réchauffer à la température ambiante. fij On isole le solide par centrifugation et on le lave deux f(/\ 106 fois à l'éther. On ajuste immédiatement à pH 5,5, avec de la potasse 0,4 N, une solution de ce solide dans 5 ml d'eau froide, puis on fait passer la solution dans une colonne de 80 ml de "HP-20 AG". L'élution avec de l'eau donne 72 mg 5 du composé du titre dans les fractions 7 à 11 (10 ml) après évaporation (on ajoute de 1'acétonitrile et on fait évaporer trois fois) et trituration avec de l'éther, p.f. 250°C environ avec décomposition.
Analyse pour ci3Hi5N50g^2K2 ; 10 Calculé : C, 30,51 ; H, 2,95 ; N, 13,69 ; S, 12,53 ; K, 15,28
Trouvé : C, 29,63 ; H, 3,20 ; N, 12,96; S, 11,94; K, 12,78.
RMN (D20) 1,46 (S, 6H), 1,58(1H, d, ;=7) 4,28(1H, d de q, j =7, 2,5), 4,67 (1H, d, j=2), 6,95 ppm (S, 1H).
On traite comme ci-dessus le 1,22 g restant de sel 15 de potassium d'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-3-[[(2-amino-4- thiazolyl)[(1-diphénylmêthoxycarbonyl-l-méthylëthoxy)imino]-acëtyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique (récoltes 1 et 2) (4,2 ml d'anisole, 16 ml d'acide trifluoracéti- que, 13 minutes à -15°C). La chromatographie sur une 20 colonne de 300 ml de "HP-20 AG" donne 694 mg du composé du titre dans les fractions 6 à 9 (60 ml), après traitement comme ci-dessus.
Exemples 104 â 133
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 11, mais 25 en remplaçant l'acide (Z)-2-amino-a-[[[hydroxy(phényl- méthoxy)phosphinyl]mëthoxy]imino]-4-thiazoleacétique par l'acide indiqué dans la colonne I ci-après, on obtient le composé indiqué dans la colonne II ci-après.
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112 * Exemples 134 et 135
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 70, mais en remplaçant le sel de potassium de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(diphénylméthoxy)-2-oxo-éthoxy]-5 imino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azëtidinesulfonique par le composé indiqué dans la colonne I ci-après, on obtient le composé indiqué dans la colonne II ci-après.
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Exemple 136
Sel de potassium de l'acide [3g (Z), 4ß]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique 5 On extrait avec du chlorure de méthylène (quatre fractions de 10 ml) une solution de 51,8 mg de sel de potassium d'acide (cis)-4-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)-carbonyl]amino]-l-azëtidinesulfonique et de 51 mg de bisulfate de tétra-n-butyl-ammonium dans 5 ml d'eau, pour 10 obtenir 81 mg d'une huile. On agite cette huile dans une atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures avec 40 mg de palladium à 10 % sur charbon dans 4 ml de diméthylformamide. On filtre le catalyseur et on le lave avec 1 ml de diméthylformamide. On réunit le filtrat et les eaux de lavage et 15 on agite pendant 16 heures environ avec 31 mg d'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique, 27 mg de N-hydroxybenzotriazole et 31,5 mg de dicyclohexylcarbo-diimide. On fait évaporer la solution sous vide et on triture le résidu avec 3 ml d'acétone. On centrifuge la 20 suspension résultante et on traite le liquide par 51 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium. La dilution avec 5 ml d'éther puis la filtration donnent un solide. La chromatographie sur 40 ml de "HP-20 AG" donne une substance positive au test de Rydon dans les fractions 3 à 5 (20 ml) 25 (élution avec de l'eau). L'évaporation et la trituration avec de l'éther donnent 23 mg de produit sous la forme d'un solide hygroscopique.
Analyse pour CiqH12N5°6S2K :
Calculé : C, 29,91 ; H, 3,01 ; N, 17,44 30 Trouvé : C, 29,30 ; H, 3,31 ; N, 16,66.
RMN (D20) 1,40 (3H, d, ;=7), 3,97 (3H,S), 4,46 (1H, pentet apparent, j=7), 5,37(1H, d, ;=7), 6,97 ppm (1H,S). Exemple 137
Acide (3S~cis)-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique 35 A) t-boc-l-allothrëonine
On traite une suspension de 6,72 g de 1-allôthréonine dans 70 ml de dioxanne aqueux à 50 %, par 9,45 ml de tri-éthylamine et 18,1 g de pyrocarbonate de t-butyle. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 4
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115 heures, puis on le dilue avec 70 ml d'eau et 140 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir agité soigneusement, on sépare les couches et on lave la couche organique avec 30 ml d'un mélange 2:1 d'eau et de saumure. On réextrait 5 ensuite les couches aqueuses réunies avec 70 ml d'acétate d'éthyle. On refroidit la couche aqueuse dans un bain de glace et on ajoute une solution de bisulfite de potassium i à 10 % jusqu'à pH 2,3. On extrait la solution acidifiée avec quatre fractions de 150 ml d'acétate d'éthyle. On 10 sèche les couches organiques réunies sur du sulfate de sodium anhydre et on les débarrasse du solvant pour obtenir 9,13 g du composé du titre.
B) Amide de N-méthoxy-t-boc-l-allothréonine
On dissout 9,13 g de t-boc-l-allothréonine dans 15 85 ml d'eau et 41 ml de solution de potasse IN. On ajoute 5,22 g de chlorhydrate de méthoxyamine et 8,67 g de chlorhydrate de l-éthyl-3,3-(diméthylaminopropyl)carbo-diimide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures puis on le sature de tartrate de sodium 20 et de potassium. On extrait le mélange résultant à l'acétate d'éthyle (quatre fractions de 150 ml) et on sèche la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre et on la débarrasse du solvant pour obtenir 7,38 g du composé du titre, sous la forme d'un solide.
25 C) Amide de O-méthanesulfonyl-N-méthoxy-t-boc-l- allothrëonine
On dissout 7,32 g d'amide de N-méthoxy-t-boc-1-allothréonine dans 40 ml de pyridine et on refroidit la - solution à -20°C sous azote. On ajoute goutte à goutte, à 30 l'aide d'une seringue, 3 ml de chlorure de méthanesulfonyle, en 5 minutes. On réchauffe lentement le mélange résultant à 0°C et on l'agite à cette température pendant 3 heures.
On ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec 250 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3N refroi-35 die dans la glace, puis avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %. On sèche la couche acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium anhydre et on la débarrasse du solvant pour obtenir 8,64 g du composé du titre . sous la forme d'un solide blanc.
/χΛ 116 D) (3S-cis) -3-t-butoxycarbonylamino-l-méthoxy-4-méthyl-azétidinone
On. dissout 8,64 g d'amide de O-méthanesulfonyl-N-m§thoxy-t-boc-l-allothréonine dans 530 ml d'acétone et on 5 ajoute 11 g de carbonate de potassium solide. On chauffe lentement le mélange à 65°C sous azote et on l'agite à cette température. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur de la "Celite" et on lave le gâteau de filtration à l'acétate d'éthyle. On concentre le filtrat et on reprend 10 le résidu dans 250 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique IN et avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %. On sèche la couche acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium anhydre et on la débarras-15 se du solvant pour obtenir 6,63 g de produit brut.
E) (3S-cis)-3-t-butoxycarbonylamino-4-méthylazétidinone
On dissout 1,35 g de sodium dans environ 300 ml d'ammoniac liquide à -50°C et on ajoute goutte à goutte, à l'aide d'une seringue, 5,87 g de (3S-cis)-3-t-butoxy-20 carbonylamino-l-méthoxy-4-méthylazétidinone dans 35 ml de tétrahydrofuranne. On utilise pour le rinçage 10 ml supplémentaires de tétrahydrofuranne. Un peu avant la fin de l'addition, on ajoute environ 100 mg de sodium supplémentaires. On agite le mélange pendant 5 minutes de plus, 25 puis on le stabilise en lui ajoutant en une seule fois 3,35 g de chlorure d'ammonium solide. On purge l'ammoniac ä l'aide d'un courant d'azote et on ajoute au résidu 250 ml d'acétate d'éthyle. Après filtration et lavage du solide à l'acétate d'éthyle, on débarrasse le filtrat réuni du 30 solvant pour obtenir 4,82 g du composé du titre.
F) Sel de tétrabutylammonium de l'acide (3S-cis)-3-t-butoxycarbonylamino-4-méthy1-2-oxo-1-azëtidinesulfonique
On dissout 4,98 g de [3S,4R]-3-t-butoxycarbonyl-amino-4-méthylazétidinone dans 30 ml de diméthylformamide.
35 On ajoute 11,9 g d'un complexe pyridine-trioxyde de soufre et on agite le mélange à température ambiante sous azote. Après avoir agité pendant 14 heures, on ajoute 1,8 g supplémentaire de complexe pyridine-trioxyde de soufre et on n continue l'agitation pendant 80 heures. On verse le //λ 117 mélange réactionnel dans 700 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M et on le lave avec trois fractions de 300 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 8,45 g de bisulfate de tétra-n-butylammonium à la solution 5 aqueuse et on extrait le mélange avec quatre fractions de 300 ml de chlorure de méthylène. On sèche les couches chlorure de méthylène réunies sur du sulfate de sodium anhydre et on les débarrasse du solvant pour obtenir 10,76g du composé du titre sous la forme d'une gomme.
10 G) Acide (3S-cis)-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique • On dissout 10,76 g de sel de tétrabutylammonium d'acide (3S-cis)-3-t-butoxycarbonylamino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique dans 50 ml d'acide formique à 95-97 I, 15 et on agite pendant 4 heures sous azote. On ajoute comme amorce une petite quantité de produit provenant d'une réaction précédente, et on agite le mélange pendant encore une heure. On range le mélange dans un congélateur pendant 16 heures environ puis on réchauffe le mélange congelé à 20 la température ambiante et on l'agite pendant encore une heure. On filtre le solide formé et on le lave avec du chlorure de méthylène pour obtenir 982 mg du composé du titre. On dilue le filtrat avec un litre de chlorure de méthylène et on le maintient à -20°C pendant 4 heures. On 25 recristallise le précipité qui se forme dans un mélange d'eau, de mêthanol et d'acétone pour obtenir 167 mg supplémentaires du composé du titre.
RMN (D2O) 1,63 (3H, d, j=6,5 cps), IR(nujol)1775 cm > Exemple 138 30 Gel de potassium de l'acide [3S-[3g(Z),4g]]-3-[[(2-amino-4-thiazoly^mdthoxviminolacetyllamino^-methyl-Z-oxo-l-azëtidinesulfonique
On traite une solution de 201mg d'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique et de 153 mg de N-35 hydroxy-benzotriazole monohydraté dans 3 ml de dimëthyl- formamide, par 206 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 20 minutes sous azote et on ajoute une solution de 180 mg d'acide (3S-cis)-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique et de 0,14 ml 118 de triéthylamine dans 2 ml de diméthylformamide (on utilise 1 ml supplémentaire de diméthylformamide pour le rinçage), et on agite le mélange pendant 16 heures environ. On fait évaporer la suspension sous vide, on la triture avec 12 ml 5 d'acétone, on centrifuge et on traite le liquide par 338 mg de perfluorobutane sulfonate de potassium. Une dilution avec 10 ml d'éther et une filtration donnent un produit solide auquel on fait subir une chromatographie sur 200 ml de résine "HP-20", en ëluant avec de l'eau. On réunit les 10 fractions 18 à 30 (20 ml chacune) et on les lyophilise pour obtenir 274 mg du composé du titre, sous la forme d'un solide hygroscopique.
Analyse pour C^0H12^5^6S2^ :
Calculé : C, 29,91 ; H, 3,01 ; N, 17,44 15 Trouvé : C, 30,03 ; H, 3,21 ; N, 17,06.
RMN (D20) 1,40 ( 3H, d, ; =6,5) , 3,98 (3H,S), 4,48 (lH, d de t, j =6,4 , 5,5), 5,36 (1H, d, ,=5,5),6,97 (1H,S).
Exemple 139
Acide (3S-trans)-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidine-20 sulfonique A) Chlorhydrate d'ester méthylique de thréonine
Sous une atmosphère d'azote, on refroidit à -5°C (glace/saumure) un ballon contenant 500 ml de méthanol, et on ajoute 130 ml (excès) de chlorure de thionyle, à une 25 cadence propre à maintenir la température de réaction entre 0° et 10°C. Après avoir à nouveau refroidi à -5°C, on ajoute 59,5 g de 1-thréonine et on laisse le mélange atteindre la température ambiante, puis on l'agite pendant > 16 heures. On concentre le mélange et on le met sous vide 5 30 à 10 1 torr pendant 2 heures pour obtenir une huile vis queuse. On utilise cette substance directement dans l’étape suivante.
B) Amide de thréonine
On dissout le produit brut de la partie A dans 2,5 1 35 de méthanol et on refroidit à -5°C (glace-saumure). On sature la solution d'ammoniac gazeux, on retire le bain de refroidissement et on laisse reposer pendant 3 jours le récipient fermé hermétiquement. Après avoir éliminé la , plus grande partie de l'ammoniac qui n'a pas réagi, par //\ 119 aspiration, on ajoute 100 g de* bicarbonate de sodium et 50 ml d'eau et on réduit le mélange en une huile visqueuse. C) Amide de benzyloxycarbonylthréonine
On dilue à un volume de 1 litre, avec de l'eau, le 5 produit brut de la partie B (contenant déjà la quantité requise de bicarbonate de sodium). A cette solution rapidement agitée, on ajoute 94 g (88 ml de substance pure à 90 %) de chlorure de benzyloxycarbonyle, sous la forme d'une solution dans 80 ml de tétrahydrofuranne, en 1 heure. On 10 agite ensuite le mélange réactionnel pendant 16 heures supplémentaires et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (une fraction de 500 ml et deux fractions de 250 ml). On sèche les extraits réunis sur du sulfate de magnésium et on concentre. On dissout ensuite le résidu cristallin dans 15 250 ml d'acétate d'éthyle chaud et on ajoute 300 ml d'hexane, puis on fait bouillir jusqu'à obtenir une solution limpide. Le refroidissement et la filtration de la masse cristalline donnent, après séchage, 104 g du composé du titre.
20 D) O-mésylate d'amide de benzyloxycarbonylthréonine
Sous une atmosphère d'argon, on dissout 100 g d'amide de benzyloxycarbonylthréonine dans 400 ml de pyridine anhydre et on refroidit dans un bain de glace et de sel. A cette solution agitée, on ajoute, en 15 minutes, 25 36,8 ml (54,5 g) de chlorure de méthanesulfonyle. Après 2 heures d'agitation, on ajoute 0,3 équivalent supplémentaire de chlorure de méthanesulfonyle. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 1 heure et on le verse dans un mélange de 1,5 1 de glace et 2 1 d'eau. On agite la 30 suspension résultante pendant 30 minutes environ, puis on filtre. Le séchage du produit brut à 60°C pendant 16 heures environ dans une étuve à vide donne 109 g du composé du titre.
E) Sel de tétrabutylammonium de O-mésylate d'amide de N-35 sulfonyl benzyloxycarbonylthréonine
On refroidit à -5°C (glace-saumure) une solution de 17,8 ml de 2-picoline dans 90 ml de chlorure de méthylène, et on ajoute 5,97 ml d'acide chlorosulfonique à une cadence A propre à maintenir la température de réaction interne 120 en-deçà de 5°C. On ajoute la solution résultante, à l'aide d’une canule, à une suspension de 7,56 g de 0-mésylate d'amide de benzyloxycarbonylthréonine dans 120 ml de chlorure de méthylène. On met au reflux pendant 16 5 heures environ le mélange hétérogène résultant, ce qui donne une solution limpide. On verse la solution dans 500 ml d'un tampon de phosphate à pH 4,5 (0,5 M) et on la dilue encore avec 120 ml de chlorure de méthylène. On lave ensuite la couche organique séparée, une fois avec 100 ml 10 d'une solution tampon, et on traite les phases aqueuses réunies par 10,2 g d'hydrogéno-sulfate de tétra-n-butyl-ammonium, puis on extrait au chlorure de méthylène (une fraction de 300 ml et deux fractions de 150 ml). Après avoir séché les extraits organiques réunis sur du sulfate 15 de sodium, on concentre la solution pour obtenir 12,7 g d'une mousse.
F) Acide (3S)trans)-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l--azëtidine-sulfonique
On porte au reflux un mélange composé de 5,52 g de 20 carbonate de potassium dans 20 ml d'eau et de 160 ml de 1,2-dichloréthane, et on ajoute 15,5 mmoles de sel de têtrabutylammonium de O-mésylate d'amide de N-sulfonyl benzyloxycarbonylthréonine dans 20 ml de 1,2-dichloréthane (on utilise 20 ml de ce dernier pour le rinçage). Après 25 avoir maintenu au reflux pendant 30 minutes, on verse le mélange dans une ampoule à décanter, on dilue avec 50 ml d'eau et 100 ml de chlorure de méthylène et on sépare les phases. On sèche la phase organique résultante sur du sulfate de sodium et on la concentre pour obtenir le sel de 30 têtrabutylammonium brut de l'acide (3S-trans)-3-benzyloxy-carbonylamino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique. On traite 1'azétidinone brute, dans 250 ml d'éthanol, par 0,8 g de palladium à 5 % sur charbon servant de catalyseur, et on fait barboter de l'hydrogène dans la solution. Au 35 bout de 90 minutes, on filtre le mélange sur de la "Celite" avec 50 ml d'éthanol utilisé pour le rinçage. L'addition de 1,2 ml d'acide formique à cette solution provoque une précipitation immédiate du zwitterion du titre, que l'on λ filtre après agitation oendant une heure pour obtenir, après 121 séchage sous 10 1 torr pendant 1 heure, 1,1 g de produit.
On obtient une seconde récolte de produit par concentration du filtrat et addition d'une nouvelle quantité d'acide formique pour obtenir 1,3g du zwitterion du titre.
5 P.f. >2l8°C., avec décomposition.
[ot ]D = -41,1° (C=l, H20) RMN (D20) 1,58 (3H, d, j=7), 4,80 (2H,M).
Exemples 140 à 143
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 138, mais 10 en remplaçant l'acide (3S-cis)-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l- azétidinesulfonique par l'acide (3S-trans)-3-amino-4-mëthyl- 2-oxo-l-azëtidinesulfonique et l'acide (Z) -2-amino-ic(-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique par l'acide indiqué dans la colonne I ci-après, on obtient le composé indiqué dans 15 la colonne II ci-après.
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Exemple 144
Sel de potassium de l'acide [3S-[3a (Z) , 4 ß ] ]-3-[ [ (2~-amino-4-thlazolyl)[Cl,l-diméthyl-2-[(4-nitrophényl)méthoxy]-2-oxo-ëthoxy]iminolacétyllamino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidine-5 sulfonlgue A une suspension d'acide (3S-trans)-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique (0,36 g ; voir l'Exemple 139) dans 30 ml de diméthylformamide sec, sous azote à 26°C, on ajoute 309 yl de triéthylamine. Au bout de 5 minutes 10 environ, on obtient une solution limpide et on ajoute 0,816 g d'acide (Z)-2-amino-a-[[1,l-diméthyl-2-[(4-nitro-phényl) mêthoxy’J-2-oxo-êthoxy] imino]-4-thiazoleacétique, puis 0,334 g de N-hydroxybenzotriazole et 0,453 g de dicyclohexylcarbodiimide, On agite le mélange pendant 15 douze heures à 26°C, après quoi on chasse le solvant sous vide et on triture le résidu avec 30 ml d'acétone. Après avoir agité pendant cinq minutes, on sépare les solides et on traite le filtrat par 3,680 g de perfluorobutane sulfo-nate de potassium dans 5 ml d'acétone'. L'addition d'envi-20 ron 40 ml d'éther donne un précipité que l'on recueille et que l'on sèche sous vide (1,073 g ; seconde récolte 0,066 g; total 1,14 g).
Analyse pour C2oH21N6°10S2K*1 K^O :
Calculé : C, 38,33 ; H, 3,70 ? N, 13,41; S, 10,23; K, 6,24 25 Trouvé : C, 38,30 ; H, 3,63 ; N, 13,41 ;S, 9,88 ; K, 5,98. Exemple 145
Sel de potassium (1:2) de l'acide [3g(Z),4g]-3-[[(2-amino- 4-thiazolyl) [ (1-carboxy --l-methylethoxy) iminojacetyl·]-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique 30 A) Sel de potassium de l'acide [3g(Z),4g]-3-[[2-amino-4-thiazolyl)[(1-diphénÿlméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)-imino]acëtyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique On agite une solution de sel de tétrabutylammonium d'acide (cis)-4-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]-35 amino]-l'-azétidinesulfonique (201 mg ; préparé à partir du sel de potassium correspondant de l'Exemple 98 comme décrit dans l'Exemple 136), dans 5 ml de diméthylformamide, avec 90 mg de palladium à 10 % sur carbonate de calcium dans une atmosphère d'hydrogène, pendant 2 heures. On filtre la 124 suspension et on agite le filtrat pendant 16 heures environ avec 146 mg d'acide (Z)-2-amino-a-[1-diphénylméthoxy-carbonyl-l-méthyléthoxy) imino]-4-thiazoleacétique, 73 mg de dicyclohexylcarbodiimide et 51 mg de N-hydroxybenzo-5 triazole, sous azote. On fait évaporer la suspension sous vide et on la triture avec 4 ml d'acétone. On filtre la suspension et on lave le solide deux fois avec des fractions de 2 ml d'acétone. On réunit le filtrat et les eaux de lavage et on les traite par 113 mg de perfluorobutane-10 sulfonate de potassium. Une dilution avec 24 ml d'éther donne un solide que l'on isole par centrifugation, et que l'on lave trois fois avec de l'éther, ce qui donne 186 mg du composé du titre.
B) Sel de potassium (1:2) de l'acide [3g(Z),4g]-3-[[(2-15 amino-4-thiazolyl) [ (1-carboxy-1-méthyléthoxy) imino]acétyl]-amino] ^-méthyl^-oxo-l-azétidinesulfonique
On refroidit à -12°C une suspension de 186 mg de sel de potassium d'acide [3a (Z),4a]-3-[[2-amino-4-thiazolyl)[(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)-20 imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique dans 0,6 ml d'anisole distillée, et on ajoute 3,0 ml d'acide trifluoracétique distillé (à -10°C). On agite la solution pendant 10 minutes et on ajoute 12 ml d'éther, puis 6 ml d'hexane. Apres 5 minutes à -10°C et 15 minutes 25 d'agitation à la température ambiante, on isole le solide par centrifugation et on le lave quatre fois avec de l'éther pour obtenir 141 mg de substance. On sèche cette substance sous vide, on la pulvérise, on la disssout dans 5 ml d'eau froide et on l'ajuste immédiatement à pH 5,6 30 avec de la potasse 0,4 N. On fait passer la solution dans une colonne de 100 ml de "HP-20 AG" et on élue à l'eau.
On réunit les fractions 8 à 12 (10 ml) et on les fait évaporer sous vide (on ajoute trois fois de 1'acétonitrile et on fait évaporer). On triture le résidu avec de l'éther 35 pour obtenir 101,7 mg de produit sous la forme d'un solide hygroscopique.
Analyse pour C^3H1gNgOgS2.2K :
Calculé : C, 30,51 ; H, 2,95 ; N, 13,69; S, 12,53; K, 15,28 . Trouvé : C, 30,11 ; H, 3,26 ; N, 13,35; S, 12,12; K, 15,02.
L· 125
Exemple 146
Acide [3S-[3a(Z), 4 3 ] ]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- [ ( 1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinesulfonigue 5 On dissout dans 1,38 ml d* eau le sel dipotassique de l'acide [3S-[3a (Z),4ß]]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azêtidinesulfonique (87,3 mg ; voir l'Exemple 103), on refroidit à 0°C, on traite par 0,34 ml d'acide chlorhydri-10 que IN et on sépare les cristaux résultants par centrifugation. On dissout le solide humide dans du méthanol, on filtre, on concentre à 0,5 ml environ et on mélange avec 1 ml d'eau, ce qui donne 55,9 mg du composé du titre.
Exemple 147 15 Sel de sodium de l'acide [3S-[3g (Z) ,4g]]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acëtyl]aninoj- 4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On mélange un échantillon de 99,7 mg d'acide [3S-[3α (Z),4ß]]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(l-carboxy-l-méthyl-20 éthoxy)imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidine- sulfonique avec 0,207 ml de soude IN, et on réchauffe doucement le mélange résultant pour dissoudre le solide restant. On élimine l'eau par distillation azéotropique avec de 1'acétonitrile et on fait cristalliser le résidu à partir 25 d'un mélange de 0,5 ml de méthanol (pour dissoudre le résidu) et de 1 ml d'acétonitrile, ce qui donne 81,8 mg de solide. Une seconde recristallisation dans 0,8 ml de méthanol donne 47,9 mg, une troisième dans 0,24 ml de méthanol et 0,24 ml d'éthanol absolu donne 44,8 mg, et une 30 quatrième dans 0,225 ml de méthanol et 0,225 ml d'éthanol absolu donne 38,8 mg. On sèche le solide à 20QC et sous 0,01 mm de Hg, pendant 18 heures, puis on équilibre avec l'humidité atmosphérique pendant 24 heures, ce qui donne 40,9 mg du composé du titre.
35 Exemple 148
Sel disodique de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]- 4-mëthyl-2-oxo-l-azétidinesultonique /! On met en suspension dans 30 ml d'eau un échantillon 126 de 3,00 g d'acide [3S-[3a (Z) ,4(3] ]-3-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)-[(l-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azêtidinesulfonique (voir l'Exemple 146), et on traite la suspension par de la soude IN, et on en utilise 5 12,0 ml pour obtenir le sel disodique du titre. On réduit le pH à 6,5 par addition d'un peu de "Dowex 50W-X2" (H+)..
On filtre le mélange et on dilue le filtrat à 66,3 g avec de l'eau. On sépare une’ fraction de 6,63 g pour d'autres usages. On lyophilise le filtrat restant, ce qui donne 10 2,38 g de solide. Un équilibrage partiel (24 heures) avec l'humidité atmosphérique donne 2,54 g du composé du titre. Exemples 149 à 151
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 138, mais en remplaçant l'acide (Z) -2-amino-ct- (méthoxyimino) -4-15 thiazoleacétique par le composé indiqué dans la colonne I ci-après, on obtient le composé indiqué dans la colonne II ci-après.
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Exemple 152
Sel de potassium (1:2) de l'acide [3S-[3α(Z),4a]]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)iminojacétyl]-amino1-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique 5 A) Sel de potassium de l'acide [3S-[3g (Z) ,4g]]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyl-éthoxy)imino]acétyl]amino]-4-mëthy]-2-oxo-l-azëtidine-sulfonique
On traite une solution de 440 mg d'acide (Z)—2— 10 amino-a-[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]-4-thiazole-acêtique et de 153 mg de N-hydroxybenzotriazole mono-hydraté dans 3 ml de diméthylformamide, par 206 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange ä la température ambiante pendant 30 minutes, sous azote, et on 15 ajoute une solution de 180 mg d'acide (3S-cis)-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azêtidinesulfonique (voir l'Exemple 137) et de 0,14 ml de triéthylamine dans 2 ml de diméthylformamide (on utilise pour le rinçage 1 ml supplémentaire de diméthylformamide) , puis on agite le mélange pendant 16 heures 20 environ. On fait évaporer la suspension sous vide et on la triture avec 12 ml d'acétone. On filtre la suspension et on lave le solide avec deux fractions de 3 ml d'acétone. On traite le filtrat et les eaux de lavage réunis par 338 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium. Une dilu-25 tion avec 30 ml d1éther donne un solide caoutchouteux qui se solidifie lentement. On filtre ce solide et on le lave à l'éther pour obtenir 656 mg du composé du titre.
B) Sel de potassium ( 1 ;2) de l'acide [3S-[3a (Z),4a]]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]-30 acëtyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On refroidit à -12°C une suspension de 656 mg de sel de potassium d'acide [3S-[3a(Z),4a]]-3-[[(2-amino-4-thiazolvl)[ ( 1-diphénylmëthoxycarbonyl-1-méthylëthoxy)-imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulionique 35 d'ans 2,3 ml d'anisole distillé, et on ajoute 11,5 ml d'acide trifluoracëtique (refroidi au préalable à -10°C).
On agite la solution pendant 15 minutes et on ajoute 45 ml d'éther, puis 23 ml d'hexane. Après 5 minutes à -10°C . et 15 minutes d'agitation à la température ambiante, on u.
129 filtre le solide et on le lave à l'éther pour obtenir 457 mg d'une gomme très hygroscopique. On dissout cette gomme dans 6 ml d'eau froide et on ajuste immédiatement la solution à pH 5,6 avec une solution de potasse 0,4N.
5 On fait passer cette solution sur 200 ml de résine "HP-20" et on élue à l'eau. On réunit les fractions 7 à 11 (50 ml chacune) et on les lyophilise pour obtenir 239 mg du composé du titre sous la forme d'un solide.
Analyse pour : 10 Calculé : C, 29,99 ; H, 3,10 ; N, 13,45 ; S, 12,32
Trouvé : C, 29,94 ; H, 3,30 ; N, 13,30 ; S, 11,93. RMN (D20) 1,44 (3H, d, j =75), 1,46 (6H,S), 4,48(lH,dde t j —7 5, 5,5), 5,34 (1H, d, )=5,5), 6,96 ppm (1H,S) .
Exemple 153 15 Acide (±)-3-amino-4,4-dimëthyl-2-oxo-l-azëtidinesulfonique A) (±)-4,4-diméthyl-2-oxo-l-azëtidine-tert-butyl-diphénylsilane
On refroidit à 0°C une solution de 40,5 ml de t-butylchlorodiphénylsilane dans 112 ml de dimêthylformamide. 20 A cette solution, on ajoute 22 ml de triéthylamine. On ajoute ensuite goutte à goutte, en 10 minutes, à la solution de triéthylamine refroidie une solution de 12,87 g de 4,4-diméth‘yl-2-azétidinone dans 25 ml de dimêthylformamide. On agite la solution trouble résultante pendant 18 heures 25 à 5°C sous argon. On verse ce mélange dans 400 ml d'eau glacée et on l'extrait avec trois fractions de 150 ml d'un mélange 2:1 d'éther et d'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis avec quatre fractions de 100 ml de tampon phosphate de potassium monobasique 0,5M, une fraction de 30 150 ml de solution de bicarbonate de sodium, deux fractions de 150 ml d'eau et une fraction de 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide pour obtenir 33,03 g du composé du titre sous la forme d'un 35 solide.
E) (+)-3-azido-4,4-diméthyl-2-oxo-l-azëtidine-tert-butyl-diphënylsilane
On prépare à -50°C sous argon, dans un ballon à a trois cols de 100 ml, une solution de 4,25 ml de n-butyl- 130 lithium 1,6M (dans l'hexane) et de 11 ml de tétrahydro-furanne sec. On ajoute une solution de 0,083 g de triphénylméthane dans 1 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit à -60°C la solution résultante, et on ajoute goutte à 5 goutte, à l'aide d'une seringue, 1,0 ml de diisopropylamine. On agite le tout pendant 15 minutes, puis on refroidit à -78°C. On ajoute lentement, à l'aide d'une seringue, une solution de 2,3 g de (±)-4,4-diméthyl-2-oxo-l-azétidine-tert-butyldiphénylsilane dans 8 ml de tétrahydrofuranne.
10 On agite la solution résultante pendant 20 minutes à -78°C, temps pendant lequel une importante précipitation se produit et une agitation uniforme devient difficile. On ajoute goutte à goutte une solution de 1,33 g d'azide de p-toluënesulfonyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On 15 laisse remuer le mélange résultant à -78°C pendant 20 minutes, et on ajoute goutte à goutte 2 ml de chlorure de triméthylsilyle. On réchauffe le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 1 heure. Puis on refroidit le mélange à 0°C et on le verse dans 150 ml 20 d'acétate d'éthyle à 0°C. On ajoute une quantité suffisante de tampon de phosphate de potassium monobasique 0,5 M pour rendre limpides la couche aqueuse et la couche organique. On sépare les deux couches et on lave la couche organique avec trois fractions de 150 ml d'une solution de 25 phosphate de potassium monobasique 0,5 M, une fraction de 150 .ml de solution de chlorure de sodium, une fraction de 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, et on sèche sur sulfate de sodium. On concentre la solution sous vide pour obtenir 2,83 g d'une huile qui, après trituration 30 avec de l'hexane, donne 1,67 g du composé du titre sous la forme d'un solide.
C) (±)-3-azido-4,4-diméthyl-2-oxo-l-azétidine
Dans un ballon à trois cols de 50 ml, on dissout 1,52 g de (±)-3-azido-4,4-diméthyl-2-oxo-l-azétidine-tert-35 butyldiohénylsilane dans 25 ml d'acêtonitrile. A cette solution agitée, on ajoute 0,25 ml d'acide fluorhydrique à 48 %. On agite le tout à la température ambiante, et on ajoute toutes les 60 minutes des fractions de 0,5 ml π d'acide fluorhydrique à 48 % jusqu'à ce que, au bout de 131 6 heures et demie, un total de 3,25 ml d'acide fluorhydrique à 48 % ait été ajouté. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 0°C, on le neutralise avec du bicarbona-te de sodium saturé, et on l'extrait avec 120 ml d'acétate 5 d'éthyle. On lave ensuite la couche organique avec 100 ml d'eau, 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, et on sèche sur sulfate de sodium. On concentre sous vide la solution sèche pour obtenir 1,34 g d'huile. On fait subir à cette huile impure une chromatographie sur 27 g de 10 gel de silice avec de l'hexane, puis avec 33 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir 0,358 g du composé du titre sous la forme d'un solide.
D) Sel de tétrabutylammonium de l'acide (±)-3~azido-4,4-diméthy1-2-oxo-1-azétidinesulfonique 15 A 0,100 g de (±)-3-azido-4,4-diméthyl-2-oxo-l- azétidine à 0°C, on ajoute, sous argon, 2,8 ml d'un complexe diméthylformamide-trioxyde de soufre 0,5 M. On laisse ce mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 45 minutes. On verse ensuite la 20 solution dans 20 ml d'un tampon de phosphate de potassium monobasique 0,5 M à pH 5,5. On lave le tout avec trois fractions de 20 ml de chlorure de méthylène (jeté) et on ajoute à la solution aqueuse 0,237 g d'hydrogêno-sulfate de tétrabutylammonium. On extrait le mélange résultant 25 avec quatre fractions de 20 ml de chlorure de méthylène et on lave les extraits organiques réunis avec 20 ml d'une solution de chlorure de sodium à 8 %. On sèche la solution dans le chlorure de méthylène (sur du sulfate de sodium) et on la concentre sous vide pour obtenir 0,31 g d'une 30 huile qui, d'après le spectre RMN, se compose de 50 % de diméthylformamide et de 50 % du composé du titre.
E) Acide (±)-3-amino-4,4-diméthyl-2-oxo-l~azétidine-sulfonique
On hydrogène une solution de 0,155 g de sel de 35 tétrabutylammonium d'acide (±)-3-azido-4,4-diméthyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique dans 0,6 ml de méthanol, sur du palladium à 10 % sur charbon, pendant 20 minutes sous une atmosphère. On sépare le catalyseur par filtration et on le r^nce au chlorure de méthylène, et on réunit les eaux de.
132 rinçage à la solution méthanolique. On traite cette solution limpide par 0,123 ml d'acide formique à 97 %. Lorsqu'on ajoute l'acide, la solution devient immédiatement trouble. Après repos pendant .1 heure à 5°C, on sépare le solide par 5 filtration pour obtenir 0,0664 g du composé du titre, p.f. 200-2Û2°C, avec décomposition.
RMN (D-O) 1,64(3H,S), 1,68(3H,S), 4,42(1H,S) Δ -1 IR(KBr) 1765 cm .
Exemple 154 10 Sel de potassium de l'acide [3±(Z)1—3 —[ [(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-4,4-diméthyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique
On traite une solution de 50 mg d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole et de 0,323 mmole d'acide (Z)-2-amino-15 a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique dans 0,5 ml de diméthyl-formamide, par 67 mg de dicyclohexylcarbodiimide, sous argon, à la température ambiante. On agite le mélange résultant pendant 1 heure, temps au bout duquel on ajoute de 1'acide (±)-3-amino-4,4-diméthyl-2-oxo-l-azëtidinesulfonique 20 (57 mg ; voir l'Exemple 153), sous forme de solide, puis on ajoute goutte à goutte 0,05 ml de triëthylamine. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures. On chasse le diméthylformamide sous vide poussé à 30°C, et on délaie le résidu dans 4 ml d'acétone, puis on 25 filtre. On lave le gâteau de filtration avec 4 ml supplémentaires d'acétone, et on ajoute au filtrat 85 mg de perfluorobutane sulfonate de potassium, puis de l'éther. La trituration de la gomme résultante avec de l'éther donne 40 mg d'un solide couleur chamois auquel on fait subir une 30 chromatographie sur une colonne de 70 ml de "HP-20 AG". L'élution avec de l'eau donne 20 mg du composé du titre dans les fractions 16 à 40 (5 ml) après évaporation, trituration avec un mélange 1:1 d'acétone et d'hexane et séchage, p.f. 225°C, avec décomposition.
35 Analyse pour ·Κ :
Calculé : C, 31,80 ; H, 3,40 ; N, 16,86 ; S, 15,43 Trouvé : C, 29,47 ; H, 3,48 ; N, 14,98 ; S, 13,35.
/h 133
Exemple 155
Sel de potassium de l'acide (i)-4,4-diméthyl-2-oxo-3-[(phénylacétyl)aminol-l-azétidinesulfonique
On traite une solution de 45 mg d'hydrate de N-5 hydroxybenzotriazole et de 40 mg d'acide phénylacétique dans 0,5 ml de diméthylformamide, par 61 mg de dicyclo-hexylcarbodiimide sous argon à la température ambiante.
On agite le mélange résultant pendant 1 heure et on ajoute de l'acide (±)-3-amino-4,4-diméthyl-2-oxo-l-azétidine-10 sulfonique (52 mg ; voir l'Exemple 153), sous forme de solide, puis on ajoute goutte à goutte 0,04 ml de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures. On chasse le diméthylformamide sous vide poussé à 30°C et on délaie le résidu 15 dans de l'acétone, puis on filtre. On ajoute au filtrat du perfluorobutane de potassium, puis de l'éther, et on refroidit le mélange. On lave le solide résultant avec de l'acétone, de l'hexane et on le sèche, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'une poudre.
20 Analyse pour :
Calculé : C, 44,55 ; H, 4,32 ; N, 8,00 ; S, 9,15 ; K, 11,16
Trouvé : C, 43,83 ; H, 4,16 ; N, 7,96 ; S, 8,76 ; K, 11,43.
RMN (D20) 1,3 3 (S, 3H) , 1,58(S,3H), 3,68(S,3H), 4,70 (S,1H), 7,56 ppm (large S, 5H).
25 Exemple 156
Sel de potassium de l'acide (3S-trans-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)oxo-acétyljamjno]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique A une solution de 1,85 g de chlorure de diphényl-30 phosphinyle dans 15 ml de diméthylformamide sec, refroidie dans un bain de glace et de méthanol (-15 à -20°C), on ajoute 2,14 g de sel de triéthylamine d'acide (2-amino)-4-thiazolyl)glyoxylique. Après avoir agité pendant une demi-heure, on ajoute à la solution froide d'anhydride mixte une 35 solution d'acide (3S-trans)-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l- azétidinesulfonique (1,08 g j voir l'Exemple 139) et de 1,92 ml de triéthylamine dans 5 ml de diméthylformamide sec, puis on agite le mélange réactionnel à 5°C pendant 24 heures.
/ On chasse le solvant sous vide, on dissout dans l'eau /v 134 l'huile foncée résiduelle, et on chromatographie sur résine "Dowex 50 X 2-400" (forme K®, 200 ml). Après élution avec de l'eau (fractions de 15 ml), on recueille le produit brut dans les fractions 13 à 27 (3,37 g). La chromatographie 5 sur 200 ml de résine "HP-20", en éluant avec de l'eau (fractions de 15 ml), donne le produit voulu dans les fractions 18 à 26. L'élimination de l'eau sous vide donne le composé du titre sous la forme d'une poudre amorphe. Analyse pour CgHgN^OgS^ (372,42) : 10 Calculé : C, 29,02 ; H, 2,44 ; N, 15,04; S, 17,22; K, 10,50 Trouvé : C, 28,87 ; H, 2,62 ; N, 14,85; S, 15,09; K, 10,81. Exemple 157
Trifluoracétate ( 1 ; 1) du sel de potassium de l'acide [3S(R*)]-3-[[[(aminoacëtyl)amino]phënylacëtyl]amino]-2-oxo-15 l-azétidinesulfonique L'élimination du groupement protecteur du sel de potassium de l'acide [ 3 S (R*) ]-3-[ [ [ [ [ f [. (4-méthoxyphényl) -méthoxy]carbonyl]amino]acétyl]amino J phênylacéty1]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 127), à l'aide 20 d'acide trifluoracétique et d'anisole, donne le composé du titre, point de fusion 165°C, avec décomposition.
Exemple 158
Sel de potassium de l'acide (3S-trans)-3-méthoxy-4-méthyl- 2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidine-25 sulfonique A) (3S-trans)-4-méthyl-3-méthoxy-2-oxo-4-[[(phénylméthoxy)-carbonyl1amino1azétidine
On refroidit à 0°C une solution de 2,5 g (0,0106 mole) de (3R--trans)-4-méthyl-2-oxo-3-[[ (phénylméthoxy) -30 carbonyl]amino]azétidine (préparée à partir de la d-thréo-nine avec un rendement de 12,6 %, essentiellement comme décrit pour l'isomère cis racémique dans l'Exemple 98C), dans 112 ml de borax à 4 % dans du méthanol, et on ajoute 3,5 ml d'hypochlorite de t-butyle. Au bout de 20 minutes, 35 on verse la solution dans 1 litre d'eau froide etonextra.it avec deux fractions de 750 ml d'acétate d'éthyle froid. On lave la couche organique avec deux fractions de 750 ml d'eau froide, avec une solution saturée de sel puis on sèche et on fait évaporer pour obtenir 3,05 g de N,N'- 4Λ 135 dichloramide brut.
On refroidit à -78°C une solution de 426 mg de méthylate de lithium dans 20 ml de méthanol sec, et on la dilue avec 40 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute en 5 30 secondes, à l'aide d'une seringue, une solution du chloramide ci-dessus dans 20 ml de tétrahydrofuranne (-78°C). Après 20 minutes à -78°C, on ajoute 2 ml d'acide acétique et 2 ml de triméthylphosphite. Après 40 minutes à la température ambiante, on verse la solution dans 500 ml 10 d'eau et on l'extrait avec deux fractions de 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche, et on la fait évaporer pour obtenir une huile. Une chromatographie sur une colonne de gel de silice de 200 ml, en éluant avec un mélange 3:1 de chloroforme et 15 d'acétate d'éthyle, donne un total de 1,25 g du composé du titre.
B) Sel de potassium de l'acide (3S-trans)-3-méthoxÿ-4-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylméthoxy) carbonyl ]amino ]-l-azétidine sulfonique 20 On refroidit à 0°C une solution de 800 mg (0,00303 mole) de (3S-trans)-4-méthyl-3-méthoxy-2-oxo-4-[[(phénylméthoxy) carbonyl ]amino ]azétidine dans 2 ml de diméthyl-formamide, et on ajoute 4 ml d'un complexe diméthyl-formamide-trioxyde de soufre. Après une heure à 0°C et 4 25 heures à la température ambiante, on verse la solution dans 80 ml de phosphate de potassium monobasique 0,5 M (ajusté à pH 5,5) et on l'extrait avec deux fractions de 50 ml de chlorure de méthylène (à jeter). On traite la couche aqueuse par 1,04 g de sulfate de tétrabutylammonium et on 30 l'extrait au dichlorométhane pour obtenir 1,42 g d'huile.
On dissout cette huile dans de l'acétone et on la traite par 1,04 g de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 10 ml d'acétone. Une dilution avec 250 ml d'éther et une trituration poussée du solide huileux donnent 584 mg de 35 produit brut. Une chromatographie sur 200 ml de résine "HP-20 AG" donne 418 mg de produit purifié dans les fractions 13 à 16 (100 ml) (élution avec 1 litre d'eau, puis avec un mélange 9:1 d'eau et d'acétone). La trituration de / 114 mg de cette substance avec de l'éther donne 104 mg d'un 136 échantillon analytique.
Analyse pour C^H^^O^SK.I^O · '
Calculé : C, 39,06 ; H, 4,04 ; N, 7,01 ; S, 8,03 ; K, 9,78 Trouvé : C, 38,91 ; H, 3,62 ; N, 6,91 ; S, 8,06 ; K, 9,51.
5 RMN (D20) 1,33(3H, d, j=7), 3,46(3H,S), 4,22 (2H, d de d, J= 6), 5,18 (2H,S), 7,43 ppm (5H,S) .
Exemple 159
Sel de potassium de l'acide (3S-trans)-3-méthoxy-4-méthyl" 2-oxo-3-[(phénylacétyl)amino]-l-azétidinesulionique 10 On prépare le sel de tétrabutylammonium de l'acide (3S-trans)-3-amino-3~méthoxy-4-méthyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique par hydrogénation catalytique du sel de potassium de l'acide (3S-trans)-3-méthoxy-4-méthyl-2-oxo-3-[[(phényl-mêthoxy)carbonyl]amino]-1-azêtidinesulfonique (voir 15 l'Exemple 158) après transformation en sel de tétrabutylammonium. En suivant le mode opératoire de l'Exemple 88, mais en utilisant le sel de tétrabutylammonium de l'acide (3S-trans)-3-amino-3-mëthoxy-4-méthyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique et le chlorure de phénylacétyle, on obtient le 20 composé du titre.
Analyse pour c13Hi5N2^6SK :
Calculé : C, 42,61 ; H, 4,31 ; N, 7,65
Trouvé : C, 39,67 ; H, 4,09 ; N, 7,30.
RMN D20) 1,29 (BH, d, j=7), 3,45(3H,S), 3,73 (2H,S), 25 4,36 (2H, d de d, ;=6), 7,38 ppm (5H,S).
Exemple 160
Sel de potassium de l'acide [3S-[3g(Z),4ß]]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(diphénylméthoxy)-2-oxo-éthoxy]imino]acétyl]-amino']-2-mé thy 1-4-oxo-l-azétidinesul tonique 30 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 138, mais en remplaçant l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique par l'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméthoxy) -2-oxo-éthoxy]imino]-4-thiazoleacétique, et en traitant d'abord l'acide (3S-cis)-3-amino-4-mëthyl-2-oxo-l-35 azétidinesulfonique par la triéthylamine, on obtient le composé du titre, point de fusion 155-160°C, avec décomposition.
L
137
Exemple 161
Sel dlpotassique de l'acide [3S^-[3a (Z) ,4g] ]-3-[ [ [ (carboxy-mëthoxy)iroino](2-aminO"4-thiazolvl)acétyl]amino]-4-méthyl- 2-oxo-l-azëtidinesulfonique 5 L'élimination du groupement protecteur du sel de potassium de l'acide [3S-[3α (Z) ,4$] ]-3-[ L(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(diphénylméthoxy)-2-oxo-éthoxy]imino]acëtyl]-amino]-2-méthyl-4-oxo-l-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 160), à l'aide de l'acide trifluoracéticue et de l'anisole, 10 donne le composé du titre, qui se décompose à > 250°C. Exemple 162
Sel de potassium de l'acide (S)-3-[[[(2,6-dichloro-4-pyridiny1)thio]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique L'acylation du sel de tétrabutylammonium de l'acide 15 (S)-3--amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 6A) par l'ester 4-nitrophénylique de l'acide [(2,6-dichloro-4-pyridinyl)thiolacétique, suivie d'un traitement au perfluorobutanesulfonate de potassium, donne le composé du titre, point de fusion 212-214°C.
20 Exemple 163
Sel de potassium de l'acide [3S (R*) 1--3-[ [ [ [ (4-amino-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino]phénylacétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On hydrogène le sel de potassium de l'ester phénylméthylique de 25 1 'acide [3S (R*)]- [4- C[[2- [(4-méthyl-2-oxo-l-sulfo-3-azétidinyl) amino]- 2-oxo-l-phényléthyl] amino]carbonyl]-2.3 -dioxo-1 -piperazinyl] -carbamique (voir l'Exemple 149) à l'aide d'hydrogène gazeux et de palladium à 10 % sur charbon servant de catalyseur, ce qui donne le composé du titre, point de fusion 165°C, 30 avec décomposition.
Exemple 164
Sel de sodium (1:2) de l'acide [3S(Z) ]-3- [ [ (2-amino-4-thiazolyl) '1 [ ( 1-carboxy-l-méthyléthoxy) imino’jacétyl] amino] -2-oxo-l-azétidinesulfonique 35 On élimine le groupement protecteur du sel de tétra- butylammonium de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[2-(diphénylméthoxy)-1,l-diméthyl-2-oxo-éthoxy]imino]-acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique (voir l'Exemple ß 28) à l'aide d'acide trifluoracétique et l'anisole, pour i^\ 138 obtenir le composé du titre, point de fusion 185°C, avec décomposition, après transformation en sel disodique à l'aide de soude aqueuse, et purification sur "HP-20". Exemples 165 â 168 5 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 11, mais en remplaçant l'acide (Z)-2-amino-a-[[[hydroxy(phénvl-méthoxy)phosphinyl]mëthoxy]imino]-4-thiazoleacêtique par l'acide indiqué dans la Colonne I ci-après, on obtient le composé indiqué dans la Colonne II ci-après.
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Exemple 169
Acide (trans)-3-amlno-4-éthyl-2-oxo-l-azëtldinesulfonlque A) t-boc-N-méthoxy-£-thréo-éthylsérinamide
On dissout 1,33 g de thréo-D,L-3-éthylsérine dans 5 1Ö ml de potasse 2N et 5 ml de t-butanol. Après avoir ajouté 2,46 g de pyrocarbonate de di-t-butyle, on agite le mélange à deux phases pendant 4 heures à la température ambiante. On ajoute 1,25 g de O-méthylhydroxylammonium et on ajuste le pH à 4 avec de l'acide chlorhydrique IN. On 10 ajoute 1,92 g de chlorhydrate de l-ëthyl-3-(3-diméthylamino-propyl) carbodiimide et on ajuste à nouveau le pH à 4. Après avoir agité pendant une heure, on sature le mélange réactionnel de chlorure de sodium et on l'extrait avec quatre fractions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les 15 extraits acétate d'éthyle et on les sèche sur sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous vide donne 1 g du composé du titre.
B) t-boc-O-méthanesulfonyl-N-méthoxy-B-thréo-propionamide
On dissout 10,5 g de t-boc-N-méthoxy-8-thréo-éthyl-20 sêrinamide dans 65 ml de pyridine. On ajoute goutte à goutte, à 0°C, 4,65 ml de chlorure de méthanesulfonyle.
Après avoir agité pendant 3 heures à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 200 g de glace et 300 ml d'acide chlorhydrique IN. On ajuste le pH à 4 avec 25 de l'acide chlorhydrique concentré. Après avoir extrait avec trois fractions de 85 ml d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits réunis sur du sulfate de magnésium et o,n les concentre sous vide. On traite le résidu par du tétrachlorure de carbone et on concentre à nouveau. En agitant 30 avec de l'éther, puis en filtrant, on obtient 6,9 g du composé du titre.
C) (trans)-3-t-butoxycarbonylamino-4-ëthyl-l-méthoxy-2-azétidinone
On porte au reflux 4,15 g de carbonate de potassium 35 anhydre et 125 ml d'acétone sèche et on ajoute 3,4 g de t-boc-O-méthanesulfonyl-N-méthoxy-3-thréo-propionamide dans 25 ml d'acétone. Au bout d'une heure, on refroidit le mélange réactionnel et on filtre, et on concentre le filtrat sous vide. On agite le résidu huileux avec de l'hexane
A
141 pour obtenir 2,2 g du composé du titre.
D) (trans) -3-t-butoxycarbonylamino~4-éthyl--2-azétidinone
On ajoute 3 g de (trans)-3-t-butoxycarbonylamino-4-éthyl-l-méthoxy-2-azétidinone à 170 ml d'ammoniac liquide, 5 à -78°C sous azote, et on ajoute en cinq fois 1,68 g de sodium, en agitant, en 5 minutes. On continue l'agitation pendant 30 minutes. On ajoute ensuite lentement du chlorure d'ammonium jusqu'à ce que la couleur bleue du mélange réactionnel disparaisse. Après avoir chassé l'ammoniac 10 sous azote, on extrait le solide avec deux fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle. L'élimination du solvant, suivie d'un séchage sous vide, donne 2,7 g du composé du titre.
E) Sel de tétrabutylammonium de l'acide (trans)-3-t- 15 butoxycarbonylamino-^-éthyl^-oxo-l-azétidinesulfonique A une solution de 2 ml de pyridine absolue dans 20 ml de dichlorométhane sec, on ajoute 3,7 ml de chlorure de triméthylsilylsulfonyle dans 5 ml de dichlorométhane sec. L'addition se fait à -30°C, sous azote, en 10 minutes. 20 Après avoir agité à la température ambiante pendant 30 minutes, on met le ballon sous vide pour obtenir un complexe de pyridine et de trioxyde de soufre. On ajoute dans le ballon 2,67 g de (trans)-3-t-butoxycarbonylamino-4-éthyl-2-azétidinone et 20 ml de pyridine sèche, puis on place le 25 ballon dans un bain d'huile préchauffé à 90°C. Au bout de 15 minutes, on obtient une solution limpide que l'on verse dans 200 ml d'une solution IM de phosphate de potassium dibasique. Après avoir ajouté 27 g de phosphate de potassium dibasique et 100 ml d'eau, on obtient une solution 30 limpide. On extrait cette solution avec deux fractions de 60 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute à la couche aqueuse de 1'hydrogéno-sulfate de tétrabutylammonium, et on extrait la solution aqueuse avec trois fractions de 100 ml de dichlorométhane, puis on sèche les couches organiques 35 réunies sur du sulfate de magnésium. Une concentration sous vide donne 6,9 g du composé du titre.
F) Acide (trans) -3-amino-4-éthyl-2-oxo--l-azétidine-sulfonique
On agite pendant 3 heures à la température ambiante Ζ/Λ 142 6,75 g de sel de tétrabutylammonium d'acide (trans)-3-t-butoxycarbonylamino-4-ëthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique dans 40 ml d'acide formique à 98 %. On ajoute 60 ml de dichlorométhane et on refroidit le mélange pendant 16 heures 5 environ. On sépare le précipité résultant par filtration puis on le sèche sous vide pour obtenir 0,85 g du composé du titre, point de fusion 185°C, avec décomposition.
Exemple 170
Sel dipotassique de l'acide (trans,Z) -3 -[ [ (2-amino-4-10 thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-4-ëthyl-2-oxo-l-aëtidinesulfonique A) Sel dipotassique de l'acide (trans,Z)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(l-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)imino]-acétyl]amino]-4-éthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique 15 On dissout 0,55 g d'acide (trans)-3-amino-4-éthyl-2- oxo-l-azétidinesulfonique et 335 mg de triéthylamine dans 50 ml de diméthylformamide sec. On ajoute 1,14 g d'acide (Z)-2-amino-a-[(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)-imino]-4-thiazoleacétique, en agitant à 0°C, puis on ajoute 20 450 mg d1hydroxybenzotriazole et 0,69 g de dicyclohexyl- carbodiimide. Après avoir agité pendant 16 heures environ à 0°C, on met le ballon sous vidé. On ajoute au solide 25 ml d'acétone sèche, en agitant. On filtre le mélange et on ajoute au filtrat 0,94 g de perfluorobutanesulfonate 25 de potassium, puis 100 ml d'éther. Après repos pendant 1 heure à 0°C, on filtre le solide, on le lave à l'éther et on le sèche sous vide, ce qui donne 1,58 g du composé du titre.
B) Sel dipotassique de l'acide (trans,Z)-3-[[(2-amino-4-30 thiazolyl)[(1-carboxy-l-mëthyléthoxy)imino1acétynamino]-4- ëthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique A une solution de 1,31 g de sel dipotassique d'acide (trans,Z)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-diphénylméthoxy-carbony1-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-4-éthyl-2-oxo-35 1-azétidinesulfonique dans 10 ml d'anisole, on ajoute 5 ml d'acide trifluoracétique, en 10 minutes, à -15°C. Après avoir agité pendant 2 heures à -10°C, on obtient une solution limpide. A -30°C, on ajoute 80 ml d'éther sec et on fl filtre le précipité résultant puis on le traite par 5 ml i/~\ 143 d'eau. On ajuste le pH à 5,5 avec de la potasse IN à 0°C, et on filtre le mélange pour éliminer le produit de départ non transformé. On fait subir au filtrat une chromatographie sur "HP-20" avec de l'eau comme éluant. Une lyophili-5 sation donne 185 mg du composé du titre, point de fusion 160°C, avec décomposition.
Exemple 171
Sel de potassium de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(4-hydroxy-4-oxobutoxy)imino]acétyl]amino]-2-10 oxo-l-azétidinesulfonique L'élimination du groupement protecteur du sel de potassium de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[4-(diphénylméthoxÿ)-4-oxobutoxy]imino]acétyl]amino]-2-oxo-1-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 166), à l'aide d'acide 15 trifluoracétique et d'anisole, donne le composé du titre, point de fusion > 200°C.
Exemple 172
Sel interne de l'acide (S)-3-[[2-(aminométhyl)benzoyl]-amino]-2-oxo-1-azëtidinesulfonique 20 L'élimination du groupement protecteur du sel de potassium de l'acide (S)-2-oxo-3-[[2-[[[(phénylméthoxy)-carbonyl]amino]méthyl]benzoyl]amino]-1-azétidinesulfonique en utilisant de l'hydrogène gazeux, du palladium sur charbon et de l'acide chlorhydrique, donne le composé du titre, 25 point de fusion 162-165°C.
Exemple 173
Sel de potassium de l'acide (S)-3-[[[2-(4-formyl-l-pipérazinyl)-5-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]carbonyl]-amino]-2-oxo-1-azétidinesulfonique 30 On condense le sel de tëtrabutylammonium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 6A) avec la 2-(4-formyl-l-pipérazinyl)-5-hydroxy-6-[(4-nitro-phénoxy)carbonyl]pyrido[2,3-d]pyrimidine, et on traite le composé résultant par du perfluorobutanesulfonate de 35 potassium dans l'acétone, pour obtenir le composé du titre, point de fusion 290°C, avec décomposition.
/h 144
Exemple 174
Sel dipotassique de l'acide (3S-trans)-α-Γ[(4-méthyl-2-oxo-l-sulfo-3-azétidinyl)amino1carbonyl]benzèneacétique
On condense l'acide (3S-trans) -3-amino-4-méthyl-2-5 oxo-l-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 139) avec le chlorure d'a-(carboxyl)benzëneacétyle, et on traite le composé résultant par la triéthylamine et le perfluoro-butane de potassium pour obtenir le composé du titre, point de fusion 147°C, avec décomposition.
10 Exemple 175
Acide [3S-trans]-3-amino-4-cyclohexyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique A) Acide g-(t-butoxycarbonylamino)-ß-cyclohexyl-ß-hydroxy-thréo-propionique 15 On met en suspension 15 g d'acideß-cyclohexyl-06* amino-8-hydroxy-thréo-propionique dans 150 ml d'acéto-nitrile et 70 ml d'eau. On ajoute 17,8 g de triéthylamine et on chauffe le mélange, en agitant, à 60°C. A cette température, on obtient une solution limpide et on ajoute 20 21,0 g de pyrocarbonate de di-t-butyle, et on continue l'agitation à 60°C pendant une heure et demie. On chasse le solvant sous vide et on ajoute 50 ml d'eau. On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle à un pH de 2, que l'on ajuste par addition d'acide chlorhydrique 3N. On 25 sépare la couche organiaue, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait évaporer à siccité. On filtre la substance cristalline restante avec de l'éther de pétrole, ce qui donne 20,4 g du composé du titre, point de fusion 113-115°C.
30 B) a-(t-butoxycarbonylamino)-ß-cyclohexyl-ß-hydroxy-N-méthoxy-thréo-propionamide
On met en suspension 20,2 g d'acide a-(t-butoxycarbonylamino) -ß-cyclohexyl-ß-hydroxy-threo-propionique et 7,6 g de chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine dans 350 ml 35 d'eau et 175 ml de t-butanol. On ajuste le mélange ä pH 4 avec du carbonate de potassium. On ajoute 16,4 g de l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide et on maintient le pH à 4, en agitant, pendant une heure et demie. On / chasse le t-butanol sous vide et on sature la solution f\ 145 aqueuse restante avec du chlorure de sodium puis on l'extrait deux fois avec des fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les couches organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on les fait évaporer à siccité.
5 On sépare les cristaux restants par filtration avec de l'éther de pétrole, ce qui donne 18,6 g du composé du titre, point de fusion 125-127°C.
C) a-(t-butoxycarbonylamino)-ß-cyclohexyl-ß-(méthane-suif onyloxy) -N-méthoxy-thréo-propionamide 10 On dissout 18,3 g d'a-(t-butoxycarbonylamino)-ß- cyclohexyl-p-hydroxy-N-méthoxy-thréo-propionamide, en agitant, dans 100 ml de pyridine sèche. On refroidit la solution, en agitant, à 0°C, et on ajoute goutte à goutte 9,3 g de chlorure de méthanesulfonyle. Après une heure à 15 0°C, on ajoute 3,3 g supplémentaires de chlorure de méthanesulfonyle et on continue l'agitation pendant encore une heure. On verse la solution dans 300 ml d'eau glacée, on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 3 avec de l'acide sulfurique dilué. On sépare la couche 20 organique, on la sèche avec du sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide. On recueille le solide restant avec de l'éther de pétrole, ce qui donne 19,0 g du composé du titre, point de fusion 150-152°C.
D) [3S-trans]-3-(t-butoxycarbonylamino)-4-cyclohexyl-l-25 mëthoxy-2-azétidinone
On dissout 18,7 g dV-(t-butoxycarbonylamino)-ß-cvclohexyl-jj-(méthanesulfonyloxy)-N-méthoxy-thréo-propionamide dans 500 ml d'acétone sèche. On ajoute 9,8 g de carbonate de potassium et on chauffe la suspension à la température de 30. reflux, en agitant, pendant 5 heures. On sépare par filtration la substance minérale insoluble et on chasse le solvant sous vide, puis on dissout l'huile restante dans 30 ml d'acétate d'éthyle. En ajoutant de l'éther de pétrole, on fait précipiter le composé du titre, que l'on sépare par 35 filtration (12,9 g), point de fusion 110-112°C.
E) [3S-trans]-3-(t-butoxycarbonylamino)-4-cyclohexyl-2-azétidinone
On ajoute 1 g de [3S-trans]-3-(t-butoxycarbonylamino) -4-cyclohexyl-l-méthoxy-2-aétidinone à 50 ml d'ammoniac 146 liquide, en agitant. On ajoute 0,154 g de sodium, en 5 à 6 fractions, en 5 minutes. Au bout de ce temps, on ajoute une quantité supplémentaire de 0,025 g de sodium et on continue l'agitation pendant 5 minutes. On ajoute 0,89 g 5 de chlorure d'ammonium et on chasse l'ammoniac. On extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle chaud. On fait évaporer l'extrait organique a siccité et on filtre les cristaux restants du composé du titre avec de l'éther de pétrole, ce qui donne 0,5 g de produit, point de fusion 130-132°C.
10 F) Sel de pyridine de l'acide [3S-trans]-3-(t-butoxy-carbonylamino) -4-cyclohexyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On dissout 5,3 g de [3S-trans]-3-(t-butoxycarbonyl-amino)-4-cyclohexyl-2-azétidinone dans 20 ml de chlorure de méthylène et 80 ml de diméthylformamide. Après avoir ajou-15 té 60 mmoles d'un complexe pyridine-trioxyde de soufre, on agite la solution pendant 6 heures ä la température ambiante. L'élimination du solvant sous vide donne 11,3 g du composé du titre sous la forme d'une huile.
G) Sel de tétrabutylammonium de l'acide [3S-trans~[-3-(t- 2 0 butoxycarbonylamino)-4-cyclohexyl-2-oxo-l-azétidinesulfoni-que
On dissout dans 250 ml d'eau 11,3 g de sel de pyridine d'acide [3S-trans]-3-(t-butoxycarbonylamino)-4-cyclo-hexyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique. On ajoute en agitant 25 9,0 g d'hydrogéno-sulfate de tétrabutylammonium, et on ajuste le pH à 6,5 avec de la potasse IN. On extrait la solution aqueuse deux fois avec des fractions de 200 ml de chlorure de méthylène. On sèche les fractions organiques avec du sulfate de sodium, on filtre et on chasse le sol-30 vant par distillation, ce qui donne 8 g du composé du titre, point de fusion 135-138°C.
H) Acide [3S-trans]-3-amino-4-cyclohexyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique
On agite 3,8 g de sel de tétrabutylammonium d'acide 35 [3S-trans]-3-(t-butoxycarbonylamino)-4-cyclohexyl-2-oxo-l- azétidinesulfonique dans 20 ml d'acide formique, pendant 3 heures, puis on ajoute 20 ml de chlorure de méthylène. On sépare par filtration le composé du titre précipité (1,0 g), i point de fusion 217-219°C.
A
147
Exemple 176
Sel de potassium de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino3-4-cyclohexyl-2-oxo~l-azëtidinesulfonique 5 On dissout 0,25 g d'acide [3S-trans]-3-amino-4-cyclo- hexyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique dans 30 ml de diméthyl-formamide sec et 0,12 g de triéthylamine, en agitant. Quand on a obtenu une solution limpide, on ajoute 0,2 g d'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique, 0,16 g 10 d'hydroxybenzotriazole et 0,42 g de dicyclohexylcarbodiimi-de. On continue l'agitation pendant 48 heures à la température ambiante. On sépare par filtration l'urée précipitée et on chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu dans 10 ml d'acétone et on ajoute 0,41 g de perfluorobutane-15 sulfonate de potassium. Après avoir ajouté 50 ml d'éther, le composé du titre précipite, et on le filtre. Une chromatographie sur colonne en utilisant la résine "HP-20" et un mélange 9:1 d'eau et d'acétone comme éluant, donne 0,36g de produit, point de fusion 200-205°C (après lyophilisa-20 tion).
Exemple 177
Sel dipotassique de l'acide [3S-[3g(Z),4ß]]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-4-cyclohexyl-2-oxo-l-azétidinesulfonigue 25 A) Sel de potassium de l'acide [3S-[3g(Z),4ß]]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyl-éthoxy)imino3acétyl]amino]-4-cyclohexyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique
On dissout l'acide [3S-trans]-3-amino-4-cyclohexyl-30 2-oxo-l-azétidinesulfonique (0,2 g ; voir l'Exemple 175) dans 30 ml de diméthylformamide et 0,09 g de triéthylamine, en agitant. On ajoute 0,12 g d'hydroxybenzotriazole, 0,30g d'acide (Z)-2-amino-a-[(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyl-éthoxy)imino]-4-thiazoleacétique et 0,33 g de dicyclohexyl-35 carbodiimide, et on continue l'agitation à la température ambiante pendant 12 heures. On sépare par filtration l'urée précipitée et on fait évaporer la liqueur mère à siccité.
On dissout l'huile restante dans 5 ml d'acétone, on traite . la solution par 0,3 g de perfluorobutanesulfonate de /7/\ 148 potassium et on verse dans 100 ml d'éther, en agitant. Le sel de potassium de l'acide [3S-[3α(Z),4ß]]-3-[[(2-amino- 4-thiazolyl)[(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)-imino]acétyl]amino]-4-cyclohexyl-2-oxo-l-azétidinesulfoni-5 que (0,61 g) précipite et on le sépare par filtration.
B) Sel dipotassique de l'acide [3S-[3α (Z) ,4ß]]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(l-carboxy-l-méthyléthoxy)iminolacétyl]-amino]-4-cyclohexyl·-2-oxo-l·-azétidinesulfonique
On met en suspension 0,61 g de sel de potassium 10 d'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(l- diphénylméthoxycarbonyl-1-mëthyléthoxy)imino]acétyl]amino]- 4-cyclohexyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique dans 6 ml d'anisole, on refroidit à -15°C, et on ajoute goutte à goutte 5 ml d'acide trifluoracétique, en agitant. On maintient la 15 température pendant une heure puis on l'abaisse à -30°C.
On ajoute environ 100 ml d'éther sec, à une cadence telle que la température ne dépasse pas -10°C. On sépare par filtration le composé précipité et on lui fait subir une chromatographie sur résine "HP-20", en utilisant comme éluant 20 un mélange 9:1 d'eau et d'acétone, ce qui donne 0,3 g du composé du titre, point de fusion 119-120°C, avec décomposition (après lyophilisation).
Exemple 178
Sel de potassium de l'acide [3S-[3g,4ß]]-4-cyclohexyl-3-25 [[[[[3-[(2-furanylméthylène)amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]- carbony1]amino 3 phénylacéty1]amino]-2-oxo-l-azétidine-sulfonique
On dissout l'acide [3S-trans]-3-amino-4-cyclohexyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique (0,1 g ; voir l'Exemple 175) 30 dans un mélange de 30 ml de diméthylformamide sec et de . 0,05 g de triéthylamine, en agitant. On ajoute 0,14 g d'acide [[[[(2-furanylméthylène)amino]-2-oxo-l-imidazoli-dinyl]carbonyl]amino]phënylacétique, 0,06 g d'hydroxy-benzotriazole et 0,17 g de dicyclohexylcarbodiimide, et on 35 agite la solution pendant 5 jours à la température ambiante. On chasse le solvant sous vide, on dissout le résidu dans 10 ml d'acétone et on sépare par filtration l'urée précipitée. On agite la liqueur mère avec 0,15 g de perfluoro-/ butanesulfonate de potassium et on dilue avec 50 ml d'éther.
k\ 149
On filtre le précipité et on lui fait subir une chromatographie avec de la résine "HP-2Û" en utilisant comme éluant un mélange 9:1 d'eau et d'acétone, ce qui donne 0,14 g de produit, point de fusion 195-200°C, avec décomposition 5 (après lyophilisation).
Exemple 179
Sel de potassium de l'acide [3S-[3Qt (R*) ,43] ]-4-cyclohexyl- 3- [ [3-(4-éthyl~2,3-dioxo-l-pipérazinyl)-1,3-dioxo-2-phénylpropyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique 10 On dissout l'acide [3S-trans]-3-amino-4-cyclohexyl- 2-oxo-l-azétidinesulfonique (0,1 g ; voir l'Exemple 175) dans 30 ml de diméthylformamide et 0,5 g de triéthylamine, en agitant. On ajoute l'acide (R)-a-[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl) carbonyl]amino]benzèneacétique, 0,06 g 15 d'hydroxybenzotriazole et 0,17 g de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange pendant 16 heures environ à la température ambiante. On chasse le solvant par distillation sous vide et on dissout l'huile restante dans 10 ml d'acétone.
On sépare par filtration l'urée précipitée et on agite la 20 liqueur mère avec 0,15 g de perfluorobutanesulfonate de potassium, puis on dilue avec 50. ml d'éther. On sépare le précipité par filtration et on lui fait subir une chromatographie sur résine "HP-20", en utilisant comme éluant un mélange 9:1 d'eau et d'acétone, ce qui donne 0,15 g du 25 composé du titre, point de fusion 175-180°C (après lyophilisation) .
Exemple 180
Sel de potassium de l'acide (trans,Z)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(mëthoxyimino)acétyljamino]-2,4-éthyl-2-oxo-l-30 azétidinesulfonique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 170, partie A, mais en remplaçant l'acide (Z)-2-amino-a-[(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)iminoI-4-thiazole-acétique par l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-35 thiazoleacétique, on obtient le composé du titre, point de fusion 190°C, avec décomposition.
Exemple 181
Acide (±)-(trans)-3-amino-2-oxo-4-phényl~l-azétidine-sulfonique 150 A) (±) - (trans) -2-oxo-4-phényl-l-azétidine-tert-butyl-diphënylsilane
On refroidit à 0°C sous argon une solution de 20,56 g de tert-butylchlorodiphénylsilane dans 45 ml de diméthyl-5 formamide, et on la traite par 10,4 ml de triéthylamine, puis par la (±)-2-oxo-4-phényl-l-azétidine. Après plusieurs heures à 0°C, on traite le mélange résultant par 1 ml supplémentaire de triéthylamine et par 2,11 g de tert-butyl-chlorodiphénylsilane et on laisse remuer pendant 65 heures 10 à 5°C. On verse le mélange réactionnel dans 300 ml d'eau glacée et on l'extrait avec trois fractions de 125 ml d'un, mélange 3:1 d'éther et d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques avec un tampon de phosphate à pH 4,5 (trois fractions de 50 ml), avec 50 ml d'une solution 15 saturée de bicarbonate de sodium, avec deux fractions de 50 ml d'eau, avec une solution saturée de chlorure de sodium, et on sèche sur sulfate de sodium. Une filtration et une concentration sous vide donnent un solide que l'on lave avec de l'hexane pour obtenir, après séchage sous vide 20 poussé, 15 g du composé du titre sous la forme d'un solide.
B) (t)-(trans)-3-azido-2-oxo-4-phényl-l-azétidine-tert- butyldiphénylsilane »
On sèche au chalumeau sous argon un ballon de 50 ml équipé d'un barreau d'agitation, d'une arrivée de gaz et 25 d'une cloison de séparation, et on le charge de n-butyl lithium (0,65 ml d'une solution 1,6 M dans l'hexane) que l'on refroidit à -40°C et que l'on dissout dans 2 ml de tëtrahydrofuranne. On ajoute goutte à goutte 0,16 ml de diisopropylamine, on agite le mélange résultant pendant 30 30 minutes et on le refroidit à -78°C. On ajoute goutte à goutte, en 5 minutes environ, une solution de (±)-(trans) -2-oxo-4-phényl-l-azétidine-tert-butyldiphënylsilane (400 mg) dans 1,5 ml de tëtrahydrofuranne. Après avoir agité pendant encore 20 minutes, on traite la solution par 204 mg 35 d'azide de p-toluènesulfonyle dans 0,5 ml de tétrahydro- furanne. On agite le mélange résultant pendant 10 minutes à -78°C et on le traite goutte à goutte par 0,4 ml de chlorotriméthylsilane. Après avoir agité pendant encore / 10 minutes,on retire le bain de refroidissement et on agite //λ 151 le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures et demie. Puis, tout en refroidissant à Û°C, on ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle, puis 8 ml d'un tampon de phosphate à pH 4,5. On lave la couche organique avec deux 5 fractions supplémentaires de 8 ml du tampon, avec trois fractions de 10 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 50 %, avec 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium. Une filtration 10 et une concentration sous vide donnent 500 mg d'une huile, à laquelle on fait subir une chromatographie éclair avec un mélange de 5 % d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne 253 mg du composé du titre.
C) (±)-(trans)-3-azido-2-oxo-4-phényl-l-azétidine 15 On dissout dans 240 ml de méthanol une solution de 17 g de (±)-(trans)-3-azido-2-oxo-4-phényl-l-azétidine-. tert-butyldiphénylsilane brut, puis on traite la solution goutte à goutte à 0°C par 35 ml d'acide chlorhydrique concentré. On retire le bain de refroidissement, on agite le 20 mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, puis on refroidit de nouveau à 0°C, après quoi on ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité. On extrait le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle (une fraction de 300 ml et quatre frac-25 tions de 100 ml) et on lave les extraits organiques avec un mélange 1:1 de bicarbonate de sodium à 5 % et de chlorure de sodium à 50 %, puis avec une solution saturé de chlorure de sodium, et on sèche sur sulfate de sodium. Une filtration et une concentration sous vide donnent 15 g d'une 30 huile épaisse à laquelle on fait subir une chromatographie : sur 100 g de gel de silice avec un mélange de 20 % d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne 460 mg du composé du titre.
D) el de tétrabutylammonium de l'acide (t)-(trans)-3-azido-4-35 phényl-l-azétidinesulfonique
On refroidit a 0°C sous argon une solution de 300 mg de (±)-(trans)-3-azido-2-oxo-4-phényl-l-azétidine dans 3 ml de diméthylformamide, et on la traite goutte à goutte par un complexe de diméthylformamide et de trioxyde de soufre fi /"\ 152 (4,78 ml d'une solution 0,5 M dans le diméthylformamide).
On retire le bain de refroidissement, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures et on le verse dans 80 ml de phosphate de potassium mono-5 basique 0,5 M à pH 5,5. On extrait la solution avec du dichlorométhane (à jeter) et on ajoute 541 mg de bisulfate de tëtrabutylammonium. On extrait le mélange résultant avec du dichlorométhane et on lave les extraits organiques avec une solution de chlorure de sodium à 10 %, puis on 10 sèche sur sulfate de sodium. Une filtration et une concentration sous vide donnent 800 mg d'une huile, comprenant * environ 40 % du produit voulu, le reste étant formé par du diméthylformamide. On utilise ce mélange sans purification dans l'étape suivante.
15 E) Acide (±) - (trans) -3-amino-4-phényl-l-f-azétidine-sulfonique
On hydrogène une solution de sel de tétrabutyl-ammonium d'acide (+)-(trans)-3-amino-4-phényl-l-azétidine-sulfonique dans 4 ml de mêthanol, sur 30 mg d'oxyde de 20 platine, sous 1 atmosphère et à la température ambiante. Au bout de 15 minutes, on met l'appareil sous vide et on introduit de l'hydrogène frais. Au bout de 45 minutes supplémentaires, la réaction est terminée, et on purge l'appareil à l'azote. Après plusieurs jours à la tempéra-25 ture ambiante dans 200 ml d'un mélange 4:1 de dichlorométhane et de mêthanol, l'agrégation du catalyseur est complète et on procède à la filtration. Puis on concentre le filtrat sous vide à 18 ml et on ajoute 0,2 ml d'acide formique à 97 %. Après avoir refroidi à 5°C pendant 30 plusieurs heures, on filtre le solide résultant et on le lave avec du dichlorométhane pour obtenir, après séchage, ~ 150 mg du composé du titre sous la forme d'un solide.
Analyse pour :
Calculé : C, 44,62 ; H, 4,17 ; N, 11,57 ; S, 13,23 35 Trouvé : C, 43,36 ; H, 4,31 ; N, 11,09 ; S, 13,02.
Exemple 182
Sel de potassium de l'acide (i)-(trans)-2-oxo-4-phényl-3- [(phénylacétyl)amino]-l-azétidinesulfonique A) Sel de tëtrabutylammonium de l'acide (±)-trans-2-oxo- 153 4-phényl-3-[(phénylacëtyl)amino]-l--azétidinesulfonique
On traite une solution de 52 mg de N-hydroxybenzo-triazole monohydraté et de 46 mg d'acide phénylacétique dans 0,3 ml de diméthylformamide, par 70 mg de dicyclohexyl-5 carbodiimide solide sous argon à 0°C. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure. Après avoir dilué avec 0,3 ml supplémentaire de diméthylformamide, on ajoute de 1'acide (±)-(trans)-3-amino-2-oxo-4-phényl-l-azétidine-10 sulfonique sous la forme d'un solide (75 mg, voir l'Exemple 181), puis on ajoute goutte à goutte 0,05 ml de triêthyl-amine. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 23 heures, on filtre et on lave le gâteau de filtration avec du diméthylformamide. On ajoute le 15 filtrat à 20 ml de phosphate de potassium monobasique 0,5 M (pH 4,5), on lave le mélange avec trois fractions de 8 ml d'acétate d'éthyle (à jeter), et on ajoute 105 mg (0,31mmole) de bisulfate de tétrabutylammonium. On extrait le mélange résultant avec trois fractions de .15 ml de dichlorométhane.
20 On lave les extraits avec deux fractions de 15 ml de solution de chlorure de sodium à 10 %, pais avec 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, et on sèche sur sulfate de sodium. Une filtration et une concentration sous vide donnent (après chauffage à 32°C sous vide poussé) 25 165 mg d'une huile, comprenant environ 40 % du composé voulu, et 60 % de diméthylformamide.
B) Sel de potassium de l'acide (±)-trans-2-oxo-4-phényl-3-[(phénylacëtyl)amino]-1-azétidinesulfonigue
On traite une solution de sel de tétrabutylammonium 30 d'acide (±)-trans-2-oxo-4-phényl-3-[(phénylacëtyl)amino]-l-azétidinesulfonique dans 1,5 ml d'acétone, par 41 mg (0,121 mmole) de perfluorobutanesulfonate de potassium. Une dilution avec 12 ml d'éther donne un verre qui, après trituration avec de l'éther, fournit 43 mg d'un solide qui con-35 tient environ 20 % d'une impureté contenant elle-même une partie tétrabutylammonium. On dissout le solide dans de l'acétone aqueuse à 50 % et on fait passer la solution dans 1 ml d'une résine d'échange d'ions "Dowex 50W-X2"(K®).
. L'élimination du solvant donne un solide que l'on lave avec /Λ 154 de l'acétone, puis avec de l'hexane, et que l'on sèche à 60°C sous vide poussé. Le rendement du composé du titre est de 15 mg.
Analyse pour .K : 5 Calculé :C, 51,23 ; H, 3,80 ; N, 7,03 ; S, 8,05 ; K, 9,81 Trouvé : C, 50,44 ; H, 4,20 ; N, 7,01 ; S, 7,59 ; K, 9,40.
Exemple 183
Sel de potassium de l’acide (±)-(trans,Z)-3-[[(2-amino-4-‘ thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl]amino]-2-oxoT-4-phényl-l-10 azétidinesultonique
On traite une solution de 52 mg d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole et de 69 mg d'acide (Z)-2-amino-a-(mêthoxyimino)-4-thiazoleacëtique dans 0,3 ml de diméthyl-formamide, par 70 mg de dicyclohexylcarbodiimide solide, .15 sous argon, à la température ambiante. On agite le mélange résultant pendant une heure, on ajoute de l'acide (+)-(trans)-3-amino-2-oxo-4-phényl-l-azétidinesultonique (75 mg ; voir l'Exemple 181) sous la forme d'un solide, puis on ajoute goutte à goutte 0,05 ml de triéthylamine. On 20 agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 23 heures. On chasse le diméthylformamide sous vide poussé à 30°C, et on triture le résidu avec 2 ml d'acétone, puis on filtre. On lave le gâteau de filtration avec deux fractions de 3 ml· d'acétone supplémentaires et 25 on ajoute au filtrat 86 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium. Une dilution avec 10 ml d'éther donne un solide caoutchouteux que l'on triture, que l'on lave avec de l'acétone et de l'hexane pour obtenir, après séchage, 82 mg du composé du titre sous la forme d'un solide.
30 Analyse pour C25H^4N5°gS2*K :
Calculé :C, 40,26 ; H, 3,16 ; N, 15,65; S, 14,33 ; K, 8,74 Trouvé : C, 38,60 ; H, 3,19 ; N, 15,07 ; S, 13,87 ; K, 7,5. Exemple 184
Sel de potassium de l'acide (cis)"2-oxo-4-phényl-3-[(phényl-35 acétyl)aminol-l-azétidinesulfonique A) N-benzylidëne-2,4-diméthoxybenzylamine
On ajoute 12,0 g de chlorhydrate de 2,4'-diméthoxy-benzylamine à 100 ml d'une solution de soude IN et on , extrait le mélange avec 125 ml d'acétate d'éthyle. On sèche 155 la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre et on la débarrasse du solvant pour obtenir 10,2 g de 2,4-diméthoxybenzylamine sous la forme d'une huile. On dissout cette amine dans 150 ml de benzène ; on ajoute 6,47 g de 5 benzaldéhyde et 0,6 g d'acide p-toluènesulfonique mono-hydraté. On chauffe le mélange au reflux, en éliminant l'eau à l'aide d'un séparateur de Dean-Stark, et en deux heures la quantité calculée d'eau (1,1 ml) s'est séparée.
On refroidit le mélange à la température ambiante. Lorsqu'on 10 refroidit davantage, la solution benzênique dépose un peu de précipité. On chasse le benzène sous pression réduite et on ajoute au résidu 60 ml d'éther de pétrole. Une couche huileuse se sépare avec un peu plus de précipité. On ajoute 10 ml de benzène pour rendre les couches homogènes 15 et on filtre le précipité restant. On débarrasse le filtrat du solvant pour obtenir 14,2 g du composé du titre sous la forme d'une huile.
B) (±)- (cis)-4-phényl-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo-3-azidoazétidine 20 On dissout 1,62 g d'acide α-azidoacétique dans 25 ml de chlorure de méthylène, sous azote. A cette solution, on ajoute 3,24 g de triéthylamine et 1,02 g (4,0 mmoles) de l'imine de la N-benzylidène-2,4-diméthoxybenzylamine en solution dans 10 ml de chlorure de méthylène. On refroidit 25 le mélange dans un bain de glace et on ajoute lentement 3,36 g d'anhydride trifluoracétique ; la solution prend une couleur foncée. Après avoir agité pendant une heure dans un bain de glace, on réchauffe le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant encore 15 minutes. On lave 30 ensuite la solution avec 60 ml d'eau, avec deux fractions de 50 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, et avec 60 ml d'une solution d'acide chlorhydrique IN. On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre j et on la débarrasse du solvant pour obtenir 1,72 g de 35 produit brut sous la forme d'une gomme foncée. On traite cette gomme par du charbon à plusieurs reprises et on fait subir au mélange brun résultant une chromatographie sur 40 g de gel de silice, en éluant avec un mélange 1:1 d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle. Les fractions 156 réunies donnent des cristaux par refroidissement rapide dans un bain de glace sèche et d'acétone. En utilisant ces cristaux comme amorce, on fait recristalliser le produit dans un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle 5 pour obtenir 817 mg du composé du titre sous la forme d'aiguilles qui fondent par réchauffement à la température ambiante.
C) (i)-(cis)-4-phényl-2-oxo-3-azidoazétidine
On dissout 737 mg de (±)-(cis)-4-phényl-l-(2,4-10 diméthoxybenzyl)-2-oxo-3-azidoazétidine dans 25 ml d'acétonitrile et on chauffe à 80 - 83°C sous azote. A la solution résultante, on ajoute, en une heure, 943 mg de persulfate de potassium et 570 mg de phosphate monoacide de potassium, tous deux dissous dans 25 ml d'eau. Après 15 l'addition, on chauffe encore le mélange à 80 - 83°C pendant 7 heures. On refroidit le mélange et on ajuste le pH à 6-7 en ajoutant du phosphate monoacide de potassium solide. On chasse la plus grande partie de 1'acétonitrile sous pression réduite et on extrait le mélange résultant avec 60 ml 20 de chloroforme. On lave la couche chloroformique avec 60 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant pour obtenir un produit brut sous la forme d'une huile. On fait subir au produit brut une chromatographie sur 40 g de gel de silice, en éluant avec un mélange 25 1:1 d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle. Les fractions réunies donnent des cristaux, et on recristallise le produit dans un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle pour obtenir 267 mg du composé du titre.
D) Sel de tétrabutylammonium de l'acide (±)-(cis)-4-30 phënyl-2-oxo-3-azido-l-azëtidinesulfonique i On refroidit à 0°C sous azote 162 mg de (±)-(cis)-4- phényl-2-oxo-3-azidoazétidine, et on ajoute goutte à goutte, à l'aide d'une seringue, 3,5 ml d'une solution environ 0,5 M d'un complexe de diméthylformamide et de trioxyde de soufre. 35 On agite la solution limpide résultante à 0°C pendant 15 minutes. On verse ensuite le mélange dans 50 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M et on lave avec trois fractions de 50 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 292 mg de bisulfate de tétra-n-butylammonium à la 157 solution aqueuse et on extrait le mélange avec six fractions de 50 ml de chlorure de méthylène. On sèche les couches réunies de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium anhydre et on les débarrasse du solvant pour obtenir 5 272 mg du composé du titre sous la forme d'une gomme.
E) Sel de potassium de l’acide (±)-(cis)-2-oxo-4-phényl-3-[(phénylacétyl)amino]-l-azétidinesulfonique
On dissout 293 mg de sel de tétrabutylammonium d'acide (±)-(cis)-4-phényl-2-oxo-3-azido-l-azétidinesulfo-10 nique dans 4 ml d'éthanol, et on hydrogène la solution avec 80 mg d'oxyde de platine servant de catalyseur, sous 1 atmosphère. Après avoir agité pendant une heure, on filtre le catalyseur sur un filtre "Millipore" avec de la "Celite"; certaines particules de catalyseur passent à travers le 15 filtre donnant un filtrat noir. On chasse l'éthanol sous pression réduite et on dissout le résidu dans 4 ml de diméthylformamide. On ajoute 81 mg de N-hydroxybenzo-triazole monohydraté, 78 mg d'acide phénylacétique et 117 mg de dicyclohexylcarbodiimide, et on agite le mélange pendant 20 16 heures environ sous azote. On fait évaporer la suspen sion sous vide et on la triture avec 10 ml d'acétone. On filtre la suspension résultante sur un filtre "Millipore" avec une partie supérieure de "Celite" et on traite le filtrat brun par 193 mg de perfluorobutanesulfonate de 25 potassium. Lorsqu'on ajoute 20 ml d'éther, une gomme se sépare. On élimine le liquide et on lave la gomme avec de l'éther. On dissout la gomme dans 10 ml de méthanol. Lorsqu'on ajoute de l'éther, il se forme une petite quantité de précipité. On filtre le mélange et on traite le filtrat 30 coloré avec une nouvelle quantité d’éther. On filtre le précipité formé et on le recristallise deux fois dans un mélange d'éther et de méthanol pour obtenir 26 mg du composé du titre.
Analyse pour cl7Hl505N2SK.2H20 : 35 Calculé : C, 46,99 ; H, 4,41 ; N, 6,45.
Trouvé : C, 47,24 ; H, 4,19 ; N, 6,34.
Exemple 185
Sel de potassium de l'acide (cis,Z)-3-[[(2-amino-4-a thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl]amino]-2-oxor-4-phényl-l- L· 158 azétidinesulfonique
On dissout le sel de potassium de l'acide (cis)-2-oxo-4-phényl-3-[(phénylacétyl)amino]-1-azétidinesulfonique (560 mg ; voir l'Exemple 184, partie D) dans 5 ml 5 d'éthanol, et on hydrogène la solution avec 110 mg d'oxyde de platine servant de catalyseur, sous 1 atmosphère.
Après avoir agité pendant une heure, on filtre le catalyseur sur filtre "Millipore" avec de la "Celite" ; des particules du catalyseur traversent le filtre en donnant 10 un filtrat noir. On chasse l'éthanol sous pression réduite et on dissout le résidu dans 4 ml de diméthyl-formamide. On ajoute 168 mg de N-hydroxybenzotriazole monohydraté, 221 mg de l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)- 4-thiazoleacétique et 227 mg de dicyclohexylcarbodiimide, et 15 on agite le mélange pendant 16 heures environ sous azote.
On fait évaporer la suspension sous vide et on la triture avec 15 ml d'acétone. On filtre la suspension résultante sur filtre "Millipore" avec de la "Celite", et on traite le filtrat par 372 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium.
20- Lorsqu'on ajoute 15 ml d'éther, une gomme se sépare. On élimine le liquide et on lave la gomme avec de l'éther. On dissout la gomme dans 5 ml d'eau et on la fait passer sur 150 ml de résine "HP-20", èn éluant avec de l'eau. On réunit les fractions 16 à 34 (30 ml chacune) et on les 25 lyophilise pour obtenir 201 mg du composé du titre sous la forme d'un solide.
Analyse pour c15H140gN5S2K·1/5 H2° :
Calculé : C, 36,73 ; H, 3,49 ; N, 14,28; S, 13,07; K, 7,97
Trouvé ; C, 36,65 ; H, 3,00 ; N, 13,99; S, 13,48; K, 8,30.
30 Exemple 186
Acide (cis) -3-amino-2-oxo-4- (2-phén.yléténhyl) -1-azétidine sulfonigue A) N-(3-phényl-2-propénylidëne)-4-méthoxyaniline
On dissout 12,32 g de p-anisidine dans 160 ml de 35 chlorure de méthylène et on ajoute 20 g de sulfate de magnésium anhydre. On refroidit le mélange dans un bain de glace et on ajoute 13,22 g de trans-cinnamaldéhyde. On agite le mélange sous azote pendant 2 heures puis on filtre. ^ On fait évaporer le filtrat pour obtenir un solide.
159
On recristallise le produit brut dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole pour obtenir 20,96 g du composé du titre sous la forme d’un solide.
B) (±)-(cis)-3-azido-l-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-4-(2-5 phényléthényl)azétidine
On dissout 24,26 g d'acide 2-azidoacétique dans 100 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution dans un bain de glace. A la solution, on ajoute 48,57 g de triéthylamine et 14,24 g de N-(3-phényl-2-10 propénylidène)-4-méthoxyaniline dissous dans 250 ml de chlorure de méthylène. A la solution résultante, on ajoute 50,41 g d'anhydride trifluoracétique, goutte à goutte, en une heure. Après avoir agité pendant une heure dans un bain de glace, on réchauffe le mélange à la 15 température ambiante et on l'agite pendant 16 heures environ. On dilue ensuite le mélange avec 250 ml de chlorure de méthylène et on lave avec 750 ml d'eau, deux fractions de 750 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, et 750 ml d'une solution d'acide chlorhydri-20 que IN. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre et on la débarrasse du solvant pour obtenir un solide. On recristallise le produit brut dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 11,39 g du composé du titre sous la forme d'un solide.
2 5 C) (±)-(cis)-3-azido-2-oxo-4-(2-phényléthényl)azétidine A une solution de 10,22 g de nitrate d'ammonium cérique dans 13 ml d'eau à 0°C, on ajoute 1,99 g de (±)-(cis)-3-azido-l-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-4-(2-phényléthényl)-azétidine dissoute dans 65 ml d’acétonitrile, en 15 minutes 30 (on utilise 10 ml supplémentaires d'acétonitrile pour le rinçage). On agite le mélange pendant encore 15 minutes à 0°C, on le dilue avec 750 ml d'acétate d'éthyle, on le ' lave avec six fractions de 600 ml d'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre, et on le débarrasse du solvant 35 pour obtenir une huile. On fait subir au produit brut une chromatographie sur 90 g de gel de silice, en éluant d'abord avec 250 ml d'un mélange de 30 % d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, puis un mélange de 50 % d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On réunit les fractions 160 11 à 16 (50 ml chacune) et on les fait évaporer pour obtenir 802 mg du composé du titre sous la forme d'une huile.
D) Sel de tétra-n-butylammonium de l'acide (t)-(cis)-3-azido-2-oxo-4-(2-phényléthényl)-1-azétidinesulfonique 5 On dissout 334 mg de (±)-(cis)-3-azido-2-oxo-4-(2- phényléthényl)azétidine dans 3 ml de dimëthylformamide et on ajoute 868 mg d'un complexe de pyridine et de trioxyde de soufre. On agite le mélange à la température ambiante pendant 40 heures sous azote, puis on le verse dans 200 ml 10 d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M, puis on lave avec 30 ml de chlorure de méthylène. On ajoute ä la solution aqueuse 530 mg de bisulfate de têtra-n-butyl-ammonium et on extrait le mélange avec quatre fractions de 50 ml de chlorure de méthylène. On relave les couches orga-15 niques réunies avec deux fractions de 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant pour obtenir 824 mg du composé du titre sous la forme d'une gomme.
E) Acide (±)- (cis)-3-azido-2-oxo-4-(2-phényléthényl)-1-20 azétidinesulfonique
On dissout 300 mg du sel de tétra-n-butylammonium de l'acide (±)-(cis)-3-azido-2-oxo-4-(2-phényléthényl)-1-azétidinesulfonique dans 4 ml de tétrahydrofuranne, et on agite rapidement. A ce mélange, on ajoute 600 mg de poudre 25 de zinc, puis 0,8 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique IM. On chauffe le mélange à 45°C et on l'agite à cette température pendant 3 heures. On filtre ensuite le mélange et on le reprend dans 40 ml de chlorure de méthylène et 10 ml d'eau. On extrait encore la couche 30 aqueuse avec trois fractions de 40 ml de chlorure de méthylène et on débarrasse les couches réunies de chlorure de méthylène de leur solvant pour obtenir 256 mg d'une mousse. On dissout ce produit brut dans une petite quantité d'un mélange d'environ 30 % d'acétone et d'eau et on le 35 fait passer sur 7,5 ml de résine "Dowex" (K ) (0,7méq./ml) en éluant avec 40 ml d'eau. On fait évaporer l'éluant pour obtenir 151 mg de mousse, que l'on dissout dans 2 ml d'eau et que l'on acidifie à pH 2 avec une solution d'acide »... - ——·— 161 nitrile pour dissoudre le précipité et on fait passer la solution résultante sur 15 ml de résine "HP-20", en éluant d'abord avec 150 ml d'eau, puis avec un mélange de 10 % d'acétone et d'eau. On réunit les fractions 2 à 13 5 (15 ml chacune) et on les fait évaporer pour obtenir 101 mg du composé du titre sous la forme d'une mousse.
Exemple 187
Sel de potassium de l'acide (t)-(cis,Z)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl]ar.ino]-2-oxo-4- (2-phényl-10 éthényl)-1-azétidinesulfonique
On traite une solution de 68 mg d'acide (Z)-2-amino-α-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique et de 51 mg de N-hydroxybenzotriazole monohydraté dans 2 ml de diméthyl-formamide, par 69 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On 15 agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes sous azote. On ajoute de l'acide (cis)-3-amino-2-oxo-4-(2-phényléthényl)-1-azétidinesulfonique (90 mg ; voir l'Exemple 186) et 34 mg de triéthylamine et on agite le mélange pendant 20 heures sous azote. On fait évaporer 20 la suspension sous vide et on la triture avec 10 ml d'acétone. On filtre la suspension et on traite le filtrat par 113 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium. Une dilution avec 30 ml d'éther et une filtration donnent 169 mg d'un produit solide, que l'on dissout dans une petite 25 quantité d'un mélange d'environ 10 % d'acétonitrile et d'eau et que l'on fait passer sur 34 ml de résine "HP-20", en éluant d'abord avec 150 ml d'eau, puis avec un mélange de 10 % d'acétone et d'eau. On réunit les fractions 16 à 19 (15 ml chacune) et on les débarrasse du solvant pour 30 obtenir 110 mg du composé du titre sous la forme d'un solide.
Analyse pour C1^H1g0gN2S2K.H20 :
Calculé : C, 40,23 ; H, 3,57 ; N, 13,80 ;S, 12,63 ; K, 7,70
Trouvé : C, 40,03 ; H, 3,05 ; N, 13,61 ; S, 12,31 ; K, 7,56 35 Exemple 188
Acide (cis)-3-amino-4-(méthoxycarbonyl)-2-oxo-l-azétidine-sulfonique A) Ester méthylique de l'acide [(4-méthoxyphényl)imino]-/ acétique Λ 162
On charge un ballon de 1 litre à trois cols, sec, équipé d'une arrivée d'azote et d'un barreau d'agitation, avec 56,88 g de sulfate de magnésium, puis avec une solution de 19,43 g d'anisidine recristallisêe dans 250 ml de 5 dichlorométhane. Après avoir refroidi à 0°C, on ajoute, en une heure et demie, une solution de 19,92 g d'hémiacétal de glyoxylate de méthyle dans 250 ml de dichlorométhane. Après avoir agité pendant encore 20 minutes à 0°C, on filtre sous aspiration le mélange réactionnel, on le 10 sèche sur sulfate de sodium, on le filtre et on le concentre sous vide à un quart de son volume. On ajoute 300 ml d'hexane et on concentre la solution en une huile qui se solidifie à moitié après repos sous vide poussé à 5°C.
B) (cis)-3-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl·)-4-15 méthoxycarbonyl-2-oxo-l-(4-méthoxyphényl)azétidine
On charge un ballon de 500 ml à trois cols, sec, équipé d'un barreau d'agitation, d'une ampoule à robinet, d'une cloison de séparation et d'une arrivée d'azote, avec une solution de 21,09 g d'ester méthylique d'acide [(4-20 . méthoxyphényl)imino]acétique dans 150 ml de dichlorométhane, et on refroidit à 0°C. On ajoute goutte à goutte 19,2 ml (0,14 mole) de triéthylamine, puis une solution de 28,4 g de chlorure de (N-phtalimido)acétyle dans 150 ml de dichlorométhane, en une heure. On agite le mélange résul-25 tant pendant une heure et demie, à 0°C, puis on le dilue avec 2,5 1 de dichlorométhane. On lave la solution organique avec deux fractions de 500 ml de phosphate de potassium monobasique à pH 4,5, deux fractions de 500 ml de bicarbonate de sodium à 5 %, 500 ml d'une solution saturée de 30 chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium.
Une filtration et une concentration sous vide donnent un solide que l'on lave avec de l'acétate d'éthyle, avec de l'acétone froide et avec de l'hexane pour obtenir 18,65 g de produit.
35 C) (cis)-4-(méthoxycarbonyl)-1-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]azétidine
On charge un ballon de 500 ml sec équipé d'une arrivée d'azote, d'un barreau d'agitation et d'une cloison / de séparation, avec 18,65 g de (cis)-3-(1,3-dioxo-2H-iso- 163 indol-2-yl) -4-méthoxycarbonyl-2-oxo-l- (4-mêthoxyphényl) -azétidine et 325 ml de dichlorométhane. On refroidit à -30°c la suspension résultante, et on ajoute goutte à goutte 3,52 ml de méthyl hydrazine. On réchauffe le mé-5 lange réactionnel à 0°C et on l'agite pendant une heure.
On ajoute 0,4 ml supplémentaire de méthyl hydrazine et on agite le mélange pendant 10 minutes. On répète cette suite d'opérations jusqu'à ce qu'un total de 2,9 équivalents (7,7 ml) de méthyl hydrazine aient été ajoutés. On 10 chasse le solvant sous vide ; on ajoute 200 ml de dichlorométhane frais, et on concentre à nouveau le mélange. On répète cette suite d'opérations encore deux fois, on sèche la mousse résultante sous vide poussé pendant 20 minutes, on redissout dans 225 ml de dichlorométhane, et on laisse 15 reposer à la température ambiante pendant 16 heures environ, temps pendant lequel une quantité considérable de solide précipite. On filtre le mélange sous azote, on refroidit le filtrat à 0°C (atmosphère d'azote) et on le traite par 17 ml de diisopropyléthylamine, puis par 7 ml de chloro-20 formiate de benzyle, goutte à goutte. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 1 heure et demie. On lave le mélange avec deux fractions de 300 ml d'un tampon de phosphate de potassium monobasique à pH 4,5, avec deux fractions de 25 300 ml de bicarbonate de sodium à 5 %, avec 300 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium et on filtre. Une concentration sous vide donne une mousse qui, après trituration avec de l'éther, donne 9,9 g du composé du titre sous la forme d'un solide. 30 D) (cis)-4-(méthoxycarbonyl)-2-oxo-3-[[(phénylméthoxv)- carbonyl]amino]-l-azétidine
On traite une solution de 8,59 g de nitrate d'ammonium cérique dans 60 ml d'un mélange 1:1 d'acétonitrile et d'eau par une suspension de 2 g de (cis)-4-(méthoxy-35 carbonyl)-1-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)- carbonyl]amino]azétidine dans 50 ml d'acétonitrile, en 10 minutes. On agite le mélange réactionnel pendant encore 10 minutes à la température ambiante et on le dilue avec „ 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche aaueuse / ΙΛ 164 séparée avec trois fractions de 40 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques réunis avec trois fractions de 70 ml de bicarbonate de sodium à 50 %. On relave les eaux de lavage basiques avec 50 ml d'acétate d'éthyle 5 et on lave les extraits organiques réunis avec du sulfite de sodium aqueux, 100 ml de carbonate de sodium aqueux à 5 %, deux fractions de 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 5 %, deux fractions de 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on agite sur charbon 10 "Darco G-60" pendant 30 minutes. On ajoute du sulfate de sodium, puis on filtre le mélange et on le concentre sous vide pour obtenir une huile qui, après trituration avec de l'éther, donne 685 mg du composé du titre sous la forme d'un solide.
15 E) Sel de tétrabutylammonium de l'acide (cis)-4-(méthoxy-carbonyl)-2-OXO-3-Ç[(phénylméthoxy)carbonyl]dmino]-l-azëtidinesulfonique
On agite sous argon pendant trois heures à 80°C un mélange de 100 mg de (cis)-4-(méthoxycarbonyl)-2-oxo-3-20 [[(phénylméthoxy)carbonyllamino]-l-azétidine et de 172 mg d'un commlexe de pyridine et de trioxyde de soufre dans 1 ml de pyridine. On verse le mélange réactionnel dans 70 ml de phosphate de potassium monobasique 0/5 M (pH 5,5) et on l'extrait avec quatre fractions de 30 ml de dichloro-25 méthane (à jeter). On ajoute 122 mg d'hydrogéno-sulfate de tétrabutylammonium à la couche aqueuse, que l'on extrait ensuite avec quatre fractions de 30 ml de dichlorométhane. On lave les extraits organiques avec une solution de chlorure de sodium à 8 %, on sèche sur sulfate de sodium et 30 on filtre. Une concentration sous vide donne 186 mg du composé du titre sous la forme d'une huile visqueuse.
F) Acide (cis)-3-amino-4-(méthoxycarbonyl)-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On hydrogène une solution de 186 mg de sel de tétra-35 butylammonium d'acide (cis)-4-(méthoxycarbonyl)-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesûlfonique dans 2 mlde méthanol, sur 95 mg de palladium à 10 % sur charbon, pendant une heure et demie sous 1 atmosphère. On , sépare le catalyseur par filtration et on le rince avec du fs\ 165 dichlorométhane, puis on traite le filtrat par de l'acide formique à 97 % et on le refroidit à -50°C (la présence d'un cristal amorce à ce stade est nécessaire pour induire la cristallisation). Une fois que la cristallisation a 5 commencé, on laisse le mélange reposer pendant 16 heures environ à 10°C. On lave le solide résultant avec du dichlorométhane, de l'hexane, et on le sèche sous vide, ce oui donne 50 mg du composé du titre.
Exemple 189 10 Sel de potassium de l'acide (cis)-3-[[2-amino-4-thiazolyl)-[(1-diphénylméthoxycarbonyl)-l-méthyléthoxy]imino]acétyll-amino -4-(méthoxycarbonyl)-2-oxo-l-azétidinesulfonique On traite une solution de 34 mg d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole et de 101 mg d'acide 2-amino-cr [[1-15 (diphénylméthoxycarbonyl)-1-méthyléthoxy]imino]-4-thiazole-acétique dans 0,5 ml de diméthylformamide, par 45 mg de dicyclohexylcarbodiimide solide, et on agite le mélange sous argon pendant 45 minutes à la température ambiante.
On ajoute ensuite de l'acide (cis)-3-amino-4-(méthoxy-20 carbonyl)-2-oxo-l-azétidinesulfonique (45 mg ; voir l'Exemple 188) sous la forme d'un solide, puis on ajoute goutte à goutte .0,03 ml de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures environ. On chasse le diméthylformamide sous vide 25 poussé à 30°C et on triture le résidu avec de l'acétone.
On traite le surnageant par 67 mg de perfluorobutanesulfo-nate de potassium. Une dilution à l'éther donne un solide que l'on lave à l'éther et que l'on sèche sous vide pour obtenir 93 mg du composé du titre.
30 Exemple 190
Sel dipotassique de l'acide (cis) -3-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) -[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-4-(mëthoxy-carbonyl)-2-oxo-l-azétidinesulfonique
On agite à -12°C sous argon une suspension de sel de 35· potassium d'acide (cis)-3-[[2-amino-4-thiazolyl)-[[1- diphénylméthoxycarbony1)-1-méthyléthoxy]imino]acétyl]amino]- 4-(méthoxycarbonyl)-2-oxo-l-azëtidinesulfonique dans 0,4 ml d'anisole, et on ajoute 0,9 ml d'acide trifluoroacétique ß froid (-10°C). Au bout d'une heure et demie, on ajoute 4 ml ///Λ I - 166 d'éther et 2 ml d'hexane et on agite la suspension résultante pendant 15 minutes à -10°C, puis pendant 15 minutes à la température ambiante. On isole le solide par centrifugation et on le lave à 1'éther. On ajuste le pH d'une 5 suspension de cette substance dans 0,5 ml d'eau froide à 6 avec de la potasse IN, puis on la fait passer sur une colonne de 30 ml de "HP-20 AG". L'élution à l'eau donne 30 mg du composé du titre après évaporation (on ajoute de 1'acétonitrile et on fait évaporer deux fois).
10 Analyse pour : Ci4Hj5K2^5^9^2 :
Calculé : C, 31,15 ; H, 2,81 ; N, 12,98 Trouvé : C, 29,08 ; H, 3,03 ; N, 12,19.
Exemple 191
Acide (S)-(trans)-3-amino—4-éthynyl-2-oxo-l-azétidine- 15 sulfonique A) Bromure de 2-(triméthylsilyl)éthynylmagnésium
Dans un ballon de 50 ml séché au chalumeau et maintenu sous une pression positive d'azote, on introduit 20 ml de tétrahydrofuranne sec, 2,20 ml de trimëthylsilylacétylène 20 et 5,05 ml d'une solution 3,06 M de bromure de méthylmagnésium dans l'éther. On agite le mélange pendant 140 minutes, ce qui donne le composé du titre.
B) (S)-(trans) - 4-[ 2-(triméthylsilyl)éthynyl]-2-oxo-3-[(triphénylméthyl)aminojazetidine 25 A un ballon à trois cols de 250 ml séché au chalu meau, on ajoute 6,00 g de (S)-(cis)-4-(méthylsulfonyl)-2-oxo-3-[(triphénylméthyl)amino]azétidine. On purge le ballon à l'azote puis on le maintient sous une pression positive d'azote. Après avoir refroidi le mélange réactionnel dans 30 un bain de glace sèche et d'isopropanol, on ajoute goutte à goutte, à l'aide d'une seringue, 4,65 ml d'une solution 3,06 M de bromure de méthylmagnésium dans l'éther, en agitant rapidement. On ajoute la solution de bromure de 2-(triméthylsilyl)éthynylmagnésium préparée dans la partie A, à 35 l'aide d'un tube de "Teflon", sous pression positive d'azote (on rince le ballon contenant le réactif avec 7 ml de tétrahydrofuranne). Une fois l'addition terminée, on retire le bain de refroidissement. Au bout de 45 minutes, on ajoute . une solution de 3,5 g de bisulfate de potassium dans 20 ml 167 d'eau. On élimine la plus grande partie du tétrahydro-furanne sur un évaporateur rotatif. On transfère le résidu dans une ampoule à décanter avec de l'éther et de l'eau. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait deux fois à 5 l'éther. On lave les couches éthérées réunies une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium et on filtre. L'élimination du solvant donne une mousse à laquelle on fait subir une chromatographie sur une colonne de silice. L'élution avec 2 10 litres de dichlorométhane, 1 litre d'un mélange d'1 % d'éther et de dichlorométhane, 2 litres d'un mélange de 2 % d'éther et de dichlorométhane et 1,5 litre d'un mélange de 10 % d'éther et de dichlorométhane (fraction 1=1000 ml ; fractions 2 et 3 = 500 ml ; fraction 4-terminale =250 ml) 15 donne 1,30 g du composé du titre dans les fractions 2 à 8 et 1,80 g de l'isomère trans correspondant dans les fractions 12 à 19. Les fractions 9 à 11 contiennent 1,19 g d'un mélange des isomères cis et trans.
C) (S)-(trans)-4-éthynyl-2-oxo-3-[(triphénylméthyl)amino]- 20 azétidine
On dissout 2,97 g de (S)-(trans)-4-[2-(triméthyl-silyl)éthynyl]-2-oxo-3-[(triphénylméthyl)amino]azétidine dans 30 ml de dichlorométhane et on ajoute 330 mg de fluorure de tétrabutylammonium (contenant 20 à 25 % d'eau). 25 Au bout de 20 minutes, on chasse le solvant sous vide. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et de l'eau.
On sépare la couche organique, on la lave une fois avec de l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on 30 filtre. L'élimination du solvant donne une huile que l'on agite pendant 15 minutes avec 60 ml de pentane pour obtenir 2,35 g du composé du titre sous la forme d'une poudre (après séchage sous vide).
D) Acide (S)-(trans)-3-amino-4-ëthynyl-2-oxo-l-azétidine- 35 suifonique
On ajoute dans un ballon de 25 ml 404 mg de (S)-(trans)-4-éthynyl-2-oxo-3-[(triphénylméthyl)amino]azétidine et 560 mg d'un complexe de pyridine et de trioxyde de soufre.
/ Après avoir purgé le ballon à l'azote, on ajoute 4,0 ml de r\ 168 pyridine sèche et on chauffe le mélange à 80-85°C pendant 3 heures. On ajoute le mélange à un mélange rapidement agité de 4,0 ml d'acide chlorhydrique concentré, 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH à 3,15 5 avec du carbonate de sodium. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait une fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les couches organiques réunies une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on filtre. L'élimination du sol-10 vant sous vide donne une mousse que l'on reprend dans 10 ml de dichlorométhane. On ajoute de l'acide formique (98 %, 8 ml), et au bout de 15 .minutes, on concentre le mélange à 4 ml et on ajoute 10 ml de dichlorométhane pour obtenir un solide en suspension dans la solution. Une filtration 15 donne 100 ml du composé du titre sous la forme d'un solide (décoloration évidente avec fusion à > 180°C).
Exemple 192
Sel de potassium de l'acide [3S-[3g(Z),4ß]]-3-f[(2-amino- 4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]aminoJ-4-éthynyl-2-oxo-l-20 azétidinesulfonique
On pèse dans un ballon de 10 ml 100 mg d'acide (Z)— 2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique, 85 mg de N-hydroxybenzotriazole monohydraté et 113 mg de dicyclohexyl-carbodiimide. On purge le ballon à l'azote et on le refroi-25 dit dans un bain d'eau glacée. Puis on ajoute 0,6 ml de diméthylformamide et on agite le mélange pendant 10 minutes, après quoi on ajoute 0,6 ml supplémentaire de diméthylformamide. On ajoute de l'acide (S)-(trans)-3-amino-4-êthynyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique (95 mg ; voir l'Exemple 30 191) sous la forme d'un solide avec 1,0 ml de diméthyl formamide et 56 yl de triêthylamine. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange pendant 22 heures.
On ajoute 3 ml d'acétone et on sépare par filtration les solides présents, puis on lave avec 4 ml supplémentaires 35 d'acétone. On élimine tous les solvants sous vide et on reprend le résidu dans 5 ml de méthanol, puis on ajoute et on dissout 162 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium. Après repos, il se dépose un solide que l'on isole par , centrifugation pour obtenir 68 mg du composé du titre,
L
169 point de fusion > 230°C.
Exemple 193
Sel de potassium de l'acide (S)-3-[[[(2,5-dichlorophényl)-thio]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique 5 On dissout 100 mg de l'acide 3-amino-2-oxo-l- azétidinesulfonique dans 2 ml de diméthylformamide sec avec 0,083 ml de triéthylamine. On ajoute 123 mg (0,602 mmole) d'acide 2,5-dichlorophénylthioacétique, 81 mg d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole et 124 mg de dicyclo-10 hexylcarbodiimide, on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, puis pendant 2 jours à 5°C. On chasse le solvant sous vide, on reprend le résidu dans l'eau, on le filtre sur de la "Celite", et on lave le filtrat avec de l'acétate d'éthyle. On combine la couche 15 aqueuse avec du dichlorométhane, on ajoute 612 mg de bisulfate de tétrabutylammonium, on élève le pH â 3 avec une solution de potasse IN, et après avoir extrait un total de trois fois avec du dichlorométhane, on sèche sur sulfate de sodium des extraits réunis et on chasse le 20 solvant sous vide, ce qui donne une huile. On ajoute une solution de cette huile, dans de l'acétone à une solution de 612 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium dans de l'acétone, ce qui fait précipiter le produit. Après avoir ajouté une petite quantité d'éther, on recueille le solide 25 par filtration, on le lave plusieurs fois avec de l'acétone et on le sèche pour obtenir 206 mg d'une poudre.
Analyse pour C^H^ls^OgC^K :
Calculé : C, 31,21 ; H, 2,14 ; N, 6,62- ; Cl, 16,75 Trouvé : C, 27,90 ; H, 2,11 ; N, 5,84 ; Cl, 18,04.
30 Exemple 194
Sel de potassium de l'acide (3S-trans)-3-[[[(2,5-dichloro-phényl)thio]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique
On dissout l'acide (3S-trans) -3-amino-4-méthyl-2-oxo-35 1-azétidinesulfonique (250 mg ; voir l'Exemple 139) dans 2 ml de diméthylformamide avec 193 yl de triéthylamine. On ajoute 285 mg d'acide 2,5-dichlorophênylthioacétique, 213 mg d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole et 287 mg de dicyclo-jj hexylcarbodiimide. Après avoir agité pendant 16 heures /7/Λ 170 environ à la température ambiante, on filtre le mélange et chasse le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'eau et on filtre. On lave le filtrat avec de l'acétate d'éthyle, on le fait décanter avec du dichlorométhane et 5 on ajoute 4,2 mmoles de bisulfate de têtrabutylammonium.
Après un total de trois extractions avec du dichlorométhane, on sèche sur sulfate de sodium les extraits réunis et on chasse le solvant sous vide, ce qui donne 920 mg d'une huile. A une solution de cette huile dans de l'acétone, 10 on ajoute 946 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium dissous dans de l'acétone. Un solide précipite lentement, on le recueille, on le lave deux fois avec de l'éther, et on le sèche pour obtenir 306 mg d'une poudre. Une chromatographie sur une colonne de 100 ml de résine "HP-20", en 15 éluant avec un mélange de 20 % d'acétonitrile et de 80 % d'eau, donne le produit voulu, qui cristallise par évaporation à partir d'un mélange d'eau et de méthanol. La trituration du résidu avec de l'acétone donne 233 mg d'une poudre, point de fusion 212-213° (avec décomposition).
20 Analyse pour ci2HllN2°5C^2S2K :
Calculé : C, 32,95 ; H, 2,54 ; N, 6,41; Cl, 16,21; S, 14,66 Trouvé : C, 32,91 ; H, 2,60 ; N, 6,42 ; Cl, 16,50 ; S, 13,77. Exemples 195 et 196
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 138, mais 25 en remplaçant l'acide (3S-cis)-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l- azétidinesulfonique par l'acide (3S-trans)-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique et l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique par l'acide indiqué dans la colonne I ci-après, on obtient le composé indiqué dans 30 la colonne II ci-après.
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Exemple 197
Sel de potassium de l'acide [3S(R*)]-3-[[[(amino-oxoacétyl)-amino](4-hydroxyphény1)acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidine-sulfonigue 5 En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 28, mais en remplaçant l'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphényl-méthoxy)-1,l-diméthyl-2-oxo-éthoxy]imino]-4-thiazole-acétique par l'acide (R)-[(amino-oxoacétyl)amino](4-hydroxyphênyl)acétique, on obtient le composé du titre, 10 point de fusion 128°C, avec décomposition.
Exemple 198
Sel de potassium de l'acide [3S(R*)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[[3-[(2-furanylméthylëne)amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]amino]acétyl]amino]-2-oxo-1-15 azëtidinesulfonique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6, mais en remplaçant l'acide aminothiazoleacétique par l'acide (R)-2-amino-a-[[[3-[(2-furanylméthylène)aminoJ-2-oxo-l-imidazolidiny1]carbonyl]amino]-4-thiazoleacétique, on 20 obtient le composé du titre, point de fusion > 250°C;
Exemple 195
Production biologique de EM5117 Fermentation de 9 litres
On maintient Chromobacterium violaceum SC 11.378, 25 A.T.C.C. N° 31532 sur le milieu de gélose stérilisé suivant (A) :
Grammes
Extrait de levure 1
Extrait de boeuf 1 30 NZ Amine A 2
Glucose 10 Gélose 15
Eau distillée pour faire 1 litre.
On ajuste le pH à 7,3 avant stérilisation à 121°C 35 pendant 30 minutes.
On utilise le contenu d'une "louoe" de croissance ψ superficielle du micro-organisme pour inoculer chacun de trois flacons d'Erlenmeyer de 500 ml, contenant chacun 100 ml du. milieu stérilisé suivant (B) : //- 173
Grammes
Farine d'avoine 20
Crème de tomate 20
Eau du robinet pour faire 1 litre.
5 On ajuste le pH à 7,Q avant de stériliser à 121°C pendant 15 minutes.
On fait ensuite incuber les flacons à 25 °C sur un dispositif d'agitation tournant (300 t/mn ; course de 5 cm) pendant 24 heures environ.
10 Après l'incubation appropriée telle qu'elle est décrite ci-dessus, on procède à des transferts de 1 % (volume/volume) à partir des flacons de culture de croissance, dans cent flacons d'Erlenmeyer de 500 ml contenant chacun 100 ml du milieu stérilisé suivant (C) : 15 Grammes
Farine d'avoine 20
Crème de tomate 20
Glucose 30
Eaù du robinet pour faire 1 litre.
20 On ajuste le pH à 7,0 avant de stériliser à 12l°C pendant 15 minutes.
Après inoculation, on fait incuber les flacons à 25°C sur un dispositif d'agitation tournant (300 t/mn, course de 5 cm) pendant 18 à 24 heures environ. Au bout de ce temps, 25 on rassemble le contenu des flacons et on centrifuge le bouillon, ce qui donne environ 9 litres de bouillon surnageant.
Fermentation de 250 litres
On utilise une "loupe" de croissance superficielle 30 d'une culture inclinée de gélose (milieu A) de Chromo-bacterium violaceum SC 11.378, A.T.C.C. N° 31532, pour inoculer chacun de cinq flacons d'Erlenmeyer de 500 ml contenant chacun 100 ml du milieu stérilisé (B). On fait ensuite incuber ces flacons à 25°C sur un dispositif d'agi-35 tation tournant (300 t/mn ; course de 5 cm) pendant 24 heures environ. Après l'incubation appropriée telle qu'elle est décrite ci-dessus, on procède à des transferts de 1 % (volume/volume) à partir des flacons de culture développée, dans cinq flacons d'Erlenmeyer de 4 litres
/A
174 contenant chacun 1,5 litre du milieu stérilisé (B). Après inoculation, on fait incuber les flacons à 25°C sur un dispositif d'agitation tournant (300 t/mn ; course de 5 cm) pendant 24 heures environ. Après l'incubation appropriée 5 telle qu'elle est décrite ci-dessus, on procède à un transfert de 1 % (volume/volume) dans une cuve de fermentation équipée'd'un agitateur contenant 250 litres du milieu stérilisé (C). Après inoculation, on continue la fermentation dans les conditions suivantes : température 25°C ; 3 10 pression 0,7 atmosphère manométrique ; aération 0,28 m /mn ; agitation 155 t/mn. On ajoute de l"’Uconn dans la mesure du nécessaire comme agent anti-mousse. Au bout de 18 à 24 heures environ, la fermentation est terminée. On ajuste alors le bouillon de fermentation à pH 5,0 en utilisant de 15 l'acide chlorhydrique et on centrifuge le contenu du bouillon de la cuve, ce qui donne environ 230 litres de bouillon surnageant.
Isolement et purification
On ajuste le bouillon surnageant de la fermentation 20 de 250 litres à pH 5 en utilisant de l'acide sulfurique et on filtre en utilisant de la terre de diatomées à 3 - 5 % ("Celite"). On extrait le filtrat du bouillon avec deux fractions de 30 litres de chlorure de cétyldiméthylbenzyl-ammonium 0,005 M dans du chlorure de méthylène.
25 On extrait la phase inférieure combinée avec 6 litres d'iodure de sodium 0,05 M que l'on a, au préalable, ajusté à pH 5 avec de l'acide acétique. On jette la phase inférieure et on concentre la phase supérieure sous vide à 500 ml.
30 On extrait la substance concentrée avec 400 ml de n-butanol. On jette la phase supérieure et on concentre la phase inférieure à siccité sous vide. On dissout le résidu ; (dans la mesure du possible) dans 150 ml de méthanol. On jette la substance insoluble et on concentre la solution 35 méthanolique à siccité sous vide, ce qui donne 38,6 g d'antibiotique brut.
On dissout le produit brut dans 10 ml d'un mélange (1:1) de méthanol et d'eau et on lui fait subir une chromatographie sur une colonne de 500 ml de gel de dextranne
L
175 réticulé ("Sephadex G-10") dans le même mélange de solvants, en éluant à 2 ml/minute et en recueillant des fractions de 20 ml. On réunit les fractions actives (19 à 26) et on les concentre sous vide. On mélange le résidu (5,23 g) 5 avec 50 ml de méthanol. On filtre et on jette la matière insoluble. On concentre le filtrat sous vide.
On dissout le résidu, comprenant 5,0 g de matière, dans 10 ml d'un tampon de phosphate de sodium 0,01 M à pH 5 et on le fait passer dans une colonne de DEAE-10 cellulose (cellulose "Whatman DE52") tassée et équilibrée dans le même tampon. On élue la colonne à 5 ml/minute avec un gradient linéaire préparé à partir de 4 litres d'un tampon de phosphate de sodium 0,01 M à pH 5 et de 4 litres d'un tampon de phosphate de sodium 0,1 M à pH 5, 15 en recueillant des fractions de 20 ml. On rassemble et on concentre sous vide les fractions actives (192 à 222), et on élimine la matière insoluble dans le méthanol, en lavant soigneusement avec du méthanol. L'élimination du solvant laisse 576 mg de substance.
20 On dissout ces 576 mg de résidu dans 4 ml d'eau et on ajuste le pH à 5 avec environ 1 ml de soude 0,1 N. On fait subir à la solution une chromatographie sur une colonne de gel de dextranne réticulé et alkylé ("Sephadex LH-20") dans l'eau, en éluant à 1 ml/minute et en recueil- 25. lant des fractions de 10 ml. On réunit les fractions actives (38 à 44) et on les concentre, ce qui donne 459 mg de résidu.
On dissout 348 mg de ce résidu dans de l'eau et on fait passer la solution dans une colonne de résine de 30 copolymère styrêne-divinylbenzène macroréticulaire ("Diaion HP 20 AG") ; on a, au préalable, préparé la colonne en la lavant avec de la potasse méthanolique, du méthanol, de l'acide chlorhydrique méthanolique, du méthanol et de l'eau, puis en la tassant dans de l'eau. On élue la 35 colonne avec de l'eau à 1 ml par minute, en recueillant des fractions de 10 ml. On réunit les fractions actives (36 à 43) et on les concentre, ce qui donne 186,4 mg de substance. Une chromatographie (de la même façon) de 100 autres mg des , 459 mg de résidu provenant de l'opération précédente donne
U
176 51,5 mg de substance. A ce stade, les 186,4 mg de substance et les 51,5 mg de substance sont constitués de EM5117 presque pur, comme le montrent la chromatographie en couche mince et les spectres de résonance magnétique nucléaire.
5 On dissout dans de l'eau la fraction de 186,4 mg de EM5117 provenant de l'opération précédente et on la fait passer dans une colonne de résine d'échange d'ions ("Dowex 50W-X2", 74-149 μ), forme potassium), en lavant avec un volume d'eau égal à deux fois le volume de la 10 résine. La concentration de l'effluent donne 189,0 mg d'un solide cristallin. On procède à la recristallisation de cette substance en la dissolvant dans 0,38 ml d'eau et en lui ajoutant 3,42 ml de méthanol. On refroidit le mélange résultant sur de la glace et on le filtre, ce qui donne 15 145 mg de cristaux. Deux autres recristallisations effec tuées de cette manière dans un mélange 1:9 d'eau et de méthanol donnent 95,9 mg de sel de potassium de EM5117, p.f. 194°C avec décomposition.
Rotation optique dans l'eau à 21°C (c=l) 2 0 λ (nm) [et] 589 + 94,3° 579 + 98,6 546 +113,1 436 +203 25 365 +348
Les milieux de fermentation suivants sont efficaces pour la production de EM5117, et peuvent être substitués aux milieux (B) et (C) de l'exemple précédent.
MILIEU D
30 Grammes
Farine "Nutrisoy" 30 (soja nutritif)
Glucose 50 "Yeastamine" (levure) 2,5 35 CaC03 3
Eau distillée pour faire un litre.
h i
MILIEU E
177
Grammes
Extrait de levure 4
Extrait de malt 10 5 Glucose 30
Glycérol 2
Eau distillée pour faire 1 litre. Ajuster le pH à 7,3 avant stérilisation. MILIEU F
10 Grammes
Glycérol 10 L-asparagine 5 kh2po4 1
Na2HP04 2 15 Glucose 50
MgS04.7H20 0,2
Extrait de levure 2,5
Eau du robinet pour faire 1 litre.
MILIEU G
20 Grammes (NH4)2S04 2 L-asparagine 5
Glucose 50
Glycérol 10 25 KH0PO. 3 φθ\ 7
MgS04.7H20 0,2
Extrait de levure 2,5
Eau distillée pour faire 1 litre.
30 Ajuster le pH ä 7,0.
MILIEU H
Grammes K2HP04 7 KH2P04 3 35 Citrate de Na 0,5
MgS04 0,1 (nh4)2so4 1
Glucose 30 ^ Extrait de levure 2,5 ft/A Eau distillée pour faire 1 litre.
(y l
MILIEU I
178
Grammes
Farine "Nutrisoy" 10 (NH4)2S04 5 5 Glucose 50
Extrait de levure 2,5
CaCO^ * 5
Eau distillée pour faire 1 litre.
MILIEU J
10 Grammes
Farine d'avoine pour bébés "Gerber" 20
Crème de tomate "Contadina" 5
Glucose 20 15 Eau du robinet pour faire 1 litre.
Ajuster le pH à 7,0
MILIEU K
Grammes
Farine d'avoine pour bébés 20 "Gerber" 5
Crème de tomage "Contadina" 20
Glucose 20
Eau du robinet pour faire 1 litre.
Ajuster le pH à 7,0
25 MILIEU L
Grammes
Extrait de levure 4
Extrait de malt 10
Glucose 34
30 MILIEU M
Grammes "Amberex" (1003) 5
Glucose 30
Eau du robinet pour faire 1 litre.
35 MILIEU N
Grammes "Amberex" 5 "Cerelose" 33
Eau du robinet pour faire 1 litre.
h 179
Exemple 196
Production biologique de EM5210 On maintient Gluconobacter, espèce SC 11.435, A.T.C.C. N° 31581 sur le milieu de gélose stérilisé 5 suivant (A) :
Grammes
Extrait de levure 1
Extrait de boeuf 1 NZ amine A 2 10 Glucose 10 Gélose 15
Eau distillée pour faire 1 litre.
On ajuste le pH à 7,3 avant stérilisation à l2l°C pendant 30 minutes.
15 On utilise une "boucle" de croissance superficielle de la culture inclinée de gélose (milieu A) .de Gluconobacter, espèce SC 11.435, pour inoculer chacun de trois flacons d'Erlenmeyer de 500 ml contenant chacun 100 ml du milieu stérilisé suivant (B); 20 Grammes
Extrait de levure 4
Extrait de malte 10
Dextrose 4
Eau distillée pour faire 1 litre.
25 On ajuste le pH à 7,3 avant stérilisation à 121°C pendant 15 minutes.
Après inoculation, on fait incuber les flacons à 25°C sur un dispositif d'agitation tournant (300 t/mn ; course de 5 cm) pendant 24 heures environ. Après l'incuba- 30' tion appropriée telle qu'elle est décrite ci-dessus, on procède à des transferts de 1 % (volume/volume) à partir des flacons de culture développée dans cent flacons d'Erlenmeyer de 500 ml contenant chacun 100 ml du milieu stérilisé suivant (C) : 35 Grammes
Extrait de levure 5
Glucose 10
Eau distillée pour faire 1 litre.
On stérilise ce milieu à 121°C pendant 15 minutes.
A
180
Après inoculation, on fait incuber les flacons à 25°C sur un dispositif d'agitation tournant (300 t/mn ; course de 5 cm) pendant 18 heures. Après quoi, on rassemble le contenu des flacons et on centrifuge le bouillon, 5 ce qui donne "environ 9 litres de bouillon surnageant. Isolement et. purification-(petite échelle)
On fait absorber la substance active du bouillon surnageant (10 litres) par une- colonne de 500 g d'une résine d'échange d'anions fortement basique comportant des 10 groupements ammonium quaternaire fixés à un réseau de copolymère styrène-divinylbenzène ["Dowex AG1-X2" (Cl )], on lave à l'eau et. on élue avec du chlorure de sodium à 5 % dans NaH^PO^ aqueux 0,01 M. On concentre l'éluat sous vide.
15 On fait adsorber le résidu par 250 g de charbon que l'on lave à l'eau. On élue le EM5210 avec un mélange 1:1 de méthanol et d'eau. On réunit les fractions actives et on les concentre sous vide, ce qui donne EM5210 brut.
On fait subir à 1ΈΜ5210 brut une chromatographie 20 sur une colonne de 280 ml d'une résine d'échange d'anions fortement basique ["Bio. Rad AG 1-X2" (Cl )] en utilisant un gradient linéaire préparé à partir d'un litre d'eau et d'un litre d'acétate de pyridinium 2M (pH 4,5). On réunit les fractions actives et on les concentre sous vide.
25 On concentre encore le EM5210 partiellement purifié par filtration du rsidu sur une colonne de 500 ml de gel de dextranne réticulé ("Sephadex G-10"), en ëluant avec de l'eau. On réunit les fractions actives et on les concentre, ce qui donne 26 mg de EM5210. On prépare le 30 sel de potassium de EM5210 en faisant passer EM5210 dans une colonne de résine d'échange de cations ("Dowex 50-X2") sous la forme potassium.
Isolement et purification (grande échelle)
On fait absorber le filtrat de bouillon d'une fer-35 mentation de 250 litres (pH 3,7) de Gluconobacter, espèce SC 11.435, par 10,8 kg d'une résine d'échange d'anions fortement basique ["Dowex 1-X8" (Cl )]. On lave cette résine avec de l'eau et on élue avec du chlorure de sodium / à 5 % dans du phosphate diacide de sodium 0,01 M. On réunit ΙΛ 181 les fractions actives et on les concentre à un petit volume. On élimine le sel précipité et on dessale filtrat en le faisant passer dans une colonne de charbon (1,1 kg de "Darco" de 420 à 840 y) dans de l'eau. On 5 lave la colonne avec de l'eau et on élue le EM 5210 avec un mélange 1:1 de méthanol et d'eau. On combine et on concentre les fractions actives. On dissout le résidu (16 g) dans de l'eau et on lui fait subir une chromatographie sur une colonne (600 ml) d'une résine d'échange 10 d'ions fortement basique ["Bio. Rad AG 1-X2" (Cl ) , 37 -74 y], en éluant avec un gradient linéaire préparé à partir d'un litre d'eau et d'un litre de chlorure de sodium à 10 % dans du phosphate diacide de sodium 0,01 M.
On réunit les fractions actives, on les concentre sous 15 vide à un petit volume, et on sépare par filtration les sels précipités. On fait passer le filtrat dans une colonne de résine de copolymêre styrène-divinylbenzène macroréticulaire. On élue la colonne avec de l'eau. On réunit les fractions actives, on les concentre à un petit 20 volume et on leur fait subir une cryodessication, ce qui donne 120 mg du sel de sodium de EM5210.
Pour transformer ce sel de sodium en sel de lithium, on utilise une colonne de résine d'échange d'ions ("Dowex 50 W-X2", forme lithium). On dissout le sel de 25 sodium (100 mg) dans 0,5 ml d'eau, on le fait passer dans la colonne et on élue à l'eau. On réunit les fractions actives et on leur fait subir directement une cryodessication, ce qui donne 95 mg du sel de lithium de EM5210 sous la forme d'un solide amorphe.
30 On prépare l'acide libre (sel interne) de EM5210 en : faisant passer un sel de base de EM5210 dans une colonne de résine d'échange d'ions faiblement acide sous la forme H+. On peut, par exemple, faire passer environ 2,5 mg du sel de lithium dans une colonne de "Bio.Rad Bio--Rex 7 0" (H ) 35 et éluer à l'eau pour obtenir 1,45 mg de l'acide libre (sel interne).
Propriétés chimiques de EM5210 1) Test de la "Ninhydrine" positif (la Ninhydrine est le jj réactif analytique des amino-acides) .
/Ιλ 182 2) L'hydrolyse acide (acide chlorhydrique 6N à 115°C pendant 16 heures) donne deux taches majeures positives a la Ninhydrine par chromatographie sur papier ("Whatman" N° 1, mélange (5:1:4) de butanol, d'acide acétique et 5 d'eau), et une tache faible positive à la Ninhydrine qui éteint la fluorescence excitée par les rayons ultraviolets. Les deux taches majeures positives à la Ninhydrine sont l'acide D-glutamique et la D-alamine.
Caractéristiques physiques de EM5210 10 1) Spectre UV du sel de sodium dans l'eau : absorption finale.
2) IR - Pics majeurs du sel de lithium dans le bromure de potassium : 1770, 1640, 1530, 1384, 1242 et 1051 cm"1.
15 3) RMN - Décalages chimiques du sel de lithium dans de l'eau deutérée, ppm de champ descendant du TSP : 1,40 (d,J=7Hz) , ca. 2,14 (m) , ca. 2,44 (m) , 3,49 (s), 3,73 (t,J=6Hz), 3,94 (s), 4,28 (m).
Rotation optique de l'acide libre (sel interne) dans 20 l'eau à 24°C (C=0,l5 %) (pH 2,7) ; X (nm) [a] 589 + 73° 578 + 79° 546 + 91° 25 436 +159° 365 +263°
Les milieux de fermentation suivants se sont révélés efficaces pour la production de EM5210 et peuvent être substituas aux milieux (B) et (C) dans le texte.
30 MILIEU D
Grammes
Farine d'avoine 20
Crème de tomate 20
Eau du robinet pour faire 1 litre.
35 . Ajuster le pH à 7,0 avant stérilisation à l2l°C
pendant 15 minutes.
/λ
Lv·"
MILIEU E
183
Grammes "Yeastamine" 5 "Cerelose" 11 5 Eau du robinet pour faire 1 litre.
Stérilisation à 121°C pendant 15 minutes.
MILIEU F
Grammes
Glucose 5 10' Acide tartrique 2
Extrait de levure 0,5 (nh4)2po4 1 (NH4)2S04 2 K2HP04 0,5 15 NaH2P04 0,5
MgS04.7H20 0,2
CaC03 1
Eau distillée pour faire 1 litre.
Ajuster le pH à 6,0 avant stérilisation à 121°c 20 pendant 15 minutes.
MILIEU G
Grammes
Farine "Nutrisoy" 30
Glucose 50 25 "Yeastamine" 2,5
CaC03 7
Eau distillée pour faire 1 litre. Stérilisation à 121°C pendant 30 minutes.
MILIEU H
30 Grammes NZ Amine A 10 "Cerelose" 33 "Yeastamine" 2,5
Eau du robinet pour faire 1 litre.
35 Stérilisation à 121°C pendant 15 minutes.
h
MILIEU I
184
Grammes
Farine "Nutrisoy" 15
Amidon soluble 15 5 Glucose 50
CoC12.6H20 0,005
CaCo3 10
Eau distillée pour faire 1 litre.
Stérilisation ä 121°C pendant 30 minutes.
10 Activité biologique
On utilise la méthodologie suivante pour déterminer la concentration inhibitrice minimale (ci-après désignée par les initiales CIM) des ß-lactames selon l'invention.
On fait se développer les micro-organismes d'essai 15 dans environ 15 à 20 ml de bouillon d'essai d'antibiotiques ("Difco") en inoculant (dans des tubes) le bouillon avec une "loupe" du micro-organisme provenant d'une culture inclinée de gélose BHI ("Difco"). On fait incuber ces tubes inoculés à 35°C pendant 18 à 20 heures. On suppose 9 20 que ces cultures contiennent 10 .unités de formation de colonies (ci-après désignées par les initiales UFC) par millilitre. On dilue les cultures au 1:100 pour obtenir un 4 niveau d'inoculum final de 10 UFC ; on fait les dilutions avec du bouillon K-10*.
25 On dissout les composés dans le diluant approprié à une concentration de 1000 yg/ml. On procède à des dilutions doubles dans du bouillon K-10, ce qui permet d'obtenir une gamme de 1000 yg/ml à 0,5 yg/ml. On place 1,5 ml de chaque dilution dans des boîtes de Petri carrées indi-30 viduelles auxquelles on ajoute 13,5 ml de gélose K-10**.
La concentration finale de l'antibiotique dans la gélose s'échelonne entre 100 yg/ml et 0,05 yg/ml. On prépare des plaques de commande de croissance de micro-organismes ne contenant que de la gélose et on les inocule avant et après 35 les plaques d'essai. On applique les micro-organismes sur la surface de gélose de chaque plaque avec 1'inocula-teur Multipoint Denley (qui délivre environ 0,001 ml de chaque micro-organisme), ce qui permet d'obtenir un niveau 4 /( d'inoculum final de 10 UFC à la surface de la gélose.
Λ 185
On fait incuber les plaques à 37PC pendant 18 heures et on détermine les CIM. La CIM est la concentration minimale de composé inhibant la croissance du microorganisme.
5 *Le bouillon K-10 est un bouillon de boeuf et de levure contenant :
Extrait de boeuf 1,5 g
Extrait de levure 3,0 g
Peptone 6,0 g 10 Dextrose 1,0 g
Eau distillée en q.s. pour faire 1 litre **Gélose K-10
Extrait de boeuf 1,5 g
Extrait de levure 3,0 g 15 Peptone 6,0 g
Dextrose 1,0 g Gélose 15,0 g
Eau distillée en q.s. pour faire 1 litre.
Les tableaux qui suivent sont les résultats obtenus 20 quand on essaie l'efficacité des ß-lactames selon l'invention vis-à-vis de divers micro-organismes. Le nombre qui suit chaque micro-organisme désigne le nombre qui suit chaque micro-organisme désigne le numéro du micro-organisme dans la collection de E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton, 25 New Jersey, Etats-Unis d'Amérique. Un tiret (-) dans les tableaux signifie que le composé essayé n'a présenté aucune activité vis-à-vis du micro-organisme particulier à 100 yg/ml. Les initiales "N.E." signifient que le composé n'a pas été essayé.
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Claims (28)

  1. 205 1. ß-lactame, caractérisé en ce qu'il porte un Θ Φ 0 substituant sel d'acide sulfonique -SO^M, dans lequel M est un atome d'hydrogène ou un cation, en position 1, et 5 un substituant amine -NH2 ou une forme protégée de celui-ci en position 3. 2. ß-lactame, caractérisé en ce qu'il porte un 0 0 0 substituant sel d'acide sulfonique -SO^M, dans lequel M est un atome d'hydrogène ou un cation, en position 1, et 10 un substituant azide-N^ en position 3. 3. ß-lactame selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il porte un substituant sel d'acide sulfonique 0 0 0 -SO^M , dans lequel M est un atome d'hydrogène ou un cation, en position 1, un substituant aminé -NH2 en position 15 3, et un substituant alkyle en position 4. 4. ß-lactame selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il porte un substituant sel d'acide sulfonique Θ ffi 0 -SO^M , dans lequel M est un atome d'hydrogène ou un cation, en position 1, un substituant amine -NH2 en position 20 3, et un substituant cycloalkyle, phényle ou phényle substi tué, en position 4. 5. ß-lactame selon la revendication 1, caractérisé en qu'il porte un substituant sel d'acide sulfonique 0 0 0 -SO^M , dans lequel M est un atome d'hydrogène ou un 25 cation, en position 1, un substituant amine -NH2 en position 3, et un substituant alcoxycarbonyle, alcén-l-yle, alcyn-1- i yle, 2-phënyléthënyle ou 2-phényléthynyle, en position 4. 6. ß-lactame selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il porte un substituant sel d'acide sulfonique 0 0 0
  2. 30 -SO^M , dans lequel M est un atome d'hydrogène ou un cation, en position 1, un substituant azide-N^ en position 3, et un substituant alkyle en position 4. 7. ß-lactame selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il porte un substituant sel d'acide sulfonique 0 0 0
  3. 35 -SO^M , dans lequel M est un atome d'hydrogène ou un cation, en position 1, un substituant azide-N^ en position 3, et un substituant cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, en position 4. A 206 8. p>-lactarne selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il porte un substituant sel d'acide sulfonique -SOpï , dans lequel M est un atome d'hydrogène ou un cation, en position 1, un substituant azide-N^ en position 3, et un 5 substituant alcoxycarbonyle, alcén-l-yle, alcyn-l-yle, 2-phényléthényle ou 2-phényléthynyle, en position 4. 9. ß-lactame selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il porte un substituant sel d'acide sulfonique 0 0 $ -SOgM , dans lequel M est un atome d'hydrogène ou un 10 cation, en position 1, un substituant amine -NH2 en position 3, et un substituant méthyle en position 4. 10· ß-lactame selon la revendication 1, ayant pour formule : =R2 h 15 -
  4. 1 NH -C-C-R l-Α-κφ,· o* 3 dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical 20 alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ; et R^ sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien l'un de et R^ est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical alcoxycarbonyle, alcén-l-yle, 0 25 alcyn-l-yle, 2-phényléthényle ou 2-phényléthynyle ; et M est un atome d'hydrogène ou un cation. 11. ß-lactame selon la revendication 1, ayant pour formule : f\ R = 2 =4 N "C-C-R- I 1 Θ 9
  5. 30 J--N-SO M 0 dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone R^ et R^ sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, phényle ou phényle substi-35 tué, ou bien l'un de R^ et R^ est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical alcoxycarbonyle, alcén-l-yle, alcyn-l-yle, 2-phényléthênyle ou 2-phényléthynyle ; et M , est un atome d'hydrogène ou un cation. h 0 207 12 , ß-lactame selon la revendication 10 où llf dans lequel 1*2 est un atome d'hydrogène. 13 . ß-lactame selon la revendication 10 ou 11, dans lequel et J*4 sont des radicaux méthyle. 5 14 . ß-lactame selon la revendication 10 ou 11, dans lequel 1*2 et R4 sont des atomes d'hydrogène. 15 . ß-lactame selon la revendication 10, ou 11, dans lequel 1*2 est un atome d'hydrogène et R4 est un radical méthyle. 16. ß-lactame selon la revendication 10 ou 11, dans lequel 10 est un radical méthyle et R4 est un atome d'hvdrogène. 17. ß-lactame selon l'une des revendications 10 à 16, dans lequel le substituant amine (NH2~) en position 3 est protégé. 18. ß-lactame selon la revendication 17, dans lequel le substituant amine est sous la forme d'un groupement azide. 15 19. ß-lactame selon la revendication 18, ayant pour formule : R 4 N,-CH-C Rq I I ♦ c-N-SO- M 0^ 3 20 dans laquelle R2 et R4 sont, identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et + M est un atome d'hydrogène ou un cation. 20 . ß-lactame selon la revendication 19, dans lequel 25 R^ et R4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 21 . ß-lactame, caractérisé en ce qu'il porte un 0 0 0 substituant sel d'acide sulfonique -SC^M , dans lequel M est un atome d'hydrogène ou un cation, en position 1, et 30 un substituant acylamine en position 3. 22. ß-lactame selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il porte un substituant sel d'acide sulfonique 0 0 0 -SOpYI , dans lequel M est un atome d'hydrogène ou un cation, en position 1, un substituant acylamine en position 35 3, et un substituant alkyle en position 4. 23. ß-lactame selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il porte un substituant sel d'acide sulfonique -SCUM , dans lequel M est un atome d'hydrogène ou un cation, en position l, un substituant acylamine en position 3, et 208 24 · ß-lactame selon la revendication 21, ayant pour formule : s2 ?4 R, -NH-C-C—R-3
  6. 1. I Se Λ-N-so~îr or dans laquelle R1 est un radical acyle ; est un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone;
  7. 5 R3 et R4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou phényle ; et, en outre, lorsque l'un de R^ et est un atome d'hydrogène, l'autre peut être un radical alcényle, styryle, alcynyle, alcoxy, alkylthio, carboxyle ou un ester 10 alkylique de ce dernier, hydroxyméthyle, alkylsulfonyl- méthyle inférieur, phénylsulfonylméthvle, dans lequel le radical phényle peut être substitué par un radical méthyle ou un atome d'halogène, halomëthyle, mercaptomëthyle ou un dérivé benzylique ou triphénylméthyl- ® 15 thio de ce dernier, azidométhyle ou aminométhyle ; et M est un atome d'hydrogène ou un cation. ___ 25. ß-lactame selon la revendication 24, dans lequel R3 est un atome d'hydrogène. 26. ß-lactame selon la revendication 25, dans lequel 20 R^ et R^ sont des radicaux méthyle. 27 . ß-lactame selon la revendication '25 , dans lequel R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène. 28. ß-lactame selon la revendication 25, dans lequel r3 est un atome d'hydrogène et R^ est un radical méthyle. 25 29. ß-lactame selon la revendication 25, dans lequel R^ est un radical méthyle et R^ est un atome d'hydrogène. 30 . ß-lactame selon l'une des revendications 24 à 29, dans lequel R^ est un groupement aliphatique ayant pour formule : fl R.-C- 30 5 dans laquelle R5 est un radical alkyle ; cycloalkyle ; A 209 alcoxy ; alcényle ; cycloalcényle ; cyclohexadiényle ; ou alkyle ou alcényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio ou cyanométhylthio. 5 31 . ß -lactarne selon l'une des revendications 24 à 29, dans lequel est un groupement aromatique carbocyclique ayant pour formule : R7 R9 R7 /--wRo ο *7 R6#V8 ° — o-ch2-c- R7 • ,--- . R0 0 v3~s‘Ch2^~' * R7 Γ' 'y—CH -S-C- Λ 210 où n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ; Rg, et Rg sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement hydroxyle, nitro, amine, cyano, trifluoro-mëthyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 5 4 atomes de carbone, ou aminométhyle ; et Rg est un groupe ment amine, hydroxyle, un sel carboxylique, un radical , carboxyle protégé, formyloxy, un sel sulfonique, un sel de sulfoamine, un groupement azide, un atome d'halogène, un radical hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine ou 10 [(alkylthio)thioxométhyllthio. 32 . 3-lactame selon l'une des revendications 24 à 29, dans lequel est un groupement hétéroaromatique ayant pour formule : 0 O II RlO-ÇH-c-, *9 O R10“°-CH2^-' O II R^q“S-CH2-C-, ou 0 0 Il II RlO-C-G- où n est égal à Q, 1, 2 ou 3 ; Rg est un groupement amine, 15 hydroxyle, un sel carboxylique, un groupement carboxyle protégé, formyloxy, un sel sulfonique, un sel de sulfoamine, un groupement azide, un atome d'halogène, ou un radical hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine ou [(alkylthio)-thioxométhyl]thio ; et R^ est un noyau aromatique hétéro-20 cyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. 211 33. ß-lac tarne selon l’une des revendications 24 à 29, dans lequel est un groupement de formule : 0 0 Il II Γλ -C-CH-NH-C-N N-Rn, i W jLI o^o dans laquelle est (1) un groupement de formule : dans laquelle Rg, R^ et Rg sont chacun, indépendamment, un 5 atome d'hydrogêne ou d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, amine, ou cyano, un radical trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminométhyle ; ou (2) un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non 10 substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène, ou de soufre ; et R^ est un groupement de formule O 11 -N=CH-R^ ou —NH-C-R^ ^, un radical alkylcarbonylamine, alkyle ou alkyle substitué par un ou plusieurs atomes 15 d'halogène ou groupements cyano, nitro, amine ou mercapto. 34 . (3-lactame selon l'une des revendications 24 à 29, dans lequel est un groupement de formule : O . Il -C-C=N-0-R,o R11 dans laquelle est (1) un groupement de formule : dans laquelle Rg, R^ et Rg sont chacun, indépendamment, un 20 atome d'hydrogène ou d'halogène,un groupement hydroxyle, nitro, amine ou cyano, ou un radical trifluorométhyle, /J alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes 212 de carbone, ou aminométhyle, ou (2) un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ; et est un atome d'hydrogène, un radical 5 0 11 alkyle, cycloalkyle, alkylaminocarbonyle, -ONH-R^, ou alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio, R.^, carboxyle, sel carboxylique,. amide, alcoxycarbonyle, 10 phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxy-alcoxyphosphinyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy (phényl-méthoxy)phosphinyle ou dialcoxyphosphinyle. 35 . ß-lactame . selon l'une des revendications 24 à 29,-dans lequel est un groupement de formule : fï î -C-CH-NH-C-R,. 1 14 R11 - 15 dans laquelle R^ est (1) un groupement de formule :· ?7 dans laquelle Rg, R-, et Rg sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxy, nitro, amine ou cyano, ou un radical trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone,, alcoxy de 1 à 4 atomes 20 de carbone, ou aminométhyle, ou bien (2) un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal substitué ou non substitué contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ; et R ^ est un groupement de formule : R6-À^L(CH2)n-0- 25 dans laquelle n est égal à 0, 1, 2 ou 3, ou un radical amine, alkylamine, (cyanoalyl)amine, amide, alkylamide, y (cyanoalkyl)amide, ou un groupement de formule : 213 NH NH0 O |l /—Λ I 1 II -CRj-NH-C-ΟN , -CH-CH2-C-NH-CH3, H0\ —S00-N (CH9-CH~-0H) 9 , \ X>“CH3 \= N \=/ 2 22 N OH 0H OH 36 . ß-lactarne selon l'une des revendications 24 à 29, dans lequel R est un groupement de formule : 0 II 0 0 -C-CH-NH-C-N N-R R.. I I
  8. 11 CH 2-CH2 dans laquelle R^ est (1) un groupement de formule : R? dans laquelle Rg, R^ et Rg sont chacun, indépendamment, un 5' atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, amine ou cyano, ou un radical trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminométhyle, ou bien (2) un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou 10 non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ; et R^g est un atome d'hydrogène ou 0 un radical alkylsulfonyle, -N=CH-R ^, -C-R^g^dans lequel R^g est un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle, ou 214 alkyle substitué par un atome d'halogèn^, alkyle, ou alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements cyano, nitro, amine ou mercapto. 37. ß-lactame selon la revendication 34, dans lequel 5 est le radical 2-amino-4-thiazolyle. 38. ß-lactame selon la revendication 37, qui est un sel de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl) (méthoxy-imino) acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonio,ue. 39. ß-lactame selon la revendication 37, qui est un 10 sel de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(carboxy- mé thoxy )' imino ] acétyl ] amino ]-2-oxo-1-azétidinesulfonique. » 40. ß-lactame selon la revendication 37, qui est un sel de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl) [(1-carboxy-1-méthyléthoxy]imino]acétyl]amino-2-oxo-l- 15 azétidinesulfonique. 41 . ß-lactame selon la rëvendication 37, qui· est un sel de l'acide [3S—[3a(Z),4ß]]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidine-sulfonique. 20 42 · ß-lactame selon la revendication 37, qui est un sel de l'acide [3S-[3a(Z),48]]-3-[[[(carboxyméthoxy)imino]-(2-amino-4-thiazolyl)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétinesulfonique. 43·· ß-lactame selon la revendication 37, qui est un 25 sel de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-4-méthy1-2-oxo-l-azétidinesulfonique. 44 - ß-lactame selon la revendication 37, qui est le sel dipotassique de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-3-[[(2-amino- 30 4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]- 4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique. 45 . ß-lactame selon la revendication 37, qui est un sel de l'acide [3S-[3a(Z),4a]]-3-[[2-amino-4-thiazolyl)-méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidine- 35 sulfonique. 46 - ß-lactame selon la revendication 37; qui est un sel de l'acide [3S—[3a(Z),4a]]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- [(1-carboxy-l-mêthoxyéthoxy)imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique. 215 47· ß-lactarne selon la revendication 36, dans lequel est un groupement de formule : 0 II O O Il II -C-CH-NH-C-N N_r15 5 0,1 ' 48. ß-lactame selon la revendication 47, dans lequel R1 est un groupement de formule : 0 0. c II Il ^ \ -C-CH-NH-C-N N—N=CH—177» Λ 1 1 TJ Q CH2—CH2 5 49. ß-lactame selon la revendication 47, qui est un sel de l'acide [3S(R*)]-3-[[[[[3—[(2-furanylméthylène)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]carbony1]amino]phénylacétyl]-amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique. 50. ß-lactame selon la revendication 47, qui est un 10 sel de l'acide [3S-[3a(R*),4ß]]—3—[[[[[3—[(2-furanylméthylène )amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbony1]amino]-phénylacétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique. 51. ß-lactame selon la revendication 47, qui est un sel de l'acide [3S-[3a(R*),4a]]-3-[[[[[3 — [(2-furanyl- 15 méthylène)amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]amino]-phénylacétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique, 52. ß-lactame selon la revendication 33, dans lequel R1 est un groupement de formule : O O Il II / \ -C-CH-NH-C—N N—CH0CH. . A 0 216 53. (3 -lactame selon la revendication 52, qui est un sel de l'acide [3S(R*)]-3-[[[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipéraz inyl)carbonyl]amino]phénylacétyl]amino]-2-oxo-1-azétidinesulfonique. 5 54. ß-lactame selon la revendication 52, qui est un sel de l'acide [3S—[3a(R*),4ß]]-3-[[[[(4-éthyl-2,3-dioxo- 1- pipéraz iny1)carbonyl]amino]phénylacétyl]amino]-4-méthy1- 2- oxo-l-azêtidinesulfonique. 55. ß-lactame selon la revendication 52, qui est un 10 sel de l'acide [3S-[3a(R*),4a]]-3-[[[[(4-éthyl-2,3-dioxo- 1- pipéraz inyl)carbonyl]amino]phénylacétyl]amino]-4-méthyl- 2- oxo-l-azêtidinesulfonique.
  9. 56. Composition comprenant une quantité efficace d'un ß-lactame ayant pour formule : = 2 =4 R -NH-C-C—R, J:-i-sc® o* 3 15 dans laquelle est un radical acyle ; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone; R^ et R^ sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou phényle ; et, en outre, dans le cas où l'un de R^ ou R^ est 20 un atome d'hydrogène, l'autre peut être un radical alcényle, styryle, alcynyle, alcoxy, alkylthio, carboxyle ou un ester alkylique de ce dernier, hydroxyméthyle, alkylsulfonyl-méthyle inférieur, phénylsulfonylméthyle dans lequel le radical phényle peut être substitué par un radical méthyle 25 ou un atome d'halogène, halométhyle, mercaptométhyle ou un dérivé benzylique ou triphênylméthylthio de ce dernier, azidométhyle ou aminométhyle ; et M est un atome d'hydrogène ou un cation, ainsi qu'un porteur pharmaceutiquement acceptable pour leß-lactame. /λ ( 217
  10. 57. Procédé de préparation d'un ß-lactame portant un- T— -f- substituant sel d'acide sulfonique -SO^ M , dans lequel M est un atome d'hydrogène ou un cation, en position 1, et un substituant amine -NE^ ou une forme protégée de celui-ci, 5 en position 3, caractérisé en ce qu'on sulfone un ß-lactame correspondant portant un substituant hydrogène en position 1 et un substituant amine protégé en position 3, et en ce qu'on élimine ledit groupement protecteur de la fonction amine. 10 58- Procédé selon la revendication 57, caractérisé en ce qu'on acyle le substituant amine en position 3, et en ce qu'on procède à ladite acylation soit avant, soit après la réaction de sulfonation.
  11. 59. Procédé selon la revendication 57 ou 58, 15 caractérisé en ce que le produit contient un substituant alkyle en position 4.
  12. 60. Procédé selon l'une des revendications 57 à 59, caractérisé en ce que le produit obtenu a pour formule : R2 |4 20 Ξ = R. -NH-C-C—R, 1 - 3 t J >2 1 - + .C-N—SO, M 25. dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement acyle ou bien le groupement R^-NH- est un groupement amine protégé ; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy en C^-C^ ; R3 et R4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cyclo-30 alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien l'un de R^ et R^ est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical alcoxycarbonyle, alcén-l-yle, alcyn-l-yle, 2-phényléthényle ou 2-phényléthynyle ; et M+ est un atome d'hydrogène ou un cation, et en ce qu'on procède à ladite sulfonation sur un 35 composé de formule : A / 218 3a R4 ' Ri-nb-c;-;c-r l. .1 -N-H 0 ou bien sur un composé précurseur de formule : V |/R4 VNH-CH—-- I r3 —-NH Ο' λ que l'on cyclise, ladite réaction de sulfonation étant effectuée soit avant, soit après ladite cyclisation, le groupement R^-NH- des réactifs étant un groupement amine 5 protégé ou bien étant un radical acyle ; V étant un groupement labile tel que le radical méthanesulfonayle, benzènesulfonyle ou toluènesulfonyle, ou un atome de chlore, de brome ou d'iode ; et R2, R3 et R4 ayant les mêmes définitions que précédemment. 10 61· Procédé selon la revendication 60, caractérisé en ce que R4 est un atome d'hydrogène ou bien le groupement R^-NH- est un groupement amine protégé.
  13. 62· Procédé selon la revendication 60, caractérisé en ce que R^ est un radical acyle.
  14. 63. Procédé selon la revendication 62, caractérisé en ce que le radical acyle est choisi dans le groupe comprenant : (a) un groupement aliphatique ayant pour formule : O II r5-c- dans laquelle R,- est un radical alkyle ; cycloalkyle ; 20 alcoxy ; alcényle ; cycloalcényle ; ou cyclohexadiényle ; ou bien un radical alkyle ou alcényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements cyano, nitro, 219 amine, mercapto, alkylthio ou cyanométhylthio ; (b) un groupement aromatique carbocyclique ayant pour formule : R9 i/ <P —CH2-0-C- :,7 r^^i0.CB21 r^s.CH21, ou R^cVSI dans lesquelles n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ; Rg, R^ et Rg sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou 5 d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, amine ou cyano, ou un radical trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminométhyle; et Rg est un groupement amine ou hydroxyle, un sel carboxylique, un radical carboxyle protégé, formyloxy, / 220 μη sel sulfonique, un sel de sulfoamine, un groupement azide, un atome d'halogène, ou un radical hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine ou [(alkylthio)thioxo-méthyl]thio ; 5 (c) un groupement hétéroaromatique de formule : O rio-'ch2)„J-< 0 Rio-™-c-. R9 î R10'°-CH2-C-' R10-S-CU2-l-, ou
  15. 0 O H10-c-L dans lesquelles n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ; Rg est un groupement amine, hydroxyle, un sel carboxylique, un radical carboxyle protégé ou formyloxy, un sel sulfonique, un sel de. sulfoamine, un radical azide, un atome d'halogène ou un 10 radical hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine ou [(alkylthio)thioxométhyl]thio ; et R1Q est un noyau aromatique hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ; 15 (d) un groupement de formule : î S r~\ -C-CH-NH-C-N N-R,, I \_/ 12 Rii dans laquelle est (1) un groupement de formule : 22 1 dans laquelle Rg, et Rg sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxy, nitro, amine ou cyano, un radical trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de 5 carbone, ou aminomêthyle, ou bien (2) un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ; et R^2 est un groupement de 0 II 10 formule -N=CH-R^1 ou-NH-C-R^, ou un radical alkylcarbonyl-amine, alkyle, ou alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements cyano, nitro, amine ou mercapto ; (e) un groupement de formule : O II -C-C=N-0-R,, I 13 Rn 15 dans laquelle R^ est (1) un groupement de formule : R7 R6YtVR8 dans laquelle Rg, R7 et Rg sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, amine, ou cyano, ou un radical trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes 20 de carbone, ou aminomêthyle, ou bien (2) un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ; et R^g est un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkylaminocarbonyle,
  16. 25 O II -C-NH-Rou "alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio, R^, carboxyle, sel carboxylique, amide, alcoxycarbonyle, phénylméthoxycarbonyle, diphënylméthoxy- 222 car.bonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyle ou dialcoxyphosphinyle ; (f) un groupement de formule : » f -c-CH-NH-C-R, . I 14 R11 dans laquelle R.^ est (1) un groupement de formule : *7 w+y 5 dans laquelle Rg, R^ et Rg sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, amine ou cyano, ou un radical trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminométhyle, ou (2) un noyau hétérocyclique 10 pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ; et R^ est un groupement de formule : (CH2)n-°- dans laquelle n est égal à 0, 1, 2 ou 3, ou bien R^ est un radical amine, alkylamine, (cyanoalkyl)amine, amide, 15 alkylamide, (cyanoalkyl)amide, ou un groupement de formule : NH NH9 O il /7“Λ I 2 II -CHpNH-C-N , -CH-CH2-C-NH-CH3 , HO* O_S02‘N(CH2-CH2-0H>2 --¾-¾ OH t 223 0H OH ÎÔ. „ tCLoi. (g) un groupement de formule 0 II 0 0 Il II \ -C-CH-NH-C-N N-R._ ' I 15 R11 CH2-CH2 dans laquelle R ^ est (1) un. groupement de formule : dans laquelle Rg, R^ et Rg sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle, 5 nitro, amine ou cyano, ou un radical trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminométhyle, ou bien (2) un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, 10 d'oxygène ou de soufre ? et Rl5 est un atome d'hydrogène, O 11 ou un radical alkylsulfonyle, -N=CH-R·^, -C-R^g , dans lequel est un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle. ou alkyle substitué par un atome d'halogène, R-q ' alkyle, 15 ou alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements cyano, nitro, amine ou mercapto.
  17. 64. Procédé selon la revendication 63, dans lequel R11 est un radial 2-amino-4-thiazolyle.
  18. 65. Procédé de préparation d'un sel d'acide (R)-3-20 (acétylamino)-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique, caractérisé en ce qu'on cultive une souche du microorganisme Chromobacterium violaceum, A.T.C.C. 31532, dans un milieu aqueux comprenant de l'extrait de levure, de 224 l'extrait de boeuf, de la NZ amine A, du glucose et de la gélose.
  19. 66. Procédé de préparation d'un sel de l'acide (R) -3-[ [N- (D-&-glutamyl) -D-alanyl]amino]-3-méthoxy-2-oxo~ 5 azétidinesulfonique, caractérisé en ce qu'on cultive une souche du micro-organisme Gluconobacter, A.T.T.C. 31581 dans un milieu aqueux comprenant de l'extrait de levure, de l'extrait de boeuf, de la NZ amine A, du glucose et de la gélose.
  20. 67. Composé de formule : V U®4 VN“"!-<R3 :-NH-SO3V 15 0 dans laquelle RI est un atome d'hydrogène ou un groupement acyle ou bien le groupement R1-NH- est un groupement amine protégé ;
  21. 20 R3 et R4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cyclo-alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien l'un de R3 et R4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical alcoxycarbonyle, alcén-l-yle, alcyn-l-yle, 2-phénylêthênyle 25 ou 2-phényléthynyle ; M+ est un atome d'hydrogène ou un cation ; et V est un groupement labile tel que le radical méthanesulfonyle , benzènesulfonyle ou toluènesulfonyle, ou un atome de chlore, de brome ou d'iode.
  22. 68. Composé de formule :
  23. 30 R2 R4 ; ‘4—-7—k3 QJ-N-SO3“ dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical 35 alcoxy en C -C4 ; R3 et R4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cyclo-alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien l'un de R3 et R4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical alcoxycarbonyle, alcén-l-yle, alcyn-l-yle, 2-phényléthënyle ou 2- 225
  24. 69. Composé de formule : Ci H R4 RrN--f R3
  25. 5 J-N-S03'M+ dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un groupement acyle; R^ et R^ sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cyclo-10 alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien l'un de et est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical alcoxycarbonyle, alcén-l-yle, alcyn-l-yle, 2-phényléthényle ou 2-phényléthynyle ; et M est un atome d'hydrogène ou un cation.
  26. 70. Procédé selon la revendication 57, caractérisé en ce qu'il consiste à sulfoner un composé de formule: V I R 4 ANH--CH--— I R 20 --NH2 3 dans laquelle au moins l'un de R^ et R^ est un atome d'hydrogène et l'autre, éventuellement, est un radical alcoxycarbonyle, alcén-l-yle, alcyn-l-ylë, 2-phényléthényle ou 2-phényléthynyle ; A est un groupement protecteur de la fonction amine ; et V est un groupement labile tel que le radical 25 méthanesulfonyle , benzènesulfonyle ou toluènesulfonyle, ou un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un composé de formule : V I/r4 ; 30 ANH-f—^R3 çjJc-NHS03“M+. dans laquelle M+ est un atome d'hydrogène ou un cation. h 226
  27. 71. Composé de formule : V I ^R4 ANH-CH-C | R3 + 5 , çjc-· NHS03-M+ dans laquelle R et R^, A et V ont les mêmes définitions que dans la revendication 70.
  28. 72. Composé de formule : 10 §2 §4 N c-C-R3 ' ·-Lso®M® «Λ . 15 dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy en C^-C^ ; R3 et R^ sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cyclo- alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien l'un de R3 et R^ est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical alcoxy- 20 carbonyle, alcén-l-yle, alcyn-l-yle, 2-phénylethényle ou 2- + phenylethynyle ; et M est un atortie d'hydrogène ou un cation.
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