SE500216C2 - Nya Beta-Laktamer med antibakteriell verkan - Google Patents

Nya Beta-Laktamer med antibakteriell verkan

Info

Publication number
SE500216C2
SE500216C2 SE8602193A SE8602193A SE500216C2 SE 500216 C2 SE500216 C2 SE 500216C2 SE 8602193 A SE8602193 A SE 8602193A SE 8602193 A SE8602193 A SE 8602193A SE 500216 C2 SE500216 C2 SE 500216C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
amino
oxo
acid
thiazolyl
salt
Prior art date
Application number
SE8602193A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8602193D0 (sv
SE8602193L (sv
Inventor
Richard Brook Sykes
William Lawrence Parker
Christopher Michael Cimarusti
William Henry Koster
William Allen Slusarchyk
Alan William Fritz
David Mack Floyd
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of SE8602193D0 publication Critical patent/SE8602193D0/sv
Publication of SE8602193L publication Critical patent/SE8602193L/sv
Publication of SE500216C2 publication Critical patent/SE500216C2/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

500 216 2 Ia y É2 Éfl NH2-T í-R3 C N-sogmæ o? 3 Dessa föreningar är intermediat som är användbara för framställ- ning av motsvarande 3-acylaminoföreningar.
Såsom de användes i formlerna I och Ia och i beskrivningen nedan har de använda symbolerna följande betydelse: Rl är acyl; R2 R3 och R4 är lika eller olika och vardera betecknar väte, alkyl, cykloalkyl, fenyl eller substituerad fenyl, eller också är en är väte eller alkoxi med 1-4 kolatomer; av R3 och R4 väte och den andra alkoxikarbonyl, alken-1-yl, alkyn-l-yl, 2-fenyletenyl eller 2-fenyletynyl. g Mæ är väte eller en katjon.
Uttrycken "alkyl" och "alkoxi" avser både raka och grenade grupper. De grupper som har l-10 kolatomer föredrages.
Uttrycken "cykloalkyl" och "cykloalkenyl" avser cykloalkyl- och cykloalkenylgrupper innehållande 3, 4, 5, 6 eller 7 kolatomer.
Uttrycket "alkenyl" avser både raka och grenade grupper. De grupper som har 2-10 kolatomer är föredragna.
Uttrycket "halogen" avser fluor, klor, brom och jod.
Uttrycket "substituerad fenyl" avser en fenylgrupp substituerad med l, 2 eller 3 amino-, halogen-, hydroxyl-, trifluormetyl- och lägre alkyl- eller alkoxigrupper.
Uttrycket "skyddad karboxyl" avser en karboxylgruPP, som för- estrats med en konventionell esterskyddande grupp. Dessa grup- 500 215 per är välkända inom tekniken; jämför exempelvis den amerikan: ska patentskriften 4 l44 333. De föredragna skyddade karboxyl- grupperna är bensyl-, benshydryl- och t-butylestrar.
Uttrycket "acyl“ innefattar samtliga organiska grupper här- rörande från en organisk syra (dvs. en karboxylsyra) genom av- lägsning av hydroxylgruppen. Vissa acylgrupper är givetvis föredragna, men denna preferens skall inte ses såsom en be- gränsning av uppfinningens ram. Exempel på acylgrupper är de acylgrupper, som använts tidigare för acylering av B-1aktam- antibiotika, innefattande 6-aminopenicillansyra och derivat därav och 7-aminocefalosporansyra och derivat därav; jämför exempelvis Cephalosporins and Penicillins, redigerad av Flynn, Academic Press (1972), DOS 2 716 677, publicerad lO oktober, 1978, belgiska patentskriften 867.994, publicerad den ll decem- ber 1978, de amerikanska patentskrifterna 4 152 432, 3 971 778, 4 172 199 samt den brittiska patentskriften l 348 894. De delar av dessa litteraturställen, som beskriver olika acylgrupper, införlivas härmed såsom referens. Följande förteckning av acylgrupper anges för att ytterligare exemplifiera uttrycket "acyl“; den avses inte begränsa uttryckets betydelse. Exempel på acylgrupper är de följande: (a) Alifatiska grupper med formeln o R5-c- vari R5 är alkyl; cykloalkyl; alkoxi; alkenyl; cykloalkenyl; cyklohexadienyl; eller alkyl- eller alkenylsubstituerad med en eller flera grupper halogen, cyano, nitro, amino, merkapto, alkyltio eller cyanometyltio. (b) Karbocykliska aromatiska grupper med formeln 500 216 4 Rv o R3 H (CH2)n-C- , R _ . 7 O R Rg H cH-C- , __ 1 Rs R7 O Rs 8 " 'o-cnz-c-.
R 7 o Re Ra u S_CH2_C_ eller R7 vari n är O, l, 2 eller 3; R6, R7 och R8 vardera oberoende betecknar väte, halogen, hydroxyl, nitro, amino, cyano, tri- fluormetyl, alkyl med l-4 kolatomer, alkoxi med l-4 kolatomer eller aminometyl; och R9 betecknar amino, hydroxyl, ett kar- boxylsalt, skyddad karboxyl, formyloxi, ett sulfosalt, ett sulfoaminosalt, azido, halogen, hydrazino, alkylhydrazino, fenylhydrazino eller [(alkyltio)tioxometyl]tio. 500 216' Föredragna karbocykliska aromatiska acylgrupper innefattar de, som har formeln II « (R9 är företrädesvis ett karboxylsalt eller ett sulfosalt) och O H <::>}-CH-C- (R9 är företrädesvis 1 Rs ett karboxylsalt eller ett sulfosalt). (c) Heteroaromatiska grupper med formeln O u ) -C-, RlO-(CH n Riöffl- " ' Ra “Om 500 216 yari n är O, l, 2 eller 3; R9 har ovan angiven betydelse; och Rlo är en substituerad eller osubstituerad 5-, 6- eller 7- atomig heterocyklisk ring innehållande l, 2, 3 eller 4 (före- trädesvis l eller 2) kväve-, syre- och svavelatomer. Exempel på heterocykliska ringar är tienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyly pyrazinyl, tiazolyl, morfolinyl, pyrimidinyl och tetrazolyl.
Exempel på substituenter är halogen, hydroxyl, nitro, amino, cyano, trifluormetyl, alkyl med l-4 kolatomer eller alkoxi med 1-4 kolatomer.
Föredragna heteroaromatiska acylgrupper innefattar de grupper med formlerna ovan, vari Rlo är 2-amino-4-tiazolyl, 2-amino-5- halo-4-tiazolyl, 4-aminopyrimidin-2-yl, 5-amino-l,2,4-tiadiazol- -5-yl, 2-tienyl eller 2-furanyl. (d) [[(4-substituerad 2,3-dioxo-l-piperazinyl)-karbonyl]amino]- arylacetyl-grupper med formeln O O / Ä I -H N | -c-CH-NH-c-N I Ru A O O 'Ru vari R är en aromatisk grupp (innefattande karbocykliska ll aromater såsom de som har formeln och heteroaromater som innefattas inom definitionen för RlO); och Rlz är alkyl, substituerad alkyl (vari alkylgruppen är substituerad med en eller flera halogen-, cyano-, nitro-, amino- eller merkapto-grupper), arylmetylenamino (dvs. -N=CH-Ril vari R har ovan angiven betydelse), arylkarbonylamino (dvs. ll O -NH-E-R 1, vari Rll har ovan angiven betydelse) eller alkyl- 1 500 216' Vkarbonylamino.
Föredragna [[(4-substituerad 2,3-dioxo-1-piperazinyl)karbonyl]- amino]-arylacetylgrupper innefattar de, vari Rlz är etyl, fenylmetylenamino eller 2-furylmetylenamino. (e) (Substituerad oxiimino)arylacetyl-grupper, som har formeln vari Rll har ovan angiven betydelse och R13 är väte, alkyl, cykloalkyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl (dvs.
O -C-NH-Rll, vari R11 är fenyl, eventuellt substituerad med nitro och tetrazol) eller substituerad alkyl [vari alkyl- gruppen är substituerad med en eller flera halogen-, cyano-, nitro-, amino-, merkapto-, alkyltio-, aromatiska grupper (såsom definierat för R11), karboxyl- (innefattande salter därav), amido-, alkoxikarbonyl-, fenylmetoxikarbonyl-, difenylmetoxikarbonyl-, hydroxialkoxifosfinyl-, dihydroxi- fosfinyl-, hydroxi(fenylmetoxi)fosfinyl- eller dialkoxi- 1fosfinyl-substituenter].
Föredragna (substituerad oxiimino)arylacetyl-grupper innefattar de, vari Rll är 2-amino-4-tiazolyl. Likaledes föredragna är de grupper, vari Rl3 är metyl, etyl, karboximetyl eller 2- karboxiisopropyl. (f) (Acylamino)arylacetyl-grupper med formeln O O u ll -C-çH-NH-C-RI4 Rll vari Rll har ovan angiven betydelse och RI4 är 500 216 Rv R R8 ) -O- . .
(CHZ n , amlno, alkylamlno, (cyanoalkyl)- amino, amido, alkylamido, (cyanoalkyl)-amido, Ng NH O .g I 2 u -C52-NH-C--<â::š _, -CH-CH2-C-NH-CH3 1 H / \ soz-bucuz-cuz-oxnz, / \ G43 , __N .N on _ OH OH N , /šN o / /\ / \ u i eller Û f N N-cu \N / \N N \ / I Föredragna (acylamino)arylacetyl-grupper med formeln ovan innefattar de grupper, vari Rl4 är amino eller amido. Lika- ledes föredragna är de grupper, vari Rll är fenyl eller 2-tie- nyl. (9) [[[3-substituerad 2-oxo-l-imidazolidinyl]karbonyl]amino]- arylacetyl-grupper med formeln 500 216 vari Rll har ovan angiven betydelse och Rls är väte, alkyl- sulfonyl, arylmetylenamino (dvs. -N=CH-Rll, vari Rll har ovan O angiven betydelse), -å-R (vari R är väte, alkyl eller halo- 16 16 gensubstituerad alkyl), en aromatisk grupp (såsom definierad för Rll ovan), alkyl eller substituerad alkyl (vari alkylgrup- pen är substituerad med en eller flera halogen-, cyano-, nitro-, amino- eller merkaptogrupper).
Föredragna [[3-substituerad 2-oxo-l-imidazolidinyl]karbonyl]- amino]arylacetyl-grupper med formeln ovan innefattar de, vari Rll är fenyl eller 2-tienyl. Likaledes föredragna är de grup- per vari Rl5 är väte, metylsulfonyl, fenylmetylenamino eller 2-furylmetylenamino.
Uttrycket "katjon" avser i föreliggande sammanhang varje positivt laddad atom eller grupp av atomer. Substituenten -SOÉMQ vid kväveatomen i B-laktamerna enligt uppfinningen inne- fattar samtliga sulfonsyrasalter. Farmaceutiskt godtagbara salter föredrages givetvis även om andra salter även är använd- bara för rening av produkterna enligt uppfinningen eller såsom intermediat för framställning av de farmaceutiskt godtagbara salterna. Den katjoniska delen av sulfonsyrasalterna enligt uppfinningen kan erhållas antingen från organiska eller från oorganiska baser. Sådana katjoniska delar innefattar men be- gränsas inte till följande joner: ammonium; substituerad ammo- nium, såsom alkylammonium (t.ex. tetra-n-butylammonium, nedan betecknad tetrabutylamonium); alkalimetall, såsom litium, natrium och kalium; jordalkalimetaller, såsom kalcium och magne- sium; pyridinium; dicyklohexylammonium, hydrabaminium; bensa- tinium; N-metyl-D-glukaminium.
Såsom anges vid formeln I och i de definitioner som följer formeln I, kan Mæ vara väte.
Såsom beskrives nedan kan B-laktamerna enligt uppfinningen framställas på syntetisk väg. De icke-alkoxylerade 4-osubsti- tuerade B-laktamerna med formeln I, dvs. de föreningar med 500 216 lO formeln I, vari R R och R4 är väte, kan framställas med I användning av 6-ašinošenicillansyra eller en 6-acylaminopeni- cillansyra såsom utgångsmaterial. De B-laktamer med formeln I, vari R2 är alkoxi, kan framställas av motsvarande icke-alkoxy- lerade B-laktam. Vissa föreningar enligt uppfinningen kan kristalliseras eller omkristalliseras ur lösningsmedel inne- hållande vatten. I dessa fall kan hydratiseringsvatten bildas.
Uppfinningen innefattar stökiometriska hydrat såväl som före- ningar innehållande varierande mängder vatten, som kan bildas genom förfaranden såsom lyofilisering.
Vissa B-laktamer med formeln I har även framställts biologiskt.
Odling av en stam av mikroorganismen Chromobacterium violaceum SC 11.378 ger ett salt av (R)-3-(acetylamino)-3-metoxi-2-oxo- -l-azetidinsulfonsyra.-Odling av olika ättiksyrabakterier, t.dx. Gluconobacter-arten SC ll.435, ger ett salt av (R)-3- -[[N-(D-T-glutamyl)-D-alanyl]amino]-3-metoxi-2-oxo-l-azetidin- sulfonsyra.
B-laktamer med en sulfonsyrasaltsubstituent i l-ställning och en amino- eller acylaminosubstituent i 3-ställning innehåller minst ett chiralt centrum - den kolatom (i 3-ställning i B- laktamkärnan) till vilken amino- eller acylaminosubstituenten är bunden. Uppfinningen avser även de B-laktamer, som be- skrivits ovan, vari den stereokemiska konfigurationen vid det chirala centret i 3-ställning i B-laktamkärnan är densamma som konfigurationen vid kolatomen i 6-ställning av naturligt förekommande penicilliner (t.ex. penicillin G) och som konfigura- tionen vid kolatomen i 7-ställning i naturligt förekommande cefamyciner (t.ex. cefamycin C).
Med avseende på de föredragna B-laktamerna med formlerna I och Ia har strukturformlerna ritats för att visa den stereokemiska konfigurationen vid det chirala centret i 3-ställningen.
På grund av nomenklaturkonventionen är det så att de föreningar med formlerna I och Ia, vari R2 är väte, har S-konfiguration och de föreningar med formlerna I och Ia, vari R2 är alkoxi, har R-konfiguration. 500 216' ll Uppfinningen innefattar även racemiska blandningar, som inne- håller de ovan beskrivna ß-laktamerna.
B-laktamer med en sulfonsyrasaltsubstituent i l-ställning i B-laktamkärnan och en amino- eller acylaminosubstituent i 3-ställning i B-laktamkärnan uppvisar aktivitet gentemot en mångfald gramnegativa och grampositiva organismer. Sulfonsyra- saltsubstituenten är väsentlig för föreningarnas enligt upp- finningen aktivitet. De föreningar, vari R3 och/eller R4 är väte eller alkyl, särskilt metyl, uppvisar en särskilt använd- bar aktivitet.
Föreningarna enligt uppfinningen kan användas såsom medel för att bekämpa bakteriernfektioner (innefattande infektioner i urinvägarna och andningsorganen) hos däggdjursarter, t.ex. tama djur (t.ex. hundar, katter, kor, hästar och liknande) samt människor.
För bekämpning av bakterieinfektioner hos däggdjur kan en förening enligt uppfinningen tillföras det däggdjur som är i behov därav i en mängd av ungefär 1,4 mg/kg/dag till ungefär 350 mg/kg/dag, företrädesvis ungefär 14 mg/kg/dag till unge- fär 100 mg/kg/dag. Samtliga tillförselsätt som användes tidigare för tillförsel av penicilliner och cefalosporiner till infek- tionsstället avses användas även för den nya familjen av B- laktamer enligt uppfinningen. Sådana tillförselsätt innefattar oral, intravenös, intramuskulär tillförsel samt i form av ett suppositorium.
B-laktamprodukterna enligt uppfinningen framställes i allmän~ het genom införande av en sulfonsyrasubstituent (en sulfo- grupp -S03-) på kväveatomen i 1-ställning i B-laktamkärnan.
Denna sulfoneringsreaktion utföres lätt genom behandling av B-laktamen med ett svaveltrioxidkomplex eller med ett ekviva- lent sulfonerande medel, såsom ett klorsulfonat.
De svaveltrioxidkomplex, som mest vanligt användes, är pyri- din-svaveltrioxid; lutidin-svaveltrioxid, dimetylformamid- 500 216 l2 _svaveltrioxid; samt pikolin-svaveltrioxid. I stället för att använda ett i förväg bildat komplex kan komplexet bildas in situ, t.ex. med användning av klorsulfonyl-trimetylsilylester och pyridin såsom reagenter. Alternativt kan sulfoneringen åstadkommas medelst en intermediär förening såsom exempelvis först silylering av kväveatomen i B-laktamkärnan och därefter underkastar man den silerade föreningen för en silylbytes- reaktion med trimetylsilylklorsulfonat eller en liknande rea- gent. Exempel på silylerande medel är monosilyltrifluoracet- amid, trimetylsilylklorid/trietylamin och bis-trimetylsilyl- trifluoracetamid.
I allmänhet utföres sulfoneringsreaktionen i närvaro av ett organiskt lösningsmedel såsom pyridin eller en blandning av organiska lösningsmedel, företrädesvis en blandning av ett polärt lösningsmedel, såsom dimetylformamid och ett halogene- rat kolväte, såsom diklormetan.
Den produkt som initiellt bildas vid sulfoneringsreaktionen är ett salt av den sulfonerade B-laktamen. När pyridin-svavel- trioxid är det sulfonerande komplexet är den initiellt bildade produkten det B-laktamsulfonerade pyridiniumsaltet av den sulfonerade B-laktam, vari M+ i formelnrmfian är pyridinium- I - + ---- -so M i 3 O jonen: Dessa komplex kan omvandlas till andra sulfonsyrasalter med användning av konventionell teknik (t.ex. jonbytarhartser, kristallisation eller jonparextrahtion). Dessa konversions- förfaranden är även användbara för rening av produkterna.
Omvandling av pyridinsaltet till kaliumsaltet med användning av kaliumfosfat eller kaliumetylhexanoat; till tetrabutyl- ammoniumsaltet med användning av tetrabutylammoniumvätesulfat; eller till en zwitterjonisk förening (M+ = väte) med användning av myrsyra; är särskilt användbar. 500 21d 13 Det bör förstås att den sulfoneringsreaktion, som inför sulfo- gruppen på kväveatomen i B-laktamkärnan, kan utföras vid olika steg av syntesen, innefattande införande före bildningen av B-laktamkärnan, varvid ett sådant förfarande utföres såsom an- ges nedan. Sulfoneringsreaktionen utföres i närvaro av de ovan beskrivna lösningsmedlen och vanligen vid rumstemperatur. När aminofunktionen är närvarande utföres reaktionen företrädesvis med aminofunktionen skyddad.
Med användning av en bensyloxikarbonylskyddsgrupp såsom ett exempel kan sulfoneringsreaktionen åskådliggöras på följande Sätt: z 4 Rz 1124 q cönscflzoco-NH R3 HZN- 3 ---~%> - + . N-SO M /, :NH l) sulfonering Q” 3 II 2) avskyddning III Andra skyddsgrupper kan användas för att skydda aminofunk- tionen, t.ex. en t-butyloxikarbonylgrupp, en enkel acylgrupp såsom acetyl eller bensoyl av fenylacetyl, en trifenylmetyl- grupp, eller uppvisande aminofunktionen i form av en azid- grupp. Den önskade acylgruppe1(Rl) kan bindas vid en konven- tionell acyleringsreaktion.
Exempel på acyleringsförfaranden för omvandling av en före- ning med formeln III till en produkt med formeln I innefattar reaktion med en karboxylsyra (Rl-OH) eller motsvarande karboxyl- syrahalogenid eller karboxylsyraanhydrid. När R2 är alkoxi, sker acylering bäst med användning av en syraklorid eller en syrabromid. Reaktionen med en karboxylsyra fortskrider lättast i närvaro av en karbodiimid såsom dicyklohexylkarbodiimid och en substans som kan bilda en aktiv ester in situ såsom N-hydroxi- bensotriazol. I de fall varvid acylgruppen (Rl) innehåller reaktiva funktioner (såsom amino- eller karboxylgrupper) kan 500 216 14 det vara nödvändigt att först skydda dessa funktionella grupper och sedan utföra acyleringsreaktionen och slutligen avskydda den resulterande produkten. Alternativt kan sulfoneringsreak- tionen utföras med acylgruppen redan i läge, t.ex.: R z “4 R2 34 R -Nu- _= R R -NH- = R 1 3 š i I 3 ' - + ø H sulfonering Å H_SO3M Q o Iv V I det fall varvid R2 är lägre alkoxi kan ytterligare varia- tion förefinnas enär R2-lägre alkoxigruppen kan införas efter sulfoneringen såväl som före sulfoneringen med användning av konventionella förfaranden för klorering av den acylerade kväveatomen i 3-ställning åtföljt av reaktion med en lägre alkoxid '4 (R2)alkoxid R2 lll 'JU 4 _ -+ -So 14+ -SO3M 4 Q w V-I V Acylgrupperna i reaktionsschemat ovan innefattar även lätt avlägsningsbara grupper, som fungerar såsom en skyddande grupp och som kan avlägsnas efter reaktionen för erhållning av den "deacylerade" produkten (-NH2).
Dessutom kan B-laktamringen bildas via en cykliseringsreak- tion och sulfoneringsreaktionen kan utföras före cykliseringen såväl som därefter, dvs. 15 V RÅ :ííè RÅ aCy1-NH_---L:R3 cykltäajmg acyl-NH----FR3 + ,_.__NH-so "MJ" o 0/ 3 O VII Acylgruppen i denna reaktion kan även vara en lätt avlägsnings- bar grupp, som funktionerar såsom en skyddsgrupp och som efter avlägsning ger NH2-produkten.
De azetidinon-utgångsmaterial, vari R2 är väte och minst en av R3 och R4 är väte, kan även framställas av aminosyror som har formeln R NH OH 4 2\ å xII Gli-__' \ \ RB OH o//C (minst en av R3 och R4 är väte). Aminogruppen skyddas först med en klassisk skyddsgrupp, t.ex. t-butoxikarbonyl (nedan be- tecknad "Boc"). Karboxylgruppen i den skyddade aminosyran oringas därefter att reagera med ett aminsalt, som har formeln XIII Y-o-Nnšcl' vari Y är alkyl eller bensyl, i närvaro av en karbodiimid för erhållning av en förening, som har formeln XIV soc-NH-cH-- o/”C 500 216 16 (minst en av R3 och R4 är väte). Hydroxylgruppen i en före- ning med formeln XIV omvandlas till en bortgående grupp (V) med en klassisk reagent, t.ex. metansulfonylklorid (metan- sulfonyl betecknas nedan "Ms"). Andra bortgående grupper (V) som kan användas, är bensensulfonyl, toluensulfonyl, klor, brom och jod.
Den fullt skyddade föreningen, som har formeln BOC-NH-TH---C C O? (mint en av R och R4 är väte) cykliseras genom behandling 3 med en bas, t.ex. kaliumkarbonat. Reaktionen utföres före- trädesvis i ett organiskt lösningsmedel såsom aceton under återflödesbetingelser och ger en förening, som har formeln BOC-NH R3 XVI ß | (minst en av R3 och R4 är väte).
Alternativt kan cykliseringen av en förening med formeln XIV åstadkommas utan att man först omvandlar hydroxylgruppen till en bortgående grupp. Behandling av en förening med formeln XIV med trifenylfosfin och dietylazodikarboxylat ger en förening med formeln XVI, vari minst en av R3 och R3 är väte.
Avlägsning av skyddsgruppen från l-ställningen i en azetidinon med formeln XVI kan utföras via natriumreduktion när Y är alkyl och ger ett intermediat med formeln 500 216' 17 XVII (minst en av R3 och R4 är väte). Om Y är bensyl ger katalytisk (t.ex. palladium på kol) hydrogenering initiellt den motsvarande N-hydroxiföreningen, vilken efter behandling med titantriklo- rid ger ett intermediat med formeln XVII, vari minst en av R3 och R4 är väte.
Syntes innefattande ringslutning av den ovan beskrivna typen resulterar i en inversion av den stereokemiska konfigurationen av substituenterna R3 och R4.
Såsom nämnts ovan kan den ovannämnda azetidinonen sulfoneras till bildning av en förening, som har formeln 134 xvnx lBoc-NH- = (minst en av R3 och R4 är väte).
Ett alternativt förfarande för framställning av en förening med formeln I, vari R2 är väte och minst en av R och R är 3 4 väte, utnyttjar såsom utgångsmaterial en aminosyraamid med formeln OH R |/ 4 NHZ-Tfl c\R 3 XIX _ 6; NH2 (minst en av R3 och R4 är väte).
Skydd av aminogruppen med en klassisk skyddsgrupp, t.ex. ben- syloxikarbonyl (nedan betecknad "Z") eller Boc och omvandling 500 216 18 av hydroxylgruppen till en bortgående grupp (V) såsom Ms ger en förening, som har formeln OMs R xx / 4 ANH-CHí-C Ã R OçC----NH2 3 (minst en av R3 och R4 är väte), vari A är en skyddande grupp.
Sulfonering av en förening med formeln XX ger en förening, som har formeln ANH-cH---c xx1 | R ..+ O5C NHSO3M (minst en av R3 och R4 är väte).
Cyklisering av en förening med formeln XXI utföres med en bas, t.ex. kaliumkarbonat. Reaktionen utföres företrädesvis i en blandning av vatten och ett organiskt lösningsmedel, t.ex. ett halogenerat kolväte såsom l,2-dikloretan) under återflödes- betingelser och ger en förening, som har formeln XXII (minst en av R3 och R4 är väte).
Avskyddning av en sulfonerad azetidinon med formeln XXII, vari A är en skyddsgruPP, såväl som motsvarande föreningar som beskrivits ovan uppvisande en R2-alkoxigrupp genom katalytisk hydrogenering ger en förening, som har formeln 500 21è 19 Rz R4 HZN- _ 113 xxrrx - + N-so M 0/ 3 (minst en av R3 och R4 är väte), vari R2 är väte eller alkoxi, som kan omvandlas till motsvarande zwitterjon med formeln R Rz -4 +_ = R xxIv m3 I 3 O¿_--N-so3 (minst en av R3 och R4 är väte) genom behandling med en syra såsom myrsyra.
Avskyddning av en sulfonerad azetidinon med formeln XXII, vari A är en Boc-skyddsgrupp, med användning av sura betingel- ser (t.ex. med användning av myrsyra) ger motsvarande zwitter- jon med formeln XIV.
En utmärkt källa för ß-laktamutgângsmaterialen är 6-aminopeni- cillansyrorna och 7-aminocefalosporansyrorna, som kan uppvisa en eventuellt närvarande 6-alkoxi- resp. 7-alkoxisubstituent.
Dessa föreningar har formlerna Rz /CH3 Rl-NH-fi \KI*\CH3 xxva ,/-_--N c-cooH o resp. 5OÛ 216 2o A R . ß s R -NH_-*--*T// xxvb 1 år N /, cH3 o coon vari R2 är väte eller alkoxi och Rl är väte eller acyl.
Genom anpassning av förfaranden som är beskrivna i litteraturen kan 3-amino-2-azetidinoner framställas; jämför exempelvis Chem. Soc. Special Publication nr. 28, p. 288 (l977); The Chemistry of Penicillins, Princeton Univ. Press, p. 257 och Synthesis, 494 (1977). 6-amino-penicillansyran eller 7-aminocefalosporansyran avsvav- las först genom reduktion med användning av Raney-nickel.
Reaktionen kan utföras i vatten under âterflödesbetingelser; den erhållna föreningen har strukturformeln xxxvi N-cu-cH(cH3)2 COOH Ersättning av karboxylgruppen i föreningen med formeln XXVI med en acetatgrupp åtföljt av hydrolys ger en 3-amino-3- alkoxi-2-azetidinon med formeln I, vari Rl är väte eller acyl, R2 är väte eller lägre alkoxi och R3 och R4 är väte. Behand- ling av en förening med formeln XXVI med kupriacetat och bly- tetraacetat i ett organiskt lösningsmedel (t.ex. acetonitril) ersätter karboxylgruppen med en acetatgrupp. Hydrolys av den bildade föreningen kan utföras med användning av kaliumkarbo- nat i närvaro av natriumborhydrid.
Införande av en sulfogrupp i l-ställning av en förening 3-amino-3-alkoxi-2-azetidinon kan åstadkommas genom reaktion av intermediatet med ett komplex av dimetylformamid och svavel- son 216" 21 trioxid.
Ett 3-azido-2-azetidinon-utgångsmaterial kan framställas på så sätt att man först bringar en olefin med formeln R t4 XXVII CflzïC-RB att reagera med ett halosulfonylisocyanat (företrädesvis klorsulfonylisocyanat) med formeln xxv1II 2 till bildning av en azetidinon med formeln R4 _ R3 XXIX N-soz-haloqefl / 0/ Reduktiv hydrolys av en azetidinon med formeln XXIX ger en N-osubstituerad B-laktam med formeln R3 XXX För en mera detaljerad beskrivning av den ovan angivna reak- tionssekvensen hänvisas till litteraturen; jämför exempelvis Chem. Soc. Rev., ä, 181 (1976) och J. Org. Chem., 35, 2043 (1970).
En azidogrupp kan införas i 3-ställningen av en azetidinon med formeln XXX (eller dess sulfonerade motsvarighet) genom reaktion av föreningen med en arylsulfonylazid (såsom toluen- sulfonylazid) till bildning av en utgångsazetidinon med for- meln 500 216 22 N37 R3 XXXI l of/ Reaktionen fortskrider bäst genom att man först skyddar azeti- dinonkvävet med en silylrest (t.ex. t-butyldimetylsilyl eller t-butyldifenylsilyll, varefter man genererar anjonen vid kär- nans 3-ställning med en stark organisk bas (t.ex. litiumdi- isopropylamin) vid låg temperatur med efterföljande behand- ling av anjonen med toluensulfonylazid. Det bildade intermedia- tet behandlas med trimetylsilylklorid och efterföljande syra- hydrolys eller fluoridsolvolys av N-skyddsgruppen ger före- ningen med formeln XXXI.
Alternativt kan föreningen med formeln XXXI erhållas på så sätt att man först bringar en primär amin som har formeln H N-CH O-alkyl _ 1 i 2Q' eller HZNQQ aiky O-alkyl att reagera med en aldehyd som har formeln R3CH=O till bild- ning av motsvarande Schiff-bas. En [2+2]-cykloaddition med en aktiverad form av -azidoättiksyra ger en 3-azido-2-azetidi- non med formeln R4 N- R3 /f-Nrfi 2 o-aikyl GO-alkyl eller vari Q är -CH O-alkyl 500 216' 23 Oxidativ avlägsning av Q-substituenten ger föreningen med formeln XXXI. 3-acylamino-2-azetidinonerna kan erhållas på så sätt att man först reducerar en 3-azido-2-azetidinon med formeln XXXI till bildning av motsvarande 3-amino-2-azetidinon, varefter man acerylar 3-amino-2-azetidinonen.
När R2 är lägre alkoxi kan, såsom ovan nämnts, produkten framställas från motsvarande produkt, vari R2 är väte. Klore- ring av amidkvävet i en icke-alkoxylerad förening ger ett intermediat med formeln öl 4 B4 _ _ = R _ R1 N 3 XXXII - + G4 N-S03 M Reagenter och förfaranden för N-klorering av amider är väl- kända. Exempel på reagenter är tert.-butylhypoklorit, natrium- hypoklorit och klor. Reaktionen kan utföras i ett organiskt lösningsmedel (t.ex. en lägre alkanol såsom metanol) eller i ett tvåfasigt lösningsmedelssystem (t.ex. vatten/metylenklorid) i närvaro av en bas såsom natriumboratdekahydrat. Reaktionen utföres företrädesvis vid sänkt temperatur.
Reaktion av ett intermediat, som har formeln XXXI, med ett alkoxylerande medel, t.ex. en alkalimetallalkoxid, ger en produkt med formeln I, vari R2 är alkoxi, i kombination med dess enantiomer. Reaktionen kan utföras i ett organiskt lös- ningsmedel, t.ex. ett polärt organiskt lösningsmedel, såsom dimetylformamid, vid sänkt temperatur.
En alternativ syntes för framställning av de föreningar med formeln I, vari R2 är alkoxi, innefattar först alkoxylering av ett intermediat med formeln VI, vari RINH är ett karbamat (t.ex. Rl är bensyloxikarbonyl) och R2 är väte, varefter man inför en sulfogrupp i l-ställning av den erhållna föreningen. 500 216 24 Klorering av en förening med formeln VI med användning av det ovan beskrivna förfarandet för klorering av en icke-alkoxylerad förening med formeln I till bildning av en förening med formeln XXXII ger ett intermediat, som har formeln I {XxIII C6H5-CH2-O-CO-N----í-R3 «4 0 Cl R« Med användning av det ovan beskrivna alkoxyleringsförfarandet (för omvandling av en förening med formeln XXXII till en pro- dukt med formeln I) och efterföljande tillsats av ett redu- cerande medel såsom trimetylfosfit kan föreningen med formeln XXXIII omvandlas till ett intermediat med formeln O-alkyl R c H o-co-NH- 3 R xxxIv 6 5 I 3 i kombination med dess enantiomer.
De ovan beskrivna förfarandena ger de produkter med formeln I, vari R2 är alkoxi, såsom en racemisk blandning. Om så önskas kan enantiomeren med konfigurationen R isoleras från den racemiska blandningen med användning av konventionella för- faranden såsom fraktionerad kristallisation av ett lämpligt salt med en optiskt aktiv organisk amin eller genom jonparad kromatografi med användning av en optiskt aktiv katjon. 500 216' 25 Biologisk framställning av-antibiotikum EM5ll7 Salter av (R)-3-(acetylamino)-3-metoxi-2-oxo-l-azetidin- sulfonsyra (formeln I, Rl äf acetyl och R2 är metoxi; nedan betecknad EM5ll7) kan även framställas genom odling av en stam av mikroorganismen Chromobacterium violaceum SC 11.378, som deponerats i American Type Culture Collection såsom ATCC nr. 31532.
Mikroorganismen- Den mikroorganism som användes för framställning av EM5ll7 är en stam av Chromobacterium violaceum SC 11.378. En subkul- tur av mikroorganismen kan erhållas från den permanenta sam- lingen hos American Type Culture Collection, Rockville, Mary- land, USA. Dess tillgänglighetsnummer i depositoriet är ATCC nr. 31532. Utöver den specifika mikroorganism som be- skrives och karaktäriseras nedan bör det förstås av mutanter av mikroorganismen (t.ex. mutanter framställda med användning av röntgenstrålar, ultraviolett strålning eller senapsgas) även kan odlas till bildning av EM5ll7.
Chromobacterium violaceum SC 11.378, ATCC nr. 31532 kan iso- leras från ett fuktigt jordprov innehållande mikroorganismen genom att man först avsätter jordprovet på ett medium inne- hållande: jordextrakt 400 ml destillerat vatten 600 ml jästextrakt 5,0 g glukos l0,0 g agar 17,5 g Mediet inställes på pH 6,0 och steriliseras i en autoklav vid l2lOC i 20 minuter. Efter 24-72 timmars inkubation vid 2500 isoleras kolonier av Chromobacterium violaceum SC ll.378 från jorden på plattan. Dessa isolerade kolonier odlas där- efter på ett medium innehållande: 500 216 26 jästextrakt g köttextrakt g "NZ amine A" g glukos 10 g agar 15 g destillerat vatten till l liter Mediet inställes på pH 7,3 och autoklaveras vid l2l°C i 30 minuter.
Chromobacterium violaceum SC ll.378 är en gramnegativ stav som ofta uppvisar grening, bipolär fläckning och lipida inklusioner. Den är rörlig på grund av en enda polär flagel- lum med tillfälliga laterala flagella, som är mindre till sin storlek.
På näringsagar bildar Chromobacterium violaceum SC ll.378 violetta kolonier. Pigmentet förstärkes på media som är rika på tryptofan och jästextrakt. I näringsbuljong bildar den en violett ring runt rörets vägg men ingen sammanhängande hud. Det violetta pigmentet är lösligt i etanol men olösligt i vatten och kloroform.
Chromobacterium violaceum SC ll.378 är mesofil, växer inom ett intervall av 15-37OC; ingen tillväxt sker vid 4OC eller över 37oC. Kasein hydrolyseras kraftigt av mikroorganismen, som är oxidaspositiv. I närvaro av Chromobacterium violaceum SC ll.378 jäses glukos, fruktos och trehalos (metod enligt Hugh & Leifson, l953). L-arabinos utnyttjas inte av mikro- organismen vare sig fermentativt eller oxidativt. Cyanväte bildas av mikroorganismen och aeskulinhydrolys är negativ.
De ovan beskrivna nyckelkaraktäristika ger en bas för identi- fikation av mikroorganismen såsom Chromobacterium violaceum till skillnad från Chromobacterium lividum, den enda andra art av släktet Chromobacterium som anges i 8:e upplagan av Bergey's Manual of Determinative Bacteriology. 500 216' 27 Ytterligare stammar av Chromobacterium violaceum kan även odlas till bildning av EM5ll7.
Antibiotikumet För framställning av antibiotikum EM5ll7, odlas Chromobacterium violaceum SC 11.378, ATCC nr. 31532 vid eller ungefär vidå 250C under submersa aerobiska betingelser på ett vattenhaltigt näringsmedelsmedium innehållande en assimilberbar kolkälla och kvävekälla. Fermentationen utföres tills väsentlig anti- biotisk aktivitet förlänats mediet, vanligen ungefär 18-24 timmar, företrädesvis ungefär 20 timar.
Med användning av följande förfarande kan EM5l17 separeras från fermentationsmediet och renas. Efter avslutad fermenta- tion kan odlingsvätskan centrifugeras för avlägsning av mycelium eller också kan filtrering alternativt användas för avlägsning av myceliet från odlingsvätskan. Efter avlägsning av myceliet från odlingsvätskan kan EM5ll7 extraheras däri- från. Företrädesvis extraheras odlingsvätskan vid pH 5 genmm jonparextraktion med cetyldimetylbensylammoniumklorid i metylenklorid och återextraktion till en vattenlösning av natriumjodid (inställd på pH 5 med ättiksyra). Efter koncen- trering av natriumjodidextraktet i vakuum kan en vattenlösning av återstoden tvättas med butanol. Koncentrering av den erhåll- na vattenlösningen till torrhet ger en återstod, som upplöses så långt möjligt är i metanol. Centrifugering kan användas för att separera olösliga substanser, som tvättas med metanol och därefter bortkastas.
Rening av antibiotikumet kan åstadkommas genom upplösning av metanolkoncentratet i metanol/vatten (l:l) och påföring av lösningen på en kromatograferingskolonn, t.ex. en kolonn inne- hållande Sephadex G-10 i samma lösningsmedelsblandning. Efter eluering med samma blandning kombineras aktiva fraktioner och koncentreras till torrhet. Återstoden blandas med metanol och olösligt material filtreras och bortkastas.
Ytterligare rening åstadkommes genom påföring av det metanol- 500 216 28 lösliga materialet på en kolonn av DEAE-cellulosa. Kolonnen kan elueras med en linjär gradient framställd från pH 5 natriumfosfatbuffert 0.0.M och pH 5 natriumfosfatbuffert O.lM.
Aktiva fraktioner kombineras, koncentreras och metanololösligt material avlägsnas och bortkastas.
Ytterligare rening av EM5ll7 åstadkomes genom upplösning av detta material i vatten och påföring av lösningen på en kolonn av Sephadex LH-20 och eluering av kolonnen med vatten. Aktiva fraktioner kombineras och koncentreras. Ytterligare rening av EM5ll7 utföres därefter genom upplösning av materialet i vatten, påföring av lösningen på en kolonn av Diaion HP-2OAG och eluering med vatten. Aktiva fraktioner kombineras och koncentreras. Koncentratet löses i vatten och föres genom en kolonn av Dowex SOW-X2, kaliumformen, samt tvättning med vatten. Effluenten kan koncentreras för erhållning av ett kristallint material, som är det relativa rena kaliumsaltet av EM5ll7.
Den ovan beskrivna isolationen och reningsförfarandet ger kaliumsaltet av EM5ll7. Andra salter kan framställas mot- svarande formen av det jonbytarharts som användes vid det slutliga reningssteget.
Biologisk framställning av antibiotikum EM52lO Salter av (R)-3-[[N-(D-1>glutamyl)-D-alanyl1-amino]-3-metoxi- -2-oxo-l-azetidinsulfonsyra (formeln I, Rl är D-Y=glutamyl- -D-alanyl och R2 är metoxi; nedan betecknat EM52lO) kan även framställas genom odling av olika ättiksyrabakterier.
Mikroorganismen Mikroorganismen Gluconobacter, arten SCll.435 kan användas för framställning av EM52lO. En subkultur av mikroorganismen kan erhållas från den permanenta samlingen i American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA. Dess tillgäng- lighetsnummer i depositoriet är ATCC nr. 31581. Utöver den specifika mikroorganismen som beskrives och karaktäriseras nedan bör det förstås att man kan använda mutanter av mikro- 500 216 29 organismen (t.ex. mutanter framställda med användning av rönt- genstrålar, ultraviolett strålning eller senapsgas) kan även odlas till bildning av EM52lO.
Gluconobacter-arten SCll.435, ATCC nr. 31581 kan isoleras från jordmossa innehållande mikroorganismen på så sätt att man först inkuberar jordmossan i en 10%-ig vattenlösning av pektin (pH 2,5) i 7 dagar vid 250C. Organismen kan därefter isoleras genom påföring därav på en platta med ett medium innehållande: x extrakt av Spartina patens-gräs 400 ml destillerat vatten 600 ml jästextrakt 5 g glukos 10 g rå flingagar 17,5 g x Extrakt av Spartina patens-gräs framställes genom till- sats av 500 g upphugget, torrt gräs till 3 liter vattenled- ningsvatten, som bringas till kokning och får sjuda i 30 minuter.
Mediet inställes på pH 6,0 och steriliseras i en autoklav vid l2lOC i 20 minuter. Efter ungefär 18 timmar inkubation vid 25OC isoleras kolonier av Gluconobacter-stammen SCll.435 från den pektinanrikade lösningen på plattan. Dessa isolerade kolonier odlas därefter i ett medium innehållande: jästextrakt l g köttextrakt l g "NZ amine A" 2 g glukos l0 g agar 15 g destillerat vatten till l liter Mediet inställes på pH 7,3 och autoklaveras vid l2lOC i 30 minuter.
Gluconobacter-arten SCll.435 är en pleiomorf gramnegativ stav, som är rörlig på basis av en till tre polära flagella.
Den är obligat aerobisk, katalaspositiv och oxidativ. Den kan skiljas från Pseudomonas på grund av att den är cytokromoxidas- 500 216 30 negativ och tolerant mot extremt sura betingelser. Dessa karak- täristika indikerar att mikroorganismen är mer nära besläktat med ättiksyrabakterierna än de sanna Pseudomonaderna.
På “BBL Trypticase"-sojaagar växer Gluconobacter-arten SCll.435 såsom en blandning av grova och släta kolonityper. Den grova typen är associerad med ett svagt gult lösligt pigment, under det att den släta typen är mukoid och pigmentlös. Dissociation mellan de två typerna påverkas av mediet, temperaturen och lagringsbetingelserna. EM52lO-aktivitet tenderar att minska i kulturer där den grova komponenten är dominerande.
Pâ “BBL Wart"-agar (pH 4,8) växer Gluconobacter-arten SCll.435 överflödande rikt såsom uppskjutna mukoida slemmiga kolonier.
Liknande tillväxt erhålles på malt-jästextraktagar (l % av vardera) inställd på pH 4,5.
På ett medium innehållande l % jästextrakt, lO % glukos, 3 % kalciumkarbonat och 2,5 % agar bildas tillräckligt med syra från glukosen till bildning av en zon som är fri från kalcium- karbonat runt tillväxten. Detta är ett karaktäristikum för Acetobacter och Gluconobacter.
I närvaro av Gluconobacter-arten SCll.435:(i) bildas ett brunt lösligt pigment på jästextrakt-glycerol- och jästextrakt- kalcium-laktat-agarplattor, (ii) syra bildas på glukos, fruk- tos, galaktos, mannos, xylos, mannitol och arabinos, men ingen tillväxt eller syrabildning sker på ramnos, laktos, sackaros eller maltos när dessa sockerarter införlivas med ett medium enligt Hugh och Leifson.
Den biologiska framställningen av EM52lO är inte begränsad till Gluconobacter-arten SCll.435 utan är brett fördelad bland ättiksyrabakterierna. Följande kulturer kan var och en användas för framställning av EM52lO: Acetobacter pasteurianus subsp. pasteurianum ATCC 6033 Acetobacter aceti subsp. aceti ATCC 15973 500 216' 31 Gluconobacter oxydans subsp. oxydans ATCC 19357 Gluconobacter oxydans subsp. suboxydans ATCC 23773 Gluconobacter oxydans subsp. oxydans ATCC 15178 Acetobacter aceti subsp. liquefaciens ATCC 23751 Acetobacter peroxydans ATCC 12874 Gluconobacter oxydans subsp. suboxydans ATCC 19441 Acetobacter sp. ATCC 21780 Gluconobacteroxydans subsp. industrialis ATCC 11894 Antibiotikumet För framställning av antibiotikum EM52l0 kan Gluconobacter- arten SCll.435, ATCC nr. 31581 eller en av de ovan angivna mikroorganismerna odlas vid eller omkring 25OC under submersa aerobiska betingelser på ett vattenhaltigt näringsmedels- medium innehållande en assimilerbar kol- och kvävekälla. Fermen- tationen utföres tills väsentlig antibiotisk aktivitet för- länats mediet, vanligen ungefär 16-24 timmar, företrädesvis ungefär 20 timmar.
Med användning av följande förfarande kan EM52lO separeras från fermentationsmediet och renas. Efter det att fermenta- tionen blivit fullständig centrifugeras odlingsvätskan för avlägsning av bakterier och antibiotikumet avlägsnas från odlingsvätskans överflytande del vid pH 3,7 genom absorption på ett anjonbytarharts, t.ex. Dowex 1-X2. Antibiotikumet elue- ras från hartset med natriumklorid vid ungefärpfl 4 och elua- tet koncentreras och föres genom en kolkolonn. EM52lO elueras därefter från kolet med metanolzvatten (lzl). De aktiva frak- tionerna tillvaratages och torkas och placeras därefter på en anjonbytarkolonn, t.ex. Dowex l-X2, och elueras med en gradient av natriumklorid buffrad vid pH 4. Aktiva fraktioner koncen- treras och avsaltas på en kolonn av ett makroretikulärt styren/ divinylbensen-sampolymerharts ("Dianion HP 2OAG"). Aktiva frak- tioner elueras med vatten och koncentreras och frystorkas och detta material utgör natriumsaltet av EM52lO.
Det ovan beskrivna reningsförfarandet ger natriumsaltet av EM52lO. Andra salter kan erhållas genom utbyte av det salt som 500 216 32 användes för eluering av EM52l0 i den ovan beskrivna jonbytarf kromatograferingen, t.ex. med användning av kaliumklorid för erhållning av kaliumsaltet.
Följande exempel utgör specifika utföringsformer av upp- finningen.
Exempel l.
(S)-31/IK2-amino-4-tiazolyl)acetyljaminq]-2-oxo-l-azetidin- sulfonsyra, kaliumsalt A) (S)-3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, tetrabutylammonium- salt (S)-2-oxo-31[Z(fenylmetoxi)karbonyl7aminQ7-l-azetidinsulfon- syra, tetrabutylammoniumsalt (2 g; jämför exempel 4) löses i 100 ml dimetylformamid och hydrogeneras i ungefär 30 minuter med l g palladium på kol (10%) såsom katalysator). Katalysa- torn avfiltreras och dimetylformamiden avlägsnas för erhållande av titelföreningen i form av en olja. NMR (CDCI3) 3,82 (lH, t, 1= 5,5), 4,05 (d, lH, d av d, /= 5,5, 2,5 cps).
B) (S)-3-/ZX2-amino-4-tiazolyl)acetyl]aminQ]-2-oxo-l-azetidin- 'sulfonsyra, kaliumsalt Föreningen ovan (2 g), 0,5 g aminotiazolättiksyra och 0,4 g hydroxibensotriazol omröres vid OOC i 100 ml torr dimetylform- amid under det att en lösning av 0,7 g dicyklohexylkarbodiimid i 10 ml dimetylformamid tillsättes droppvis. Efter avslutad tillsats fortsättes omröringen i l2 timmar vid ZOOC. Olöslig urea avfiltreras och lösningsmedlet avdunstas i vakuum. Den oljeartade återstoden behandlas med en lösning av kaliumper- fluorbutansulfonat i 20 ml aceton vid rumstemperatur i l5 minuter. Efter tillsats av 200 ml dimetyleter fäller titel- föreningen och avfiltreras, torkas och renas via kromatografe- ring på en 300 ml HP-20-kromatograferingskolonn med användning av vatten såsom elueringsmedel. Utbytet är 850 mg av titel- föreningen, smältpunkt > 30000. 500 215 33 Exemgel 2. ÄBS(Z)]-3-[XY2-amino-4-tiazolyl)[Y]hydroxi(fenylmetoxi)fosfi- nyL]metoxijiminqzacetylfaminqf-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt (S)-3-amino-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, tetrabutylammonium- salt (0,8 g; jämför exempel lA) i 30 ml dimetylformamid, 0,9 gi Yi;-2-amino-RfÅY7hydr0xi(fenylmetoxi)fosfinyl]metoxi]iminqf:_w' 4-tiazolättiksyra, 0,3 g hydroxibensotriazol och 0,7 g dicyklo- hexylkarbodiimid omröres i 24 timmar vid rumstemperatur. Den fällda urean avfiltreras och lösningsmedlet avlägsnas i vakuum.
Den kvarvarande oljan behandlas med en ekvivalent mängd kalium- perfluorbutansulfonat i 10 ml aceton. Titelföreningen avfilt- reras och renas med användning av HP-20-harts och vatten såsom elueringsmedel för erhållning av 500 mg substans, smältpunkt 210-21s°c, sönderdeining.
Exemfiel 3. ÅÉS(Z)]-3-/ZX2-amino-4-tiazolyl)(etoxiimino)-acetyl¿aminQ/-2- oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt (S)-3-amino-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, tetrabutylammonium- salt (1,5 g; jämför exempel 1A) i 100 ml dimetylformamid, 0,6 g hydroxibensotriazol, l g dicyklohexylkarbodiimid och 0,8 g (Z)-2-aminofixr(etoxiimino)-4-tiazolättiksyra omröres vid rumstemperatur i 24 timmar. Lösningsmedlet avdestilleras och återstoden löses i 30 ml aceton. Urean avfiltreras och moder- luten behandlas med en lösning av 2 g kaliumperfluorbutansulfo- nat i 20 ml aceton. Efter tillsats av 200 ml eter fäller titel- föreningen, avfiltreras och torkas. Rening utföres genom kro- matografering med användning av en HP-20-kolonn och vatten så- som elueringsmedel för erhâllning av l,l g av titelföreningen,, smältpunkt 180-1a5°c, sönderdelning. 500 216 34 Exempel 4. ÅÉS(E)]-3:jZY2-amino-4-tiazolyl)(etoxiimino)acetyl]aming]-2- -oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt . På det i exempel 3 beskrivna sättet men med användning av (E)-2-amino-xr(etoxiimino)-4-tiazolättiksyra i stället för (Z)-2-aminosxr(etoxiimino)-4-tiazolättiksyra erhålles titel- föreningen med smältpunkten 160-l700C efter frystorkning.
Exempel 5. [3S(Z)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)](2,2,2-trifluoretoxi)imin0]- acetyl]amino]-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt På det i exempel 3 beskrivna sättet men med användning av (Z)-2-amino-a-[(2,2,2-trifluoretoxi)imino]-4-tiazolättiksyra i stället för (Z)-2-amino-a-(etoxiimino)-4-tiazolättiksyra erhålles titelföreningen med smältpunkten 160-17000 efter frystorkning.
Exempel 6. [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxiimino)-acetyl]amino]- 2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt (S)-3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, tetrabutylammonium- salt (framställd såsom beskrives i exempel 1A med användning av 7,9 g (S)-2-oxo-3-[[(fenylmetoxi)karbonyl]amino]-l-azetidin- sulfonsyra, tetrabutylammoniumsalt) kyles till OOC och 3,53 g (Z)-2-amino-a-(metoxiimino)-4-tiazolättiksyra tillsättes följt _av en lösning av 3,27 g dicyklohexylkarbodiimid i 10 ml di- metylformamid. Blandningen omröres i 16 timmar vid SOC, filt- reras och lösningsmedlet avlägsnas i vakuum. Återstoden löses i aceton och filtreras. Vid tillsats av 60 ml av en 10%-ig lösning av kaliumperfluorbutansulfonat i aceton kristalli- serar 4,7 g rå produkt. Den råa produkten renas genom kromato- grafering på HP-20, 100-200 mesh, för erhållning av 3,0 g av titelföreningen med smältpunkten 235OC. 500 216' 35 Exempel 7. [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2-(difenylmetoxi)-l,l-di- metyl-2-oxoetoxi]imino]acetyl]-amino]-2-oxo-l-azetidinsulfon- syra, kaliumsalt (l:l) En lösning av 0,005 mol (S)-3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfon- syra, tetrabutylammoniumsalt (jämför exempel lA) och 0,006 mol (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoxi)-1,l-dimetyl-2-oxoetoxi]- imino]-4-tiazolättiksyra i 60 ml dimetylformamid behandlas med 0,7 g hydroxibensotriazol och 1,13 g dicyklohexylkarbodiimid.
Blandningen omröres i ungefär 16 timmar vid rumstemperatur, filtreras och filtratet indunstas. Återstoden löses i 30 ml aceton, filtreras och behandlas med 20 ml av en lösning av 10%-ig kaliumperfluorbutansulfonat i aceton. Efter tillsats av petroleumeter fäller titelföreningen och behandlas med eter och filtreras för erhållning av 3,8 g produkt med smältpunkten 19000, sönderdelning.
Exempel 8. [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboxi-l-metyletoxi)imino]- acetyl]amino]-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, dikaliumsalt [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2-(difenylmetoxi)-l,l-di- metyl-2-oxoetoxi]imino]acetyl]amino]-2-oxo-l-azetidinsulfon- syra, kaliumsalt (2 g; jämför exempel 7) suspenderas i 5 ml anisol och 25 ml trifluorättiksyra tillsättes vid -IOPC.
Blandningen omröres i 10 minuter vid -l0°C. Eter (100 ml) till- sättes långsamt vid -lO°C och därefter ti1lsättes*S0 ml petro- leumeter. Fällningen filtreras för erhållning av 1,6 g tri- fluorättiksyrasalt. Detta suspenderas i 20 ml vatten vid OOC, inställes på pH 5,5 med utspädd kaliumhydroxid och renas på en HP-20-kolonn. Titelföreningen elueras med vatten och har en smältpunkt av 225°C, sönderdelning. 500 216 36 Exempel 9._ [3S(Z)]-3-[I(2-amino-4-tiazolyl)[[2-(difenylmetoxi)-2-oxo- etoxi]imino]acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, kalium- salt Enligt förfarandet i exempel 7 men med användning av (Z)-2- -amino-a-[[2-(difenylmetoxi)-2-oxoetoxi]imino]-4-tiazolättik- syra i stället för (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoxi)-l,l- dimetyl-2-oxoetoxi]imino]-4-tiazolättiksyra erhålles titel- föreningen med smältpunkten l8OOC, sönderdelning.
Exemgel 10; [ÉS(ZX]-3-[ZX2-amino-4-tiazolyl)¿K2-metoxi-2-oxoetoxi)iminqf- acetyl7aminq]-2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt (Z)-2-aminowm:[K2-metoxi-2-oxoetoxi)iminq]-4-tiazolättiksyra (1,3 g) och (S)-3-amino-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, tetra- butylammoniumsalt (2,03 g; jämför exempel lA) löses i 50 ml acetonitril och l,O3 g dicyklohexylkarbodiimid löst i 5 ml acetonitril tillsättes droppvis vid OOC. Efter omröring 15 timmar och filtrering av dicyklohexylurea avdestilleras lös- ningsmedlet. Den kvarvarande oljeartade återstoden löses i aceton och behandlas med en ekvivalent mängd kaliumperfluor- butansulfonat. Titelföreningen'isoleras och renas genom kolonnkromatografi pâ HP-20 med användning av vatten såsom elueringsmedel, för erhâllning av titelföreningen med en smältpunkt av 195-l98oC.
Exemgel ll. [38(Z)-3-jyï2-amino-4-tiazolyl)jYYdietoxifosfinyl)metoxif- imingjacetyljaminqj-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt (S)-3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, tetrabutylammonium- salt (2,25 g; jämför exempel LA) i lOO ml torr dimetylform- amid behandlas med 1,87 g (Z)-2-amino-dflfldietoxifosfinyl)- metoxi]iminQ]4-tiazolättiksyra, 0,75 g hydroxibenotriazol och 2,29 g dicyklohexylkarbodiimid i l2 timmar under omröring.
Den fällda urean avfiltrerades och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Den kvarvarande oljan behandlades med en ekvivalent mängd kaliumperfluorbutansulfonat i 20 ml aceton. Efter till- soo 216' 37 sats av eter fälldes titelföreningen och avfiltrerades för erhâllning av 2,77 g rå produkt. Rening av denna råa produkt genom kolonnkromatografi med användning av HP-20 och vatten/ aceton (9:l) såsom elueringsnedel gav titelföreningen, smält- punkt 155-l60°C, sönderdelning.
Exempel l2. [38(Z)]-3-[212~amino-4-tiazolyl)[22-(l,l-dimetyletoxi)-2-oxo- -1-fenyletoxifiminqlacetyljaminqj-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt (S)-3-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, tetrabutylammonium- salt (2,25 g; jämför exempel lA) i 60 ml dimetylformamid omïm rördes vid rumstemperatur med 2,4 g (Z)-2-amino-x:/Z2-(l,l- dimetyletoxi)-2-oxo-l-fenyletoxifiminqf-4-tiazolättiksyra, 1 g hydroxibensotriazol och 1,5 g dicyklohexylkarbodiimid under 12 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden löstes i 50 ml aceton. Den fällda urean avfiltrerades och moderluten behandlades med en ekvivalent mängd kaliumperfluor- butansulfonat. Efter tillsats av eter kristalliserade titel- föreningen och avfiltrerades. Rening av föreningen åstadkoms genom HP-20-kolonnkromatografi med användning av vatten/aceton (7:3) såsom elueringsmedel,för erhâllning av l g produkt med smältpunkten >2500C, sönderdelning.
Exempel_l3. 135(Z)]-3-/IT2-amino-4-tiazolyl)jYlH-tetrazol-5-ylmetoxi)mminqf- acetyl]amino]-2-oxb-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt (S)-3-amino-2;oxo-1-azetidinsulfonsyra, tetrabutylammonium- salt (1,9 g; jämför exempel 1A) i 60 ml dimetylformamid ba- handlas med 1,4 g (Z)-2-aminofllr/TlH-tetrazol-5-ylmetoxi)iminQ]- -4-tiazolättiksyra, 0,7 g hydroxibensotriazol och 1,4 g dicyklo- hexylkarbodiimid under omröring i 24 timmar. Efter avlägsning av lösningsmedlet i vakuum löstes återstoden i aceton och den fällda urean avfiltrerades. Moderluten behandlades med en ekvivalent mängd kaliumperfluorbutansulfonat i 10 ml aceton.
Titelföreningen fälldes genom tillsats av 200 ml eter. Rening utfördes genom HP-20-kolonnkromatografi med användning av HP-20- 500 216 38 harts och vatten såsom elueringsmedel och gav 1,05 g produkt, smältpunkt 25OOC, sönderdelning.
Exempel 14. ÅÉS(Z)]-3-jyï2-amino-4-tiazolyl)Åïfenylmetoxi)-iminq]-acetyL]- -amino)-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt (S)-3-amino-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, tetrabutylammoniumsalt (l,5 g; jämför exempel lA), 1,23 g (Z)-2-aminoflqffïfenylmetoxi)- iminqf-4-tiazolättiksyra, 0,57 g hydroxibensotriazol och l,l4 g dicyklohexylkarbodiimid omrördes i 60 ml dimetylformamid vid rumstemperatur i 24 timmar. Den fällda urean avfiltrerades, lösningsmedlet avlägsnades och återstoden behandlades med en ekvivalent mängd kaliumperfluorbutansulfonat i 10 ml aceton.
Efter tillsats av 200 ml eter fällde titelföreningen och av- filtrerades och renades medelst HP-20-kolonnkromatografi med användning av vatten/aceton (9:l) såsom elueringsmedel för erhållning av l g material med smältpunkten 200OC, sönderdel- ning.
Exempel 15.
[BS(Z)]-3-1212-amino-4-tiazolyl)¿flkarboximetoxi)iminqjacetylf- aminq]-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt (lzl). [38(Z)]-3-/XY2-amino-4-tiazolyl)j]É-(difenylmetoxi)2-oxoetoxi7- iminQ]acetyl]aminQ]-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt (l:l) (l,3 g; jämför exempel 9) blandades med 5 ml anisol.
Vid -l5OC tillsattes 25 ml trifluorättiksyra och blandningen omrördes 10 minuter. Eter (100 ml) tillsattes långsamt vid -l0OC och därefter 50 ml petroleumeter. Fällningen suspenderas under kylning i 20 ml vatten och inställes på pH 5,0 med utspädd kaliumhydroxid. Produkten renas kromatografiskt på en HP-20- kolonn för erhållning av 3,0 g av titelföreningen, smältpunkt 230-235°c, sönderdelning. 500 216' 39 Exempel 16. ÅÉS(Z)]-3-/Zl2-amino-4-tiazolyl)/Z2-oxo-2-(fenylmetoxi)etoxi]- iminqfacetylfaminof-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt På det i exempel 7 beskrivna sättet, men med användning av (Z)-2-amino- -jZ?-oxo-2-(fenylmetoxi)etoxi]iminQ]-4-tiazol- ättiksyra i stället för (Z)-2-amino-«:1YÉ-(difenylmetoxi)-l,l- dimetyl-2-oxoetoxi7iminq]-4-tiazolättiksyra erhölls titel- föreningen med en smältpunkt av ungefär l70°C, sönderdelning.
Exempel 17. ÅÉÉIZ)]-3-j[(2-amino-4-tiazolyl)(hydroxiimino)-acetyl]amind7- -2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt En lösning av 0,6 g 90%-ig hydroxibensotriazol i 100 ml dimetyl- formamid omrördes en timme med 10 g 4Å molekylsiktar, filtrera- des och filtratet sattes till en lösning av 0,004 mol (S)-3- amino-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, tetrabutylammoniumsalt (jäm- för exempel lA) i dimetylformamid. (Z)-2-amino-qæ(hydroxiimino)- -4-tiazolättiksyra (0,89 g) tillsättes åtföljt av tillsats av 0,91 g dicyklohexylkarbodiimid. Blandningen omröres i unge- fär 16 timmar, indunstas i vakuum och återstoden löstes i 20 ml aceton och filtreras. Tillsats av en lösning av kaliumper- fluorbutansulfonat fällde titelföreningen. Kromatografi på HP-20-harts gav 0,44 g produkt, smältpunkt )2400C.
Exempel 18. ÅÉS(ZL]-3-/ZX2-amino-4-tiazolyl)[Ykarboximetoxi)iminqfacetylf- aminQ]-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt [35(Z)]-3-1212-amino-4-tiazolyl)j2?-oxo-2-(fenylmetoxi)- etoxij-iminQ]-acetyl]aminQ]-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kalium- salt (0,1 g; jämför exempel 16 löses i en blandning av 5 ml etanol och 5 ml vatten och hydrogeneras vid rumstemperatur i närvaro av 0,2 g 10%-igt palladium på kol. Efter 2 timmar av- filtreras katalysatorn och den kvarvarande lösningen frys- torkas för erhållning av titelföreningen, smältpunkt 235OC (sönderdelning). 500 216 40 Exempel 19.
[BS(Z)]-3-j232-amino-4-tiazolyl)jZ2-(l,l-dimetyletoxi)-l- -(metyltio)-2-oxoetoxi]iminq]acetyl]-aminqj-2-oxo-l-azetidin- sulfonsyra, kaliumsalt På det i exempel 17 beskrivna sättet men med användning av (Z)-2-aminowq:ÅY2-(l,l-dimetyletoxi)-l-(metyltio)-2-oxoetoxi]- iminoj-4-tiazolättiksyra i stället för (Z)-2-amino-a&(hydroxir imino)-4-tiazolättiksyra erhålles titelföreningen, smältpunkt l30OC, sönderdelning.
ExempelV20. [81(Z)]-3-1212-amino-4-tiazolyl)(metoxiimino)-acetyl]aminQ]- 3-metoxi-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt 3-amino-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, tetrabutylammo- niumsalt löses i adetonitril (20 ml) och pyridin (l ml) och sättes till en kraftigt omrörd suspension av (Z)-«:(metoxiimino)-2-amino-4-tiazolacetylklo- rid i acetonitril (20 ml) kyld till O-500. Efter omröring i kyla i en timme utspädes blandningen med 0,5M lösning av en- basiskt kaliumfosfat (100 ml) (pH i blandningen är 4,8) och lösningsmedlet avlägsnas i vakuum. Återstoden upptages i en minimal mängd vatten innehållande en ringa mängd aceton.
Kromatografering på jonbytarharts (AG 50W-X2, 100-200 mesh, K+-form, 200 ml) ger den råa produkten såsom kaliumsaltet vid eluering med vatten. Ytterligare rening på HP-20-harts (200 ml) med användning av vatten såsom elueringsmedel ger 59 mg produkt såsom ett pulver efter triturering med aceto- nitril/eter och därefter två gånger med eter. Produkten är ett amorft pulver, som smälter långsamt och sönderdelas över 15o°c.
Analys för ClOHl2N5O7SK: Beräknat: C 28,77 H 2,90 N 16,78 S l5,36 K 9,37 Funnet: C 27,77 H 2,82 N 15,87 S l3,63 K l0,ll 500 215 41 Exemgel 21. ÄÉS-[Éx1Z),QQÅI-3-[ZX2-amino-4-tiazolyl)(metoxiimino)acetyL7- amino]-4-metyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt A) (3S-trans)-4-metyl-2-oxo-3-[ZXfenylmetoxi)karbonyljaminqj- -l-azetidinsulfonsyra, tetrabutylammoniumsalt (3S-trans)-4-metyl-2-oxo-3-[ZXfenylmetoxi)-karbonyl]aminq7- -l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt (352,4 mg) löses i 20 ml vatten och tetrabutylammoniumvätesulfat (373,5 mg) tillsättes. Vattenlösningen extraheras tre gånger med metylenklorid och de förenade extrakten torkas över nat- riumsulfat. Efter avlägsning av lösningsmedel erhålles 534,6 mg av titelföreningen.
B) [35-ÅÉAJZ),4¿U¶-3-1212-amino-4-tiazolyl)(metoxiimino)- acetyl]aminq]-4-metyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt En lösning av 534,6 mg (38-trans)-4-metyl-2-oxo-3-[ZXfenyl- metoxi)karbonyljaminqf-l-azetidinsulfonsyra, tetrabutylammo- niumsalt i 20 ml dimetylformamid hydrogeneras med 220 mg 10% palladium på kol vid atmosfärstryck i 2,75 timmar; väteupptag- ningen är 26,3 ml. Blandningen filtreras och tvättas två gånger med 2,5 ml dimetylformamid. Filtratet och tvättvätskorna (totalt ungefär 25 ml) omröres under kväve med 161 mg (Z)-dr -(metoxiimino)-2-amino-4-tiazolättiksyra, 136 mg N-hydroxi- bensotriazol och 164,8 mg dicyklohexylkarbodiimid. Blandningen _omröres under kväve i ungefär 16 timmar. Dimetylformamiden avlägsnas i vakuum och den gummiartade återstoden löses i ace- ton och filtreras för avlägsning av urea. Till filtratet sättes en lösning innehållande 272 mg (0,8 mmol) perfluorbutansulfon- syra, kaliumsalt i 0,8 ml aceton. Uppslamningen utspädes med en lika volym eter och filtreras för erhållning av 325,5 mg rå produkt, som renas genom kromatografi på 75 ml HP-20AG.
Eluering med 400 ml vatten och 400 ml (9:l) vatten/aceton (50 ml-fraktioner) ger 335 mg i fraktioner 3-10. Efter triture- ring med aceton/hexan erhålles 97,3 mg av ett analytiskt prov från fraktionerna 3-5. Liknande triturering av fraktionerna 6-10 ger ytterligare 90,4 mg produkt såsom en fast substans. 500 216 42 Analys: ClOHl2N506S2K Beräknat: C 29,92 H 3,01 N 17,45 S 15,97 K 9,74 Funnet: C 30,32 H 3,49 N 15,82 S 13,95 K 10,45 \NMR (D20) 1,57 (3H, d, /=7), 3,97 (3H, S), 4,30 (lH, d av q, J=7,3), 4,70 (lh, d, J=7), 6,95 ppm (lH, S).
,ExemEel 22. [ss-fsalz) ,Mj/-s-[fl2-am1no-4-tiazo1y1)[(l-karboxi-l-metyl- etoxi)iminqïacetylfamingj-4-mety1-2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, dikaliumsalt A) N-bensyloxi-t-boc-treoninamid En lösning av 8,76 g t-boc-treonin och den fria aminen från 6,4 g 0-bensylhydroxylamin.HC1 (etylacetat/natriumbikarbonat- liberation) i 100 ml tetrahydrofuran behandlas med 6,12 g N-hydroxibensotriazol och 8,24 g dicyklohexylkarbodiimid i 20 ml tetrahydrofuran. Blandningen omröres under kväve i 26 timmar, filtreras och indunstas i vakuum. Återstoden kromato- graferas på 300 g kiselgel i en kolonn (eluering med kloro- form och kloroform/etylacetat (3:1)) för erhållning av 7,2 g förening. Kristallisation ur eter/hexan ger 4,18 g av titel- Aföreningen. _§) (38-trans)-N-bensy1oxi-3-t-butoxikarbony1amino-4-metyl- azetidinon En lösning av 12,67 g N-bensyloxi-t-boc-treonin-amid, 11,5 g trifenylfosfin och 6,23 ml dietylazodikarboxylat i 380 ml tetrahydrofuran omröres under kväve i ungefär 16 timar.
Lösningen indunstas och kromatograferas på en 900 g kiselgel- kolonn. Eluering med kloroform/etylacetat (3:1) ger 13,69 g förening, som kristalliseras ur eter/hexan för erhållning av 9,18 g av titelföreningen.
C) (3S-trans)-3-t-butoxikarbony1amino-1-hydroxi-4-mety1azeti- dinon En lösning av 9,18 g (3S-trans)-N-bensyloxi-3-t-butoxikarbo- nylamino-4-metylazetidinon i 300 ml 95%-ig etanol omröres i en atmosfär av väte med 1,85 g 10% palladium på kol. Efter 500 216 43 l4l minuter filtreras uppslamningen och indunstas i vakuum. Återstoden omkristalliseras ur eter/hexan för erhâllning av 5,12 g av titelföreningen.
D) (3S-trans)-3-t-butoxikarbonylamino-4-metylazetidinon En lösning av 4,98 g (3S-trans)-3-t-butoxikarbonylamino-l- hydroxi-4-metylazetidinon i 200 ml metanol behandlas med 132 ml 4,5M ammoniumacetat och därefter med 66 ml l,5M titan- triklorid och omröres i 4,5 timar. Vattenlösningen utspädes med en lika volym 8%-ig natriumklorid och extraheras med etyl- acetat för erhâllning av 3,48 g rå produkt. Omkristallisation ur eter/hexan ger 3,3 g av titelföreningen.
E) (3S-trans)-3-bensyloxikarbonylamino-4-metylazetidinon En lösning av 3,3 g (3S-trans)-3-t-butoxikarbonylamino-4- metylazetidinon i l0 ml vardera av diklorometan och anisol kyles till OOC och 112 ml trifluorättiksyra tillsättes.
Lösningen omröres i 90 minuter och indunstas i vakuum (bensen tillsättes och avdunstas tre gånger). Återstoden Jöses i 70 ml, aceton och lösningen inställes på pH 7 med 5% natriumbikarbonat- lösning. Totalt 5,33 g bensylklorformiat tillsättes under en timme vid pH 6,5-7,5. Blandningen omröres i 30 minuter vid pH 7, utspädes med 100 ml mättad saltlösning och extraheras med etylacetat (tre 400 ml-portioner). Den genom indunstning 'erhållna återstoden kromatograferas på en enliters kiselgel- kolonn. Eluering med kloroform/etylacetat (4:l) ger 2,19 g förening. Kristallisation ur eter/hexan ger l,l25 g av titel- föreningen.
F) (35-trans)-4-metyl-2-oxo-3-[21fenylmetoxi)karbonyl]aminq]- -l-azetidinsulfonsyra, tetrabutylamoniumsalt En lösning av 600 mg (3S-trans)-3-bensyloxikarbonylamino-4- metylazetidinon i 2 ml dimetylformamid kyles till OOC och 4 ml 0,8M svaveltrioxid i dimetylformamid tillsättes. Lös- ningen omröres vid rumstemperatur under kväve i en timme och uthälles i 80 ml kall 0,5M enbasiskt kaliumfosfat (inställt på pH 5,5). Lösningen extraheras med tre 50 ml-portioner metylen- SOU 216 44 klorid (bortkastas) och 868 mg tetrabutylammoniumbisulfat tillsättes. Den erhållna lösningen extraheras med fyra 75 ml- portioner metylenklorid. De kombinerade organiska skikten tvättas med 8%-ig vattenlösning av natriumklorid, torkas och indunstas i vakuum för erhållning av 1,54 g av titelföreningen.
G) [ss-[aaum , 44]]-3-[[(z-aminoflz-tiazoiyi) -fli-difenyimetoxi- karbonyl-l-metyletoxi)iminq]-acetllzaminqj-4-metyl-2-oxo-l- azetidinsulfonsyra, kaliumsaltï En lösning av 1,54 g (38-trans)-Q-metyl-2-oxo-3-12]fenylmetoxi)- karbonyL7aminQ]-l-azetidinsulfonsyra, tetrabutylammoniumsalt i 45 ml dimetylformamid omröres i en atmosfär av väte med 800 mg 10% palladium på kol i 2 timmar. Katalysatorn filtreras och filtratet omröres i ungefär 16 timmar med 1,24 g (Z)-2- amino-m;¿T1-difenylmetoxikarbonyl-1-metyletoxi)iminQ7-4- tiazolättiksyra, 0,4 g N-hydroxbensotriazol och 580 mg dicyklo- hexylkarbodiimid. Uppslamningen indunstas i vakuum och åter- stoden tritureras med 20 ml aceton och filtreras. Filtratet (plus 2 ml av tvättvätskorna) behandlas med 868 mg kaliumper- fluorbutansulfonat i 3 ml aceton. Utspädning med 75 ml eter ger en fast substans, som isoleras genom dekantering av moder- luten, triturering med eter och filtrering för erhållning av 0,91 g av titelföreningen. Moderluten utspädes med ytterligare- 100 ml eter för erhållning av en andra skörd, 0,45 g, av titel- föreningen.
H) ÄÉS-/ÉXÅZ),ådzf-3-[242-amino-4-tiazolylljïl-karboxi-l- ____i metyletoxi)iminq]-acetylzaminqj-4-metyl-2-oxo-l-azetidinsul- 4 fonsyra, dikaliumsalt En uppslamning av 140 mg [58-XÉÅJZ),QQZ/-3-/IT2-amino-4-tiazo- lyl)jYl-difenylmetoxikarbonyl-l-metyletoxi)iminQ7acetyl]aminQ7- -4-metyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt (första skörden) i 0,5 ml anisol omröres vid -l2OC under kväve och 2,5 ml kall (-l00C) trifluorättiksyra tillsättes. Efter l0 minuter till- sättes 10 ml eter och 5 ml hexan och den erhållna uppslam- ningen omröres i 5 minuter vid -l2CC och får antaga rums- temperatur. Den fasta substansen isoleras genom centrifugering- 500 216 45 och tvättas två gånger med eter. En lösning av denna fasta substans i 5 ml kallt vatten inställes omedelbart på pH 5,5 med O,4N kaliumhydroxid och påföres därefter en 80 ml HP-20AG- kolonn. Eluering med vatten ger 72 mg av titelföreningen i fraktioner (10 ml) 7-ll efter indunstning (acetonitril till- sättes och avdunstas tre gånger) och triturering med eter, smältpunkt ungefär 250oC (sönderdelning).
Analys: Cl3Hl5N508S2K2: Beräknat: C 30,51 H 2,95 N 13,69 S 12,53 K 15,28 Funnet: C 29,63 H 3,20 N 12,96 S ll,94 K 12,78 NMR (D20) 1,46 (S, 6H), 1,58 (lH, d, /=7), 4,28 (lH, d av q, /=7, 2,5), 4,67 (lH, d, J=2), 6,95 ppm (S, lH).
De återstående 1,22 g [35-[3xÅZ),@dZ]-3-1212-amino-4-tiazo- lyl)jYl-difenylmetoxikarbonyl-l-metyletoxi)-iminq]acetyL7- aminq]-4-metyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, kaliumsaltet (skördarna 1 och 2) behandlas såsom ovan (4,2 ml anisol, 16 ml trifluorättiksyra, 13 minuter vid -l5°C). Kromatografering på en 300 ml HP-20AG-kolonn ger 694 mg av titelföreningen i frak- tioner (60 ml) 6-9 efter behandling såsom ovan.
Exempel 23.
På det i exempel 15 beskrivna sättet men med användning av den förening som anges i spalt I nedan i stället för [3S(ZL7- -3-[212-amino-4-tiazolyl)jZ2-(difenylmetoxi)-2-oxoetoxi7iminQ7- acetyljaminqj-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt, erhålles den förening som anges i spalt II. 500 216 46 mcflcfimønwøcßm .U mmfi uxcsmufimëm .ñwnfiv afimmšøfifimx _mu>mcOwHflmcflUHuwNm|H|0N0 |N|Nd:HEmNA>uwomNd:flEHNwx0umEAoflufimvmëv| 1HxonHm«N\^H>Ho-HH|«|o=Hem|-N\r~|NHNVmm\ HH »Hmmm ^mH Hmgämxw wmv .uflmwäøflfimx _mu>mcowH:mcHUHumNm1H:oxo |N|\dcHEm\A>umUmNdcfiEfl\Ax0umOxo|N| 1^oHHH>»weV|H|^HxøHwH>HweHw|H.HV|mN\ |^H>Ho~«H»««|ocHe@|-m\|m-N^Nvwww H »Hmmm .mm 500 216' 47 Exemgel 24. [3d(Z),4a]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)flmetoxiimino)acetyl]amino]- -4-mety1-2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt En lösning av 51,8 mg (cis)-4-metyl-2-oxo-3-[[(fenylmetoxi)- karbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt och 51 mg tetra-n-butylammoniumbisulfat i 5 ml vatten extraheras med metylenklorid (fyra 10 ml-portioner) för erhållning av 81 mg olja. Denna omröres i en atmosfär i väte i två timmar med 40 mg 10 % palladium på kol i 4 ml dimetylformamid. Katalysatorn avfiltras och tvättas med 1 ml dimetylformamid. Filtratet och tvättvätskorna kombineras och omröres i ungefär 16 timmar med 31 mg (Z)-2-amino-a-(metoxiimino)-4-tiazolättiksyra, 27 mg N-hydroxibensotriazol och 31,5 mg dicyklohexylkarbodiimid.
Lösningen indunstas i vakuum och återstoden tritureras med 3 ml aceton. Den erhållna uppslamningen centrifugeras och vätskan behandlas med 51 mg kaliumperfluorbutansulfonat. Ut- spädning med 5 ml eter och filtrering ger en fast substans.
Kromatografi på HP-20 AG (40 ml) ger Rydon-positivt material i fraktioner (20 ml) 3-5 (eluering med vatten). Indunstning och etertriturering ger 23 mg produkt såsom en hygroskopisk fast substans: Analys: C H N 0 S K: 10 12 5 6 2 Beräknat: C 29,91 H 3,01 N 17,44 Funnet: C 29,30 H 3,31 N 16,66 NMR (D20) 1,40 (3H, d, /=7), 3,97 (3H, S), 4,46 (lH, apparent pentet,J=7), 5,37 (lH, d, /=7), 6,97 ppm'(1H, S).
Exemgel 25. [3S-[3a(Z),4G]1-3-[[2-amino-4-tiazolyl)-metoxiimino)acetyl]- amino-4-metyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt En lösning av 201 mg (Z)-2-amino-a-(metoxiimino)-4-tiazo1ättik- syra och 153 mg N-hydroxi-bensotriazolmonohydrat i 3 ml di- metylformamid behandlas med 206 mg dicyklohexylkarbodiimid.
Blandningen omröres vid rumstemperatur i 20 minuter under kväve och en lösning av 180 mg (3S-cis)-3-amino-4-mety1-2- oxo-l-azetidinsulfonsyra och 0,14 ml trietylamin i 2 ml dimetyl- 500 216 48 formamid tillsättes (en ytterligare ml dimetylformamid an- vändes för sköljning) och blandningen omröres i ungefär 16 timmar. Uppslamningen indunstas i vakuum, tritureras med 12 ml aceton, centrifugeras och vätskan behandlas med 338 mg kalium- perfluorbutansulfonat. Utspädning med 10 ml eter och filtrering ger en fast produkt, som kromatograferas på 200 ml HP-20-harts och eluering med vatten. Fraktioner (20 ml vardera) 18-30 kom- bineras och lyofiliseras för erhållning av 274 mg av titel- föreningen i form av en hygroskopisk fast substans.
Analys: Cl0Hl2N5O6S2K.
Beräknat: C 29,91 H 3,01 N 17,44 Funnet: C 30,03 H 3,21 N 17,06 NMR (D20) 1,40 (3H, d, J=6,5), 3,98 (3H, S), 4,48 (ln, d av t, J=6,4, 5,5), 5,36 (1H, d, j=5,5), 6,97 (ln, 5), Exemgel 26. ¿âs-/aajz),44¿]-3-/ZX2-amino-4-t1azo1y1)!2ï,1-a1mety1-2- -[14-nitrofenyl)-metoxif-2-oxoetoxij-iminqf-acetylfamingzl -4-metyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt Till en uppslamning av (3S-trans)-3-amino-4-mety1-2-oxo-l- azetidinsulfonsyra (O,36 g, i torr dimetylformamid (30 ml) under kväve vid 2600 sättes trietyl- amin (309,¿d). Efter ungefär 5 minuter erhålles en klar lös- ning och (Z)-2-amino1x;[Z1,1-dimetyl-2-[Y4-nitrofenyl)- metoxif-2-oxoetoxi7-iminqj-4-tiazolättiksyra (0,8l6 g) till- sättes åtföljt av N-hydroxibensotriazol (0,334 g) och dicyklo- hexylkarbodiimid (0,453 g). Blandningen omröres i 12 timmar vid 26°C, varefter lösningsmedlet avlägsnas i vakuum och åter- stoden tritureras med aceton (30 ml). Efter omröring i 5 minuter avlägsnas fasta substanser och filtratet behandlas med kaliumperfluorbutansulfonat (3,680 g) i aceton (5 ml).
Tillsats av eter (ungefär 40 ml) ger en fällning, som till- varatages och torkas i vakuum (l,073 g; en andra skörd 0,066 g; totalt 1,14 g).
Analys: c2oH2lN6olOs2K-1 H20 Beräknat: C 38,33 H 3,70 N 13,41 S 10,23 K 6,24 Funnet: C 38,30 H 3,63 N 13,41 S 9,88 K 5,98 500 215 49 ExemEel527. ¿3g§Z),4g]-3-[ZX2-amino-4-tiazolyl)[Y1-karboxi-l-metyletoxi)- iminqZacetyl7aminQ]-4-metyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt (l:2) A) jäauz),Qgz-3-122-amino-4-tiazolyl)jXl-difenylmetoxi- karbonyl-l-metyletoxi)imingzacetylzamin -4-metyl-2-oxo-l- azetidinsulfonsyra, kaliumsalt En lösning av (cis)-4-metyl-2-oxo-3-[21fenylmetoxi)karbonylj- aminq/-1-azetidinsulfonsyra, tetrabutylammoniumsalt (201 mg; framställt av motsvarande kaliumsalt såsom beskrives i exempel 24) i 5 ml dimetylformamid omröres med 90 mg 10% palladium på kalciumkarbonat i en atmosfär av väte i 2 timmar. Uppslamningen filtreras och filtratet omröres i ungefär 16 timmar med 146 mg (Z)-2-aminofixyll-difenylmetoxi- karbonyl-l-metyletoxi)iminq]-4-tiazolättiksyra, 73 mg dicyklo- hexylkarbodiimid och 51 mg N-hydroxibensotriazol under kväve.
Uppslamningen indunstas i vakuum och tritureras med 4 ml ace- ton. Uppslamningen filtreras och den fasta substansen tvättas två gånger med 2 ml-portioner aceton. Filtnatet och tvätt- vätskorna kombineras och behandlas med 113 mg kaliumperfluor- butansulfonat. Utspädning med 24 ml eter ger en fast substans, som isoleras genom centrifugering och tvättas tre gånger med eter för erhållning av 186 mg av titelföreningen.
B) [3a(Z),4a]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[l-karboxi-l-metyletoxi]- imino]acetyl]amino]-2-mety1-4-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kalium- salt (l:2) En uppslamning av 186 mg [3a(Z),4a]-3-[[2-amino-4-tiazolyl)[(l- difenylmetoxikarbony1-l-metyletoxi)imino]acetyl]amino]-4-metyl- -2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt i 0,6 ml destillerad anisol kyles till -l20C och 3,0 ml destillerad trifluorättik- syra (vid -l0OC) tillsättes. Lösningen omröres 10 minuter och 12 ml eter tillsättes åtföljt av 6 ml hexan. Efter 5 minuter vid -l0PC och omröring i 15 minuter vid rumstemperatur isoleras den fasta substansen genom centrifugering och tvättas fyra gånger med eter för erhållning av 141 mg material. Detta torkas i vakuum, pulveriseras, löses i 5 ml kallt vatten och inställes omedelbart på pH 5,6 med 0,4N kaliumhydroxid. Lösningen påföres 500 216 50 en l00 ml HP-20AG-kolonn och elueras med vatten. Fraktioner (10 ml) 8-12 kombineras och indunstas i vakuum (acetonitril tillsättes tregånger och indunstas). Återstoden tritureras med eter för erhållning av l0l,7 mg produkt i form av en hygro- skopiskt fast substans.
Analys: C H N 0 S '2K: 13 15 5 8 2 Beräknat: C 30,51 H 2,95 N 13,69 S 12,53 K 15,28 Funnet: C 30,ll H 3,26 N 13,35 S 12,12 K 15,02 ExempelV28. [38-[3G(Z)1461]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[1l-karboxi-l- metyletoxi)imino]acetyl]amino]-4-metyl-2-oxo-l-azetidinsulfon- šlšš [35-[3a(Z),4ß]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[(l-karboxi-l-metyl- etoxi)imino]acetyl]amino]-4-metyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, dikaliumsalt (87,3 mg, jämför exempel 22) löses i 1,38 ml vatten, kyles till OOC, behandlas med 0,34 ml lN klorvätesyra och de bildade kristallerna separeras genom centrifugering.
Den våta fasta substansen löses i metanol, filtreras, koncen- treras till ungefär 0,5 ml och blandas med l ml vatten för erhållning av 55,9 mg av titelföreningen.
Exemoel 29. [3S-[3a(Z),4ß]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(l-karboxi-l-metyl- etoxi)imino]-4-metyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, natriumsalt Ett 99,7 mg prov av [3S-[3a(Z),4B]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)- [(l-karboxi-l-metyletoxi)imino]acetyl]amino]-4-metyl-2-oxo-1- azetidinsulfonsyra blandas med 0,207 ml lN natriumhydroxid och den erhållna blandningen värmes försiktigt för lösning av kvarvarande fast substans. Vatten avlägsnas azeotropiskt med acetonitril och återstoden kristalliseras ur en blandning av 0,5 ml metanol (för lösning av återstoden) och l ml aceto- nitril för erhållning av 81,8 mg fast substans. En andra om- kristallisation ur 0,8 ml metanol ger 47,9 mg, en tredje ur 0,24 ml metanol och 0,24 ml absolut etanol ger 44,8 mg och en fjärde ur 0,225 ml metanol och 0,225 ml absolut etanol 500 216 51 ger 38,8 mg. Den fasta substansen torkas vid 2000 och 0,01 mm Hg i 18 timmar och ekvilibreras därefter med atmosfärisk fuktig- het i 24 timmar för erhållning av 40,9 mg av titelföreningen.
Exempel 30. [3S-[3a(Z),4a]]-3-[I(2-amino-4-tiazolyl)[(l-karboxi-l-metyl- etoxi)imino]acetyl]amino]-4-metyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt (l:2) A) [3S-[3a(Z),4a]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[(l-difenylmetoxi- karbonyl-l-metyletoxi)imino]-acetyl]amino]-4-metyl-2-oxo-1- azetidinsulfonsyra, kaliumsalt En lösning av 440 mg (Z)-2-amino-a-[(1-karboxi-1-metyletoxi)- imino]-4-tiazolättiksyra och 153 mg N-hydroxibensotriazol- monohydrat i 3 ml dimetylformamid behandlas med 206 mg dicyklo- hexylkarbodiimid. Blandningen omröres vid rumstemperatur i 30 minuter under kväve och en lösning av 180 mg (3S-cis)-3- amino-4-metyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra och 0,14 ml trietylamin i 2 ml dimetylformamid tillsättes (en ytterligare ml dimetylformamid användes för sköljning) och blandningen omröres i ungefär 16 timmar. Uppslamningen indunstas i vakuum och tritureras med 12 ml aceton. Uppslam- ningen filtreras och den fasta substansen tvättas med aceton (två 3 ml-portioner). Filtratet och tvättvätskorna kombineras och behandlas med 338 mg kaliumperfluorbutansulfonat. Utspäd- ning med 30 ml eter ger en gummiartad fast substans, som lång- samt stelnar. Den fasta substansen filtreras och tvättas med eter för erhållning av 656 mg av titelföreningen.
B) [3S-[3a(Z),4u]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[(l-karboxi-1- metyletoxi)imino]acetyl]amino]-4-metyl-2-oxo-l-azetidinsulfon- syra, kaliumsalt (l:2) En uppslamning av 656 mg [38-[3a(Z),4a]]-3-[I(2-amino-4-tiazo- lyl)[(l-difenylmetoxikarbonyl-1-metyletoxi)imino]acetyl]amino]- -4-metyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt i 2,3 ml destil- ierad anisoi kyles till -12°c och 11,5 m1 trifiuorättiksyra (i förväg kyld till -lOOC) tillsättes. Lösningen omröres i l5minuter och 46 ml eter tillsättes åtföljt av 23 ml hexan. 52 Efter 5 minuter vid -l0OC och omröring i 15 minuter vid rumstemperatur filtreras den fasta substansen och tvättas med eter för erhållning av 457 mg av en mycket hygroskopisk gummiartad substans. Denna löses i 6 ml kallt vatten och inställes omedelbart på pH 5,6 med 0,4N kaliumhydroxidlösning.
Lösningen påföres en 200 ml HP-20-harts-kolonn och elueras med vatten. Fraktioner (50 ml vardera) 7-ll kombineras och lyo-_v> filiseras för erhållning av 239 mg av titelföreningen såsom en fast substans.
Analys: C H O N S K 'l/2 H O: 13 15 8 5 2 2 2 Beräknat: C 29,99 H 3,10 N l3,45 S 12,32 ' Funnet: C 29,94 H 3,30 N 13,30 S ll,93 NMR (D20) 1,44 (3H, d, /=75), 1,46 (6H, S), 4,48 (lH, d av t, dl Exempel 31. [3+(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxiimino)-acetyl]amino]- -4,4-dimetyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt En lösning av N-hydroxibensotriazolhydrat (50 mg) och (Z)-2- amino-a-(metoxiimino)-4-tiazolättiksyra (0,323 mmol) i 0,5 ml dimetylformamid behandlas med 67 mg dicyklohexylkarbodiimid under argon vid rumstemperatur. Den erhållna blandningen om- röres i en timme varefter (1)-3-amino-4,4-dimetyl-2-oxo-l- -azetidinsulfonsyra (57 mg; jämför exempel 153) tillsättes såsom fast substans åtföljt av droppvis tillsats av trietyl- amin (0,05 ml). Reaktionsblandningen omröres vid rumstempera- tur i 16 timmarf Dimetylformamiden avlägsnas under högvakuum vid 30oC och återstoden uppslammas i 4 ml aceton och filtreras.
Filterkakan tvättas med ytterligare 4 ml aceton och kaliumper- fluorbutansulfonat (85 mg) sättes till filtratet åtföljt av eter. Triturering av den erhållna gummiartade substansen med eter ger 40 mg av en brunaktig fast substans, som kromato- graferas på en 70 ml HP-2OAG-kolonn. Eluering med vatten ger 20 mg av titelföreningen i fraktioner (5 ml) 16-40 efter in- dunstning, triturering med lzl aceton/hexan och torkning, smältpunkt 2250C (sönderdelning). 500 216' 53 Analys: CllHl4N506S2-K: Beräknat: C 31,80 H 3,40 N 16,86 S 15,43 Funnet: C 29,47 H 3,48 N 14,98 S 13,35 Exempel 32. (3S-trans)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)oxoacetyl]-amino]-4-metyl- -2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt Till en lösning av difenylfosfinylklorid (l,85 g) i torr dimetyiformamid (15 mi) kyla 1 ett is/metanol-bad (-1s° till -ZOOC) sättes (2-amino-4-tiazolyl)glyoxylsyra, trietyl- aminsalt (2,l4 g). Efter omröring i 0,5 timme tillsättes en lösning av (3S-trans)-3-amino-4-metyl-2-oxo-l-azetidinsulfon- syra (l,08 g; och trietylamin (l,92 ml) i torr dimetylformamid (5 ml) till den kalla blandade anhyd- ridlösningen och reaktionsblandningen omröres vid 5°C i 24 timmar. Lösningsmedlet avlägsnas i vakuum, den kvarvarande mörka oljan löses i vatten och kromatograferas på Dowex 50X- 2-400-harts (Kæ-form, 200 ml). Efter eluering med vatten (15 ml-fraktioner) tillvaratages den råa produkten i fraktioner 13-27 (3,37 g). Kromatografi på HP-20-harts (200 ml), eluering med vatten (15 ml-fraktioner) ger den önskade produkten i fraktioner 18-26. Avlägsning av vatten i vakuum ger titel- föreningen såsom ett amorft pulver.
Analys: C9H9N4O6S2K (372,42): Beräknat: C 29,02 H 2,44 N 15,04 S 17,22 K 10,50 Funnet: C 28,87 H 2,62 N 14,85 S 15,09 K 10,81 Exempel 33.
[BS-[3a(2).4ß]]-3-[I(2-aminø-4-tiazolyl)[[2-(difeny1met0xi)- -2-oxoetoxi]imino]acetyl]amino]-2-metyl-4-oxo-l-azetidinsul- fonsyra, kaliumsalt På det i exempel 25 beskrivna sättet men med användning av (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoxi)-2-oxoetoxi]imino]-4-tiazol- ättiksyra i stället för (Z)-2-amino-a-(metoxiimino)-4-tiazol- ättiksyra och först behandling av (3S-cis)-3-amino-4-mety1- -2-oxo-l-azetidinsulfonsyran med trietylamin erhålles titel- föreningen, smältpunkt 155-16000, sönderdelning. 500 216 54 Exempel 34- [3S(Rx)]-3-[[[[(4-amino-2,3-dioxo-l-piperazinyl)karbony1]- amino]fenylacetyl]amino]-4-metyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt [3S(Rx)]-[4-[[[2-[(4-metyl-2-oxo-l-sulfo-3-azetidïnyl)ammno]- 2-oxo-l-fenyletyl]amino]-karbonyl]-2,3-dioxo-l-piperazinyl]- karbamidsyra, fenylmetylester, kaliumsalt hydrogeneras med användning av gasformigt väte och 10 % palla- dium på kol såsom katalysator för erhållning av titelföre- ningen, smältpunkt l65OC, sönderdelning.
Exempel 35. [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)][(1-karboxi-l-metyletoxi)- imino]acetyl]amino]-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt (l:2) [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[2-(difenylmetoxi)-l,l-di- metyl-2-oxoetoxi]imino]acetyl]amino]-2-oxo-l-azetidinsulfon- syra, tetrabutylammoniumsalt (jämför exempel 7) avskyddas med användning av trifluorättiksyra och anisol för erhållning av titelföreningen, smältpunkt l85OC, sönderdelning, efter omvandling till dinatriumsaltet med vattenlösning av natrium- hydroxid och rening på HP-20.
Exempel 36. (trans,Z)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(l-karboxi-1-metyletoxi)- imino]acetyl]amino]-4-etyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, dika- liumsalt A) (trans,Z)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(l-difenylmetoxikarbonyl- -l-metyletoxi)imino]acetyl]amino]-4-etyl-2-oxo-l-azetidinsul- fonsyra, dikaliumsalt (trans)-3-amino-4-etyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra (O,55 g) och 335 mg trietylamin löses i 50 ml torr dimetylformamid.
(Z)-2-amino-Q-[(1-difenylmetoxikarbonyl-1-metyletoxi)imino]- -4-tiazolättiksyra (l,l4 g) tillsättes under omröring vid OOC åtföljt av 450 mg hydroxibensotriazol och därefter 0,69 g dicyklohexylkarbodiimid. Efter omröring i ungefär 16 timmar 500 216' 55 vid OOC evakueras kolven. Torr aceton (25 ml) sättes till den fasta substansen under omröring. Blandningen filtreras och 0,94 g kaliumperfluorbutansulfonaf sättes till filtratet åt- följt av 100 ml eter. Efter förvaring i en timme vid OOC filtreras den fasta substansen, tvättas med eter och torkas i vakuum för erhållning av 1,58 g av titelföreningen.
B) (trans, Z)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(l-karboxi-l-metyl- etoxi)imino]acetyl]amino]-4-etyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, dikaliumsalt Till en suspension av 1,31 g (trans,Z)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)+ [(1-difenylmetoxikarbonyl-l-metyletoxi)imino]acetyl]amino]- -4-etyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, dikaliumsalt i 10 ml ani- sol sättes 5 ml trifluorättiksyra under en 10-minutersperiod vid -15°C. Efter omröring i 2 timmar vid -lOoC erhålles en klar lösning. Vid -30°C tillsättes 80 ml torr eter och den erhållna fällningen filtreras och behandlas därefter med 5 ml vatten. pH inställes på 5,5 med lN kaliumhydroxid vid OOC och blandningen filtreras för avlägsning av icke omvandlat utgångsmaterial. Filtratet kromatograferas på HP-20 med vatten såsom elueringsmedel. Lyofilisering ger 185 mg av titelförenin- gen, smältpunkt l60oC, sönderdelning.
Exemgel 37. [3S(Z)]~3-[[(2-ämino-4~tiaz01yl)[(4-hydroxi-4-oxobutoxi)- iminolacetyllamino]-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt Avskyddning av [BS (z) ]-3-[[ (2-amin0-4-tia20ly1) [H-(difenyl- metoxi)-4-oxobutoxi]imino]acetyl]amino]-2-oxo-l-azetidin- sulfonsyra, kaliumsalt (jämför exempel 166) med användning av trifluorättiksyra och anisol ger titelföreningen, smält- punkt y 2oo°c.
Exemgel 38. [3S-[3a(Z),4ß]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxiimino)acetyl]- amino]-4-cyklohexyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt [38-trans]-3-amino-4 cyklohexyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra (O,25 g) löses i 30 ml torr dimetylformamid och 0,12 trietyl- 500 216 56 amin under omröring. När en klar lösning erhållits tillsättes (Z)-2-amino-a-(metoxiimino)-4-tiazolättiksyra (0,2 g), 0,16 g hydroxibensotriazol och 0,42 g dicyklohexylkarbodiimid. Om- röringen fortsättes 48 timmar vid rumstemperatur. Den fällda urean avfiltreras och lösningsmedlet avlägsnas i vakuum. Åter- stoden löses i lO ml aceton och 0,41 g kaliumperfluorbutan- sulfonat tillsättes. Efter tillsats av 50 ml eter fälles titel- föreningen och avfiltreras. Kolonnkromatografi med användning av HP-20 och vatten/aceton (9:l) såsom elueringsmedel ger 0,36 g produkt, smältpunkt 200-205oC (efter lyofilisering).
Exemggl 39. [3S-[3a(Z),4B]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(l-karboxi-l-metyl- etoxi)imino]acetyl]amino]-4-cyklohexyl-2-oxo-l-azetidinsulfon- svra, dikaliumsalt A) [3S-[3a(Z),4ß]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(l-difenylmetoxi- karbonyl-l-metyletoxi)imino]acetyl]amino]-4-cyklohexyl-2-oxo- -l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt [3S-trans]-3-amino-4-cyklohexyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra (0,2 g) _ löses i 30 ml dimetylformamid och 0,09 g trietylamin under omröringu Hydroxibensotriazol (0,l2 g), 0,30 g (Z)-2-amino-a-[(l-difenylmetoxikarbonyl-l- metyletoxi)imino]-4-tiazolättiksyra och 0,33 g dicyklohexyl- karbodiimid tillsättes och omröringen vid rumstemperatur fort- sättes i l2 timmar. Den fällda urean avfiltreras och moder- luten indunstas till torrhet. Den kvarvarande oljan löses i 5 ml aceton, behandlas med 0,3 g kaliumperfluorbutansulfonat och uthälles i l00 ml eter under omröring. [3S-[3a(Z),4ß]]- -3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(l-difenylmetoxikarbonyl-l-metyl- etoxi)imino]acetyl]amino]-4-cyklohexyl-2-oxo-l-azetidinsul- fonsyra, kaliumsalt (0,6l g) fälles och avfiltreras.
B) [35-[3a(Z),4ß]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(l-karboxi-l- metyletoxi)imino]acetyl]amino]-4-cyklohexyl-2-oxo-l-azetidin- sulfonsyra, dikaliumsalt [3S-[3a(Z),4B]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(l-difenylmetoxi- karbonyl-l-metyletoxi)imino]acety1]amino]-4-cyklohexyl-2-oxo- 500 216' 57 -l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt (O,6l g) suspenderas i 6 ml anisol, kyld till -l5OC och 5 ml trifluorättiksyra tilldroppas under omröring. Temperaturen upprätthålles under en timme och sänkes därefter till -30oC. Ungefär 100 ml torr eter till- sättes vid sådan hastighet att temperaturen inte överskrider -l0OC. Den fällda föreningen avfiltreras och kromatograferas med användning av HP-20-harts och vatten/aceton (9:l) såsom elueringsmedel för erhållning av 0,3 g av titelföreningen, smältpunkt lll-l20°C, sönderdelning (efter lyofilisering).
Exempel 40. (trans,Z)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxiimino)acetyl]amino]- -4-etyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt På det i exempel 36 beskrivna sättet, del A, men med använd- ning av (Z)-2-amino-a-(metoxiimino)-4-tiazolättiksyra i stället för (Z)-2-amino-a-[(l-difenylmetoxikarbonyl-l-metyletoxi)- imino]-4-tiazolättiksyra ger titelföreningen, smältpunkt 190oC, sönderdelning.
Exempel 41. (i)-(trans,Z)-3-[[2-amino-4-tiazolyl)(metoxiimino)acetyl]- amino]-2-oxo-4-fenyl-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt En lösning av N-hydroxibensotriazolhydrat (52 mg) och (Z)-2- amino-a-(metoxiimino)-4-tiazolättiksyra (69 mg) i dimetyl- formamid (0,3 ml) behandlas med fast dicyklohexylkarbodiimid under argon (70 mg) vid rumstemperatur. Den erhållna bland- ningen omröres i en timme, (1)-(trans)-Å-amino-2-oxo-4-fenyl- -l-azetidinsulfonsyra (75 mg; jämför exempel 181) tillsättes såsom en fast substans åtföljt av trietylamin droppvis (0,05 ml). Reaktionsblandningen omröres vid rumstemperatur i 23 timmar. Dimetylformamiden avlägsnas under högvakuum vid 30oC och återstoden tritureras med 2 ml aceton och filtreras.
Filterkakan tvättas med ytterligare aceton (två 3 ml-portioner) och kaliumperfluorbutansulfonat (86 mg) sättes till filtratet.
Utspädning med 10 ml eter ger en gummiartad fast substans, som tritureras, tvättas med aceton och hexan för erhållning av 82 mg av titelföreningen såsom en fast substans efter tork- ning. 500 216 58 Analys: Cl5Hl4N5O6S2-K Beräknat: C 40,26 H 3,16 N 15,65 S 14,33 K 8,74 Funnet: C 38,60 H 3,19 N 15,07 S 13,87 K 7,5 Exeggel 42. (cis,Z)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxiimino)-acetyl]amino]- 2-oxo-4-fenyl-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt (cis)-2-oxo-4-fenyl-3-[(fenylacetyl)amino]-l-azetidinsulfon- syra, kaliumsalt (560 mg) _ löses i 5 ml etanol och hydrogeneras med llO mg phatinaoxidkatalysator vid en atmosfär. Efter en timmes omröring avlägsnas katalysa- torn genom ett Millipore-filter med Celite; katalysatorpartik- lar passerar genom filtret till bildning av ett svart filtrat.
Etanol avlägsnas under förminskat tryck och återstoden löses i 4 ml dimetylformamid. N-hydroxibensotriazolmonohydrat (168 mg), 221 mg (Z)-2-amino-a-(metoxiimino)-4-tiazolättiksyra och 227 mg dicyklohexylkarbodiimid tillsättes och blandningen omröres i ungefär 16 timmar under kväve. Uppslamningen in- dunstas i vakuum och tritureras med 15 ml aceton. Den bildade uppslamningen filtreras genom ett Millipore-filter med Celite och filtratet behandlas med 372 mg kaliumperfluorbutansulfonat.
Vid tillsats av l5 ml eter separerar en gummiartad substans.
Vätska avlägsnas och den gummiartade substansen tvättas med eter. Substansen löses i 5 ml vatten och påföres 150 ml HP-20- harts och elueras med vatten. Fraktioner (30 ml vardera) 16-34 kombineras och lyofiliseras för erhållning av 201 mg av titel- föreningen såsom en fast substans.
Analys: Cl5Hl406N5S2K'll/2H20: Beräknat: C 36,73 H 3,49 N 14,28 S 13,07 K 7,97 Funnet: C 36,65 H 3,00 N 13,99 S 13,48 K 8,30 500 216' 59 Exempel 43. (i)-(cis,Z)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxiimino)acetyl]- amino]-2-oxo-4-(2-fenyletenyl)-1-azetidinsulfonsyra, kalium- salt En lösning av 68 mg (Z)-2-amino-a-(metoxiimino)-4-tiazolättik- syra och 51 mg N-hydroxibensotriazolmonohydrat i 2 ml dimetyl- formamid behandlas med 69 mg dicyklohexylkarbodiimid. Bland- ningen omröres vid rumstemperatur i 30 minuter under kväve. (cis)-3-amino-2-oxo-4-(2-fenyletenyl)-l-azetidinsulfonsyra (90 mg) och 34 mg trietylamin tillsättes ooh blandningen omröres i 20 timmar under kväve. Uppslamningan indunstas i vakuum och tritureras med 10 ml aceton. Uppslam- ningen filtreras och filtratet behandlas med 113 mg kaliumper- fluorbutansulfonat, Utspädning med 30 ml eter och filtrering ger 169 mg av en fast produkt, som löses i en ringa mängd av ungefär 10%-ig acetonitril/vatten och påföres på 34 ml HP-20-harts och elueras med 150 ml vatten, därefter 10%-ig aceton/vatten. Fraktioner (15 ml vardera) 16-19 kombineras och befrias från lösningsmedel för erhållning av llO mg av titelföreningen.såsom en fast substans.
Cl7Hl6O6N5S2K'H20: Beräknat: C 40,23 H 3,57 N 13,80 S 12,63 K 7,70 Funnet: C 40,03 H 3,05 N 13,61 S 12,31 K 7,56 Analys: Exemel 44. (cis)-3-[[2-amino-4-tiazolyl)[[1-(difenylmetoxikarbonyl)- -l-metyletoxi]imino]acetyl]amino]-4-(metoxikarbonyl)-2-oxo- -l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt En lösning av N-hydroxibensotriazolhydrat (34 mg) och lOl mg 2-amino-a-[[l~(difenylmetoxikarbonyl)-l-metyletoxi]imino]- -4-tiazolättiksyra i 0,5 ml dimetylformamid behandlas med fast dicyklohexylkarbodiimid (45 mg) och blandningen omröres under argon i 45 minuter (rumstemperatur). (cis)-3-amino-4- -(metoxikarbonyl)-Zfoxo-l-azetidinsulfonsyra (45 mg; jämför exemel 188) tillsättes därefter såsom fast substans åtföljt av trietylamin (0,03 ml) droppvis. Reaktionsblandningen om- röres vid rumstemperatur i ungefär 16 timmar. Dimetylform- 500 216 60 amiden avlägsnas under högvakuum vid 30oC och återstoden tri- tureras med aceton. Den överflytande vätskan behandlas med kaliumperfluorbutansulfonat (67 mg). Utspädning med eter ger en fiast substans, som tvättas med eter och torkas i vakuum för erhållning av 93 mg av titelföreningen.
Exemgel 45. (cis)-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(l-karboxi-l-metyletoxi)- imino]acetyl]amino]-4-(metoxikarbonyl)-2-oxo-l-azetidinsul- fonsyra, dikaliumsalt En uppslamning av (cis)-3-[[2-amino-4-tiazolyl)-[[l-(difenyl- metoxikarbonyl)-1-metyletoxi)-imino]acety1]amino]-4-(metoxi- karbonyl)-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt i 0,4 ml anisol omröres vid -l2OC under argon och 0,9 ml kall (-l0oC) trifluorättiksyra tillsättes. Efter 1,5 timmar tillsättes 4 ml eter och 2 ml hexan och den erhållna uppslamningen om- röres i 15 minuter vid -l0oC och därefter 15 minuter vid rums- temperatur. Den fasta substansen isoleras genom centrifugering och tvättas med eter. pH i suspensionen av detta material i 0,5 ml kallt vatten inställes på pH 6 med lN kaliumhydroxid Aoch påföres därefter en 30 ml HP-20AG-kolonn. Eluering med vatten ger 30 mg av titelföreningen efter indunstning (aceto- nitril tillsättes och avdunstas två gånger).
Analys: Cl4Hl5K2N509S2: Beräknat: C 31,15 H 2,81 N 12,98 Funnet: C 29,08 H 3,03 N 12,19 Exemgel 46. [35-[3a(Z),4ß]]-3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxiimino)acetyl]- amino]-4-etynyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt (Z)-2-amino-d-(metoxiimino)-4-tiazolättiksyra (100 mg), 85 mg N-hydroxibensotriazolmonohydrat och 113 mg dicyklohexylkarbo- diimid invägdes i en 10 ml kolv. Kolven spolades med kväve och kyldes på ett is/vatten-bad. Därefter tillsättes 0,6 ml dimetyïformamid och blandningen omröres i 10 minuter, vid vilken tidpunkt ytterligare 0,6 ml dimetylformamid tillsättes. 500 216' 6l (S)-(trans)-3-amino-4-etynyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsyra (95 mg) tillsättes i fast form med 1,0 ml dimetylformamid och 56 nml trietylamin. Det kalla badet av- lägsnas och blandningen omröres i 22 timmar. Aceton (3 ml) tillsättes och de närvarande fasta substanserna avlägsnas genom filtrering och tvättas med ytterligare 4 ml aceton.
Samtliga lösningsmedel avlägsnas i vakuum och återstoden upp- tages i 5 ml metanol och 162 mg kaliumperfluorbutansulfonat tillsättes och löses. Efter förvaring avsättes en fast sub- stans som därefter isoleras genom centrifugering för erhåll- ning av 68 mg av titelföreningen, smältpunkt,>23OOC.
Exempel 47. [3s (ä) J-s-[I (2-am1no-4-tiaz01y1) [[[3-[ (z-furanylmetyien) - amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]- 2-oxo-l-azetidinsulfonsyra, kaliumsalt På det i exempel 6 beskrivna sättet, men med användning av (R)-2-amino-a-[[[3-[(2-furanylmetylen)amino]-2-oxo-l-imidazoli- dinyl]karbonyl]amino]-4-tiazolättiksyra i stället för amino- tiazolättiksyra erhålles titelföreningen med smältpunkten > 2so°c. 500 216 62 Biologisk aktivitet Följande metoder användes för bestämning av den minsta inhi- berande koncentrationen (nedan betecknad MIC) för B-laktamerna enligt uppfinningen.
Testorganismerna odlas i ungefär l5-20 ml "Antibiotic Assay broth“ (Difco) genom inokulering (i rör) av vätskan med en slingmängd av organismen från en "BHI" (Difco) snedagar.
De inokulerade rören inkuberas vid 37°C i 18-20 timmar; Dessa kulturer antages innehålla 109 kolonibildande enheter (nedan kallade CFU) per ml. Kulturerna utspädes till l:lOO för 4 _erhållning av en slutlig inokulumhalt av lO CFU; utspäd- ningarna göres med K-lO-odlingsvätska (definierad nedan).
Föreningarna löses i lämpligt lösningsmedel vid en koncentra- tion av lOOO,üg/ml. Tvåfaldiga utspädningar göres i K-lO- odlingsvätska för erhållning av ett intervall från lOOO,ug/ml till O,5,ag/ml. 1,5 ml av varje utspädning införes i indivi- duella kvadratiska petriskålar, vartill sättes 13,5 ml K-lO- agar (definieras nedan). Den slutliga läkemedelskoncentrationen i agarn varierar från lOO,ug/ml till 0,05,ug/ml. Organism- tillväxtkontrollplattor innehållande enbart agar framställes och inokuleras före och efter testplattorna. Organismerna påföres agarytan på varje platta med en "Denley Multipoint Inoculator" (som ger ungefär 0,00l ml av varje organism) vilket resulterar i en slutlig inokulumhalt av lO4 CFU på agarytan.
Plattorna inkuberas vid 37°C i 18 timmar och MIC-värden be- stämmes. MIC är den lägsta koncentration av förening som inhi- berar tillväxt av organismen.
K-lO-odlingsvätska är en jäst/kött-haltig odlingsvätska inne- hållande: köttextrakt l,5 g jästextrakt 3,0 g pepton 6,0 g dextros l,O g destillerat vatten q.s. ad l liter 500 216 63 K-10-agar har följande sammansättning: köttextrakt l,5 g jästextrakt 3,0 g pepton 6,0 g dextros l,O g agar 15,0 g destillerat vatten q.s. ad l liter Tabellerna nedan anger resultat erhållna när B-laktamerna enligt uppfinningen testades gentemot olika organismer. Det tal som anges efter varje organism utgör antalet organismer i kollektionen hos E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton, New Jersey. Ett streck (-) i tabellen anger att den testade föreningen inte uppvisar aktivitet gentemot den speciella organismen vid l0O g/ml. Symbolen "N.T;" anger att testning icke utförts. 500 216 64 oofi .I om oofi m.Nfi oofi om oofi om m.w mN m.NH m.w m.~H H fimmñmxm umflacw uxflwoum |||Wl|:__< e .Ugâ mmmæ ~w:uw«mumomNwo.àßoßmoflwrwuw mmmæ mvmm mmßm æfimm æßoofi mmmæ mvvæ mmfifi wfivm mßvæ mmmm ßmmm owvoa momofi wmmofi ßmæofi vmmæ mmww ßmmm Hfiom mwfiofi oovw mmmm wßmfl _ ßuøsfimzxwu wmrošofizonm _smo:¶m:Lwu wsrosonzwmm _w:mumwoLQE uwfiøzzmw .ww¶::mL% amwuuæozwwu ~wo:umQLuc xcuucæoxufiræ .a@ucQ~u Lufluuæmzmwzm _ wwrzow cNNæm«:w _umoa&m« uNNm:oENcm _w»Lum~z= mzuwozm __Lmm@@uL nzmwosm _wwNw@uLwE mzwgoxm _ wu¶:9ê_u:m cNNuwm@uNx _ww:umoawu øNNm@nm@N< _wNou ßwxuwzmxunm _wNou uwxuwzwawmm __Nou uwcowaufuwæ __Nou Uwcuwzusunm _w:QQ:N æ:bUQmaLu«2 _muw@uuNsmc mxououoßmuafiw _n»Ncuuua mzuoouowmmaww _ wzwazu w:ououoNm:mw_w _ wzuazc m:oooooN>:uc@w _ wzmazø æzouomoN>:m:@n _ uzuxzu w:uoouoN>:QzQw Ewflcmsuo 500 216 65 O lo O r-iv-l Il om com mm m.mH mm m.H m.m~ m.m~ mm mm om om mm mm m.m~ I!! Lñ ßßæfiæl-INGNHOI-ÜOQVÉI-läfilfi Q I O V V | o - ~ of«c>o<:v1o<:c>o<:c>o<:c>ornfiwocw P1 m.mH mm mm I m v lfiffiffi O I I NUDW-D P4 Hmmšwxw umflflcm uxsøoum ^He\m=V .u.H.z -_.|_n Pl v-i o v Lfi kßwqæ® IO ' Or-4I-IOÛr-(ÖOCDOCDÖOOOÖP1OICÛIN 1-1 V o U-'ICÜFÜ '“ 0q\o\ø fi mmmw ~w:owQuoUouNco xuwuuaoflwzwow mmmæ mvmm mmßm mama æßoofi mmmæ mwvæ mmflfi mfivm mßvæ mmmm ßmmm owvofl momofi mmmofl ßmæofi vmmæ mmvm ßæmm fifiom mmfiofi oovm mmmm mßmfi. .mnozwmsawu qßwczwmxxms mozowšwxwum wuzosowzwwm «n:muumozuE uwflwaamw .w@w::ma% Læflmuaoxflmu ~m@:@msxwu amuuceoawmzm ~wauao~u amumcaomuflzm .wæzsow cN~wm@:w Jvwoanmß S Nwzcëm um .nwxommxa wzmfloxm qwaumuuma mzwfimxu .wwN»QøLmE wzwüøzm ~wøm:o&:u:m ummwwnawwx .cezæcøgmu ummmwuaumx .NNQQ .MNOQ ~mNou .@NQo .nzuflzw uwxumxmanwm cwxuwzcsbum Hfæxümšusïvwm HJZTUMLQQQQM wzuuouczuwz .wm@.Üc cum n=mu@ospuu;@¿ . v .wwmaoæøk nzuoououauauw .nzuxzc wzuuooommamßßw .nzmzzc uzuuouommcncün .nzuaxø uzvuouo m arg N qnzmzzu æzuuouommxmcwm Emficmmuo 500 216 66 . . .Q v-lßbOOv-lOCOOOr-lOOr-IOUJLÛ n EDIWæ®®®®®GBCKDODæ®$PW . . oofi oofi m.NH m.mH m.N~ Hwmâmxw umflflcw uxswoum Mmmm .w:uw@wucooNmn &8uuQo@u:«o< mmmm mvmm mæßm mama æßoofi wmwæ mvwæ mmfifl wfivm mßwæ mmæm ßmmm ovvofl momøfl wmmofi ßmæofi vmmm mmvm ßmmm flfiom mwfiofl oovm mmmm mßmfi .mnozwczawu wczsëowzuna ~cuo:¶m=Lwu wwzosowzwum ~w:u@mwuLus cwfinxamm .fisëzugs .Sååå .G «ææ:cm©Lud x@fluuQo&mfi:c .mcouoNu Lwuouaszwßzm .wuszoq cN~um»:w ~cnQ:@mw :NNu:@h vu .umzøwwzs w:w@@ß& .wxmufifima wzwusam «wwNwQuzwE wzwumzm ~møw:oï:w:m @~Nu@mQuNx .wmzumoßwu cN~u»wa@~x .»Nsu uwxuwzucønm ~@Nsu nqauwzwcmom ~@N©u uwaofimmaucß ~NNoo øwxmwzwcuqm ~w:u»:N mxomouunuwä .ww~QuuNømm wsuuouoümuzüm fiwwfluowßæ w:uoouo@LwL@m .mzwzzw w:uoomoNmxam§n ~ɧšcwåš9šï55šn .uucxzo a:ou®o®Nma;w§n .mzuzzs u:uuouoN>:Lv@u Emflcmvuo 500 216 67 O lf! m.Nfi - -| c> lfi PI v-l r-l v-l r-lv-i vlñlflffillïr-dtñflïffiætñø-lffiflfim I U .ONNQNCWNWWCNCWWNON IDO NO o-I m.~H m.~fi m oofl | A.m om æ.o H.m æ.o m.~H m.H. mw m.o om æ.o m.m N.o _ H.m mo.ov æ.o H.o m.H mo.ov m.o mo.ov w.H .mo.ov w.H v.o mm H.o w.fi æ.o ~.m N.o w.H e.o m.NH mN ~.m m.NH v.o 1 mm | oofi | mm | mw I m.~H w ß Hmmëwxm wmfiflcw uxøwoum ^HE\ :_ .U.H.2 Mmmm ~m:om»muuouNuu amflusßofiwzwow mmmæ mwmm mæßm mfimm æßoofl wmmæ mvwæ mmflfi ofivm mßvæ mmæm ßmmm ovvofi momofi omæofi ßmæofl vmmæ mmvm ßmmm fiflom mwfiofi ooww mmmm wßwfi Äšßzwmsxmß møsoâowzmmm qcwozwmzxos wuzosowsmum .wzwuwæuaus swficaxwm .wwwzzmxk xwflucæoauwu qmmzwmoxmu awflnuæozwurw .wcouoNu mufluu@oæu«:m .wuzzon u~Nwm@:w .uwoxmmfi uNNw:oENum «mæsømN:s mxwuoam fïwmßflma wzšoxm ~nwNwQuLwE mzmwozm .ucwzoäxmzm u-wwmQ@~m .w@:mm9~mc cNNo¶m@uNx «w~zn wwxuwàmcuwm ~¶Nou cwxowzmaznm ~¶Nou uwxuwmuxmnm .wNoo cwxowzmawnw ~w:u@:N wzouooozuwt «wuw@os~cmm wzooomoümuzww .w«~uumu% wzooouoflmmaüm |w:ma:u w:oooooN>:@u@m .nxzzzn mzuuooowmcmcüw ~w:mL:ß w:oooocNmfmcNw .nzuzws n:uoøusNn Emflcmmuo 5Û0 216 68 c \DI~1\D\DF1Ér-{®\DPCf-I®\Ov- | . . r-IIWFIPÄNDGfÛÖI-ÄCFÜOI-íflfiffi Lfiflïffi o o nfln ('\J\O\D(\J O r-'l fiwmimxm umflflcw uxsøoum ^~e\m=. .u.H.z M M M m qmwïuwu UUGOUNGU kw uUUQOu Wïmïuv. mwmæ mvmm mæßm mama wßoofi @-æ mqvm mmflfl wflqm øßww mmm» >~mm ovvofi momofi wmmofl ßmwofi «m~@ m@«~ ~@~m fificm mwfiofi o°«~ QQMN wßwfl qcwoswmzamu mmsosowzwmm .uwøzwmzzwu wczosowzwwm .wzmuwæuxus uwfiuaamw .www::uL% Lw@uunøx@¶u .wwzmmozmw aeuuuaozuuzm »fëcnß Nm Ltwïuïænitü :m .wwzzom u~Nwm@@m ~uwoxmm@ mN~w:oENum .wwLmmN:: mzwfloxm ~¶Lm www; mnwfioxm .wwwwauawš mzmwozm .mßwzoïsmsm uNNwww®mNM .wmzwmoamc uN~www@m~x ~»Noo øwxuwawanwm «wNoo cmxowamaumm ~»~oo uwxowawaowm .w~oo cwxo¶Lw:owm ~w:w@:N wzouoooxuwä .wofiwuuwumc wzouoooumwaum .mwwmumuk wzouoooflmmaßw ~w=wx:u w=uuøuoNmxmc»w fiwzwazu m:uooooNm:msflm «w:uL:ß mzuoouommxmuuw .wzuazu mzuuoooNmxmø~w Emflcmmuo 500 216 V 69 a nufi |OO| IIDO CO PJÖP4I-IVÛ@P-IÖf-{ÖÖÖCÖI-ÜF1\D|-IC\I in! |-| I-ív-lv-l u-lv-llfïæl-fi\ß o o oouj c o a r-l r-i in \D\Df'1®\D Lfi r-l Q' ø-i CWIWFIWNOCNGNrÄNWHOOCWU~D | | | mmmæqmsuwfiwucmøflmu Lmfiuuooßmsvuw om oofi | mmmæ .cnozwlæfium mësoëovzwwm . m m . w mm m v m m .swošmš mc wusosowzwum om m.w m.~.fi mæßm .wswuwuuxcë ufizäxwm mm m . o m . mfi mfimm .wwwrzmås .ÉÉUQQLQUNQ . H m . æßOO .m wwn.ti._l_ñ_._m.š _~_w«.\.:š~m_..~..\,.. WßN . o m.m m. NH mmmæ .~.~\Q~.¿_Ns .~u«uc,.._...ï,...,:m .a m.o m.NH mvwæ .wuzzom uNNumw:w . o N . o .H . m m mona .mmoamwñ UN N mšoïMcw .o N.o H.o mfivo .uwfšmwza mxwfißzm .ov ~.o N.o mßwæ ...Éuofimx wzuoozn .o v.o m.o mmæm qmušoouzwo: wššoza .o o.H fi.m _ ßwmm qmoosošzuæm mN~w¶wowNx . .n m.w m. m." ovvofi .wmzæmozmu SNS wouï .o ofifl H. m momofl ...Sao uÉuozÉowm .m m.o m.~H omæofi .@NSvcw:m?ë¿uwm .H w.A m.H ßmæofi_ .oooo uwxooauovmm .A m.Na m.~H vmmæ .wïäuswauïïšmwm mN v. o o.o mmvm .wzwfiß wzuuooszuwä .No w.fl a.m ßæwm .mø@%ouNcuc wzmuoooümwzum | mm | Hfiom .woNmuæøM wzuuouofimmsflm l | | mofiofi Äšuäš uxnuøuoomoomflßow om m . NH m N , oo wN .nznšzs nzcmouøo nagon om m . Na m N m mmm .wzwxzc wzuuouoomxmufim. . om mN mm www H Jšwazu wzuuøuoïocncum ma NA HA Emflcæmpo Hmmšwxw umfificw uxswoum ^~s\m=. .u.H.z 500 216 70 cm GOA m~ m~ m~ mm WN m.~H WN m~ V @.H m.~H mm m~ m.~H m.~H . . .|_n| fqQQQQQF-qfiwfñfñfñßl Ffiv-íø-'Åv-l Hgpspq-kflwø-(WNONNWO o a 0 Ü OMHHOHO Ln N Hwmawxw pmfifiaw ßiøøoum ^~e\m=, .u.H.z m.~fi oofl oofi Mmmm .wxuwflmoßocwwu Lmfiuceofiwzwæw mmmw mvmm mæßm æfimm æßoofi wmwæ mvvæ mmfifi wfivm aßvm mmæm ßmmm ovvofi momofl wmæofi ßmæofl vmwæ mmvm ßæmm afiom mwfiofl oovm mmmm wßma ~uoo:ww:Lwc nC:Q?nw:wnm .cwuzwmzzmu wczoïowzæwß ~w:æmnæmaflE mwuczzum ~¶¶N::mL% Lm»ws@QL@NQ .n,:;x ;_~ L \««+«;;t,@ .acfrthu LzF:ß@m;ç.¿m .wwrzow uNNmwNaw ~uwo Ãwwzcmwzs w:ufl«;@ .vñšswmx Éwšnšw quwwwpdxwï o:u@s;A .auwsofiäwzn øN~m»w@u~x .nwzumsawc uNNæNQ@wNx .MNQU swsuwamcuw. .wNoo øwxmwzusuum «@Noo øwaowzæsumm .NNQU üwsvwzmawwm ~wz@Q:N nzmoouwzuwä ~wnw@nvMøuc wzuuoucüuazwn .owxwcæcæ w:uuouoflLu;@u .o:w;:U nzuuou@~ma@w@u ~w:uz:s n:uuooQNmxmu@m flnzuazu m:uooooNmaaUfln .æ:u;zm w:ouoooNm:Lu@m Ewflcmvuo 500 216 71 oofi H.m oofi oofi ooa oN Hmmšwxw umfiacw uxøwoum flsäš .uáá mmmm mmmæ mvmm mæßm mama æßoofl wmwm mvvm mmfifl mflvm mßvæ mmmm ßmmm ovvofi momofl wmmofi ßmæofi vmmm mmem ßwmm fifiom mwflofi oovm mmmm wßmfi .m:uw@muuooNuu Lmfiuunouwnwuw .uwozwmzamu muzoëowzmmm .umozwmzawc wuzosowxmmm qmzmomuofisë umuußfimw .wwwzzmax awuuunoagwu .wæzmmoaæu &m«Quaoamu:m ~wuouoNm awflounoamuam qwmrzom u-mm»@w .wmoxmmu u§Nm=o=acm .mwaumN=a mzmuosm .wswmfluwa mzufiogm .mwN¶QmLwE mzwuonm qwuvmoszuzm uN~mwmnmNx .mwzmmoawc øN~wmmau~x «w~ou uwxowàmnowm ~¶~ou uwxowamxomm ~@~ou ußxumsuxomm .QNQU cwzowaæzoww ~w:m«:N m=uoouo&u»: .muw»ooNumu mzouououmwaflm .m@Nøuøß\ wzouoooflmwafim .wzmzzu w=nuooo~m:mu»w .wzwazo w:uuooo~mxmu»w qmzwazc nzbusooflmxmuum .wzwazu mzuuooofimxßuum Ewficmmuo 500 216 72 flwmáwxw umflficw vxswoum ^He\m=v .u.H.z mmmm mmmm mwmm mmßm æfimm æboofi mmmm mwwm mmfifl wflvm mßwæ mmmm ßmmm ovwofi momofl mmæofi ßmæofl vmmm mmww ßmmm Hflom mwflofi ooww mmmw mßwfl .m:ow»æosou~co Lwflofinouæamuw qømoxwmzawu mU=oEo¶:uæm ~uwo:»m:awu,mm:oEo¶:wmm qmzmuwwuams uwøøsnmm qwßwzzwax Lwuuunoßuwu .mwswmoxwu Lwwouaoamuzm ~mcucoNu Lmøocaoamuzw qwwzzom cN~mmwxm Jëoxmwß 3 ~ wzoåum .m@aamN=a mzmnonm .wawuflfiws mzæuonm .m»~@QuawE wzmuonm .wawzoszwzm u-mwmau~x qmwzwmoawc cNNw»onm~M «@Nou uwcumnmxomm «wNoo uwxownmxomm ~@Nou cwmumamæomm qfifiou uwxomkmaoem .wz@»:~ wzouoooaowz .uuwuouNumu wzuuoooumusum .wwNcowßw mzuooooflmwsum .mzmazu w=uuooo~mxmuum .qzmazu @=uuoooNmxmu~m .mzwazu w:ououo~mxm«w .wzwzzu mzuuoucflmxmuum Emficmmuo 500- 216 73 o o Ö COOOOOll-ñ NNQNQ-w I OI mo.ov mo.ov mo.ov mo.ov lfl I-IfWÖIÖfVFÛQI-Ü ø o OO O PCWWOOÖOOG V oøfi cofi vw lfi v-lmf-i æv-iæfl' Öfi<'\D@I-lv-{f'1f'1 I .. .Ö o44ç>mønw\øu1| O o V o O 0 d o - I lu1ø<fic«w<:v1dc:c>c Fe lill' mm Hwmëxm umflficw uxsøoum ^~s\m=. .u.H.z mmmæ mmmæ mvmm mmßm mama mßoofi wmmm mvvm mmflfl wfivm mßvæ mmæm ßmmm ovvofl momofi wmæofl ßmæofi vmmm mmvm ßmmm Afiom mwfiofi oovm mmmw wßwfi 4. .mzowflmuuouwuu Lmflmunoflmzwow .cmozwmzamc qcmozwmzamu mufiëääšmmm wuaèäëšwmm .mzmummuaus uwfiuaamu .w»w:=ua% amuucnoauwu qmmzmmoamc amfiuunoamfizm ~mcouoNo zmfioonoawuzm ~¶w:=om uN~wm»xm .uwoxmwß 3 Nwzøšom .w¶Lum~=a æawfloam ~ .Éwmfl Q wa mzwfloå .w¶N@@maws wzwflonm qwuwzoszmxm uNNmwmnm~w ~mw:wmoxwu s~Nwwønm~M ~wNou .~NQu .QNQQ .wN@@ ~m:mfl:N uwæuwxwæomm uwxumswxumm umxowamæomm umxomamxomm mxooouoaowæ .wuw»uuNømu mzuooooßmmaum ~mwNuuwcM wzuoooøflmwaum qmzmsxc m:ooouoNmxmuum ~m:ma:u m:cuoum~mxmuum .wzwazu Q=ooouo~mxmu@m åššušägåšää Emflcmmuo BUU 216 74 0 G90 ¶F7F1 lflffiwwffi Ido l O I \D\ONU1|Or-4U10\D\D'|CQ\O|-iv-{\D FIM!!! o o u@ 1-1 \D N Awmämxm umflflcm uxøwoum ^He\m=v .u.H.z Mmmm mmmm mvmm mmßm æflmm æßoofi wmmæ mvvm mmfifl wfivm mßvæ mmmm ßmmm ovvofl momofl wmwofi ßmæofi vmmm mmvm ßmmm Hflcm mwfiofi oowm mmmm mßmfi ~w:u@@muuooNuu smfiuunoumzwow qumozwmzzmu ~umo:wm:Lmo Eëošäšmßw wuzosofizmmm .m:@ommuacE uwußnàmm .wwwfl:ua% Ämubüâgu. Mb .wmzmmozmu Lmfiusaoawunm q wuumoN u zfiuußoafi :m .wwzzom u~Nmmw;m .swoxmš S N wcošsw ~mæaumN=a mamuonm qwnwmufima mzmuoam ~wwN~@saws mxwuonm .wuwzoszuzm uN~mwmaæNx qwmzmmoawu uN~mwmom~x .NNQU q»Nou .¶Nou «wNou .w:@@z~ uwxowamxumm owxowamxuww uwxowsmxomm uwxuwawxomm mzuooooauwt «@cwfiuuNsmu mzuuoooflmwxum ~mwNuuwu\ m_Eooooumma»m -wzwzzu m:onouoNmxßu»w .mzwzxm m:uuouo~mxmuum qmzmxxc m:uuouoNm:muum qmzmzzu wzuuooogmxmuum Emficmmuø 500 216 75 om I fl.m oofl ~»m mw m.w ooa H.m ooa H.m mm H.m m.mH m.w m.~fi v.o æ.o H.m m.NH m.w m.w m.w oofi m.H mm H.m mm HA .tm m.w om oofl 1 m.Nfi | Nm Hm fiwmäwxw umflficm uxøwoum Of-If-imw-Nvw . u ulf; c>O<3c>oc3c>Of4N r-iv-l om .He\m=v .u.H.: Mmmm mwmæ mvmm mmßm mama æßoofl wmmæ mvvm mmflfi wfivm mßvæ mmæm ßmmm owwofi momofi wmæofi ßmæofl wmmm mmvm ßæmm Hficm mwfiofl oovm mmmm mwmfl ~æ:o»»mououNuo awflußeoflæzwuw .unozwmzamø muzosäfizmmm .umozwmzzwu wuzosofizuwm .mzwuwwoass owuøaaæm qwflwzzmaæ amfiouaenuwo .wwzwmoawu xmfluunoauflzm ~mumuoNu amfiuuaoauuzm .wwzzow u-»mm:w šwoäwß S N wzošum .m@aumN:= mzmuonm .wawmfiüwa mzwuonm .fiâêgws mšäà ~mu»:oE=m=m u~Nw»waw~x .wwzwmoßwu cN~@wm@m~x «w~oo uwxumamxomm .QNQQ uwxuwamxomm .wNou cwaowamxowm .QNQQ uwxowauxomm .n:w~:N nzuooooauwz .@u-uuNumu wzuoouo@mma»m ~mwNsowsM wzuuoooumwaum qwzmxzc w:uuouo~mxmuum .nxwzzs =zuuoooNm&uø«m .nzuxzc u:ocouoNmxmu«m .mzmxzc mzuuouofimxmcum Ewwcmmuo 500 216 76 ffiffir-lvtfiæwNflfiNNffiflfiffir-lv-ICW o o o@@ |\D\O\'ÛONOr-4000©O\D\D\OF)0W\Dl-filfl o o mw m.NH mw vn Hwmšøxw umflflcm uxswoum ... : Mmmm mwmm mvmm mæßm æflmm mßoofl wmmæ mevæ mmfifi wfivm mßvæ mmæm ßwmm ovvofi momofi wmæøfi ßmæofi vmwæ mmvm ßæmm Hfiom mmflofi oowm mmmm wßmfi ~m:uw»mououNco Læfiuüaoumzwow .uwozwmzxmu mmrosowxumm .umozwmzawu muzosowzmmm .m:mowmu&uE uwuuanmm .ääsëß šüëßëfivb qwwzmmonwß amwuuaoauuzm .wcouoNo zwuooßoamuzm .wwzzøm u-mm»:m .uwozmmfl u-@=os~om .w»aum~=a mzmuonm .»awm«»wa mzæuonm .w@N@auL@E mzmuonm qwswzosxwzm u~Nm@maæ~x .mmsmmoawø uN~m@mam~æ .Son uvxuwæmxuøm .»~oo cwxumswxowm .MNQQ uwzumswxomm .¶Noo uwxowsææomw .mzwflzw wzuoouoauwz .wc¶~uu~ømc wzouoooummaum .m»Nmuws% wzouoooßmwsum qmzumzc w:muooo~mxmu~m .m:uL:u mzooßuoNm&mUuw .wzmzzu nzooouoNmxmuum .wzwszu wzomouoámcmuwm Emflcmmuc

Claims (9)

500 216 77 PATENTKRAV
1. l. ß-Laktam med formeln HIW R 2 34 R -Na-E--Ö-'R3 1 6 Û 00; N 3 k ä n n e t e c k n a d därav, att R2 är väte eller alkoxi med 1-4 kolatomer; R3 och R4 är lika eller olika och beteck- nar vardera väte eller alkyl eller också är en av R3 och R4 väte och den andra är alkoxikarbonyl, alken-1-yl, alkyn-1-yl, cykloalkyl, fenyl, eventuellt med 1, 2 eller 3 amino-, halogen-, hydroxyl-, trifluormetyl-, lägre alkyl- eller lägre alkoxigrupper substituerad fenyl, 2-fenyletyl eller 2-fenyl- etynyl; M+ är väte eller en katjon, med det förbehållet att då både R och R 3 4 2 Rl är 2-amino-4-tiazolacylgruppen med formeln: är väte, är R inte väte eller metoxi; och vari RI3 är väte, alkyl, cykloalkyl, alkylaminokarbonyl, O N -C-NH-Rll eller alkyl substituerad med en eller flera halogen-, cyano, nitro-, amino- merkapto-, alkyltio-, Rll-, karboxyl-, karboxylsalt-, amido-, alkoxikarbonyl-, fenylmetoxikarbonyl-, difenylmetoxikarbonyl-, hydroxialkoxifosfinyl-, dihydroxi- fosfinyl-, hydroxi(fenylmetoxi)fosfinyl- eller dialkoxi- 500 216 78 fosfinyl-substituenter, varvid Rll är fenyl, eventuellt sub- stituerad med nitro och tetrazol.
2. ß-Laktam enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav att den är ett salt av |3S-|3u(Z),4ß||-3-||(2-amino- 4-tiazolyl)(metoxiimino)acetyl|amino|-4-metyl-2-oxo-l- azetidinsulfonsyra.
3. ß-Laktam enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav att den är ett salt av |3S-|3d(Z),4ß||-3-|||(karboxi- metoxi)imino|(2-amino-4-tiazolyl)acetyl|amino|-4-metyl-2-oxo- 1-azetidinsulfonsyra.
4. ß-Laktam enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav att den är ett salt av l3S-|3$(Z),4ß||-3-||(2-amino-4- tiazolyl)I(l-karboxi-l-metyletoxi)iminolacetylIamino|-4-metyl- 2-oxo-l-azetidinsulfonsyra.
5. ß-Laktam enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav att den är ett salt av |3S-|3dJZ),4ß||-3-||(2-amino-4- tiazolyl)|(1-karboxi-l-metyletoxi)iminolacetyl|amino|-4-metyl- 2-oxo-1-azetidinsulfonsyra, dikaliumsalt.
6. ß-Laktam enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav att den är ett salt av |3S-|3&(Z),4dlI-3"||(2~amino-4- tiazolyl)metoxiimino)acetylIaminol-4-metyl-2-oxo-l-azetidin- sulfonsyra.
7. B-Laktam enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav att den är ett salt av |3S-I3 (Z),4 l!-3-||(2-amino-4- tiazolyl)|(1-karboxi-l-metyletoxi)imino|acetyl|amino|-4-metyl- 2-oxo-1-azetidinsulfonsyra.
8. |3S-|3 (Z),4ß|I-3-||(2-amino-4-tiazolyl)|(l-karboxi- l-metyletoxi)iminolacetylIaminol-4-metyl-2-oxo-l-azetidin- sulfonsyra. 500 216 79
9. ß-Laktam enlidt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav att den ena av R3 och R4 är metyl och den andra är väte och att RI3 i gruppen Rl är en alkylgrupp med en karboxyl- substituent enligt definitionen i patentkravet l, varvid Rl3 närmare bestämt är en isopropylgrupp med en karboxylsubsti- tuent på den centrala kolatomen, så att ß-laktamen har formeln: S11 H cn H3N:L§N/\EjLlP--:-1/ 3 \o
SE8602193A 1980-02-07 1986-05-14 Nya Beta-Laktamer med antibakteriell verkan SE500216C2 (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11927680A 1980-02-07 1980-02-07
US18889380A 1980-09-29 1980-09-29
SE8100861A SE457954B (sv) 1980-02-07 1981-02-06 3-amino 1-azetidinsulfonsyraderivat eller salt daerav, ett b-laktamantibiotika

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8602193D0 SE8602193D0 (sv) 1986-05-14
SE8602193L SE8602193L (sv) 1986-05-14
SE500216C2 true SE500216C2 (sv) 1994-05-09

Family

ID=26817179

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8100861A SE457954B (sv) 1980-02-07 1981-02-06 3-amino 1-azetidinsulfonsyraderivat eller salt daerav, ett b-laktamantibiotika
SE8602193A SE500216C2 (sv) 1980-02-07 1986-05-14 Nya Beta-Laktamer med antibakteriell verkan
SE8602194A SE8602194D0 (sv) 1980-02-07 1986-05-14 Beta-laktamantibiotika

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8100861A SE457954B (sv) 1980-02-07 1981-02-06 3-amino 1-azetidinsulfonsyraderivat eller salt daerav, ett b-laktamantibiotika

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8602194A SE8602194D0 (sv) 1980-02-07 1986-05-14 Beta-laktamantibiotika

Country Status (29)

Country Link
JP (3) JPS56125362A (sv)
KR (1) KR860001289B1 (sv)
AR (1) AR245932A1 (sv)
AU (1) AU569407B2 (sv)
CA (1) CA1338670C (sv)
CH (2) CH653993A5 (sv)
DD (1) DD156180A5 (sv)
DE (1) DE3104145C2 (sv)
DK (1) DK166280C (sv)
ES (1) ES8205397A1 (sv)
FI (1) FI80271C (sv)
FR (1) FR2509299B1 (sv)
GB (2) GB2071650B (sv)
GR (1) GR74151B (sv)
HK (1) HK57785A (sv)
IE (2) IE51393B1 (sv)
IL (1) IL62082A (sv)
IT (1) IT1135360B (sv)
KE (1) KE3539A (sv)
LU (1) LU83117A1 (sv)
MY (1) MY8600179A (sv)
NL (1) NL192924C (sv)
NO (2) NO161065C (sv)
NZ (2) NZ205240A (sv)
PH (3) PH24729A (sv)
PT (1) PT72465B (sv)
SE (3) SE457954B (sv)
SG (1) SG39185G (sv)
YU (1) YU44829B (sv)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0050965A1 (en) * 1980-10-23 1982-05-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Beta-lactamase inhibitory composition
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JPS57131758A (en) * 1980-12-05 1982-08-14 Takeda Chem Ind Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use
JPS58210061A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
WO1983000690A1 (en) * 1981-08-25 1983-03-03 Takeda Chemical Industries Ltd Azetidine derivatives and process for their preparation
US4782147A (en) * 1980-12-05 1988-11-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
MX7096E (es) * 1980-12-05 1987-06-19 Takeda Chemical Industries Ltd Metodo para preparacion de derivados de 2-oxoazetidina
US4673739A (en) * 1980-12-05 1987-06-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4675397A (en) * 1980-12-05 1987-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
CA1181075A (en) * 1981-07-13 1985-01-15 David M. Floyd CRYSTALLINE ANHYDROUS FORM OF [3-S-[3.alpha.(Z),4 .beta.]]-3-[[(2-AMINO-4-THIAZOLYL) [(1-CARBOXY-1-METHYLETHOXY)IMINO]ACETYL] AMINO]-4-METHYL-2-OXO-1-AZETIDINESULFONIC ACID
FR2538389B2 (fr) * 1981-10-23 1986-05-16 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine-1-sulfamique, nouveau procede de preparation de produits optiquement actifs, application des nouveaux produits comme medicaments et produits necessaires a leur preparation
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
IL67451A (en) * 1981-12-25 1987-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd 4-cyano-2-azetidinones and production thereof and process for the preparation of 4-carbamoyl-2-azetidinones using them
EP0086563A1 (en) * 1982-01-22 1983-08-24 Beecham Group Plc Antibacterial agents, their preparation and use
EP0088488B1 (en) * 1982-01-22 1986-10-01 Beecham Group Plc Antibacterial agents, their preparation and use
US4443374A (en) * 1982-02-01 1984-04-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives
WO1983002942A1 (en) * 1982-02-19 1983-09-01 Yoshioka, Kouichi Process for preparing 2-azetidinone-1-sulfonic acids, and starting materials therefor
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
EP0096296B1 (de) * 1982-06-03 1987-07-29 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
DE3377061D1 (en) * 1982-06-03 1988-07-21 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
US4704457A (en) * 1982-06-21 1987-11-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of (3S)-3-[[[2-(protected amino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof
US4939253A (en) * 1982-08-04 1990-07-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs
US4681937A (en) * 1982-09-27 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters
US4551276A (en) * 1982-10-06 1985-11-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-Oxoazetidin-1-yloxymethyl sulfonic acid and analogs
US4533495A (en) * 1982-12-30 1985-08-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing 2-azetidinone-1-sulfonic acid compounds
US4548747A (en) * 1983-05-02 1985-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-1-sulfonylaminocarbonylmethoxy-2-azetidinones
US4670554A (en) * 1983-05-31 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. ((3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)oxy)methyl)phosphinic acids
US4652651A (en) * 1983-05-31 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage
JPS601162A (ja) * 1983-06-17 1985-01-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ３―アジド―２―オキソアゼチジン―１―スルホン酸誘導体の製造法
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4587051A (en) * 1983-07-18 1986-05-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Desulfonation process for preparing 2-azetidinones
US4596777A (en) * 1983-08-10 1986-06-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[[2-(protected or unprotected amino)-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof
US4551277A (en) * 1983-11-09 1985-11-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-(3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)-4-oxo-2-butenoic acid
JPS60112789A (ja) * 1983-11-21 1985-06-19 Otsuka Chem Co Ltd ３−アシルアミノ−４−アルキル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体、その製造方法および該誘導体を含有する薬剤
JPS60226855A (ja) * 1984-04-26 1985-11-12 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｌ−スレオニンアミド・１／２水和物およびその製造法
US4918185A (en) * 1984-05-22 1990-04-17 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4771135A (en) * 1984-05-22 1988-09-13 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4610824A (en) * 1984-10-09 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US4680409A (en) * 1984-10-09 1987-07-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide containing derivatives of 2-amino-4-thiazole-acetic acid
US4647660A (en) * 1985-05-02 1987-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4632985A (en) * 1985-06-03 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4754041A (en) * 1985-06-17 1988-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4638062A (en) * 1985-06-17 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
FR2588867B1 (fr) * 1985-10-23 1988-12-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la serie de la 3-amino 2-oxo azetidine, leur procede de preparation et leur application
EP1888576B1 (en) * 2005-05-09 2009-02-18 Sicor Inc. Process for making aztreonam
JP5648250B2 (ja) * 2007-11-21 2015-01-07 国立大学法人東京工業大学 スルホン化含窒素複素環を有する高分子有機化合物および有機化合物、それらの製造方法、およびそれらを用いたイオン交換体、電解質膜、医薬品、触媒、膜電極接合体、燃料電池
EP2804589A1 (en) 2012-01-16 2014-11-26 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising aztreonam
AU2015236369B2 (en) 2014-03-24 2017-02-16 Novartis Ag Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections
AU2016327264B2 (en) 2015-09-23 2019-06-27 Novartis Ag Salts and solid forms of monobactam antibiotic
US11414411B2 (en) 2017-08-02 2022-08-16 Novartis Ag Chemical process for manufacturing monobactam antibiotic and intermediates thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6046955B2 (ja) * 1977-12-30 1985-10-18 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｇ−６３０２
JPS55164672A (en) * 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Azetidine derivative and its preparation
CA1338538C (en) * 1979-06-08 1996-08-20 Taisuke Matsuo 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JPS57131758A (en) * 1980-12-05 1982-08-14 Takeda Chem Ind Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
IT8119587A0 (it) 1981-02-06
SE8602194L (sv) 1986-05-14
NL8100571A (nl) 1981-09-01
CH651020A5 (de) 1985-08-30
NL192924B (nl) 1998-01-05
NO810410L (no) 1981-08-10
JPH0623188B2 (ja) 1994-03-30
CA1338670C (en) 1996-10-22
GB8333191D0 (en) 1984-01-18
ES499171A0 (es) 1982-06-01
YU44829B (en) 1991-04-30
NZ196202A (en) 1984-07-31
LU83117A1 (fr) 1982-09-10
NZ205240A (en) 1984-07-31
KR830005131A (ko) 1983-08-03
KE3539A (en) 1985-07-12
IE51393B1 (en) 1986-12-24
SG39185G (en) 1985-12-13
NO170015B (no) 1992-05-25
AR245932A1 (es) 1994-03-30
AU4574885A (en) 1985-11-07
JPH0586023A (ja) 1993-04-06
PH24729A (en) 1990-10-01
DK166280B (da) 1993-03-29
ES8205397A1 (es) 1982-06-01
IL62082A (en) 1986-08-31
HK57785A (en) 1985-08-09
JPH02160764A (ja) 1990-06-20
PT72465A (pt) 1981-03-01
NL192924C (nl) 1998-05-07
PT72465B (en) 1982-02-04
IE810230L (en) 1981-08-07
FI80271B (fi) 1990-01-31
DE3104145C2 (de) 1999-05-12
AU6698581A (en) 1981-08-13
GB2139618B (en) 1985-05-01
FI810352L (fi) 1981-08-08
FR2509299B1 (fr) 1985-08-30
MY8600179A (en) 1986-12-31
AU548896B2 (en) 1986-01-09
PH23317A (en) 1989-07-14
IE51392B1 (en) 1986-12-24
IE862297L (en) 1981-08-07
PH23316A (en) 1989-07-14
AU569407B2 (en) 1988-01-28
DE3104145A1 (de) 1981-12-17
SE8100861L (sv) 1981-08-08
GB2071650B (en) 1984-12-05
FR2509299A1 (fr) 1983-01-14
FI80271C (sv) 1990-05-10
NO161065B (no) 1989-03-20
GR74151B (sv) 1984-06-06
DK166280C (da) 1993-08-30
JPH0670006B2 (ja) 1994-09-07
DK52381A (da) 1981-08-08
NO161065C (no) 1989-06-28
GB2071650A (en) 1981-09-23
JPS56125362A (en) 1981-10-01
CH653993A5 (de) 1986-01-31
SE8602193D0 (sv) 1986-05-14
IL62082A0 (en) 1981-03-31
GB2139618A (en) 1984-11-14
YU31981A (en) 1984-02-29
KR860001289B1 (ko) 1986-09-10
NO860225L (no) 1981-08-10
NO170015C (no) 1992-09-02
IT1135360B (it) 1986-08-20
SE8602193L (sv) 1986-05-14
SE457954B (sv) 1989-02-13
DD156180A5 (de) 1982-08-04
SE8602194D0 (sv) 1986-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE500216C2 (sv) Nya Beta-Laktamer med antibakteriell verkan
US4775670A (en) 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
CA1179339A (en) O-SULFATED .beta.-LACTAM HYDROXAMIC ADIDS
EP0048953B1 (en) Beta-lactam antibiotics
EP0014476B1 (en) Optically active acylated cephalosporin analogs, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4529698A (en) Process for preparing a 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salt
US5194604A (en) Process and intermediates for beta-lactams having aminothiazole(iminooxyacetic acid)acetic acid sidechains
US5112967A (en) Process for synthesizing antibacterial cephalosporin compounds
US5635500A (en) Cephem compound and pharmaceutical composition containing the compound
EP0308416A1 (en) N-1 substituted sulfonylaminocarbonyl, c-4 substituted monobactams
US4501697A (en) 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
CA1340253C (en) B-lactam antibiotics
EP0191989B1 (en) Antibiotic isoxazole derivatives, their production and use
NO802713L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av racemiske eller optisk aktive cefalosporin-analoge karbacefemforbindelser eller farmaseutisk akseptable salter derav
CN86107742A (zh) 季胺化的2-位具有杂硫烷硫取代基的碳代氰霉烯
US4885291A (en) 1-carba(dethia)-3-cephem derivatives
NO833626L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibiotisk aktive beta-laktamer
US4663450A (en) Optically active cephalosporin analogs
US4709025A (en) Beta-lactams substituted at C-4 with substituted aminooxymethyl
KR930001405B1 (ko) 2-(4-치환아미노-3-옥소-이속사졸리디닐)-5-옥소-2-테트라히드로푸란카르복실산 유도체의 제조방법
EP0187355A1 (en) Process for preparing beta-lactam antibiotics
JPH0330595B2 (sv)
HU186490B (en) Process for producing salts of 4-bracket-substituted mercapto-bracket closed-2-oxo-azetidine-sulfonic acid