NO170015B - Mellomprodukter for fremstilling av antibakterielle beta-laktamer. - Google Patents

Mellomprodukter for fremstilling av antibakterielle beta-laktamer. Download PDF

Info

Publication number
NO170015B
NO170015B NO86860225A NO860225A NO170015B NO 170015 B NO170015 B NO 170015B NO 86860225 A NO86860225 A NO 86860225A NO 860225 A NO860225 A NO 860225A NO 170015 B NO170015 B NO 170015B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
added
oxo
amino
mixture
Prior art date
Application number
NO86860225A
Other languages
English (en)
Other versions
NO860225L (no
NO170015C (no
Inventor
Richard Brook Sykes
William Lawrence Parker
Christopher Michael Cimarusti
William Henry Koster
William Allen Slusarchyk
Alan William Fritz
David Mack Floyd
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO860225L publication Critical patent/NO860225L/no
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO170015B publication Critical patent/NO170015B/no
Publication of NO170015C publication Critical patent/NO170015C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder mellomprodukter for anvendelse i en fremgangsmåte for fremstilling av en ny familie av /?-laktam-antibiotika.
Det er oppdaget at /3-laktam-kjernen kan aktiveres biologisk ved en sulfonsyresalt-substituent som er bundet til nitrogenatomet i kjernen.
/3-laktamer med en sulfonsyresalt (inkludert "indre salt")-substituent i 1-stilling og en acylaminosubstituent i 3-stilling oppviser aktivitet mot en rekke gramnegative og grampositive bakterier.
De foretrukne medlemmer av den nye familie av /3-laktam-antibiotika fremstilt ifølge oppfinnelsen er de som omfattes av formelen:
Oppfinnelsen omfatter fremstilling av /3-laktamer med en sulfonsyresalt (inkludert "indre salt")-substituent i 1-stilling og en amino-substituent i 3-stilling.
Forbindelsene av denne type har formelen:
Disse forbindelser er mellomprodukter som kan anvendes for
fremstilling av tilsvarende 3-acylaminoforbindelser.
Slik de brukes i formlene ovenfor gjennom hele beskrivelsen
er symbolene som beskrevet nedenfor.
R1 er acyl;
R2 er hydrogen eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer;
R3 og R4 er like eller forskjellige og er hver hydrogen eller C-C alkyl.
M er hydrogen eller et kation.
/3-Laktam-mellomproduktene fremstilles vanligvis ifølge oppfinnelsen ved innføring av en sulfonsyresubstituent (en sulfo-gruppe -S03~) på nitrogenatomet i 1-stilling i /3-laktam-kjernen. Denne sulfoneringsreaksjon gjennomføres lett ved å behandle /3-laktamet med et svoveltrioksyd-kompleks eller med et ekvivalent sulfoneringsreagens som f.eks. klorsulfonat.
De mest vanlig brukte svoveltrioksyd-komplekser er pyridin-svoveltrioksyd; lutidin-svoveltrioksyd; dimetylformamid-svoveltrioksyd; og pikolin-svoveltrioksyd. Istedenfor å bruke et forhåndsdannet kompleks, kan komplekset dannes in1 situ, f.eks. ved å bruke klorsulfonyl-trimetylsilylester og pyridin som reagenser. Alternativt kan sufoneringen gjennomføres via en mellomproduktforbindelse som f.eks. ved først å silylere nitrogenatomet i /3-laktamkjernen og så underkaste den silylerte forbindelse en silylutvekslingsreaksjon med trimetylsilylklorsulfonat eller et liknende reagens. Eksempler på silyler-ingsmidler er monosilyltrifluoracetamid, trimetylsilylklorid/- trietylamin og bistrimetylsilyl-trifluoracetamid.
Generelt utføres sulfoneringsreaksjonen i nærvær av et organisk løsningsmiddel som f.eks. pyridin eller en blanding av organiske løsningsmidler, fortrinnsvis en blanding av et polart løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid og et halogenert hydrokarbon som f.eks. diklormetan.
Det produkt som dannes først ved sulfoneringsreaksjonen er et salt av det sulfonerte j3-laktam. Når pyridin-svoveltrioksyd er det sulfonerende kompleks, er det først dannede produkt det /3-laktamsulfonerte pyridiniumsalt av det sulfonerte /3-laktam hvor M<+> i formelen nedenfor er pyridiniumionet:
Disse komplekser kan omdannes til andre sulfonsyresalter ved bruk av konvensjonelle teknikker (f.eks.ioneveksler-harpikser, krystallisasjon eller ionepar-ekstraksjon). Disse omdannelsesteknikker er også anvendbare for rensing av produktene. Omdannelse av pyridinsaltet til kaliumsaltet ved bruk av kaliumfosfat eller kaliumetylheksanoat; til tetrabutyl-ammoniumsaltet ved bruk av tetrabutylammoniumhydrogensulfat; eller til et zwitterion (M<+> = hydrogen) ved bruk av maursyre; er spesielt anvendbare.
Det skal forstås at sulfoneringsreaksjonen som innfører sulfogruppen på nitrogenatomet i j8-laktamkjernen kan gjennomføres i nærvær på forskjellige trinn av syntesen, inkludert innføring før dannelse av en /3 -1 akt amkj erne, hvor en slik fremgangsmåte følges som angitt nedenfor. Sulfoneringsreaksjonen gjennomføres i nærvær av løsningsmidler som er beskrevet tidligere og vanligvis ved romtemperatur. Når aminofunksjonen er tilstede, foregår den fortrinnsvis med beskyttet aminofunksjon.
Ved å bruke en benxyloksykarbonyl-beskyttelsesgruppe som eksempel, kan sulfoneringsreaksjonen anskueliggjøres som følger:
Andre beskyttelsesgrupper kan anvendes for å beskytte aminfunk-sjonen, f.eks. en t-butyloksykarbonylgruppe, en enkel acylgruppe som f.eks. acetyl eller benzoyl eller fenylacetyl, en trifenylmetylgruppe, eller ved å ha aminofunksjonen i form av en azidgruppe.
Azetidinmellomprodukter hvor R2 er hydrogen og minst én av R3 og R4 er hydrogen, kan også fremstilles fra aminosyrer med formelen:
(minst én av R3 og R4 er hydrogen). Aminogruppen beskyttes først med en klassisk beskyttelsesgruppe; f.eks. t-butoksykarbonyl (heretter referert til som "Boe"). Karboksylgruppen i den beskyttede aminosyren omsettes så med et aminsalt med formelen: hvor Y er alkyl eller benzyl, i nærvær av et karbodiimid for å gi en forbindelse med formelen:
(minst én av R3 og R4 er hydrogen). Hydroksylgruppen i en forbindelse med formel XIV omdannes til en avgående gruppe (V) med et klassisk reagens, f.eks. metansulfonylklorid (metansulfonyl refereres heretter til som "Ms"). Andre avgående grupper (V) som kan anvendes er benzensulfonyl, toluensulfonyl, klor, brom og jod.
Den fullstendig beskyttede forbindelse med formelen: (minst én av R3 og R4 er hydrogen) ringsluttes ved behandling med en base, f.eks. kaliumkarbonat. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel som f.eks. aceton, under tilbakeløpsbetingelser, og gir en forbindelse med formelen:
(minst én av R3 og R4 er hydrogen).
Alternativt kan ringslutningen av en forbindelse med formelen XIV gjennomføres uten først å omdanne hydroksylgruppen til en avgående gruppe. Behandlingen av en forbindelse med formel XIV med trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat gir en forbindelse med formel XVI hvor minst én av R3 og R4 er hydrogen.
Fjerning av beskyttelsesgruppen fra 1-stillingen i et azetidinon med formel XVI kan gjennomføres ved reduksjon med natrium når Y er alkyl, og gir et mellomprodukt med formel:
(minst én av R3 og R4 er hydrogen) . Dersom Y er benzyl, vil katalytisk (f.eks. palladium på kull) hydrering først gi den tilsvarende N-hydroksy-forbindelse, som ved behandling med titantriklorid gir et mellomprodukt med formel XVII hvor minst én av R3 og R4 er hydrogen.
Syntese som omfatter ringslutning av den type som er beskrevet ovenfor, resulterer i inversjon av den stereokjemiske konfigurasjon av R3~ og R4~substituentene.
Som tidligere nevnt, kan det ovenstående azetidinon sulfoneres for å danne en forbindelse med formelen:
(minst én av R3 og R4 er hydrogen).
En alternativt fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R2 er hydrogen og minst én av R3 og R4 er hydrogen, anvender seg av et aminosyreamid med
formelen:
som startmateriale (minst én av R3 og R4 er hydrogen). Beskyttelse av aminogruppen med en klassisk beskyttelsesgruppe, f.eks. benzyloksykarbonyl (heretter referert til som Z) eller Boe, og omdannelse av hydroksylgruppen til en avgående gruppe (V) som f.eks. Ms, gir en forbindelse med formelen:
(minst én av R3 og R4 er hydrogen), hvor A er en beskyttelsesgruppe .
Sulfonering av en forbindelse med formel XX gir en forbindelse med formel:
(minst én av R3 og R4 er hydrogen).
Ringslutning av en forbindelse med formel XXI gjennomføres med en base, f.eks. kaliumkarbonat. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel
(f.eks. et halogenert hydrokarbon som f.eks. 1,2-dikloretan)
under tilbakeløpsbestingelser og gir en forbindelse med
formelen:
(minst én av R3 og R4 er hydrogen).
Fjerning av beskyttelsesgruppen fra et sulfonert azetidinon med formel XXII, hvor A er en beskyttelsesgruppe, så vel som de motsvarende forbindelser som tidligere er beskrevet med en alkoksygruppe som R , ved katalytisk hydrogenering, gir en
2
forbindelse med formelen:
(minst én av R3 og R4 er hydrogen), hvor R2 er hydrogen eller alkoksy som kan omdannes til det tilsvarende zwitterion med formelen:
(minst én av R3 og R4 er hydrogen) ved behandling med en syre som f.eks. maursyre.
Fjerning av beskyttelsesgruppen fra et sulfonert azetidinon med formel XXII hvor A er en Boc-beskyttelsesgruppe, ved bruk av sure betingelser (f.eks. bruk av maursyre) gir den tilsvarende zwitterion med formel XXIV.
En utmerket kilde for /3-laktam-startmaterialene er 6-amino-penicillansyrene og 7-aminocefalosporinsyrene som eventuelt kan ha en 6-alkoksy eller 7-alkoksy-substituent, respektive. Disse forbindelser har formlene:
respektive, hvor R2 er hydrogen eller alkoksy og R^ er hydrogen eller acyl. Ved å anvende metoder som er beskrevet i litteraturen, kan det fremstilles 3-amino-2-azetidinoner; se eksempelvis Chem. Soc. Special Publication nr. 28, side 288
(1977); The Chemistry of Penicillins, Princeton Univ. Press, side 257, og Synthesis, 494 (1977).
Først fjernes svovel fra 6-amino-penicillansyren eller 7-amino-cefalosporansyren ved reduksjon med Raney-nikkel. Reaksjonen kan kjøres i vann under tilbakeløpsbetingelser; den resulterende forbindelse har strukturformelen:
Erstatning av karboksylgruppen i forbindelsen med formel XXVI med en acetatgruppe fulgt av hydrolyse gir en 3-amino-3-alkoksy-2-azetidinon med formel I hvor R^ er hydrogen eller acyl, R^ er hydrogen eller lavere alkoksy og R^ og R4 er hydrogen. Behandling av en forbindelse med formel XXVI med kupriacetat og blyacetat i et organisk løsningsmiddel (f.eks. acetonitril) erstatter karboksylgruppen med en acetatgruppe. Hydrolyse av den resulterende forbindelse kan gjennomføres ved å bruke kaliumkarbonat i nærvær av natriumborhydrid.
Innføring av en sulfogruppe i 1-stilling i det ovenstående 3-amino-3-alkoksy-2-azetidinon kan gjennomføres ved å omsette mellomproduktet med et kompleks av dimetylformamid og svoveltrioksyd.
Et 3-azido-2-azetidinon-startmateriale kan fremstilles ved først å omsette et olefin med formelen:
med et halogensulfonyiisocyanat (fortrinnsvis klorsulfonyliso-cyanat) med formelen: XXCIII o = C = N.-S02-halogen for å gi et azetidinon med formelen:
Reduktiv hydrolyse av et azetidinon med formel XXIX gir et N-usubstituert fi-laktam med formelen:
For en mer detaljert beskrivelse av den ovennevnte reaksjons-sekvens, kan det henvises til litteraturen; se eksempelvis Chem. Soc. Rev.,5, 181, (1976) og J.Org. Chem., 35, (1970).
En azido-gruppe kan innføres i 3-stillingen i et azetidinon med formel XXX (eller den sulfonerte motsvarighet) ved reaksjon mellom forbindelsen og et arylsulfonylazid (som f.eks. toluensulfonylazid) for å oppnå et start-azetidinon med formelen:
Reaksjonen går best ved først å beskytte azetidinon-nitrogenet med en silylrest (f.eks. t-butyldimetylsilyl eller t-butylfenyl-silyl), så å generere anionet ved 3-stillingen i kjernen med en sterk organisk base (f.eks. litium-diisopropylamin) ved lav temperatur og så behandle anionet med toluensulfonylazid. Det resulterende mellomprodukt kjøles med trimetylsilylklorid, og etterfølgende syrehydrolyse eller fluorid-solvolyse av den N-beskyttende gruppe gir forbindelsen med formel XXXI.
Alternativt kan forbindelsen med formel XXXI oppnås ved først å omsette et primært amin med formelen:
med et aldehyd med formelen R3CH=0 for å gi den tilsvarende Schiffbase. En [2 + 2] ringslutningstilsetning med en aktivert form av -azidoeddiksyre gir et 3-azido-2-azetidinon med formelen: hvor Q er:
Oksydativ fjerning av Q-substituenten gir forbindelsen med formel XXXI.
3-Acylamino-2-azetidinonene kan oppnås ved først å redusere et 3-azido-2-azetidinon med formel XXXI for å oppnå det tilsvarende 3-amino-2-azetidinon og så acylere 3-amino-2-azetidinonet.
Som tidligere nevnt i de tilfeller der R2 er lavere alkoksy, kan produktet fremstilles fra det motsvarende produkt hvor R2 er hydrogen. Klorering av amidnitrogenet i en ikkealkoksylert forbindelse gir et mellomprodukt med formelen:
Reagenser og fremgangsmåter for N-klorering av amider er kjent på fagområdet. Eksempler på reagenser er tert,-butyl-hypokloritt, natriumhypokloritt og klor. Reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel (f.eks. en lavere alkanol som f.eks. metanol) eller i et tofaset løsningsmiddelsystem (f.eks. vann/metylenklorid) i nærvær av en base som f.eks. natriumborat-dekahydrat. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved redusert temperatur.
Reaksjonen mellom et mellomprodukt med formel XXXI og et alkoksyleringsmiddel, f.eks. alkalimetallalkoksyd, gir et produkt med formel I hvor R2 er alkoksy, i kombinasjon med dets enantiomer. Reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel, f.eks. et polart organisk løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid, ved redusert temperatur.
En alternativ syntese for fremstilling av forbindelsene med formel I hvor R2 er alkoksy omfatter først å alkoksylere et mellomprodukt med formel VI hvor R^NH er et karbamat (f.eks. R^ er benzylaksykarbonyl) og R2 er hydrogen og så innføre en sulfo-gruppe i 1-stilling i den resulterende forbindelse. Klorering av en forbindelse med formel VI ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor (for klorering av en ikke-alkoksylert forbindelse med formel I for å gi en forbindelse med formel XXXII) gir et mellomprodukt med formel:
Ved å bruke den alkoksyleringsfremgangsmåte som er beskrevet ovenfor (for omdannelse av en forbindelse med formel XXXII til et produkt med formel I), og deretter tilsette et reduserings-middel som f.eks. trimetylfosfitt, kan forbindelsen med formel XXXIII omdannes til et mellomprodukt med formelen:
i en kombinasjon med dets enantiomer.
De ovenstående fremgangsmåter gir de produkter med formel I hvor R2 er alkoksy som en rasemisk blanding. Om ønsket kan enantiomeren med R-konfigurasjonen isoleres fra den rasemiske blandingen ved å bruke konvensjonelle teknikker som f.eks. frak-sjonert kyrstallisasjon av et egnet salt med et optisk aktivt amin eller ved ioneparet kromatografi under anvendelse av et optisk aktivt kation.
Følgende eksempler er spesifikke utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
(S)-2-okso-3-[[ (fenylmetoksy)karbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre- pyridinsalt ( 1:1).
Metode I:A) l-[(IR)-Karboksy-2-metyl(propyl)]-2-okso-(3S)-[ [ ( fenylmetoksy) karbonyl] amino] azetidin .
En oppslemming av 6-aminopenicillansyre (12,98 g, o,o6 mol)
i 14o ml vann inneholdende 5,18 g natriumbikarbonat (omrørt i ca. lo minitter uten fullstendig oppløsning) tilsettes i en porsjon til en godt omrørt (mekanisk omrører) suspensjon av Raney-nikkel (vasket med vann til pH 8,o, 26o ml oppslemming = 13o g) i et olje-bad på 7o°C. Etter 15 minutter avkjøles oppslemmingen, filtreres og filtratet behandles med 5,18 g natriumbikarbonat og en løsning av 11,94 g (o ,o7 mol) bensylklorformiat i 12 ml aceton. Etter 3o minutter surgjøres løsningen til pH 2,5
og ekstraheres med metylenklorid. Det organiske sjiktet tørkes, inndampes og utgnis med eterheksan for å gi totalt 6,83 g av tittelforbindelsen. B) l-[ (Acetyloksy)-2-metyl(propyl)]-2-okso-(3S)-[[ ( Fenylmetoksy) karbonyl] amino] azetidin .
En løsning av 6,83 g (o,o213 mol) av ovenstående syre i 213 ml acetonitril behandles med 1,95 g (o,olo7 mol) kupriacetat og 9,5 g (o,o213 mol) blytetraacetat. Oppslemmingen neddykkes i et oljebad på 65°C og omrøres ved hjelp av en nitrogenstrøm som bobler gjennom oppslemmingen inntil startmaterialena er forbrukt. Oppslemmingen filtreres og faststoffene vaskes med etylacetat. Det kombinerte filtrat og vaskeløsningene inndampes i vakuum og residuet opptas i loo ml av hver av etylacetat og vann og justeres til pH 7, Etylacetatsjiktet frasepareres, tørkes og inndampes for å gi 6,235 g av tittelforbindelsen.
C) ( S)-( 2- Okso- 3- azetidinyl) karbaminsyre- fenylmetylester.
En løsning av 3,12 g (o,oo93 mol) av ovenstående acetat i
71 ml metanol og 7 ml vann avkjøles til -15°C og 1,33 g kaliumkarbonat og 349 mg natriumborhydrid tilsettes. Reaksjonsblåndingen omrøres ved-15 - 0°c. Etter at reaksjonen er fullført (ca. 2 timer) nøytraliseres blandingen til pH 7 med 2n HCl og konsentreres i vakuum. Konsentratet justeres til pH 5,8, mettes med sa.lt og ekstraheres med etylacetat (3 ganger). Det organiske sjiktet tørkes og inndampes i vakuum. Residuet kombineres med materiale fra et liknende forsøk og utgnis med eter for å gi 3,3o g av tittelforbindelsen. D) (S)-2-Okso-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre- pyridinsalt.
Metode I:
En løsning av 44o mg (o,oo2 mol) av det ovenstående
azetidinon i 2 ml av hver av tørt metylenklorid og tørt dimetylformamid omrøres i 2 timer under nitrogen med 35o mg (o,oo22 mol) pyridinsvoveltrioksyd-kompleks. Mesteparten av løsningsmidlet fjernes så i vakuum og residuet utgnis med etylacetat for å gi 758 mg faststoff, som i hovedsak er tittelforbindelsen. NMR (D2o-CD3oD) 3,63 (1H, d av d, ,=6,4), 3,9o (lH, t, j=6),
4,85 (1H d av d, y=6,4) , 5,lo (2H,S) 7,27 (5H,S) 8-o-9.oppm
(m 's 5H) ;
Metode II:
Klorsulfonyltrimetylsilylester (18,87 g) tilsettes dråpevis ved-2o°C til 7,9 g vannfri pyridin med omrøring under en nitrogenatmosfære. Når tilsetningen er ferdig, fortsettes omrøringen i 3o minutter ved romstemperatur og trimetylklorsilan fjernes så i vakuum. En løsning av 2o g av ovenstående azetidinon (Metode I,
del C) i 12o ml dimetylformamid og 12o ml metylenklorid tilsettes og omrøring ved omgivelsestemperatur fortsettes i 3,5 timer. Løsningsmidlet avdestilleres i vakuum og oljerester krystalliseres ved tilsetning av etylacetat, for å gi 31 g av tittelforbindelsen. NMR-daia er identiske med data for produktet fra metode I.
Eksempel 2
(S)-2-Okso-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino}-1-azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
Metode I:
(S)-2-Okso-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-1-azetidin-sulfonsyre-pyridinsalt (135 mg; se eksempel 2) oppløses i 2 ml o,5m enbasisk kaliumfosfat (justert til pH 5,5 med 2n kaliumhydroksyc og påføres på en 25 ml HP-2oAG-kolonne. Kolonnen elueres med loo ml buffer, 2oo ml vann og loo ml 1:1 aceton-vann. Fraksjoner (25 ml) 14-15 er meget Rydon-positive. Inndampning gir 8o mg materiale
som i hovedsak er tittelforbindelsen (spektraldata er identiske med de som oppnås nedenfor).
Metode II:
(S)-2-Okso-3-[[ (fenylmetoksy)karbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre-pyridinsalt (6oo mg; se eksempel 2) oppløses i 2 ml vann og blandes med 15 ml av enbasisk kaliumfosfatbuffer med pH 5,5. Det dannes et faststoff og oppslemmingen avkjøles til 0°C, filtreres, vaskes med kald buffer, kald etanol (5o%-ig) , etanol og eter for å gi 37o mg av tittelforbindelsen (inneholdende overskudd kaliumion ved analyse). En løsning av 28o mg av saltet i lo ml vann påføres på en loo ml HP-2o-kolonne. Kolonnen elueres med 2oo ml vann og så vann-aceton (9:1). Fraksjoner (5o ml ) oppsamles; inndamping av fraksjon 7 gir et faststoff. Utgnidning med aceton, filtrereing og tørking i vakuum gir 164 mg av tittelforbindelsen, smp. 19 3-196°C.
Analyse: Beregnet for 1H11N20gSK-1/2H 0: C, 38,o2;
H, 3,48; N, 8,o6; S, 9,23; K, 11,25
Funnet: C, 38,19; H, 3,24: N, 8,15; S, 9,12; K, 11,53 NMR(D2q) 3,69 (1H, d, av d, , =6,4) ,3,91 (1H, t , , =6) ,
4,76(1H, m) , 5,16(2H,S), 7,43 ppm (5H,S).
Metode III:
(S)-(2-Okso-3-azetidinyl)karbaminsyre-fenylmetylester (2o,o g se eksempel 2C) suspenderes i 2oo ml acetonitril, 21,6 ml mono-trimetylsilyltrifluoracetamid (25,3 g) tilsettes og blandingen oppvarmes til 5o°C med omrøring i 1 time. Etter avkjøling i et isbad til 0°C tildryppes 17,2 g trimetylsilylklorsulfonat og løsningen omrøres ved omgivelsestemperatur i 6 timer. Til løsningen tilsettes 24,2 g kaliumetylheksanoat i loo ml butanol og omrøring fortsettes i ytterligere 1 time. Oppslemmingen helles i 1 liter tørr dietyleter og bunnfallet frafiltreres og tørkes i vakuum. Forbindelsen oppløses i 5oo ml vann, pH justeres til 5,o med kaliumkarbonat, uløselig materiale frafiltreres og moderluten frysetørkes. Utbyttet av rå forbindelse er 19,4 g. Forbindelsen innholder små mengder av kaliumklorid som fjernes ved kromatografering. Spektraldata er identiske med de fra metode II.
Eksempel 3
(S)-2-Okso-3-[[ (fenylmetoksy)karbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre- tetrabutyLammoniumsal ( 1:1) .
Metode I: (S)-2-Okso-3-[[ (fenylmetoksy)karbonyl]amino)-1-azetidinsulfonsyre-pyridinsalt (1:1) (34,3 g; se eksempel 2) oppløses i 8oo ml vann. Løsningen klarnes med kull, 3o,7 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 8o ml vann tilsette og pH justeres til 5,5 med ln kaliumhydroksyd. Løsningsmidlet fjernes i vakuum inntil det oppnås et volum på ca. 2oo ml. Det utfelte tetrabutylammoniumsalt frafiltreres og tørkes i vakuum. Forbindelsen kan omkrystalliseres fra vann eller oppløses i metylenklorid, filtreres og utfelles ved tilsetning av eter. Utbytte 34,3 g, smp. lo8-llo°C.
Metode II: (S)-2-Okso-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt (1:1) (2o,2 g; se eksempel 3) oppløses i 5oo. ml vann, filtreres og 2o,3 g tetrabutylammonium-hydrogensulfat i loo ml vann tilsettes. Med ln kaliumhydroksyd bringes pH til 5,5. Volumet reduseres i vakuum til ca. loo ml og det utfelte tetra~ butylammoniumsalt frafiltreres. Forbindelsen oppløses i 3o ml metylenklorid, filtreres og utfelles ved tilsetning av eter, hvorved det oppnås 21 g av tittelforbindelsen, smp. lo9-lll°C.
Eksempel 4
(S)-3-Amino-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt
(S)-2-Okso-3-[[ (fenylmetoksy)karbonyl]amino]-1-azetidinsul-fonsyre-tetrabutylammoniumsalt (2 g; se eksempel 4) oppløses i looml dimetylformamid og hydrogeneres i ca. 31 minutter med 1 g palladium-på-kull (lo%) som katalysator. Katalysatoren frafiltreres og dimetylformamidet fjernes og etterlater tittelforbindelsen som en olje. NMR (CDCl3) 3,82 (1H, t, >=5,5),
4,o5 (d. 1H, d av d , y= 5,5, 2,5 eps).
Eksempel 5
Metode II:-
A) 3-Amino-3-metoksy-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre-tetrabutvlammoniumsalt
En 4%-ig løsning av natriumborat-dekahydrat i metanol (100/il) tilsettes til en suspensjon av 10% palladium på kull (83 0 mg) i metanol (2 ml), og blandingen omrøres under en hydrogenatmosfære i 15 minutter. 3-Metoksy-2-opkso-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (60 mg; se eksempel 7) i metanol (2 ml) tilsettes og blandingen omrøres kraftig i 15 minutter under en hydrogenatmosfære. Katalysator fjernes ved filtrering gjennom "Celite" på et millipor-filter (0,5 m/i), og løsningsmiddel fjernes fra filtratet i vakuum og resten ekstraheres med metylenklorid. Fjerning av løsningsmiddel under redusert trykk gir 35 mg av tittelforbindelsen som en olje.
Eksempel 6
3-Metoksy-2-okso-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-1- azetidinsulfonsyre- tetrabutylammoniumsalt.
Metode I:
A) 2-Okso-3-[N-klor-N-[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-1-axzetidinsulfonsyre- tetrabutylammoniumsalt. (S)-2-Okso-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (0,9g; se eksempel 4) oppløst i 8 ml metylenklorid tilsettes til en blanding (avkjølt til 0-5°C) av 3,17 g natriumborat-dekanydrat og 11,8 ml av en 5,15%-ig natriumhypokloritt-løsning i 70 ml vann. Reaksjonsblandingen omrøres kraftig i 55 minutter under avkjøling på et isbad. Etter fortynning av blandingen med 0,5M enbasisk kaliumfosfat-løsning ekstraheres produktet med metylenklorid (tre 150 ml porsjoner). Kombinasjon av ekstraktene, tørking (natriumsulfat) og fjerning av løsningsmiddel i vakuum gir tittelforbindelsen som en olje (0,94 g). B) 3-Metoksy-2-okso-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-1- azetidinsulfonsyre- tetrabutylammoniumsalt.
Til en omrørt løsning av 1itium-metoksyd (667 g) i vannfri metanol (10 ml) ved -78°C tilsettes en løsning av 2-okso-3-[N-klor-N-[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (0,94 g) i tørt dimetylformamid (10 ml). Etter omrøring av løsningen ved -78°C i 1 time, helles den i
0,5 M enbasiskkaliumfosfatløsning og ekstraheres med metylenklorid (tre 150 ml porsjoner). De kombinerte ekstraktene tørkes (natriumsulfat) og løsningsmiddel fjernes i vakuum for å
gi en olje (0,83 g). Det ønskede produkt oppnås ved kromatografering av oljen på silikagel (100 g) og eluering med 4-5% metanol i metylenklorid for å gi en olje (513 mg): u max(ren)
1767, 172 cm"<1>; NMR (CDCl3) S 3,40 (S,0CH3), 3,03 (ABq, J=6,5
Hz, H4), 5,08 (S,CH2), 6,00 (S,NH), 7,27 (S, aromatisk).
Metode II:
Til en løsning av 3-benzyloksykarbonylamino-2-metoksy-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt (400 mg) i vann tilsettes 0,1 M tetrabutylammoniumbisulfatløsning (10,9 ml, justert til pH 4,3 med kaliumhydroksyd). Blandingen ekstraheres tre ganger med metylenklorid, ekstraktene kombineres, tørkes (Na2S04) og løsningsmiddel fjernes i vakuum for å gi et skum (625 mg) , med spektralegenskaper som var omtrent som resultatene fra produktet i metode I.
Eksempel 7
(--cis)-4-Metyo-2-okso-3-[[ (fenylmetoksy)karbonyl]-amino]- 1- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
A) N- Benzyloksy- t- boc - allotreoninamid.
En løsning av 6,9 g d ,1-t-boc-allotreonin og det frie amin fra 5,3 g o-benzylhydroksylamin. HCl (~o,o33 mol, etylacetat-natriumbikarbonat-frigjøring) i 8o ml tetrahydrofuran behandles med 4,82 g N-hydroksybenzotriazol og 6,5 g dicykloheksylkarbodi-imid i 2o ml tetrahydrofuran. Etter omrøring i ca. 16 timer ved romstemperatur filtreres oppslemmingen, konsentreres i vakuum og kromatograferes på en 4oo ml silikagelkolonne. Eluering med 5-lo% etylacetat i kloroform gir 6,8 g av tittelforbindelsen i fraksjoner (2oo ml hver) 7-22. B) (--cis)-N-Benzyloksy-3-t-butoksykarbonylamino-4- metylazetidinon.
En løsning av 6,8 g N-benzyloksy-t-boc-allotreoninamid i 2oo ml tetrahydrofuran omrøres i ca. 16 timer med 5,25 g trifenylfosfin og 3,2 ml dietylazodikarboksylat. Løsningsmidlene inndampes i vakuum og resten kromatograferes på en 5oo ml silikagelkolonne. Eluering med metylenklorid fulgt av krystallisasjon fra eter gir totalt 2,65 g azetidinon. Rekromatografering av moderlutene og blandede fraksjoner gir ytterligere o,6 g. Krystallisasjon av en porsjon to ganger fra eter (-2o°C) gir den analytiske prøve av tittelforbindelsen med smeltepunkt 14o-142°C.
<*>"boc" anvendes for å beskrive butoksykarbonyl. ;C) (--cis)-3-t-Butoksykarbonylamino-l-hydroksy-4- metylazet idinon . ;En løsning av 3,2 cis-N-benzyloksy-3-t-butoksykarbonylamino-4-metylazetidinon i 2oo ml 95%-ig etanol omrøres i en atmosfære av hydrogen med o,7 g lo% palladium på kull. Etter 4o minutter filtreres oppslemmingen (opptak 249 ml) og filtratet inndampes og utgnis med eter for å gi i to utbytter, 2,o5 g faststoff, smeltepunkt 134-136°C. ;D) (-- cis)- 3- t- Butoksykarbonylamino- 4- metylazetidinon. ;En løsning av 2,o5 g cis-3-t-butyloksykarbonylamino-l-hydroksy-4-metylazetidinon i 6o ml metanol behandles med totalt ;9o ml 4,5m ammoniumacetat (4o, 2o og 3o ml porsjoner) idet de andre og tredje tilsetninger gjøres etter 15 og 12o minutter, respektive. Etter 135 minutter fortynnes løsningen med et likt volum av 8%-ig natriumkloridløsning og ekstraheres med tre 3oo ml porsjoner av etylacetat. Det kombinerte organiske sjikt vaskes med en blanding av loo ml hver av 5%-ig natriumbikarbonat- og mettet salt-løsning, tørkes og inndampes. utgnidning med eter gir i to utbytter 1,65 g faststoff. En porsjon av det første utbytte omkrystalliseres fra eter for å gi en analytisk prøve, smeltepunkt 176-178,5°C. ;E) (-- cis)- 3- Benzyloksykarbonylamino- 4- metylazetidinon. ;En løsning av 1,55 g cis-3-5-butoksykarbonylamino-4-metyl-azetidinon i 4 ml hver av metylenklorid og anisol avkjøles til 0°C og 5o ml kald trifluoreddiksyre tilsettes. Etter 9o minutter fordampes løsningsmidlenei vakuum (benzen.tilsettes og fordampes tre ganger). Resten oppløses i 25 ml aceton, opprinnelig pH (2,5) heves til 7 med 5%-ig natriumbikarbonat-løsning og 2 ml benzylklo-formiat tilsettes. Løsningen holdes ved 0°C og pH 7 i 4 timer og acetonet fjernes i vakuum for å gi en oppslemming som filtreres. Filtratet mettes med salt og ekstraheres med metylenklorid. Faststoffet oppløses i metylenklorid og tørkes. De organiske sjiktene kombineres , konsentreres og resten kromatograferes på en 2oo ml silikagelkolonne. Eluering med 3:1 kloroform/etylacetat gir 85o mg av tittelforbindelsen i fraksjonene (loo ml hver) 4-11. Krystallisasjon av en liten prøve fra eter gir en analytisk prøve, smeltepunkt 165-166°C. F) (--cis)-4-Metyl-2-okso-3-[[(fenylmetoksy)- karbonyl] amino]- 1- azetidinsulfonsyre- kaiumsalt. ;Til en suspensjon av cis-3-benzyloksykarbonylamino-4-metylazetidinon (o,75 g) i 7 ml hver av dimetylformamid (tørket med 4a sikter aktivert ved 32o°c i 15 timer under argonstrøm) og metylenklorid (tørket med basisk Al203) tilsettes 1,66 g pyridin-svoveltrioksyd-kompleks. Etter 3 timers omrøring ved romstemperatur under nitrogen tilsettes en ytterligere mengde pyridin-svoveltrioksyd-kompleks (1,66 g). Reaksjonsblandingen omrøres så ved romstemperatur under nitrogen i ca. 16 timer. Dimetylformamidet fjernes i vakuum for å gi 4,6 g rest som oppløses i 3oo ml o,5m enbasisk kaliumfosfatløsning (4o°C i lo-15 minutter). Løsningen avkjøles , føres gjennom en kolonne med HP-2o-harpiks (3 cm x 6o cm) med 4oo ml o,5m enbasisk kaliumfosfat, 1 1 destillert vann og (14:1) vann:aceton for å gi 28o mg produkt i fraksjoner 13 til 26 (loo ml hver). Krystallisasjon fra MeOH:petroleter gir 757,5 mg av en analytisk prøve, smeltepunkt 214-215,5°C , spaltn. ;Analyse beregnet for 2H13N2S06K: C, 4o,9o; H, 3,72; N, 7,95; ;S , 9 /lo; K , 11 ,lo , ;Funnet: C, 4o,43; H, 3,6o; N, 7,89; ;S, 8,69; K, lo,82. ;Eksempel 8;(3S-trans)-4-Metyl-2-okso-3-[[ (fenylmetoksy)karbonyl]-amino]- 1- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt. ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 8, men erstatte d,1-t-boc-allotreonin med 1-t-boc-treonin, oppnås tittelforbindelsen, smeltepunkt 133-135°C. ;Analyse beregnet for ^2Hi3N206SK: c' 4o'9°; H, 3,72; N, 7,95; ;S, 9,lo; K, 11,lo, ;Funnet: C, 4o,72; H, 3,6o; N, 7,99; ;S, 8,8o; K,lo,82. ;Eksempel 9 ;A) (3S)-3-Amino-4-metyl-2-okso-l-azetidin sulfonsyre- tetrabutylammoniumsalt. ;(4S-trans)-4-Metyl-2-okso-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt (352 ,4 mg; se eksempel 9 ) oppløses i 2o ml destillert vann og behandles med 373,5 mg (1 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Etter lo minutters omrøring ved romstemperatur ekstraheres løsningen tre ganger med lo ml porsjoner av metylenklorid etter metning med natriumklorid. Metylenkloridet tør-kes over natriumsulfat og inndampes i vakuum for å gi 536 mg av tet-rabutylammoniumsaltet som hydrogeneres med 27o mg lo% palladium på kull i 25 ml dimetylformamid. Blandingen filtreres gjennom "Celite" og vaskes to ganger med 2,5 ml prosjoner av dimetylformamid for å gi tittelforbindelsen. ;Eksempel 10 ;(3S-cis)-3-Amino-4-rnetyl-2-okso- ;1- azetidinsulfonsyre. ;A) t- Boc- allotreonin. ;En suspensjon av 6,72 g 1-allotreonin i 7c ml 5o%-ig, vandig dioksan behandles med 9,45 ml trietylamin og 18,1 g t-butyl-pyro-karbonat. Den resulterende blanding omrøres ved romstemperatur i 4 timer og fortynnes så med 7o ml vann og 14o ml etylacetat. Etter grundig rysting separeres sjiktene og det organiske sjiktet vaskes med 3o ml 2:1 vann:saltløsning. Kombinerte, vandige sjikt tilbake-ekstraheres med 7o ml etylacetat. Det vandige sjiktet avkjøles i et isbad og lo% kaliumbisulfittløsning tilsettes til pH 2,3. Den surgjorte løsning ekstraheres med etylacetat (fire 15o ml porsjoner) . Kombinerte organiske sjikt tørkes over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddel fordampes for å gi 9,13 g av tittelforbindelsen. ;B) N- Metoksy- t- boc- l- allotreoninamid. ;t-Boc-l-allotreonin (9,13 g) oppløses i 85 ml vann og 41 ;ml ln kaliumhydroksydløsning. Metoksyamin-hydroklorid (5,22 g) og 8,67 g l-etyl-3,3-(dimetylaminopropyl)karbodiimid. HCl tilsettes. Blandingen omrøres ved romstemperatur i 4 timer og mettes så med natrium-kalium-tartrat. Den resulterende blanding ekstraheres med etylacetat (fire 15o ml porsjoner) og det organiske sjiktet tørkes over vannfritt natriumsulfat og løsningmiddel fordampes for å gi 7,38 g av tittelforbindelsen som et.faststoff. C) O- Metansulfonyl- N- metoksy- t- boc- l- allotreoninamid. ;N-Metoksy-t-boc-l-allotreoninamid (7,32 g) oppløses i 4o ;ml pyridin og avkjøles til -2o°C under nitrogen. Metansulfonylklorid (3 ml) tilsettes dråpevis med sprøyte i løpet av en 5 minutters periode. Den resulterende blanding oppvarmes langsomt til 0°C og omrøres ved denne temperatur i 3 timer. Etylacetat ;(5oo ml) tilsettes og løsningen vaskes med 25o ml iskald, 3n HCl-løsning, så med loo ml 5%-ig NaHCO^-løsning. Etylacetatsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet fordampet for å gi 8,64 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. ;D) ( 3S- cis)- 3- t- Butoksykarbonylamino- l- metoksy- 4- metylazetidino: O-Metansulfonyl-N-metoksy-t-boc-l-allotreoninamid (8,64 g) oppløses i 5 3o ml aceton og 11 g fast kaliumkarbonat tilsettes. Blandingen oppvarmes langsom til 65°C under nitrogen og omrøres ved denne temperatur i en time. Reaksjonsblandingen filtreres så gjennom "Celite" og filterkaken vaskes med etylacetat. Filtratet konsentreres og resten opptas i 25o.ml etylacetat. Etylacetat-løsningen vaskes med loo ml ln saltsyre-løsning og loo ml 5%-ig natriumbikarbonatløsning. Etylacetatsjiktet tørkes over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet fordampes for å gi 6,63 g råprodukt. E) ( 3s- cis)- 3- t- Butoksykarbonylamino- 4- metylazetidinon. ;Natrium(l,35 g oppløses i ca. 3oo ml flytende ammoniakk ;ved -5o C og 5,87 g (3S-cis)-3-t-butoksykarbonylamino-l-metoksy-4-metylazetidinon i 35 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis med sprøyte. Ytterligere lo ml tetrahydrofuran anvendes for skylling. Næ: slutten av tilsetningen tilsettes ytterligere ca. loo mg natrium. Blandingen omrøres i ytterliger fem minutter, avkjøles så ved tilsetning av 3,35 g fast ammoniumklorid i en porsjon. Ammoniakk avblåses med en nitrogenstrøm og 25o ml etylacetat tilsettes til resten. Etter filtrering og vasking av faststoffet med etylacetat fjernes løsningsmidlet fra det kombinerte filtrat for å gi 4,82 g av tittelforbindelsen. ;F) (3S-cis)-3-t-Butoksykarbonylamino-4-metyl-2-okso- l- azetidinsulfonsyre- tetrabutylammoniumsalt. [ 3S,4R]-3-t-Butoksykarbonylamino-4-metylazetidinon (4,98 g) oppløses i 3o ml dimetylformamid. Pyridin-svoveltrioksyd-kompleks (11,9g) tilsettes og blandingen omrøres ved romstemperatur under nitrogen. Etter 14 timers omrøring tilsettes ytterligere 1,8 g pyridin-svoveltrioksyd-kompleks og omrøring fortsettes i 8o timer. Reaksjonsblandingen helles i 7oo ml o,5m enbasisk kaliumfosfat-løsning og vaskes med metylenklorid (tre 3oo ml porsjoner). Tetra-n-Butylammoniumbisulfat (8,45 g) tilsettes til den vandige løsning og blandingen ekstraheres med metylenklorid (fire 3oo ml porsjoner). De kombinerte metylenkloridsjiktene tørkes over vannfritt natrium-sulf at og løsningsmidlet fordampes for å gi lo,76 g tittelforbindelsen. G) ( 3S- cis)- 3- Amino- 4- metyl- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre. ;(3S-cis)-3-t-Butoksykarbonylamino-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (lo,76 g) oppløses i 5o ml 95-97%-ig maursyre og omrøres i 4 timer under nitrogen. En liten mengde produkt fra en tidligere reaksjon tilsettes som kim og blandingen omrøres i en time til . Blandingen lagres i fryseren i ca. 16 timer og den frosne blanding varmes til romspemperåtur og omrøres i ytterligere en time. Det dannede faststoff frafiltreres og vaskes med metylenklorid for å gi 982 mg av tittelforbindelsen. Filtratet fortynnes med 1 liter metylenklorid og ;holdes ved -2o°C i 4 timer. Bunnfallet som dannes omkrystalliseres fra vann-metanol-aceton for å gi ytterligere 167 mg av tittelforbindelsen. ;NMR(D2o) 1,63 (3H, d, ,=6,5 eps), IR (nu jol) 1775 cm"<1>. ;Eksempel ] 1 ;( 3S- trans)- 3- Amino- 4- metyl- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre♦ ;A) Treonin- metylester- hydroklorid. ;Under en nitrogenatmosfære avkjøles en kolbe med 5oo ml metanol til -5°C (is/saltløsning) og 13o ml (overskudd) tionyl-klorid tilsettes med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen holdes mellom o og lo°C. Etter gjenkjøling til -5°C tilsettes 59,5 g 1-treonin og blandingen får oppnå romstemperatur og omrøres i 16 timer. Blandingen konsentreres og inndampes ved lo<-1> tørr i 2 timer for å gi en viskos olje. Dette materiale brukes direkte i det følgende trinn. ;B) Treoninamid. ;Råproduktet fra del A oppløses i 2,5 1 metanol og avkjøles til -5°C (is/saltløsning), Løsningen mettes med ammoniakkgass, kjølebadet fjernes og det lykkede karet får stå i 3 dager. Etter fjerning av hovedmengden av uomsatt ammoniakk via aspirator tilsettes loo g natriumbikarbonat og 5o ml vann og blandingen inndampes til en viskos olje. ;C) Benzyloksykarbonyltreoninamid. ;Råproduktet fra del B (allerede inneholdende den nødvendige mengde natriumbikarbonat) fortynnes til et volum på 1 liter med vann. Til denne raskt omrørte løsning tilsettes 94 g (88 ml 9o% rent materiale) benzyloksylkarbonylklorid som en løsning i 8o ml tetrahydrofuran i løpet av en time. Reaksjonsblandingen omrøres så ytterligere 16 timer og ekstraheres med etylacetat (en 5oo ml porsjon, to 25o ml porsjoner). De kombinerte ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Den krystalliske rest opp- ;løses så i 25o ml varmt etylacetat og 3oo ml heksan tilsettes fulgt av koking inntil det oppnås en klar løsning. Kjøling og filtrering av den krystalliske masse gir etter tørking lo4 g av tittelforbindelsen. ;D) Benzyloksykarbonyltreoninamid- O- mesylat. ;Under en argonatmosfære oppløses loo g bensyloksykarbonyl-treoninamid i 4oo ml vannfritt pyridin og avkjøles i et is/salt-bad. Til denne omrørte løsning tilsettes 36,8 ml (54,5 g) metansulfonylklorid i løpet av 15 minutter. Etter 2 timers omrøring tilsettes ytterligere o,3 ekvivalent metansulfonylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres så i 1 timer og helles i en blanding av 1,5 1 is og 2 1 vann. Den resulterende oppslemming omrøres i ca.3o minutter og filtreres. Tørking av råproduktet ved 6o°C i ca. 16 timer gir lo9 g av tittelforbindelsen. E) N-Sulfonyl-benzyloksykarbonyltreoninamid-O- mesylat- tetrabutylammoniumsalt. ;En løsning av 2-pikolin (17,8 ml) i 9o ml metylenklorid avkjøles til -5°C (is-saltløsning) og klorsulfonsyre 5,97 ml tilsettes med en slik hastighet at den interne reaksjonstemperaturen holdes under 5°C. Den resulterende løsning tilsettes via en kanyle til en suspensjon av 7,56 g benzyloksykarbonyltreoninamid-O-mesylat i 12o ml metylenklorid. Den resulterende, heterogene blanding tilbakeløpsbehandles ,i ca. 16 timer for å gi en klar løsning. Løs-ningen helles i 5oo ml fosfatbuffer (o,5m) med pH 4,5 og fortynnes ytterligere med 12o ml metylenklorid. Det separerte, organisk* sjiktet vaskes så en gang med loo ml buffer-løsning og de kombinerte vandige faser behandles med lo,2 g tetra-n-butylammonium-hydrogen-sulfat og ekstraheres med metylenklorid (en 3oo ml porsjon og to 15o ml porsjoner). Etter tørking av de kombinerte ekstrakter over natriumsulfat konsentreres løsningen for å
gi 12,7 g av et skum
F) ( 3S- trans)- 3- Amino- 4- metyl- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre.
En blanding bestående av 5,52 g kaliumkarbonat i 2o ml
vann og 16o ml 1 ,2-dikloretan bringes til tilbakeløp og 15,5 mmol N-sulfonyl-benzyloksykarbonyltreoninamid-O-mesylat-tetrabutyl-arnmoniumsalt tilsettes i 2o ml 1,2-dikloretan (2o ml brukes for skylling). Etter tilbakeløpsbehandling i 3o minutter helles blandingen i en skilletrakt, fortynnes med 5o ml vann og loo ml metylenklorid og fasene skilles. Den resulterende organiske fase .
tørkes over natriumsulfat og konsentreres for å gi rått (3S-trans)-3-bensyloksykarbonylamino-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt . Det rå azetidinon behandles i 25o ml etanol med 0,8 g 5% palladium på kull-katalysator og hydrogen bobles gjennom "Celite" med 5o ml etanol som skyllevæske. Tilsetning av l,2ml maursyre til denne løsning forårsaker en umiddelbar utfelning av tittel-zwitterionet som filtreres etter omrøring i I time for etter tørking i 1 timer ved lo<-1> tørr å gi 1,1 g produkt. Et andre utbytte av produkt oppnås ved konsentrering av filtratet og tilsetning av mer maursyre for å gi 1,3 g av tittel-zwitterionet. Smp. 218°C, spaltn.
[ a) D = -41 ,1 (C=l , H20.
NMR(D2o) 1,58 (3H, d, )=7), 4,8o(2H,M).
Eksempel 1 2
(-)-3-Amino-4, 4- dimetyl- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre,
A) (-)- 4, 4- Dimetyl- 2- okso- l- azetidin- tert- butyl- difenylsilan.
En løsning av 4o,5 ml t-butylklordifenylsilan i 112 ml dimetylformamid avkjøles tjl 0°C. Til denne tilsettes 22 ml trietylamin. En løsning av 12,87 g 4,4-dimetyl-2-azetidinon i 25 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis i løpet av lo minutter til den avkjølte trietylaminc-løsning. Den resulterende uklare løsning omrøres i 18 minutter ved 5°C under argon. Denne blanding helles i 4oo ml isvann og ekstraheres med tre 15o ml prosjoner av 2:1 eter:etylacetat. De kombinerte ekstrakter vaskes med fire loo ml porsjoner o,5m enbasisk kaliumfosfatbuffer, en 15o ml porsjon natriumbikarbonatløsning, to 15o ml porsjoner vann og en 15o ml porsjon mettet matriumkloridløsning. Løsningen tørkes over natrium-sulf at og konsentreres i vakuum for å gi 33,o3 g av tittelforbindelsen som et faststoff. B) (-)-3-Azido-4,4-dimetyl-2-okso-l-azetidin-tert-butyl-difenylsilan.
En løsning av 4,25 ml l,6m (i heksan) n-butyllitium og
II ml tørt tetrahydrofuran fremstilles ved -5o°C uner argon i en loo ml trehalskolbe. En løsning av o,o83 g trifenylmetan i 1 ml tetrahydrofuran tilsettes. Den resulterende løsning kjøles til -6o°C og l,o ml diisopropylamin tilsettes dråpevis med en sprøyte. Løsningen omrøres i 15 minutter og avkjøles så til -78°C. En løs-ning av 2,3 g (-)-4,4-dimetyl-2-okso-l-azetidin-tert-butyl-difenylsilan i 8 ml tetrahydrofuran tilsettes langsomt med sprøyte. Den resulterende løsning omrøres i 2o minutter ved -78°c i løpet av hvilken tid det oppstår kraftig utfelning slik at det blir van-skelig å oppnå jevn omrøring. En løsning av 1,33 g p-toluensulfonyl-azid i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis. Den resulterende blanding omrøres ved -78°c i 2o minutter og 2 ml trimetylsilylklorid tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen oppvarmes til omgivelsestemperatur og omrøres i 1 time. Blandingen avkjøles så
til 0°c og helles i 15o ml etylacetat av 0°C. Nok o,5m enbasisk kaliumfosfatbuffer tilsettes til å gjære både det vandige og det organiske sjiktet klart. De to sjiktene separeres og det organiske sjiktet vaskes med tre 15o ml porsjoner av o,5m enbasisk kaliumfosfatløsning, en 15o ml porsjon natriumkloridløsning, en 15o ml porsjon mettet natriumkloridløsning og den tørkes over natriumsulfat. Løsningen konsentreres i vakuum til 2,83 g olje som ved utgnidning med heksan gir 1,67 g av tittelforbindelsen som et faststoff.
C) (-)- 3- Azido- 4, 4- dimetyl- 2- okso- l- azetidin.
I en 5o ml trehalskolbe oppløses 1,52 g (-)-3-azido-4,4-dimetyl-2-okso-l-azetidin-tert-butyl-difenylsilan i 25 ml acetonitril. Til denne omrørte løsning tilsettes o,25 ml 48%-ig hydrofluorsyre. Denne oppløsning omrøres ved omgivelsestemperatur og o,5 ml porsjoner av 48%-ig hydrofluorsyre tilsettes hvert 6ode minutt inntil det etter 6,5 timer er tilsatt 3,25 ml hydroflursyre. Reaksjonsblandingen avkjøles så til 0°C, nøytraliseres med mettet natriumbikarbonat og ekstraheres med 12o ml etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes så med loo ml vann, loo ml mettet natriumkloridløsning og tørkes over natriumsulfat. Den tørre løsning konsentreres i vakuum for å gi 1,34 g olje. Denne urene olje kromatograferes på silikagel med heksan fulgt av 33% etylacetat i heksan for å gi o,358 g av tittelforbindelsen som et faststoff. D) (-)-3-Azido-4,4-dimetyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre- tetrabutylammoniumsalt.
Til o,loo g (-)-3-azido-4,4-dimetyl-2-okso-l-azetidin ved 0°C tilsettes under argon 2,8 ml o,5m dimetylformamid-svoveltri-oksydkompleks. Denne blanding får varme sqg opp til omgivelsestemperatur og omrøres i 45 minutter. Løsningen helles så i 2o ml o,5m enbasisk kaliumfosfatbuffer med pH 5,5. Denne løsning vaskes med tre 2o ml porsjoner metylenklorid (kastes) og o,237 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat tilsettes til den vandige løsning. Denne ekstraheres med fire 2o ml porsjoner metylenklorid og de kombinerte organiske ekstrakter vaskes med 2o ml 8%-ig natrium-kloridløsning. Metylenkloridløsningen tørkes (natriumsulfat) og konsentreres i vakuum for å gi o,31 g olje som ved nmr-analyse viste seg å bestå av 5o% dimetylformamid og 5o% tittelforbindelse.
E) (-)- 3- Amino- 4, 4- dimetyl- 2- okso- azetidinsulfonsyre.
En løsning av o,155 g (-)-3-azido-4,4-dimetyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt i o,6 ml metanol hydrogeneres over lo% palladium på kull i 2o minutter ved 1 atmosfære. Katalysatoren frafiltreres og skylles med metylenklorid som kombineres med metanol-løsningen . Denne klare løsning behandles med o.,123 ml 97%-ig maursyre. Ved tilsetning av syren blir løsningen straks uklar. Etter henstand i 1 time ved 5°C frafiltreres faststoffet for å gi o,o664 g av tittelforbindelsen, smp. 2oo-2o2°C, (spaltn.).
NMR(D2o) 1,64 (3H,S), 1,68(3H,S), 4,42(lH,S),
IR (KBr] 1765 cm<-1>.
Eksempel 13"
(3S-trans)-3-Metoksy-4-metyl-2-okso-[[(fenylmetoksy)-karbonyl] amino]- 1- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt. A) (3S-trans)-4-Metyl-3-metoksy-2-okso-4-[[ ( fenylmetoksy) karbonyl] amino] azetidin.
En løsning av 2,5 g (.o,olo6 mol)(3R-trans)-4-metyl-2-okso-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]azetidin (fremstilt fra d-treonin i 12,6% utbytte i hovedsak som beskrevet for den rasemiske cis-isomer i eksempel 98C) i 112 ml 4% boraks i metanol avkjøles til 0°C og 3,5 ml t-butyl-hypokloritt tilsettes. Etter 2o minutter helles løsningen i 1 liter kaldt vann og ekstraheres med to 75o ml porsjoner kald etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med kaldt vann (to 75o ml porsjoner), mettet saltløsning, tørkes og inndampes for å gi 3,o5 g rått N ,N '-dikloramid.
En løsning av 426 mg litium-metoksyd i 2o ml tørr metanol avkjøles til -78°C og fortynnes med 4o ml tørt tetrahydrofuran.
I løpet av 3o sekunder tilsettes en løsning av det ovenstående kloramid i 2o ml tetrahydrofuran (-78°C) ved hjelp av sprøyte.
Etter 2o minutter ved -7 8°C tilsettes 2 ml av hver av eddiksyre og trimetylfosfitt. Etter 4o minutter ved romstemperatur helles løs-ningen i 5oo ml vann og ekstraheres med etylacetat ( to 3oo ml porsjoner). Det organiske sjiktet vaskes med vann, tørkes og inndampes for å gi en olje. Kromatografering på en 2oo ml silikagel-kolonne og eluering med 3:1 kloroform-etylacetat gir totalt 1,25 g av tittelforbindelsen. B) (3S-trans)-3-Metoksy-4-metyl-2-okso-3-[[ (fenyl-metoksy) karbonyl] amino]- 1- azetidinsulfonsyre- kaliumsalt.
En løsning av 8oo mg (o,oo3o3 mol) (3S-trans)-4-metyl-3-metoksy-2-okso-4-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]azetidin i 2 ml dimetylformamid avkjøles til 0°C og 4 ml dimetylformamid-svovel-trioksydkompleks tilsettes. Etter 1 time ved 0°C og 4 timer ved romstemperatur helles løsningen i 8o ml o,5m enbasisk kaliumfosfat (justert til pH 5,5) og ekstraheres med metylenklorid (to 5o ml porsjoner, kastes). Det vandige sjiktet behandles med 1,o4 g tetra-butylammoniumsulfat og ekstraheres med diklormetan for å gi 1,42 g olje. Denne oppløses i aceton og behandles med l,o4 g kaliumper-fluorbutansulfonat i lo ml aceton. Fortynning med 25o ml eter og utstrakt utgnidning av det oljeaktige faststoffet gir 584 mg råprodukt. Kromatografering på HP-2o AG (2oo ml) gir 418 mg renset produkt i fraksjoner (loo ml) 13-16 (eluering med 1 liter vann og så 9:1 vann-aceton). Utgnidning av 114 mg av dette materiale med eter gir lo4 mg av en analytisk prøve.
Analyse beregnet for C13<H>14<N>2<0>7SK-H20: C, 39,06; H, 4,o4; N, 7,ol;
S, 8,o3; K, 9,78.
Funnet: C, 38,91; H, 3,62; N, 6,91;
S , 8,o6; K, 9,51,
NMR(D2o) 1,33(3H, d, j=7), 3,46(3H,S), 4,22(2H, d av d, ;=6) , 5,18(2H,S), 7 ,43ppm (5H ,S) .
Eksempel 1-4
(3S-trans)-3-Metoksy-3-amino-4-metyl-2-okso-l-azetidin-sulfonsvre- tetrabutvlammoniumsalt.
(3S-trans-3-amino-3-metoksy-3-amino-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt fremstilles ved katalytisk hydrogenering av (3S-trans)-3-metoksy-4-metyl-2-okso-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt (se eksempel 14)etter omdannelse til tetrabutyl-ammoniumsaltet.
Eksempel I5
( trans)- 3- Amino- 4- etyl- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre.
A) t- Boc- metoksy- ff- treoetylserinamid.
treo-D ,L-/?-Etylserin (1,33 g) oppløses i lo ml 2n kaliumhydroksyd og 5- ml t-butanol." Etter tilsetning av 2,46 g di-t-butyl-pyrokarbonat omrøres to-fase-blandingen i 4 timer ved omgivelsestemperatur. O-Metylhydroksylammoniumklorid (1,25 g) tilsettes og pH juseteres til 4 med ln saltsyre. l-Etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid-hydroklorid (1,92 g) tilsettes og pH justeres igjen til 4.Etter omrøing i 1 time mettes reaksjonblandingen med natriumklorid og ekstraheres med fire 5o ml porsjoner etylacetat. Etylacetatekstraktene kombineres og tørkes over MgSO^. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum gir 1 g av tittelforbindelsen. B) t- Boc- O- metansulf onyl- N- metoksy-/ 3- treopropionamid.
t-Boc-N-metoksy-/3-treoetylserinamid (lo,5 g) oppløses i
65 ml pyridin. Metansulfonylklorid ( 4,65 ml) tilsettes dråpevis ved 0°C. Etter omrøring i 3 timer ved omgivelsestemperatur helles reaksjonsblandingen i 2oo g is og 3oo ml ln saltsyre, så justeres pH til 4 med konsentrert saltsyre. Etter ekstraksjon med tre 85 ml porsjoner etylacetat tørkes de kombinerte ekstrakter over MgSO^
og konsentreres i vakuum. Resten behandles med karbontetraklorid og konsentreres igjen. Omrøring med eter fulgt av filtrering gir 6,9 g av tittelforbindelsen. C) (trans)-3-t-Butoksykarbonylamino-4-etyl-1- metoksy- 2- azetidinon.
Vannfritt kaliumkarbonat (4,15 g ) og 125 ml tørt aceton bringes til tilbakeløp og 3,4 g t-boc-O-metansulfonyl-N-metoksy-/3-treo-propionamid i 25 ml aceton tilsettes. Etter 1 time avkjøles reaksjonsblandingen og filtreres, og filtratet konsentreres i vakuum. Oljeresten omrøres med heksan for å gi 2,2 g av tittelforbindelsen. c)• ( t rans)- 3- t- But oksykarbonylamino- 4- etyl- 2- azet idinon. (trans)-3-t-Butoksykarbonylamino-4-etyl-l-metoksy-2-azetidinon (3 g) tilsettes til 17o ml flytende ammoniakk ved -78 C under nitrogen og 1,68 g natrium tilsettes i 5 porsjoner med omrøring i løpet av en 5 minutters periode. Omrøringen fortsettes i 3o minutter. Ammoniumklorid tilsettes så langsomt inntil den blå farge i reaksjonsblandingen forsvinner. Etter fjerning av ammoniakk under nitrogen ekstraheres faststoffet med to loo ml porsjoner etylacetat. Fjerning av løsningsmidlet fulgt av tørking i vakuum gir 2,7 g av tittelforbindelsen. E) (trans)-3-t-Butoksykarbonylamino-4-etyl-2- okso- 1- azetidinsulfonsyre- tetrabutylammoniumsalt. Til 2 ml absolutt pyridin i 2o ml tørt diklormetan til - settes trimetylsilylsulfonylklorid (3,7 ml) i 5 ml tørt diklormetan. Tilsetningen gjennomføres ved -3o°C under nitrogen i løpet av en lo minutters periode. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3o minutter evakueres kolben for å gi et pyridin-svoveltrioksyd-kompleks. (trans)-3-t-Butoksykarbonylamino-4-etyl-2-azetidinon (2,67 g) og 2o ml tørt pyridin tilsettes til kolben som så plasseres i et oljebad som er oppvarmet til 9o°C. Etter 15 minutter oppnås en klar løsning som helles i 2oo ml av en lm løs-ning av dibasisk kaliumfosfat. Etter tilsetning av 27 g dibasisk kaliumfosfat og loo ml vann oppnås en klar løsning. Løsningen ekstraheres med to 6o ml porsjoner etylacetat. Tetrabutylammoniumhydrogensulfat tilsettes til det vandige sjiktet og den vandige løsning ekstraheres med tre loo ml porsjoner diklormetan og de kombinerte organiske sjikt tørkes over MgS04« Konsentrering i vakuum gir 6,9 g av tittelforbindelsen. F) ( trans)- 3- Amino- 4- etyl- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre. (trans-3-t-Butoksykarbonylamino-4-etyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (6,75 g) i 4o ml 98%-ig maursyre omrøres i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Diklormetan (60 ml) tilsettes og blandingen avkjøles i ca. 16 timer i kjøleskap. Den resulterende utfelning fraskilles ved filtrering og tørkes så i vakuum for å gi o,85 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 185°C, spaltn. Eksempel 16 [ 3S- trans]- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre. A) a- (t-Butoksykarbonylamino) -/3-cykloheksyl-/3-hydroksy- treo- propionsyre. /3-Cykloheksyl-a-amino-jS-hydroksytreo-propionsyre (15 g) suspenderes i 15o ml acetonitril og 7o ml vann. Trietylamin (17,8 g) tilsettes og blandingen oppvarmes med omrøring til 6o°C. Ved denne temperatur oppnås en klar løsning og 21,o g di-t-butyl-pyrokarbonat tilsettes og omrøring ved 6o°C fortsettes i 1,5 timer. Løsningsmidlet fjernes i vakuum og 5o ml vann tilsettes. Det vandige sjiktet ekstraheres med etylacetat ved pH 2, som justeres ved tilsetning av 3n HCl. Det organiske sjiktet fraskilles, tørkes over Na2S04 og inndampes til tørrhet. Det gjenværende krystalliske materiale filtreres med petoleter for å gi 2o,4 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 113-115°C. B) a- (t-Butoksykarbonylamino) -/3-cykloheksyl-/3-hydroksy- N- metoksy- treo- propionamid. a- (t-Butoksykarbonylamino) -/3-cykloheksyl-/3-hydroksy-treo-propionsyre (2o,2 g) og 7,6 g O-metylhydroksylamin-hydroklorid suspenderes i 35o ml vann og 175 ml t-butanol. Blandingens pH justeres med kaliumkarbonat til 4, l-Etyl-3-(3-dimetylamino-propyDkarbodiimid (16,4 g) tilsettes og pH holdes på 4 med omrøring i 1,5 timer. t-Butanol fjernes i vakuum og den gjenværende , vandige løsning mettes med natriumklorid og ekstraheres to ganger med loo ml prosjoner etylacetat. De organiske sjiktene kombineres, tørkes med Na2S04 og inndampes til tørrhet. De gjenværende krystaller filtreres fra med petroleter for å gi 18,6 g av tittelforbindelsen , smeltepunkt 125-127°C. C) a- (t-Butoksykarbonylamino) -/3-cykloheksyl-/?- (metansulfonyl-oksy)- N- metoksy- treo- porpionamid . a- (t-Butoksykarbonylamino) -/J-cykloheksyl-Ø-hydroksy-N-metoksy-treo-propionamid (18,3 g) oppløses med omrøring i loo ml tørt pyridin. Løsningen avkjøles med omrøring til 0°C og 9,3 g metansulfonylklorid tildryppes. Etter en time ved 0°C tilsettes ytterligere 3,3 g metansulfonylklorid og omrøring fortsettes i enda en time. Løsningen helles i 3oo ml isvann, 2oo ml etylacetat tilsettes og pH justeres til 3 med fortynnet svovelsyre. Det organiske sjiktet fraskilles, tørkes med NajSC^ og løsningsmidlet fjernes i vakuum. Det gjenværende faststoff oppsamles med petroleter for å gi 19,o g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 15o-152°C. D) [3S-trans]-3-(t-Butoksykarbonylamino)-4- cykloheksy1- 1- metoksy- 2- azet idinon. a- (t-Butoksykarbonylamino) -0-cykloheksyl-/3- (metansulfo-nyloksy)-N-metoksy-treo-propionamid (18,7 g) oppløses i 5oo ml tørt aceton. Kaliumkarbonat (9,8 g) tilsettes og suspensjonen oppvarmes til tilbakeløpstemperatur med omrøring i 5 timer. Det uløselige uorganiske materiale frafiltreres og løsningsmidlet fjernes i vakuum og den gjenværende olje oppløses i 3o ml etylacetat. Ved tilsetning av petroleter utfelles tittelforbindelsen og frafiltreres (12,9 g) , smeltepunkt llo-112°C. E) [3s-trans]-3-(t-Butoksykarbonylamino)-4-cykloheksyl-2- azetidinon. [3S-trans]-3-(t-Butoksykarbonylamino)-4-cykloheksyl-l-metoksy-2-azetidinon (1 g) tilsettes til 5o ml flytende ammoniakk med omrøring. Natrium (o,154 g) tilsettes i 5 til 6 porsjoner i løpet av 5 minutter. Etter denne tid tilsettes ytterligere en mengde på o,o25 g natrium og omrøring fortsettes i 5 minutter. Ammoniumklorid (,o89 g) tilsettes og ammoniakken fjernes. Resten ekstraheres med varmt etylacetat. Den organiske ekstrakt inndampes til tørrhet og de gjenværende krystaller av tittelforbindelsen frafiltreres med petroleter ,\ og det oppnås o,5 g, smeltepunkt 13o-132°C. F) [ 3S-trans]-3-)t-Butoksykarbonylamino)-4-cykloheksyl-2- okso- l- azetidinsulfonsyre- pyridinsalt. [ 3S-trans]-3-(t-Butoksykarbonylamino)-4-cykloheksyl-2-azetidinon (5,3 g) oppløses i 2o ml metylenklorid og 8o ml dimetylformamid. Etter tilsetning av 6o mmol pyridin-svoveltrioksyd-kompleks omrøres løsningen i 6 timer ved romstemperatur. Fjerning av løsnings-midlet i vakuum gir 11,3 g av tittelforbindelsen som en olje. G) [3S-trans]-3-(t-Butoksykarbonylamino)-4-cyklheksyl-2-okso- l- azetidinsulfonsyre- tetrabutylammoniumsalt.
C3S-trans]-3-(t-Butoksykarbonylamino)-4-cykloheksyl-2-okso-1-azetidinsulfonsyre-pyridinsalt (11,3 g) oppløses i 25o ml vann. Tetrabutylammonium-hydrogensulfat (9,o g) tilsettes med omrøring
og pH justeres til 6,5 med ln kaliumhydroksyd. Den vandige løs-
ning ekstraheres to ganger med 2oo ml prosjoner metylenklorid.
De organiske porsjoner tørkes med Na2S04, filtreres og løsnings-midlet avdestilleres for å gi 8 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 135-138°C. H) [3S-trans]-3-Amino-4-cykloheksyl-2- okso- l- azetidinsulfonsyre.
[3S-trans]-3-(t-Butoksykarbonylamino)-4-cykloheksyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (3,8 g) omrøres
i 2o ml maursyre i 3 timer, fulgt av tilsetning av 2o ml metylenklorid. Den utfelte tittelforbindelse (1,o g) frafiltreres, smeltepunkt 217-219°C.
Eksempel 17
(-) -( trans)- 3- Amino- 2- okso- 4- fenyl- l- azetidinsulfonsyre.
A) (-) -(trans]-2-0kso-4-fenyl-l-azetidin-tert-butyldifenyl-silan .
En løsning av tert-butylkloridfenylsilan (2o,56 g) i di-metylf ormamid (45 ml) avkjøles til 0°C under argon og behandles med trietylamin (lo,4 ml) og så (-)-2-okso-4-fenyl-l-azetidin. Etter fleres timer ved 0°C behandles den resulterende blanding med ytterligere trietylamin (1 ml) og tert-butylklordifenylsilan
(2,11 g) og omrøres 65 timer ved 5°C. Reaksjonsblandingen helles i isvann (3oo ml) og ekstraheres med 3:1 eter-etylacetat (tre 125 ml porsjoner). De organiske ekstraktene vaskes med fosfatbuffer med pH 4,5 (tre 5o ml porsjoner), mettet natriumbikarbonat-t løsning (5o ml), vann (to 5o ml porsjoner), mettet natriumklorid-løsning og tørkes (Na2S04). Filtrering og konsentrering i vakuum gir et faststoff som vaskes med heksan for etter tørking (høy-vakuum) å gi 15 g av tittelforbindelsen som et faststoff. B) (-)- (trans)-3-Azido-2-okso-4-fenyl-l-azetidin-tert-butyldif enylsilan .
En 5o ml kolbe utstyrt med magnetrører, gassinnløp og " "septum" flammetørkes under argon og tilføres n-butyl-litium (o',65 ml av en l,6m løsning i heksan) som avkjøles til -4o°c og oppløses i tetra-hydrofuran (2 ml). Diisopropylamin (o,16 ml) tilsettes dråpevis og den resulterende blanding omrøres i 3o minutter og avkjøles til -78°C. En løsning av (-)-(trans)-2-okso-4-fenyl-l-azetidin-tert-butyldi-fenylsilan (4oo mg) i tetrahydrofuran (1,5 ml) tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter. Etter ytterligere 2o minutters omrøring behandles løsningen med p-toluensulfonylazid (2o4 mg) i tetrahydrofura (o,5 ml).Den resulterende blanding omrøres i lo minutter ved -78°C og behandles dråpevis med klortrimetylsilan (o,4 ml). Etter ytterligere lo mi-utters omrøring fjernes kjølebadet og reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer, så tilsettes under kjøling til 0°C etylacetat (2o ml) fulgt av fosfatbuffer av pH 4,5 (8 ml). Det organiske sjiktet vaskes med ytterligere buffer (to 8 ml porsjoner) , 5%-ig natriumbikarbonat-løsning (tre lo ml porsjoner) , 5o%-ig natriumkloridløsning (lo ml), mettet natriumkloridløsning (lo ml) og tørkes (Na2S04). Filtrering og konsentrering i vakuum gir 5oo mg olje som flash-kromatograferes med 5% etylacetatheksan for å gi tittelforbindelsen (253 mg).
C) (-)-( trans)- 3- Azido- 2- okso- 4- fenyl- l- azetidin.
En løsning av 17 g rått (-)-(trans)-3-azido-2-okso-4-fenyl-1-azetidin-tert-butyldifenylsilan oppløses i metanol (24o ml) og behandles dråpevis med konsentrert HCl (35 ml) ved 0°C. Kjølebadet fjernes, reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 1 time og kjøles igjen til 0°C hvorpå mettet natriumkarbonatløsning tilsettes til nøytral reaksjon. Den resulterende blanding ekstraheres med etylacetat (en 3oo ml porsjon og fire loo ml porsjoner) og de organiske ekstraktene vaskes med 1:1 5%-ig natriumbikarbonat-5o%-ig natriumklorid-løsning, mettet natriumkloridløsning og tørkes (Na2SC>4). Filtrering og konsentrering i vakuum gir 15 g av en tung olje som kromatograferes på loo g silikagel med 2o% etylacetat-heksan for å gi 46o mg av tittelforbindelsen. D) (-)-(trans)-3-Azido-4-fenyl-l-azetidin sulfonsyre- tetrabutylammoniumsalt.
En løsning av (-)-(trans]-3-azido-2-okso-4-fenyl-1-azetidin (3oo mg) i dimetylformamid (3 ml) avkjøles til 0°C under argon og behandles dråpevis med et kompleks av dimetylformamid og svoveltrioksyd (4,78 ml av en o,5m løsning i dimetylformamid). Kjølebadet fjernes , reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur og helles i 8o ml o,5m enbasisk kalimfosfat (pH 5,5). Løsningen ekstraheres med diklormetan (kastes) og 541 mg tetra-butylammoniumbisulfat tilsettes. Den resulterende blanding ekstraheres med diklormetan og de organiske ekstrakter vaskes med lo%-ig natriumkloridløsning og tørkes (Na2S04). Filtrering og konsentrering i vakuum gir 8oo mg olje; ca. 4o% er ønsket produkt resten er dimetylformamid. Denne blanding brukes uten rensing i neste trinn.
E) (-)-( trans)- 3- Amino- 4- fenyl- l- azetidinsulfonsyre.
En løsning av (-)-(trans)-3-amino-4-fenyl-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt i 4 ml metanol hydrogeneres over 3o mg platinaoksyd ved 1 atmosfære og romstemperatur. Etter 15 minutter evakueres systemet og nytt hydrogen innleds. Etter ytterligere 45 minutter er reaksjonen fullstendig og systemet gjennomblåses med nitrogen. Etter flere dager ved romstemperatur i diklormetanmetanol (4:1, 2oo ml) er katalysatoraggregeringen fullstendig og filtrereing foretas. Filtratet konsentreres i vakuum til 18 ml og o,2 ml 97%-ig maursyre tilsettes. Etter av-kjøling til 5°C i flere timer filtreres det resulterende faststoff og vaskes med diklormetan for etter tørking å gi 15o mg
av tittelforbindelsen som et faststoff.
Analyse beregnet for CgH^N^S: C, 44,62; H, 4,17;N,ll,57;
S. 13,23
Funnet: C, 43,36; H, 4,31; N,ll,o9;
S, 13,o2.
Eksempel 1 8
(cis)-3-Amino-2-okso-4-(2-fenyletenyl)-1- azetidinsulfonsyre.
A) N-( 3- Fenyl- 2- propenyliden)- 4- metoksyanilin.
p-Anisidin (12,32 g) oppløses i 16o ml metylenklorid og 2o g vannfritt magnesiumsulfat tilsettes.Blandingen avkjøles i et isbad og 13,22 g trans-kanelaldehyd tilsettes. Blandingen omrøres under nitrogen i 2 timer og filtreres så. Filtratet inndampes for å gi et faststoff. Råproduktet omkrystalliseres fra metylenklorid-petroleter for å gi 2o,96 g tittelforbindelsen som et faststoff. B) (-<+>)-(cis)-3-Azido-l-(4-metoksyfenyl)-2-osko-4-( 2- fenyletenyl) azetidin .
2- Azidoeddiksyre 024,26 g) oppløses i loo ml metylenklorid og avkjøles i et isbad. Til denne løsning tilsettes 48,57 g trietylamin og 14,24 g N-(3-fenyl-2-propenyliden)-4-metoksyanilin oppløst i 25o ml metylenklorid. Til den resulterende løsning tilsettes 5o,41 g trifluoreddiksyreanhydrid dråpevis i løpet av en time. Etter omrøring i en time i et isbad oppvarmes blandingen til romstemperatur og omrøres i ca. 16 timer. Blandingen fortynnes så med 25o ml metylenklroid og vaskes med vann (75o ml), 5%-ig natriumbikarbonatløsning (to 75o ml porsjoner) og ln HCl-
løsning (75o ml). Det organiske sjiktet tørkes over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet fordampes for å gi et faststoff. Råproduktet omkrystalliseres fra etylacetat for å gi 11,39 g av tittelforbindelsen som et faststoff.
C) (-)-( cis)- 3- Azido- 2- okso- 4-( 2- fenyletenyl) azetidin.
Til en løsning av lo, 22 g cerium-ammoniumnitrat i 13 ml vann ned 0°C tilsettes 1,99 g {-)- (cis)-3-azido-l-(4-metoksyfenyl)-2-okso-4-(2-fenyletenyl)azetidin oppløses i 65 ml acetonitril i løpet av en 15 minutters periode (ytterligere lo ml acetonitril anvendes for skylling). Blandingen omrøres i ytterligere 15 minutter ved 0°C, fortynnes med 75o ml etylacetat, vaskes med vann (seks 600 ml porsjoner) , tørkes over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes for å gi en olje. Råproduktet kromatograferes på 9o g silikagel, elueres først med 25o ml 3o% etylacetat/petroleter, så 5o% etylacetat/petroleter. Fraksjoner (hver på 5o ml) 11-16 kombineres og inndampes for å gi 8o2 mg
av tittelforbindelsen som en olje.
D) (-)- (cis)-3-Azido-2-okso-4- (2-fenyletenyl)-1- azetidinsulfonsyre- tetra- n- butylammoniumsalt. (-)-(cis)-3-Azido-2-okso-4-(2-fenyletenyl)azetidin (334 mg) oppløses i 3 ml dimetylformamid og 868 mg pyridin-svoveltrioksyd tilsettes. Blandingen omrøres ved romstemperatur i 4o timer under nitrogen og helles så i 2oo ml o,5m enbasisk kaliumfosfatløsning og vaskes med 3o ml metylenklorid. tetra-n-Butylammoniumbisulfat (53o mg) tilsettes til den vandige løsning og blandingen ekstraheres med metylenklorid (fire 5o ml porsjoner). De kombinerte organiske sjikt vaskes tilbake med vann (to loo ml porsjoner), tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet fordampes for å gi 824 mg av tittelforbindelsen som en gummi. E) (-)-(cis)-3-Azido-2-okso-4-(2-fenyletenyl)-1-azetidinsulfonsyre. (-)-(cis)-3-Azido-2-okso-4-(2-fenytletenyl)-1-azetidin-sulf onsyre-tetra-n-butylammoniumsalt (3oo mg) oppløses i 4 ml tetrahydrofuran og omrøres raskt. Til blandingen tilsettes 600 mg sink-støv fulgt av 0,8 ml ln enbasisk kaliumfosfatløsning. Blandingen oppvarmes til 45°C og omrøres ved denne temperatur i 3 timer. Blandingen filtreres så og filtratet opptas i 4o ml metylenklorid >og lo ml vann. Det vandige sjiktet ekstraheres videre med metylenklorid (tre 4o ml porsjoner) og de kombinerte metylen-kloridsjikt fordampes for å gi 256 mg av et skum. Dette råprodukt oppløses i en liten mengde av ca. 3o% aceton/vann og påføres på 7,5 ml "Dowex" (K<+>)-harpiks (o,7 mekv./vnl) og elueres med 4o ml vann. Elueringmidlet fordampes for å gi 151 mg skum, som oppløses i 2 ml vann og surgjøres med ln HCl-løsning til pH 2. En liten mengde acetonitril tilsettes for å oppløse bunnfallet og den : resulterende løsning påføres på 15 ml HP-2o-harpiks, elueres med 15o ml vann og så med lo% aceton/vann. Fraksjoner (15 ml hver) 2-13 kombineres og inndampes for å gi loi mg av tittelforbindelsen som et skum.
Eksempel 19
( cis)- 3- Amino- 4-( metoksykarbonyl)- 2- okso- l- azetidinsulfonsyi A) [( 4- Metoksyfenyl) imino] eddiksyre- metylester.
En tørr tre-halskolbe på 1 liter utstyrt med et nitrogen-innløp og magnetrører tilføres 56,88 g M<g>S04 fulgt av en løsning av omkrystallisert anisidin (19,43 g) i diklormetan (25o ml). Etter avkjøling til 0°C tilsettes en løsning av metylglyoksylat-hemiacetal (19,92 g) i diklormetan (25o ml) i løpet av 1,5 timer Etter omrøring i ytterligere 2o minutter ved 0°C sugfiltreres reaksjonsblandingen, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum til et kvart volum. Heksan (3oo ml) tilsettes og løsningen konsentreres til en olje som blir halvfast ved henstand under høyvakuum ved 5°C. B) (cis)-3- (1,3-Dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-4-metoksykarbonyl-2-okso-l-(4-metoksyfenyl) azetidin .
En tørr 3-halskoble på 5oo ml utstyrt med magnetomrører, tilførselstrakt, septum og nitrogeninnløp tilføres en løsning av [ (4-metoksyfenyl)imino]eddiksyre-metylester (21,o9 g) i diklormetan (15o ml) og avkjøles til 0°C. Trietylamin (19,2 ml) o,14 g mol tilsettes dråpevis fulgt av en løsning av (N-ftalimido)acetyl-syreklorid (28,4 g) i diklormetan (15o ml) i løpet av 1 time.
Den resulterende blanding omrøres i 1,5 timer ved 0°C og fortynnes med 2,5 1 diklormetan. Den organiske løsning vaskes med enbasisk kaliumfosfatløsning av pH 4,5 (to 5oo ml porsjoner), 5%-ig natriumbikarbonatløsning (to 5oo ml porsjoner), mettet natriumkloridløsning (5oo ml), og tørkes over natriumsulfat. Filtrering og konsentrering i vakuum gir et faststoff som vaskes med etylacetat, kald aceton og heksan for å gi 18,65 g produkt. C) (cis)-4-(Metoksykarbonyl)-1- (4-metoksyfenyl)-2- okso- 3-[[( fenylmetoksy) karbonyl] amino] azetidin.
En tørr 5oo ml kolbe utstyrt med nitrogeninnløp, magnet-omrører og septum ble tilført 18,65 g (cis)-3-(1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-4-metoksykarbonyl-2-okso-l-(4-metoksyfenyl)azetidin og 325 ml diklormetan. Den resulterende suspensjon avkjøles til
-3o°C, og metylhydrazin (3,52 ml) tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 0°C og omrøres i 1 time. Ytterligere o,4 ml metylhydrazin tilsettes og blandingen omrøres i lo minutter Denne sekvens gjentas slik at en total mengde på 2,9 ekvivalenter metylhydrazin (7,7 ml) er tilsatt. Løsningsmidlet fjernes i vakuum 2oo ml ny diklormetan tilsettes og blandingen konsentreres igjen. Denne sekvens ble gjentatt ytterligere to ganger, det resulterende skum ble tørket under høyvakuum i 2o minutter, gjenoppløst i 225
ml diklormetan og fikk stå ved omgivelsestemperatur i ca. 16
timer under hvilken tid det faller ut en betydelig mengde faststoff. Blandingen filtreres under nitrogen, filtratet avkjøles til 0°C (nitrogenatmosfære) og behandles med diisopropyletylamin (17 ml) fulgt av benzylklorformiat (7 ml) dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 3o minutter, så ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Blandingen vaskes med to 3oo ml porsjoner enbasisk kaliumfosfatbuffer (pH 4,5), 5%-ig natriumbikarbonat-løsning (to 3oo ml porsjoner) , mettet natriumkloridløsning (3oo ml) , og tørkes (natriumsulfat) og filtreres. Konsentrering i vakuum gir et skum som ved utgnidning med eter gir 9,9 g av tittelforbindelsen som et faststoff. D) (cis)-4-(Metoksykarbonyl)-2-okso-3-[[ (fenyl-metoksy) karbonyl] amino]- 1- azetidin.
En løsning av ceriumammoniumnitrat (8,59 g) i 6o ml 1:1 acetonitril-vann behandles med en oppslemming av 2 g (cis)-4-(metoksy-karbonyl)-1-(4-metoksyfenyl)-2-okso-3-[[(fenylmetoksy)-karbonyl]amino]-azetidin i 5o ml acetonitril i lo minutter. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere lo minutter ved omgivelsestemperatur og fortynnes med etylacetat (loo ml). Det fraskilte, vandige sjikt vaskes med etylacetat (tre 4o ml porsjoner) og de kombinerte organiske ekstrakter vaskes med 5o%-ig natrium-bikarbonatløsning (tre lo ml porsjoner). De basiske vaskevæskene vaskes tilbake med etylacetat (5o ml) og de kombinerte organiske ekstrakter vaskes med vandig natriumsulfitt, 5%-ig, vandig natrium-karbonat (loo ml), 5%-ig natriumkloridløsning (to loo ml porsjoner), mettet natriumkloridløsning (to 5o ml porsjoner), og omrøres over "Darco G-60" kull i 3o minutter. Natriumsulfat tilsettes og blandingen filtreres og konsentreres i vakuum for å gi olje som ved utgnidning med eter gir 685 mg av tittelforbindelsen som et faststoff. E) (cis)-4-(Metoksykarbonyl)-2-okso-3-[[(fenylmetoksy)-karbonyl] amino]- 1- azetidinsulfonsyre- tetrabutylammoniumsalt♦
En blanding av (cis)-4-(metoksykarbonyl)-2-okso-3-[[ (fenyl-metoksy)karbonyl]amino]-1-azetidin (lo mg) og 172 mg av et pyridinr svoveltrioksyd-kompleks i 1 ml pyridin omrøres under argon i 3 timer ved 8o°C. Reaksjonsblandingen helles i 7o ml o,5m enbasisk kaiiumfosfat (pH 5,5) og ekstraheres med fire 3o ml porsjoner diklormetan (kastes). Tetrabutylamminiumhydrogensulfat (122 mg) tilsettes til det vandige sjiktet som så ekstraheres med diklormetan (fire 3o ml porsjoner). De organiske ekstraktene vaskes med 8%-ig natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og filtreres. Konsentrering i vakuum gir 186 mg av tittelforbindelsen som en viskos olje. F) (cis)-3-Amino-4-(metoksykarbonyl)-2-okso-l- azetidinsulfonsyre.
En løsning av 186 mg (cis)-4-(metoksykarbonyl)-2-okso-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt i 2 ml metanol hydrogeneres over lo% palladium på kull (95 mg) i 1,5 timer ved 1 atmosfære. Katalysatoren frafiltreres
og skylles med diklormetan og filtratet behandles med 97%-ig maursyre og avkjøles til -5o°C (nærvær av kimkrystaller på dette trinn er nødvendig for å indusere krystallisasjon). Etter krys-tallisasjonens start får blandingen stå i ca. 16 timer ved lo°C.
Det resulterende faststoff vaskes med diklormetan, heksan, og
tørkes i vakuum for å gi 5o mg tittelforbindelsen.
Eksempel 20
( S)-( trans)- 3- Amino- 4- etynyl- 2- okso- l- azetidinsulfonsyre.
A) 2-( Trimetylsilyl) etynylmagnesiumbromid.
Til en flammetørket 5o ml kolbe som holdes under positivt nitrogentrykk tilsettes 2o ml tørt tetrahydrofuran, 2,2o ml tri-metylsilylacetylen og 5,o5 ml 3,o6m løsning av metylmagnesiumbromid i eter. Blandingen omrøres i 14o minutter for å gi tittelforbindelsen . B) (S)-(trans)-4-[2-(trimetylsilyl)etynyl]-2- okso- 3-[ ( trifenylmetyl) amino] azetidin.
Til en flammtørket, 25o ml trehals-kolbe tilsettes 6,oo g (S) - (trans) -4- (metylsulfonyl) -2-okso-3-[ (trifenylmetyl) amino] -: azetidin. Kolben gjennomblåses med nitrogen og holdes så under et positivt nitrogentrykk. Etter at reaksjonsblandingen er avkjølt i et tørris/isopropanol-bad tilsettes 4,65 ml av en 3,o6m løsning av metylmagnesiumbromid i eter dråpevis ved hjelp av sprøyte under rask omrøring. Løsningen av 2-(trimetylsilyl)etynylmagnesiumbromid som er fremstilt i del A tilsettes ved hjelp av et Teflon-rør under positivt nitrogen-trykk (kolben som inneholder reaktanten skylles med 7 ml tetrahydrofuran). Når tilsetningen er ferdig fjernes det kalde badet. Etter 45 minutter tilsettes en løsning av 3,5 g kaliumbisulfat i 2o ml vann. Det meste av tetrahydrofuranet fjernes på rotasjonsfordamper. Resten overføres ti. en skilletrakt med eter og vann. Vannsjiktet fraskilles og ekstraheres to ganger med eter. De kombinerte etersjiktene vaskes en gang med mettet, vandig natriumklorid, tørkes over natrium-sulf at og filtreres. Fjerning av løsningsmidlet gir et skum som kromatograferes på en silika-kolonne. Eluering med 2 liter diklormetan, 1 liter 1% eter/diklormetan (fraksjon 1 = looo ml; fraksjon 2 og 3 = 5oo ml; fraksjon 4-slutt = 25o ml) gir l,3o g av tittelforbindelsen i fraksjonene 12-19. Fraksjonene 9-11 inneholder 1,19 g av en blanding av cis- og trans-isomerer.
C) (S)- (trans)-4-etynyl-2-okso- 3-[ (trifenylmetyl)amino] azetidin. (S)-(trans)-4-[2- (trimetylsilyl)etynyl]-2-okso-3-[ (trifenylmetyl) amino] azetidin (,97 g ) oppløses i 3o ml diklormetan og 33o mg tetrabutylammoniumfluorid (inneholdende 2o-25% vann) tilsettes. Etter 2o minutter fjernes løsningsmidlet i vakuum. Resten opptas i etylacetat og vann. Det organiske sjiktet fraskilles , vaskes en gang med vann og en gang med mettet, vandig natriumklorid, tørkes over natriumsulfat og filtreres. Fjerning av løsningsmidlet gir en olje som omrøres i 15 minutter med 6o ml pentan for å gi 2,35 g av tittelforbindelsen som et pulver (etter tørking i vakuum). D) ( S)-( trans)- 3- Amino- 4- etynyl- 2- okso- l— azetidinsulfonsyre.
(S)-(trans)-4-etynyl-2-okso-3-[(trifenylmetyl)amino]-azetidin (4o4 mg ) og 56o mg av et kompleks av pyridin og svoveltrioksyd tilsettes til en 25 ml kolbe. Etter at kolben er gjennom-blåst méd nitrogen tilsettes 4,o ml tørt pyridin og blandingen oppvarmes til 8o-85°C i 3 timer. Blandingen tilsettes til en raskt omrørt blanding av 4,o ml konsentrert saltsyre, 5o ml vann og 5o ml etylacetat. Det foretas justering av pH til 3,15 med aatrium-karbonat. Vannsjiktet fraskilles og ekstraheres en gang med etylacetat. Det kombinerte organiske sjikt vaskes en gang med mettet, vandig natriumklorid, tørkes over natriumsulfat og filtreres. Løsningsmiddelfjerning i vakuum gir et skum som opptas i lo ml diklormetan. Maursyre (98%-ig, 8 ml) tilsettes og etter 15 minutter konsentreres blandingen til 4 ml og Jo ml diklormetan tilsettes for å gi et faststoff suspendert i løsning. Filtrering gir loo ml av tittelforbindelsen som et faststoff (tydelig avfarging med smelting>18o°C.

Claims (3)

1. 2-acetidinon, karakterisert ved den generelle formel I hvor R2 er hydrogen eller C^-C,, alkoksy, R3 og RA er like eller forskjellige og er hydrogen eller Ci-C^ alkyl, samt salter derav og stereoisomere former derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 og R4 er henholdsvis hydrogen og Cj-C^-alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er hydrogen, og R3 og RA henholdsvis hydrogen og metyl.
NO86860225A 1980-02-07 1986-01-22 Mellomprodukter for fremstilling av antibakterielle beta-laktamer. NO170015C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11927680A 1980-02-07 1980-02-07
US18889380A 1980-09-29 1980-09-29
NO810410A NO161065C (no) 1980-02-07 1981-02-06 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-azetidinoner.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO860225L NO860225L (no) 1981-08-10
NO170015B true NO170015B (no) 1992-05-25
NO170015C NO170015C (no) 1992-09-02

Family

ID=26817179

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810410A NO161065C (no) 1980-02-07 1981-02-06 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-azetidinoner.
NO86860225A NO170015C (no) 1980-02-07 1986-01-22 Mellomprodukter for fremstilling av antibakterielle beta-laktamer.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810410A NO161065C (no) 1980-02-07 1981-02-06 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-azetidinoner.

Country Status (29)

Country Link
JP (3) JPS56125362A (no)
KR (1) KR860001289B1 (no)
AR (1) AR245932A1 (no)
AU (1) AU569407B2 (no)
CA (1) CA1338670C (no)
CH (2) CH653993A5 (no)
DD (1) DD156180A5 (no)
DE (1) DE3104145C2 (no)
DK (1) DK166280C (no)
ES (1) ES8205397A1 (no)
FI (1) FI80271C (no)
FR (1) FR2509299B1 (no)
GB (2) GB2071650B (no)
GR (1) GR74151B (no)
HK (1) HK57785A (no)
IE (2) IE51393B1 (no)
IL (1) IL62082A (no)
IT (1) IT1135360B (no)
KE (1) KE3539A (no)
LU (1) LU83117A1 (no)
MY (1) MY8600179A (no)
NL (1) NL192924C (no)
NO (2) NO161065C (no)
NZ (2) NZ205240A (no)
PH (3) PH24729A (no)
PT (1) PT72465B (no)
SE (3) SE457954B (no)
SG (1) SG39185G (no)
YU (1) YU44829B (no)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0050965A1 (en) * 1980-10-23 1982-05-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Beta-lactamase inhibitory composition
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JPS57131758A (en) * 1980-12-05 1982-08-14 Takeda Chem Ind Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use
JPS58210061A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
WO1983000690A1 (en) * 1981-08-25 1983-03-03 Takeda Chemical Industries Ltd Azetidine derivatives and process for their preparation
US4782147A (en) * 1980-12-05 1988-11-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
MX7096E (es) * 1980-12-05 1987-06-19 Takeda Chemical Industries Ltd Metodo para preparacion de derivados de 2-oxoazetidina
US4673739A (en) * 1980-12-05 1987-06-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4675397A (en) * 1980-12-05 1987-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
CA1181075A (en) * 1981-07-13 1985-01-15 David M. Floyd CRYSTALLINE ANHYDROUS FORM OF [3-S-[3.alpha.(Z),4 .beta.]]-3-[[(2-AMINO-4-THIAZOLYL) [(1-CARBOXY-1-METHYLETHOXY)IMINO]ACETYL] AMINO]-4-METHYL-2-OXO-1-AZETIDINESULFONIC ACID
FR2538389B2 (fr) * 1981-10-23 1986-05-16 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine-1-sulfamique, nouveau procede de preparation de produits optiquement actifs, application des nouveaux produits comme medicaments et produits necessaires a leur preparation
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
IL67451A (en) * 1981-12-25 1987-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd 4-cyano-2-azetidinones and production thereof and process for the preparation of 4-carbamoyl-2-azetidinones using them
EP0086563A1 (en) * 1982-01-22 1983-08-24 Beecham Group Plc Antibacterial agents, their preparation and use
EP0088488B1 (en) * 1982-01-22 1986-10-01 Beecham Group Plc Antibacterial agents, their preparation and use
US4443374A (en) * 1982-02-01 1984-04-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives
WO1983002942A1 (en) * 1982-02-19 1983-09-01 Yoshioka, Kouichi Process for preparing 2-azetidinone-1-sulfonic acids, and starting materials therefor
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
EP0096296B1 (de) * 1982-06-03 1987-07-29 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
DE3377061D1 (en) * 1982-06-03 1988-07-21 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
US4704457A (en) * 1982-06-21 1987-11-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of (3S)-3-[[[2-(protected amino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof
US4939253A (en) * 1982-08-04 1990-07-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs
US4681937A (en) * 1982-09-27 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters
US4551276A (en) * 1982-10-06 1985-11-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-Oxoazetidin-1-yloxymethyl sulfonic acid and analogs
US4533495A (en) * 1982-12-30 1985-08-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing 2-azetidinone-1-sulfonic acid compounds
US4548747A (en) * 1983-05-02 1985-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-1-sulfonylaminocarbonylmethoxy-2-azetidinones
US4670554A (en) * 1983-05-31 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. ((3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)oxy)methyl)phosphinic acids
US4652651A (en) * 1983-05-31 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage
JPS601162A (ja) * 1983-06-17 1985-01-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ３―アジド―２―オキソアゼチジン―１―スルホン酸誘導体の製造法
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4587051A (en) * 1983-07-18 1986-05-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Desulfonation process for preparing 2-azetidinones
US4596777A (en) * 1983-08-10 1986-06-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[[2-(protected or unprotected amino)-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof
US4551277A (en) * 1983-11-09 1985-11-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-(3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)-4-oxo-2-butenoic acid
JPS60112789A (ja) * 1983-11-21 1985-06-19 Otsuka Chem Co Ltd ３−アシルアミノ−４−アルキル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体、その製造方法および該誘導体を含有する薬剤
JPS60226855A (ja) * 1984-04-26 1985-11-12 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｌ−スレオニンアミド・１／２水和物およびその製造法
US4918185A (en) * 1984-05-22 1990-04-17 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4771135A (en) * 1984-05-22 1988-09-13 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4610824A (en) * 1984-10-09 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US4680409A (en) * 1984-10-09 1987-07-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide containing derivatives of 2-amino-4-thiazole-acetic acid
US4647660A (en) * 1985-05-02 1987-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4632985A (en) * 1985-06-03 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4754041A (en) * 1985-06-17 1988-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4638062A (en) * 1985-06-17 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
FR2588867B1 (fr) * 1985-10-23 1988-12-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la serie de la 3-amino 2-oxo azetidine, leur procede de preparation et leur application
EP1888576B1 (en) * 2005-05-09 2009-02-18 Sicor Inc. Process for making aztreonam
JP5648250B2 (ja) * 2007-11-21 2015-01-07 国立大学法人東京工業大学 スルホン化含窒素複素環を有する高分子有機化合物および有機化合物、それらの製造方法、およびそれらを用いたイオン交換体、電解質膜、医薬品、触媒、膜電極接合体、燃料電池
EP2804589A1 (en) 2012-01-16 2014-11-26 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising aztreonam
AU2015236369B2 (en) 2014-03-24 2017-02-16 Novartis Ag Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections
AU2016327264B2 (en) 2015-09-23 2019-06-27 Novartis Ag Salts and solid forms of monobactam antibiotic
US11414411B2 (en) 2017-08-02 2022-08-16 Novartis Ag Chemical process for manufacturing monobactam antibiotic and intermediates thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6046955B2 (ja) * 1977-12-30 1985-10-18 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｇ−６３０２
JPS55164672A (en) * 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Azetidine derivative and its preparation
CA1338538C (en) * 1979-06-08 1996-08-20 Taisuke Matsuo 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JPS57131758A (en) * 1980-12-05 1982-08-14 Takeda Chem Ind Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
IT8119587A0 (it) 1981-02-06
SE8602194L (sv) 1986-05-14
NL8100571A (nl) 1981-09-01
CH651020A5 (de) 1985-08-30
NL192924B (nl) 1998-01-05
NO810410L (no) 1981-08-10
JPH0623188B2 (ja) 1994-03-30
CA1338670C (en) 1996-10-22
GB8333191D0 (en) 1984-01-18
ES499171A0 (es) 1982-06-01
YU44829B (en) 1991-04-30
SE500216C2 (sv) 1994-05-09
NZ196202A (en) 1984-07-31
LU83117A1 (fr) 1982-09-10
NZ205240A (en) 1984-07-31
KR830005131A (ko) 1983-08-03
KE3539A (en) 1985-07-12
IE51393B1 (en) 1986-12-24
SG39185G (en) 1985-12-13
AR245932A1 (es) 1994-03-30
AU4574885A (en) 1985-11-07
JPH0586023A (ja) 1993-04-06
PH24729A (en) 1990-10-01
DK166280B (da) 1993-03-29
ES8205397A1 (es) 1982-06-01
IL62082A (en) 1986-08-31
HK57785A (en) 1985-08-09
JPH02160764A (ja) 1990-06-20
PT72465A (pt) 1981-03-01
NL192924C (nl) 1998-05-07
PT72465B (en) 1982-02-04
IE810230L (en) 1981-08-07
FI80271B (fi) 1990-01-31
DE3104145C2 (de) 1999-05-12
AU6698581A (en) 1981-08-13
GB2139618B (en) 1985-05-01
FI810352L (fi) 1981-08-08
FR2509299B1 (fr) 1985-08-30
MY8600179A (en) 1986-12-31
AU548896B2 (en) 1986-01-09
PH23317A (en) 1989-07-14
IE51392B1 (en) 1986-12-24
IE862297L (en) 1981-08-07
PH23316A (en) 1989-07-14
AU569407B2 (en) 1988-01-28
DE3104145A1 (de) 1981-12-17
SE8100861L (sv) 1981-08-08
GB2071650B (en) 1984-12-05
FR2509299A1 (fr) 1983-01-14
FI80271C (fi) 1990-05-10
NO161065B (no) 1989-03-20
GR74151B (no) 1984-06-06
DK166280C (da) 1993-08-30
JPH0670006B2 (ja) 1994-09-07
DK52381A (da) 1981-08-08
NO161065C (no) 1989-06-28
GB2071650A (en) 1981-09-23
JPS56125362A (en) 1981-10-01
CH653993A5 (de) 1986-01-31
SE8602193D0 (sv) 1986-05-14
IL62082A0 (en) 1981-03-31
GB2139618A (en) 1984-11-14
YU31981A (en) 1984-02-29
KR860001289B1 (ko) 1986-09-10
NO860225L (no) 1981-08-10
NO170015C (no) 1992-09-02
IT1135360B (it) 1986-08-20
SE8602193L (sv) 1986-05-14
SE457954B (sv) 1989-02-13
DD156180A5 (de) 1982-08-04
SE8602194D0 (sv) 1986-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170015B (no) Mellomprodukter for fremstilling av antibakterielle beta-laktamer.
RU2126383C1 (ru) Способ асимметричного получения флорфеникола, способ региоизбирательного открытия хирального эпоксида и способ получения его r, s-изомера
EP1831162B1 (en) Process for the synthesis of azetidinones
JP2640986B2 (ja) （１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―ヒドロキシエチル）―アゼチジン―２―オン又はその誘導体の製造法
CN113200951B (zh) 一种2-硝基糖烯的合成方法
EP0023097B1 (en) De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity
US4882429A (en) Stereospecific preparation of (3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-4-benzoyloxy-azeridinones from L-(-)-theonine
FR2649100A1 (fr) Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
EP3807268B1 (en) Process for the preparation of lifitegrast
TWI833451B (zh) 異噁唑衍生物的製備方法及其中間體
CN115650969B (zh) 一种α-取代-β-胺氧基取代吗啉类化合物的合成方法
KR100335848B1 (ko) 아제티디논 유도체, 그 제조방법 및 이를 이용한1-β-알킬아제티디논의 제조방법
JPH0977770A (ja) １−アザビシクロ［１．１．０］ブタンの製造法
JP3388874B2 (ja) β−ラクタム化合物の製造方法
US4663451A (en) Process for the synthesis of penems and penams
JP3942686B2 (ja) α−（アシルイミノ）−ベンジルスルホキシド又はα−（アシルイミノ）−ベンジルスルホン類
JP3817782B2 (ja) フェニルホスホン酸の塩素化方法
CS196420B2 (en) Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives
KR20230072437A (ko) 아이속사졸 유도체의 제조 방법 및 그의 중간체
JPS62116550A (ja) 光学活性アミノ酸誘導体
JPS6043340B2 (ja) 塩素化アゼチジノン誘導体及びその製造法
JPH05221947A (ja) シクロプロパン誘導体の製法
JP3445191B2 (ja) オキサゾール化合物の製造方法
TW202316967A (zh) 製備異㗁唑啉羧酸衍生物的方法
JPH0147467B2 (no)