DK166280B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive 2-azetidinoner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive 2-azetidinoner Download PDFInfo
- Publication number
- DK166280B DK166280B DK052381A DK52381A DK166280B DK 166280 B DK166280 B DK 166280B DK 052381 A DK052381 A DK 052381A DK 52381 A DK52381 A DK 52381A DK 166280 B DK166280 B DK 166280B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- oxo
- sulfonic acid
- acetyl
- thiazolyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 claims description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 95
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 46
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LVTHXRLARFLXNR-UHFFFAOYSA-M potassium;1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound [K+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F LVTHXRLARFLXNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical group OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 20
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 11
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 11
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 10
- GDMSQJFJWOAAIG-WNQIDUERSA-M (3S)-3-amino-2-oxoazetidine-1-sulfonate tetrabutylazanium Chemical compound N[C@H]1CN(C1=O)S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC GDMSQJFJWOAAIG-WNQIDUERSA-M 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 9
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 8
- NLARCUDOUOQRPB-RUDMXATFSA-N (2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CO\N=C(\C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-RUDMXATFSA-N 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical class O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISUIVWNWEDIHJD-GBXIJSLDSA-N (2r,3s)-3-azaniumyl-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonate Chemical compound C[C@@H]1[C@H](N)C(=O)N1S(O)(=O)=O ISUIVWNWEDIHJD-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- OXRIILANARZVDB-CGUPRBNSSA-M (2s,3s)-2-methyl-4-oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino)azetidine-1-sulfonate;tetrabutylazanium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OXRIILANARZVDB-CGUPRBNSSA-M 0.000 description 3
- GCBWDZYSLVSRRI-UHFFFAOYSA-N 3-aminoazetidin-2-one Chemical class NC1CNC1=O GCBWDZYSLVSRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVEQKTJCRXBWHS-UHFFFAOYSA-N 3-azidoazetidin-2-one Chemical compound [N-]=[N+]=NC1CNC1=O NVEQKTJCRXBWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DAKDZRFZKWOQEG-UHFFFAOYSA-M NC1C(N(C1)S(=O)(=O)[O-])=O.[K+] Chemical compound NC1C(N(C1)S(=O)(=O)[O-])=O.[K+] DAKDZRFZKWOQEG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISUIVWNWEDIHJD-HRFVKAFMSA-N (2s,3s)-3-azaniumyl-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonate Chemical compound C[C@H]1[C@H](N)C(=O)N1S(O)(=O)=O ISUIVWNWEDIHJD-HRFVKAFMSA-N 0.000 description 2
- SISLNCCAVSEFPR-NPULLEENSA-M (3S)-2-oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino)azetidine-1-sulfonate tetrabutylazanium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.[O-]S(=O)(=O)N1C[C@H](NC(=O)OCc2ccccc2)C1=O SISLNCCAVSEFPR-NPULLEENSA-M 0.000 description 2
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- JMWPXJYTORPHOB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-1,3-thiazol-2-yl)acetic acid Chemical compound NC1=CSC(CC(O)=O)=N1 JMWPXJYTORPHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical group N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- YJMNLPRMBFMFDL-UHFFFAOYSA-N n-diazo-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N=[N+]=[N-] YJMNLPRMBFMFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- MNLKMBGZARZGEG-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-amino-2-cyclohexyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N1C(=O)[C@@H](N)[C@@H]1C1CCCCC1 MNLKMBGZARZGEG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MWMUZFWZOSFZFJ-IMJSIDKUSA-N (2s,3s)-3-amino-2-ethyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound CC[C@H]1[C@H](N)C(=O)N1S(O)(=O)=O MWMUZFWZOSFZFJ-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- RQMBWYIXVXJFNY-YHYXMXQVSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetic acid Chemical compound CCO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 RQMBWYIXVXJFNY-YHYXMXQVSA-N 0.000 description 1
- URGSBEYHHRKMJL-BAQGIRSFSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetic acid Chemical compound NC1=NC(C(=N\O)\C(O)=O)=CS1 URGSBEYHHRKMJL-BAQGIRSFSA-N 0.000 description 1
- VLLJWUYWYVWNGH-ZJUUUORDSA-N (3s,4r)-3-amino-2-oxo-4-(2-phenylethenyl)azetidine-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N1C(=O)[C@@H](N)[C@H]1C=CC1=CC=CC=C1 VLLJWUYWYVWNGH-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- AKGZILFUIRRNCT-YUMQZZPRSA-N (3s,4s)-3-amino-2-oxo-4-phenylazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N1C(=O)[C@@H](N)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 AKGZILFUIRRNCT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMLAZBUXVEFHJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-N-silylacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N[SiH3] YFMLAZBUXVEFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQVADDJLQDIUIC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CC1=CC=CC(C)=N1 IQVADDJLQDIUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZDNDVUJSARLLF-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CC1=CC=CC=N1 GZDNDVUJSARLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- SRGPVKRQYRUCGX-UHFFFAOYSA-M [K+].NC1C(N(C1C)S(=O)(=O)[O-])=O Chemical compound [K+].NC1C(N(C1C)S(=O)(=O)[O-])=O SRGPVKRQYRUCGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PKUZMEDSBQFOPO-YUCBMPFSSA-M [K+].NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)N[C@@H]1C(N([C@@H]1C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)[O-])=O)=N/OC Chemical compound [K+].NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)N[C@@H]1C(N([C@@H]1C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)[O-])=O)=N/OC PKUZMEDSBQFOPO-YUCBMPFSSA-M 0.000 description 1
- NWPMSXLAMMMLCC-UHFFFAOYSA-N [N].O=C1CCN1 Chemical compound [N].O=C1CCN1 NWPMSXLAMMMLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(Cl)C1=CC=CC=C1 QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWQONZVLXJGXHV-UHFFFAOYSA-N [chlorosulfonyloxy(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)OS(Cl)(=O)=O QWQONZVLXJGXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical class [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- UCKZMPLVLCKKMO-LHLIQPBNSA-N cephamycin Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](C)[C@]21OC UCKZMPLVLCKKMO-LHLIQPBNSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LJXTYJXBORAIHX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1 LJXTYJXBORAIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane;decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- AFDQGRURHDVABZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CN(C)C=O AFDQGRURHDVABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- IKNGLVVKFNEYMW-GNAZCLTHSA-M potassium (2S,3S)-2-methyl-4-oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino)azetidine-1-sulfonate Chemical compound [K+].C[C@H]1[C@@H](C(N1S(=O)(=O)[O-])=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IKNGLVVKFNEYMW-GNAZCLTHSA-M 0.000 description 1
- YZHNPDFHDKBYBI-WINKWTMZSA-M potassium (2S,3S)-3-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxoacetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonate Chemical compound [K+].NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)N[C@@H]1C(N([C@H]1C)S(=O)(=O)[O-])=O)=O YZHNPDFHDKBYBI-WINKWTMZSA-M 0.000 description 1
- NDVLMWYBAVWQMS-JEDNCBNOSA-M potassium (3S)-3-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-2-oxoazetidine-1-sulfonate Chemical compound [K+].NC=1SC=C(N=1)CC(=O)N[C@@H]1C(N(C1)S(=O)(=O)[O-])=O NDVLMWYBAVWQMS-JEDNCBNOSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNHJMVYSNXQXKI-WDSKDSINSA-N tert-butyl n-[(2s,3s)-1-hydroxy-2-methyl-4-oxoazetidin-3-yl]carbamate Chemical compound C[C@H]1[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1O BNHJMVYSNXQXKI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XITYBUGKVAXFSS-AAEUAGOBSA-N tert-butyl n-[(2s,3s)-2-methyl-4-oxo-1-phenylmethoxyazetidin-3-yl]carbamate Chemical compound C[C@H]1[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1OCC1=CC=CC=C1 XITYBUGKVAXFSS-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
DK 166280B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive 2-azetidino-ner med den almene formel 's j*. 4.
fc.NH-Cj-(i)
0/-'N-SOjH
10 i hvilken er N-ri— C— CO- -aJi 15 hvor Ri3 er hydrogen eller Ci_4-alkyl, som indeholder en carboxylgruppe eller en C1_4-alkyl- eller benzylester deraf, R2 er hydrogen eller C^-alkoxy, og R3 og R4 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller 20 -alkyl, eller salte eller stereoisomere former deraf.
Salte af substituenten på nitrogenatomet i de /?-lactamer, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, omfatter alle sulfonsyresalte. Farmaceutisk 25 acceptable salte er naturligvis foretrukne, selv om andre salte også kan anvendes til rensning af produkterne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, eller som mellemprodukter ved fremstillingen af farmaceutisk acceptable salte. Den kationiske del af de her omhandlede sulfon-30 syresalte kan fås fra enten organiske eller uorganiske baser.
En sådan kationisk del omfatter, men er ikke begrænset til følgende ioner: ammonium, substitueret ammonium, såsom alkyl-amraonium (f.eks. tetra-n-butylammonium, herefter omtalt som tetrabutylammonium), alkalimetal såsom lithium, natrium og 35 kalium, jordalkalimetal såsom calcium og magnesium, pyridi-nium, dicyclohexylammonium, hydrabaminium, benzathinium og
DK 166280B
2 N-methyl-D-glucaminium.
Som beskrevet nedenfor fremstilles /3-lactamerne syntetisk ifølge opfindelsen. De ikke-alkoxylerede 4-usubstitue-rede /3-lactamer med formlen I, dvs. de forbindelser med 5 formlen I, hvor R2/ R3 og R4 er hydrogen, kan fremstilles ved anvendelse af 6-amino-penicillansyre eller en 6-acylami-nopenicillansyre som udgangsmateriale. /3-Laet arnerne med formlen I, hvor R2 er alkoxy, kan fremstilles ud fra de tilsvarende ikke-alkoxylerede /3-lactamer. Nogle af de her 10 omhandlede forbindelser kan krystalliseres eller omkrystalliseres fra opløsningsmidler, der indeholder vand. I disse tilfælde kan der dannes hydratiseringsvand. De her omhandlede forbindelser omfatter støkiometriske hydrater såvel som forbindelser, der indeholder variable vandmængder, og som 15 kan fremstilles ved fremgangsmåder såsom lyophilisering.
/9-Laetamer med en sulfonsyresaltsubstituent i 1-stil-lingen og en amino- eller acylaminosubstituent i 3-stillingen indeholder mindst et chiralcenter, nemlig det carbonatom (i jS-lactamkernens 3-stilling), hvortil amino- eller acylamino-20 substituenten er tilknyttet. Opfindelsen angår fremstillingen af sådanne /3-lactamer, der er blevet beskrevet ovenfor, hvor stereokemien i chiralcentret i /3-lactamkernens 3-stilling er den samme som konfigurationen ved carbonatomet i de naturligt forekommende penicilliners 6-stilling (f.eks.
25 penicillin G) og som konfigurationen ved carbonatomet i naturligt forekommende cephamyciners 7-stilling (f.eks. cephamycin G).
Opfindelsen omfatter også en fremgangsmåde til fremstilling af racemiske blandinger, der indeholder de ovenfor 30 beskrevne /3-lactamer.
β-Lactamer med en sulfonsyresaltsubstituent i β--lactamkernens 1-stilling og en amino- eller acylaminosubstituent i β-lactamkernens 3-stilling udviser aktivitet over for en række gram-negative og gram-positive organismer. Sul-35 fonsyresaltsubstituenten er afgørende for de ifølge opfindel- 3
DK 166280 B
sen fremstillede forbindelsers aktivitet. De forbindelser, hvor R3 og/eller R4 er hydrogen eller alkyl, især methyl, udviser en særlig gunstig aktivitet.
De her omhandlede forbindelser kan anvendes som mid- 5 ler til bekæmpelse af bakterieinfektioner (herunder urinvejsinfektioner og infektioner i åndedrætsorganerne) hos pattedyr, såsom husdyr (f.eks. hunde, katte, køer, heste og lignende) og hos mennesker.
Til bekæmpelse af bakterieinfektioner hos patte-10 dyr kan en forbindelse, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, indgives til et pattedyr med behov herfor i en mængde på ca. 1,4 mg/kg/dag til ca. 350 mg/kg/dag, fortrinsvis ca. 14 mg/kg/dag til ca. 100 mg/kg/dag. Alle indgivelsesmåder, der tidligere har været anvendt til at 15 føre penicilliner og cephalosporiner til infektionsstedet, kan også anvendes i forbindelse med den her omhandlede hidtil ukendte familie af β-lactamer. Sådanne indgivelsesmetoder omfatter oral, intravenøs og intramuskulær indgivelse samt som suppositorier.
20 /?-Lactamprodukterne fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved, at man a) sulfonerer et tilsvarende mellemprodukt med et hydrogenatom i 1-stillingen med et pyridin-svovltrioxid-kompleks eller et ækvivalent deraf under gængse betingelser eller 25 b) acylerer et tilsvarende mellemprodukt, hvori R^ er hydrogen, med en acylgruppe som defineret ved R^ ovenfor efter gængse metoder, og om ønsket omdanner syregrupper til salte og/eller om ønsket spalter racemiske blandinger i stereoisomere former.
30 De mest almindelige anvendte svovltrioxidkomplekser er pyridin-svovltrioxid, lutidin-svovltrioxid, dimethylform-amid-svovltrioxid og picolin-svovltrioxid. I stedet for at anvende et i forvejen dannet kompleks kan komplekset dannes in situ, f.eks. ved anvendelse af chlorsulfonyltrimethyl-35 silylester og pyridin som reaktanter. Alternativt kan sulfoneringen ske ved hjælp af et mellemprodukt, f.eks. ved 4
DK 166280 B
først at silylere nitrogenatomet i /3-lactamkernen og derefter underkaste den silylerede forbindelse en silylombytningsreak-• tion med trimethylsilylchlorsulfonat eller en lignende reaktant. Silyleringsmidler er f.eks. monosilyltrifluoracetamid, 5 trimethylsilylchlorid/triethylamin og bis-trimethylsilyltri-fluoracetamid.
I reglen udføres sulfoneringsreaktionen i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel såsom pyridin eller en blanding af organiske opløsningsmidler, fortrinsvis en blan-10 ding af et polært opløsningsmiddel såsom dimethylformamid og et halogeneret carbonhydrid såsom dichlormethan.
Det produkt, der til at begynde med dannes ved sulfoneringsreaktionen, er et salt af det sulfonerede fJ-lactam.
Når pyridin-svovltrioxid er sulfoneringskomplekset, er det 15 produkt, der dannes til at begynde med, det β-lactamsulfone- •j· rede pyridiniumsalt af den sulfonerede β-lactam, hvor M i formlen nedenfor er pyridiniumionen: 20 - + /y-n-so3 m o
Disse komplekser kan omdannes til andre sulfonsyresalte ved anvendelse af gængs teknik (f.eks. anvendelse af ionbytter-25 harpikser, krystallisation eller ion-par-ekstraktion). Disse omdannelsesmetoder er også anvendelige til rensning af produkterne. Omdannelse af pyridinsaltet til kaliumsaltet ved anvendelse af kaliumphosphat eller kaliumethylhexanoat, til tetrabutylammoniumsaltet ved anvendelse af tetrabutylam-30 moniumhydrogensulfat, eller til en zwitterion (M+ = hydrogen) ved anvendelse af myresyre, er særlig anvendelige.
Det skal bemærkes, at sulfoneringsreaktionen, der bevirker indføring af sulfogruppen på nitrogenatomer i i3-lactamkernen, kan udføres på forskellige trin af syntesen, herunder indførel-35 se før dannelse af en β-lactamkerne, når man følger en sådan fremgangsmåde, som anført nedenfor. Sulfoneringsreaktionen 5
DK 166280 B
sker i nærværelse af opløsningsmidler, der er beskrevet ovenfor, og i reglen ved stuetemperatur. Når aminofunktionen er til stede, gennemføres den fortrinsvis med aminofunktionen beskyttet.
5 Idet der som eksempel anvendes en benzyloxycarbo- nyl-beskyttende gruppe, kan sulfoneringsreaktionen illustreres på følgende made:
2 4 R R
κ2 τΑ 10 CgHgCfLjOCO-NH--t-R3 H2N--T“R3 ]\sulfcneridg _ .
-NH 2)£jemelse af J-N-S03 M
beskyttelse σ
Der kan anvendes andre beskyttende grupper til beskyttelse 15 af aminfunktionen, f.eks. en t-butyloxycarbonylgruppe, en simpel acylgruppe såsom acetyl eller benzoyl, eller phenylace-tyl, en triphenylmethylgruppe, eller med aminofunktionen i form af en azidgruppe. Den ønskede acylgruppe (R^) kan derefter tilknyttes ved en gængs acyleringsreaktion.
20 Eksempler på acyleringsteknik til omdannelse af en forbindelse med formlen III til et produkt med formlen I omfatter reaktion med en carboxylsyre (R^-OH) eller et tilsvarende carboxylsyrehalogenid eller carboxylsyreanhydrid.
Når R2 er alkoxy, udføres acyleringen bedst ved anvendelse af 25 et syrechlorid eller et syrebromid. Reaktionen med en carboxylsyre sker lettest i nærværelse af et carbodiimid såsom dicyclohexylcarbodiimid og et stof, der er i stand til at danne en aktiv ester in situ såsom N-hydroxybenzotriazol.
I sådanne tilfælde, hvor acylgruppen (R^) indeholder reak-30 tiv funktonalitet (såsom amino- eller carboxylgrupper), kan det være nødvendigt først at beskytte disse funktionelle grupper, derefter at udføre acyleringsreaktionen og endelig at fjerne beskyttelsesgruppen fra det fremkomne produkt. Alternativt kan sulfoneringsreaktionen udføres med acylgruppen 35 på plads, dvs.
0
DK 166280B
6 2 4 .24 R1-NH--^-R3 v R, -NH--f-R3 . suiraneruig ' .
/;-ip J-n-soZm o o 3 . 5 IV v Når R3 er lavere alkoxy, kan der udføres en yderligere variation derved, at den lavere alkoxygruppe R2 kan indføres såvel efter som før sulfoneringen ved anvendelse af den 10 sædvanlige teknik med chlorering af det acylerede nitrogenatom i 3-stillinge^ efterfulgt af reaktion med et lavere alk-oxid ^H j4 (R2)alkoxid R2 R4 15 acyl-N--?-r3 _^ acyl-NH--i-R3 . -N-SO ~M* J-N-SO ~M+ (j 3 o** 3
VI V
20 Acylgrupperne ved den ovenstående reaktion omfatter også let fjer-nelige grupper, der fungerer som en beskyttende gruppe, og som karl fjernes efter reaktionen, hvilket giver det "deacy-lerede” produkt (-NH2).
En udmærket kilde til β-lactam-udgangsmaterialerne 25 er 6-aminopenicillansyrerne og 7-aminocephalosporansyrerne, der kan have henholdsvis en eventuel 6-alkoxy- eller 7-alkoxy-substituent. Disse forbindelser har formlerne: 30 35 0
DK 166280 B
7 2 R -NH--S > I I CH3 XXVa
I--N-C-C00H
0' 5 og R3 R^-NH---J^"S' | 10 oJ-«sJ CH3 XXVb
COOH
hvor R2 er hydrogen eller alkoxy, og er hydrogen eller acyl. Ved at anvende de metoder, der er beskrevet i litte-15 raturen, kan man fremstille 3-amino-2-azetidinoner, se f.
eks. Chem. Soc. Special Publication nr. 28, side 288 (1977) ,
The Chemistry of Penicillins, Princeton Univ. Press, side 257, og Synthesis, 494 (1977).
6-Aminopenicillansyren eller 7-amino-cephalospo-20 ransyren afsvovles først ved reduktion ved anvendelse af
Raney-nikkel. Reaktionen kan foretages i vand under tilbagesvalingsbetingelser, og den derved fremkomne forbindelse har strukturformlen: R2 R,-NH-- 25 1 ! ;xxvi J-H-CH-CH1CH,)- cT I 32
COOH
Ombytning af carboxylgruppen i forbindelsen med 30 formlen XXVI med en acetatgruppe fulgt af hydrolyse giver en 3-amino-3-alkoxy-2-azetidinon med formlen I, hvor R^ er hydrogen eller acyl, R^ er hydrogen eller lavere alkoxy, og Rg og er hydrogen. Behandling af en forbindelse med formlen XXVI med cupriacetat og blytetraacetat i et organisk opløsnings-35 middel (f.eks. acetonitril) bevirker ombytning af carboxylgruppen med en acetatgruppe. Hydrolyse af den fremkomne forbindelse kan ske ved anvendelse af kaliumcarbonat i nærværelse af na-triumborhydrid.
0
DK 166280 B
8
Indføring af en sulfogruppe i 1-stillingen i den ovenfor angivne 3-amino-3-alkoxy-2-azetidinon-forbindelse kan ske ved at omsætte mellemproduktet med et kompleks af dime-thylformamid og svovltrioxid.
5 Et 3-azido-2-azetidinon-udgangsmateirale kan frem stilles ved først at omsætte en olefin med formlen ?4
CH2=C-R3 XXVII
10 med et halogensulfonylisocyanat (fortrinsvis chlorsulfonyl-isocyanat) med formlen
0=C=N-S02~halogen XXVIII
15 hvilket giver en azetidinon med formlen 24 -f"R3
XXIX
20 j-N-SO^-halogen.
Reducerende hydrolyse af en azetidinon med formlen XXIX giver en N- usubstitueret β-lactam med formlen *4 R3
25 XXX
J-NH
Med hensyn til en mere detaljeret beskrivelse af den ovenfor beskrevne reaktionsrækkefølge henvises til litteraturen, se f.eks. Chem. Soc. Rev. j>, 181 (1976) og J. Org. Chem. 35, 30 2043 (1970).
Der kan indføres en azidogruppe i 3-stillingen i en azetidinon med formlen XXX (eller den sulfonerede tilsvarende forbindelse) ved at omsætte forbindelsen med et aryl-sulfonylazid (såsom toluensulfonylazid), hvorved der opnås en 35 udgangsazétidinon med formlen 0
DK 166280 B
9 r4 n3 -r~R3
J J XXXI
J—NH
5
Reaktionen foregår bedst ved først at beskytte azetidinon-nitrogenet med en silylrest (f.eks. t-butyldimethylsilyl eller t-butylphenylsilyl), derefter danne anionen i 3-stillingen i kernen med en stærk organisk base (f.ek. li-10 thiumdiisopropylamin) ved lav temperatur og derefter behand- ί t i
le anionen med toluensulfonylazid. Det fremkomne mellemprodukt afkøles med trimethylsilylchlorid, og påfølgende syre- J
hydrolyse eller fluorid-solvolyse af den N-beskyttende gruppe giver forbindelsen med formlen XXXI.
15 Alternativt kan man få forbindelsen med formlen XXXI ved først af omsætte en primær amin med formlen H2N-CH2- -0-alkyl eller H2N- -O-alkyl 20 i 0-alkyl med et aldehyd med formlen R3CH=0, hvilket giver den tilsvarende Schiff-base. En [2+2]ringslutningstilsætning med en aktiveret form for -azidoeddikesyre giver en 3-azido-2-azetidinon 25 med formlen R4 N3-]-t~R3
J-N Q
30 CK
hvor Q er 35 -CH2-^-0-alkyl eller -O-alkyl O-alkyl
DK 166280B
10
Oxidativ fjernelse af Q-substituenten giver forbindelsen med formlen XXXI.
3-Acylamino-2-azetidinoner kan fås ved først at reducere en 3-azido-2-azetidinon med formlen XXXI, hvorved man 5 får den tilsvarende 3-amino-2-azetidinon, og derefter acylere 3-amino-2-azetidinonen.
Som tidligere omtalt kan produktet i det tilfælde, hvor 1*2 er lavere alkoxy, fremstilles ud fra det tilsvarende produkt, hvor R2 er hydrogen. Chlorering af amidnitro-10 genet i en ikke-alkoxyleret forbindelse giver et mellemprodukt med formlen
CjlH R4 R.-N--?—R3
XXXII
15 J-N-S03'M+
Reagenser og fremgangsmåder til N-chlorering af amider er kendt på området. Sådanne reagenser er tert.-butylhypochlo-rit, natriumhypochlorit og chlor. Reaktionen kan foregå i 20 et organisk opløsningsmiddel (f.eks. en lavere alkanol såsom methanol) eller i et to-fase opløsningssystem (f.eks. vand/-methylenchlorid) i nærværelse af en base såsom natriumborat-decahydrat. Reaktionen forgår fortrinsvis ved formindsket temperatur.
25 Omsætningen af et mellemprodukt med formlen XXXI med et alkoxyleringsmiddel, f.eks. et alkalimetalalkoxid, giver et produkt med formlen I, hvor R2 er alkoxy, kombineret med dets enantiomere. Reaktionen kan foregå i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. et polært organisk opløsningsmiddel så-30 som dimethylformamid, ved formindsket temperatur.
En alternativ syntese til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R2 er alkoxy, omfatter først al-koxylering af et mellemprodukt med formlen VI, hvor R^NH er et carbamat (f.eks. R^ er benzyloxycarbonyl), og R2 er hydro-35 gen, og derefter indføring af en sulfogruppe i den fremkomne forbindelses 1-stilling. Chlorering af en forbindelse med formlen VI ved anvendelse af den ovenfor beskrevne metode
DK 166280 B
n (med henblik på chlorering af en ikke-alkoxyleret forbindelse med formlen I til opnåelse af en forbindelse med formlen XXXII) giver et mellemprodukt med formlen c C1 R, ! 5 j _ 4 c6h5-ch2-o-co-n-j-i—r3 i
XXXIII
J-N-Cl o *·0 Ved anvendelse af den ovenfor beskrevne alkoxyleringsmetode (til omdannelse af en forbindelse med formlen XXXII til et i produkt med formlen I) og ved derefter at tilsætte et redu- i ceringsmiddel såsom trimethylphosphit kan forbindelsen med formlen XXXIII omdannes til et mellemprodukt med formlen 15 0-alkyl R4
C6H50-C0”NH ‘ R3 XXXIV
j 5,8 20 kombineret med dets enantiomere.
De ovennævnte metoder giver sådanne produkter med formlen I, hvor R2 er alkoxy, som en racemisk blanding. Om ønsket kan den enantiomere med R-konfiguration isoleres fra den racemiske blanding ved hjælp af gængs teknik såsom frak-25 • tioneret krystallisation af et passende salt med en optisk aktiv organisk amin eller ved ion-pargrupperet chromatogra-fi ved anvendelse af en optisk aktiv cation.
30 35
DK 166280 B
12 0
Eksempel 1 (S)-3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl) acetyl] amino]-2-oxo-l-azetidin-sulfonsyre-kaliumsalt A) (S)-3-Amino-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammo- 5 niumsalt 2 g (S)-2-OXO-3- [[ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] --1-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (se eksempel 4) opløses i 100 ml dimethylformamid og hydrogeneres i ca.
3 minutter med 1 g palladium-på-trækul (10%) som katalysa-10 tor. Katalysatoren filtreres fra, og dimethylformamidet fjernes, hvilket efterlader den i overskriften nævnte forbindelse som en olie. NMR (CDCl^) 3,82 (IH, t, ) - 5,5), 4,05 (d, IH, d af d, J = 5,5, 2,5 Hz).
B) (S)-3-[ [ (2-Amino-4-thiazolyl)acetyl]amino]-2-oxo-l-aze- 15 tidinsulfonsyre-kaliumsalt 2 g af ovennævnte forbindelse, 0,5 g aminothia-zoleddikesyre og 0,4 g hydroxybenzotriazol omrøres ved 0°C i 100 ml tør dimethylformamid, medens en opløsning af 0,7 g dicyclohexylcarbodiimid i 10 ml dimethylformamid til-20 sættes dråbevis. Efter at tilsætningen er tilendebragt, fortsættes omrøringen i 12 timer ved 20°C. Uopløseligt· u-rinstof filtreres fra, og opløsningsmidlet inddampes i vakuum. Den olieagtige remanens behandles med en opløsning af kaliumperfluorbutansulfonat i 2 ml acetone ved stue-25 temperatur i 15 minutter. Efter tilsætning af 200 ml dimethylether udfældes den i overskriften nævnte forbindelse og filtreres fra, tørres og renses ved hjælp af en 300 ml HP-20-chromatografikolonne ved brug af vand som elueringsmiddel. Udbyttet er 850 mg af den i overskrif-30 ten nævnte forbindelse, smeltepunkt> 300°C.
35 13
DK 166280B
0
Eksempel 2 j [3S(Z) 3-3-· [ [ (2-Amino-4-thiazolyl) [[ (hydroxy(phenylmethoxy)-phosphlny1]methoxy]imino]acetyl]amino 1 -2-oxo-l-azetidinsul- i fonsyre-kaliumsalt j 5 0,8 g (S)-3-amino-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-tetra- j i butylammoniumsalt (se eksempel 1A) i 30 ml dimethy1formamid, l 0,9 g (Z)-2-amino-α~ [ [hydroxy (phenylmethoxy)phosphinyl]methoxy] imino]-4-thiazoleddikesyre, 0,3 g hydroxybenzotriazol i og 0,7 g dicyclohexylcarbodiimid omrøres i 24 timer ved 10 stuetemperatur. Det udfældede urinstof filtreres fra, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Den tilbageblevne olie behandles med en ækvivalent mængde kaliumperfluorbutansul-fonat i 10 ml acetone. Den i overskriften nævnte forbindelse filtreres fra og renses ved hjælp af HP-20-harpiks 15 og vand som elueringsmiddel, hvilket giver 500 mg, der smelter ved 210-215°C under sønderdeling.
Eksempel 3 20 [3S (Z) ] -3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl) (ethoxyimino) acetyl]ami no]-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt 1,5 g (S)-3-amino-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-te-trabutylammoniumsalt (se eksempel 1A) i 100 ml dimethyl-formamid, 0,6 g hydroxybenzotriazol, 1 g dicyclohexylcarbo-25 diimid og 0,8 g (Z)-2-amino-a-(ethoxyimino)-4-thiazoleddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen opløses i 30 ml acetone. Urinstof filtreres fra, og moderluden behandles med en opløsning af 2 g kaliumperfluorbutansulfonat i 20 ml acetone.
30 Efter tilsætning af 200 ml ether udfældes den i overskriften nævnte forbindelse, filtreres fra og tørres. Rensning sker ved chromatografi under anvendelse af en HP-20-kolon-ne og vand som elueringsmiddel, hvilket i udbytte giver 1,1 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smelte-35 punkt 180-185°C under sønderdeling.
DK 166280B
0 14
Eksempel 4 [3S(E)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(ethoxyimino)acetyl]amino]--2-0xo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt
Ved hjælp af fremgangsmåden ifølge eksempel 3, 5 men ved anvendelse af (E)-2-amino-a-(ethoxyimino)-4-thiazol-eddikesyre i stedet for (Z)-2-amino-a-(ethoxyimino)-4-thia-zoleddikesyre, fås den i overskriften nævnte forbindelse, der smelter ved 160-170°C efter frysetørring.
10 Eksempel 5 [3S(Z)-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)](2,2,2-trifluorethoxy)imino] acetyl]amino]-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt Ved hjælp af fremgangsmåden ifølge eksempel 3 men ved anvendelse af (Z)-2-amino-a-[(2,2,2-trifluorethoxy)-15 imino]-4-thiazoleddikesyre i stedet for (Z)-2-amino-a-(ethoxyimino)- 4-thiazoleddikesyre, fås den i overskriften nævnte forbindelse, der smelter ved 160-170°C efter frysetørring.
20
Eksempel 6 [3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]- . -2-oxo-1-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt (S)-3-Amino-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutyl- ammoniumsalt (fremstillet som beskrevet i eksempel 1A ud 25 fra 7,9 g (S)-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1--azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt) afkøles til 0°C og der tilsættes 3,53 g (Z)-2-amino-a-(methoxyimino)--4-thiazoleddikesyre efterfulgt af en opløsning af 3,27 g dicyclohexylcarbodiimid i 10 ml dimethylformamid. Blandin-30 n gen omrøres i 16 timer ved 5°C, filtreres, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen opløses i acetone og filtreres. Efter tilsætning af 60 ml af en 10%'s opløsning af kaliumperfluorbutansulfonat i acetone krystalliserer 35 4,7 g råprodukt. Råproduktet renses ved chromatografi på HP -20, 100-200 mesh, hvilket i udbytte giver 3,0 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der smelter ved 235°C.
0 15
DK 166280 B
Eksempel 7 [3S(Z) ] -3- [ [ (2-Aroino-4-thiazolyl)-[ [2-(diphenylmethoxy)-1,1--dimethyl-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-oxo-l-azetidin-sulfonsyre-kaliumsalt (1:1) 5 En opløsning af 0,005 mol (S)-3-amino-2-oxo-l-azet-
idinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (se eksempel 1A) og 0,006 mol (Z)-2-amino-a-[[2-(diphenylmethoxy)-l,l-dimethyl--2-oxoethoxy]imino]-4-thiazoleddikesyre i 60 ml dimethyl-formamid behandles med 0,7 g hydroxybenzotriazol og 1,13 g 10 dicyclohexylcarbodiimid. Blandingen omrøres i ca. 16 timer ved stuetemperatur, filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen opløses i 30 ml acetone, filtreres og behandles med 20 ml opløsning af 10%'s kaliumperfluorbutansulfonat i acetone. Efter tilsætning af petroleumsether udfældes den i 15 overskriften nævnte forbindelse og behandles med ether og filtreres, hvilket giver 3,8 g produkt, smeltepunkt 190°C
under sønderdeling.
Eksempel 8 20 [3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-methylethoxy)- imino]acetyl]amino]-2-oxo-l-azetidirtsulf onsyre-dikaliumsalt 2 g (3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[[2-(diphenylmethoxy) -1,l-dimethyl-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2--oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt (se eksempel 7) suspén-25 deres i 5 ml anisol, og der tilsættes 25 ml trifluoreddike-syre ved -10°C. Blandingen omrøres i 10 minutter ved -10°C.
Der tilsættes 100 ml ether langsomt ved -10°C, og derefter tilsættes der 50 ml petroleumsether. Bundfaldet filtreres fra, hvilket giver 1,6 g trifluoreddikesyresalt. Dette sus-30 penderes i 20 ml vand ved 0°C, indstilles til pH 5,5 med fortyndet kaliumhydroxid og renses på en HP-20-kolønne. Den i overskriften nævnte forbindelse elueres med vand og har et smeltepunkt på 225°C under sønderdeling.
35 16
DK 166280B
O
Eksempel 9 [3S(Z) ] —3— [ C (2-Amino-4-thiazolyl) [ [2- (diphenylmethoxy)-2-oxo-ethoxy] imino]acetyl]amino]-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kalium- salt 5 Ved hjælp af den i eksempel 7 beskrevne fremgangs måde, men ved anvendelse af (Z)-2-amino-a-[[2-(diphenylmethoxy) -2-oxoethoxy]imino]-4-thiazoleddikesyre i stedet for (Z)--2-amino-a-[[2-(diphenylmethoxy)-l,l-dimethyl-2-oxoethoxy]-imino]-4-thiazoleddikesyre fås den i overskriften nævnte for-10 bindelse, smeltepunkt 180°C under sønderdeling.
Eksempel 10 15 [3S(Z)]-3-[[(2-Åmino-4-thiazolyl)-[(2-methoxy-2-oxoethoxy)- imino]acetyl]amino]-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt 1,3 g (Z)-2-amino-a-[(2-methoxy-2-oxoethoxy)imino]--4-thiazoleddikesyre og'2,03 g (S)-3-amino-2-oxo-l-azetidin-sulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (se eksempel 1A) opløses 20 i 50 ml acetonitril, og 1,03 g dicyclohexylcarbodiimid op- -løst i 5 ml acetonitril tilsættes dråbevis ved 0°C. Efter omrøring i 15 timer og frafiltrering af dicyclohexylurin-stof afdestilleres opløsningsmidlet. Den tiloversblevne olieagtige remanens opløses i acetone og behandles med en 25 ækvivalent mængde kaliumperfluorbutansulfonat. Den i overskriften nævnte forbindelse isoleres og renses ved søjle-chromatografi på HP-20 med vand som elueringsmiddel, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 195-198°C.
30 35 0 17
DK 166280 B
Eksempel 11 [3S (Z)-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[I(diethoxyphosphinyl)meth-oxyIiminoI acetyl]aminoI-2-oxo-1-azetidinsulfonsyre-kalium- salt 5 2,25 g (S)-3-amino-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-te- trabutylammoniumsalt (se eksempel 1A) i 100 ml tør dimethyl-formamid behandles med 1,87 g (Z)-2-amino-a-t[(diethoxyphos-phinyUmethoxy]imino]-4-thiazoleddikesyre, 0,75 g hydroxy-benzotriazol og 2,29 g dicyclohexylcarbodiimid i 12 timer 10 under omrøring. Det udfældede urinstof filtreres fra, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Den tiloversblevne olie behandles med en ækvivalent mængde kaliumperfluorbutansul-fonat i 20 ml acetone. Efter tilsætning af ether udfældes den i overskriften nævnte forbindelse og filtreres fra, hvil-15 ket som udbytte giver 2,77 g råprodukt. Rensning af dette råprodukt ved hjælp af søjlechromatografi under anvendelse af HP-20 og vand/acetone (9:1) som elueringsmiddel giver som udbytte den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 155-160°C under sønderdeling.
20
Eksempel 12 [3S (Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[[2-(1,1-dimethylethoxy)--2-oxo-1-phenylethoxy]imino]acetylI amino]-2-oxo-1-az etidin-sulfonsyre-kaliumsalt 25 2,25 g (S)-3-amino-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-te- trabutylammoniumsalt (se eksempel 1A) i 60 ml dimethylformamid omrøres ved stuetemperatur med 2,4 g (Z)-2-amino-a-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxo-l-phenylethoxy]imino]-4-thiazoleddikesyre, 1 g hydroxybenzotriazol og 1,5 g dicyclohexyl-3q carbodiimid i 12 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen opløses i 50 ml acetone. Det udfældede urinstof filtreres fra, og moderluden behandles med en ækvivalent mængde kaliumperfluorbutansulfonat. Efter tilsætning af ether krystalliserer den i overskriften nævnte forbindel-35 se og filtreres fra. Rensning af forbindelsen sker ved hjælp af HP-20-søjlechromatografi ved hjælp af vand/acetone (7:3) som elueringsmiddel, hvilket som udbytte giver 1 g af 0 18
DK 166280 B
af produktet, smeltepunkt > 250°C under sønderdeling.
Eksempel 13 [3S (Z) ] -3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl) [ (lH-tetrazol-5-ylmethoxy) -^ imino] acetyl] amino] -2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt 1,9 g (S)-3-amino-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-tetra-butylammoniumsalt (se eksempel 1A) i 60 ml dimethylformamid behandles med 1,4 g (Z)-2-amino-a-[(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)-imino]-4-thiazoleddikesyre, 0,7 g hydroxybenzotriazol og 1,4 g dicyclohexylcarbodiimid under omrøring i 24 timer.
Efter at opløsningsmidlet er fjernet i vakuum, opløses remanensen i acetone, og det udfældede urinstof filtreres fra. Moderluden behandles med en ækvivalent mængde kaliumperflu-orbutansulfonat i 10 ml acetone. Den i overskriften nævnte 1·* forbindelse udfældes ved tilsætning af 200 ml ether. Rensning sker ved hjælp af HP-20 søjlechromatografi ved anvendelse af HP-20 harpiks og vand som elueringsmiddel og giver som udbytte 1,05 g produkt, smeltepunkt 250°C (sønderdeling).
20 Eksempel 14 [3S (Z) ] -3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl) [ (phenylmethoxy) imino] acetyl] amino] -2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt 1,5 g (S)-3-amino-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-tetra-butylammonium'salt (se eksempel 1A), 1,23 g (Z)-2-amino-a-[(phe-25 nylmethoxy)imino]-4-thiazoleddikesyre, 0,57 g hydroxybenzotriazol og 1,14 g dicyclohexylcarbodiimid omrøres i 60 ml dimethylf ormamid ved stuetemperatur i 24 timer. Det udfældede urinstof filtreres fra, opløsningsmidlet fjernes, og remanensen behandles med en ækvivalent mængde kaliumperfluor-20 butansulfonat i 10 ml acetone. Efter tilsætning af 200 ml ether, udfældes den i overskriften nævnte forbindelse og renses ved HP-20 søjlechromatografi ved hjælp af vand/acetone (9:1) som elueringsmiddel, hvilket som udbytte giver 1 g materiale, smeltepunkt 200°C (sønderdeling).
35 19
O
DK 166280B
Eksempel 15 [3S (Z) ] -3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl) [carboxymethoxy) imino] acetyl] amino]-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt (1:1) 1,3 g [3S (Z)]3-[ [(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(diphe-5 nylmethoxy)-2-oxoethoxy] imino] acetyl] amino]-2-oxo-l-aceti-dinsulfonsyre-kaliumsalt (1:1) (se eksempel 9) blandes med 5 ml anisol. Der tilsættes 25 ml trifluoreddikesyre ved -15°C, og blandingen omrøres i 10 minutter. Der tilsættes langsomt 100 ml ether ved -10°C og derefter 50 ml pe-10 troleumether. Bundfaldet suspenderes under afkøling i 20 ml vand og indstilles til pH 5,0 med fortyndet kaliumhydroxid. Produktet renses ved chromatografi på en HP-20 kolonne hvilket som udbytte giver 3,0 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 230-235°C, (sønderdeling).
15
Eksempel 16 [3S (Z) ]-3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl) [ [2-oxo-2-phenylmethoxy) ethoxy] imino] acetyl] amino] -2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kali- umsalt 20 Ved hjælp af fremgangsmåden i eksempel 7, men ved anvendelse af (Z)-2-amino-a- [ [2-oxo-2- (phenylmethoxy)-ethoxy]imino]-4-thiazoleddikesyre i stedet for (Z)-2-amino--a-[[2-(diphenylmethoxy)-l,l-dimethyl-2-oxoethoxy]imino] --4-thiazoleddikesyre fås som udbytte den i overskriften 25 nævnte forbindelse, smeltepunkt ca. 170°C (sønderdeling).
Eksempel 17 [3S(Z)]—3—[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]-30 amino]-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt
En opløsning af 0,6 g 90%'s hydroxybenzotria-zol i 100 ml dimethylformamid omrøres i en time med 10 g 4A molekylesigter, filtreres, og filtratet sættes til en opløsning af 0,004 mol (S)-3-amino-2-oxo-l-azetidinsulfon-35 syre-tetrabutylammoniumsalt (se eksempel 1A) i dimethyl- 20
DK 166280 B
o formamid. Der tilsættes 0,89 g (Z)-2-amino-a-(hydroxyimino)--4-thiazoleddikesyre efterfulgt af tilsætning af 0,91 g dicyclohexylcarbodiimid. Blandingen omrøres i ca. 16 timer, inddampes i vakuum, og remanensen opløses i 20 ml acetone 5 og filtreres. Tilsætning af en opløsning af kaliumperflu-orbutansulfonat får den i overskriften nævnte forbindelse til at udfælde. Chromatografi på HP-20 harpiks giver som udbytte 0,44 g produkt, smeltepunkt^ 240°C.
10
Eksempel 18 [3S (Z) ] -3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl) [ (carboxymethoxy) iminoj acetyl] amino] -2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt 0,1 g [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-oxo-2-15 (phenylmethoxy) ethoxy] imino] acetyl] amino] -2-oxo-l-azetidin-sulfonsyre-kaliumsalt (se eksempel 16) opløses i en blanding af 5 ml ethanol og 5 ml vand og hydrogeneres ved stuetemperatur i nærværelse af 0,2 g 10%'s palladium på kul.
Efter 2 timers forløb filtreres katalysatoren fra, og den 20 tiloversblevne opløsning frysetørres, hvilket som udbytte giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 235°C (sønderdeling).
25 Eksempel 19 [3S (Z) ] -3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl ([ [2- (1,1-dim ethyl ethoxy)-1- - (methylthio) -2-oxoethoxy] imino] acetyl] amino] -2-oxo-l-azeti- dinsulfonsyre-kaliumsalt
Ved hjælp af fremgangsmåden i eksempel 17, men 30 ved i stedet for (Z)-2-amino-a- (hydroxyimino)-4-thiazoleddi-kesyre at anvende (Z)-2-amino-a-[ [2-(l,l-dimethylethoxy)-l- - (methylthio)-2-oxoethoxy] imino]-4-thiazoleddikesyre fås som udbytte den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 130°C (sønderdeling).
35 21
DK 166280 B
Eksempel 20 [ 3+ (Z) ] -3- [ { (2-Amino-4~thiazolyl) (methoxyimi.no) acetyl] amino] --3-inethoxy-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt 3-Amino-3-methoxy-2-oxo-l~azetidinsulfonsyre-tetra-5 butylammoniumsalt opløses i 20 ml acetonitril og 1 ml pyridin og sættes til en kraftigt omrørt suspension af (Z)-a-(meth-oxyimino)-2-amino-4-thiazolacetylchlorid i acetonitril (20 ml) afkølet til 0-50*C. Efter afkølet omrøring i 1 time fortyndes blandingen med 100 ml 0,5 molær monobasisk kalium-10 phosphatopløsning (blandingens pH er 4,8), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen tages op i en smule vand indeholdende en smule acetone. Chromatografi på 200 ml ion-bytterharpiks ("AG 50W-X2", 100-200 mesh, K+-form) giver et råprodukt som kaliumsaltet efter eluering med vand. Yder-15 ligere rensning på 200 ml ,,HP-20"-harpiks med vand som elue-ringsmiddel giver 59 mg produkt som pulver efter triturering med acetonitril/ether og derefter to gange med ether. Produktet er et amorft pulver, der smelter langsomt og dekomponerer over 150’C.
20 Analyse:
Beregnet for C10H12N5O7SK: C 28,77, H 2,90, N 16,78, S 15,36, K 9,37 Fundet: C 27,77, H 2,82, N 15,87, S 13,63, K 10,11.
25
Eksempel 21 [3S- [3α (Z) ,4β] 1-3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt A) (3S-trans)-4-Methyl-2-oxo-3- [ [ (phenylmethoxy) carbonyl] -30 -amino]-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt 352,4 mg (3S-trans)-4-methyl-2-oxo-3-[[ (phenylmethoxy) carbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre-kalium-salt opløses i 20 ml vand, og der tilsættes 373,5 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Den vandige opløsning 35 ekstraheres tre gange med methylenchlorid, og der kombine-
DK 166280B
22 o rede ekstrakter tørres over natriumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet fås 534,6 mg af den i overskriften nævnte forbindelse.
5 B) [3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)-acetyl]amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kalium-salt
En opløsning af 534,6 mg (3S-trans)-4-methyl-2--oxo-3- [ [ (phenylmethoxy) carbonyl] amino]-1-azetidinsulfonsy-10 re-tetrabutylammoniumsalt i 20 ml dimethylformamid hydrogeneres med 220 mg 10%'s palladium på trækul ved atmosfærisk tryk i 2,75 timeri hydrogenoptagelsen er 26,3 ml. Blandingen filtreres og vaskes to gange med 2,5 ral dimethylformamid. Filtratet og vaskevæskerne (i alt ca. 25 ml) omrøres 15 under nitrogen med 161 mg (Z)-a-(methoxyimino)-2-amino-4--thiazoleddikesyre, 136 mg N-hydroxybenzotriazol og 164,8 mg dicyclohexylcarbodiimid. Blandingen omrøres under nitrogen i ca. 16 timer. Dimethylformamidet fjernes i vakuum, og den gummiagtige remanens opløses i acetone og filtreres 20 for at fjerne urinstof. Til filtratet sættes en opløsning indeholdende 272 mg (0,8 mmol) perfluorbutansulfonsyre-ka-liumsalt i 0,8 ml acetone. Opslæmningen fortyndes med et tilsvarende volumen ether og filtreres, hvilket giver 325,5 mg råprodukt, der renses ved chromatografi på 75 ml "HP-20r 25 AG". Eluering med 400 ml vand og 400 ml (9:1) vand/acetone-blanding (50 ml fraktioner) giver 335 mg i fraktionerne 3-10. Efter tri turering med acetone/hexan fås 97,3 mg af en analytisk prøve af fraktionerne 3-5. En lignende triturering af fraktionerne 6-10 giver yderligere 90,4 mg produkt som fast 30 stof.
Analyse:
Beregnet for C;lohi2N5°6S2K: C 29,92, H 3,01, N 17,45, S 15,97, K 9,74.
Fundet: C 30,32, H 3,49, N 15,82, S 13,95, K 10,45.
35 NMR (D20) 1,57 (3H, å,J = 7), 3,97 (3H, s), 4.,30 (IH, d af q, J = 7,3), 4,70 (IH, d. J = 7), 6,95 ppm (IH, S).
23 0
DK 166280B
Eksempel 22 [3S-[3α(Z),4β]]-3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-me-thylethoxy) imino] acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-l-azetidin-sulfonsyre-dikaliumsalt 5 A) N-Benzyloxy-t-boc-threoninamid
En opløsning af 8,76 g t-boc-threonin og den fri amin af 6,4 g O-benzylhydroxyamin-HCl (ethylacetat/natrium-bicabonat-frigørelse) i 100 ml tetrahydrofuran behandles med 6,12 g N-hydroxybenzotriazol og 8,24 g dicyclohexylcarbodi-10 imid i 20 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres under nitrogen i 26 timer, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen chromatograferes på en 300 g silicagel-kolonne (elu-ering med chloroform og chloroform/ethylacetat (3:1)), hvilket giver som udbytte 4,18 g af den i overskriften nævnte 15 forbindelse.
B) (3S-trans )-N-Benzyloxy-3-t-butoxycarbonylamino-4-methyl-azetidinon
En opløsning af 12,67 9 N-benzyloxy-t-boc-threo-ninamid, 11,5 g triphenylphosphin og 6,23 ml diethylazodi-20 carboxylat i 380 ml tetrahydrofuran orarøres under nitrogen i ca. 16 timer. Opløsningen inddampes og chromatograferes på en 900 g silicagel-kolonne. Eluering med chloroform/ethylacetat (3:1) giver 13,69 g forbindelse, der krystalliserer ud fra ether/hexan, hvilket som udbytte giver 9,18 g 25 af den i overskriften nævnte forbindelse.
C) (3S-trans)-3-t-Butoxycarbonylamino-l-hydroxy-4-methyl-azetidinon
En opløsning af 9,18 g (3S-trans)-N-benzyloxy-3~ -t-butoxycarbonylamino-4-methylazetidinon i 300 ml 95%'s 30 ethanol omrøres i hydrogenatomosfære med 1,85 g 10%'s palladium på trækul. Efter 141 minutter filtreres opslæmningen og inddampes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres ud fra ether/hexan, hvilket som udbytte giver 5,12 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
35 D) (3S-trans)-3-t-Butoxycarbonylamino-4-methylazetidinon
En opløsning af 4,98 g (3S-trans)-3-t-butoxycar-bonylamino-l-hydroxy-4-methylazetidinon i 200 ml methanol 0 24
DK 166280 B
behandles med 132 ml 4,5 molær ammoniumacetat og derefter 66 ml 1,5 molær titaniumtrichlorid og omrøres i 4,5 timer.
Den vandige opløsning fortyndes med et tilsvarende volumen 8%'s natriumchlorid og ekstraheres med ethylacetat, hvilket 5 giver 3,48 g råprodukt. Omkrystallisation ud fra ether/hex-an giver som udbytte 3,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
E) (3S-trans)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-methylazetidinon
En opløsning af 3,3 g (3S-trans)-3-t-butoxycarbo-10 nylamino-4-methylazetidinon i 10 ml af såvel dichlormethan
som anisol afkøles til 0°C, og der tilsættes 112 ml trifluor-eddikesyre. Opløsningen omrøres i 90 minutter og inddampes i vakuum (der tilsættes benzen og inddampes tre gange). Remanensen opløses i 70 ml acetone, og opløsningen indstilles 15 til pH 7 med 5%'s natriumbicarbonatopløsning. Der tilsættes i alt 5,33 g benzylchlorformiat i løbet af en time ved pH
6,5-7,5. Blandingen omrøres i 30 minutter ved pH 7, fortyndes med 100 ml mættet salt og ekstraheres med ethylacetat (tre gange 400 ml portioner). Remanensen, der fås ved ind-20 dampning, chromatograferes på en 1 liter silicagel-kolonne. . Eluering med chloroform/ethylacetat (4:1) giver 2,19 g forbindelse. Krystallisation ud fra ether/hexan giver som udbytte 1,125 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
F) (3S-trans)-4-Methyl-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)carbonyl]- 25 amino]-1-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt
En opløsning af 600 mg (3S-trans)-3-benzyloxycar-bonylamino-4-methylazetidinon i 2 ml dimethylformamid afkøles til 0°C, og der tilsættes 4 ml 0,8 molær svovltrioxid i dimethylformamid. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur 3q under nitrogen i en time og hældes i 80 ml koldt 0,5 molær monobasisk kaliumphosphat (indstillet til pH 5,5). Opløsningen ekstraheres med tre 50 ml-portioner methylenchlorid (kasseres) og 868 mg tetrabutylammoniumbisulfat tilsættes.
Den fremkomne opløsning ekstraheres med fire 75 ml-portioner 35 methylenchlorid. Det forenede organiske lag vaskes med 81's vandigt natriumchlorid, tørres og inddampes i vakuum, hvilket giver 1,54 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
0 25
DK 166280 B
G) [3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-Åmino-4-thiazolyl)-[(1-diphenyl-methoxycarbonyl-l-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-4-methyl- 2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt
En opløsning af 1,54 g (3s-trans)-4-methyl-2-oxo-5 -3-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre-te- trabutylammoniumsalt i 45 ml dimethylformamid omrøres i hydrogenatmosfære med 800 mg 10%'s palladium på trækul i 2 timer. Katalysatoren filtreres fra, og filtratet omrøres i ca. 16 timer med 1,24 g (Z)-2-amino-a-[(1-diphenylmethoxycar-10 bonyl-l-methylethoxy)imino]-4-thiazoleddikesyre, 0,4 g N-hy-droxybenzotriazol og 580 mg dicyclohexylcarbodiimid. Opslæmningen inddampes i vakuum, og remanensen tritureres med 20 ml acetone og filtreres. Filtratet (plus 2 ml vaskevæsker) behandles med 868 mg kaliumperfluorbutansulfonat i 3 ml a-15 cetone. Fortynding med 75 ml ether giver et fast stof, der isoleres ved dekantering af modervæsken, triturering med e-ther og filtrering, hvilket giver 0,91 g af den i overskriften nævnte forbindelse. Modervæsken fortyndes med yderligere 100 ml ether, hvilket giver et næste udbytte på 0,45 g 20 af ^en i overskriften nævnte forbindelse.
H) [3S-[3a(Z),4β]]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l--methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-4-methyl-2-oxo-l-aze-tidinsulfonsyre-dikaliumsalt
En opslæmning af 140 mg [3S-[3α(Z),4β]J-3-[[(2-a-25 mino-4-thiazolyl)[(1-diphenylmethoxycarbonyl-l-methylethoxy)-imino]acetyl]amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinfulfonsyre-ka-liumsalt (første udbytte) i 0,5 ml anisol omrøres ved -12°C under nitrogen, og der tilsættes 2,5 ml kold (-10°C) triflu-oreddikesyre. Efter 10 minutters forløb tilsættes 10 ml e-3Q ther og 5 ml hexan , og den fremkomne opslæmning omrøres i 5 minutter ved -12°C og får lov at varme op til stuetemperatur. Det faste stof isoleres ved centrifugering og vaskes to gange med ether. En opløsning af dette faste stof i 5 ml koldt vand indstilles straks til pH 5,5 med 0,4N kaliumhy-35 droxid og påføres derefter en 80 ml HP-20AG-kolonne. Elue-ring med vand giver 72 mg af den i overskriften nævnte forbindelse i fraktionerne (10 ml) 7-11 efter inddampning (der 26
DK 166280 B
tilsættes acetonitril og inddampes tre gange) og triture-ring med ether, smeltepunkt ^250°C (sønderdeling).
Analyse:
Beregnet for C^H^NgOgS^^ 5 C 30,51, H 2,95, N 13,69, S 12,53, K 15,28.
Fundet: C 29,63, H 3,20, N 12,96, S 11,94, K 12,78.
NMR (D2Q) 1,46 (S, 6H) , 1,58 (IH, d,;*» 7), 4,28 (IH, d af q, J = 7, 2,5) , 4,67 (IH, d, 2) , 6,95 ppm (S, IH) .
10 De tiloversblevne 1,22 g [3S-[3α(Z),4β]]-3-[ [ (2- -amino-4-thiazolyl)-[(1-diphenylmethoxycarbonyl-l-methyl-ethoxy)imino]acetyl]amino-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfon-syre-kaliumsalt (udbytter 1 og 2) behandles som ovenfor (4,2 ml anisol, 16 ml trifluoreddikesyre, 13 minutter ved 15 -15°C). Chromatografi på en 300 ml HP-20AG-kolonne giver 694 mg af den i overskriften nævnte forbindelse i fraktionerne (60 ml) 6-9 efter behandling som ovenfor.
Eksempel 23 20 Ved anvendelse af fremgangsmåden fra eksempel 15, men ved erstatning af £3S(Z)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(diphenylmethoxy)-2-oxyethoxy]-imino]acetyl]amino-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt med A fås forbindelsen B: A = [3S(Z)-3-[[2-amino-4-thiazolyl)[[2-(l, 1-dimethyleth- 25 oxy)-1-(methylthio)-2-oxoethoxyimino]acetyl]amino-2- oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt (se eksempel 18) B = [3S(Z)-3-[[2-amino-4-thiazolyl)[[carboxy-(methylthio)- methoxy]imino]acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinsulfon-syre-kaliumsalt (1:2), smp. 165*C under sønderdeling.
30
Eksempel 24 [3α (Z) ,4a]-3-[[ (2-Amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl]amino]--4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt
En opløsning af 51,8 mg (ci-s)-4-methyl-2-oxo-3- [ [ (phe-35 nylmethoxy)carbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt og 51 mg tetra-n-butylammoniurabisulfat i 5 ml vand ekstraheres med 0
DK 166280 B
27 methylenchlorid (fire 10 ml-portioner), hvilket giver 81 mg olie. Denne omrøres i en atmosfære af hydrogen i 2 timer med 40 mg 10%'s palladium på trækul i 4 ml dimethylformamid. Katalysatoren filtreres og vaskes med 1 ml dimethylformamid.
5 Filtratet og vaskevæskerne kombineres og omrøres i ca. 16 tiper med 31 mg (Z)-2-amino-a-(methoxyimino)-4-thia2oleddikesyre, 27 mg N-hydroxybenzotriazol og 31,5 mg dicyclohexylcarbodi-imid. Opløsningen inddampes i vakuum, og remanensen tritu-reres med 3 ml acetone. Den fremkomne opslæmning centri-10 fugeres, og væsken behandles med 51 mg kaliumperfluorbutan-sulfonat. Fortynding med 5 ml ether og filtrering giver et fast stof. Chromatografi på HP-20 AG (4 ml) giver Ry-don-positivt materiale i fraktionerne (20 ml) 3-5 (elue-ring med vand). Inddampning og ethertriturering giver 23 .15 mg produkt som et hygroskopisk fast stof.
Analyse:
Beregnet for cioHi2N5^6^2^: C 29,91, H 3,01, N 17,44 Fundet: C 29,30, H 3,31, H 16,66.
NMR(D20) 1,40 (3H, d, J = 7), 3,97 (3H, S), 4,46 20 (IH, tilsyneladende pentet, J - 7), 5,37 (IH, d, J = 7), 6,97 ppm (IH, S).
Eksempel 25 25 [3S-[3a(Z),4a]]-3-[[2-Amino-4-thiazolyl)methoxyimino)acetyl]- amino-'4-methyl- 2-oxo- 1-azetidinsulfonsyre-kaliums alt
En opløsning af 201 mg (Z)-2-amino-a-(methoxyimino)--4-thiazoleddikesyre og 153 mg N-hydroxybenzotriazol-monohy-drat i 3 ml dimethylformamid behandles med 206 mg dicyclohex-30 ylcarbodiimid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 20 minutter under nitrogen, og der tilsættes en opløsning af 180 mg (3S-cis)-3-amino-4-methyl~2-oxo-1-azetidinsulfonsyre og 0,14 ml triethylamin i 2 ml dimethylformamid (der anvendes yderligere 1 ml dimethylformamid til skylning), og blandin-i 35 gen omrøres i ca. 16 timer. Opslæmningen inddampes i vakuum, tritureres med 12 ml acetone, centrifugeres, og væsken behandles med 338 mg kaliumperfluorbutansulfonat. Fortynding med 0
DK 166280B
28 10 ml ether og filtrering giver et fast produkt, der chroma-tograferes på 200 ml HP-20-harpiks, idet der elueres med vand. Fraktioner (20 ml hver) 18-30 kombineres og lyophili-seres, hvilket giver 274 mg af den i overskriften nævnte for-5 bindelse som et hygroskopisk fast stof.
Analyse: Beregnet for ^ioH12N5°6S2K: C -29/91, H 3,01, N 17,44 Fundet: C 30,03, H 3,21, N 17,06.
NMR(D20) 1,40 (3H, d,J= 6,5), 3,78 (3H, S), 4,48 IH, d for t, J = 6,4, 5,5), 5,36 (IH, d,_/ = 5,5), 6,97 (IH, S).
10
Eksempel 26 [3S-[3ct (Z),4β] ] -3- [ [ (2-Åmino-4-thiazolyl)-[ [l,l-dimethyl-2--[(4-nitrophenyl)methoxy]-2-oxoethoxy] imino)acetyl]amino]-4-15 -methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt
Til en opslæmning af 0,36 g (3S-trans)-3-amino-4--methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre (se eksempel 139) i 30 ml tør dimethylformamid under nitrogen sættes ved 26°C 309 jil triethylamin. Efter ca. 5 minutters forløb fås en klar op-20 løsning, og der tilsættes 0,816 g (Z)-2-amino-a-[[1,1-dime-thyl-3-[(4-nitrophenyl)methoxy]-2-oxoethoxy]imino]-4-thia-zoleddikesyre efterfulgt af 0,334 g N-hydroxybenzotriazol og 0,453 g dicyclohexylcarbodiimid. Blandingen omrøres i 12 timer ved 26°C, hvorefter opløsningsmidlet fjernes i va-25 kuum, og remanensen tritureres med 30 ml acetone. Efter omrøring i fem minutter fjernes de faste stoffer, og filtratet behandles med 3,680 g kaliumperfluorbutansulfonat i 5 ml acetone. Tilsætning af ca. 40 ml ether giver et bundfald, der opsamles og tørres i vakuum (1,073 g, andet ud-30 bytte 0,066 g, i alt 1,14 g).
Analyse:
Beregnet for C20H2lN6°10S2K*^ H20: C 38,33, H 3,70, N 13,41, S 10,23, K 6,24.
Fundet: C 38,30, H 3,63, N 13,41, S 9,88, K 5,98.
35 29 0
DK 166280B
Eksempel 27 [3a(Z),4a]-3-[ [(2-Amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methyleth-oxy)imino]acetyl]amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre- -kaliumsalt (1:2) 5 A) [3α(Ζ),4a]-3-[[2-Amino-4-thiazolyl)[(1-diphenylmethoxy-carbonyl-1-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-4-methyl-2--oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt
En opløsning af 201 mg (cis)-4-methyl-2-oxo-3-10 -[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1-azetidinsulfonsyre-te- trabutylammoniumsalt (fremstillet ud fra det tilsvarende kaliumsalt som beskrevet i eksempel 24 i 5 ml dimethylformamid omrøres med 90 mg 10%'s palladium på calciumcarbonat i hydrogenatmosfære i 2 timer. Opslæmnin-15 gen filtreres, og filtratet omrøres i ca. 16 timer med 146 mg (Z)-2-amino-a-[1-diphenylmethoxycarbonyl-l-methyl-ethoxy)imino]-4-thiazoleddikesyre, 73 mg dicyclohexylcar-bodiimid og 51 mg N-hydroxybenzotriazol under nitrogen. Opslæmningen inddampes i vakuum og tritureres med 4 ml ace-20 tone. Opslæmningen filtreres, og det faste stof vaskes to gange med 2 ml-portioner acetone. Filtratet og vaskevæskerne forenes og behandles med 113 mg kaliumperfluorbu-tansulfonat. Fortynding med 24 ml ether giver et fast stof, der isoleres ved centrifugering og vaskes tre gange med e-25 ther, hvilket giver 186 mg af den i overskriften nævnte forbindelse.
B) [3α(Z),4a]-3-[[(2-Åmino-4-thiazolyl)[1-carboxy-1-methy1-ethoxy]imino]acetyl]amino]-2-methy1-4-oxo-l-azetidinsul-fonsyre-kaliumsalt (1:2) 30 En opslæmning af 186 mg [3α(Z),4a]-3-[[2-amino-4- -thiazolyl) [ (1-diphenylmethoxycarbonyl-l-methylethoxy) imino] -acetyl] amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt i 0,6 ml destilleret trifluoreddikesyre (ved -10°C) tilsæt tes. Opløsningen omrøres i 10 minutter, og der tilsættes 35 12 ml ether efterfulgt af 6 ml hexan. Efter 5 minutter ved 30
DK 166280 B
O
-10°C og omrøring i 15 minutter ved omgivelsernes temperatur isoleres det faste stof ved centrifugering og vaskes fire gange med ether, hvilket giver 141 mg materiale. Dette tørres i vakuum, pulveriseres, opløses i 5 ml koldt vand 5 og indstilles straks til pH 5,6 med 0,4N kaliumhydroxid.
Opløsningen påføres en 100 ml HP-20AG-kolonne og elueres med vand. Fraktionerne (10 ml) 8-12 forenes og inddampes i vakuum (der tilsættes acetonitril tre gange og inddampes). Remanensen tritureres med ether, hvilket giver 101,7 mg pro-10 dukt som et hygroskopisk fast stof.
Analyse:
Beregnet for ^ΐ3Ν]_5Ν508δ2' C 30,51, H 2,95, N 13,69, S 12,53, K 15,28 Fundet: C 30,11, H 3,26, N 13,35, S 12,12, K 15,02.
15
Eksempel 28 [3S- [3α (Z) ,4(5] 3 -3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl)- [ (1-carboxy-l-me-thylethoxy) imino] acetyl] amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsul- 20 fonsyxe 87,3 mg [3S-[3a(Z),4β]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)--[(1-carboxy-l-methylethoxy)imino]acetyl] amino]-4-methyl-2--oxo-l-azetidinsulfonsyre-dikaliumsalt (se eksempel 22) opløses i 1,38 ml vand, afkøles til 0°C, behandles med 0,34 ml 2g IN saltsyre, og de fremkomne krystaller skilles fra ved centrifugering. Det våde faste stof opløses i methanol, filtreres, inddampes til ca. 0,5 ml og blandes med 1 ml vand, hvilket giver 55,9 mg af den i overskriften nævnte forbindelse.
30
Eksempel 29
[3S-[3a(Z),4β]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[1-carboxyl-1-methyl-ethoxy) imino] -4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulf onsyre-natriumsalt En prøve på 99,7 mg [3S-[3α(Z),43]]-3-[[(2-amino-4-3§ -thizolyl) [ (1-carboxy-l-methylethoxy) imino] acetyl] amino] -4--methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre blandes med 0,207 ml IN
DK 166280B
31 natriumhydroxid, og den fremkomne blanding opvarmes forsigtigt til opløsning af det tiloversblevne faste stof- Vand fjernes azeotropt med acetonitril, og remanensen krystalliseres ud fra en blanding af 0,5 ml methanol (for at oplø-5 se remanensen) og 1 ml acetonitril, hvilket giver 81,8 mg i fast stof. En omkrystallisation nr. 2 ud fra 0,8 ml methanol giver 47,9 mg, nr. 3 ud fra 0,24 ml methanol og 0,24 ml-absolut ethanol giver 44,8 mg og nr. 4 ud fra 0,225 ml methanol og 0,225 ml absolut ethanol giver 38,8 mg. Det faste stof 10 tørres ved 20°C og 0,01 mm Hg i 18 timer og bringes derefter i ligevægt med atmosfærisk fugtighed i 24 timer, hvilket giver 40,9 mg af den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 30 15 [3S-[3α(Z),4a]]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-me- thylethoxy)imino]acetyl]amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsul-fonsyre-kaliumsalt (1:2) A) [3S-[3α(Z),4aJ]-3- [ [(2-Amino-4-thiazolyl)[(1-diphenylme-thoxycarbonyl-l-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-4-methyl-20 -2-oxo-1-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt
En opløsning af 440 mg (Z)-2-amino-a-[(1-carboxy-l--methylethoxy)imino]-4-thiazoleddikesyre og 153 mg N-hydroxy-benzotriazolmonohydrat i 3 ml dimethylfomamid behandles med 206 mg dicyclohexylcarbodiimid. Blandingen omrøres ved stue-25 temperatur i 30 minutter under nitrogen, og der tilsættes en opløsning af 180 mg (3S-cis)-3-amino-4-methyl-2-oxo-l-azeti-dinsulfonsyre og 0,14 ml triethylamin i 2 ml dimethylformamid (der anvendes yderligere 1 ml dimethylformamid til skylning), og blandingen omrøres i ca. 16 timer. Opslæmningen inddampes 30 i vakuum og tritureres med 12 ml acetone. Opslæmningen filtreres, og det faste stof vaskes med acetone (to 3ml-portioner) . Det forenede filtrat og vaskevæskerne behandles med 338 mg kaliumperfluorbutansulfonat. Fortynding med 30 ml ether giver et guraiagtigt fast stof, der langsomt størk-35 ner. Det faste stof filtreres og vaskes med ether, hvilket giver 656 mg af den i overskriften nævnte forbindelse.
0
DK 166280 B
32 B) [3S— [3α(Z),4a]]-3- [ [(2-Amino-4-thizolyl)[(1-carboxy-l-me-thylethoxy) imino] acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-l-azetidin-sulfonsyre-kaliumsalt (1;2)
En opslæmning af 656 mg [3S-[3α(Z),4a]-3-[[(2-ami-5 no-4-thiazolyl)[(1-diphenylmethoxycarbonyl-l-methylethoxy)-imino]acetyl]amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-ka-liumsalt i 2,3 ml destilleret anisol afkøles til -12°C, og der tilsættes 11,5 ml trifluoreddikesyre (i forvejen afkøles til -10°C). Opløsningen omrøres i 15 minutter, og der 10 tilsættes 46 ml ether efterfulgt af 23 ml hexan. Efter 5 minutters forløb ved -10°C og omrøring i 15 minutter ved stuetemperatur, filtreres det faste stof fra og vaskes med ether, hvilket giver 457 mg af et meget hygroskopisk gummi. Dette opløses i 6 ml koldt vand og indstilles strakt til 15 pH 5,6 med 0,4N kaliumhydroxidopløsning. Opløsningen påføres en 200 ml HP-20-harpiks og elueres med vand. Fraktionerne (50 ml hver) 7-11 forenes og lyophiliseres, hvilket giver 239 mg af den i overskriften nævnte forbindelse som et fast stof.
20 Analyse:
Beregnet for ^0: C 29,99, H 3,10, N 13,45, S 12,32 Fundet: C 29,94, H 3,30, N 13,30, S 11,93.
NMR(D2q) 1,44 (3H, å,J - 75), 1,46 (6H, S), 4,48 25 (IH, d af t J = 75, 5,5), 5,34 (IH, d, J = 5,5) 6,96 ppm (IH, S).
Eksempel 31 30 [3(-) (Z) ] -3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl]- amino]-4,4-dimethyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt En opløsning af 50 mg N-hydroxybenzotriazol-hy-drat og 0,323 mmol (Z) -2-amino-a- (methoxyimino) -4-thiazol-eddikesyre i 0,5 ml dimethylformamid behandles med 67 mg 35 dicyclohexylcarbodiimid under argon ved omgivelsernes temperatur. Den fremkomne blanding omrøres i en time, på hvilket tidspunkt 57 mg (+)-3-amino-4,4-dimethyl-2-oxo-l- i 33
DK 166280 B
-azetidinsulfonsyre tilsættes som et fast stof efterfulgt dråbevis af 0,05 ml triethylamin. Reaktionsblandingen omrores ved omgivelsernes temperatur i 16 timer. Dimethylformamidet fjernes under stort vakuum ved 30*C, og remanensen opslæmmes 5 i 4 ml acetone og filtreres . Filterkagen vaskes med yderligere 4 ml acetone, og der tilsættes 85 mg kaliumperfluorbu-tansulfonat til filtratet efterfulgt af ether. Triturering af den fremkomne gummi med ether giver 40 mg af et lysebrunt fast stof, der chromatograferes på en 70 ml kolonne af HP-10 -2OAG. Eluering med vand giver 20 mg af den i overskriften nævnte forbindelse i fraktionerne (5 ml) 16-40 efter ind-dampning, triturering med 1:1 acetone/hexan og tørring, smeltepunkt 225*C (sønderdeling).
Analyse: 15 Beregnet for ,K: C 31,80/ H 3,40, N 16,86, S 15,43 Fundet: C 29,47, H 3,48, N 14,98, S 13,35.
Eksempel 32 20 (3S-trans)-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)oxoacetyl]amino]-4-me- thyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt
Til en opløsning af 1,85 g diphenylphosphinylchlo-rid i 15 ml tør dimethylformamid afkølet i et is/methanol-bad (-15 til -20°C) sættes 2,14 g (2-amino-4-thiazolyl)gly-25 oxylsyre-triethylaminsalt. Efter omrøring i 0,5 time tilsættes en .opløsning af 1,08 g (3S-trans)-3-amino-4-methyl--2-oxo-l-azetidinsulfonsyre og 1,92 ml triethylamin i 5 ml tør dimethylformamid til den kolde blandede anhydridopløs-ning, og reaktionsblandingen omrøres ved 5*C i 24 timer.
30 Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, den tilbageblevne mørke olie opløses i vand og chromatograferes på "Dowex" 50 X 2-400 harpiks (K -form, 200 ml). Efter eluering med vand (15 ml-fraktioner) opsamles det rå produkt i fraktionerne 13-27 (3,37 g). Chromatografi på HP-20-harpiks (200 ml), eluering 35 med vand (15 ml-fraktioner) giver det ønskede produkt i fraktionerne 18-26. Fjernelse af vand i vakuum giver den i overskriften nævnte forbindelse som et amorft pulver.
DK 166280B
34 o
Analyse: Beregnet for CgHgN40gS2K (372,42): C 29,02, H 2,44, N 15,04, S 17,22, K 10,50 Fundet: C 28,87, H 2,62, N 14,85, S 15,09, K 10,81.
5
Eksempel 33 [3S-[3α(Z),4β] 3-3-[[(2-Åmino-4-thiazolyl)[[2-(diphenylmeth-oxy)-2-oxoethoxyj imino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxo-l-aze-tidinsulfonsyre-kaliumsalt 10 Ved hjælp af fremgangsmåden i eksempel 25, men ved at anvende (Z)-2-amino-<x- [ [2-(diphenylmethoxy)-2-oxo--ethoxy]imino]-4-thiazoleddikesyre i stedet for (Z)-2-ami-no-a-(methoxyimino)-4-thiazoleddikesyre og først behandle (3S-cis)-3-amino-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre med 15 triethylamin fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 155-160°C (sønderdeling).
Eksempel 34 [3S(R*)]-3-[[[[(4-Amino-2,3-dioxo-l-piperazinyl)carbonyl]-20 aminojphenylacetyl] amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfon- syre-kalium-salt [3S(R*)]-[4-[[[2-[(4-methyl-2-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino] -2-oxo-l-phenylethyl]amino]carbonyl]-2,3-dioxo-l-pi-perazinyl]carbaminsyre-phenylmethylester-kaliumsalt 25 hydrogeneres ved hjælp af gasformigt hydrogen og 10% palladium-på-trækul som katalysator, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 165°C (sønderdeling) .
30 Eksempel 35 [3S (Z) ]-3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl) ] [ (1-carboxy-l-methyleth-oxy)imino]acetyl] amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsyre-natrium- salt (1:2) [3S(Z)]-3-[((2-Amino-4-thiazolyl)-[[2-(diphenvl-35 methoxy)-l,l-dimethyl-2-oxoethoxy] imino] acetyl] amino] -2- -oxo-l-azetidinsulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt (se eksempel 7) 0
DK 166280 B
35 befries for beskyttelsesgrupper ved anvendelse af trifluored-dikesyre og anisol, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 185°C (sønderdeling), efter omdannelse til dinatriumsaltet med vandigt natriumhydroxid og 5 rensning på HP-20.
Eksempel 36 (trans,Z)-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-methylethoxy)-imino] acetyl] amino] -4-ethyl-2-oxo-l-a,zetidinsulfonsyre-dikali-io umsalt A) (trans,Z)-3-[[ (2-Amino-4-thiazolyl)[(l-diphenylmethoxycar-bonyl-l-methylethoxy) imino] acetyl] amino] -4-ethyl-2-oxo-l--azetidinsulfonsyre-dikaliumsalt 0,55 g (trans)-3-amino-4-ethyl-2-oxo-l-azetidinsul-15 fonsyre og 335 mg triethylamin opløses i 50 ml tør dimethyl-formaraid. Der tilsættes 1,14 g (Z)-2-amino-a-[(1-diphenylme-thoxycarbonyl-l-methylethoxy) imino] -4-thiazoleddikesyre under omrøring ved 0°C efterfulgt af 450 mg hydroxybenzotria-zol og derefter 0,69 g dicyclohexylcarbodiimid. Efter omrø-20 ring i ca. 16 timer ved 0°C evakueres kolben. Der tilsættes 25 ml tør acetone til det faste stof under omrøring. Blandingen filtreres, og der tilsættes 0/94 g kaliumperflu-orbutansulfonat til filtratet efterfulgt af 100 ml ether.
Efter henstand i en time ved 0°C filtreres det faste stof, 25 vaskes med ether og tørres i vakuum, hvilket giver 1,58 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
B) (trans,Z)-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methyl-ethoxy) imino]acetyl]amino]-4-ethyl-2-oxo-l-azetidinsulfon-syre-dikaliumsalt 30 Til en suspension af 1,31 g (trans,Z)-3- [ [(2-ami-
no-4-thiazolyl) ] (1-diphenylmethoxycarbonyl-l-methylethoxy) -imino]acetyl]amino]-4-ethyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-di-kaliumsalt i 10 ml anisol sættes 5 ml trifluoreddikesyre i løbet af et tidsrum på 10 minutter ved -15°C. Efter omrø-35 ring i 2 timer ved -10°C fås en klar opløsning. Ved -30°C
tilsættes 80 ml tør ether, og det fremkomne bundfald filtreres og behandles derefter med 5 ml vand. pH indstilles til 5,5 med IN kaliumhydroxid ved 0°C, og blandingen filtreres 36 0
DK 166280 B
for at fjerne uomdannet udgangsmateriale« Filtratet chroma-tograferes på HP-20 med vand som elueringsmiddel. Lyophi-lisering giver 185 mg af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 160°C (sønderdeling).
5
Eksempel 37 [3S(Z)]-3-[[(2-Åmino-4-thiazolyl)[(4-hydroxy-4-oxobutoxy)imino] acetyl]amino]-2-oxo-l-åzetidinsulfonsyre-kaliumsalt
Fjernelse af beskyttelsen fra [3S(Z)3-3-[[ (2-ami-10 no-4-thiazolyl) [ [4- (diphenylmethoxy)-4-oxobutoxy] imino] acetyl] amino] -2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt ved hjælp af trifluoreddikesyre og anisol giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt, >200°C.
15
Eksempel 38 [3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-Åmino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetyl] amino]-4-cyclohexyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt 0,25 g [3S-trans]-3-amino-4-cyclohexy1-2-oxo-1-aze-20 tidinsul fonsyre opløses i 30 ml tør dimethylf ormamid og 0,12 g triethylamin under omrøring. Når der er opnået en klar opløsning, tilsættes 0,2 g (Z)-2-amino-a-(methoxyimino)-4--thiazoleddikesyre, 0,16 g hydroxybenzotriazol og 0,42 g di-cyclohexylcarbodiimid. Omrøringen fortsættes i 48 timer 25 ved omgivelsernes temperatur. Det udfældede urinstof fil-; treres fra, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen opløses i 10 ml acetone, og der tilsættes 0,41 g kaliumper fluorbutansulf onat. Efter tilsætning af 50 ml ether udfældes den i overskriften nævnte forbindelse og filtreres 30 fra. Søjlechromatografi med HP-20 og vand/acetone (9:1) som elueringsmiddel giver som udbytte 0,36 g produkt, smeltepunkt 200-205°C (efter lyophilisering).
35 37 0
DK 166280B
Eksempel 39 [3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-methyl-ethoxy)imino] acetyl] amino]-4-cyclohexyl-2~oxo-l-azetidinsul-fonsyre-dikaliumsalt 5 A) [3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[1-diphenylmeth-oxycarbonyl-l-methylethoxy) imino] acetyl] amino] ^-cyclo-hexyl-2-oxo-l-aze tidinsul fonsy re-kaliumsalt 0,2 g [3S-trans]-3-amino-4-cyclohexyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre opløses i 30 ml dimethyl-10 formamid og 0,09 g triethylamin under omrøring. Der tilsættes 0,12 g hydroxybenzotriazol, 0,30 g (Z)-2-amino-a-[(1-di-phenylmethoxycarbonyl-l-methylethoxy)imino]-4-thiazoleddike- i syre og 0,33 g dicyclohexylcarbodiimid, og omrøringen fortsættes ved omgivelsernes temperatur i 12 timer. Det udfæl-15 dede urinstof filtreres fra, og modervæsken inddampes til tørhed. Den tiloversblevne olie opløses i 5 ml acetone, behandles med 0,3 g kaliumperfluorbutansulfonat og hældes i 100 ml ether under omrøring. Der udfældes 0,61 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der filtreres fra.
20 B) [3S-[3α(Z),4β]3-3-[ [ (2-Amino-4-thiazolyl)[1-carboxy-l--me thy le thoxy) imino] acetyl] amino]-4-cyclohexyl-2-oxo-l--azetidinsulfonsyre-dikaliumsalt 0,61 g [3S-[3a(Z) ,4fJ]]-3-[[ (2-amino-4-thiazolyl)-25 [ (1-diphenylmethoxycarbonyl-l-methylethoxy) imino] acetyl] a- mino]-4-cyclohexyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt suspenderes i 6 ml anisol, afkøles til -15°C, og der tilsættes dråbevis 5 ml trifluoreddikesyre under omrøring.
Temperaturen holdes i en time og sænkes derefter til -30°C.
30 Der tilsættes ca. 100 ml tør ether med en sådan hastighed, at temperaturen ikke overstiger -10°C. Den udfældede forbindelse filtreres fra og chromatograferes ved hjælp af HP-20-harpiks og vand/acetone (9:1) som elueringsmiddel, hvilket som udbytte giver 0,3 g af den i overskriften nævn-35 te forbindelse, smeltepunkt 118-120°C (sønderdeling)(efter-lyophilisering.
0 38
DK 166280 B
Eksempel 40 (trans),Z)-3-[ [(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino] -4-ethyl- 2-ox0-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt
Ved hjælp af fremgangsmåden ifølge eksempel 36, 5 hvor der i stedet for (Z)-2-amino-ot- [ (1-diphenylmeth- oxycarbonyl-l-methylethoxy) imino] -4-thiazoleddikesyre anvendes (Z)-2-amino-a-(methoxyimino)-4-thiazoleddikesyre, fås som udbytte den i overskriften nævnte forbindelse, smelte-åunkt 190°C (sønderdeling)- 10
Eksempel 41 (-)-(trans,Z)-3-[ [2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]-amino]-2-oxo-4-phenyl-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt 15 En opløsning af 52 mg N-hydroxybenzotriazo]-hydrat og 69 mg (Z)-2-amino-ct-(methoxyimino)-4-thiazoleddikesyre i 0,3 ml dimethylformamid behandles med 70 mg fast dicyclohex-ylcarbodiimid under argon ved omgivelsernes temperatur.
Den fremkomne blanding omrøres i en time, der tilsættes 75 20 mg (+)-(trans)-3-amino-2-oxo-4-phenyl-l-azetidinsulfon-syre som et fast stof efterfulgt dråbevis af 0,05 ml triethylamin. Reaktionen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 23 timer. Dimethylformamidet fjernes under stort vakuum ved 30°C, og remanensen tritureres med 2 ml 25 acetone og filtreres. Filterkagen vaskes med yderligere acetone (to 3 ml-portioner) , og 86 mg kaliumperfluorbutansul-fonat tilsættes til filtratet. Fortynding med 10 ml ether giver et gummiagtigt fast stof, der tritureres, vaskes med acetone og hexan, hvilket som udbytte efter tørring giver 30 82 mg af den i overskriften nævnte forbindelse som et fast stof.
Analyse:
Beregnet for ^5^4^50^2-K: C 40,26, H 3,16, N 15,65, S 14,33, K 8,74.
35 Fundet: C 38,60, H 3,19, N 15,07, S 13,87, K 7,5.
39 0
DK 166280B
Eksempel 42 (cis,Z)-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]--2-oxo-4-phenyl-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt 560 mg (cis)-2-oxo-4-phenyl-3-[(phenyl-5 acetyl)amino]-1-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt opløses i 5 ml ethanol og hydrogeneres med 110 mg platinox-idkatalysator ved 1 atm. Efter én times omrøring filtreres katalysatoren gennem et ”Millipore"-filter med "Celite"; katalysatorpartikler passerer gennem filtreret, hvilket gi-10 ver et sort filtrat. Ethanol fjernes under formindsket tryk og remanensen opløses i 4 ml dimethylformamid. 168 mg N-hy-droxybenzotriazol-monohydrat, 221 mg af (Z)-2-amino-a-(me-thoxyimino)-4-thiazoleddikesyren og 227 mg dicyclohexylcar-bodiimid tilsættes, og blandingen omrøres i ca. 16 timer 15 under nitrolgen. Opslæmningen inddampes i vakuum og tritu-reres med 15 ml acetone. Den fremkomne opslæmning filtreres gennem "Millipore" med "Celite", og filtratet behandles med 372 mg kaliumperfluorbutansulfonat. Efter tilsætning af 15 ml ether udskilles en gummi. Væsken fjernes, og gum- 1 20 mien vaskes med ether. Gummien opløses i 5 ml vand og påfø- ! res 150 ml HP-20-harpiks, idet der elueres med vand. Fraktionerne (30 ml hver) 16-34 forenes og lyophiliseres, hvilket giver 201 mg af den i overskriften nævnte forbindelse som et fast stof.
25 Analyse:
Beregnet for C]_5H;l406N5S2K* 1 1/2 ^0: C 36,73, H 3,49, N 14,28, S 13,07, K 7,97 Fundet: C 36,65, H 3,00, N 13,99, S 13,48, K 8,30.
30
Eksempel 43 + (—)-(cis,Z)-3-[[ (2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]-amino]-2-OXO-4-(2-phenylethenyl)-1-azetidinsulfonsy- re-kaliumsalt | 35 En opløsning af 68 mg (Z)-2-amino-a-(methoxyimino)- -4-thiazoleddikesyre og 51 mg N-hydroxybenzotriazol-monohy-drat i 2 ml dimethylformamid behandles med 69 mg dicyclohex- 40
DK 166280 B
O
ylcarbodiimid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter under nitrogen. Der tilsættes 90 mg (cis)-3-amino--2-OXO-4-(2-phenylethenyl)-l-azetidinsulfonsyre og 34 mg triethylamin, og blandingen omrøres .i 20 timer 5 under nitrogen- Opslæmningen inddampes i vakuum og triture-res med 10 ml acetone- Opslæmningen filtreres, og filtratet behandles med 113 mg kaliumperfluorbutansulfonat. Fortynding med 30 ml ether og filtrering giver 169 mg af et fast produkt-, der opløses i en smule på ca. 10%'s acetoni-10 tril/vand og påføres på 34 ml HP-20-harpiks, idet der elue-res med 150 ml vand og derefter 10%'s acetone/vand. Fraktionerne (15 ml hver) 16-19 forenes og befries for opløsningsmiddel, hvilket giver 110 mg af den i overskriften nævnte forbindelse som et fast stof.
15 Analyse:
Beregnet for C]-7H;l606N5S2K,H20: C 40,23, H 3,57, N 13,80, S 12,63, K 7,70.
Fundet: C 40,03, H 3,05, N 13,61, S 12,31, K 7,56.
20
Eksempel 44 (cis)-3-[[(2-Åmino-4-thiazolyl)[[1-(diphenylmethoxycarbonyl)- -1-methylethoxy]imino]acetyl]amino]-4-(methoxycarbonyl)-2-oxo- -1-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt 25 -*-
En opløsning af 34 rag N-hydroxybenzotriazol-hydrat og 101 mg 2-amino-a-([1-(diphenylmethoxycarbonyl)-l-methyl-ethoxy]imino]-4-thiazoleddikesyre i 0,5 ml dimethylformamid behandles med 45 mg fast dicyclohexylcarbodiimid, og blan-dingen omrøres under argon i 45 minutter (omgivelsernes temperatur). Derefter tilsættes 45 mg (cis)-3-amino-4-carbonyl)-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre som et fast stof efterfulgt af 0,03 ml triethylamin dråbevis. Reaktionen omrøres ved omgivelsernes temperatur i ca. 16 timer. Dimethylformamidet fjernes under højt vakuum ved 35 q 30 C, og remanensen tritureres med acetone. Det ovenpå fly- 0 41
DK 166280 B
dende lag behandles med 67 mg kaliumperfluorbutansulfonat. Fortynding med ether giver et fast stof, som vaskes med ether og tørres i vakuum, hvilket som udbytte giver 93 mg af den i overskriften nævnte forbindelse.
5
Eksempel 45 (cis)-3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl) [ (1-carboxyl-l-methylethoxy)-10 imino] acetyl] amino]-4- (methoxycarbonyl)-2-oxo- 1-azetidinsul- fonsyre-dikaliumsalt
En opslæmning af (cis)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[(1-carboxy-l-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-4-(methoxy-carbonyl)-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt i 0,4 ml 15 anisol omrøres ved -12°C under argon, og der tilsættes 0,9 ml kold (-10°C) trifluoreddikesyre. Efter 1,5 time tilsættes 4 ml ether og 2 ml hexan, og den fremkomne opslæmning omrøres i 15 minutter ved -10°C og derefter 15 minutter ved omgivelsernes temperatur. Det faste stof isole-20 res ved centrifugering og vaskes med ether. En suspension j af dette materiale i 0,5 ml koldt vand indstilles til pH 6 j med IN kaliumhydroxid og påføres derefter en 30 ml HP-20AG--kolonne. Eluering med vand giver som udbytte 30 mg af den i overskriften nævnte forbindelse efter inddampning (der til- j 25 sættes acetonitril og inddampes to gange). j
Analyse:
Beregnet for ci4Hi5K2N5°9S2: C ^1/15, H 2,81, N 12,98. 1
Fundet: C 29,08, H 3,03, N 12,19. i 30
Eksempel 46 [3S-[3a(Z),4β]]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl] amino]-4-ethynyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt 100 mg (Z)-2-amino-a-(methoxyimino)-4-thiazoled-35 dikesyre, 85 mg N-hydroxybenzotriazol-monohydrat og 113 mg dicyclohexylcarbodiimid vejes ned i en 10 ml kolbe. Kol- 42
DK 166280 B
O
ben skylles med nitrogen og afkøles i is/vand-bad. Derefter tilsættes 0,6 ml dimethylformamid, og blandingen omrøres i 10 minutter, på hvilket tidspunkt der tilsættes yderligere 0,6 ml dimethylformamid. Der tilsættes 95 mg (S)-(trans)-5 -3-amino-4-ethynyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre (se eksempel 191) som et fast stof med 1,0 ml dimethylformamid og 56 jil triethylamin. Det kolde bad fjernes, og blandingen omrøres i 22 timer. Der tilsættes 3 ml acetone, og de forekommende faste stoffer fjernes ved filtrering og vaskes med yderlige-10 re 4 ml acetone. Alle opløsningsmidler fjernes i vakuum, og remanensen tages op i 4 ml methanol, og der tilsættes 162 mg kaliumperfluorbutansulfonat og opløses. Efter henstand afsættes et fast stof, som derefter isoleres ved centrifugering, hvilket giver 68 mg af den i overskriften 15 nævnte forbindelse, smeltepunkt 23 0°C.
Eksempel 47 [3S (R*) 3 -3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl) [ [ [3- [ (2-furanylmethylen)-20 amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]amino]acetyl]amino]--2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt Ved hjælp af fremgangsmåden i eksempel 1 , men ved at erstatte aminothiazoleddikesyre med (R)-2-amino-a-[[[3--[(2-furanylmethylen)amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]-25 amino]-4-thiazoleddikesyre fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 250°C.
Biologisk aktivitet 30 Der anvendes følgende metodik til bestemmelse af den minimale inhiberende koncentration (herefter kaldt MIC) af de β-lactamer, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Prøveorganismerne dyrkes i ca. 15-20 ml "Antibio-35 tic Assay Broth" (Difco) ved inokulering (i glas) af næringsmedium med en øjenål fuld af organismen fra en skråtstivnet DK 166280 B ! 43 ί 0 BHI (Difco) agar. De inokulerede glas inkuberes ved 37°C i 18-20 timer. Disse kulturer antages at indeholde 10 koloni-dannende enheder (herefter kaldet CFU) pr. ml. Kulturerne fortyndes 1:100, hvilket giver et endeligt podestof-5 niveau på 10^ CFU; fortyndinger foretages med K-10-nærings-væske '.
Forbindelserne opløses i et passende fortyndingsraiddel med en koncentration på 1000 pg/ml. To-foldige fortyndinger foretages i K-lO-næringsvæske, hvilket giver et 10 område fra 1000 jig/ml til 0,5 jig/ml. 1*5 ml hver fortynding anbringes i individuelle firkantede petriskåle, hvor-til der sættes 13,5 ml K-10 agar '* Den endelige præparatkoncentration i agaren går fra 100 jig/ml til 0,05 pg/ml. Kontrolplader for organismevækst, der kun indeholder agar, 15 fremstilles og inokuleres før og efter prøvepladerne. Organismerne påføres på agaroverfladen på hver plade med en "Denley Multipoint Inoculator" (der afgiver ca. 0,001 ml af hver organisme), hvilket giver et endeligt podestofniveau 4 på 10 CFU på agaroverfladen.
20 Pladerne inkuberes ved 37°C i 18 timer, og MIC
bestemmes. MIC er den laveste forbindelseskoncentration, der inhiberer organismens vækst.
25 30 35
DK 166280B
44 Λ) K-10-næringsvæske indeholder: Kødekstrakt 1,5 g Gærekstrakt 3,0 g 5 Pepton 6,0 g
Dekstrose 1,0 g
Destilleret vand indtil ' 1 liter JMi) K-10-agar Kødekstrakt 1,5 g Gærekstrakt 3,0 g
Pepton 6,0 g
Dekstrose 1,0 g ^5 Agar 15,0 g
Destilleret vand indtil 1 liter
De følgende tabeller angiver i tabelform de resultater, der opnås, når en række /3-lactamer, bl.a. sådanne, 20 som er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, afprøves i forbindelse med forskellige organismer. Tallet, der står efter hver organisme, refererer til organismens nummer i samlingen hos E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton,
New Jersey. En tankestreg (-) i tabellerne betyder, at den 25 afprøvede forbindelse ikke udviste aktivitet over for den særlige organisme ved 100 jug/ml. "N.T." betyder "ikke afprøvet" .
DK 166280 B 1 45 in m ^(ninnuiHinnruoinHnnm tn · · in σ ι............. · · I ο · o i
^ (Μ (Μ N Ο 0(ΝΝιΟ(ΝΠ(\ββΟΜΛώιΟΝ ΙΛΓΜίΛ r—ί *—4 #—I »-H { i~1 rM H r-i H
““"in
in v(NCDH^rOOOHON©COVOG5æH 00 II ill · ΙΛ > · . · > * > . > · > > . > > > * O
<n(noqooooooooooohoo<~io ,H V V V V ,-1 in v ιΛ ίο ^ ίο βιΟΝίΟππη m r-f r- ·ιηιηοιη ......li...... o in · · o ι [NtNiNONonNHriHMHHQHonifinciMrun r—4 '—i i—( r—i 41 in 0. m m in lomooooioæoooocooiocoooioeom .-i —i e ίο · * · o o................o · in in
<Hi ¢) NNNOOHCOOHOOOOOHOOHO'Sif'MNN
E; m «-i >-i *~i »h <-t v \ jc _____ ?, ^ * in m w! _ ‘in mm «ουοΗΝτΝΗΟΗοαί'ίΟι-ΐηΓτιη 13 ' i o...................o
,! 1/1 !cs idid o«-iooomoooooooooommoMO
L)! W jf-l f-i V V <~i Ή 'I·* m in in m io in •s·· Ξ ^ mm · i i m m o o in in · · · in · tn ι o ι ι o I i *> <N CN <N NNNininNfXiMMHNNM o m 0 ^4 c—4 r—i **4 U , -- ______ — ---- - - s. in in m m iois^co'2'r^HNo'ri-<''?'rtDHinffliii m ................
m is io o<-iMoo»-iooooocioooomr^o(NC'j
^ r-l v —i —I
t n m in m m
. . .m I · © I IOOI IO · I O I I I ΙΟΙ IO
ri nonn om o in © nj o m o r-t r-l —< ,H —< >-( “< io oi o inn Mn^MfloiOMnmiouiffiwoænuioin ΜΛ O ΌΗ ΟΟΙΟΙΙΟΟΙΟνΝΐηΓΉίινΛΝι4ΙΒ4τΝη «nvHOfiivNBæowinewrHfrioinMnMn r4NNOcioinDOOooffinnoirieoeoooiaioicoco
r-4 *-l »—I H
•H
tt
S
- C
tt »..i % % * Cj ·- « * *» 15 . tt D ? o tt 15 15 tt ·-· *-4 il ' « , H ¢1 fi 3333-40 «α Siv “OOe ti s o s β 5 « tt ··* - a«j.jws:So
ζ Ϊ. S Ϊ. V (5 R 3 * <3 tt S-J*5 C *.4 -.4 Q
3 3 3 3 1.· 03 . . . .UO a - » « . S 5 S « Si tti-4
B II β β β Si S ,J 'ί 'Ί *'·’ O ε '** ’o1 W O O f. 3 i) ? ? BJ
V— Q -O Nt ^1 ^4 M O 3—4 t·. *,4 3ί ·*4 —4 5 fti 10 E S. fl etjtjej 30000t.Sv0l.C.B0BI,SI«B
aaBBueMUBOBei^ciejsi, _ ο α cr t, 0 0 0 0 3 3 B 48*1 81·“ i I. ι i. iu BOBBBtieBBBB O tt O t_ O tt tt -o S οοοοϋϋ3·^·«·^·^αο·^ϋ3σ«·«·«δΕ33ίί E Q 0 0 δ O o 53Λ33ΜΜ E S. 3 -l o o ·« R c e ιλ oooottoooooo-*-» -40000000.0
•ri nnnm B O ovvvv « B « a a «ΜΛ^Ι Bv g f O
5 3; 3: -R .- 0,4,5,4 8^6(9044408141.00¾¾¾ CT £ΓθΟΟΪ.ΕθΟΟΟΟΟΟΟΟΟ-4·.4+ι·ι·4·ΐ4ΐ.ΟΟ·.4 O ΐοΐοΐοΒη^Βη%ί>ιΐοΐ«:£οί<ϊ<(ϊ.ο.ο.ΒηΒοΕΰΕοΟίοΛ,&,·=4 46
DK 166280 B
πηιΛιίΐ —4 η· mm in is in c- . · · · ι · . in in · ·ιηιη · · in in · in in n m m ο ο •“I OOMIN ΠΦΝΝΝΜΝΝΝι-ΐηίΝΝΜΠΝΝΝΟΐη .-4 —t -4—4-4 —4 —< -4-4--4 10—4 -4 in in in ισ —( m in c · · · ο o · · in · m · o.....tnoooo · t i
—i nnnmun—incNniNiNincNiN—4niNiNinomo<N
—4—4—4 —4 —4—4-4 in ιβιβ-ι^ιοοιοοο^οι&ιοιβηιβιη *2 I ο ο I ι m ...............* * * 1
Ο O NOHHrtOrlOHOOOOOHrllOHN
—4 —4 -4 V —4 r-4 o '— - & _ -4-4-4 -4 -4 in ao m id n vo in it —f ro m in vo
—»j g “ · · -om............. · m · in · ο I
-4 0 1-1 ηηηιήΝΟΟΝ0Γ4ΗΝΙβ-40θη'βΝΝΝΝ.40 6 tfi —4 —4 -4-4-1 \ ---—-— ϋ» £) in .
a. m leiflneiS’f'TOfflN'ifflio —4 K3 Π ο ο ο ι ι · in..................
I u ^ in in in ·ΝΝΗΗ>οο-4θθθοο-4θΗΝΐηηιη ·. <44 -4 v u: •i +J _ m m in ιβ^ιηιβηιβηιο^ΐΊΝΝηηιηηηη « a1'· m · < ι in · · ............ · · ·ο l 2 ¾ -4 (N 04 <N N-40n4-4lO-4l£>HOOOO«VOC4ieieieo 0 -4-4 —4 -4-4 U '_-_ —4 co in id in —fm—ion-1—(mm in in
<-4 m in in ι ι......... · · . < *m * ·ιη ι I
—1 IN IN fN ηΟΝΗΝΠΝηοΟΟηΝΝΝΙΝΝΝ -4-4—4 -4-4-4-1 - innm ιο -(laionoo—ieovo —i—4 « v> -4 —ι r> · · · in ι...............in in · ι o • 04 id vp in rinririieonOrionoHnnNNui o
-ι -I
ιοβιθΐη-ιο·ιη«>Μθ(ηθΓΊηοΜθΐη(Μοααηιηβιη Γ' crv ο ιο —4 CDcrvavinciOTrCNinp'—iw'ifnr'—læ^rCNn «η«·-ιο NvNaæm'iri/XBWHvNOinMninn f4 (N N Offl pNCQOOO OCvnoev-IoæOiMJlOMnn —4 —4 —4 —4 —4 —4 —
O
3
' O
O - ’^1 o * « * -u io *.4 „ g o o o
t) tt 10 M M N Q) 1 tt , tt fl O
3 3 3 3 rN O W <3 2 F - S S β G O G O O G * to *-» » O Ol 'j tt £ S o
£. S. S. S. G -i « C3- » G ti·» C ·ι» '»» G
3333 G 03 ........ G O W *.10 . ti O g « & O0r4 « O O O .0 O) G -<J ·*» ·»> v> O) g *»» ·;» W O OSatlSjB ^ Ικ,ΒΙΙΝΝΜ^ΟίΝίνΝίΝΝΒυΒΚΐιϋ « η η n 30000¾¾ ·*»οΐ.ο.οοθ£.οο« 3333«3WM0GGOtt)S.oCaa3>S . G C O S, G G G G 3 3 OO.O-U'S-Gsi.G S. to
OOGGGGeoOOOO OtoW£,O«0«-O
2 0000003 vi'-ι·,ι·*>αα·*»θ3θΐο-Μ·«ό)Εοοο E οοοοοοθΛ!3ί^;3:<^»^Εε.ο»Ν og« S s: o IQ 00000000000^^-4 *-iOO'OGOOO-0
•w mm-i-iooov'^V'^oooomto'-iAÆO’rfeEO
c »ϊι3ι!ι*ι«θΕ!,ΙΐΝνϊ3:ΕΜΒ««4;Λΰ·“ G tac. « t, ¢1 « o 0 β 4 I» O » £ £ O 0¾¾ 5 2, 0.0.0,0, ο o s.333«4ia-u-u-u g »)<a o s. s. s 3 ε O’ O^0a00i-00000toto000»-»"r>«+1«t.tt)to,*i
14 414J*I«*HJVI|1|1| OfiN l 8.5^.41.8 » O
O tntototototofetiGjtutijicftciia.ft.iotontjtijOjioa.o,'?
DK 166280B
47 in in in in m m m ΙβΠΗθΗΟΠΟΟΟΟΟΗΗΝΗΙΝ<ί rjooo ............. . . . . · o in o m in t i ι-ιιοσοοοοοοοοοοοσοοοοίΝ 1-4 VVVVVVV r-i m m tn m m
; rtnnONH<fHOOOONN^NifCO
w ooo .................. o nI o o m i > nw σοσοοοσοσοσοοοσο » m
I HH V V V V V
ΗβΓΐβΗβΤθ4ί·»Ό£0ΗΗΠη mr, OO'...............O
g i i i I 1 m o non o n o o oaoHonnumm I
E M v H O j- _ B; 03 *si m in m ir. in m in
tn BJ Kl':ONO'rOOOCONV<»<fNOH
•Ij fy O * *«»»··#··· ····· O
"n (0 (M * 1 I I I m n oooooooooooo oooomo jt^ .-IVVVVVVV Ή I; lu U|---- m! ti . mm tn m m m • 3 rsj OOO H HHOHONrlrlOOOHN VHOBO · j! i " ooin i i..................on o rtr-i n moooooooooooo o o o o η h
^ _V V V V V
Bi : i — —
rlrl rH
o ooo · · o m m in o o tn · o o o o
r\j o o o i inrioNNNooNNininmi ι ι o i i i H HH H HH rH
........ " "" " ’ - - i _ .ι μ I w——..—»ιι—MWmmmmmgg m
Ul ΗΌΙΟ^ΙβΤΗΟΝΟΝΝΙβιβηΗΗΗ “'min'io······............in i
^ NNN O Η Η H O O Π O O O O O Η Η ΙΟ Η Η Η N HH V
woomHMfl<f>ucioiMnnioinouoMeniftmn ΜηοΌΗβ3οιθ'ΐηβ\ο,ϊΝΐηηΗίΐ'τηΝΗω>ίΝη nnr^oNvNtoeowmæwHifNoinMftnn HNNOOlOlNaOOOOmnBOlHCOOOOlOMIUieS H rH HH Η H
CO
. s . -S
« •'i . to tJ <3 o O B B <4 Bl * tt , B l'j δ 2 s 3 2 ·-> tj « a t)r.*j~os6 ti tt U O C 0 * Bl*- * BOmBCSIo ξ i !· s. ti« b c o ξι*« c ·η ·*> 8 S Ϊ 3 2 O 0 3 » S . ,tl O B „ „ B .B 6 £ «I Ο) B C ti Β,β »,tt«vyv t»SMM « O B £ 3 t) f 3 tj B-, q u »j Q 2 »~i S, -s '.λ ~-i Bu c. lo t, I. ti BOOM 20QBQtiOVbt.L(iet]itlBt) 3233ηΒΜ«Β,ϋϋ«δα3ςιαδε Co o ej t,
0 0 0 0 2 3 OO.OBO|ffsi,!,^t S
ω OOOOpOBOOBO fc -u OUOiOljOlfi
5 OOOO0JWS*H-«»H-^ac*HO3ai0HJ*ifeggQO
E o o υ o o o U .« *sr .c -c >*» »*» g t, λ »j o o *S £ n u 03 BBOBtltlOOtlBBN« '-»CVBJUCOO.O
•Η MMMM O o Q.JMvy B II B B B ΟΜώΛ Ον B E O
c 3iS2)S-u *1 o U i, S. 2 3 ~ £w O O -O u Q § -u - 2I«*«e,6<tttttttttt)e«ttttO5lS.*.0e'D,Bll ,1 ε.β.αΜ'ρ£2ίΛ2:ΑΛ·Μ*4ΐΕ!ΐ)««Ι.Ι.23ί p BBBBl.l.OOOBOOBt|ftON'3 4*««l.tlOv O BottJtotnttJCoSCoUj£utqS><2<£o.fi.t3 03t«3t«V>tt30,D.^ 48
DK 166280 B
m ιλ in in in m
'irlCOONOOOOOHH CD ·5Τ CD -O' VO
in ο w..................
n-j I I I I I mCNooOOOOOOOOOO OOOOrH O
V V V V V V H
1Λ Π<ΊΗνΐηβιίΝ"β,'#ηΐ(ΊΓ1ΠηΐΗι-ΐηΐ _ m · m ············· · · · · ο ο „ Ν Ν (Ν I ι ΐΑΐβηο(ΊθΗθθοοο<ίΐοιβηηιβιη ιη η «π Η ιη ΠΗΗΙΟηηΗνΠΗΗιΗηΗΗ · ο................
I I I I ι NoiennHWienowMinn'cnnin ι ι ο! Η ^ Ε1 -- <~ι α
Een <η η ιη æ m tn \ ,ϋ η ο · ιη ιη ο · · · · ·ιη oomo
C7> SJfO'l I I I I I liniflMNOWNONNNOONO I I I
3. I »H »H Η Η Η H i-H
w. B i , u r ————- • in I · in in in in tn U o in iriNriN t<<joooo ο η η e n· n t io ·, 4j m! .................*·ιΛ M JJ i I I I ι 1 (NlNOOOZOOOOOOOOOOOO'-tf'l
• 3 *“· <H
2 Ό _ 0 in in in in in ν«ΝΟΒΗθΟΟΟ^β)Οβ5^#ιΗ Γ; ©in............·......
•N ι ι / ι imrMOooooooooooooooocnin
V V V V V
,. nnin « io ·*· π m inn« un m ^° * · * © .·ο··· · · · · · in in o m © ·
«3 ia η in ι οΗιη ο«« ι in«hhw<n mom in <n ι I
*-4 r-i fH
« ο o mn Mn^MOeiOMnoioinoisojontnain ο οι o oh eoicMnoio«iNinoHovnoHO'i«n is n tr ho ΝνΝβ»οι·νΐηβ'τνΗ«ίΝθιηΜη nn ΗΝΜοοισιηαοοοοβιηοφΗβοοίιβιβιαα
r—l Η Η Η H H
* w 3 * 0 »»•.«. G * « * -u tt ·“ „ B O 0 0 ο a 11 i}v « g ·> 0 , « dj 0 3 = 331-40 «3 OC.^-QOe ο ο ο ο ο ο ~ o ·-» - ο 0 ·,» « ε ε g t. ». s, ε o *-» « rsrfc c 0 ¢1¾ ε ή ·η o 3=33 0 33 « . ».OG« » . « . S C e S1 tS C»-4 G C 3 C <3 G. O ·Η ·η ·Η V. 3, g ·Η *-i « O O J. 3 ϋ ? ? «
η, £ -4) O 3 »»l S. Ή ·= *H Ή O p. CO t, ί, H
g o 11 ti = οοοο*«ο·η«*·ο.«οο£.οοο
3 = 33««w000002.00a=i5 V- O Q O ί, oooo33 ααο*4θ>·*4εεε^ε S
οοοοοο«οοβο ε « *-> oowtoww-o 2 0000003 ·Η·ηή·ηΟΟ·Η 030 W-U-uSESG^ c o o o o o o 5 = 3λ:·ϊμν g s, 3.-1 00« ε ε o
W ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ·-»·« HiOOOOOOO-O
•H f-if-jmniOOOV'H’H'HOOOejWOHiJO^jc-ijgco c 35=13)31«·“ O O o i. S. Ή "H 3 3 3 3 *-) O O-O« O O*-1 5 ^ΓΛ-ε^:αίο,οοοοοΒ«ο«οοοί·εοθΌ'α(ΐ! 2, c. o. t α v o ι,ΐίίίίΐΛΐιΐ)*; e o>o o o ε s 3 ε σ σσσοοεοοοοοοοοοο»“·»»«·*4·“εοο·Η u 4) nu mi 4i μ « « gj « fj η t. c, s, o=: c γ·η o o o o O ΐ/5(ηΐ/3ίη(ηιο5ώώΰι£45Η:ϊ<α,α,α,ΐ/}ΐοεϋΐοό5ΐο£ϊ.£ΐ,'3:
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive 2-azetidinoner med den almene formel 5 = Κ,ΝΗ-C;-,ORj (!) C I 0*c- 10. hvilken R^ er vOT 15 hvor Ri3 er hydrogen eller C1_4»alkyl/ som indeholder en carboxylgruppe eller en c1_4~alkyl- eller benzylester deraf, R2 er hydrogen eller C1.4-alkoxy, og R3 og R4 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller 20 C!_4-alkyl, eller salte eller stereoisomere former deraf, kendetegnet ved, at man a) sulfonerer et tilsvarende mellemprodukt med et hydrogenatom i l-stillingen med et pyridin-svovltrioxid-kompleks 25 eller et ækvivalent deraf under gængse betingelser eller b) acylerer et tilsvarende mellemprodukt, hvori R]_ er hydrogen, med en acylgruppe som defineret ved R^ ovenfor efter gængse metoder, og om ønsket omdanner syregrupper til salte og/eller om ønsket 30 spalter racemiske blandinger i stereoisomere former.
} 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af [3S-[3a(Z), 4/3]]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(l-carboxy-l-methyl-ethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-l-azeti-din-sulfonsyre eller salte eller Cj_4-alkyl- eller benzyles-35 tere deraf, kendetegnet ved,, at man anvender tilsvarende substituerede udgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11927680A | 1980-02-07 | 1980-02-07 | |
US11927680 | 1980-02-07 | ||
US18889380A | 1980-09-29 | 1980-09-29 | |
US18889380 | 1980-09-29 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK52381A DK52381A (da) | 1981-08-08 |
DK166280B true DK166280B (da) | 1993-03-29 |
DK166280C DK166280C (da) | 1993-08-30 |
Family
ID=26817179
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK052381A DK166280C (da) | 1980-02-07 | 1981-02-06 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive 2-azetidinoner |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
JP (3) | JPS56125362A (da) |
KR (1) | KR860001289B1 (da) |
AR (1) | AR245932A1 (da) |
AU (1) | AU569407B2 (da) |
CA (1) | CA1338670C (da) |
CH (2) | CH653993A5 (da) |
DD (1) | DD156180A5 (da) |
DE (1) | DE3104145C2 (da) |
DK (1) | DK166280C (da) |
ES (1) | ES8205397A1 (da) |
FI (1) | FI80271C (da) |
FR (1) | FR2509299B1 (da) |
GB (2) | GB2071650B (da) |
GR (1) | GR74151B (da) |
HK (1) | HK57785A (da) |
IE (2) | IE51393B1 (da) |
IL (1) | IL62082A (da) |
IT (1) | IT1135360B (da) |
KE (1) | KE3539A (da) |
LU (1) | LU83117A1 (da) |
MY (1) | MY8600179A (da) |
NL (1) | NL192924C (da) |
NO (2) | NO161065C (da) |
NZ (2) | NZ205240A (da) |
PH (3) | PH24729A (da) |
PT (1) | PT72465B (da) |
SE (3) | SE457954B (da) |
SG (1) | SG39185G (da) |
YU (1) | YU44829B (da) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0050965A1 (en) * | 1980-10-23 | 1982-05-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Beta-lactamase inhibitory composition |
WO1982001873A1 (en) * | 1980-12-05 | 1982-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
JPS57131758A (en) * | 1980-12-05 | 1982-08-14 | Takeda Chem Ind Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use |
JPS58210061A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-07 | Takeda Chem Ind Ltd | 1−スルホ−2−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途 |
WO1983000690A1 (en) * | 1981-08-25 | 1983-03-03 | Takeda Chemical Industries Ltd | Azetidine derivatives and process for their preparation |
US4782147A (en) * | 1980-12-05 | 1988-11-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
MX7096E (es) * | 1980-12-05 | 1987-06-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Metodo para preparacion de derivados de 2-oxoazetidina |
US4673739A (en) * | 1980-12-05 | 1987-06-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
US4675397A (en) * | 1980-12-05 | 1987-06-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
US4572801A (en) * | 1981-04-30 | 1986-02-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
CA1181075A (en) * | 1981-07-13 | 1985-01-15 | David M. Floyd | CRYSTALLINE ANHYDROUS FORM OF [3-S-[3.alpha.(Z),4 .beta.]]-3-[[(2-AMINO-4-THIAZOLYL) [(1-CARBOXY-1-METHYLETHOXY)IMINO]ACETYL] AMINO]-4-METHYL-2-OXO-1-AZETIDINESULFONIC ACID |
FR2538389B2 (fr) * | 1981-10-23 | 1986-05-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine-1-sulfamique, nouveau procede de preparation de produits optiquement actifs, application des nouveaux produits comme medicaments et produits necessaires a leur preparation |
FR2515182B1 (fr) * | 1981-10-23 | 1986-05-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation |
IL67451A (en) * | 1981-12-25 | 1987-10-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4-cyano-2-azetidinones and production thereof and process for the preparation of 4-carbamoyl-2-azetidinones using them |
EP0086563A1 (en) * | 1982-01-22 | 1983-08-24 | Beecham Group Plc | Antibacterial agents, their preparation and use |
EP0088488B1 (en) * | 1982-01-22 | 1986-10-01 | Beecham Group Plc | Antibacterial agents, their preparation and use |
US4443374A (en) * | 1982-02-01 | 1984-04-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives |
WO1983002942A1 (en) * | 1982-02-19 | 1983-09-01 | Yoshioka, Kouichi | Process for preparing 2-azetidinone-1-sulfonic acids, and starting materials therefor |
AU564150B2 (en) * | 1982-04-30 | 1987-08-06 | Takeda Chemical Industries Ltd. | 1-sulfo-2-azetidinone derivatives |
EP0096296B1 (de) * | 1982-06-03 | 1987-07-29 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate |
DE3377061D1 (en) * | 1982-06-03 | 1988-07-21 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives |
US4704457A (en) * | 1982-06-21 | 1987-11-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of (3S)-3-[[[2-(protected amino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof |
US4939253A (en) * | 1982-08-04 | 1990-07-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs |
US4681937A (en) * | 1982-09-27 | 1987-07-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters |
US4551276A (en) * | 1982-10-06 | 1985-11-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Oxoazetidin-1-yloxymethyl sulfonic acid and analogs |
US4533495A (en) * | 1982-12-30 | 1985-08-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing 2-azetidinone-1-sulfonic acid compounds |
US4548747A (en) * | 1983-05-02 | 1985-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-sulfonylaminocarbonylmethoxy-2-azetidinones |
US4670554A (en) * | 1983-05-31 | 1987-06-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | ((3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)oxy)methyl)phosphinic acids |
US4652651A (en) * | 1983-05-31 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage |
JPS601162A (ja) * | 1983-06-17 | 1985-01-07 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 3―アジド―2―オキソアゼチジン―1―スルホン酸誘導体の製造法 |
US4501697A (en) * | 1983-06-17 | 1985-02-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts |
US4587051A (en) * | 1983-07-18 | 1986-05-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Desulfonation process for preparing 2-azetidinones |
US4596777A (en) * | 1983-08-10 | 1986-06-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (3S)-3-[[[2-(protected or unprotected amino)-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof |
US4551277A (en) * | 1983-11-09 | 1985-11-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-(3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)-4-oxo-2-butenoic acid |
JPS60112789A (ja) * | 1983-11-21 | 1985-06-19 | Otsuka Chem Co Ltd | 3−アシルアミノ−4−アルキル−2−アゼチジノン−1−スルホン酸誘導体、その製造方法および該誘導体を含有する薬剤 |
JPS60226855A (ja) * | 1984-04-26 | 1985-11-12 | Nippon Kayaku Co Ltd | N−ベンジルオキシカルボニル−l−スレオニンアミド・1/2水和物およびその製造法 |
US4918185A (en) * | 1984-05-22 | 1990-04-17 | Eli Lilly And Company | Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor |
US4771135A (en) * | 1984-05-22 | 1988-09-13 | Eli Lilly And Company | Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor |
US4610824A (en) * | 1984-10-09 | 1986-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics |
US4680409A (en) * | 1984-10-09 | 1987-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydrazide containing derivatives of 2-amino-4-thiazole-acetic acid |
US4647660A (en) * | 1985-05-02 | 1987-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids |
US4632985A (en) * | 1985-06-03 | 1986-12-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids |
US4754041A (en) * | 1985-06-17 | 1988-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids |
US4638062A (en) * | 1985-06-17 | 1987-01-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids |
FR2588867B1 (fr) * | 1985-10-23 | 1988-12-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la serie de la 3-amino 2-oxo azetidine, leur procede de preparation et leur application |
EP1888576B1 (en) * | 2005-05-09 | 2009-02-18 | Sicor Inc. | Process for making aztreonam |
JP5648250B2 (ja) * | 2007-11-21 | 2015-01-07 | 国立大学法人東京工業大学 | スルホン化含窒素複素環を有する高分子有機化合物および有機化合物、それらの製造方法、およびそれらを用いたイオン交換体、電解質膜、医薬品、触媒、膜電極接合体、燃料電池 |
EP2804589A1 (en) | 2012-01-16 | 2014-11-26 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical formulations comprising aztreonam |
AU2015236369B2 (en) | 2014-03-24 | 2017-02-16 | Novartis Ag | Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections |
AU2016327264B2 (en) | 2015-09-23 | 2019-06-27 | Novartis Ag | Salts and solid forms of monobactam antibiotic |
US11414411B2 (en) | 2017-08-02 | 2022-08-16 | Novartis Ag | Chemical process for manufacturing monobactam antibiotic and intermediates thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6046955B2 (ja) * | 1977-12-30 | 1985-10-18 | 武田薬品工業株式会社 | 抗生物質g−6302 |
JPS55164672A (en) * | 1979-06-08 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Azetidine derivative and its preparation |
CA1338538C (en) * | 1979-06-08 | 1996-08-20 | Taisuke Matsuo | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
WO1982001873A1 (en) * | 1980-12-05 | 1982-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
JPS57131758A (en) * | 1980-12-05 | 1982-08-14 | Takeda Chem Ind Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use |
-
1981
- 1981-02-05 NZ NZ205240A patent/NZ205240A/en unknown
- 1981-02-05 NZ NZ196202A patent/NZ196202A/en unknown
- 1981-02-06 GB GB8103655A patent/GB2071650B/en not_active Expired
- 1981-02-06 FR FR8102372A patent/FR2509299B1/fr not_active Expired
- 1981-02-06 JP JP1737981A patent/JPS56125362A/ja active Pending
- 1981-02-06 NL NL8100571A patent/NL192924C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-02-06 ES ES499171A patent/ES8205397A1/es not_active Expired
- 1981-02-06 CH CH5565/84A patent/CH653993A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-06 DD DD81227473A patent/DD156180A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-06 CH CH816/81A patent/CH651020A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-06 IE IE2297/86A patent/IE51393B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-06 PH PH25195A patent/PH24729A/en unknown
- 1981-02-06 IL IL62082A patent/IL62082A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-06 CA CA000370320A patent/CA1338670C/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-02-06 GR GR64081A patent/GR74151B/el unknown
- 1981-02-06 KR KR1019810000379A patent/KR860001289B1/ko active
- 1981-02-06 NO NO810410A patent/NO161065C/no unknown
- 1981-02-06 DE DE3104145A patent/DE3104145C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1981-02-06 YU YU319/81A patent/YU44829B/xx unknown
- 1981-02-06 LU LU83117A patent/LU83117A1/fr unknown
- 1981-02-06 PT PT72465A patent/PT72465B/pt unknown
- 1981-02-06 IE IE230/81A patent/IE51392B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-06 FI FI810352A patent/FI80271C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-06 IT IT19587/81A patent/IT1135360B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-02-06 DK DK052381A patent/DK166280C/da active
- 1981-02-06 SE SE8100861A patent/SE457954B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-02-08 AR AR81284229A patent/AR245932A1/es active
-
1983
- 1983-12-13 GB GB08333191A patent/GB2139618B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-06-15 PH PH30821A patent/PH23316A/en unknown
- 1984-06-15 PH PH30820A patent/PH23317A/en unknown
-
1985
- 1985-05-25 SG SG391/85A patent/SG39185G/en unknown
- 1985-05-29 KE KE3539A patent/KE3539A/xx unknown
- 1985-08-01 HK HK577/85A patent/HK57785A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-02 AU AU45748/85A patent/AU569407B2/en not_active Expired
-
1986
- 1986-01-22 NO NO86860225A patent/NO170015C/no unknown
- 1986-05-14 SE SE8602193A patent/SE500216C2/sv unknown
- 1986-05-14 SE SE8602194A patent/SE8602194D0/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-12-30 MY MY179/86A patent/MY8600179A/xx unknown
-
1989
- 1989-11-22 JP JP1304538A patent/JPH0623188B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-05-27 JP JP3121251A patent/JPH0670006B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK166280B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive 2-azetidinoner | |
US4775670A (en) | 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts | |
EP0051381B1 (en) | O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids | |
NO160577B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielt aktive eller b-laktamaseinhiberende 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater. | |
DK160304B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(3'-hydroxy-pyrid-2'-yl)-2-thiazolin-4-carboxylsyre-derivater samt salte og metalkomplekser deraf. | |
EP0048953B1 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
IE55839B1 (en) | Azetidine compounds | |
US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
EP0560365B1 (en) | Cephalosporin derivative | |
US4529698A (en) | Process for preparing a 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salt | |
NO166860B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive monosulfaktamer. | |
US4496560A (en) | Cephalosporin derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
US4282150A (en) | 2,6-Disubstituted penem compounds | |
US4508717A (en) | Cephalosporin derivatives, their preparation and compositions containing them | |
AU7541487A (en) | N-1 substituted sulfonylaminocarbonyl, c-4 substituted monobactams | |
SU1272981A3 (ru) | Способ получени @ -лактамов (его варианты) | |
JPH06500788A (ja) | セファロスポリン誘導体およびそれらの同族体 | |
US5244892A (en) | Cephem compounds, and antibacterial agents | |
US4673739A (en) | 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production | |
NO170014B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse (3s(z))-2-(((1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-((2,2-dimetyl-4-okso-1-(sulfooksy)-3-azetidinyl)amino)-2-oksoetyliden)amino)oksy)-eddiksyre | |
EP0066373B1 (en) | Beta-lactam derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
JP2531183B2 (ja) | 3環性ペナム化合物,その製造法及び用途 | |
EP0344197B1 (en) | Novel n-1 substituted beta-lactams as antibiotics | |
US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
KR19990077266A (ko) | 이소옥사세펨 유도체 |