DE3104145A1 - "3-amino-(beta)-lactam-1-sulfonsaeuren und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel" - Google Patents
"3-amino-(beta)-lactam-1-sulfonsaeuren und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel"Info
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-
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Description
" 3- Amino-ß-lactam-1-sulfonsäuren und ihre Salze, Verfahren
zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von ß-Lactam-Antibiotika, die wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung gegen gramnegative und gram-positive Keime sind. Die Erfindung beruht
auf dem Befund, daß der ß-Lactararing durch eine SuI-fonsäuregruppe
oder deren Salz am Ringstickstöffatom biologisch aktiviert werden kann.
ß-Lactame mit einer Sulfonsäuregruppe in der freien Säureform oder in der Salzform, einschließlich innerer Salze,
in der 1-Stellung und einer Acylaminogruppe in der 3-Stellung
sind Antibiotika mit Wirkung gegen gram-negative und gram-positive Keime.
Die bevorzugten ß-Lactam-Antibiotika der Erfindung haben
die allgemeine Formel I
§2 |4
R1 -NH-C- C-R
x I
13ÖQ51/0S68
- 2f-
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen ß-Lactamen mit
einer Sulfonsäuregruppein der Säureform oder Salzform in
der 1-Stellung und einer Acylaminogruppe in der 3-Stellung
betrifft die Erfindung auch ß-Lactame mit einer Sulfonsäuregruppe in der Säureform oder Salzform (einschließlich
-oder Azido innerer Salze) in der 1-Stellung sowie einer Aminogruppe in
der 3-Stellung. Die bevorzugten Verbindungen dieses Typs haben die allgemeine Formel Ia
10 —· —4
C —"D
o^: ^S°3M
Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
der entsprechenden 3-Acy!aminoverbindungen.
In den allgemeinen Formeln I und Ia und in der Beschreibung
haben die Substituenten folgende Bedeutung: R1 ist ein Acylrest,
R2 ein Wasserstoffatom oder ein C, ^rAlkoxyrest,
R3 und R., die gleich oder verschieden sind, bedeuten Wasserstoffatome,
Alkyl- oder Cycloalkylreste, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen oder einer der Reste R3 und R.
bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Alkoxy carbonyl-, Alken-1-yl-, Alkin-1-yl-, 2-Phenyläthenyl-
oder 2-Phenyläthinylgruppe.
30 M bedeutet ein Wasserstoffatom oder ein Kation»
Als Alkyl- und Alkoxyreste kommen unverzweigte und verzweigte
Reste in Frage. Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Als Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste kommen Reste
L 130051/GBSt J
mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Der AusdrSclcO H H 0
"Alkenylresfbedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste.
Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt- Als
Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Der Ausdruck substituierte Phenylgruppe be-■
' Halggenatane cder Ί .,,„„„
deutet eine durch bis zu drei/Ammo-, Hydroxyl-, Trxfluormethyl-,
niederer Alkyl- oder niederer Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe.
Der Ausdruck "geschützte Carboxylgruppe bedeutet eine Carboxylgruppe,
die durch eine übliche Esterschutzgruppe verestert worden ist. Die Gruppen sind an sich bekannt; vgl.
z.B. US-PS 4 144 333. Die bevorzugten CarboxylSchutzgruppen sind die Benzyl-, Benzhydryl- und tert.-Butylgruppe.
Der Ausdruck "Acylrest" umfaßt sämtliche Reste
die sich von einer organischen Säure, d.h. einer Carbonsäure,
durch Abspaltung der Hydroxylgruppe ableiten. Bestimmte Acylgruppen sind bevorzugt, doch soll dies hier keine Einschränkung
der Erfindung bedeuten. Beispiele für Acylgruppen sind solche Reste, wie sie bisher zur Acylierung von
ß-Lactam-Antibiotika, einschließlich 6-Aminopenicillansäure und deren Derivaten sowie 7~Aminocephalosporansäure und deren
Derivaten,verwendet wurden; vgl. z.B. Cephalosporins and Penicillins, herausgegeben von H.Flynn Academic Press (1972),
DE-OS 2 716 »677, BE-PS 867 994, US-PSen 4 152 432, 3 971 778 und 4 172 199 sowie GB-PS 1 340 894. Auf den Inhalt dieser
Druckschriften, soweit er verschiedene Acylreste beschreibt, wird hier ausdrücklich Bezug genommen. Die nachstehend listenmäßig
angegebenen Acylreste dienen lediglich zur weiteren
O0 Erläuterung des Ausdrucks Acylrest. Beispiele für Acylreste
sind somit
(a) Aliphatische Acylreste der allgemeinen Formel
R5-C--
in der R5 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-,
Cycloalkenyl- oder Cyclohexadienylrest bedeutet oder ein Alkyl- oder Alkenylrest ist, der durch eines oder
mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-,
l- 130051/0568
31OA145
Alkylthio- oder Cyanomethylthiogruppensubstituiert ist;
(b) durch aromatische Reste substituierte Acylgruppen der allgemeinen Formel
10
15
R8 ti
CH-C-I
R9
R9
20
O Il CII2-O-C- ,
0-CH2-C-,
-S-CH2-C oder
30
35
CH2-S-C-
in der η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, die Reste Rg, R7
und Rn jeweils Wasserstoff- oder'Halogenatome, Hydroxyl-,
Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluorraethylgruppen,
C._4-Alkyl~ oder C, .-Alkoxyreste oder Aiuinomethylgruppen
130051/0558
-y-M·
bedeuten und Rg eine Amino- oder Hydroxylgruppe, eine
Carboxylgruppe in der Salzform, eine geschützte Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, eine Sulfogruppe (SuI-fonsäuregruppe)
in der Salzform, eine Sulfoaminogruppe in der Salzform, eine Azidogruppe, ein Halogenatom,
eine Hydrazino-, Alkylhydrazino-, Phenylhydrazino- oder
[(Alkylthio)-thioxomethyl]-thiogruppe bedeutet.
Bevorzugte, durch aromatische Reste substituierte Acylreste
haben die Formel
// WcH-l
wobei Rq vorzugsweise eine Carboxylgruppe in der Salzform
oder eine Sulfonsauregruppe in der Salzform ist, und
O H
CH-C-I
R9
wobei Rg vorzugsweise eine Carboxylgruppe in der Salzform
oder eine Sulfonsauregruppe in der Salzform ist;
130051/066«
(c) durch heteroaromatische Reste substituierte Acylgruppen
der allgemeinen Formel
R9 O
10 O
R10-S-CII2-C- oder
OO
I' Il
R10-C-C- ,
in der η den Wert 0, 1,2 oder 3 hat, Rg die vorstehende
Bedeutung hat und R10 einen unsubstituierten oder
substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen
Ring mit einem, zwei, drei oder vor, vorzugsweise einem oder zwei Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen oder Schwefelatomen
ist. Spezielle Beispiele für heterocyclische Reste sind die Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-,
Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Morpholinyl-, Pyrimidinyl- und Tetrazolylgruppe. Spezielle Beispiele für Substituenten
sind Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano oder Trifluormethylgruppen, C1-.-Alkyl- und C, --Alkoxyreste.
Bevorzugte, durch heteroaromatische Reste substituierte
Acylgruppen sind die Gruppen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln, in denen R10 eine 2-Amino-4-thiazo-IyI-,
2-Amino-5-halogen-4-thiazolyl-, 4~Aminopyrimidin-2-yl-,
5-Amino-1 ^^-thiadiazolyl-S-yl-, 2-Thienyl- oder
2-Furanylgruppe ist;
(d) [[(4-substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl] ~
amino]-arylacetylreste der allgemeinen Formel
130051/OSS8
O O Il I! -C-CH-NH-C-N N-R1.,
in der R11 einen aromatischen Rest darstellt, einschließcarbocyclischer
aromatischer Reste, beispielsweise Reste der allgemeinen Formel
10
10
15 und heteroaromatischer Reste, wie sie
, und R1? einen Alkyl-
rest oder einen durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituierten
Alkylrest/ eine Arylmethylenaminogruppe der allgemeinen
Formel -N=CH-R11, in der R11 die vorstehende Bedeutung
hat, eine Arylcarbonylaminogruppe der allgemeinen Formel Q
-NH-C-R11
in der R11 die vorstehende Bedeutung hat, oder eine Al-'
'
kylcarbonylaminogruppe bedeutet.
Bevorzugte [[(4-substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]
-amino]-arylacetylgruppen sind Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel, in der R10 eine
Äthyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe
darstellt;
(e) substituierte Oxyimino-arylacetylgruppen der allgemeinen
Formel
L 1 30051/056Ö J
1 30051/056Ö
in der R1 die vorstehende Bedeutung hat und R13 ein
Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylaminocarbonyl-
oder Arylaminocarbonylrest der allgemeinen Formel
5 O
Il
in der R1 die vorstehende Bedeutung hat, oder einen
durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder aromatische Reste,
wie sie durch den Rest R11 definiert worden sind, substituierten
Alkylrest, eine Carboxylgruppe oder deren Salz, eine Amido-, Alkoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl-,
Diphenylmethoxycarbonyl-, Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy-(phenylmethoxy)-phosphi-
15 nyl- oder Dialkoxyphosphinylgruppe bedeutet.
Bevorzugte substituierte Oxyiminoarylacetylgruppen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel sind Verbindungen, in
denen R11 eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe bedeutet. Ebenfalls
sind Verbindungen bevorzugt, in denen: R-, ■, eine Methyl-,
Äthyl-, Carboxymethyl- oder 2-Carboxyisopropylgruppe bedeutet;
(f) (Acylamino)-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel
25
0 O II Il
-C-CH-NH-C-R14
in der R11 die vorstehende Bedeutung hat und R^. eine
Gruppe der allgemeinen Formel
L 130051/066«
-y-
eine Amino-, Alkylamino-, (Cyanoalkyl)-amino-, Amido-,
Alkylamido- oder (Cyanoalkyl)-amidogruppe oder die Gruppe
NH Il
CH2-NH-C
XN
O Il
, -CH-CH2-C-NH-CH3 ,
OH
oder
bedeutet.
Bevorzugte (Acylamino)-arylacetylgruppen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel sind Gruppen, in denen R14
eine Amino- oder Amidogruppe darstellt. R11 ist vorzugsweise
eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe;
(g) [[[3-substituierte-2-Oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]
amino]-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel
0 Il 0 0 ^,C ^
-C-CH-NIi-C-N N-R1
15
CH.
in der R1., die vorstehende Bedeutung hat und R15 ein
Wasserstoffatom, ein Alkylsulfonylrest, eine Arylmethy-
130051/05SÖ
η · ■*
Γ " "/iVf" 31OA145
lenaminogruppe der allgemeinen Formel
in der R11 die vorstehende Bedeutung hat, öder eine Gruppe
der allgemeinen Formel
Il
C R16
in der R16 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Halogenalkylrest
ist, oder R11. ein aromatischer Rest, wie
er durch den Rest R... definiert worden ist, ein Alkyl-
oder ein durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituierter Alkylrest
ist.
Bevorzugte [[[3-substituierte-2-0xo-l-imidazolidinyl]-carbonyl
I-amino]-arylacetylgruppen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel sind solche Gruppen, in denen R11 eine
Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet. Vorzugsweise ist R1 ^
ein Wasserstoffatom, eine Methylsulfönyl-, Phenylmethylen-20
amino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe.
Der Ausdruck "Kation" bedeutet hier jedes positiv geladene Atom oder jede positiv geladene Atomgruppe. Der Rest
-Sofwr am Lactam-Stickstoffatom umfaßt sämtliche Salze der
3
Sulfonsäure. Bevorzugt sind pharmakologisch verträgliche
Salze, doch sind auch andere Salze brauchbar zur Reinigung der Verbindungen der Erfindung oder als Zwischenprodukte zur
Herstellung pharmakologisch verträglicher Salze. Der
kationische Teil der Sulfonsäuresalze kann sich von organi-30
sehen oder anorganischen Basen ableiten. Beispiele für den
kationischen Teil sind das Ammoniumion, substituierte • Ammoniumionen, ZiB. Alkylammoniumionen, beispielsweise das
Tetra-n-butylammoniumion, nachstehend kurz als Tetrabutylammoniumion
bezeichnet, Alkalimetallkatiorenjtfie Lithium-,
Natrium- und Kaliumionen, Erdalkalimetallkationen,.wie Calcium- und Magnesiumionen, das Pyridinium-, Bicyclohexyl-
L 130051/066« J
ammonium-, Hydrabaminium-, Benzathinium- und N-Methyl-D
glucaminiumion.
VT kann auch ein Wasserstoffatom bedeuten-
Die ß-Lactame der Erfindung können auf., chemischem Wege hergestellt
werden. Die nicht-alkoxylierten,4-unsubstituierten
ß-Lactame der allgemeinen Formel I,d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R„, R3 und R4 Wasserstoffatome
bedeuten, können aus 6-Aminopenicillansäure oder einer 6-Acylaminopenicillansäure hergestellt werden. Die ß-Lactame
der allgemeinen Formel I, in der R^ einen Alkoxyrest bedeutetr
können aus den entsprechenden nicht-alkoxylierten ß-Lactamen hergestellt werden. Einige der Verbindungen der
Erfindung können aus wasserhaltigen Lösungsmitteln zur Kristallisation gebracht oder umkristallisiert werden. In diesen
Fällen können die Produkte als Hydrate anfallen. Die Erfindung umfaßt die stöchiometrisehen Hydrate sowie Verbindungen,
die unterschiedliche Mengen an Wasser enthalten, die beispielsweise durch Gefriertrocknen erhalten werden.
Einige der ß-Lactame der allgemeinen Formel I können auch auf fermentativem Wege hergestellt werden. Bei der Züchtung
eines Stammes von Chromobacterium violaceum SC 11 378 wird
ein Salz der (R) -*3- (Acetylamino) -3-methoxy-2-oxo~1 -azetidinsulfonsäure
gebildet. Die Züchtung verschiedener Essigsäurebakterien, wie Arten von Gluconobacter SC 11 435, liefert
ein Salz der (R)-3-[[N-(D-y-Glutamyl)-D-alanyl]-amino]-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure.
ß-Lactame mit einer SuIfonsäuregruppe in der 1-Stellung und
einer Amino- oder Acylaminogruppe in der 3-Stellung enthal- ^ ten mindestens ein chirales Zentrum, nämlich das Kohlenstoffatom
in der 3-Stellung, an das die Amino- oder Acyl-
L 130051/0511 J
aminogruppe gebunden ist. Die Erfindung betrifft die ß-Lactame, deren Stereochemie am chiralen Centrum in der
3-Stellung des ß-Lactamringes die gleiche ist wie die Konfiguration des Kohlenstoffatoms in der 6-Stellung der natürlieh
vorkommenden Penicilline, wie Penicillin G ,und die Konfiguration am Kohlenstoffatom in der 7-Stellung der natürlich
vorkommenden Cephamycine, wie Cephamycin C.
Im Hinblick auf die bevorzugten ß-Lactame der allgemeinen Formel I und Ia wurden die Strukturformeln derart gezeichnet,
daß die Stereochemie am chiralen Zentrum in der 3-Stellung ersichtlich ist. Nach den derzeitigen Regeln der
Nomenklatur werden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia, in denen R2 ein Wasserstoffatom bedeutet,
mit der S-Konfiguration und diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia, in denen der Rest
R2 einen Alkoxyrest bedeutet, mit der R-Konfiguration bezeichnet.
Die Erfindung umfaßt auch razemische Gemische, die die vorstehend
beschriebenen ß-Lactame enthalten.
ß-Lactame mit einem Sulfonsäurerest in der 1-Stellung des
ß-Lactamrings und einer Aminogruppe oder einer Acylaminogruppe in der 3-Stellung des ß-Lactamrings zeigen Aktivität
gegen die verschiedensten gram-negativen und gram-positiven Keime. Die SuIfonsäuregruppe ist für die Aktivität der
Verbindungen der Erfindung von entscheidender Bedeutung. ß-Lactame der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln,
in denen der Rest R^ und/oder R. ein Wasserstoffatom oder
einen Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe bedeutet, zeigen eine besonders günstige Aktivität.
Die Verbindungen der Erfindung können zur Bekämpfung bakterieller Infektionen, einschließlich Infektionen der
Gallenwege und der Atemwege eingesetzt werden, und zwar oral oder parenteral, beispielsweise intravenös oder
L 130051/05$« J
1 intramuskulär oder in Form von Suppositorien.
Die ß-Lactame der Erfindung werden in der Regel durch Einführung
einer SuIfonsäuregruppe (einer Sulfogruppe -SO,-an
das Stickstoffatom in der 1-Stellung des ß-Lactamrings hergestellt. Diese Sulfonierung läßt sich leicht durch Behandlung
mit einem Schwefeltrioxidkomplex oder mit einem äquivalenten Sulfonierungsmittel, beispielsweise einem Chlorsulf
onat, erreichen.
Die üblichsten Schwefeltrioxidkoraplexe für Sulfonierungsreaktionen
sind die Komplexe mit Pyridin, Lutidin, Picolin und Dimethylformamid. Anstelle eines vorgebildeten Komplexes
kann der Komplex auch in situ gebildet werden, beispielsweise durch Verwendung eines Chlorsulfonyltrimethylsilylesters
und Pyridin als Reagentien. Alternativ kann die Sulfonierung auch über ein Zwischenprodukt bewirkt werden, beispielsweise
dadurch, daß man zunächst das Lactam-Stickstoffatom silyliert und anschließend die erhaltene silylierte
Verbindung einer Silyl-Austauschreaktion mit Trimethylsilylchlorsulfonat
oder einem ähnlichen Reagenz unterwirft. Beispiele für Silylierungsmittel sind Monosilyltrifluoracetamid,
Trimethylsilylchlorid/Triäthylamin und Bis-trime-
thylsilyltrifluoracetamid. 25
Im allgemeinen wird die Sulfonierung in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels, wie Pyridin,oder eines Gemisches von organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise eines Gemisches
aus einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan,
durchgeführt.
Das zunächst bei der Sulfonierung gebildete Produkt ist ein Salz des sulfonierten ß-Lactams. Bei Verwendung von
pyridin-Schwefeltrioxid fällt als Produkt zunächst als
Pyridiniumsalz der ß-Lactam-1-sulfonsäure an. M bedeutet
also das Pyridiniumion. Das Produkt hat die Teilstruktur
Diese Salze oder Komplexe können nach üblichen Methoden in Salze anderer Sulfonsäuren überführt werden, beispielsweise
durch Behandlung mit Ionenaustauscherharzen, Kristallisation oder Ionenpaarextraktion. Diese Methoden eignen
sich auch zur Reinigung der Produkte. Besonders geeignet ist die Umwandlung des Pyrldlniurasalzes in das Kaliumsalz mittels
Kaliumphosphat oder Kalium-äthylhexanoat, in das
Tetrabutylammoniumsalz mittels Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
oder in ein Zwitterion (Betain) (M® = Wasserstoff) mit Ameisensäure.
Die Sulfonierung zur Einführung der Sulfonsäuregruppe an das Lactam-Stickstoffatom kann auf verschiedenen Herstellungsstufen
erfolgen, einschließlich der Einführung vor der Bildung des ß-LactamrInges. Die Verfahren werden nachstehend
erläutert. Die Sulfonierungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels der vorstehend beschriebenen
Art und gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt. Sofern
in der eingesetzten Verbindung eine Atninogruppe vorliegt, wird diese vorzugsweise geschützt. Unter Verwendung eines
beispielsweise durch eine Benzylofcy/g^ttppe geschützten
3-Amino-3-lactams der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel II wird die Sulfonierungsreaktion nach folgendem
Reaktionsschema durchgeführt:
C^-HLCH,, OCO-NH
-R-
D Sulfonierung ίΗ 2) Abspaltung.- rf
der Schutz-
(II)
(IH)
130051/05S8
1 U^ Ά#^#
Zum Schutz der Aminogruppe können natürlich auch andere
Schutzgruppen verwendet werden, beispielsweise eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe, einfache Acylreste, wie die Acetyl-, Benzoyl- oder Phenylacetylgruppe. Ferner kann die Aminogruppe durch eine Triphenylmethylgruppe blockiert sein, schließlich kann die Aminogruppe in Form einer Azidogruppe vorliegen, die auf einer späteren Stufe zur Aminogruppe reduziert
wird. Nach Abspaltung der Schutzgruppe oder der Umwandlung
der Azidogruppe in die Aminogruppe läßt sich das Molekül
Schutzgruppen verwendet werden, beispielsweise eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe, einfache Acylreste, wie die Acetyl-, Benzoyl- oder Phenylacetylgruppe. Ferner kann die Aminogruppe durch eine Triphenylmethylgruppe blockiert sein, schließlich kann die Aminogruppe in Form einer Azidogruppe vorliegen, die auf einer späteren Stufe zur Aminogruppe reduziert
wird. Nach Abspaltung der Schutzgruppe oder der Umwandlung
der Azidogruppe in die Aminogruppe läßt sich das Molekül
in üblicher Weise acylieren. Die Acylierung einer Verbindung
der allgemeinen Formel III kann beispielsweise mittels einer Carbonsäure (R1-OH) oder dem entsprechenden Carbonsäurehalogenid
oder Carbonsäureanhydrid erfolgen. Wenn der Rest R2
einen Alkoxyrest darstellt, wird die Acylierung vorzugsweise mit einem Säurechlorid oder Säurebromid durchgeführt. Die
einen Alkoxyrest darstellt, wird die Acylierung vorzugsweise mit einem Säurechlorid oder Säurebromid durchgeführt. Die
Acylierung mit einer Carbonsäure verläuft glatt in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid.,und einer
Verbindung, die in situ einen aktiven Ester bildet, wie
N-Hydroxybenzotriazol. Wenn der Acylrest R1 eine reaktionsfähige
Verbindung, die in situ einen aktiven Ester bildet, wie
N-Hydroxybenzotriazol. Wenn der Acylrest R1 eine reaktionsfähige
funktionelle Gruppe enthält, beispielsweise eine Amino- oder Carboxylgruppe, kann es erforderlich sein, diese Gruppen zunächst
zu schützen, sodann die Acylierung durchzuführen und
schließlich die Schutzgruppen aus dem erhaltenen Produkt abzuspalten. Alternativ kann die Sulfonierung auch bereits
schließlich die Schutzgruppen aus dem erhaltenen Produkt abzuspalten. Alternativ kann die Sulfonierung auch bereits
25 mit dem 3-Acylamino-ß-lactam der allgemeinen Formel IV
nach folgendem Reaktionsschema durchgeführt werden:
%2
R1 -NH-30
H Sulfonierung
<l L\.m. LYIl I " I Λ-
T-SO3M
(IV) - (V)
Wenn der Rest R„ ein niederer Alkoxyrest ist, kann das Verfahren
auch so durchgeführt werden, daß dieser Rest
130051/OSIi
entweder nach der Sulfonierung oder vor der Sulfonierung eingeführt wird. Das acylierte Stickstoffatom in der 3-Stellung
wird chloriert und anschließend wird die erhaltene Verbindung mit einem niederen Alkoxid umgesetzt. Diese Umsetzung
wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
Cl H
acyl-N-
Alkoxid V
.N-SO.
cyl-NH-
(VI)
(VII)
Die Acylreste können auch leicht
abspaltbare Reste bedeuten, die als Schutzgruppe wirken. Auf
diese Weise werden die freien 3-Amino-ß-Iactarn-1-sulfonsäuren
bzw. ihre Salze erhalten.
Der ß-Lactamring kann auch durch eine Cyclisierungsreaktion 2Q gebildet werden. Die Sulfonierungsreaktion kann vor oder
nach der Cyclisierung durchgeführt werden, beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema:
acyl-NH-
<f
-HH-SOo
itZL acyl-NH-
. B
I4
-N-SO
(VIII)
Auch in diesem Fall kann der Acylrest eine leicht abspaltbare Gruppe sein, die als Schutzgruppe dient. Nach der Abspaltung
wird die 3-Aminoverbindung erhalten.
Die eingesetzten ß-Lactame (Azetidinone), in denen R„ ein
Wasserstoffatom und mindestens einer der Reste R, und R.
ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch aus Aminosäuren
S 5(" 3104U5
der allgemeinen Formel XII
NH, OH/R4
NH,
hergestellt werden. Zunächst wird die Aminogruppe mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt, beispielsweise einer
tert.-Butoxycarbonylgruppe (nachstehend kurz als Boc bezeichnet. Sodann wird die Carboxylgruppe der geschützten
Aminosäure mit einem Aminsalz der allgemeinen Formel XIII
l^ (XIII)
in der Y einen Alkyl- oder Benzylrest bedeutet, in Gegenwart
eines Carbodiimids zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV
20
BOC-NH-CH C^. /ντ._
^R3 (XIV
- 0«c NH-o-y
umgesetzt.
Mindestens einer der Reste R3 und R. bedeutet ein Wasserstoff
atom. Sodann wird die Hydroxylgruppe durch Behandlung mit üblichen Reagenzien, wie Methansulfonylchlorid (Methansulfonyl
wird nachstehend kurz als Ms bezeichnet) in eine Leaving-Gruppe V verwandelt. Andere Leaving-Gruppen
sind die Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe oder das Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Die vollständig geschützte Verbindung der allgemeinen Formel XV
3104U5
BOC-NH-CH cC^
R3 (XV)
NH-O-Y
in der mindestens, einer der Reste R3 und R. ein Wasserstoffatom
bedeutet, wird durch Behandlung mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, cyclisiert. Diese Umsetzung wird vorzugsweise
in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, und unter Rückfluß, durchgeführt. Es wird eine Verbindung der
allgemeinen Formel XVI
BOC-NH- CH "f~R3
I (XVI)
C 'N-O-Y
erhalten, in der mindestens einer der Reste R3 und R-ein
Wasserstoffatom ist.
20
20
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIV kann auch ohne vorherige Umwandlung der Hydroxylgruppe
in eine Leaving-Gruppe durchgeführt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit Triphenylphosphin
und Azodicarbonsäurediäthylester liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der mindestens einer
der Reste R3 un<3 R^ ein Wasser stoff atom bedeutet. ·
Die Abspaltung der Schutzgruppe aus der 1-Stellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel XVI kann durch Reduktion mit Natrium erfolgen, wenn der Rest Y einen Alkylrest darstellt.
Es wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XVII
BOC-NH-i 1F-R
-NH
L 130051/05B8
erhalten, in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein
Wasserstoffatom bedeutet. Wenn der Rest Y eine Benzylgruppe
darstellt, wird bei der katalytischen Hydrierung beispielsweise mit Palladium-auf-Kohlenstoff, zunächst die entsprechende
N-Hydroxyverbindung erhalten, die nach Behandlung mit
Titantrichlorid das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XVII liefert, in der mindestens einer der Reste R3 und R4
ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Cyclisierungsreaktion des vorstehend beschriebenen Typs hat eine Inversion der stereochemischen Konfiguration der
Reste R3 und R4 zur Folge.
wie vorstehend bereits erwähnt, läßt sich das ß-Lactam (Azetidinon) auch zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
XVIII
S4
BOC-NH-
sulfonieren. Mindestens einer der Reste R3 und R4 bedeutet
ein Wasserstoffatom.
in einem Alternativverfahren zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom
und mindestens einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom
bedeutet, wird als Ausgangsverbindung ein Arninosäureamid
der allgemeinen Formel XIX
NH,-CH _
2 ' ^n (XIX)
verwendet, in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein
Wasserstoffatom bedeutet.
130051/0558
3104Η5 Nach Schutz der Aminogruppe mit einer üblichen Schutzgruppe
(nachstehend kurz als Λ bezeichnet), beispielsweise einer Benzyloxycarbony!gruppe, und Umwandlung der Hydroxylgruppe
in eine Leaving-Gruppe V, wie Ms, wird eine Verbindung der
5 allgemeinen Formel XX
OMs '
ANH CH C 4
^ U0
10 a*C NH2
erhalten, in der mindestens einer der Reste R-, und R4 ein
Wasserstoffatom und A eine Schutzgruppe ist.
Bei der Sulfonierung der Verbindungen der allgemeinen For mel XX werden Verbindungen der allgemeinen Formel XXI
OMs
ANH CH C^ 4 {XXI)
20 ^^
erhalten, in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein
Wasserstoffatom ist.
■
■
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXI wird mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten
Kohlenwasserstoff, wie 1,2-Dichloräthan, unter Rückfluß
durchgeführt. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel XXII
Rx
ANH-
R.
-N-SO-
l_ erhalten. j
130051/05S8
in der mindestens einer der Reste R-, und R- ein Wasserstoffatom
ist.
Die Abspaltung dar Schutzgruppe A aus dem sulfonierten ß-Lactam
der allgemeinen Formel XXII tnd der entsprechenden Verbindungen, in denen der. Rest R- einen Alkoxyrest darstellt, durch
katalytische Hydrierung, liefert Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII
R2 R4
-R3
in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom
und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest bedeutet.
Diese Verbindungen können in das entsprechende Zwitterion der allgemeinen Formel XXIV
R2 R4
Ni
■3
-R
3 {XXIV
Or N-SO3 W
überführt werden, in der mindestens einer der Reste R3 und
R- ein Wasserstoffatom ist. Dies kann durch Behandlung mit
einer Säure, wie Ameisensäure, erreicht werden.
Wenn die Schutzgruppe A eine 3oc-Gruppe ist, kann die Abspaltung dieser Schutzgruppe aus den Verbindungen der allgemeinen
Formel XXII durch Behandlung mit einer Säure, wie Ameisensäure, erfolgen. Bs wird das entsprechende Zwitterion der
allgemeinen Formel XXIV erhalten.
Ein besonders günstiges Ausgangsmaterial zur Herstellung der ß-Lactame der Erfindung sind 6-Aminopenicillansäure und
130061/055* J
. 3104Η5
7-Aminocephalosporansäure, die gegebenenfalls einen 6-Alkoxy-
bzw. 7-Älkoxyrest tragen können. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel XXVa und XXVb
KF J-COOH
<f
N ^J-CH.
COOH
(XXVa)
(XXVb)
R2 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest und R1
ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest. Durch Anpassung der
aus der Literatur bekannten Verfahren.lassen sich 3-Amino-2-azetidinone
hersteilen?vgl. z.B. Chem. Soc. Special
Publication, Nr. 28, S. 288 (1977); The Chemistry of Penicillins, Princeton Univ. Press, S. 257 und Synthesis,
1977, S. 494.
Zunächst werden 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure
durch Reduktion mit Raney-Nickel entschwefelt.
Die Umsetzung kann in Wasser und unter Rückfluß durchgeführt werden. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVI
erhalten.
R-,
R1-NH-
1-CH-CH(CH.)
COOH
COOH
(XXVI)
Der Austausch der Carboxylgruppe in den Verbindungen der
allgemeinen Formel XXVI durch eine Acetatgruppe und anschließende Hydrolyse liefert ein 3-Amino-3-alkoxy-2-azetidinon
der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 Wasserstoffatome,
R. ein Wasserstoffatom
130051/055B
35
odor einen Acylrest und R~ ein Wasserstoffatom oder einen
niederen Alkoxyrest darstellt. Bei der Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI mit Kupfer (II)-acetat
und Bleitetraacetat in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, wird die Carboxylgruppe durch eine
Acetatgruppe ersetzt. Die Hydrolyse der erhaltenen Verbindungen erfolgt mittels Kaliumcarbonat in Gegenwart von
Natriumborhydrid. ::
Die Einführung einer Sulfonsauregruppe in die 1-Stellung
der B-Amino-a-alkoxy-^-acetidinon-Verbindungen kann durch
Umsetzung des Zwischenproduktes mit einem Komplex aus Jimethylformamid
und Schwefeltrioxid erreicht werden.
15
Die als Ausgangsverbindungen verwendbaren 3-Azido-2-azeti-
dinone können folgendermaßen hergestellt werden: Zunächst wird ein Olefin der allgemeinen Formel XXVII
R.
CH2 C-R3 (XXVII)
mit einem Halogensulfonyl isocyanat, vorzugsweise Chlor-25
sulfonylisocyanat, der allgemeinen Formel XXVIII
O=C=N—SOj-halogen (XZWIII)
30
zu einem Azetidinon der allgemeinen Formel XXIX
. R4
ij-SO_-halogen
130051/0558 J
umgesetzt. Die reduktive Hydrolyse dieser Verbindung liefert ein N-unsubstituiertes ß-Lactam der allgemeinen Formel XXX.
-R3
NH 1'"^'
Eine eingehendere Beschreibung dieser Reaktionssequenz findet sich beispielsweise in Cheta. Soc. Rev., Bd. 5 (1976),
S. 181 und J. Org. Chercu, Bd. 35 (1970), S. 2043.
Die Azidogruppe läßt sich in die 3-Stellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel XXX oder der entsprechenden SuI-fonsäureverbindung
durch Umsetzung mit einem Arylsulfonylazid, wie Toluolsulfonylazid, einführen. Es werden Verbindungen
der allgemeinen Formel XXXI erhalten.
-R
(XXXI)
Vorzugsweise wird zunächst das Lactam-Stickstoffatom mit einem Silylrest, wie einer tert.-Butyldimethylsilyl- oder
tert.-Butyldiphenylsilylgruppe geschützt. Sodann wird das Anion in der 3-Stellung des Lactams mit einer starken Base,
wie Lithiumdiisopropylamin, bei niedrigen Temperaturen
ausgebildet. Hierc?.uf wird das Anion mit Toluolsulfonylazid
umgesetzt. Das erhaltene Zwischenprodukt wird mit Trirtvethylsilylchlorid
versetzt. Durch anschließende saure Hydrolyse oder Fluorid-Solvolyse der N-Schutzgruppe werden die
35 Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI erhalten.
L 130051/0563
- 2/-if I/.
Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI auch folgendermaßen hergestellt werden:
Zunächst wird ein primäres Amin der allgemeinen Formel
,■-TW
alkyl
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R3CH=O zur entsprechenden
Schiflf-Base umgesetzt. Die [2+2]-Cycloaddition
mit einer aktiviertem Form der a-Azidoessigsäure liefert das 3-Azido-ß-lactam der allgemeinen Formel
R4
in der Q die Gruppe
-CH
O-alkyl oder __f\V__o-alkyl
O-alkyl
bedeutet. Der Q-Rest wird oxidativ abgespalten. Es werden die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI erhalten.
Die 3-Acylamino-2-azetidinone können folgendermaßen erhalten
werden: :
Zunächst wird ein 3-Azido-2-azetidinon der allgemeinen For-XXXI
zum entsprechenden 3-Amino-2-azetidinon reduziert. Sodann wird diese Verbindung acyliert.
Wenn der Rest R2 einen niederen Alkoxyrest bedeutet, kann
das Produkt - wie vorstehend bereits erwähnt - aus der ent-
130051/0558
sprechenden Verbindung hergestellt v/erden, in der R~ ein
Wasserstoffatom bedeutet. Durch Chlorierung des Amid-Stickstoffatoms
wird das entsprechende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXXII
erhalten. Reagenzien und Verfahren zur N-Chlorierung von
Amiden sind bekannt. Typische Beispiele für diese Reagenzien sind tert.-Butylhypochlorit, Natriumhypochlorit und Chlor.
Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B.
einem niederen Alkanol, wie Methanol, oder in einem zweiphasigen
Lösungsmittelsystem, wie Wasser und Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumborat-decahydrat, erfolgen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen durchgeführt.
Die Umsetzung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XKXI mit einem Alkoxylierungsmittel, beispielsweise einem
Alkalimetallalkoholat, liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R~ einen Alkoxyrest darstellt, in Kom-
bination mit seinem Enantiomer. Diese Umsetzung kann in
einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und bei niedrigen
Temperaturen durchgeführt werden.
Ein Alternativverfahren zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in der R~ einen Alkoxyrest bedeutet,
wird folgendermaßen durchgeführt:
Zunächst wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel 1Vr in der die Gruppe R1NH eine Carbamatgruppe ist, z.B.
der Rest R eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet, und R9
ein Wasserstoffatom darstellt, alkoxyliert. Sodann wird in
L 130051
3104U5
die !-Stellung der erhaltenen Verbindung eine Sulfonsäuren
gruppe eingeführt. Die Chlorierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV nach d~n vorstehend beschriebenen Ver-
_ , _, . entsprechenden .
fahren zur Chlorierung aer/nicht-alkoxylxerten Verbxndungen
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII liefert ein Zwischenprodukt der allgemeinen
Formel XXXIII)
Cl
C^Hn-CEL-O-CO-N-
-R.
-N-Cl
Sodann wird auf die vorstehend für die Umwandlung der Verbindungen
der allgemeinen Formel XXXII in eine Verbindung der allgemeinen Formel I beschriebene Weise alkoxyliert und
anschließend wird das Produkt mit einem Reduktionsmittel, wie Trimethylphosphit ,behandelt. Auf diese Weise lassen
sich die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII in Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XXXIV in Kombination
mit ihren Enantiomeren überführen.
0-alkyl R.
C.-H.-O-CO'-NH-
-NH
(r.xxiv)
Die vorstehend beschriebenen Verfahren liefern Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, einen Alkoxyrest
darstellt, als razemisches Gemisch. Gegebenenfalls kann das Enantiomer mit der R-Konfiguration aus dem razemischen Gemisch
nach üblichen Methoden isoliert werden, z.B. durch fraktionierende Umkristallisation eines geeigneten Salzes
130051/05SS
/ 3104Η5
mit einem optisch aktiven organischen Amin oder durch
Ionenpaar-Chromatographie unter Verwendung eines optisch aktiven Kations.
Nachstehend wird die Herstellung bestimmter 3- Amino-ßlactam-1sulfonsäuren
auf fermentativem Wege erläutert.
A) Herstellung von Salzen der (R)-3-GAcetylamino)-3-methoxy-2-oxo-1-azetidin-sulfonsäure (Formel I, R. = Acetyl und
R2 = Methoxy; nachstehend als Antibiotikum ΞΜ5117 bezeichnet)
Die Salze lassen sich durch Züchtung eines Stammes von Chromobacterium violaceum SC 11 378 herstellen. Dieser Stamm
wurde bei der Americal Type Culture Collection unter der Hinterlegungs-Nr. ATCC Nr. 31532 hinterlegt.
Selbstverständlich können auch Mutanten dieses Mikroorganismus verwendet werden, sofern der Stamm nach mutagener Behandlung/beispielsweise
mit Röntgenstrahlen, UV-Strahlen oder N-Lost;noch EM 5117 bildet.
Chromobacterium violaceum SC 11 378 (ATCC Nr. 31532) kann
aus einer feuchten Erdprobe isoliert werden, die den Mikroorganismus enthält. Zunächst wird die Bodenprobe auf
ein Medium folgender Zusammensetzung übertragen:
Erdextrakt destilliertes Wasser Hefeextrakt Glucose Agar
400 ml
600 ml
5,0 g
10,0 g
17,5 g
Das Medium wird auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt und 2O Minuten in einem Autoklaven auf 1210C erhitzt. Nach 24
bis 72stündiger Inkubation bei 25°C werden aus dem beimpften
Medium Kolonien von Chromobacterium violaceum SC 11
130051/0558
1 | g |
1 | g |
2 | g |
10 | g |
15 | g |
1 | Liter |
isoliert. Diese Kolonien werden sodann auf einem Medium folgender Zusammensetzung weiter gezüchtet:
Hefeextrakt
5 Rindfleischextrakt NZ-Amin A
Glucose
Agar
Glucose
Agar
Destilliertes Wasser auf 10
Das Medium wird auf einen pH-Wert von 7,3 eingestellt und 30 Minuten bei 1210C sterilisiert.
Chromobacterium violaceum SC 11 378 ist ein gram-negatives
Stäbchen, das häufig ausgenommen bei bipolarem Färben Lipideinschlüsse zeigt. Es bewegt sich durch eine einzige
polare Geißel; gelegentlich sind laterale Geißeln kleinerer Größe vorhanden.
Auf einem Nähragar bildet Chromobacterium violaceum SC 11 378 violette Kolonien. Die Pigmentbildung verstärkt
sich auf Medien, die reich an Tryptophan und Hefeextrakt sind.In Nährbcullion bildet der Stamm einen violetten Ring
am Rand des Reagenzglases,jedoch keine zusammenfließende
Haut. Das violette Pigment ist löslich in Äthanol, jedoch unlöslich in Wasser und Chloroform.
Chromobacterium violaceum SC 11 378 ist mesophil, es vermehrt
sich in einem Temperaturbereich von 15 bis 37°C. Keine Ver-
mehrung erfolgt bei 4°C oder oberhalb 37°C. Casein wird vom
Mikroorganismus, der Oxidase-positiv ist, stark hydrolysiert. Glucose, Fructose und Trehalose werden vergoren;
Methode von Hugh und Leifson, 1953. L.-Arabinose wird
weder fermentativ noch oxidativ verwertet. Der Stamm erzeugt Blausäure. Die Aesculinhydrolvse ist negativ.
1 3005 1 /05SÖ
-γ-
10
Die vorstehend beschriebenen wesentlichen Eigenschaften ermöglichen
die Identifizierung des Mikroorganismus als Chromobacterium violaceum, das verschieden ist von
Chromobacterium lividum, der einzigen anderen Art der
der
Gattung Chromobacterium, die in TS. Auflage .von Bergey's
ist,
Manual of Determinative Bacteriology erwähnt/ vgl. S. 356
Es können auch weitere Stämme von Chromobacterium violaceum zur Herstellung von EM5117 gezüchtet werden.
Zur Herstellung des Antibiotikums EM5117 wird Chromobacterium
violaceum SC 11 378 (ATCC 1Ir. 31532) bei etwa 25°C unter subraers-aeroben Bedingungen in einem wäßrigen Nährmedium
vermehrt, das assimilierbare Kohlenstoff- und Stickstoffquellen enthält. Die Fermentation wird solange
durchgeführt, bis das Kulturmedium eine erhebliche antibiotische
Aktivität aufweist. Dies erfordert gewöhnlich etwa 18 bis 24, vorzugsweise etwa 2Q Stunden.
20
Nach beendeter Fermentation wird die Kulturbrühe zentrifugiert, um das Mycel abzutrennen. Das Mycel kann von der
Kulturbrühe auch durch Filtration entfernt werden. Danach wird der überstand bzw. das Filtrat extrahiert. Vorzugsweise
wird die vom Mycel befreite Kulturflüssigkeit 25
bei einem pH-Wert von 5 durch lonenpaar-Extraktion mit
Cetyldimethylbenzylammoniumchlorld in Methylenchlorid extrahiert und hierauf in eine mit Essigsäure auf einen
pH-Wert von 5 eingestellte wäßrige Natriumjodidlösung
rückextrahiert. Hierauf wird die Natriumjodidlösung unter 30
vermindertem Druck eingeengt. Die verbleibende wäßrige Lösung kann mit Butanol gewaschen werden. Danach wird die
erhaltene wäßrige Lösung zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird so gut wie möglich in Methanol gelöst.
Unlösliche Substanzen werden abzentrifugiert und verworfen.
130051
Die Reinigung des Antibiotikums kann durch Auflösen des Methanolkonzentrats in einem 1 : 1 Gemisch von Wasser und
Methanol und Chromatograph!eren erfolgen, beispielsweise
durch Chromatographie an Sephadex G-10 mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch.
Nach dem Eluieren mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch werden die aktiven Fraktionen vereinigt
und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol versetzt, und unlösliche Substanzen werden abfiltriert
und verworfen.
Zur weiteren Reinigung wird die Methanollösung auf eine mit DEAE-Cellulose gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird mit
einem linearen Gradienten einer wäßrigen Lösung vom pH-Wert 5 eluiert, die vpn 0,0 molar, bis 0,1 molar an
: Katriumphosphat
und ist. Die aktiven Fraktionen werden vereinigt,/konzentriert
wird
und der Rückstand/in Methanol aufgenommen. Unlösliche Substanzen
werden abgetrennt und verworfen. Die Methanollösung wird eingedampft. Zur weiteren Reinigung wird das Anti-
biotikum EM5117 in Wasser gelöst und die Lösung auf eine
mit Sephadex LH-2O gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird mit Wasser eluiert. Die aktiven Fraktionen werden vereinigt
und konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die wäßrige Lösung wird auf eine mit Diaion
HP-2OAG gefüllte Säule gegeben, die mit Wasser eluiert wird.
Die aktiven Fraktionen werden vereinigt und konzentriert. Das Konzentrat wird in Wasser gelöst und auf eine mit
Dowex 5OW-X2 in der Kaliumform gefüllte Säule gegeben, die
mit Wasser gewaschen wird. Das Eluat wird eingedampft. ~£s
30
hinterbleibt ein kristallines Material, nämlich ein verhältnismäßig
reines Kaliumsalz von EM5117.
Andere Salze entsprechend der Salzform des in der letzten
Stufe verwendeten Ionenaustauscherharzes können ebenfalls 35
hergestellt werden.
L 130051/05St
Β) Herstellung von Salzen der (R) -3-'[ [N- (Ρ-γ-Glutamyl) -D-alanyl] -amino] -3-methoxy-2-oxo~1-azetidinsulfonsäure
(Formel I, R1 - Ρ-γ-Glutamyl-D-alanyl und R-, = Methoxy;
nachstehend kurz als Antibiotikum EM 5210 bezeichnet)
auf fermentativem Wege
Das Antibiotikum EM521O und seine Salze kann durch Fermentation
der verschiedensten Essigsäurebakterien hergestellt
v/erden. 10
Der Mikroorganismus der Art Gluconobacter SC 11 435 kann
zur Herstellung des Antibiotikums EM521O dienen. Dieser
Stamm wurde bei der American Type Culture Collection, Rockville, Maryland,unter der Hinterlegungs-Nr. ATCC
Nr. 31581 hinterlegt. Das Antibiotikum kann auch mittels Mutanten dieses Stammes hergestellt werden, die beispielsweise
durch Behandlung mit Röntgenstrahlen, UV-Licht oder Stickstoff-Lost erhalten worden sind,
Die Gluconobacter-Art SC 11 435 ATCC Nr. 31581 kann aus gemahlenem
Moos isoliert werden, das den Mikroorganismus enthält. Zunächst wird das gemahlene Moos 7 Tage bei 25°C
in lOprozentiger wäßriger Pectinlösitng vom pH-Wert 2,5
inkubiert. Hierauf wird der Mikroorganismus auf ein Medium 25
überimpft, das folgende Zusammensetzung hat:
Extrakt von Spartina patens Gras
destilliertes Wasser
Hefeextrakt 30
Glucose
rohes Schuppenagar 17,5 g
*) Der Extrakt von Spartina patens Gras wird folgendermaßen
hergestellt: 35
500 g zerkleinertes getrocknetes Gras werden mit 3 Liter Leitungswasser versetzt, aufgekocht, 30 Minuten nahe am
Siedepunkt erhitzt.
L 130051/056*
400 | ml |
600 | ml |
5 | g |
10 | g |
Das Medium wird auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt und 20 Minuten in einem Autoklaven auf 1210C erhitzt. Wach etwa
Sstündigem Inkubieren bei 25°C werden Kolonien der Gluconobacter Art SC 11 435 aus der beimpften, mit Pectin
angereicherten Lösung isoliert. Die isolierten Kolonien werden sodann in einem Medium folgender Zusammensetzung
vermehrt:
Hefeextrakt | 1 | g |
Rindfleischextrakt | 1 | g |
NZ-Amin A | 2 | g |
Glucose | 10 | g |
Agar | 15 | g |
Destilliertes Wasser auf 1 Liter. |
Das Medium wird auf einen pH-Wert von 7,3 eingestellt und
30 Minuten bei 1210C in einem Autoklaven sterilisiert.
Die Gluconobacter-Art SC 11 435 ist ein pleoraorphes, gramnegatives
Stäbchen, das 1 bis 3 polare Geißeln aufweist. Es ist obligat aerob, katalasepositiv und oxidativ. Es
unterscheidet sich von Pseudomonas dadurch, daß es cytochromoxidase-negativ und tolerant gegenüber extrem
sauren Bedingungen ist. Diese Eigenschaften sind ein Indiz dafür, daß der Mikroorganismus näher verwandt zu den Essigsäurebakterien
ist als zu den echten Pseudomonaden.
Auf BBL Trypticase-Sojaagar vermehrt sich die Gluconobacter-Art
SC 11 435 als ein Gemisch von rauhen und glatten
Kolonietypen. Der rauhe Typ scheidet ein schwach gelbes lösliches Pigment aus, während der glatte Typ schleimartig und
pigmentlos ist. Die Unterscheidung zwischen den beiden Typen wird beeinflußt durch das Nährmedium, die Temperatur und
die Lagerungsbedingungen. Die Aktivität des Antibiotikums EM521O neigt zur Abnahme in Kulturen, in denen die rauhe
Komponente überwiegt.
L J
13Ö051/05SS
Auf BBL Wart-Agar vom pH-Wert 4,8 vermehrt sich die Gluconobacter-Art
SC 11 435 sehr stark in Form von aufgehäuften,
raucoiden schleimigen Kolonien. Ähnliches Wachstum wird
auf Malz-Hefeextrakt-Agar (jeweils 1? %) erhalten, der auf
einen pH-Wert von 4,5 eingestellt
In einem Medium mit 1 % Hefeextrakt,; 10 % Glucose, 3 %
Calciumcarbonat und 2,5 % Agar bildet sich aus der Glucose soviel Säure, daß eine durchsichtige Zone um die Kolonie
gebildet wird, was auf die Auflösung des Calciumcarbonats hinweist. Dies ist ein charakteristisches Merkmal für
Acetobac ter-und GIu ponobacterarten.
Bei der Vermehrung der Gluconobacterart SC 11 435 bildet sxch
(a) auf Hefeextrakt-Glycerin- und Hefeextrakt-Calciumlactat-Agarplatten
ein braunes lösliches Pigment;
(b) in Gegenwart von Glucose, Fructose, Galactose, Mannose,
Xylose, Mannit und Arabinose bildet sich Säure. Keine
Vermehrung oder Säurebildung erjcolgt in Gegenwart von
Rhamnose, Lactose, Sucrose oder Maltose, wenn diese Zucker Hugh- und Leifson's-Nährmedium einverleibt
werden♦
Die Bildung des Antibiotikums EM521O auf fermentativem Wege
ist nicht auf die Gluconobacter-Spezies SC 11 435 beschränkt,
sondern ist ziemlich verbreitet bei den Essigsäurebakterien . Es ■ können folgende Stämme zur Herstellung
des Antibiotikums verwendet werden:
Acetobacter pasteurianus subsp. pasteurianum ATCC Nr. 6033;
Acetobacter aceti subsp. aceti ATCC Nr. 15973; Gluconobacter oxydans subsp. oxydans ATCC Nr.19357;
Gluconobacter oxydans subsp. suboxydans ATCC Nr. 23773; Gluconobacter oxydans subsp. oxydans ATCC Nr. 15178;
Acetobacter aceti subsp. liquefaciens ATCC Nr. 23751;
130051/05IS
-γ- sy.
: 3104Η5
1 Acetobacter peroxydans ATCC Nr. 12874;
Gluconobacter oicydans subsp. suboxydans ATCC Nr. 19441;
Acetobacter sp. ATCC Nr. 21780 und
Gluconobacter o&ydans subsp. industrius ATCC Nr. 11894.
5
Das Antibiotikum EM521O kann folgendermaßen hergestellt
werden:
Gluconobacter-Art SC 11 435 (ATCC Nr. 31581) oder einer
der anderen vorstehend aufgeführten Mikroorganismen wird bei etwa 250C unter submers-aeroben Bedingungen in einem
wäßrigen Nährmedium vermehrt/ das assimilierbare Kohlenstoff- und Stickstoffquellen enthält. Die Fermentation
wird solange durchgeführt, bis das Hedium eine erhebliche antibiotische Aktivität aufweist. Dies erfordert im allgemeinen
16 bisr24 Stunden, vorzugsweise etwa 20 Stunden.
Nach beendeter Fermentation wird die Kulturflüssigkeit zur
Abtrennung der Bakterien zentrifugiert. Der überstand ^ wird auf einen pH-Wert von 3,7 eingestellt und das Antibiotikum
an einem Anionenaustauscherharz, wie Dowex 1-X2 adsorbiert. Hierauf wird das Antibiotikum aus dem Austauscherharz
mit einer wäßrigen Kochsalzlösung bei einem pH-Wert von etwa 4 eluiert. Das Eluat wird eingedampft und
der Rückstand auf eine mit Aktivkohle gefüllte Säule gegeben. Danach wird das AntiÄum EM521O mit einem 1 : 1 Gemisch
von Wasser und Methanol eluiert. Die aktiven Fraktionen werden aufgefangen, vereinigt und eingedampft.
Hierauf wird der Rückstand auf eine mit einem Anionenaus-
tauscher, z.B. Dowex 1-X2,gefüllte Säule gegeben und mit
einem auf einen pH-Wert von 4 gepufferten Natriumchlorid-Gradienten
eluiert. Die aktiven Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und an einem macroretikulären Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisat
Diaion HP20AG in einer
Säule entsalzt. Die aktiven Fraktionen werden mit Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft und gefriergetrocknet.
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Es hinterbleibt das Natriumsalz des Antibiotikums EM521O.
Andere Salze können durch Verwendung eines anderen Salzes zum Eluieren des an den Ionenaustauscher gebundenen
Antibiotikums hergestellt werden. B$i Verwendung von Kaliumchlorid wird das Kaliumsalz erhalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
10 Beispiel 1
(S)-N-(2-0x0-1-sulfo-3-azetidinyl)-2-phenylacetamid-
Kaliumsalz
Methode I:
A) 1--[ (IR) -Carboxy-2-methyl-propyl) ]-2-oxo-(3S)-[phenyl-[acetyl-(amino)JI-azetidin
Raney-Nickel wird mehrere Stunden mit Wasser gewaschen.
Die Waschlösungen werden jeweils dekantiert. Das Waschen wird solange fortgesetzt, bis der pH-Wert des Wassers
7,6 beträgt. Hierzu ist das 5- bis 6-fache Volumen des Raney-Nickels erforderlich. ·
54 g (90 ml) Raney-Nickel v/erden mit einer Lösung von
9,0 g Penicillin G Natriumsalz in 500 ml Wasser versetzt.
Das Reaktionsgefäß ist mit einem Rückflußkühler ausgerüstet
und wird in ein ölbad bei 155°C eingetaucht. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach
wird der Kolbeninhalt langsam in einem Eiswasserbad abgekühlt und das Raney-Nickel durch Kieselgur abfiltriert.
Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und die wäßrige Lösung auf etwa
150 ml eingedampft und dann abgekühlt. Beim Anreiben
kristallisiert die ölige Schicht. Nach dem Waschen mit Wasser und 3stündigem Trocknen bei 50 C unter vermindertem
Druck v/erden 3,83 g der Titelverbindung erhalten.
130Ö51/05I8
B) 1-[Acetyloxy-2-methyl-(propyl)]-2-oxo-(3S)-[phenyl-[acetyl- (amino)]]-azetidin
Durch eine Suspension von 608 mg (2 mMol) der in (A) erhaltenen
Verbindung in 20 ml wasserfreiem Acetonitril wird unter Rühren 15 Minuten Stickstoff hindurchgeleitet. 2um
Auflösen der gesamten Säure wird das Reaktionsgefäß einige Minuten in ein 40 bis 45°C heißes Wasserbad eingetaucht.
Danach wird das Wasserbad entfernt, und es werden 182 mg (1 mMol) gepulvertes Kupfer(II)-acetat-monohydrat sowie
nach Iminütigem Rühren 886 mg (2 mMol) Bleitetraacetat eingetragen.
Das Gemisch wird sodann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Acetonitrillösung von der
Fällung dekantiert. Die Feststoffe werden mit Äthylacetat gewaschen. Die Acetonitrillösung und die Äthylacetatlösung
werden vereinigt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser aufgenommen.
Die Äthylacetatlösung wird nacheinander dreimal mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung vom pH-Wert 7 und
Wasser gewaschen. Hierauf wird die Äthylacetatlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 515 mg
der Titelverbindung als Rückstand erhalten, der ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
25 C) 2-Oxo-(3S) -[Phenyl-[acetyl-(amino)]]-azetidin
Eine Lösung von 911 mg (2,86 mMol) der in (B) erhaltenen. Verbindung in 21 ml Methanol wird mit 3,5 ml Wasser und
danach mit 383 mg (2,86 mMol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 1 Minute unter Stickstoff als Schutzgas gerührt.
Sodann werden 160 mg (4,30 mflol) Natriumborhydrid
eingetragen. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Methanol unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, das eine geringe Menge Wasser enthält. Das Gemisch
wird auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt. Die
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-ψ-η- 3104U5
Äthylacetatlösung wird bei einem pH-Wert von 7,0 mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung sowie anschließend mit
einer geringen Menge Wasser gewaschen. Schließlich wird sie über Natriumsulfat getrocknet und danach eingedampft. Es
werden 493 mg Rohprodukt erhalten. Nach Zugabe von wenig Äthylacetat werden 250 mg (43 % d.Th.) der Titelverbindung
in kristalliner Form erhalten. Weitere Mengen des Produkts können durch Kristallisation oder Chromatographie erhalten
werden.
D) (S) -N- (2-Oxo-1-sulfo-3~azetidinyl) -2-phenylacetaiaid-Kaliumsalz
Eine Lösung von 251 mg (1,23 mMol) der in (C) erhaltenen Verbindung,
in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Stickstoff als Schutzgas
bei Raumtemperatur mit 215 mg (1,35 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxidkomplex
unter Rühren versetzt. Danach wird das Gemisch noch weitere 3 Stunden gerührt. Hierauf werden die
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird in einem Gemisch von Methylenchlorid und
Wasser aufgenommen. Der pH-Wert wird mit 2 η Natronlauge auf 6,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Methylenchlorid
gewaschen, sodann filtriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 20 ml Methanol
gerührt. Danach wird das entstandene Kaliumsulfat abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der erhaltene Rückstand mit
10 bis 15 ml Methanol verrührt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert. Es werden 49 mg der Titelverbindung vom F. 189°C
30 (Zers.) erhalten.
OgSK; | 40 | C | 3 | H | 8 | N | 9 | S |
ber.: | 45 | ,99 | 3 | ,44 | 9 | ,69 | 8 | ,93 |
gef. : | ,96 | ,83 | ,86 | ,99. | ||||
Die Verbindung hat die gleichen spektralen Eigenschaften wie das nach Methode II erhaltene Produkt.
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130051/05S8
1
Methode II:
Eine Lösung von 660 mg Kaliumsalz der (S)-2-OXO-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
(vgl. Beispiel 3) in 13 ml Wasser wird mit 200 mg lOprozentigern
Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 2 Stunden in
Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit dem gleichen Volumen Aceton
verdünnt und in einem Eisbad abgekühlt. Innerhalb 30 Minuten werden 8 Anteile von jeweils 40 μΐ Phenylacetylchlorid
^ sowie lOprozentige Kaliumbicarbonatlösung zugegeben. Der pH-Wert wird zwischen 5,2 und 5,8 gehalten. Nach 40 Minuten
wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und danach auf eine mit 200 ml HP-20 gefüllte Säule
gegeben. Danach wird mit Wasser und hierauf mit einem 9:1-Gemisch von Wasser und Aceton eluiert. Das Eluat wird eingedampft.
Es werden 160 mg Rohprodukt erhalten. Das Produkt wird der Dünnschichtchromatographie unterworfen, und die
Rydon-positiven Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Wach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol
und Diäthyläther werden 101 mg der Titelverbindung vom F. 210°C (Zers.) erhalten.
C11H11N2O5EK^S
O Πα KJ m | 39 | C | 3 | H | 8 | N | 9 | S | 1 | 1 | K |
ber. : | 40 | ,86 | 3 | ,65 | 8 | ,45 | 9 | ,68 | 1 | 1 | ,80 |
gef. : | ,01 | ,37 | ,59 | ,59 | ,98 | ||||||
J 3,66 (s,3), 3,67(d von d , ;= 6,4), 3,90
(t,y=y), 4,90 (d von d, y=6,4), 7,36 ppm (m.5).
Eine Lösung von 121 mg (S) -S-Amino^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniurasalz
(vgl. Beispiel 6 A) in 3 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 40 mg Phenylessigsäure
sowie 61 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch
35
wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der entstandene Dicyclohexy!harnstoff abfiltriert. Hierauf wird
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das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und der erhaltene Rückstand in Aceton aufgenommen. Die Acetonlösung wird filtriert und die Titelverbindung durch
Zusatz von 5 ml mit Kaliumjodid gesättigtem Aceton ausgefallt.
Der überstand wird dekantiert^und der Rückstand dreimal
mit Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen werden 48 mg Produkt erhalten, das in seine spektralen Eigenschaften
übereinstimmt mit den Produkten der Methode I und II.
10 Methode IV:
Eine Lösung von 2,83 g Pyridinsalz der (S)-2-OXO-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure
(vgl. Beispiel 2) in 36 ml Wasser wird mit 707,5 mg lOprozentigem
Palladium-auf-Kohlenstoff in Wasserstoffatmosphäre gerührt.
Nach 2 Stunden sind 175 ml Wasserstoff aufgenommen. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat
auf 00C abgekühlt und mit 46 ml Aceton verdünnt. Anfänglicher
pH-Wert 4,25, eingestellt auf einen pK-Wert von 6,7 mit kalter lOprozentiger Kaliumbicarbonatlösung. Sodann wird
eine Lösung von 2,4 ml Phenylacetylchlorid in 10 ml Aceton
innerhalb 15 Minuten eingetropft. Der pH-Wert wird durch gleichzeitige Zugabe kalter lOprozentiger Kaliumbicarbonatlösung
auf 5,2 bis 5,8 eingestellt. Nach 45 Minuten wird die Aufschlämmung mit 93 ml 0,5 molarer Kaliumphosphatlösung
vom pH-Wert 4,2 verdünnt und zur Abtrennung des Acetons eingedampft. Die erhaltene Aufschlämmung wird abfiltriert
und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und auf eine 450 ml HP-20 Säule aufgesetzt.
Die Säule wird mit 1 Liter 0,5 molarer Kaliumphosphatlösung (pH-Wert 4,2), 1 Liter Wasser und danach mit 2,5 Liter
eines 9 : 1 Gemisches von Wasser und Aceton eluiert. Es
werden 1,285 g der Titelverbindung in den Fraktionen 14 bis 19 erhalten. Die Fraktionen 1 bis 15 hatten ein Volumen
von 200 ml, die Fraktionen 16 bis 21 von 100 ml. Die Spektralen
Vierte stimmen überein mit den nach den vorstehenden Methoden erhaltenen Produkt.
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(S) -2-0x0-3- [ [ (phenylraethoxy) -carbonyl] -amino] -1-azetidinsulfonsäure-Pyridin (1:1)-salz
Methode I:
A)
1-1(1R)-CarboKy-2-methyl-(propyl)]~2-oxo-(3S) -[[(phenylmethoxy)-carbpnyl]-amino]-azetidin
Eine Aufschlämmung von 12,98 g (0,06 Mol) 6-Aminopenicillansäure
in 140 ml Wasser, da 5,18 g Natriumbicarbonat enthält,
und etwa 10 Minuten gerührt worden war, ohne das vollständige Lösung eintritt, wird rasch zu einer kräftig gerührten
Suspension von 260 ml (130 g) Raney-iNickel in einem
700C heißem ölbad gegeben. Das Raney-Nickel wurde mit Wasser
auf einen pH-Wert von 8,0 gewaschen. Nach 15 Minuten
wird die Aufschlämmung abgekühlt, filtriert und das
Filtrat mit 5,18 g Natriumbicarbonat sowie einer Lösung von 11,94 g (0,07 Mol) chlorameisensäurebenzylester in 12 ml
Aceton versetzt. Nach 30 Minuten wird die Lösung auf einen
pH-Wert von 2,5 angesäuert und mit Methylenchlorid extra-20
hiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und in einem Gemisch aus Diäthyläther und Hexan digeriert.
Ss werden insgesamt 6,83 g der Titelverbindung erhalten.
B) 1-[(Acetyloxy)-2-methyl-(propyl)]-2-oxo-(3S) -
25 "
[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino!-azetidin
Eine Lösung von 6,83 g (0,0213 Mol) der in (Λ) erhaltenen
Verbindung in 213 ml Acetonitril wird mit 1,95 g (0,0107 Mol) Kupfer (II)-acetat-iuonohydrat und 9,5 rj (0,0213 Mol)
Bleitetraacetat versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung
wird in einem 65°C heißen ölbad erwärmt und gerührt, wobei Stickstoff durch die Aufschlämmung geleitet wird, bis die
Ausgangsverbindung verbraucht ist. Danach wird die Aufschlämmung filtriert, und die Peststoffe werden mit Mthylacetat
gewaschen. Das Jiltrat und die Waschlösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedamnft. Der
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Der Rückstand wird in einem Gemisch vton 100 ml Äthylacetat
und 100 ml Wasser aufgenommen und auf; einen pH-Wert von 7 eingestellt. Danach wird die Äthylacetatphase abgetrennt,
getrocknet und eingedampft. Ss v/erden 6,235 g der Titelver-
5 bindung erhalten.
C) (S) - (2-Oxo-3~a2etidiny3.) -carbaminsäure-phenylmethylester
Eine Lösung von 3,12 g (0/0093 Mol) der in (B) erhaltenen
Verbindung in 70 ml Methanol und 7 ml Wasser wird auf
-15 C abgekühlt und mit 1,33 g Kaliumcarbonat sowie 349 mg Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird bei -15 bis
O C gerührt. Nach beendeter Umsetzung (nach etwa 2 Stunden)
wird das Gemisch mit 2 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und unter vermindertem Druck konzentriert. Das
Konzentrat wird auf einen pH-Wert von 5,8 eingestellt, mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit
Material aus einem ähnlichen Versuch vereinigt und mit Diäthylather digeriert. Es werden 3,30 g der Titelverbindung
erhalten. ;■ .
D) (S)-2-0x0-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azeti-
dinsulfonsäure-Pyridinsalz Methode I;
Eine Lösung von 440 mg (0,002 mMol) der in (C) erhaltenen
Verbindung in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 2 ml was serfreiem Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Stickstoff
als Schutzgas mit 350 mg (0,0022 Hol) Pyridin-Schwefeltrioxidkomplex
gerührt. Danach wird die Hauptmenge des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abdestilliert und der
Rückstand mit Äthylacetat digeriert. Es werden 758 mg eines Feststoffs erhalten, der zur Hauptsache aus der Titelverbindung
besteht.
L -
130Ό51/OSSt
Ni-IR (D20-CD30D) 3,63(111, d von d, ,=6,4), 3,90 {III, t,
J=S), 4,35 (111, d von d, 7=6,4), 5,1O(2H,S), 7,27 (5H,S)
8-0-9,0 ppm (m's 5H).
Methode II:
7,9 g wasserfreies Pyridin werden unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas mit 18,87 g Chlorsulfonyltrimethylsilylester
tropfenweise bei -20 C versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt- Hierauf wird das Trimethylchlorsilan unter vermindertem Druck abdestilliert. Danach wird eine
Lösung von 20 g des gemäß Methode I, Stufe (C) erhaltenen Azetidinons in 120 ml Dimethylformamid und 120 ml Methylenchlorid
zugegeben, und das Gemisch wird weitere 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand durch Zusatz von Äthylacetat zur Kristallisation
gebracht. Ss werden 31 g der Titelverbindung erhalten.
Die NMR-Werte sind identisch mit der des Produkts von
Ilethode I.
(S)-2-0x0-3-[C(phenylmethoxy)-carbonyl[-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kallumsalz
Methode I:
135 rag Pyridinsalz der (S) -2-Oxo-3- [[ (phenylmethoxy) -carbonyl]
-amino]-1-azetidinsulfonsäure (vgl. Beispiel 2) werden
in 2 ml einer 0,5 molaren Lösung von einbasischem Kaliumphosphat (eingestellt auf pH 5,5 mit 2 η Kalilauge)
gelöst und auf eine 25 ml HB-20 AG-SMuIe gegeben. Die Säule
wird mit 100 ml der Pufferlösung, 200 ml Wasser sowie
100 ml eines 1 : 1 Gemisches aus Aceton und Wasser eluiert.
Die Fraktionen 14 und 15 (25 ml) sind stark Rydon-oositiv.
Nach dem Eindampfen werden 80 mg Produkt erhalten, das zur
L J
Hauptsache aus der Tltelvorbindung besteht. Die spektralen
Daten sind identisch mit den auf die nachstehend beschriebene
Methode erhaltenen Produkt.
Methode II:
600 mg Pyridinsalz der (S)-2-Oxo-S-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]
-amino] -1-azetidinsulfonsäure (vgl. Beispiel 2) werden
in 2 ml Wasser gelöst und rait 15 ml eines einbasischen
Kaliumphosphatpuffers vom pH-Wert 5,5 vermischt. Es bildet sich eine Fällung. Die Aufschlämmung wird auf O0C abgekühlt,
abfiltriert und mit kalter Pufferlösung, kaltem 50prozentigem Äthanol, reinen Äthanol und Diäthyläther gewaschen.
Es werden 370 mg dec Titelverbindung erhalten, die aufgrund der Analyse überschüssige Kaliumionen enthält.
Eine Lösung von 280 mg des Salzes in 10 ml Wasser wird auf eine mit 100 ml HP-20 gefüllte Säule gegeben. Die Säule
wird mit 200 ml Wasser und sodann mit einem 9 : 1 Gemisch von Wasser und Aceton eluiert. Es werden Fraktionen von
jeweils 50 ml aufgefangen. Durch Eindampfen der 7. Fraktion
wird ein Feststoff erhalten, der mit Aceton digeriert, abfiltriert
und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Es werden 164 mg der Titelverbindung vom; F. 193 bis 196°C erhalten.
25 C1-1H11N?°6£
0, | 5 H2O; | 38 | C | 3 | H | 8 | N | 9 | S | 1 | 1 | K |
ber.: | 38 | ,02 | 3 | ,48 | 8 | ,06 | 9 | ,23 | 1 | 1 | ,25 | |
gef.: | /19 | ,24 | ,15 | /12 | ,53 | |||||||
D20) 3,69(1H, d of d, /=6,4), 3,91(1H, t, ,=6),
30 4,76(111, m) , 5,16(2H,S), 7,43ppm (5H,S)
Methode III:
20,0 g (S)-(2-Oxo-3-azetidinyl)-carbaminsäurephenylester
(vgl. Beispiel 2C) werden in 200 ml Acetonitril suspendiert und mit 25,3 g (26,1 ml) Monotrimethylsilyltrifluoracet-
L 1300B1/0558 J
"X"^ 3104Η5
amid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren auf 5O°C erhitzt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad auf O C
werden 17,2 g Triraethylsilylchlorsulfonat eingetropft und
die Lösung wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Lösung mit einer Lösung von 24,2 g Kaliumäthylhexanoat
in 100 ml Butanoi versetzt und eine weitere Stunde gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wird in 1 Liter wasserfreiem
Diäthyläther gegossen und die entstandene Fällung abfiltriert und unter verminderten Druck getrocknet. Die
^q Verbindung wird in 500 ml Wasser aufgelöst und in die Lösung
mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt. Unlösliche Substanzen werden abfiltriert und das
Filtrat wird gefriergetrocknet. Es werden 19,4 g Rohprodukt erhalten. Die Verbindung enthält geringe Mengen
Kaliumchlorid, das durch Chromatographie abgetrennt wird. Die spektralen Daten der Verbindung sind identisch mit den
Daten des Produkts, das gemäß Methode II erhalten wird.
(S)-2-OXO-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure, Tetrabutylammoniumsalz (1:1)
Methode I:
34,3 g (S)-2-OXO-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Pyridinsalz
(1 : 1) (vgl. Beispiel 2) werden in 800 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle
geklärt, sodann mit einer Lösung von 30,7 g Tetrsbutylammoniuriihydrogenaulfat
in 80 ml Wasser versetzt und der pH-Wert mit 1 η Kalilauge auf 5,5 eingestellt. Sodann
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrennt, bis das Volumen etwa 200 ml beträgt. Das ausgefällte Tetrabutylammoniumsalz
wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Verbindung kann als Wasser umkristallisiert
oder in Methylenchlorid gelöst, die Lösung filtriert und durch Zusatz von Diäthyläther zum Filtrat die Verbindung
ausgefällt werden. Ausbeute 34,3 g der Titelverbindung vom F. 108 bis 11O0C.
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"7 "^ 3104H5
1
Methode II;
20,2 g (S)-2-OXO-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
(1 : 1) (vgl. Beispiel 3) werden in 500 ml Wasser gelöst. Die .Lösung wird filtriert
und das Filtrat mit einer Lösung von. 20,3 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
in 100 ml Was-ser versetzt. Die Lösung wird mit 1 η Kalilauge auf einen pH-Wert von 5,5
eingestellt. Sodann wird die Lösung unter vermindertem Druck auf etwa 100 ml eingedampft und das ausgefällte
Tetrabutylammoniumsalz abfiltriert. Die Verbindung wird in 30 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung filtriert und
das Filtrat mit Diäthyläther versetzt. Die Titelverbindung wird ausgefällt und abfiltriert. Ausbeute 21 g vom
15 F. 109 bis 111°C.
(3S)-α-[[(2-0x0-1-sulfo-3-azetidinyl)-amino]-carbonyl]-phenylessigsäure-phenylmethylester-Kaliumsalz (1 : 1)
A) (S) -S-Araino^-azetidinon
3 g (S)-(2-Oxo-3-azetidinyl)-carbaminsäure-phenylmethylester
(vgl. Beispiel 2C) In 100 ml Methanol werden mit 1 g Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und hydriert. Nach
Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.
Beim Stehen kristallisiert die Titelverbindung aus. Ausbeute 1,1 g.
B) (3S)-α-[[(2-Oxo-3~azetidinyl)-amino]-carbonyl]-phenyl-
essigsäure-pheny line thy !ester
3,0 g der in (A) erhaltenen Verbindung werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf 00C abgekühlt,
mit 4,5 g N-Methylmorpholin und sodann tropfenweise
mit einer Lösung von 10,8 g α-(Chlorcarbonyl)-nhenylessig-
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säure-phenylmethylester in 50 ml Acetonitril unter Rühren
versetzt. Danach wird das Gemisch noch weitere 16 Stunden bei 5°C gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Die erhaltene wäßrige Suspension wird zweimal
mit jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Natrlumbicarbonatlösung,
2 η Phosphorsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird aus Äthylacetat und Petroläther umkristaliisiert. Es werden 8,7 g der Titelverbindung
vom F. 164 bis 166°C erhalten.
C) (3S)-α-[[(2-0XO-1-sulfo-3-azetidinyl·)-amino]-carbonyl] -phenylessigsäure-phenylmethylester--Kal·iumsal^ (1 : 1)
6,9 g der in (B) erhaltenen Verbindung werden in 150 ml Acetonitril suspendiert. Nach Zusatz von 5,7 g Monotrimethylsilyltrifluoracetamid
wird die Lösung 30 Minuten unter Rühren auf 50 C erhitzt. Danach wird die Lösung auf
0 C abgekühlt und tropfenweise mit 3,9 g Trimethylsilylchlorsulfonat versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch
weitere 5 Stunden auf 50 C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 20 C wird eine Lösung von 7,6 g Kaliumäthylhexanoat
in 10 ml Butanol zugegeben und das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt. Sodann werden 300 ml Diäthyläther zugegeben.
Die Titelverbindung fällt aus und wird abfiltriert. Das Rohprodukt wird mit 100 ml wasserfreiem Acetonitril 30 Minuten
verrührt und danach abfiltriert. Ss werden 4,5 g der T.i i:e!verbindung vom V. 118 bis 1200C erhalten. Durch weitere
chromatographische Reinigung des Rohprodukts an HP-20 und anschließendes Gefriertrocknen wird die reine
Verbindung vom F. 188 bis 1900C erhalten.
L 130051/0558 J
-y-
3104K5
1 Beispiel 6
(S)-3-[ [ (2-Amino-4-thiazolyl)-acetyl]-amino] -2-o3:o-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
A) .(S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
2 g (S)-2-0x0-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]~1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 4) werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, mit 1 g lOprozentigern
Palladiuin-auf-Kohlenstoff versetzt und etwa 30 Minuten
hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung
als öl.
NMR (CDCl3) 3,82 (1H, t, =5,5), 4,O5(d. 1H, d of d, =
NMR (CDCl3) 3,82 (1H, t, =5,5), 4,O5(d. 1H, d of d, =
15 5,5, 2,5 cps) . :■
B) (S)-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-acetyl]-amino]-2-OXO-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
2,0 g der in (A) erhaltenen Verbindung, 0,5 g 2-Amino-4-thiazolylessigsäure
und 0,4 g Hydroxybenzotriazol werden in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid bei 0 C gerührt
und tropfenweise mit einer Lösung von 0,7 g Dicyclohexylcarbodiimid
in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 12 Stunden bei 20 C
gerührt. Danach wird der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit einer Lösung von Kaliumperfluorbutansulfonat in 20 ml Aceton 15 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 200 ml Dimethyläther wird die ausgefällte Titelverbindung abfiltriert,
getrocknet und an einer mit 300 ml HP-20 gefüllten Säule chromatographisch gereinigt. Die Säule wird
mit Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden
35 850 mg der Titelverbindung vom F.
> 3000C erhalten.
. 130051/0558
1 Beispiel 7
[3S (—) ]-3- [ [(Formyloxy)-phenylacetyl]-amino]-2-oxo-iazetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
1,5 g (S)^-Airtino^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 6 Λ) in 100 ml Dimethylformamid werden mit 2 ml Propylenoxid versetzt und auf O0C abgekühlt.
Sodann wird unter Rühren eine Lösung von O-Formylmandelsäurechlorid
in 10 ml Acetonitril eingetropft. Die Temperatur wird 1 Stunde bei 0°C gehalten. Danach v/ird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit einer Lösung von 2 g Kaliumperfluorbutansulfonat
in 15 ml Aceton versetzt. Nach Zusatz von 200 ml Diethylether fällt die Titelverbindung
15 kristallin aus und wird abfiltriert. Ausbeute 1,5 g.
Das Produkt wird durch Chromatographie an KP-20 gereinigt. P. 130 bis 185°C (Zers.).
[3S ( + )]-3-[ [ (Formyloxy)-phenylacetyl]-amino]-2-oxo-iazetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Gemäß Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von D-0-Formylmandelsäurechlorid
wird die Titelverbindung erhalten, die nach dem Gefriertrocknen bei 120 bis 125°C schmilzt.
Beispiel 9 [3S(-)]-3-C[(Formyloxy)-phenylacetyl]~amino-2-oxo-1-
azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
30
Gemäß Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von L-0-Formylmandelsäurechlorid
wird die Titelverbindung erhalten, die 1 Mol Wasser enthält; F. 203 bis 2O5°C. Nach sorgfältigera
Trocknen schmilzt die Verbindung bei 228 bis 23O°C.
L 130051/0558 J
1 Beispiel 10
(S)-2-0x0-3-[(1-oxooctyl·)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
1f5 (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 6A) in 100 ml Dimethylformamid werden mit 2 ml Propylenoxid versetzt und auf 0 C abgekühlt.
Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 0,8 g Caprylsäurechlorid in 20 ml wasserfreiem Aceton eingetropft.
Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Ölige Rückstand mit 2 g Kaliumperfluorbutansulfonat in 15 ml Aceton behandelt. Danach wird
das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in 5 ml Wasse.r aufgenommen und an
300 ml HP-20 chromatographiert. Ss wird ein 9 : 1 Gemisch
von Wasser und Aceton zum Eluieren verwendet. Das Eluat
wird eingedampft und gefriergetrocknet. Es werden 0,9 g
20
der Titelverbindung vom F. 173 bis 180°C erhalten.
Beispiel 11
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[[hydroxy-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-methoxy]-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
25
25
0,8 g (S)~3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 6A) in 30 ml Dimethylformamid werden mit 0,9 g (Z)-2-Ämino-a-[[(hydroxy-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-methoxy]-imino]-4-thiazolylessigsäu-
re, 0,3 g Hydroxybenzotriazol und 0,;7 g Dicyclohexylcarbodiimid
versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der auskristallisierte Dicyclohexvlharnstoff wird
abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit einer äguiva-
3^ lenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat in 10 ml Aceton
behandelt. Die Titelverbindung wird abfiltriert und an
L 130051/0558 J
ΙΙΡ-20 chromatographysch gereinigt. Wasser wird zum Eluiercn
verwendet, Nach ticm Eindampfen des Eluats werden 500 mg der
Titolverbindung vom 7. 210 bis 215°C (Zers.) erhalten.
[3S(Z)] -3- [ [ (2-iimino-4-thiazolyl) - (äthoxyimino) -acetyl] -amino]^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
1,5 g (S)-S-Amino^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 6 A in 100 ml Dimethylformamid werden mit 0,6 g Hydroxybenzotriazol, 1,5 g Dicyclohexylcarbodiimid
und 0/8 g (Z) -2-Ainino-a- (äthoxyimino) -4-thiazolylessigsäure
versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und
der Rückstand in 30 ml Aceton aufgenommen. Der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat
niit einer Lösung von 2 g Kaliuraperfluorbutansulfonat in
20 ml Aceton versetzt. Nach Susatz von 200 ml Diäthyläther fällt die Titelverbindung aus. Die Fällung wird abfiltriert
und getrocknet. Das Produkt wird an HP-20 chromatographisch gereinigt. Wasser wird zum Eluieren verwendet. Das Eluat
wird eingedampft. Es werden 1,1 g der Titelverbindung vom P. 180 bis 185°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 13 [3S(E)3-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl) -ftthoxyimino)-acetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Beispiel 12 wird mit (E)-2-Amino-a-(äthoxyimino)-4-thiaxolylessigsäure
wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten, die nach dem Gefriertrocknen bei 160 bis 170°C
schmilzt.
L" 130051/0558
1 Beispiel 14
[3S(Z)-3-[[( 2-Araino-4-thiazolyl) ] - (2,2,2-trlf luoräthoxy) -imino] -acetyllZ-z-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliurasalz
Beispiel 12 wird mit (Z)-2-Amino-a-[ (2,2,2-trifluoräthoxy)-imino]-4-thiazolessigsäure
wiederholt. Es wird die 1'itelverbindung
erhalten, die nach dem Gefriertrocknen bei 160 bis 17O°C schmilzt.
10 Beispiel 15
(S)-2-0x0-3-[(1-oxopropy1)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-
Methode I:
1,5 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 6A) in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden mit 4 ml Propylenoxid und unter
Rühren auf O0C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird eine
Lösung von 0,5 g Propionsäurechlorid in 10 ml Acetonitril
eingetropft und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und der ölige Rückstand mit einer äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat in 5 ml Aceton behandelt. Nach
Zusatz von Diäthyläther kristallisiert die Titelverbindung aus und wird abfiltriert. Es werden 0,8 g Produkt erhalten,
das nach dem Gefriertrocknen bei 135 bis 140°C schmilzt.
Methode H:
4g (S)-2-0x0-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 4) werden in 100 ml Diäthylenglykoldimethyläther gelöst und mit 1 g Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und hydriert. Die
Hydrierung ist nach 2 1/2 Stunden beendet. Hierauf wird der
Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 2 ml Propylenoxid versetzt. Nach dem Abkühlen auf 0 C wird eine Lösung von
130051/0558 J
0,5 g Propionsäurechlorid in 10 ml wasserfreiem Diäthylenglykoldimethy!ester
unter Rühren zugegeben. Nach 30 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und der ölige Rückstand mit einer äquivalenten Menge Klaiumperfluorbutansulfonat in 20 ml Aceton versetzt. Danach
wird das Gemisch mit Diäthyläther. versetzt. Die Titelverbindung kristallisiert aus und wird abfiltriert. Nach dem
Umkristallisieren aus einem Gemisch von Wasser und Aceton
werden 0,9 g Produkt vom F. 156 bis 160°C (Zers.) erhalten. 10
Beispiel 16
[3S(—)]-3-[(Hydroxyphenylacetyl)-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
1,5 g (S) -S-Amino^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 6A) in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden mit 1,5 g Dicyclohexylcarbodiimid,
0,5 g Hydroxybenzotriazol und 0,6 g Mandelsäure versetzt und etwa 16 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 20 ml Aceton gelöst. Der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff
wird abfiltriert und das Filtrat mit einer äquivalenten Menge Kalium-perfluorbutansulfonat versetzt. Nach Zusatz
von Diäthyläther fällt die Titelverbindung aus und wird abfiltriert. Es werden 1,4 g Rohprodukt erhalten. Nach dem
Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die Verbindung bei 138 bis 140°C.
30
(S)-3-[[[(Cyanomethyl)-thio]-acetyl]-amino]-2-oxo-iazetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
1,5 g (S)-3-Amino-2~oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 6A) und 0,72 g [(Cyanomethyl)-thio]-essigsäure werden in 70 ml Acetonitril gelöst und
tropfenweise mit einer Lösung von 1,04 g Dicyclohexylcarbodiimid in Acetonitril versetzt. Danach wird das Gemisch
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3104Η5 16 Stunden bei 0^C gerührt. Hierauf wird der auskzistallisierte
Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der ölige Rückstand in Aceton aufgenommen. Nach
Zusatz einer gesättigten Lösung von Kaliumjodiö in Aceton fällt die Titelverbindung aus. Es werden 1,1 g Produkt vom
F. 150 bis 155°C erhalten.
Beispiel 18
(S)-2-OXO-3-[(1H"tetrazöl-1-y!acetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 0,005 Mol (S)-3-Amino~2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 6A) in 70 ml Dimethylformamid wird mit 0,77 g 1H-Tetrazol-1-essigsäure
sowie einer Lösung von 1,13 g Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Dimethylforitiaroid versetzt. Das Gemisch wird
etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 20 ir.l Aceton gelöst und mit einer
Lösung von 0,006 Mol Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton versetzt. Nach Zusatz von Diäthyläther fällt die Titelverbindung
aus. Es werden 1,5 g vom F. 170 bis 175°C (Zers.) erhalten.
25 . Bei.spiel 19
(S) -2-0x0-3- [ (2H-tetrazol-2-ylacetyl) "amine»] -1 -azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Beispiel 18 wird mit 2H-Tetrazol-2~essigsäure wiederholt.
Es wird d erhalten.
Es wird die Titelverbindung vom F. 175 bis 177°C (Zers.)
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Beispiel 20
(S)-2-0x0-3-[(2-thienylacetyl)-amino]-i-azetidin-sulfonsäure-Kaliumsalz
Beispiel 18 wird rait 2-Thiophenessigsäure wiederholt. Es
wird die '
erhalten.
wird die Titelverbindung vom F. 180 bis 190°C (Zers.)
Beispiel 21 [3S(Z)]-3- [ [(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von (S)-3-Amino-2-oxo-1~azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(hergestellt gemäß Beispiel 6A aus 7,9g (S)-2-0x0-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz)
in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird auf 0 C abgekühlt und mit
3,53 g (Z)-2-Amino-a-(methoxyimino)~4-thiazolessigsäure und sodann mit einer Lösung von 3,27 g Dicyclohexylcarbo-■
diimid in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei 5°C gerührt, danach filtriert und das
Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in neeton aufgenommen und filtriert. Das
Filtrat wird mit 60 ml einer lOprozentigen Lösung von Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton versetzt. Die rohe
Titelverbindung kristallisiert aus. Ausbeute 4,7 g. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an HP-20 gereinigt.
Es werden schließlich 3,0 g der Titelverbindung vom F. 235°C erhalten.
(3S)-g-[[(2-Oxo-i-sulfo-3-azetidinyl)-amino}-carbonyl]-phenylessigsäure-Dikaliurasalz
100mg (3S)-α-[[(2-Oxo-i-sulfo-3-azetidinyl)-amino]-carbonyl]
-phenylessigsäure-phenylmethylester-Kaliumsalz (vgl.
L 130051/0568 J
3104U5
\ Beispiel 5) werden in wasserfreiem Methanol gelöst. Danach
werden 10 mg lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff zugegeben,
und das Gemisch wird 15 Minuten mit Wasserstoff hydriert. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das
Methanol unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wird in 5 ml Wasser aufgenommen und der
pH-Wert mit 1 η Kalilauge auf 6 eingestellt. Nach dem Gefriertrocknen wird das erhaltene Rohprodukt an HP-20
chromatographiert. Es wird mit Wasser eluiert. Das Eluat
wird eingedampft und es werden 60 mg der Titelverbindung
vom F. 80 bis 85°C erhalten.
Beispiel 23
(S)-3-(Acetylamino)-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz Methode I:
A) (S)-3-Amino-2^oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
169 mg (S)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
(vgl. Beispiel 3) werden in 4,0 ml Wasser gelöst, mit 37 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
als Katalysator versetzt und 1 Stunde und 40 Minuten hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und mit
1 ml 50prozentigem wäßrigem Aceton ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt. Es wird
eine Lösung der Titelverbindung erhalten.
B) (S)-3-(Äcetylamino)-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Die in (A) erhaltene Lösung des freien Amins wird mit 3,5 ml Aceton verdünnt und in einem Eisbad gerührt. Sodann werden
innerhalb 15 Minuten in kleinen Anteilen insgesamt 320 \il
Acetylchlorid und festes Kaliumbicarbonat eingetragen, um den pH-Wert bei 6,5 bis 7,2 zu halten. Nach 30 Minuten
zeigt die Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit eines
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19 : 1-Gemisch von aceton und Essigsäure als Laufmittel
sowie der Rydon-Test, das die Umsetzung praktisch beendet
ist. Hierauf werden 6 ml einer 0,5 molaren Lösung von einbasischem
Kaliumphosphatpuffer vom pH-Wert 5,5 zugegeben,
und die Lösung wird mit 2 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,8 angesäuert. Danach wird das Aceton unter vermindertem
Druck abdestilliert und die verbleibende wäßrige Lesung auf eine mit 50 ml HP-20 AG gefüllte Säule gegeben. Es
wird mit Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 2,197 g Feststoff erhalten. Der Feststoff wird mit Methanol
digeriert. Es werden 282 mg extrahierbares Material erhalten, das noch etwas Salz enthält. Das Produkt wird
nochmals an einer mit IRC-50 gefüllten Säule gereinigt. Das
Eluat wird auf einen pH-Wert von 3,8 angesäuert und danach unter vermindertet Druck eingedampft. Der Rückstand wird
mit Aceton digeriert. Es \ierden 64 mg der Titelverbindung
erhalten, die etwa 0,5 Äquivalent anorganische Kaliumsalze enthält. Schließlich wird das Produkt an einer mit 200 ml
HP-20 AG gefüllten Säule chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird aus 0,5 ml Wasser gefriergetrocknet. Es werden
22 mg der Titelverbindung als amorphes Pulver erhalten. Nach 2stündigem Trocknen bei 50 C unter vermindertem Druck
schmilzt die Verbindung bei 170 bis 180°C. Bei 1000C erfolgt
Erweichen. | 24 | C | 2 | H | N | 37 | 15 | K |
C5II7O5N2SK; | 26 | ,38 | 3 | ,87 | 11, | 96 | 18 | ,9 |
ber.: | ,06 | ,14 | 9, | ,04 | ||||
gef. : | ||||||||
Methode II: | ||||||||
Eine Lösung von 2,0 g Pyridinsalz der (S)-2-Oxo-3~[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure
(vgl. Beispiel 2) in 25 ml Wasser wird mit 500 mg lOprozentigem Palladium-aufKohlenstoff versetzt und hydriert. Nach 2 Stunden
wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat auf 0°C abgekühlt und mit 40 ml Aceton versetzt. Sodann werden
130051/0558
- -jr-i).
gleichzeitig Acetylchlorid und kalte lOprozentige Kaliumbicarbonatlösung
zugegeben, um den pH-Wert der Lösung bei 5,2 bis 5,8 zu halten. Nach beendeter Zugabe wird der pH-Wert
der Lösung mit Acetylchlorid auf pH 4,2 eingestellt und die Lösung in einem Drehverdampfer eingedampft. Der
Rückstand wird an einer mit 300 ml HP-20 AG gefüllten Säule chromatographisch gereinigt. Es wird mit Wasser eluiert und
Fraktionen von jeweils 25 ml werden aufgefangen. Das Produkt liegt in den Fraktionen 13 und 14 vor. Diese Fraktionen
werden eingedampft. Ausbeute 900 mg der Titelverbindung, das mit etwas Kaliumacetat verunreinigt ist. Nach nochmaliger
Chromatographie an HP-20 AG wird das Analysenpräparat vom F. 205 bis 21.0°C erhalten.
15 | C5H7N | 2°5SK; | 24 | C | 2 | H | 1 | 1 | N | 1 | 3 | S | 1 | 5 | K |
ber. : | 24 | ,38 | 2 | ,86 | 1 | 1 | ,38 | 1 | 2 | ,02 | 1 | 5 | ,88 | ||
gef. : | r23 | ,81 | ,25 | ,86 | ,74 | ||||||||||
Beispiel 24
(S)-2-0x0-3-[(phenoxyacetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-
Kaliumsalz
1,5 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 6A) in 100 ml wasserfreiem Di-
25 ο
methylformamid werden auf 0 C abgekühlt, mit 2 ml Propylen-
oxid sowie tropfenweise und unter Rühren mit 1 g Phenoxyacetylchlorid
versetzt, die Umsetzung ist innerhalb 1 Stunde beendet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand mit einer äquiva-30
lenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat in 20 ml Aceton versetzt. Hierauf wird das Gemisch mit Diäthyläther versetzt.
Die Titelverbindung kristallisiert aus und wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 1 g. Nach dem Umkristallisieren
aus siedendem Wasser schmilzt die Verbindung bei ο
176 bis 178 C.
L 130051/0558 J
*>/->*■ 3104Κ5
Beispiel 25 [3S(R*)1-3-[[[[[3-[(2-Furanylmethylen)-amino]-2-0x0-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-pheny!acetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 3g (S)-2-0x0-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]
-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 4) in 100 ml Dimethylformamid wird mit 1,5 g Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und hydriert. Nach
30 Minuten wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat
mit 1,8 g Dicyclohexylcarbodiimid, 2 g (R)-α-[[[3-[(Furanylmethylen)-amino]-2-qxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
und 0,9 g Hydroxybenzotriazol versetzt. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgetnisch zur Trockene eingedampft.
Der Rpckstand wird in 50 ml wasserfreiem Aceton aufgenommen und der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert.
Das Filtrat wird mit einer äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat in 20 ml Aceton versetzt. Hierbei fällt die Titelverbindung teilweise aus.
Die Suspension wird mit weiteren 20 ml Diäthyläther versetzt. Die vollständig ausgefällte Titelverbindung wird abfiltriert
und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 2 g vom F. 220 bis 225°C (Zers.).
Beispiel 26 [3S(R*)]-2-Oxo-3-[[[[(2-oxo-1-imidazolidinyl)-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 3 g (S)-2-0x0-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 4 in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 1,5 g Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und
hydriert. Nach 30 Minuten wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird mit 1,8 g (R)-cc-[[ (2~0xo-1-imidazolidinyl) carbonyl]-amino]-phenylessigsäure,
1,3 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,9 g Hydroxybenzotriazol versetzt und die Lösung
wird 2 1/2 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungs-
' 130051/05S8
'ψ- Η
3104Η5
mittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Aceton versetzt. Der auskristallisierte
Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat mit einer äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat in
20 ml Aceton versetzt. Die Titelverbindung kristallisiert teilweise aus. Die Suspension wird mit weiteren 200 ml
Diäthyläther versetzt, die vollständig ausgefällte Titelverbindung
wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Wasser und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 1,8 g vom F. 210 bis
215°C.
[3S(Z)] -3- [ [ (Methoxyintino) -phenylacetyl] -amino] -2-oxo-1
azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
A) [3S(Z) ] -3- [ [ (Methoxyimino)'-phenylacetyl] -amino] -2-azetidinon
Eine Lösung von 3,58 g (Z)-a-(Methoxyimino)-phenylessigsäure
in Methylenchlorid wird auf 0 C;abgekühlt und mit
einer Lösung von 4,53 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei
50°C gerührt und danach mit einer Lösung von 1,72 g 3-Amino-2-azetidinon (vgl. Beispiel 5A) in 100 ml Methylenchlorid
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 5°C sowie weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Danach wird der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es hinterbleiben
6,6 g Rohprodukt, das an 750 g Kieselgel mit einem 7 : 3 Gemisch aus Methylenchlorid und iithylacetat als Laufmittel
chromatographisch gereinigt wird. Ausbeute 2,9 g Produkt.
1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
35
35
Eine Lösung von 0,5 ml Pyridin in 5 ml wasserfreiera Methylenchlorid
wird auf -30 C abgekühlt und mit einer Lösung von
130051/05SS
0,93 ml Trimethylsilylchlorsulfonat in 5 ml Methylenchlorid
versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von
1,23 g des in (A) erhaltenen Produkts in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wird die Lösung zur Trockene eingedampft. Es werden 2,1 g der Titelverbindung in Form des Pyridinsalzes erhalten.
Die Umsetzung des Pyridinsalzes mit Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
liefert das entsprechende Tetrabutylammoniumsalz, das mit Methylenchlorid extrahiert wird. Der Methylenchloridextrakt
wird eingedampft. Es hinterbleibt ein öl.
Die Behandlung des Tetrabutylammoniumsalzes mit einer äquimolaren
Menge Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton, Eindampfen der Lösung und Behandlung des Rückstandes mit Diäthyläther
liefert 1,6 g des Kaliumsalzes der Titelverbindung,
das durch Chromatographie an HP-20 gereinigt wird. Bs wird mit einem 90 : 10 Gemisch aus Wasser und Aceton eluiert.
Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung vom F. 22O°C (Zers.).
Beispiel 28
[3S (Z) 1 -3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl) - [ [2- (diphenylinethoxy) -1,1-dimethyl-2-oxoäthqxy] -imino'j'-acetyl] -amino] -2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz (1:1)
Eine Lösung von 0,005 Mol (S)~3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylaramoniumsalz
(vgl. Beispiel 6A und 0,006 Mol (Z)-2-Amino-a-[[2-(diphenylraethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxo-äthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure
in 60 ml Dimethylformamid wird mit 0,7 g Hydroxybenzotriazol und 1,13 g Dicyclohexylcarbodiimid
versetzt und etwa 16 Stunden bei Raum-
130051/05^8
/ " 310Α145
temperatur gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Aceton
aufgenommen, filtriert und das Filtrat mit 20 ml einer lOprozentigen Lösung von Kalxumperflubrbutansulfonat in Aceton
versetzt. Nach Zusatz von Petroläther fällt die Titelverbindung teilweise aus. Die Suspension wird mit Diäthyläther
versetzt und das Produkt abfiltriert. Ausbeute 3,8 g vom F. 190°C (Zers.).
10 Beispiel 29
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidln-sulfonsäure-Dik.aliumsalz
Eine Suspension von 2 g [3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[2-{diphenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoäthoxy]-imino]
acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
(vgl. Beispiel 28) in 5 ml Anisol wird bei -100C mit 25 ml
Trifluoressigsäure versetzt. Danach wird das Gemisch 10 Minuten
bei -10°C gerührt. Hierauf werden bei -10°C langsam
100 ml Diäthyläther und anschließend 50 ml Petroläther zugegeben. Die entstandene Fällung wird abfiltriert. Es werden
1,6 g des Trifluoracetats der Titelverbindung erhalten. Dieses
Salz wird in 20 ml Wasser bei O0C suspendiert, mit verdünnter
Kalilauge auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt und auf eine mit HP-20 gefüllte Säule gegeben und chromatographisch
gereinigt. Die Titelverbindung wird mit Wasser eluiert und das Eluat eingedampft. F. 225°C (Zers.).
30 Beispiel 30
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[2-(diphenylmethoxy)-2-oxoäthoxy]-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Beispiel 28 wird mit (Z)-2-Amino-a-[[2-(diphenylmethoxy)-2-oxoäthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure
wiederholt. Es wird
L 130051/0558
1 die Titelverbindung vom F. 18O°C (Zers.) erhalten.
[3S (—) 3 -3- [ (Azidopheny!acetyl) -amino] -^-oxo-i-azetidlnsulfonsäure-KaliuKisalz
Methode I:
A) (—,S)-g-Azido-N-(2-oxo-3-azetidinyl)-phenylacetamid
A) (—,S)-g-Azido-N-(2-oxo-3-azetidinyl)-phenylacetamid
Eine Lösung von 2,15 g (S)-3-Amino-2-azetidinon (vgl. Beispiel 5a) und 2,1 g Natriumbicarbonat in 50 ml eines
2 : 1-Gemisches aus Aceton und Wasser wird tropfenweise bei O bis 5 C mit einer Lösung von 5 g (+)-a-Azidophenylacetylchlorid
in 10 ml Aceton versetzt. Der pH-Wert wird dabei mit Natriumbicarbonat bei 6,8 gehalten. Nach 1stündigern
Rühren wird das Azeton abdestilliert und die verbleibende wäßrige Lösung mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert
von 8 eingestellt und dreimal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 3,6 g der Titelverbindung als öl, das nach dem Digerieren
mit Diäthylather kristallisiert. Das Produkt wird
aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert. Die Titelverbindung schmilzt bei 97 bis
100°C.
B) [3S(—)]-3-[Azidopheny!acetyl)-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 2,45 g der in (A) erhaltenen Verbindung und 3g Monosilyltrifluoracetamid in 20 ml Acetonitril wird 1
Stunde auf 40°C erwärmt. Danach wird die Lösung abgekühlt, mit 1,88 g Trimethylsilylchlorsulfonat versetzt und 5 Stunden
unter Argon als Schutzgas gerührt. Schließlich wird das Reaktionsgemisch mit 6,12 ml einer 2 η Lösung von
Kalium-2-äthylhexanoat In n-Butanol versetht und weitere
45 Minuten gerührt. Danach wird die Lösung in 300 ml Di-
L 130051/0558 J
Äthyläther eingegossen und die entstandene Fällung abfiltriert. .
1,2g der erhaltenen Fällung werden in einem Phosphatpuffer-Wert
5,5 gelöst und filtriert. Das Filtrat wird an 100 ml H-20 chromatographiert. Eluiert wird mit (1) 20 ml
Pufferlösung, (2) 200 ml Wasser, (3) 200 ml eines 9:1-Gemisches aus Wasser und Aceton und (4) 200 ml eines
3 : 1-Gemisches aus Wasser und Aceton. Die Eluierung wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt (Rydon-Test)
an Si0_. Es werden 25 ml Fraktionen aufgefangen. Aus den
Fraktionen 15 und 16 werden 280 mg der Titelverbindung erhalten. Eine zweite Säulenchromatographie dieser Substanz
liefert 120 "mg der Titelverbindung vom F. 148°C (Zers).
15
Methode II:
Eine Lösung von 2,03 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 6A) und o,9 g ( + ) -ct-Azidophenylessigsäure in 30 ml Acetonitril
werden mit einer Lösung von .1,03 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Acetonitril versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei
0°c und 10 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird die entstandene Fällung abfiltriert und das
Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 20 ml Aceton aufgenommen und mit einer
Lösung von 1,70 g Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton versetzt. Nach Zusatz von 10 ml Diäthyläther kristallisiert
die Titelverbindung aus. F. 149°C (Zers.).
Eine Lösung von 4,06 g S-Amino^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 6A) und 5 g Propylenoxid in 30 ml Acetonitril werden mit 2,5 g a-Azidophenylacety!chlorid
versetzt und 2 Stunden gerührt. Da-
L 130051/0568 J
nach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und der ölige Rückstand mit 1 Äquivalent Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton versetzt. Nach Zugabe
von Diäthyläther kristallisiert die Titelverbindung aus
5 und wird abfiltriert. F. 148 bis 149°C (Zers.).
Beispiel 32
[3S(D)]-3-[[[[[(4-Methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-amino]-pheny!acetyl] -amino] -2-^oxo-^-azetidinsulfonsäure-Kal·iumsalz
10
Eine Lösung von 2,03 g 3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 6A) und 1,58 g D-α-[[[(4-Methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
in 50 ml Acetonnitril wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,O3 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml
Acetonitril versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 5 C und 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach
wird der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff abfil-.triert
und das Filtrat eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung als Öl. Das öl wird in Aceton aufgenommen
und mit einer Lösung von Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton versetzt. Danach wird das Gemisch mit Diäthyläther
versetzt. Die Titelverbindung kristallisiert aus. Ausbeute 2,4 g vom F. 108 bis 111°C (Zers.).
Beispiele 33 bis 37
Beispiel 32 wird mit den in Spalte I aufgeführten Verbindungen wiederholt. Es werden die in Spalte II aufgeführten
Produkte erhalten.
13ÖÖ51/0558 J
co
tn
co
O
cn
cn
cn
Beispiel
33
Spalte I
(D)-a-[ [ [(4-Methoxyphenyl)-methoxy] carbonyl]-amino]-2-thiophenessigsäure
Spalte II
[3S(D)]-3-1[[[[(4-Methoxyphenyl)-methoxy] carbonyl]
-amino] ~2-thienylacetyl3--amino] 2-oxo-1-azetidin-sulfonsäure-Kaliumsalz,
F. 144 - 146°C (Zers.)
4 (_+) -2-Amino-a- [ [ [ (4-methoxyphenyl) methoxy]-carbonyl]-amino]-4-thiazolessigsäure
;)-3-[ [ (2-Amino-4-thiazolyl)~ Ϊ[[(4-methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-amino]
-acetyl] -amino-}—2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F. 232 -
234°C
(+_) -α- [ [ [ (4-Methoxyphenyl) -methoxy] carbonyl]-amino]-2-furanessigsäure
(L)-α-[[C(4-Methoxypheny1)-methoxy]-carbonyl]-amino--phenylessigsäure
(L)-α-[t[(4-Methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-amino]-2-thiophenessigsäure
[3S ( + ) ] -3- [ [2-Furanyl- [ [ [ (4-methoxyphenyl)
methoxy]-carbonyl]-amino]-acetyl]-amino-2-OXO-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F. 124 bis 126 C (Zers.)
(3S(L)]-3-[[[[[(4-Methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-amino]-phenyl-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F. 172 - 175°C (Zers.)
E3S(L)]-3-[[[[(4-Methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-amino]-2-thienyl-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
F. 146 - 148 C
- //■ 3104 H5
1 Beispiel 38
(3S)-3-[ [ [ [ (Methylthio)-thioxomethyl]-thio)-phenylacetyl] -amino] -2-oXjO-i-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
Eine Lösung von 1,03 g (+)-α-[[(Methylthio)-thioxomethyl] thio]-phenylessigsäure
und 1,63 g (3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulf onsäure-Tetrabutylammoniumsalz (vgl. Beispiel 6A
in 30 ml Acetonitril wird bei -5°C mit einer Lösung von 0,8 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Acetonitril versetzt.
Nach 16stündigem Rühren wird der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Der ölige Rückstand wird an 400 g Kieselgel mit einem 8,5·: 1 : 0,5-Gemisch aus Äthylacetat, Methanol und
Wasser als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird
eingedampft. Es werden 1,3 g der Titelverbindung erhalten.
3(S)-3-[[[[(Methylthio)-thioxomethyl]-thio]-phenylacetyl] -amino]~2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 1,3 (3S)-3-[[[[(Methylthio9-thioxomethyl]-thio]-phenylacetyl]-amino-2-oxo-i-azetidinsulfonsäuretetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 38) in Aceton wird mit einer äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat
behandelt. Nach Zusatz von Diäthyläther kristallisiert die Titelverbindung aus. Das Produkt wird abfiltriert. Ausbeute
0,18 g vom F. 157°C (Zers.).
30 Beispiel 40
[3S(D)]-3-[[[[(4-ftthyl-2
,
3-dioxo-i-piperazinyl)-carbonyl] -amino]-2-thieny!acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 3,25 g (D)-α-[[(4-Äthyl~2,3-dioxo-i-piperazinyl)
-carbonyl] -amino] ~2-thiophenessigsäure, 4,20 g 3-Amino-
130051/0558
2-oxo-1--azetidinsulf onsäure-Tetrabutylammoniumsalz (vgl.
Beispiel 6A) und 1,3 g (N-Hydroxybenzotriazol in 25 nil
Acetonitril werden tropfenweise innerhalb 20 Minuten mit einer Lösung von 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml
Acetonitril versetzt. Das Gemisch wird weitere 16 Stunden gerührt. Der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff wird
abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Aceton aufgenommen
und mit einer äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Die Titelverbindung kristallisiert
aus und wird abfiltriert. F. 185 bis 187°C (Zers.).
[3S
(±)
]-3-[(Bromphenylacetyl)-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 5 mMol 3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
und 3 g PropyLenoxid in Acetonitril wird bei 0 C tropfenweise mit einer Lösung von 1,4 g
a-Bromphenylacetylchlorid in 10 ml Acetonitril versetzt.
Nach 3stündigem Rühren wird das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand in 30 ml Aceton gelöst. Sodann
wird eine äquivalente Menge Kaliümperfluorbutansulfonat in Aceton zugegeben. Nach Zusatz von Diäthyläther kristallisiert
die Titelverbindung aus und wird abfiltriert. F. 135 bis 137°C (Zers.).
Beispiel 42
[3S(i)]-3-[[[(Aminocarbonyl)-amino]-2-thienylacetyl]-
amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Methode I:
Eine Lösung von 2 g (S)-3-Amino-2-oxa-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
und 1,5g Propylenoxid in Aceto-
nitril wird mit 1,1g ( + )-2-Amino-4-(2-thienyl)-5(4H) oxazolon-hydrochlorid
versetzt und 3 Stunden bei 00C so-
130051/0553
wie 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand in
30 ml Aceton aufgenommen. Nach Zusatz der äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton kristallisiert
die Titelverbindung aus. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an HP-2O mit Wasser als Laufmittel gereinigt.
Das Eluat wird eingedampft. Die Titelverbindung schmilzt bei 218 bis 222°C (Zers.).
10 Methode II:
Eine Suspension von 2 g (+_) -α- [ (Aminocarbony 1) -amino] -2-thiophenessigsäure,
1OmMoI (S)~3~Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
und 10 mMol N-Hydroxybenzotriazol in 50 ml Acetonitril wird bei 0°C unter Rühren mit einer Lösung von 10 mMol Dicyclohexylcarbodiimid
in 15 ml Acetonitril versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -15°C und weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige
Rückstand wird in- 50 ml Aceton aufgenommen und mit der
äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton
versetzt. Die Titelverbindung kristallisiert aus und wird durch Säulenchromatographie an HP-20 mit Wasser als Laufmittel
gereinigt. Nach dem Eindampfen des Eluats wird die Titelverbindung vom F. 220 bis 223°C erhalten.
[Methylctmino) -carbonyl acetylj-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
—) ] -3- [ [ [ [ (Methylcimino) -carbonyl] -amino] -2-thienyl-
Eine Lösung von 0,54 g (+)-α-[[(Methylamino9-carbonyl]-amino]-2-thiophenessigsäure
und 1,0 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 6A) werden in 20 ml Acetonitril wird bei 00C mit
0,5 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 8stündigem
130051/0558
Γ - ' " 310AU5
Rühren wird der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff
abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Aceton aufgenommen und mit der äquivalenten
Menge Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und durch
Chromatographie an HP-20 mit Wasser als Laufmittel gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Die Titelverbindung
schmilzt bei 2O5°C (Zers.).
Beispiel 44 [3S(—)3-3-[[[(Aminooxoacetyl)-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Beispiel 42, Methode II, wird mit (+J-α-[(Aminooxoacetyl)-amino]-2-thiophenessigsäure
wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 218 bis 222°C erhalten.
[35(R*)3-3-[[[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-plperazinyl)-carbonyl] -aminoj'-pheny !acetyl] -amino]ί-2-οχο-1 -azetidinsulf onsäure-Kaliumsalz
Beispiel 40 wird mit (R)-α-[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
wiederholt. Es wird dii
halten.
wird die Titelverbindung vom F. 155 bis 157°C (Zers.) er-
Beispiel 46
3-(Acetylamino)-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Methode I:
Methode I:
A) 3-[(N-Acetyl-N-chlor)-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure;
gemischtes Natrium- und Kaliumsalz
Eine Lösung von 172 mg 3-(Acetylamino)-2-oxo-1-azetidinsulf
onsäure-Kaliumsalz (vgl. Beispiel 23) in 17 ml Metha-
130051/05B8
3104H5 nol, das 4 % Natriumborat-decahydrat enthält, wird bei -15
bis -10°C mit 110 μΐ tert.-Butylhypochlorit versetzt. Das
Gemisch wird 1 Stunde und 45 Minuten in der Kälte gerührt und sodann in 50 ml einer 0,5molaren Lösung von einbasischem
Kaliumphosphat gegossen. Der pH-Wert wird auf 5,5 eingestellt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand in möglichst wenig Wasser gelöst und an 140 ml HP-20 AG chromatographiert. Es
wird mit Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es v/erden 63 g eines Öls erhalten, das beim Stehen kristallisiert.
Durch Digerieren mit einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther und sodann mit Diäthyläther werden 53 g
eines Feststoffs vom F. 124°C erhalten. Beim Schmelzpunkt
erfolgt langsame Zersetzung.
B) 3- (Äcetylamino) -S-methoxy^-oxo-i-azetidin-sulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 37 mg der in (A) erhaltenen Verbindung in 1,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei -78 C in
eine Lösung von 50 mg Lithiummethoxid in 1 ml Methanol gegeben.
Nach 15minütigem Rühren bei -78°C werden 10 ml einer
0,5 molaren Lösung von einbasischem Kaliumphosphat zugegeben. Sodann wird die erhaltene Lösung mit 1 η Salzsäure
auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Hierauf werden 70 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat eingetragen und die Lösung
wird 4-mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 55 mg eines Öls. Dieses öl wird an 5,5 g
Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch aus 8 % Methanol und 92 % Methylenchlorid. Das Eluat wird
eingedampft. Es werden 41 mg eines Öls in Form des Tetrabutylammoniumsalzes erhalten.
13Ö051/05S3
"if-
31 mg des Öls werden in Wasser gelöst und auf 5 ml eines
Ionenaustauschers AG 5OW-X2 in der Kaliumform gegeben (06 mÄq/ml). Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Es hinterbleibt ein Öl, das beim Umkristallisieren aus Methanol und Diäthyläther kristallisiert. Nach
zweimaligem Digerieren mit Diäthyläther fällt das Produkt als farbloses Pulver an. Ausbeute 11 mg vom F. 182 bis
183°C (Zers.).
10 Methode II:
A) 3-Amino-3--methoxy~2--oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
Eine Suspension von 30 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
in 2 ml Methanol wird mit 100 μΐ einer 4prozentigen Lösung von Natriumborat-decahydrat in Methanol
versetzt und 15 Minuten in Wasserstoffatmosphäre gerührt.
Sodann werden 60 mg 3-Methoxy-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-i-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammonium-
salz (vgl. Beispiel 49) in 2 ml Methanol zugegeben, und das Gemisch wird 15 Minuten unter Wasserstoffatmosphäre
kräftig gerührt. Hierauf wird der Katalysator durch Diatomeenerde auf einem Millipore-Filter 0,5 ΐημ abfiltriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt
wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 35 mg der Titelverbindung als öl erhalten.
B) 3-(Acetylamino)-S-methoxy-^-oxo-i-azetidin-sulfonsäure-30
Kaliumsalz
Eine Lösung von 35 mg 3-Amino-3~methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in 10 ml Methylenchlorid
wird bei O0C mit einer Lösung von 74 μΐ Acetylchlorid in
35
2 ml Propylenoxid versetzt. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige
L 1 30051/05SÖ
-ψ-Hi.
Rückstand an 4 g Kieselgel chromatographiert. Es wird mit
6 % Methanol in Methylenchlorid eluiert. Es werden 18 mg eines Öls erhalten, das in Wasser gelöst und durch 3 ml eines
Ionenaustauscherharzes AG 5OW-X2 in der Kaliumform (0,6 m&q/ml)
geleitet. Es wird mit Wasser eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 10 mg der
Titelverbindung.
N-n-Methoxy^-oxo-i-sulfo-S-azetidinyU^-phenylacetamid-Tetrabutylammoniumsalz
A) N-Chlor-N-(2-oxo-1-sulfo-3-a2etidinyl)-2-phenylacetamid-
Kaliuinsalz
15
15
Eine Lösung von 50 mg (S)-N-(2-Oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)-2-phenylacetamid-Kaliumsalz
(vgl. Beispiel 1) in 5 ml einer 4prozentigen Lösung von Natriumborat-decahydrat in Methanol
wird bei -5 C mit 20 μΐ tert.-Butylhypochlorit versetzt.
Nach 32minütigem Rühren wird das Gemisch bei 00C in 0,5 molarem
Kaliumphosphatpuffer vom pH-Wert 5,5 eingegossen. Die erhaltene
Lösung (pH-Wert 5,9) wird auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und zur Abtrennung des Methanols unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 100 ml
HP-20 AG chromatographiert. Die Säule wird mit 100 ml des
0,5 molaren Kaliuniphosphatpuffers sowie mit Wasser gewaschen.
Danach wird das Produkt mit einem 9 : 1 Gemisch aus Wasser und Aceton eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck
eingedampft. Es hinterbleiben 50 mg der Titelverbindung.
B) N-(3-Methoxy-2-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)-2-phenylacetamid-Tetrabutylammoniumsalz
Eine Lösung von 160 mg Lithiummethoxid in 5 ml Methanol wird
auf -78 C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 149 mg N-Chlor-N-(2-oxo-1-sulfo~3-azetidinyl)-2-phenylacet-
130051/0558
amid-Kaliumsalz in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Minuten bei -78°C gerührt und sodann in 100 ml einer 0,5 normalen
Lösung von einbasischem Kaliumphosphat gegossen. Hierauf wird das Gemisch dreimal mit Methylenchlorid gewaschen.
Die wäßrige Phase, wird mit 213 mg Tetrabutylammoniumbisulfat
versetzt und sodann dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 271 mg eines Öls erhalten, das an 25 g Kieselgel
chromatographiert und mit einem 4 : 1 Gemisch aus Methanol
und Methylenchlorid eluiert wird. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 149 mg des Produkts als öl erhalten.
15 Beispiel 48
N-(3-Methoxy-2-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)-2-phenylacetamid-Kaliumsalz
Eine Lösung von 91 mg N-(3-Methoxy-2-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)~2~phenylacetamid-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 47 in Wasser wird durch eine mit 10 ml des Ionenaustauschers AG 5OW-X2 in der Kaliumform gefüllte
Säule gegeben. Das Eluat wird unter Vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Digerieren
mit einem Gemisch aus Methanol, Aceton und Diäthyläther. Nach zweimaligem Digerieren mit Diäthyläther
wird das Produkt als Feststoff erhalten. Ausbeute 53 mg. IR-Absorptionsspektrum ν 1762, 1665 cm; NMR (CD^OD)
δ 3,41 (S, 3H, OCH,), 3,59 (S, 2H, CH0), 3,84 (ABq, J=6,3 Hz,
2H, H4), 7,30 (m, 5H, aromatisch).
C12H13N2O6'O/5H2O; CHN
ber.: 39,88 3,62 7,75
gef.: 39,62 3,65 7,60 35
L 130051/0553
1 Beispiel 49
3-Methoxy-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-
azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniümsalz
Methode I;
A) 2-0x0-3-[N-chlor-N-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
Eine Lösung von 0,9 g (S)-2-0x0-3-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl] -amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 4) in 80 ml Methylenchlorid wird bei 0 bis 5 C in eine Lösung von 3,17 g Natriumborat-decahydrat und
11,8 ml einer 5,25prozentigen Natriumhypochloritlösung in
70 ml Wasser eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 55 Minuten unter Eiskühlung kräftig gerührt. Danach wird das Gemisch
mit einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat verdünnt und das Gemisch dreimal mit jeweils
150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinter-
20 bleiben 0,94 g der Titelverbindung als öl.
B) 3-Methoxy-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
Eine Lösung von 667 mg Lithiummethoxid in 10 ml wasserfreiem
Methanol wird bei -78 C unter Rühren mit einer Lösung von 0,94 g 2-0x0-3- [N*-Chlor-N-[ (phenylmethoxy) -carbonyl] -amino] 1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei -78°C wird das Gemisch in eine 0,5 molare wäßrige Lösung
von einbasischem Kaliumphosphat gegossen und dreimal mit jeweils 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte
werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben
0,83 g eines Öls. Die Titelverbindung wird durch Chromatographie des Öls an 100 g Kieselgel und Eluieren mit
130051/05SS
310AU5
4 bis Sprozentigem Methanol in Methylenchlorid erhalten. Nach dem Eindampfen des Eluats werden 513 mg eines Öls erhalten.
IR-AbsorptionsSpektrum ν 1767, 1720 cm ;
c max
NMR (CDCl3) 63,40 (S, OCH3), 3,03 (ABq, J=6,5 Hz, H4),
5,08 (S,CH2), 6,00 (S,NH), 7,27 (S, aromatisch).
Methode II:
1^ Eine Lösung von 4O0 mg S-Benzyloxycarbonylamino-S-methoxy-2-0x0-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
in Wasser wird mit 10,9 ml einer 0,1 molaren wäßrigen Lösung von Tetrabutylammoniumbisulfat
versetzt, die mit Kalilauge auf einen pH-Wert von 4,3 eingestellt worden ist. Das Gemisch wird
dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 625 mg eines Schaums, dessen spektrale Eigenschaften denen
des gemäß Methode I erhaltenen Produkts gleichen. 20
Beispiel 50 :
3-Methoxy-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsättre-Kaliumsalz
Methode I:
25 N
A) 2-OXO-3-Fchlor-N-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-
azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 1,0 g (S)-2-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]
-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz (vgl. Beispiel
3), in 90 ml einer 4prozentigen Lösung von Natriumborat-
decahydrat in Methanol wird bei -10°C mit 420 μΐ tert.-Butylhypochlorit
versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei -10 C gerührt, sodann mit 100 ml einer 0,5 molaren wäßrige
Lösung von einbasischem Kaliumphosphat versetzt und mit 1 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Danach
wird das Gemisch unter vermindertem Druck auf 30 ml einge-
L 130051/055 3 J
engt. Das erhaltene wäßrige Konzentrat wird an 200 ml HB-20 AG chromatographiert. Zunächst wird eine Lösung von 50 g einbasischem
Kaliumphosphat in 1000 ml Wasser gefolgt von 2000 ml
Wasser durch den Austauscher geleitet. Schließlich wird das Produkt mit einem 10 : 90 Gemisch von Aceton und Wasser
eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft und die Titelverbindung aus Wasser umkristallisiert. Es werden
530 mg vom F. 173 bis 175°C erhalten.
B) 3-Methoxy-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 874 mg Lithiummethoxid in 10 ml wasserfreiem
Methanol wird bei -78°C mit einer Lösung von 857 mg 2-0x0-3-[N-chlor-N-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
in 13 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Nach 15 Minuten bei -78°C wird das Gemisch
in 200 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat gegeben und der pH-Wert mit 1 η
20
Salzsäure auf 5,5 eingestellt. Das wäßrige Gemisch wird dreimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid gewaschen und sodann
mit 1,169 g Tetrabutylammoniumbisulfat versetzt. Das
Produkt wird dreimal mit 200 ml Anteilen Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt,
25
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 150 g Kieselgel chromatographiert und das Produkt mit 2 bis 4 %
Methanol in Methylenchlorid eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 701 mg des Tetrabutylammoniumsalzes der
30
Titelverbindung erhalten. 51 mg des Öls werden in Wasser gelöst und durch eine mit 3 ml des Ionenaustauschers AG 50WX 2
in der Kaliumform (0,6 mÄq/ml) gefüllte Säule gegeben. Durch Eindampfen des Eluats unter vermindertem Druck werden 30 mg
eines Öls erhalten, das beim Anreiben mit Aceton kristalll-35
siert.
13 0051/0558
1 I R-Äbs orpt ions Spektrum: v„ (KBr) 1760, 1725 cm"1;
NMR (D2O) 03,48 (S, 3Η, OCH3), 3,92 (S, 2Η, H4); 5,20
(S, 2Η, CH2), 7,42 (S, 5Η, aromatisch); F. 196 - 198°C
5
Methode II:
A) i-Chlor-3-[N-chlor-N-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-2-azetidinon
Eine Lösung von 440 mg 3-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-azetidinon
(vgl. Beispiel 2C) in 40 ml einer 4prozentigen Lösung von Borax in Methanol wird auf 00C abgekühlt und
mit 0,5 ml tert,-Butylhypochlorit versetzt. Nach 30minütigem
Rühren bei O0C wird die Lösung in 200 ml kaltes Wasser gegossen und zweimal mit jeweils 100 ml Ä'thylacetat extrahiert.
Die A'thylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 546 mg der Titelverbindung
als öl erhalten.
B) 3-Methoxy-3-[[(phenylmethoxy]-carbonyl]-amino]-2- azetidinon
Eine Lösung von 730 mg (0,0025 Mol) 1rChlor-3-[N-chlor-N-[
(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-a2!etidinon in 5 ml
25 ο
Tetrahydrofuran wird auf -78 C abgekühlt und mit einer Lösung von 285 mg Lithiummethoxid in 4 ml Methanol versetzt.
Nach 20minütigem Rühren bei -78°C werden 0,6 ml Essigsäure und 0,6 ml Trimethylphosphit zugegeben. Die erhaltene Lösung
wird 5 Minuten bei -780C gerührt, sodann auf Raumtem-
peratur erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt. Hierauf wird die Lösung mit Äthylacetat verdünnt, mit 5prozentiger wäßriger
Natriumbicarbonatlösung, Wasser, Sprozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt ein öl, das auf 4 Kieselgelplatten mit Abmessungen 20 χ 20 cm χ 1 mm aufgetragen wird.
1 300B1/05SS
. - — —j
Γ - f/ 3104H5
Es wird mit einem 1 : 1-Gemisch aus Benzol und Benzylacetat
entwickelt. Die Hauptbande im UV-Licht mit einem Rf-Wert
von 0,25 wird isoliert und aufgearbeitet. Es werden 91 mg eines Öls erhalten, das in Diäthyläther kristallisiert. Der
erhaltene Feststoff wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Die Titelverbindung schmilzt bei 112 bis 114°C.
c) 3-Methoxy-2-oxQ-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-I -azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 25 mg 3-Methoxy~3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-azetidinon
in 0,175 ml Dichlormethan und 0,175 ml Dimethylformamid wird 24 Stunden mit 55,4 mg des Pyridin-Schwefeltrioxidkomplexes
gerührt. Danach wird die erhaltene Aufschlämmung mit 5 ml einer kalten, 0,5 molaren wäßrigen
Lösung von einbasischem Kaliumphosphat verdünnt, die auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt worden ist. Hierauf wird
das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf 40 ml einer mit HP-20 AG gefüllten Säule aufgebracht.
Eluiert wird mit weiterer Pufferlösung, Wasser und einem 9 : 1 Gemisch von Wasser und Aceton. Nach dem Eindampfen
des Eluats werden 32 mg der Titelverbindung als öl erhalten, das sich langsam verfestigt. Nach dem Umkristallisieren
aus Aceton schmilzt die Titelverbindung bei 196
25 bis 198°C (Zers.).
Beispiel 51
3-[ [1,3~Dioxo-2-phenyl-3-(phenylmethoxy)-propyl]-amino]-3-methoxy-2~oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
A) 3-[[1,3-Dioxo-2-phenyl-3-(phenylmethoxy)-propyl]-amino]-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
431 mg rohes 3-Amino-3-methoxy-2-oxo~1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 74), das Borax enthält, wird in 30 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. Nach
L- 130051/05 5 S J
'■ff.
* Zugabe von 317 μΐ wasserfreiem Pyridin wird die Lösung bei
-1O°C unter wasserfreiem Stickstoff als Schutzgas kräftig gerührt. Sodann wird eine Lösung von 568 mg α-(Benzyloxycarbonyl)-phenylacetylchlorid
in 3 ml wasserfreiem Acetonitril eingetropft. Die Dünnschichtchromatographie zeigt an,
daß diese Umsetzung innerhalb 15 Minuten beendet ist. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 17 ml einer 0,5 molaren
wäßrigen Lösung von Kaliumphosphatpuffer (pH-Wert 5,5) versetzt und der größte Teil des Acetonitrils unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit gleichen Volumina Methylenchlorid
extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Es hinterbleiben 1,032 g Rohprodukt, das in 3 ml Methylenchlorid gelöst und an einer mit Kieselgel gefüllten
Säule mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol aus Laufmittel chromatographiert wird, nach dem Eindampfen
hinterbleiben 470 mg der Titelverbindung.
B) 3-[[1,3-Dioxo-2-phenyl-3-(phenylmethoxy)-propyl]-amino]-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 470 mg 3-[[1,3-Dioxo-2-phenyl-3-(phenylmethoxy)
-propyl] -amino] -S-methoxy^-oxo-i-azetidinsulfon-
säure-Tetrabutylammoniumsalz in 15 ml 30 % Aceton enthaltendem
Wasser wird auf eine mit dem Ionenaustauscher Dowex 5OWX2 in der Kaliumform gefüllte Säule gegeben. Es wird mit
dem gleichen Lösungsmittel eluiert. Das gesamte Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 345 mg eines
amorphen Feststoffs erhalten, der zu einem amorphen Pulver
mit einem P. 100 bis 120°C gefriergetrocknet wird.
C2OH19°8N2SK CHNS
ber.: 49,37 3,94 5,76 6,59 gef.: 49,08 4,00 5,58 6,29
L 130061/0569 J
1 Beispiel 5 2
(—) -3- [ [ [ (Cyanomethyl) -thio] -acetyl] -amino] -S-methoxy^-oxo-1~azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 414 mg S-Amino-S-methoxy^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 74) in 50 ml wasserfreiem Acetonitril wird bei -2O°C mit 210 μΐ Diäthylanilin
und 169 mg Cyanomethylthioacetylchlorid versetzt. Nach 10 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem.
Druck abdestilliert und der Rückstand mit 22,8 ml einer 0,1 molaren wäßrigen Lösung von Tetrabutylammoniumsulfat
versetzt, die mit Kalilauge auf einen pH-Wert von 4,3 eingestellt worden ist. Das Produkt wird dreimal mit
jeweils 50 ml Anteilen Methylenchlorid extrahiert, sodann
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 60 g Kieselgel gereinigt.
Das Produkt wird mit 4 % Methanol enthaltendem Methylenchlorid eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 294 mg.
Das gereinigte Produkt wird durch 16 ml eines Ionenaustau-
scherharzes (AG 5OW-X2 in der Kaliumform (0,6 mÄq/ml geleitet.
Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 164 mg teilweise gereinigtes Produkt. Das Produkt wird weiter gereinigt
aun 100 ml Diaion AG HP 20 unter Verwendung von
Wasser als Elutionsmittel. Das Eluat wird unter verminder-25
tem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 126 mg Produkt, das
mit Diäthyläther digeriert wird. Es werden schließlich 76 mg der Titelverbindung vom P. 110 bis 125°C erhalten.
Beispiele 53-56
Beispiel 42, Methode II, wird mit den in Spalte I aufgeführten
Verbindungen wiederholt. Es werden die in Spalte II aufgeführten Produkte erhalten.
139051/055$
C8H | 1ON3S2°6K | 27 | C | 2 | H | 12 | N | 1 | s | 44 |
ber. : | 27 | ,66 | 3 | ,88 | 10 | ,10 | 1 | 8, | 53 | |
gef. : | ,25 | ,00 | ,84 | 7, | ||||||
Ul
ω ο
Ν>
cn
Spalte I
Spalte II
53 (+) -α- [ (Äminooxoacetyl) -amino] -2-furanessigsäure
[3S ( + ) -3- [ [ [ (Äminooxoacetyl) -amino] -2-furany!acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F. 212 Z er s -
215°C,
54 {+)-a-[[ί(Cyanomethyl -aminol-oxo
acetyl]-amino]-2-thiophenessigsäure
[3S (+_) ] -3- [ [ [ [ [ (Cyanomethyl) -Amino] -oxoacetyl]-Amino]-2-thienylacetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F. 195 - 197°C, Zers.
cn cn· Co
55 (R)-α-[(Äminooxoacetyl)-amino] phenylessigsäure
5 6 (R)-α-[(Aminocarbonyl)-amino3-phenylessigsäure
[3S(R*)J-3-[[[(Äminooxoacetyl)-amino]-phenylacetyl]-amino]-2-oxo-1
-azetidipsulfonsäure-Kaliumsalz, F. 207 - ^
[3S(R*)]-3-t[ί(Aminocarbonyl)-amino]-phenylacetyll—amino]—2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F. 225°C Zers.
τ - it W t
Beispiel 57
[3S(—)]-3-[[2-(Methylthio)-i-oxopropyl]-amino]-2-oxo-iazetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Beispiel 31, Methode II wird mit (+)-2-Methylthio)-propans
äure wiederhc
(Zers.) erhalten.
(Zers.) erhalten.
pansäure wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 173 C
[3S(R*)]-3-[[[[[2,3-DJOXO-4-[(phenylmethylen)-amino]-1-piperazinyl] -carbonyl] -amino] -phenylacetyl] ~amino] -2-0x0-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 0,7 g (R)-α-[[[2,3-Dioxo-4-[(phenylmethylen) amino]-1-piperazinyl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
und 0,8 g (S)~3-Amino-2-oxo-1~azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 6a) in 20 ml Acetonitril wird bei O0C unter Rühren mit 0,4 g Dicyclohexylcarbodiimid
tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird weitere 18 Stunden gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wird eingedampft.
Es hinterbleibt ein öliger Rückstand, der in Aceton gelöst und mit Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt wird. Die entstandene
Fällung der Titelverbindung wird abfiltriert und durch Säulenchromatographie an HP-20 mit Wasser als Elutionsmittel
weiter gereinigt. Es wird die Titelverbindung vom F. 193 bis 194°C erhalten.
Beispiel 59
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-](2-methoxy-2-oxoäthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidin-sulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 1,3 g (Z)-2-Amino-a-[(2-methoxy-2-oxoäthoxy)-imino]-4-thiazolessigsäure
und 2,03 g (S) -S-Amino^-oxo-iazetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 6A) in 50 ml Acetonitril wird bei O0C tropfenweise mit einer Lösung
von 1,03 g Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Acetonitril
13DQ51/05SÖ
3104Η5
versetzt. Nach 15stündigem Rühren wird der auskristallisierte
Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aoeton aufgenommen und
mit der äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt.
Die Titelverbindung wird isoliert und durch Säulenchromatographie an HP-2O mit Wasser als Elutionsmittel gereinigt.
:
erhalten.
erhalten.
reinigt. Es wird die Titelverbindung vom F. 195 bis 198°C
10 Beispiel 60
[3S(R*)]-3-[[[[[3-[[(4-Chlorphenyl)-methylen]-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyli-carbonyl]-amino]-pheny!acetyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 1r5 g (S)-3-AmInO-^-OXo-I-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 6A) in 100 ml wasserfreiem Diäthylenglykoldimethyläther wird mit 1,5 g
(R)-α-[[[3-[[(4-Chlorphenyl)-methylen]-amino]-2-oxo-iimidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure,
einer äquivalenten Menge Dicyclohexylcarbodiimid sowie 0,5 g Hydroxybenzotriazol versietzt und 12 Stunden gerührt. Danach
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Aceton aufgenommen und
filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung
wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung sowie wäßriger Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird die Methylenchloridlösung
über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und durch Zusatz von Diäthyläther ausgefällt.
Das Produkt wird aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther umkristallisiert. Das erhaltene weiße kristalline
Pulver wird in Aceton gelöst und mit einer äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton versetzt. Die Titelverbindung
fällt aus und wird abfiltriert. Es werden 1,4 g
35 Produkt vom F. 217 bis 222°C erhalten.
130051/OSS6
1 Beispiel. 61
[3S(R*)]-3-[[[[[2-ΟΧΟ-3-[(phenylmethylen)-amino]-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
5
5
2,25 g (S)-S-Amino-^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 6A) in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit einer äquivalenten Menge Dicyclohexylcarbodiimid,
2,5 g (R)-α-[[ [2-Oxo-3-[(phenylmethylen)-amino]-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
und 0,85 g Hydroxybenzotriazol versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem
Druck eingedampft und der Rückstand in 50 ml Aceton aufgenommen. Der auskristallisierte Diphenylharnstoff
wird abfiltriert und das Piltrat mit einer äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat in 20 ml Aceton versetzt.
Nach Zusatz von 100 ml Diäthyläther fällt die Titelverbindung aus und wird abfiltriert. Die Reinigung erfolgt durch Auflösen
der Verbindung in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Aceton und Ausfällung mit Wasser. Ausbeute 1,5 g vom
F. 224 bis 226°C (Zers.).
Beispiel 62
[3S(R*)]-3-[[[[[3-(Methylsulfonyl)-2-oxo-i-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinsul-
fonsäure-Kaliumsalz
2,25 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in 60 ml Dimethylformamid werden mit 1,9 g (R)-α[[[(Methylsulfonyl)-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure,
0,75 g Hydroxybenzotriazol und 2,3 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 12 Stunden gerührt.
Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 20 ml Aceton aufgenommen und
filtriert. Das Filtrat wird mit 1,87 g Kaliumperfluorbutansulfonat
in 20 ml Aceton versetzt. Nach Zusatz von Diäthyl-
L J
130051/086Ö
äther fällt die Titelverbindung aus. Ausbeute 2,0 g. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die Verbindung
bei 240 bis 245°C (Zers.).
5 Beispiel 63.
[3S(R*)]-3-[(Hydroxypheny!acetyl)-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
1,5 g (S) -S-Amino^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden mit 1,5 g Dicyclohcxylcarbodiimid, 0,5 g Hydroxybenzotriazol
und 0,6 g R-cc-Hydroxyphenylessigsäure versetzt und
16 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem
Druck eingedampft und der Rückstand in 20 ml Aceton aufgenommen. Der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff
wird abfiltriert und das Filtrat mit einer äquivalenten Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Nach Zugabe von Diäthyläther
fällt die Titelverbindung aus und wird abfiltriert. Ausbeute 1,3 g. Das Produkt wird durch Chromatographie an
HP-20 und mit einem 9:1 Gemisch von Wasser und Aceton als Eluierungsmittel gereinigt. F. 145 bis 1500C (Zers.).
[3S(S*)]-3-[(Hydroxypheny!acetyl)-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Beispiel 63 wird mit (S)-a-Hydroxyphenylessigsäure wiederholt.
Ei
halten.
halten.
holt. Es wird die Titelverbindung vom F. 195 bis 197°C er-
Beispiel 65
[3S(—)]-2-0x0-3-[(phenylsulfoacetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz (1 : 2)
2,25 g (S) -3-AmInO^-OXO-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in 100 ml wasserfreiem Diäthylenglykoldimethyl-
1300B1/08S8
äther werden mit 2,4 g Triäthylamin und 0,3 g Dimethylaminopyridin
versetzt und auf O0C abgekühlt. Sodann wird eine Lösung von 1,8 g (R)-a-Chlorcarbonyl)-phenylmethansulfonsäure
in 2O ml Diäthylenglykoldimethyläther eingetropft. Die Temperatur wird 2 Stunden bei O0C gehalten. Danach
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Aceton aufgenommen. Unlösliche
Substanzen werden abfiltriert, und das Filtrat wird mit einer äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat
versetzt. Nach Zusatz von Diäthyläther fällt die Titelvernindung
aus und wird abfiltriert. Ausbeute 1,4 g. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Wasser und
Aceton schmilzt die Verbindung bei 240 bis 245°C unter Zersetzung.
Beispiel 66
[3S(Z)-3-[C(2-Amino-4-thiazolyl)-[[(diäthoxyphosphinyl)-methoxy]-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 2,25 g (S)-3-Amino~2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 1,87 g (Z)-2-Amino-a-[[(diäthoxyphosphinyl)
-methoxy] -imino] -4-thiazolessigsäure, 0,75 g Hydroxybenzotriazol und 2,29 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt
und 12 Stunden gerührt. Danach wird der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit einer äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat
und 20 ml Aceton versetzt. Nach Zusatz von Diäthyläther fällt die Titelverbindung aus und wird abfiltriert.
Ausbeute 2,77 g. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an HP-20 und einem 9 : 1-Gemisch von Wasser und Aceton
als Eluierungsmittel gereinigt. Die Titelverbindung
35 schmilzt bei 155 bis 1600C (Zers.).
130051/0558
- 88/- Jf0J ,
- 3104Η5
1 Beispiel 67
[3S(Z)3-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[2-(1,1-dimethyläthoxy)-2-oxo-1-phenyläthoxy3-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 2,25 g (S) -S-Amino^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in 60 ml Dimethylformamid wird mit 2,4 g (Z)-2-Amino-a-[[2-(1,1-dimethyläthoxy)-2-oxo-1-phenyläthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure,
1 g Hydroxybenzotriazol und 1,5 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Aceton aufgenommen. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff
wird abfiltriert und das Piltrat mit einer äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt.
Nach Zusatz von Diäthyläther kristallisiert die Titelverbindung aus und wird abfiltriert. Die Reinigung der
Verbindung erfolgt durch Chromatographie an HP-20 mit einem 7 : 3-Gemisch von Wasser und Aceton als Eluierungsmittel.
Es werden 1 g Produkt vom F. >25O°C unter Zersetzung).
Beispiel 68
[3S (Z) ] -3- [ [ (2-Amino-4-thlazolyl)-' [ (tH-tetrazol-5-ylmethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidlnsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 1,9 g (S)-3-Amino-2-oxo-1~azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in 60 ml Dimethylformamid wird mit 1,4 g (Z)-2-Amino-a-[(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)-imino]-
4-thiazolessigsäure, 0,7 g Hydroxybenzotriazol und 1,4 g
Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 24 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert,
der Rückstand in Aceton aufgenommen und der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat
wird mit einer äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat in 10 ml Aceton versetzt. Durch Zusatz von 200 ml
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3104U5 Diäthyläther wird die Titelverbindung ausgefällt. Die Reinigung
erfolgt durch Chromatographie an HP-20 und mit Wasser
als Eluierungsraittel. Es werden 1,05 g Produkt vom P. 25O°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 69
[3S(Z) 3 -3-[ [ (2-Amino~4-thiazolyl)-[ (pheny litte thoxy) -imino] -acetyl]-amino]-2-OXO-I-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 1,5 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz,
1,23 g (Z)-2-Amino-a-[(pheny lmethoxy) -imino] -4-thiazolessigsäure, 0,57 g Hydroxybenzotriazol
und 1,14 g Dicyclohexylcarbodiimid in 60 ml Dimethylformamid wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert,
das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit einer äquivalenten Menge
Kaliumperfluorbutansulfonat in 10 ml Aceton versetzt. Nach Zugabe von 200 ml Diäthyläther fällt die Titelverbindung
aus und wird abfiltriert. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an HP-20 mit einem 9 : 1-Gemisch aus
Wasser und Aceton als Eluierungsmittel. Es werden 1 g Produkt vom F. 2000C (Zers.) erhalten.
25 Beispiel 70
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(carboxymethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz (1:1)
Ein Gemisch von 1,3 g [3S(Z)]-3-[[(2-Araino-4-thiazolyl)-[
[2-(diphenylmethoxy)-2-oxoäthoxy]-imino]-acetyl]-amino]-2-OXO-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
(1:1) (vgl. Beispiel 30) und 5 ml Anisol wird bei -15°C mit 25 ml Trifluoressigsäure
versetzt und 10 Minuten gerührt. Sodann werden bei -10 C langsam 100 ml Diäthyläther eingetropft und anschließend
50 ml Petroläther. Die entstandene Fällung wird unter Kühlung in 20 ml Wasser suspendiert und mit verdünnter
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Kalilauge auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt. Das Produkt wird durch Chromatographie an HP-2O gereinigt. Ausbeute
3,0 g der Titelverbindung vom F. 230 bis 235°C (Zers.).
5 Beispiel 71
[3S (Z) ]-3- [ [ U-Aminq^-thiazolyD-t [2-oxo-2- (phenylmethoxy) -äthoxyj -imino]Camino] ^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Beispiel 28 wird mit (Z)-2-Amino-a-[[2-oxo-2-(phenylmethoxy) -äthoxyj-imino]-4-thiazolessigsäure wiederholt. Es
wird die Titelverbindung vom F. 170°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 72
[3S(Z)3-3-[[[(2-Amino-2-oxoäthoxy)-imino]-(2-amino-4-thiazolyl)-acetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Beispiel 28 wird mit (Z)-2-Amino-a-[(2-amino-2-oxoäthoxy)-imino]-4-thiazolessigsäure
wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 205 bis 2100C (Zers.) erhalten.
Beispiel 73
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(hydroxyimino)-acetyl]
amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 0,6 g 90prozentigem Hydroxybenzotriazol in 100 ml Dimethylformamid wird mit 10 g des Molekularsiebs
4A 1 Stunde gerührt. Danach wird filtriert und das
Filtrat zu einer Lösung von 0,004 Mol (S) -S-Amino^-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in Dimethylformamid gegeben. Hierauf werden 0,89 g (Z)-2-Amino-a-(hydroxyimino)-4-thiazolessigsäure
und 0,91 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Das Gemisch wird etwa 16 Stunden
gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in 20 ml Aceton aufgenommen und
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3Ϊ04Η5
filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von Kaliumperfluorbutansulfonat
versetzt. Dabei fällt die Titelverbindung aus. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie
an HP-2O. Ausbeute 0,44 g vom F. 24O°C.
Beispiel 74
3-Methoxy-2-oxo-3~[(2-thienylacetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
A) 3-Amino-3-methoxy-2-oxo-1~azetidinsulfonsäure--Tetrabutylammoniumsalz
Eine Lösung von 143 mg (jt)-3-Methoxy-3-[ [ (phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2~oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutyl-
ammoniumsalz (vgl. Beispiel 49) in 15 ml wasserfreiem
Methanol wird mit 12 mg (0,1 Äquivalent) Na2B4O7^OH3O
und anschließend mit 72 mg lOprozentigem Palladiura-auf-Kohlenstoff
versetzt. Das Geraisch wird 15 Minuten bei 1 at
hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden
114 mg der Titelverbindung erhalten.
B) 3-Methoxy~2-oxo-3-[(2-thienylacetyl)-amino]-1-azetidin-
sulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz 25
Eine Lösung von 102 mg der in (A) erhaltenen Verbindung in 10 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 56,5 μΐ wasserfreiem
Pyridin versetzt und unter wasserfreiem Stickstoff als Schutzgas bei -10°C stark gerührt. Sodann wird eine
Lösung von 44 μΐ Thienylacetylchlorid in 1 ml wasserfreiem
Acetonitril eingetropft. Nach 15 Minuten ist die Umsetzung beendet, was sich durch dünnschichtchromatographische Analyse
ergibt. Sodann werden 4,2 ml einer 0,5 molaren Kaliumphosphatpufferlösung von pH-Wert 5,5 und 8,5 mg
(0,1 Äquiv.) Tetrabutylaitunoniumsulfat zugegeben, und der größte Teil des Acetonitrils wird unter vermindertem Druck
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abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit jeweils 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die
Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Es hinterbleiben 107 mg einer Schmiere. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel und mit einem Gemisch
aus Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel gereinigt.. Ausbeute 66 mg der Titelverbindung.
C) 3-Methoxy-2~oxo-3-[(2-thienylacetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 154 mg der in (B) erhaltenen Verbindung in 3 ml eines 30prozentigen Gemisches von Aceton und Wasser
wird auf eine mit dem Kationenaustauscher Dowex 5OWX2 in der Kaliumform gefüllte Säule gegeben und mit dem gleichen
Lösungsmittel eluiert. Das gesamte Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 95 mg Produkt erhalten,
das zu einem amorphen Pulver gefriergetrocknet
20 wird. F. 120 bis 135°C.
C1OH11N2°6S2Ki CHN S
ber.: 33,51 3,09 7,82 17,89
gef.: 33,46 3,08 7,92 17,64
25 Beispiel 75
[3S(Z) ]-3-[ [ (2-Amino-4-thiazolyl)-[ (carboxymethoxy) -imino] -acetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 0,1 g [3S (Z) ] -3- [ [ (2-*Amino-4-thiazolyl)-[[2-OXO-2-(phenylmethoxy)-äthoxy]-imino]-acetyl]-amino]
2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz (vgl. Beispiel 71) in einem Gemisch von 5 ml Äthanol und 5 ml Wasser wird
in Gegenwart von 0,2 g 1Oprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
bei Raumtemperatur hydriert. Nach 2 Stunden wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat gefriergetrocknet.
Es wird die Titelverbindung erhalten, die bei 235°C unter Zersetzung schmilzt.
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^ Beispiel 76
3-[[(S) -[(Aminocarbonyl)-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz, Isomer A
Eine Lösung von 277 mg 3-Amino-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 46, Methode II, Teil A) in 15 ml wasserfreiem Acetonitril wird bei -2O°C mit 71 μΐ (0,88 mMol) Pyridin sowie 166 mg
(D)-2-Amino-4-(2-thienyl)-5-(4H)-oxazolin-hydrochlorid versetzt.
Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt. Sodann wird ein zweiter Anteil von 71 μΐ Pyridin und 166 mg Oxazolin
zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in einem
Gemisch aus Wasser und Aceton aufgenommen und auf eine mit 20 ml des Kationenaustauschers AG 5OW-X2 in der Kaliumform
gefüllte Säule gegeben. Nach dem Eindampfen der Fraktionen 2 und 3 werden 248 mg eines Diastereomerengemisches erhalten.
Das Produkt wird gereinigt und die Diastereomeren werden an 130 ml Diaion AG HP 20 voneinander getrennt und mit Wasser
eluiert. Das Isomer A liegt in den Fraktionen 23 bis 28 vor (30 mg), während das Isomer B in den Fraktionen 35 bis 45
vorliegt (30 mg). Es werden jeweils 8 ml Fraktionen aufge-25
fangen. Die mittleren Fraktionen (10 mg) werden mit den Fraktionen der anderen Versuche vereint. Insgesamt werden
35 mg Isomer A und 59 mg Isomer B isoliert.
Isomer A schmilzt bei 158 bis 165°C
C11H13N4O7S2^O7SH2O,- CH N
C11H13N4O7S2^O7SH2O,- CH N
ber.: 31,05 3,29 13,18
gef.: 30,95 2,97 12,98
130061/0668
-ys-4A3,
3104U5
Isomer B schmilzt bei 160 bis 1700C unter Zersetzung.
C11H13N4O7S2.K.O,5H2O; CHNS
ber.: 31,05 3,29 13,18 15,05
gef.: 31,17 3,09 13,13 15,09
Beispiel 77
3-Methoxy-2-oxo~3-[(phenylsulfoacetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Dikaliumsalz
Eine Lösung von 366 mg rohem 3-Amino-3-niethoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 74a) und 38 mg Borax in 35 ml wasserfreiem Acetonitril wird unter Stickstoff als Schutzgas bei -1O°C und unter Rühren
mit 0,53 ml wasserfreiem Pyridin sowie anschließend innerhalb 2 Minuten mit einer Lösung von 348 mg α-Sulfophenylacetylchlorid-monoätherat
in 8 ml Acetonitril versetzt. Nach 20 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abfiltriert und der Rückstand mit 35 ml einer 0,5 molaren Kaliumphosphatpufferlösung vom pH-Wert 5,5 versetzt.
Danach werden 383 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat eingetragen,
und das Gemisch wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 685 mg Rohprodukt.
Das Rohprodukt wird mit 115 mg Rohprodukt aus einem zweiten
Versuch vereinigt und an einer mit SILICAT CC-4-Säule gereinigt. Zunächst wird Methylenchlorid und sodann 2, 4,
6, 8 und 10 % Methanol enthaltendes Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet. Das Produkt, ein etwa 6 : 1 Gemisch
der razemischen Diastereomeren in der Tetrabutylammoniumsalzform
wird in 20 % Aceton enthaltendem Wasser gelöst und mit dem Kationenaustauscher Dowex 5OW-X2 in der
Kaliumform in das Kaliumsalz überführt. Das Eluat wird gefriergetrocknet.
Es werden 171 mg der Titelverbindung vom F. 205 bis 210°C (Zers.) erhalten.
13ÖÖ51/065Ö
29 | C | 2 | H | 5 | -- | - | 4 | 3 | 104 | 145 | |
.H2O; | 29 | ,51 | 2 | ,89 | 5 | N | 1 | S | |||
ber. : | ,45 | ,74 | ,7 | 13, | 10 | ||||||
gef. : | ,5 | 12, | 82 | ||||||||
5 Beispiel 78
3-[(Carboxyphenylacetyl)-amino]-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Dikaliumsalz
Eine Lösung von 39 mg 3-[ [1,3-Dioxo-2-phenyl-3-(phenylmethoxy)-propyl]-amino]-3~methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfon-
säure-Kaliumsalz (vgl. Beispiel 51) in 5 ml Methanol wird
mit 3,9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 19 mg lOprozentigem
Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 20 Minuten bei
Atmosphärendruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.
Es hinterbleiben 34 mg eines glasartigen Produkts, das zu einem amorphen Pulver gefriergetrocknet wird.
F. 178 bis 1900C /Zers.).
20 C13H12O8N2S K2.0,5 H3O; C H N S
ber.: 35,20 3,18 6,32 7,23
gef.: 35,51 2,96 6,29 6,92
Beispiel 79
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[(2-(1,1-dimethyläthoxy) -1 - (methylthio)-2-oxoäthoxy]-imino]-acetyl]-amino]-2-0x0-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Beispiel 7 3 wird mit (Z)-2-Amino-a-[[2-(1,1-dimethyläthoxy)-1-(methylthio)-2-oxoäthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure
wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 1300C (Zers.)
erhalten.
Beispiel 80
(—)-3-Butoxy-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-0x0-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
L 130051/0558 J
Γ 9G
Mgt 310AH5
Eine Lösung von 185 rag 2-Oxo-3-[N-chlar-N-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 49A) in 1 ml Dimethylformamid wird auf ~78PC abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 3,8 ml einer
0,73 η Lösung von Lithium-n-butoxid in n-Butanol versetzt.
Nach 15 Minuten wird eine 0,5 molare Lösung von einbasischem Kaliumphosphatpuffer zugegeben, und das Gemisch wird dreimal
mit jeweils 4O ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte
werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben
179 mg des Tetrabutylammoniumsalzes der Titelverbindung.
Eine Lösung von 109 mg des Tetrabutylammoniumsalzes in Aceton wird mit 60 mg Kaliumsalz der Perfluorbutylsulfonsäure
in Aceton versetzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat
versetzt. Die Titelverbindung kristallisiert aus, wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 66 mg vom F. 186,5
bis 187,5°C (Zers.).
Beispiel 81 (3—(E)]-S-Methoxy-S-[[(methoxyimino)-[2-[C(phenylmethoxy) - carbonyl] -amino] -4-thiazolyli -acetyl] -»amino--2-oxo-1-azetidin
sulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Suspension von 0,175 mMol S-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 46, Methode II A) und 0,017 mMol Natriumborat in 2 ml Dichlormethan
wird bei 0 C mit 28 μΐ Pyridin sowie 0,175 mMol
(E)-α-(Methoxyimino)-2-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-4-thiazolylacetylchlorid
versetzt» Nach 1 Stunde wird das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und in Wasser gegossen. Die
organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird an 20 SilicAR CC -4 Kiesel-
L nftfiM/ncefi J
■ψ.
ΑΛ(" 3104Η5
gol gereinigt. Es werden 43 mg des entsprechenden Tetrabutylammoniumsalzes
der Titelverbindung erhalten.
43 mg Tetrabutylammoniumsalz werden in 0,5 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 20 mg Kaliumperfluorbutansulfonat
in 0,5 ml Aceton versetzt. Nach Zusatz von 3 ml Diäthyläther wird der auskristallisierte Feststoff abfiltriert
und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 28 mg der Titelverbindung vom F. 144 bis 146°C (Zers.)·
Beispiel 82
[3—(Z) ]-3-Methoxy-3- [
{
(methoxyimino) - [2-[ [ (phenylmethoxy)-carbonyl]^amino]-4-thiazolyl]-acetyl]-amino]-2-oxo-iazetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Beispiel 81 wird mit (Z)-α-(Methoxyimino)-2-[[(phenylmethoxy)
-carbonyl]-amino]-4-thiazolylacetylchlorid wiederholt.
Es wird die Titelverbindung vom F. 168 bis 172°C
(Zers.) erhalten.
Beispiel 83
3-[[(R)-g-[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)~carbonylJ-amino"]--phenylacetyl] -amino] -3-methoxy-2-oxo-1 -azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 0,69 mMol S-dinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in 30 ml wasserfreiem Acetonitril wird bei -20°C unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren mit 242 μΐ wasserfreiem Pyridin und sodann
mit einer Lösung von 352 mg (R)-α-[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-ipiperazinyl)
-carbonyl] -amino] -phenylacetylchlorid in 4 ml Acetonitril versetzt. Nach 1 Stunde werden 84 μΐ Pyridin
und anschließend nochmals 117 mg des Säurechlorids in 1 ml
Acetonitril zugegeben. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten gerührt, sodann mit 24 ml einer 0,5 molaren Lösung von einbasischem
Kaliumphosphatpuffer pH-Wert 5,5 versetzt und zur
/055S
Γ" -. V
I _ "Λ Of S,
Abtrennung des Acetonitrils unter vermindertem Druck konzentriert.
Der wäßrige Rückstand wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden
vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 546 mg eines Rückstandes, der an Kieselgel
mit Methylenchlorid sowie mit einem Gemisch aus 2 %, 4 % und 6 % Methahnol in Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert
wird. Es werden zwei Fraktionen (285 mg und 173 mg) des entsprechenden Tetrabutylammoniumsalzes der
Titelverbindung erhalten.
Die 173 mg-Fraktion wird auf 4,5 g des Kationenaustauscher
Dowex 5O-X2 in der Kaliumform gegeben und mit einem Gemisch aus Aceton und Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft.
Es werden 119 mg der Titelverbindung erhalten. 104 mg dieser Substanz werden in Wasser gelöst und auf eine mit HP-2O-AG
gefüllte Säule gegeben. Durch Eluieren mit Wasser, einer Sprozentigen Lösung von Aceton in Wasser sowie einer 10prozentigen
Lösung von Aceton in Wasser werden schließlich
20 60 mg Produkt als Gemisch ungefähr gleicher Teile
Diastereomeren erhalten. Durch Gefriertrocknen der 60 mg-Fraktion
wird ein Feststoff vom F. 171 bis 172°C (Zers.) erhalten.
25 Beispiel 84
N-(3-Butoxy~2~oxo~1~sulfo-3~azetldinyl)-2-phenylacetamid-Tetrabutylammonlumsalz
Beispiel 80 wird mit N-Chlor-N-(2-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)-2-phenylacetamid-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 47A zur Herstellung des entsprechenden Kaliumsalzes) wiederholt.
Es wird die Titelverbindung als öl erhalten. NMR (CDCl3) 3,62 (s,2H,CgH5CH2), 4,03 (ABg,H, vO7cps, C-4
CH2), 6,98 (s,1H,NH) und 7,30 ppm (S5H,CgH5).
35
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Beispiel 85
(R)-3-Methoxy~2-oxo-3-[(pheny!acetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Es wird eine 1 molare Lösung des Dimethylformamid-Schwefeltrioxidkomplexes
hergestellt durch langsame Zugabe von Trxmethylsilylchlorsulfonat zu Dimethylformamid bei O0C
und anschließendes 30minütiges Evakuieren auf einen Druck von 0,1 Torr bei O bis 25°C. Unter Argon als Schutzgas werden
50mg (R)-N-(3-Methoxy~2-oxo-1-azetidinyl)-phenylacetamid
in 0,2 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf O0C abgekühlt. Sodann werden 0,428 ml kalte 1 molare
Dimethylformamid-Schwefeltrioxid-Komplexlösung zugegeben,
und das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Hierauf wird das Gemisch in 15 ml einer 0,5 η wäßrigen Lösung von einbasischem
Kaliumphosphat gegossen. Das Gemisch wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Dxchlormethanextrakte
werden verworfen. Hierauf werden 73 mg Tetrabutylammoniumbisulfat
eingetragen. Danach wird das Gemisch dreimal mit jeweils 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dxchlormethanextrakte
werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene viskose ölige Rückstand
wird an Mallincrodt CC-4 Kieselgel (50 : 1) mit 2 % Methanol enthaltendem Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert.
Es werden 34 mg (R)-3-Methoxy-2-oxo-3-[(phenylacetyl) -amino]· -i-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
erhalten. Durch Ionenaustausch an Dowex 5OW-X2 in der
Kaliumform (10 Äquivalente) wird die Titelverbindung erhalten. Das wäßrige Eluat wird gefriergetrocknet. F. 1300C
30 (Zers.). [a]D +520 (C=O,5 in Wasser).
Beispiel 86
Beispiel 73 wird mit α-[[(1-Äthyl-4-hydroxy-3-methyl-iH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-5-yl)-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
wiederholt. Es wird (S)-3-//77"(1-Äthyl-4-hydroxy-3-methyl-1
H-pyrazolo-/3,4-b/pyridin-5-yl) -carbonyl./-amino7-phenylacety]J7-aminq/-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
vom F. 233 bis 236 C (Zers.) erhalten.
130051/0558
1 Beispiel 87
(R) -S-Äcetylamino-S-methoxy^-oxo-i -azetidinsulf onsäure-Kaliumsalz
Ä) 3-Acetylamino-i-[1-carboxy-2-methyl-(propyl)]-(3R)-3-methoxy-2-oxoazetidin
Eine Lösung von 650 mg (6R~cis)-7-Acetylamino~7-methoxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
und 191 mg Natriumbicarbonat in Wasser wird mit 11 ml einer Aufschlämmung von technischem Raney-Nickel, (0,6 g/ml)
versetzt, die bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen worden ist. Das Reaktionsgefäß mit dem Gemisch wird in ein
auf 170 C vorerhitztes ölbad eingetaucht und beginnt innerhalb
2 bis 3 Minuten unter Rückfluß zu kochen. Die ölbadtemperatur wird bei 150 bis 170 C gehalten. Nach 15minütigem
Rückflußkochen wird die Umsetzung durch Abkühlen in einem Eisbad abgebrochen. Der Katalysator wird durch Kieselgur
abfiltriert und das Filtrat (pH-Wert 11) wird mit 1 η
Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die wäßrige
Lösung wird fünfmal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte
werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben
487 mg eines Öls. Durch Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit Chloroform wird das Produkt als öl
erhalten. Ausbeute 381 mg.
B) 3-Acetylamino-1- [1- (acetyloxy) -2-methyl-(propyl) 3 - (3R) -3-methoxy-2-oxoazetidin
464 mg des in (A) erhaltenen Produkts werden in 15 ml wasserfreiem
Acetonitril gelöst. Die Lösung wird 15 Minuten mit Argon gespült. Sodann werden 359 mg Kupferacetat eingetragen,
und das Gemisch wird 1 Minute gerührt, um das SaIzzu lösen. Sodann werden 797 mg Bleitetraacetat eingetragen.
Durch das Gemisch wird weiterhin Argon hindurchgeleitet, und die Temperatur des Reaktionsgemisches wird durch Ein-
L 130051/0558 J
stellen des Reaktionsgefäßes in ein auf 55 bis 65°C heißes ölbad erhöht. Das Gemisch wird 15 Minuten auf diese Temperatur
erhitzt. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Kieselgur filtriert und der Filterrückstand
gründlich mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und unter vermindertem wruck
eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und viermal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte
werden vereunigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 382 mg der
Ti helverbindung als öl.
C) (R)-N-(3-Methoxy-2-oxo-1-a2etidinyl·)-acetamid
Das aus (B) erhaltene öl wird in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 1 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird in einem
Eis-Methanolbad auf -10 bis -15°C abgekühlt und mit 194 mg Kaliumcarbonat und danach mit 53 mg Natriumborhydrid versetzt.
Anschließend wird das Gemisch 110 Minuten bei -15 bis -8°C gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lösung mit 1 η Salzsäure auf einen pH-Wert
von 6 eingestellt. Die Lösung wird sodann erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiben 224 mg eines
Öls. Das öl wird an Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch aus 5 % Methanol und 95 % methylenchlorid
eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 169 mg eines
Öls erhalten. Die Titelverbindung kristallisiert aus einem Gemisch von Diäthyläther und pentan. Ausbeute 131 mg vom
F. 106 bis 112°C. Bei 1O3,5°C erfolgt Sintern.
3005 1/0558 J
D) (R)-3-Acety!amino-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Unter Argon als Schutzgas werden 50 mg (R)-3-Acetylamino~3-methoxy~2-oxo-1-azetidin
in einem Kolben vorgelegt und auf 0°c abgekühlt. Hierauf werden 0,95 ml einer 1 molaren Lösung
von Dimethylformamid-Schwefeltrioxidkomplex in Dimethylformamid
zugegeben, und die Lösung wird 15 Minuten gerührt. Danach wi.rd der Kolbeninhalt in 40 ml einer 0,5 η
K HPO.-Lösung gegossen und die Lösung zweimal mit jeweils 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte
werden verworfen. Die wäßrige Lösung wird mit 1,2 Äquivalenten Tetrabutylammoniumsulfat versetzt und das Gemisch
viermal mit jeweils 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 39 mg Produkt. Das Tetrabutylammoniumsalz wir$ durch Ionenaustausch
an Dowex 5O-X2 in der Kaliumform in <3le Titelverbindung
überführt. Durch Eindampfen der wäßrigen Fraktion werden
19 mg Kaliumsalz erhalten, dessen NMtl-Spektrum identisch
ist mit dem Produkt von Beispiel 46/IB und dem aus natürlichen Quellen isolierten Produkt.
Beispiel 88
25 +
(-)-3-[(Azidopheny!acetyl)-amino]-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulf onsäure-Kaliumsalz
A) (-)-3-[(Azidopheny!acetyl)-amino]-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulf ons äure-Te tr abu ty lainmoniumsal ζ
Eine Lösung von 202 mg 3-Ämino-3-methoxy~2-oxo-1-azetidin-
sulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz in 20 ml wasserfreiem Acetonitril wird bei -20°C unter wasserfreiem Stickstoff
als Schutzgas und unter kräftigem Rühren mit 167 μΐ wasserfreiem
Pyridin und 96 μΐ α-Azidophenylacetylchlorid ver-35
setzt. Nach 20 Minuten werden 12 ml einer 0,5 molaren wäßrigen
Lösung von einbasischem Kaliumphosphatpuffer, pH-Wert 5,5 zugegeben, und das Acetonitril wird unter vermindertem
130051/0568
Druck abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte
werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 281 mg
Rohprodukt als Schmiere. Das Produkt wird an 30 g Kieselgel mit Methylenchlorid und Gemischen aus Methylenchlorid und
Methanol bis zU 6 % Methanol chromatographisch gereinigt. Es werden 231 mg der Titelverbindung erhalten.
B) (—)-3-[(Azidopheny!acetyl)-amino]-S-methoxy-^-oxo-i-azeti
dinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 231 mg (+_) -3- [ (Azidophenylacetyl) -amino] 3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammonium-
salz in 15 ml eines Gemisches aus 30 % Aceton und 70 % Wasser wird auf eine mit 3 ml Dowex 5OW-X2 in der Kaliumform
gefüllte Säule gegeben und mit Wasser eluiert. Das gesamte Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben
168 mg eines farblosen Glases als 1 : 1 Gemisch von
20 Diastereomeren. Dieses Produkt wird auf eine mit 60 ml
HP20-AG gefüllte Säule aufgesetzt und mit Wasser sowie 10 % Aceton enthaltendem Wasser eluiert. Es werden 71 mg eines
1 : 1 Gemisches razemischer Diastereomeren und 70 mg eines 1 : 3 Gemisches razemischer Diastereomeren erhalten. Das
2b 1 ' 1-Gemisch wird gefriergetrocknet und bei 40 C unter vermindertem
Druck getrocknet. Es wird die Titelverbindung als Hemihydrat vom F. 1300C (Zers.) erhalten.
Beispiel 89
3- [(Azidophenylacetyl)-amino] -S-methoxy^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz, Isomer A
35
35
Das in Beispiel 88 B erhaltene 1 : 3 Gemisch wird bei Raum temperatur in deuteriertem Wasser stehengelassen. Es
l- 130051 /05SÖ J
ς ττ r\. | 35 | C | 3 | H | 1 | 7 | N | 7 | S |
ber.: | 35 | ,90 | 3 | ,26 | 1 | 7 | ,45 | 8 | ,98 |
gef. : | ,94 | ,07 | ,24 | ,02. | |||||
kristallisiert das Isomer A aus. Nach'dem Abkühlen wird die
Mutterlauge abgetrennt, und die Kristalle (28 mg) werden bei 4O°C unter vermindertem Druck getrocknet. Das Produkt
schmilzt bei 13O°C unter Zersetzung. Es handelt sich um
5 ein Monodeuterat.
Beispiel 90
[3-(R*) 1 -3-[[[f(4~Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino] -pheny!acetyl]
-amino] -3-itiethoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 0,69 rnMol 3-Amino~3-methoxy~2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in 30 ml wasserfreiem Acetonitril wird bei -20°C unter Stickstoff und unter Rühren
mit 242 μΐ wasserfreiem Pyridin und danach mit einer · Lösung von 352 mg (R)-α-[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylacetylchlorid
in 4 ml Acetonitril versetzt. Nach 1 Stunde werden 84 μΐ Pyridin sowie 117 mg
weiteres Säurechlorid in 1 ml Acetonitril zugegeben. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten gerührt/ danach mit 24 ml
einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphatpuffer,
pH~Wert 5,5 verdünnt und zur Abtrennung des Acetonitrils eingedampft. Der wäßrige Rückstand wird dreimal
mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der erhaltene Rückstand (546 mg) wird auf eine SilicAR CC-4 gefüllte Säule aufgesetzt und mit Methylenchlorid,
sowie mit 2 %, 4 % und schließlich 6 % Methanol enthaltendem Methylenchlorid eluiert» Es werden zwei Fraktionen
(285 mg und 173 mg) gereinigtes Produkt in der Tetrabutylammoniumsalzform
erhalten.
Die Behandlung der 173 mg Fraktion an 4,5 g Dowex 5O-X2 in
der Kaliumform mit einem Gemisch aus Aceton und Wasser als "" Eluierungsmittel liefert 119 mg des Kaliumsalzes. 104 mg dieser
Substanz werden auf eine mit HP2O-AG gefüllte Säule in
L 130051/0558 J
Wasser aufgesetzt. Das aufeinanderfolgende Eluieren mit Wasser, 5 % Aceton in Wasser und schließlich 10 % Aceton in
Wasser liefert 60 mg Produkt als 1 : 1 Gemisch der Diastereomeren und 21 mg Produkt als 9 ; 1-Gemisch der Diastereomeren.
D'ie Gefriertrocknung der 60 mg Fraktion liefert die Titelverbindung vom F. 171 bis 172°C (Zers.)
SK.H2O; | 4 | 1 | C | 4 | H | 1 | 2 | N | 5 | S |
ber. : | 4 | 1 | ,23 | 4 | ,37 | 1 | 2 | ,65 | 5 | ,78 |
gef. : | ,39 | ,12 | ,58 | ,63 | ||||||
.H2O; | 41 | C | 4 | H | 1 | 2 | N |
ber.: | 41 | ,23 | 4 | ,37 | 1 | 2 | ,65 |
gef. : | ,43 | ,11 | ,28 | ||||
Die Gefriertrocknung der 21 mg Fraktion liefert die Titelverbindung
vom F. 171 bis 172°C (Zers.).
Die Behandlung der 285 mg-Fraktion des Tetrabutylammoniumsalzes
mit Dowex 5O-X2 in der Kaliumform liefert 145 mg Kaliumsalz, das mit den restlichen 15 mg der vorstehend erwähnten
119 mg Fraktion des Kaliumsalzes vereinigt wird. Dieses Material wird auf die vorstehend beschriebene an
HP 20-AG behandelt. Es werden weitere 31 mg Produkt als 1:1-Gemisch der Diastereomeren und weitere 42 mg Produkt
als 9:1-Gemisch der Diastereomeren erhalten. Die Gesamtmenge des 1:1-Gemisches der Diastereomeren beträgt 91 mg und die
Gesamtmenge des 9:1-Gemisches der Diastereomeren 63 mg.
Beispiel 91
[3S(Z)]-3-[[(Methoxyimino)-[2-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-4-thlazolyl]-acetyl]-amino]~2-oxo-1-azetidinsul£on-
säure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 0,170 mMol (S)-3-AmInO-^-OXO-I-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
und 0,170 mMol Natriumborat in 2 ml Methylenchlorid wird bei O0C mit 62 μΐ Pyridin
und 0,51 mMol (Z)-α-(Methoxyimino)-2-[[(phenylmethoxy)-
130051/0558 J
3Ϊ0ΑΗ5 carbonyl]-amino]-4-thiazolylacetylchlorid versetzt. Nach
40 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt und danach mit 5,1 al einer 0,1 molaren
Lösung von Tetrabutylammoniumsulfat, abgepuffert auf einen.
pH-Wert von 4, versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser vom pH-Wert 2 und Wasser vom pH-Wert 7
gewaschen, danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an 10 g SilicAR CC-4 Kieselgel gereinigt und mit 10 % Methanol
enthaltendem Methylenchlorid eluiert. Das Eluat wird eingedampft.
Das erhaltene Tetrabutylammoniumsalz wird nach dem Auflösen in einem Gemisch aus Aceton und Wasser auf 8 ml
des Ionenaustauscher AG 5OW-X2 in der Kaliumform gegeben und mit Wasser eluiert. Das Eluat wird aus den Fraktionen
1 und 2 abdestilliert. Es hinterbleiben 40 mg der Titelverbindung vom F. 172 bis 174°C (Zers.).
.HpO; | 37 | C | 3 | H | • 1 | 2 | N | 1 | 1 | S |
ber.: | 37 | ,84 | 3 | ,33 | 1 | 2 | ,99 | 1 | 1 | ,87 |
gef.: | ,95 | ,30 | ,73 | ,53 | ||||||
Beispiel 92
IP. säure-Kaliumsalz
(—)~3-Butoxy-2-pxo-3-[(pheny!acetyl)-amino]-T-azetidinsulfon-
a) 3-[Chlor-(phenylacetyl)-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
Eine Lösung von 350 mg (S)-2-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]
-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in 3 ml Methylenchlorid wird bei 0 C zu einer Suspension von 1,27 g Natriumborat in 4,72 ml einer 5,25prozentigen
Lösung von Natriumhypochlorit und 20 ml Wasser gegeben. Nach 1 Stunde wird das Gemisch mit 25 ml einer 0,5 molaren
wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat versetzt und das Gemisch dreimal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt,
L 130051/0550 J
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft. Es werden 344 mg der Titelverbindung erhalten.
B) (—)-3-Butoxy~2-oxo-3~[(pheny!acetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
Eine Lösung von 344 mg 3-[Chlor-(phenylmethoxy)-carbonyl] amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in 5 ml Dimethylformamid wird mit 6 ml einer 0,73 η Lösung von
n-Lithiumbutoxid in n-Butanol und 1 ml Dimethylformamid bei -7 8°C unter Stickstoff als Schutzgas versetzt. Nach 10 Minuten
wird das Gemisch mit 175 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat verdünnt und dreimal
mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird an 80 g SilicAR CC-4 Kieselgel gereinigt und mit 4 bis 8 % Methanol enthaltendem Methylenchlorid eluiert.
4W Das Eluat wird eingedampft. Es werden 130 mg der Titelverbindung
erhalten.
C) (—) -3-BUtOXy^-OXO-S- [ (phenylacetyl).-amino] -1-azetidinsul-
fonsäure-Kaliumsalz 25
Eine Lösung von 43 mg (+)-3-Butoxy-2-oxo-3-[(pheny!acetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in einem 9 : 1-Gemisch aus Wasser und Aceton wird auf eine mit 5 g des Kationenaustauschers Dowex AGMP 5OW-X2 in der Kalium-
J:orm gefüllte Säule gegeben. Das Produkt wird mit Wasser eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck eingedampft.
Es werden erhalten.
Es werden 20 mg der Titelverbindung vom F. 122 bis 125°C
C ,H J O.SK.0,5 H0O: CHNS
gg I O I y £. D Δ
ber.: 44,66 4,96 6,95 7,94
gef.: 44,77 4,76 6,76 7,75
L- Hinnen /nciS —J
130Q51/05SS
1 Beispiel 93
(—)-B-Äthoxy-^-oxo-S-[(phenylacetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 200 mg 3-[Chlor-(phenylacetyl)-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in 4 ml Dimethylformamid wird mit 10,2 ml einer 0,5 normalen Lösung von Lithiumäthoxid in Äthanol bei -78 C unter Stickstoff
als Schutzgas versetzt. Nach 10 Minuten wird das Geraisch mit 15 ml einer O,5 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem
Kaliumphosphat verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Der Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt,
über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird an 20 g SilicAR CC-4 Kieselgel gereinigt und das Tetrabutyiaminoniumsalz mit 2 % Methanol in Methylenchlorid
eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 40 mg Produkt erhalten.
Das Tetrabutylammoniumsalz wird in einem 9 : 1 Gemisch aus Wasser und Aceton gelöst und auf eine mit 5 g des Kationenaustauscher Dowex AGMP 5OW-X2 in der Kaliumform gefüllte
Säule gegeben. Das Produkt wird mit Wasser eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 25 mg
25 der Titelverbindung vom F. 94 bis 96°C erhalten.
C1 | 3H15N | 2°6 ; | 42, | 62 | 4, | 10 | 7 | ,65 | 8 | ,74 |
ber. : | 40, | 36 | 3, | 66 | 6 | ,77 | 8 | ,44 | ||
gef.: | ||||||||||
30 Beispiel 94
[3- (Z) [-3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl) -{methoxyimino) -acetyl] -amino]-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 3-Amino-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in 20 ml Acetonitril und 1 ml Pyridin wird unter Kräftigem Rühren bei 0 bis 5°C in eine
L 130051 /05Ba
Suspension von (Z)-α-(Methoxyimino) -^-amino-^-thiazolylacetylchlorid
in 20 ml Acetonitril eingetragen.- Nach 1 stündigem Rühren in der Kälte wird das Gemisch mit 100 ml einer
0,5 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat verdünnt. Der pH-Wert des Gemisches beträgt 4,8. Danach wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in mäglichst wenig Wasser aufgenommen,
das eine geringe Menge Aceton enthält. Durch Chromatographie an 200 ml des Kationenaustauschers AG 5OWX2 in der
Kaliumform und Eluieren mit Wasser und Eindampfen des Eluats wird das Rohprodukt als Kaliumsalz erhalten. Die
weitere Reinigung an 200 ml HP 20-AG mit Wasser als Eluierungsmittel,
Eindampfen des Eluats, Digerieren des Produkts mit einem Gemisch aus Acetonitril und Diäthyläther und danach
zweimal mit Diäthyläther liefert 59 mg des Produkts als amorphes Pulver/ das langsam schmilzt und sich oberhalb
1500C zersetzt.
2N5OySK; | 28 | C | 2 | H | 1 | N | 78 | 1 | 5 | S | K | 37 |
ber. : | 27 | ,77 | 2 | ,90 | 1 | 6, | 87 | 1 | 3 | ,36 | 9, | 11 |
gef. : | ,77 | ,82 | 5, | ,63 | 10, | |||||||
Beispiel 95
[3R(R*) und 3S (S*) ]-3-[ [ [ (Aminocarbonyl)-amino]-phenylacebyl]-amino]~3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Λ) (—)-3-[(Aminophenylacetyl)-amino]-3
azetidinsulfonsäure; inneres Salz
Eine Lösung von 209 mg (+_) -3- [ (Azidophenylacotyl) -amino] -3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kciliumsalz
; vgl. Beispiel 88 in 60 ml wasserfreiem Methanol werden mit 0,6 ml wasserfreier Trifluoresslgsäure und 105 mg lOprozentigem
Palladium auf Kohlenstoff versetzt und 1 Stunde hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat
unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 271 mg
3a Rohprodukt.
130051/0553
N | 7 | S | |
13 | ,07 | 7 | ,48 |
12 | ,81 | ,32 | |
- iv -
3104U5
B) [3R(R*) und 3S(S*)]-3-[[[(Aminocarbonyl)-amino]-phenylacetyl] -amino] -S-methoxy^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 271 mg der in (A) erhaltenen Verbindung in 6,5 ml Wasser wird mit 87 mg Kaliumcyanat versetzt und
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck auf etwa 2 ml eingedampft und
an 100 ml HP 20-AG mit Wasser als Eluierungsmittel chroinatographiert.
Nach dem Gefriertrocknen werden 29 mg Isomer A
vom F. 1600C (Zers.) erhalten.
C13H15N4O7SK.H2O; C H
C13H15N4O7SK.H2O; C H
ber.: 36,44 3,99 gef.: 36,35 3,79 15
[3R(S*) und 3S(R*) ]~3-[ [ [ (AininocarbonyD-aminoJ-phenylacetyl] -amino]-3-itiethoxy-2-oxo~1-azetidinsulfonsäure-Kaliuinsalz
Neben den beiden in Beispiel 95 gebildeten Kaliumsalzen entstehen 21 mg der Titelverbindungen/ die nach dem Gefriertrocknen
bei 160°C unter Zersetzung schmelzen. C13H15N4O7SK.Sesquihydrat; CH NS
ber.: 35,69 4,14 12,81 7,33
gef.: 35,98 3,87 12,50 7,32
Beispiel 97
[3-(S*)3-3-Methoxy-3-[[[[[2-oxo-3-[(phenylmethylen)-amino]-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 306 mg rohem S-Amino-S-methoxy^-oxo-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vermutlich enthaltend 274 mg organisches Material; hergestellt gemäß Beispiel 74) in 20 ml wasserfreiem Acetonitril wird unter
Stickstoff als Schutzgas bei -20°C mit 0,30 ml (3,72 mMol)
L 13Q051/0558 J
13Q051/0558
wasserfreiem Pyridin und anschließend mit 484 mg (S)[[[[(2-Oxo-3-phenylmethylen)-amino]-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]
-2-thieny.lacetylchlorid in 10 ml wasserfreiem Acetonitril
versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur langsam auf 0 C ansteigt. Danach wird das Re
aktionsgemisch mit einem großen Volumen Methylenchlorid verdünnt und mit 22 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung
von einbasischem Kaliumphosphatpuffer pH-Wert 5,5 versetzt.
Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 508 mg eines Rückstandes erhalten, der an 50 g
SilicAR CC-4 chromatographiert wird. Als Eluierungsmittel wird Methylenchlorid sowie 2 % und 4 % Methanol enthaltendes
MGthylenchlorid verwendet. Es werden 251 mg Tetrabutylammoniumsalz
der Titelverbindung erhalten.
251 mg des Salzes in Aceton werden mit einer Lösung von 107 mg Kaliumperfluorbutansulfonat in mehreren ml Aceton
versetzt. Nach Zugabe von Äthylacetat wird die entstandene Fällung abfiltriert und dreimal durch Zentrifugieren mit
Äthylacetat gewaschen. Danach wird der Rückstand unter vermindertem Druck bei 400C/1 Torr während 2 Stunden getrocknet.
Es werden 95 mg Kaliumsalz als 1 : 2-Gemisch der
25 Diastereomeren vom P. 200°C (Zers.) erhalten.
C21 | H2 | 1 | N6 | OgS2K; | 42 | C | 3 | H | 1 | 4 | N | 10 | S |
ber. : | 43 | ,85 | 3 | ,60 | 1 | 3 | ,28 | 10 | ,87 | ||||
gef. : | ,02 | ,74 | ,94 | ,71. | |||||||||
13005 1/0560 J
Beispiel 98 f1-2-OXO-3- [.[ (phen
1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
(—eis) -4-Methyl-2-oxo-3- [.[ (phenylmethoxy) -carbonyl] -amino] -
^) N--Benzyloxy-tert.-boc*-allothreoninamid
S
Eine Lösung von 6,9 g d,l-tert.-Boc-allothreonin und dem
freien Amin aus 5,3 g O-Benzylhydroxylamin-HCl ( O7033 Mol;
Freisetzung mit Äthylacetat-Natriumbicarbonat) in 80 ml
Tetrahydrofuran wird mit 4,82 g N-Hydroxybenzotriazol und 6,5 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Tetrahydrofuran
versetzt. Nach etwa 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Aufschlämmung filtriert, das Filtrat unter vermindertem
Druck eingedampft und der Rückstand an 400 ml Kieselgel chromatographiert. Es wird mit 5 bis 10 % Äthylacetat
enthaltendem Chloroform eluiert.Es werden jeweils Fraktionen von 200 ml aufgefangen. Die produkthaltigen Fraktionen
7 bis 22 werden eingedampft. Es werden 6,8 g der Titelverbindung erhalten.
B) (—cis)-N-Benzyloxy~3-tert.-butoxycarbonylamino-4-methylazetidlnon
Eine Lösung von 6,8 N-Benzyloxy-tert.-box-allothreonlnamid
in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit 5,24 g Tripheny!phosphin
und 3,2 ml Azodicarbonsäurediäthylesizer versetzt und 16 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert und'der Rückstand an 500 ml
Kieselgel chromatographiert. Es wird mit Methylenchlorid eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand als
Diäthyläther umkristallisiert. Es werden insgesamt 2,65 g des Azetidinons erhalten. Die nochmalige Chromatographie
der Mutterlaugen und gemischten Fraktionen liefert weitere 0,6 g Produkt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Diäthyläther
(abgekühlt auf -200C wird eine Änalysenprobe
35 der Titelverbindung vom F. 140 bis 142°C erhalten.
Anm.: * Boc bedeutet die Butoxycarbonylgruppe.
130051/0551
*-j*2.
c) (—cis)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-1-hydroxy-4-methylazetidinon
Eine Lösung von 3,2 g cis-N-Benzyloxy-3-tert.-butoxycarbonylamino-4-methylazetidinon
in 200 ml 95prozentigem Äthanol wird mit 0,7 g lOpirozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt
und in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach 40 Minuten sind 249 ml Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird
abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Es werden in zwei Anteilen insgesamt
2,05 g der Titelverbindung vom F. 134 bis 136°C erhalten.
D) (—cis)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-methylazetidinon
'° Eine Lösung von 2,05 g cis~3-tert.-Butyloxycarbonylaraino-1-hydroxy-4-methylaz.etidinon
in 60 ml Methanol wird mit insgesamt 90 ml einer 4,5 molaren Ammoniumacetatlösung (40, 20
und 30 ml Anteile) sowie 45 ml einer 1,5 molaren Titantri-
chloridlösung (20, 10 und 50 ml Anteile) versetzt. Die zweite
20
und dritte Zugabe .erfolgen nach 15 bzw« 120 Minuten. Nach
135 Minuten wird die Lösung mit dem gleichen Volumen 8prozentiger Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit jeweils
300 ml Äthylacetat! extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit' einem Gemisch von jeweils 100 ml 5prozen-
tiger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden in zwei Anteilen
1,65 g eines Feststoffes erhalten. Ein Anteil der ersten Kristallmenge wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Es
wird die Analysenprobe vom F. 176 bis 179,5°C erhalten.
E) (—cis)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-methylazetidinon
Eine Lösung von 1,55 g cis-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-
methylazetidinon in 4 ml Methylenchlorid und 4 ml Anisol wird auf O0C abgekühlt und mit 50 ml kalter Trifluoressigsäure
13Ö051/05S8
r
An, " ""
3104Κ5 versetzt. Nach 90 Minuten werden äie Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Benzol versetzt und erneut eingedampft. Dies wird noch zweimal wiederholt.
Danach wird der Rückstand in 25 ml Aceton aufgenommen, der anfängliche pH-Wert von 2,5 mit 5prozentiger wäßriger
Natriumbicarbonatlösung auf den pH~Wert 7 eingestellt und das Gemisch mit 2 ml Chlorameisensäurebenzylester versetzt.
Die Lösung wird 4 Stunden bei 0 C und einem pH-Wert von 7 stehengelassen. Danach wird das Aceton unter vermindertem
Druck abdestilliert. Die erhaltene Aufschlämmung wird filtriert. Das Filtrat wird mit Kochsalz gesättigt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Feststoff wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung getrocknet. Die organischen Schichten werden
vereinigt, konzentriert und der Rückstand an 200 ml Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit einem 3:1 Gemisch
aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden jeweils 100 ml-Fraktionen
aufgefangen. Die produkthaltigen Fraktionen 4 bis 11 werden eingedampft. Es werden 850 mg der Titelverbindung erhalten.
Nach dem Umkristallisieren einer Probe aus Diäthyläther wird die Analysenprobe vom F. 165 bis 166°C erhalten.
**) (—eis) -4-Methyl-2-oxo-3- [[ (phenylmethoxy) -carbonyl] -amino] -1 -azetidinsulf
onsäure-Kaliumsaljz
Eine Suspension von 0,75 g cis-S-Benzyloxycarbonylamino^-
methylazetidinon in 7 ml Dimethylformamid (getrocknet mit Molekularsieb 4A, das 15 Stunden im Argonstrom bei 32O°C
aktiviert worden ist) und 7 ml Methylenchlorid (getrocknet mit basischem Al2O3) wird mit 1,66 g Pyridin-Schwefeltrioxidkomplex
versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas werden weitere 1,66 g des
Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplexes zugegeben. Das Gemisch wird weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt.
Danach wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 4,6 g eines Rückstandes erhalten,
der mit 300 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von
L 130051/0558 J
einbasischem Kaliumphosphat versetzt und 10 bis 15 Minuten auf 10 bis 40 C erwärmt und gelöst wird. Die erhaltene Lösung
wird abgekühlt, auf eine mit HP20-AG gefüllte Säule mit den Abmessungen 3 χ 60 cm gegeben und mit 400 ml einer 0,5 molaren
wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat, 1 Liter Wasser und einem 14:1 Gemisch aus Wasser und Aceton eluiert.
Es werden Fraktionen von jeweils 100 ml aufgefangen. Die produkthaltigen Fraktionen 13 bis 26 werden eingedampft. Es
werden 280 mg der Titelverbindung erhalten, die aus einem Ge-
® misch von Methanol und Petroläther umkristallisiert wird.
Ausbeute 257,5 mg analytisch reiner Verbindung vom F. 214 bis 215,5°C (Zers.).
C12H13H2
SO6K; | 40 | C | 3 | H | 7 | N | 9 | S | 11 | K |
ber. : | 40 | ,90 | 3 | ,72 | 7 | ,95 | 8 | ,10 | 10 | ,10 |
gef. : | ,43 | ,60 | ,89 | ,69 | ,82 | |||||
O6SK; | 40 | C | 3 | H | 7 | N | 9 | S | 1 | 1 | K |
ber. : | 40 | ,90 | 3 | ,72 | 7 | ,95 | 8 | ,10 | 1 | 0 | ,10 |
gef. : | ,72 | ,60 | ,99 | ,80 | ,82. | ||||||
Beispiel 99
(3S-trans)~4-Methyl-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]
(3S-trans)~4-Methyl-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]
1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
20
Beispiel 98 wird mit i-tert.-Boc-threonin wiederholt. Es wird
die Titelverbindung vom F. 133 bis 135°C erhalten.
C12H13N2
25
Beispiel 100
(3S-trans)-4-Methyl~2-oxo-3-C(phenylacetyl)-amino]-1-azetidin-
(3S-trans)-4-Methyl~2-oxo-3-C(phenylacetyl)-amino]-1-azetidin-
sulfonsäure, Kaliuinsalz
A) (3S)-S-Amino-^-methyl-^-oxo-i-azptidinsulfonsaure-Tetra-
bufcylammoniumsalz
Eine Lösung von 352,4 mg (4S-trans-4~Methyl-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)
-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
in 20 ml destilliertem Wasser wird mit 37 3,5 mg (1 mMol)
Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt. Nach lOminütigem
J 1SÖ0S1/05SS
Γ -
3104Η5 Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Natriumchlorid
gesättigt und dreimal mit jeweils 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Es werden 536 mg Tetrabutylammoniumsalz erhalten.
Das Produkt wird in 25 ml Dimethylformamid gelöst, mit 270 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und hydriert.
Danach wird der Katalysator durch Kieselgur abfiltriert und das Filtrat zweimal mit jeweils 2,5 ml Anteilen Dimethylformamid
gewaschen. Es wird die Titelverbindung in Lösung erhalten.
B) (3S-trans) ^-Methyl^-oxo-S- [(phenylacetyl) -amino] -1-
azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
15
15
Das in Stufe (4) erhaltene Rohprodukt (das Filtrat und die
Waschlösungen) wird bei O0C mit 206 mg Dicyclohexylcarbodiimid,
153 mg N-Hydroxybenzotriazol sowie 138 mg Phenylessigsäure
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 00C
20
und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach
wird die entstandene Fällung abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Aceton
aufgenommen und filtriert. Das Filtrafc wird mit 25 ml Aceton versetzt, das mit Kaliumjodid gesättigt ist. Sodann werden
25
200 ml Diäthylather zugegeben.' Der erhaltene Feststoff
(752,7 mg) ist ein Gemisch aus dem Kaliumsalz und dem Tetrabutylammoniumsalz der Titelverbindung. Der Feststoff wird in
50 ml einer 0,5 normalen wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat gelöst und auf eine HP-20-Säule gegeben. Es
30
wird mit Wasser sowie mit wäßrigem Aceton eluiert. Es werden mehrere produkthaltige Fraktionen erhalten, die vereinigt und
eingedampft werden. Es hinterbleibt das gereinigte Tetrabutylammoniumsalz. Eine wäßrige Lösung des Produkts wird mit dem
Kationenaustauscher Dowex 5OW-X2 in der Kaliumform behandelt.
35
Das Eluat wird eingedampft. Es werden 121,4 mg der Titelverbindung
erhalten. Nach dem Digerieren mit einem Gemisch aus
130051/0568
Aceton und Hexan werden 104,6 mg der Titelverbindung vom
F. 211 bis 213°C erhalten.
5H2O; | 41 | C | 4 | H | 8 | N | 9 | S | 1 | 1 | K |
ber. : | 41 | ,72 | 4 | ,09 | 8 | ,11 | 9 | ,28 | 1 | 1 | ,32 |
gef. : | ,70 | ,01 | ,07 | ,01 | ,02 | ||||||
Beispiel 101
(eis) -4-Methyl-2-oxo-3- [.(pheny!acetyl) -amino] -1 -azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 320 mg (_+-cis-) -4-Methyl-2-oxo-3- [ [ (phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
in 20 ml Wasser wird mit 483 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
versetzt und auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt.
Danach wird die Lösung 6 mal mit jeweils 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt
und eingedampft. Es werden 517,3 mg eines Öls erhalten. Eine Lösung dieses Öls in 15 ml Dimethylformamid wird
mit 400 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt
und 90 Minuten in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird
der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 150 mg Phenylessigsäure, 169 mg N-Hydroxybenzotriazol und 247 mg Dicyclohexylcarbodiimid
versetzt und 7 1/2 Stunden gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand in 20 ml Aceton aufgenommen und filtriert. Das Piltrat wird mit 25 ml einer 0,044 molaren
Kaliumjodidlösung in Aceton versetzt. Nach dem Verdünnen mit dem gleichen Volumen Diäthyläther wird eine Fällung erhalten,
die abfiltriert wird (330 mg). Das Produkt wird in 20 ml einer 0,05 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat
aufgenommen und auf eine mit 50 ml HP-20 gefüllte Säule gegeben. Eluiert wird mit 200 ml Wasser und danach mit
einem 1 : 9 Gemisch aus Aceton und Wasser. Es werden Fraktionen von jeweils 50 ml aufgefangen. Das Rydon-positive Material
findet sich in den Fraktionen 6 bis 10. Durch Eindampfen der Fraktionen 7 bis 9 werden 81 mg eines Feststoffs erhalten.
130051/05SS
' n>t\ 3104H5
Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von ncetonitril und Wasser werden 46 mg der Titelverbindung erhalten, die
sich oberhalb 2O5°C versetzt. Eine zweite Ausbeute von 6 mg wird aus dem Filtrat erhalten. Eine weitere Ausbeute von 5 mg
wird durch Eindampfen der Fraktionen 6 und 10 und Umkristallisieren erhalten.
C12H13N2O5SK; CHNS K
ber.: 42.84 3,89 8,33 9,53 11,62 gef.: 42,76 3,82 8,32 9,26 11,63
Beispiel 102
[3S-[3a(Z),4ß]]-3-[ [ (2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl) -amino] ^-yiethyl-^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
A) (3S-trans) -4-Methyl-2-oxo-3- [ [ (phenylmethoxy) -carbonyl]-amino] -1-azetidinsulfonsäure-· Tetrabutylammoniumsalz
Eine Lösung von 352,4 g (3 S-trans)-4-Methyl-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)
-carbonyl]-aminoy-i-azetidinsulfonsäure-Kalium-20
salz in 20 ml Wasser wird mit 373,5 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
versetzt. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden
vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 534,6 mg der Titelverbindung erhalten.
B) [3S-[3g(Z) ,4ß] ]-3-[ [ (2-Amino-4-th:Uzolyl) -methoxyimino) -acetyl] -amino] ^-methyl^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 534,6 mg der Verbindung von Stufe (A) in 20 ml Dimethylformamid wird mit 220 mg lOprozentigem
Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 2 3/4 Stunden bei
Atmosphärendruck hydriert. Danach sind 26,3 ml Wasserstoff aufgenommen. Das Gemisch wird filtriert und zweimal mit
2,5 ml Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt (25 ml) und unter Stick-
L- ,
SI/0554
ψ 3104U5
stoff mit 161 mg (Z)-α-(Methoxyimino) -^-amino-^-thiazolessigsäure,
136 mg N-Hydroxybenzotriazol und 164,8 mg Dicyclohexylcarbodiimid
versetzt und gerührt. Das Gemisch wird weitere 16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach
wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert, und der gummiartige Rückstand in Aceton aufgenommen
und filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von 272 mg (0,8mMol)Kaliumperfluorbutansulfonat in 0,8 ml Aceton versetzt.
Die Aufschlämmung wird mit dem gleichen Volumen Diäthyläther verdünnt und filtriert. Es werden 325,5 mg Rohprodukt
erhalten, das durch Chromatographie an 85 ml H-20 AG gereinigt wird. Eluiert wird mit 400 ml Wasser, sowie 400 ml
eines 9 : 1 Gemisches aus Wasser und Aceton. Es werden 50 ml Fraktionen aufgefangen. Aus den Fraktionen 3 bis 10 werden
335 mg Produkt erhalten. Die Fraktionen 3 bis 5 werden eingedampft und der Rückstand mit einem Geraisch aus Aceton und
Hexan digeriert. Es werden 97,3 mg der Analysenprobe erhalten. Die Fraktionen 6 bis 10 werden ebenfalls eingedampft
und in gleicher Weise digeriert. Es werden weitere 90,4 mg
Produkt als Feststoff erhalten.
C10H12N5O6S2K; CHNSK
ber.: 29,92 3,01 17,45 15,97 9,74
gef.: 30,32 3,49 15,82 13,95 10,45
NMR(D2O) 1,57 (3H, d,,=7), 3,97 (3H,S), 4,3O(1H, d von q,
/=7,3), 4,7O(1H, d. /=7), 6
Beispiel 103
[3S- [3ct(Z) , 4ß] 3 -3- [ C (2-Amino-4-thiazolyl) - [ (1-carboxy-1 -
methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-
azetidinsulfonsäure-Dikaliumsalz
A) N-Benzyloxy-tert.-boc-thre^oninamid
Eine Lösung von 8,76 g tert.-Boc-threonin und dem freien Amin 35
aus 6,4 g O-Benzylhydroxylamin-HCl (Freisetzung mit fithylacetat-Natriumbicarbonat)
in 100-ml Tetrahydrofuran wird
13Ö051/0 55S
6,12 g N-Hydroxybenzotriazol und 8,24 g Dicyclohexylcarbodiimid
in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 26 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt, danach
filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 300 g Kieselgel chromatographiert.
Eluiert wird mit Chloroform und einem 3 : 1 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden 7,2 g der
Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Diäthyläthor und Hexan werden 4,18 g der Titelverbindung erhalten.
B) (3S-trans)-N-Benzyloxy-3-tert.-butoxycarbonylamino-4-methylazetidinon
Eine Lösung von 12,67 g N-Benzyloxy-tert.-boc-threoninamid,
11,5 g Triphenylphosphin und 6,23 ml Azodicarbonsäurediäthylester
in 380 ml Tetrahydrofuran wird etwa 16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gorührt. Danach wird die
Lösung eingedampft und an 900 g Kieseitgel chromatographiert.
Eluiert wird mit einem 3 : 1 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden 13,69 g Produkt erhalten, die aus
einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert wird. Ausbeute 9,18 g der Titelverbindung.
C) (3S-trans)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-1-hydroxy-4-methyl-
azetidinon
Eine Lösung von 9,18 g (3S-trans)-N-Benzyloxy-3-tert.-butoxycarbonylamino-4-methylazetidinon
in 300 ml 95prozentigem
Äthanol wird mit 1,85 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
versetzt und in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach 141 Minuten wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristalli-35
siert. Es werden 5,12 g der Titelverbindung erhalten.
130051/056*
310AH5
D) (3S-trans)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-methylazetidinon
Eine Lösung von 4,98 g (3S-trans)-B-tert.-Butoxycarbonylamino-1-hydroxy-4-raethylazetidinon
in 200 ml Methanol wird mit 132 ml einer 4,5 molaren Lösung von Anamoniumacetat und
danach mit 66 ml einer 1,5 molaren Lösung von Titantrichlorid
versetzt und 4 1/2 Stunden gerührt. Danach wird die wäßrige Lösung mit dem gleichen Volumen 8prozentiger wäßriger
Kochsalzlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird eingedampft. Es werden 3,48 g
Rohprodukt erhalten, das aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert wird. Es werden 3,3 g der Titelverbindung
erhalten.
E) (3S-trans)-3-Benzyloxycarbonylamino-'4-methylazetiäinon
Eine Lösung von 3,3 g (3S-trans)-S-tert.-Butoxycarbonylamino-4-methylazetidinon
in 10 ml Dichlormethan und 10 ml Anisol wird auf 0°C abgekühlt und mit 112 ml Trifluoressig-
20. säure versetzt. Die Lösung wird 90 Minuten gerührt und danach
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol versetzt und erneut eingedampft. Diese Maßnahme
wird zweimal wiederholt. Danach wird der Rückstand in 70 ml Aceton aufgenommen und die Lösung mit 5prozentiger
wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Hierauf werden innerhalb 1 Stunde bei einem
pH-Wert von 6,5 bis 7,5 insgesamt 5,33 g Chlorameisensäurebenzylesttar
zugegeben. Das Geraisch wird 30 Minuten beim pH-Wert 7 gerührt, danach mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und dreimal mit jeweils 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt und
eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit 1 Liter Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Eluiert wird mit
einem 4 : 1-Gemisch aus Äthylacetat. Es werden 2,19 g Produkt.erhalten,
das aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert wird. Ausbeute 1,125 g der Titelverblndung.
1 13005 1/05BS
- 1 yf -
3104Ü5
F) (3S-trans)-4-Methyl-2-oxo-3-[[(phenylroethoxy)-carbonyl] -amino]-i-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
Eine Lösung von 600 mg (3S-trans)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-iuethylazetidinon
in 2 ml Dimethylformamid wird auf 0 c abgekühlt und mit 4 ml einer 0,8 molaren Lösung von
Schwefeltrioxid in Dimethylformamid versetzt. Das erhaltene
Gemisch wird 1 Stunde unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt und danach in 80 ml einer 0,5 molaren
wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat vom pH-Wert 5,5 eingegossen. Die Lösung wird dreimal mit jeweils
50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden verworfen. Hierauf werden 868 mg Tetrabutyl-
ammoniumbisulfat zugegeben. Die erhaltene Lösung wird viermal
mit jeweils 75 ml Anteilen Methy^enchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit 8prozentiger wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,54 g
der Titelverbindung erhalten. «
G) [3S-[3g(Z),4ß]]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-diphenylmethoxycarbonyl-· 1 -methyläthoxy) -imino] -^acetyl] -amino] -4-methyl-2-oxo~1--azebldinsulfonsäure~Kali umsalz
25 ' ;
Eine Lösung von 1,54 g der in Stufe (F) erhaltenen Verbindung in 45 ml Dimethylformamid wird mit 800 mg lOprozentigem
Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 2 Stunden in
Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird der Katalysator
30
abfiltriert und das Filtrat mit 1,24 g (Z)-2-Amino-a-[(1-
diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-imino]-4-thiazolylessigsäure,
0,4 g N-Hydroxybenzotriasol und 580 mg Dicyclohexylcarbodiimid
versetzt und etwa 16 Stunden gerührt. Anschließend wird die erhaltene Aufschlämmung unter verminder-35
tem Druck eingedampft und der Rückstand mit 20 ml Aceton
digeriert und filtriert. Das Piltrat sowie 2 ml der Waschlö-
130051/055*
sung wird mit 868 mg Kaliuinperfluorbutansulfonat in 3 ml
Aceton versetzt. Danach wird das Gemisch mit 75 ml Diäthyläther verdünnt. Der überstand wird von der Fällung dekantiert,
mit Diäthylather digeriert und filtriert. Es werden
0,91 g der Titelverbindung erhalten. Die Mutterlauge wird mit weiteren 100 ml Diäthyläther verdünnt. Dabei werden
nochmals 0,45 g der Titelverbindung erhalten.
H) [3S-[3a(Z) ,4ß] ]-3-.[ C (2-Amino-4-thiazolyl) - [ (1-carboxy-imethyläthoxy)-amino]-acetyl]-amino]~4-methyl-2-oxo-1 -
azetidinsulfonsäure-Dikaliumsalz
Eine Aufschlämmung von 140 mg der in Stufe (G) erhaltenen
Verbindung (erste Kristallausbeute) in O,5 ml Anisol wird
bei -12°C mit 2,5 ml einer auf -1O°C abgekühlten Trifluoressigsäure
unter Stickstoff als Schutzgas versetzt und gerührt. Nach 10 Minuten werden 10 ml Diäthyläther und 5 ml
Hexan zugegeben, und die erhaltene Aufschlämmung wird 5 Minuten bei -12°C gerührt. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur
erwärmt. Der Feststoff wird abzentrifugiert und
zweimal mit Diäthyläther gewaschen. Der feste Rückstand wird in 5 ml kaltem Wasser gelöst, sofort mit 0,4 η Kalilauge
auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt und danach auf ein mit 80 ml HP-20 AG gefüllte Säule gegeben. Eluiert wird
mit Wasser. Es werden Fraktionen von jeweils 10 ml aufgefangen. Die Fraktionen 7 bis 11 werden eingedampft, Der
Rückstand wird mit Aceton versetzt und nochmals eingedampft. Dies wird weitere zweimal wiederholt. Der Rückstand wird
mit Diäthyläther digeriert. Es werden 72 mg der Titelver-
30 bindung vom F. 35O°C (Zers.) erhalten.
S2K2; | 30 | C | 2 | H | 1 | 3 | N | 1 | 2 | S | 1 | 5 | K |
ber.: | 29 | ,51 | 3 | ,95 | 1 | 2 | /69 | 1 | 1 | ,53 | 1 | 2 | ,28 |
gef. : | ,63 | ,20 | ,96 | ,94 | ,78 | ||||||||
L Λ
Ü3ÖÖ5 1/0558
YhY
NMR(D2O) 1,46(S, 6H), 1,58(1Η, d, /=7j 4,28(1H, d von q,
1=1, 2,5), 4,67 (1H, d, /=2), 6,95ppm(S, 1H).
Die verbleibenden 1,22 g [3S-[3a(Z),4B]]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-diphenylmethoxycarbonyi-1-methyläthoxy)-
imino]-acetyl] -amino^-methyl^-oxo-irazetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
(Kristallausbeute 1 und 2) werden auf die vorstehend beschriebene Weise mit 4r2 ml Anisol und 16 ml
Trifluoressigsäure versetzt und 13 Minuten bei -15 C behandelt.
Das Rohprodukt wird an einer mit 300 ml IIP-20 AG gefüllten Säule chromatographiert. Es werden Fraktionen von
jeweils 60 ml aufgefangen. Aus den Fraktionen 6 bis 9 werden nach Behandlung auf die vorstehend beschriebene Weise
694 mg der Titelverbindung erhalten.
Beispiele 104 bis
Beispiel 11 wird wiederholt, jedoch werden die in Spalte I
angegebenen Verbindungen eingesetzt. Es werden die in Spalte II angegebenen Produkte erhalten.
L -i
130051/05$*
ω cn |
ω ο |
Spalte | ro cn |
I | to O |
Bei spiel |
|||||
Ol
cn
Spalte II
CSt
crt
crt
104. 2-Amino-a-t [2-(T , 1-dimethyl-
äthoxy)-1-methyl-2-oxoäthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure
105. (R)-α-[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-4-hydroxypheny!essigsäure
106. (+)-α-[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-2-furanessigsäure
107. (R)-α-f[(4-&thyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-1,4-cyclohexadienessigsäure
108. (R)-α-[t[2,3-Dioxo-4-[(phenylmethylen)-amino]-1-piperazinyl]
carbonyl]-amino]-4-hydroxyphenylessigsäure
109. (Z)-2-Amino-a-[ (1-raethyläthoxy)
imino]-4-thiazolessigsäure [3S(Z)]-3-[ [[(2-Amino-4-thiazolyl)-[2-(1,1-dimethyläthoxy)-1-methyl-2-oxoäthoxy]-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
Hydrat (1:1); F. 280 C Zers.
[3S(R*)]-3-[ [ [t(4-Äthyl-2,3-dioxo-4-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-(4-hydroxyphenyl)-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure,
Kaliumsalz, F. 197°C Zers.
[3S(+)]-3- [ [ [ [ (4-Äthyl-2,3-dioxo-4-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-2-furanylacetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz;
F. 169 - 171°C
[3S(R*)]-3- [ [1f4-Cyclohexadien-1-yl-[t(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-acetyl]
-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz, F. 185 C (Zers.)
[3S(R*)]-3-[ [ [[[2,3-Dioxo-4-f(phenylethyl en)-amino]-1-piperazinyl]-carbonyl]-amino]-(4-hydroxyphenyl)-acetyl]-amino]-2-OXO-1-azetidinsulf
onsäure-Kaliumsalz, F. 194 - 197°C Zers.
[3S(Z)]-3-[ [ (2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-g-oxo-1-azetidinsulf
onsäure-Kaliumsalz, F. 195 C Zers.
Ul
ω ο
to
ϋΐ
Beispiel
10.
.
ο
ο
απ
ο
απ
ο
«η
ent
β»
ent
β»
112.
113,
114.
115,
Spalte I
(Z)-2-Amino-a-(phenv
4-thiazolessigsäure
,oxyimino)-
(R)-a-[[[3- [ [(4-Hydroxyphenyl)-methylen]-amino]-2-oxo-i-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
(R)-α-[[[2-OXO-3-[(4-pyridinylmethylen)-amino]-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
(Z)-2-Amino-a-[[i-methyl-2-oxo-2-(phenylmethoxy)-äthoxy]-imino]
4-thiazolessigsäure
(Z)-2-Amino-a-[(cyclopentyloxy)-imino]-4-thiazolessigsäure
(R)-α-[[1-0XO-2-[[(phenylmethoxy) -carbonyl]-amino]-äthyl]-amino]
phenylessigsäure Spalte II
[3S(Z) ] -3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl) -iphenoxyimino)-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F. 165°C (Zers.)
[3S(R*)]-3-[[[[[3-[[(4-Hydroxyphenyl)-methylen]
-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F. 236°C Zers.
[3S(R*)]-2-OXO-3-[[[[[2-OXO-3-[(4-pyridinylmethylen)-amino]-1-iinidazoliäinyl]
-carbonyl] -amino]-phenylacetyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure, Kaliumsalz, F. 23O°C Zers.
[3S(Z)]-3-t[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[1-methyl-2-oxo-2-(phenylmethoxy)-äthoxy]-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure,
Kaliumsalz, F. 110-1150C Zers.
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(cyclopentyloxy) -iminoj-acetyl] -amino] -2-OXO-I1-azetidinsulfonsäure,
Kaliumsalz, F. Zers.
200°C
[3S(R*)]-2-Oxo-3-[[phenyl-[[[[(phenylmethoxy)
-carbonyl]-amino]-acetyl]-amino] -acetyl]-amino]-1-azetidinsulfonsaure-Kaliumsalz,
< F. 26O°C Zers. .
116.
2-Furanessigsäure (S)-3- [ (2-Furanylacetyl) -amino] -2-oxo-Ixazetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F. Zers.
1100C
co
cn
cn
co
ο
ο
to cn cn
cn
Spalte I
Spalte II
ο
cn
cn
cn
cn
117. (R)-a-[[(2-Oxo-3-phenyl-1-imida-
zolidinyl)-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
118. (R) -α- [ [ [2-OXO-3- (phenylethyl) -1 imidazolidinyl]-carbonyl!-amino]-phenylessigsäure
119. α-[[[3-[(2-Furanylmethylen)-amino] 2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-4-hydroxypheny!essigsäure
120. (R)-α-I[[3-[[3-(2-Furanyl)-2-
propenyliden] -amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
121. (Z)-2-AnUnO-CC- [ [ [ (äthy!amino)-carbonyl]
-oxy]-imino]-4-thiazolessigsäure
122, (R) -α- [ t [ 2,3-Dioxo-4- (phenylethyl)
1-piperazinyl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
(3S)-2-OXO-3-[ [ [[(2-oxo-3-phenyl-1-imidazolidinyl)
-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F. 217 - 222°C Zers.
[3S(R*)3-2-OXO-3-[[[[[2-OXO-3-(phenylmethyl)-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]
-amino]-1-azetidinsulfonsäure- Kaliumsalz , F. 195-200 C
(3S)-3-[t[ [[3-[(2-Furanylmethylen)-amino]-2-OXO-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-(4-hydroxyphenyl)-acetyl]-amino]-2-oxo-lazetidinsulf
onsäure-Kaliumsalz, F. 244 C Zers,
[3S(R*)]-3-[[[[{3-t[3-[[3-(2-Furanyl)-2-propenyliden]-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-2-oxo-1"-azetidinsulfonsäure,
Kaliumsalz, F. Zers.
195°C
[3S(Z)]-3-[[(2-Araino-4-thiazolyl)-[[[(ethylamino) -carbonyl]-oxy]-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure,
Kaliumsalz, F. 23O°C Zers.
[3S(R*)]-3-[111[2r3-Dioxo-4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz;
F. 158 - 159 C Zers.
CD
tn
ω cn |
Bei- Spiel |
GO O |
NS W |
fO O |
OT | Spalte II |
Spalte I | ||||||
· (R)-<x-[[[4-(1-Methyläthyl)-2,3-dioxo-1-piperaz
inyl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
124. (Z)-α-(Methoxyimino)-2-furanessigsäure [3S(R*)]-3-[[[[[4-(1-Methyläthyl)-2,3-dioxo-1-piperazinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F. 185-187°C
[3S(Z)]-3- [ [(2-Furanyl)-(methoxyimino)-acetyl]
-amino]-2-oxo-1 -azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F.
1600C
Z er s,
125. (R)-α-[[[3-[[(Dimethylamine)-methylen]-amino]-2-oxo-i-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
126. (R;-a-[[(3-£thyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)
-carbonyl] -amino]-phenylessigsäure [3S(R*)]-3-[[[ [[3-I [ (Dimethylamine))-methylen]-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]
-amino]-phenylacetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaiiumsalz,
F. Zers.
195°C
[3S(R*)]-3-[[[[ß3-Äthyl-2-oxo-1-imidazolidinyl]
-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-2-OXO-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F. 185-190 C Zers.
127.
128.
(R)-a-[[[[[(4-Methoxyphenyl)-methoxy] carbonyl]
-amino] -acetyl] -amincj-phenylessigsäure
(R)-α-[[[2-0x0-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
[3S (R*)]-3-[[[[[[[(4-Methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-aminol-acetyl]-amino]-phenylacetyl]
-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaiiumsalz, F. 268 C, Zers.
[3S(R*)]-2-OXO-3-[[[[[2-OXO-3-[[(phenyl
methoxy)-carbonyl]-amino]-1-imidazolidinyl]-<—j
carbonyl]"amino]-phenylacetyl]-amino]-1 azetidinsulfonsäure, Kaliumsalz, F. °
Zers,
175°C
co cn
NJ Cn
Beispiel
129.
Spalte I
(Z)-2-Amino-a-[(2-amino-1,1 -dimethy1-2-oxoäthoxy)-imino]-4-thiazolessigsäure
130. (R)-α-[[[4-(1-Methyläthyl]-2,3-dioxo-1-piperazinyl]-carbonylj-amino]-4-hyaroxypheny!essigsäure
131. (R)-α-[[13 —(1,Methyläthyl)-2-oxo-iimidazolidinyl]
-carbonyl] -ar.iir.o] -phenylessigsäure
. (R)-a-[U3-(1-Methyläthyl)-2-OXO-1-iraidazolidinyl]
-carbonyl] -amino] phenylessigsäure
132. (Z)-2-Amino-a-[[2-(diphenylmethoxy)-1-raethyl-2-oxoäthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure
133, 5-Methyl-3-phenyl~4-isoxazolcarbonsäure
Spalte II
[3S(Z)]-3-[[[(2-Amino-1,1-dimethyl-2-oxoäthoxy)-imino]-(2-amino-4-thiazolyl)-acetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure,
Kaliuitisalz, F. 21C0C, Zers.
[3S(R*)]-3-[ [ [ [ [4-(1-Methyläthyl)-2,3-dioxo-1-piperazinyl]-carbonyl]-amino]-(4-hydroxyphenyl)-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure,
Kaliumsalz, F. 201-203 C,Zers.
(3S (R*)]-3-[[ [[ [3-(1-Methyläthyl)-2-oxo-1-imidazolidinyl]
-carbonyl] -araino] -phenylacetyl] -amino] -2-oxo-1-azetidinsulf onsäu.re
Kaliumsalz, F. 195 - 200 C, Zers.
[3S(R*)]-3-[[ [ [ [3-(1-Methyläthyl)-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-2-cxo-i-azetidinsulfonsäure,
Kaliumsalz, F. 195-200 C, Zers.
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[2-(diphenylraethoxy)-1-methyl-2-oxoäthoxy]-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure,
Kaliumsalz, F. 145-150 C
(S)-3-[ [ (5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl) carbonyl]-aminol-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F. 230 - 2 32 C. 2.ers.
LO
CD
1 Beispiele 134 -
Beispiel 70 wird wiederholt, jedoch werden die in Spalte I angegebenen Verbindungen verwendet. Es werden die in Spaöte
II angegebenen Produkte erhalten.
130051/0568
Cl
ω
ο
(O
οι
cn
Beispiel
Spalte I
Spalte II
134.
135
cn
απ
co
απ
co
[3S(Z) ] -3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[2-(1,1
-dimethyläthoxy)-1-(methy 1-thio)-2-oxoäthoxy]-imino]-acetyl]-
amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
-vgl. Beisp. 7 9
[3S(R*) ] -2-OXO-3-t C [ [ [2-OXO-3- [ [
(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino] -1-imidazolidinyl/-carbony
I/ -aminq7 -pheny 1-acetyl7-aniino7-1
-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz (vgl. Beisp. 128)
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[carboxy-(methylthio)-methoxy]-imino^-acetyl]-amino]-2-0x0-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
(1:2); F. 165 C, Zers.
(1:2); F. 165 C, Zers.
3 (S) -3- [ [ [ [ P-Amino^-oxo-i-imidazolidinyl) carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F. 25O°C,
Zers.
Zers.
CD
cn
31OA145
1 Beispiel136
[3α(Z),4α]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kalium-
salz 5
Eine Lösung von 51,8 mg (cis-4-Methyl-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
und 51 mg Tetra-n-Butylammoniumbisulfat in 5 nil Wasser
wird 4 mal mit jeweils 10 ml Methylenchlorid extra-"Ό
hiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und eingedampft. Es hinterbleiben 81 mg eines Öls. Dieses
öl wird in 4 ml Dimethylformamid aufgenommen, mit 40 mlg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 2 Stunden
in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und mit 1 ml Dimethylformamid ausgewaschen.
Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, mit 31 mg (Z)-2-Amino-a-(methoxyimino)-4-thiazolylessigsäure,
27 mg N-Hydroxybenzotriazol und 31,5 mg Dxcyclohexylcarbodiimid versetzt und etwa 16 Stun-
den gerührt. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 3 ml Aceton digeriert.
Die erhaltene Aufschlämmung wird zentrifugiert und der Überstand mit 51 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt.
Nach dem Verdünnen mit 5 ml Diäthyläthor wird dor
ausgefällte Feststoff abfiltriert, in Wasser gelöst und an 40 ml HP-20 AG chromatographiert. Es wird mit Wasser
eluiert, und es werden Fraktionen von jeweils 20 ml aufgefangen. In den Fraktionen 3 bis 5 ist Rydon-positives Material
enthalten. Diese Fraktionen werden eingedampft, und
der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden 23 mg der Titelverbindung als hygroskopischer Feststoff
erhalten.
C1OH12N5°6S2K; CHN
ber.: 29,91 3,01 17,44
35 gef.: 29,30 3,31 16,66
130051/0568
NMR (D2O) 1,4O(3H, d, M)1 3,97 (3H,S) , 4,46 (1H,
=7), 5,37(1H, d, ,=7), 6,97 ppm (1H,S).
Beispiel 137
( 3 K ·- c ij3) - 3jj_A in_i noj- 4j m i2_t h γ 1 - 2- ο ^c tv-1 - ajä_« t i din ;;ul Ions A u r e
Λ) Lert.-Boc-1-allothreonin
Eine Suspension von 6,72 g 1-Allothreonin in 70 ml 50prozentigem
wäßrigem dioxan wird mit 9,45 ml Triäthylamin und 18,1 g tert.-Butylpyrocarbonat versetzt. Das Gemisch wird
4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 70 ml Wasser und 140 ml Äthylacetat verdünnt. Nach gründlichem
Schütteln werden die Schichten voneinander getrennt, und die organische Schicht wird mit 30 ml eines Gemisches aus
^5 2 Teilen Wasser und 1 Teil Kochsalzlösung gewaschen. Die
wäßrigen Phasen werden vereinigt und sodann mit 70 ml Äthyl acetat rückextrahiert. Die wäßrige Phase wird in einem
Eisbad abgekühlt und mit lOprozentiger Kaliumbisulfitlösung auf einen pH-Wert von 2,3 eingestellt. Danach wird die
2^ angesäuerte Lösung viermal mit jeweils 150 ml Äthylacetat
extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben
9,13 g der Titelver"bindung.
B) N-Methoxy-tert.-boc-1-allothreoninamid
9,13 g tert.-Boc-1-allothreonin werden in einem Gemisch aus
95 ml Wasser und 41 ml 1 η Kalilauge gelöst. Sodann werden 5,22 g Methoxyamin-hydrochlorid und 8,67 g 1-Äthyl-3,3-(Di-
methylaminopropy1)-carbodiimid-HCl zugegeben. Das Gemisch '
wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Nabrium-Kaliumtart-rat gesättigt. Das erhaltene Gemisch wird
viermal mit jeweils 150 ml Äthylacotat extrahiert. Die
Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat ° getrocknet und eingedampft. Es werden 7,38 g der Titelverbindung
als Feststoff erhalten.
130051/05SI
c* 0-Met:hansulfonyl-N-mGthoxv-tert. -boc-1 -allobhrooni nam i d
Eine Lösung von 7,32 g N-Methoxy-tert.-boc-allothreoninamid
in 40 ml Pyridin wird unter Stickstoff als Schutzgas auf -20 C abgekühlt. Sodann werden innerhalb 5 Minuten durch
eine Injektionsspritze 3 ml Methansulfonylchlorid eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird langsam auf O0C erwärmt
und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Hierauf werden 500 ml Äthylacetat zugegeben und die Lösung wird mit 250 ml
eiskalter 3 η Salzsäure und hierauf mit 100 ml 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Äthylacetatlö-Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben
8,64 g der Titelverbindung als weißer Feststoff. 15
D) (3S-CJS)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methoxy-4-methylazetidinon
Eine Lösung von 8,64 g O-Methansulfonyl-N-methoxy-tert.-boc-20
1-allothreoninamid in 530 ml Aceton wird mit 11g festem
Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas langsam auf 65 C erhitzt und 1 Stunde bei
dieser Temperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
durch Kieselgur filtriert und der Filterrückstand mit 25
Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird
in 250 ml Äthylacetat aufgenommen und die Lösung mit 100 ml 1n Salzsäure und 100 ml 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Hierauf wird die Äthylacetatlösung über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben
6,63 g rohe Titelverbindung.
E) (3S-cis)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-methylazetidinOn
1,35 g Natrium werden in etwa 300 ml flüssigem Ammoniak bei -50 C gelöst. Sodann wird mittels einer Injektionsspritze
L -J
130051/0558
eine Lösung von 5,87 g (3S-cis)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methoxy-4-methylazetidinon
in 35 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Danach werden noch weitere 10 ml Tetrahydrofuran
durch die Spritze zugegeben. Gegen Ende der Zugabe werden etwa 100 ml weites Natrium zugegeben. Das Gemisch
wird weitere 5 Minuten gerührt und sodann rasch mit 3,35 g festem Ammoniumchlorid versetzt. Das Ammoniak wird
im Stickstoffstrom verdampft und der Rückstand mit 250 ml
Äthylacetat versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung
werden vereinigt und eingedampft. Es werden 4,82 g der Titelverbindung erhalten.
I1) (3S-CJS-)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäurc-Tetrabuty!ammoniumsalz
Eine Lösung von 4,98 g [3S,4R]-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-methylazetidinon
in 30 ml Dimethylformamid wird mit 11,9 g Pyridin-Schwefeltrioxidkomplex versetzt und
unter Stickstoff 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden weitere 1,8 g des Pyridin-Schwefeltrioxidkomplexes
zugegeben, und das Gemisch wird nochmals 80 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 700 ml
einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat eingegossen und dreimal mit jeweils 300 ml
Methylenchlorid gewaschen. Danach wird die wäßrige Lösung mit 8,45 g Tetra-n-butylammoniumbisulfat versetzt und das
Gemisch viermal mit jeweils 3OO ml Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden
10,76 g der Titelverbindung als Schmiere erhalten.
G) (3S-cis)-3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
0J Eine Lösung von 10,76 g der in (F) erhaltenen Verbindung
130051/0 568 J
in 50 ml 95 bis 97prozentiger Ameisensäure wird 4 Stunden unter Stickshoff als Schutzgas gerührt. Danach wird eine
geringe Menge des Produkts tms einer vorhergehenden Umsetzung
zum Animpfon zugegeben und das Gemisch wird eine weite re Stunde gerührt. Hierauf wird das Gemisch etwa 16 Stunden
in einer Tiefkühltruhe stehengelassen. Danach wird das gefrorene Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere
Stunde gerührt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Es werden 982 mg der Ti-
telverbindung erhalten. Das Piltrat wird mit 1 Liter Methylenchlorid
verdünnt und 4 Stunden bei -20 C stehengelassen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus einem Gemisch
von Wasser, Methanol und Aceton umkristallisiert. Ss
werden weitere 167 ma der Titelverbindung erhalten. 15
NMR(D2O) 1,63 (3H, d, /=6,5 cps); IR-Absorptionsspektrum
(Nujol) 1775 cm"1.
[3S- [3a(Z),4a]]-3-[ [2-Amino-4-thiazolyl)-methoxyimino)-
acetyl] -aminoj^-methyl^-oxo-i -azetidinsulfonsäure-Kalium-
salz
Eine Lösung von 201 mg (Z)-2-Amino-a-methoxyimino)-4-thiazolylessigsäure
und 153 mg N-Hydroxybenzotriazol-monohydrat in 3 ml Dimethylformamid wird mit 206 mg Dicyclohexylcarbodiimid
versetzt. Danach wird das Gemisch 20 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt
und hierauf mit einer Lösung von 180 mg (3S-cis)-3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
und 0,14 ml Triäthylamino in 2 ml Dimethylformamid versetzt. Weitere 1 ml Dimethylformamid werden zum Spülen zugegeben. Das Gemisch
wird etwa 16 Stunden gerührt. Hierauf wird die erhaltene Aufschlämmung unter vermindertem Druck eingedampft.
g5 Der Rückstand wird mit 12 ml Aceton digeriert und abgeschleudert.
Die überstehende Lösung wird mit 338 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt und mit 10 ml Diäthyl-
L j
130051/05B8
3104U5
äther verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert
und an 200 ml IIP-20 AG chromatographiert. Es wird mit Wasser
eluiert und jeweils 20 ml Fraktionen werden aufgefangen. Die Fraktionen 18 bis 30 werden vereinigt und gefrierge-
5 trocknet. Es werden 274 mg der Titelverbindung als
hygroskopischer Feststoff erhalten.
C1OH12N5°6S2K'
ber.: 29,91 3,01 17,44
gef.: 30,03 3,21 17,06
NMR(D2O) 1,40 (3H, d; =6,5), 3,98(3H,S), 4,48 1H, d von t,
= 6,4, 5,5), 5,36(111, d, =5,5) 6,97 (1H,S)
Beispiel 139 (3S-trans)-3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
A) Threoninmethylestcr-hydrochlorid
In einem Kolben werden 500 ml Methanol vorgelegt und auf -5°C in einem Eis-Kochsalzbad abgekühlt. Unter Stickstoff
als Schutzgas werden 130 ml Thionylchlorid in derartiger
Geschwindigkeit eingetragen, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches
zwischen 0 und 10 C bleibt. Nach dem erneuten Abkühlen auf -5 C werden 5 9,5 g 1-Threonin zugegeben,
und das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch einge-
25 -1
dampft und 2 Stunden bei einem Druck von 10 Torr evakuiert. Es hinterbleibt ein viskoses öl. Das Produkt wird
unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt.
B) Threoninamid
30
Das Rohprodukt von Stufe (a) wird in 2,5 Liter Methanol gelöst und auf -5°C in einem Eis-Kochsalzbad abgekühlt. Die
erhaltene Lösung wird mit Ammoniakgas gesättigt. Danach wird das Kühlbad entfernt, das Reaktionsgefäß verschlossen und
3 Tage stehengelassen. Hierauf wird der größte Teil des nicht umgesetzten Ammoniaks an der Wasserstrahlpumpe ent-
130051/0558
3104U5
■1 fernt. Der Rückstand wird mi.t 10Og Natriumbicarbonat und
5O ml Wasser versetzt und das Gemisch eingedampft. Es hinterbleibt
ein viskoses öl.
C) Benzyloxycarbonylthreoninamid
Das Rohprodukt der Stufe (B), das bereits die erforderliche Menge Natriumbicarbonat enthält, wird mit Wasser auf 1 Liter
verdünnt. Danach wird die Lösung unter starkem Rühren innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 94 g (88 ml
90prozentig reines Material) Benzyloxycarbony!chlorid in
80 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden gerührt und hierauf zunächst mit
500 ml und danach zweimal mit jeweils 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wird in 250 ml heißem Äthylacetat gelöst,
mit 300 ml Hexan versetzt und aufgekocht, bis eine klare Lösung erhalten wird. Nach dem Abkühlen werden die ent-
standenen Kristalle abfiltriert und getrocknet. Es werden 104 g der Titelverbindung erhalten.
D) Benzyloxycarbonylthreoninamid-0-mesylat
Unter Argon als Schutzgas werden 100 g Benzyloxycarbonylthreoninamid
in 400 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und in einem Eis-Kochsalzbad abgekühlt. Danach wird die erhaltene
Lösung unter Rühren innerhalb 15 Minuten mit 36,8 ml (54,5 g)· Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird
weitere 2 Stunden gerührt und danach nochmals mit 0,3 Äquivalenten Methansulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 1 Stunde gerührt, sodann in ein Gemisch aus 1,5 Liter Eis und 2 Liter Wasser gegossen. Die erhaltene Aufschlämmung
wird noch weitere 30 Minuten gerührt und danach filtriert. Hierauf wird das Rohprodukt etwa 16 Stunden bei
60 C in einem Vakuumtrockenschrank
109 g der Titelverbindung erhalten.
109 g der Titelverbindung erhalten.
60 C in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Es werden
130051/0558
E) N-SuIfonylbenzyloxycarbonylthreoninamid-O-mesylat-Tetrabutylammoniumsalz
Eine Lösung von 17,8 ml 2-Picolin in 90 ml Methylenchlorid
wird auf -5 C in einem Eis-Kochsalzbad abgekühlt und mit 5,97 ml Chlorsulfonsäure in derartiger Geschwindigkeit versetzt,
daß die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 5 C bleibt. Hierauf wird die erhaltene Lösung mittels einer
Injektionsspritze mit einer Suspension von 7,56 g Benzyloxycarbonylthreoninamid-O-mesylat
in 120 ml Methylenchlorid versetzt. Das erhaltene heterogene Gemisch wird etwa 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die entstandene klare
Lösung wird in 500 ml einer 0,5 molaren Phosphatpufferlösung vom pH-Wert 4,5 gegossen und mit 120 ml Methylenchlo-
^ rid versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und
einmal mit 100 ml der Phosphatpufferlösung gewaschen. Die
wäßrigen Phasen werden vereinigt und mit 10,2 g Tetra-nbutylammoniumhydrogensulfat
behandelt und einmal mit 300 ml sowie zweimal mit jeweils 150 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung
eingedampft. Es hinterbleiben 12,7 g eines Schaums.
F) (3S-trans) -S-Ämino^-methyl^-oxo-i -azetidinsulfonsäure
25
Ein Gemisch aus 5,52 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser und 160 ml 1,2-Dichloräthan wird unter Rückfluß erhitzt und
mit einer Lösung von 15,5 mMol N-SuIfonylbenzyloxycarbonylthreoninamid-O-mesylat-Tetrabutylammoniumsalz
in 20 ml
1,2-Dichloräthan versetzt. Weitere 20 ml werden zum Spülen
verwendet. Danach wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, sodann in einen Scheidetrichter gegeben,
mit 50 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid verdünnt und zur Phasentrennung stehengelassen. Die erhaltene organische
Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, lic wird rohes (3S-trans) -^-ßenzyloxycarbonylamino^-methyl-
130051/0558
2-OXO-1-azetidinsulfonKäure-Tetrabutylammoniumsalz erhalten.
Das Rohprodukt wird in 250 ml Äthanol gelöst, mit 0,8 g 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und
Wasserstoff durch die Lösung geleitet. Wach 90 Minuten wird der Katalysator durch Kieselgur abfiltriert. Der Filterrückstand
wird mit 50 ml Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und mit 1,2 ml Ameisensäure
versetzt. Es scheidet sich die Titelverbindung aus. Das Gemisch wird noch 1 Stunde gerührt und danach
-1
filtriert. Das Produkt wird 1 Stunde bei 10 Torr getrocknet. Ausbeute 1,1 g. Eine zweite Kristallausbeute wird
nach dem Eindampfen des Filtrats und Zusatz weiterer Ameisensäure zum Rückstand erhalten. Es werden 1,3 g der
Titelverbindung erhalten. Die Verbindung schmilzt oberhalb
15 218°C unter Zersetzung, [α]n - 41,1 (c = 1 in H9O).
NMR(D2O) 1,58(3H, d =7), 4,8O(2K,M).
Beispiel 140 - 143
Beispiel 138 wird mit (3S-trans) -S-Amino^-methyl^-oxo-1-azetidinsulfonsäure
und den in Spalte I aufgeführten Säuren wiederholt. Es werden die in Spalte II aufgeführten Produkte
erhalten.
L J
13ÖÜ51/0558
αϊ
ω ο
N)
σι
Spalte I
Spalte II
140. (R)-α-[[[3-[(2-Furanylmethylen)-amino]-2-οχο-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
[3S-[3a(R*)f4ß] ]-3-[[[[[3-[(2-Furanylmethylen)
-araino] -2-oxo-1 -imidazolidinyl] carbonyl] -aitiino7 -phenylacetyl] -amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure,
Kaliumsalz, F. 213 C (Zers.).
141. (R)-a-[[(4-Xthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyi]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
142, (Z)-2-Amino-a-(hydroxyimino)-4-thiazoly!essigsäure
43 . (+_) -α- [ (Aminooxoacetyl) -amino]
2-thio^phen essigsäure t3S-[3a(R*)f4ß] ]-3-[[[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]
-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F. 177 C Zers.
[3S- [3α(Z) ,4ß]]-3-[ [ (2-AEiino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz;
F. 23O°C.
^) ,4ß]]-3-[[[(Aminooxoacetyl)-amino]-2-thieny!acetyl]
-amino],-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure,
Kaliumsalz, F. 135°C Zers.
r-
3104U5
Beispiel 144
[3S-[3g(Z) ,4ß] ]-3-[ [ (2-Amirio-4-thiazolyl) -JJJ1 ,J-^d in; ο t_hy_J 2- [ (4-nJ trophenyl) -methoxyI
-2-oxoabhoxy] -imino] -acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1
-eizetidinsulfonsäure-Kal i ums al ζ
Eine Aufschlämmung von 0,36 g (3S-trans)^-
2-oxo-1-azetidinsulfonsäure in 30 ml wasserfreiem Diraethylformamid
wird unter Stickstoff als Schutzgas bei 26°C mit 309 μΐ Triäthylamin versetzt. Nach etwa 5 Minuten wird eine
klare Lösung erhalten. Hierauf werden 0,816 g (Z)-2-Amino-at[1,i-dimethyl-2-t(4-nitrophenyl)-methoxy]-2-oxoäthoxy]-imino]-4-thiazolylessigsäure,
0,334 g N-Hydroxybenzotriazol und 0,453 g Dicyclohexvlcarbodiimid zugegeben. Das Gemisch
wird 12 Stunden bei 26 C gerührt. Anschließend wird das
1^ Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und
der Rückstand mit 30 ml Aceton digeriert. Nach 5minütigem Rühren werden die Feststoffe abfiltriert, und das Filtrat
wird mit 3,680 g Kaliumperfluorbutansulfonat in 5 ml Aceton
versetzt. Die Titelverbindung wird durch Zusatz von etwa 40 ml Diäthyläther ausgefällt, abfiltriert und unter
vermindertem Druck getrocknet. Es werden 1,073 g Produkt erhalten. Aus dem Filtrat wird eine zweite Menge von
0,066 g der Titelverbindung erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 1,14 g.
C2OH21N6°1OS2K· H20; C HN SK
her.: 38,33 3,70 13,41 10,23 6,24
gef.: 38,30 3,63 13,41 9,88 5,98
[3a(Z),4a]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-i-methyl
äthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz (1:2)
A) [3a(Z),4a]-3-[[2-Amino-4-thiazolyl)-[ (1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
130051/0558
-Υ-«*' ''"'''" 3104H5"
Eine Lösung von 201 mg (cis^-Methyl^-oxo^-[ [ (phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(hergestellt gemäß Beispiel 136 aus dem in Beispiel 98 beschriebenen Kaliumsalz) in 5 ml Dimethylformamid
wird mit 90 mg lOprozentigem Palladium-auf-Calciumcarbonat
versetzt und 2 Stunden in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird der Katalysator abfiltriert, das
Filtrat unter Stickstoff als Schutzgas mit 146 mg (Z)-2-Amino-a-[1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-imino]
4-thiazoly!essigsäure, 73 mg Dicyclohexylcarbodiimid und
51 mg N-Hydroxybenzotriazol versetzt und 16 Stunden gerührt.
Sodann wird die erhaltene Aufschlämmung unter vermindertem
Druck eingedampft und der Rückstand mit 4 ml Aceton digeriert. Die Aufschlämmung wird filtriert und
der Filterrückstand zweimal mit jeweils 2 ml Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt
und mit 113 mg Kaiiumper£luorbutansulfonat versetzt. Danach
wird das Gemisch mit 24 ml Diäthyläther verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wird abzentrifugiert und dreimal mit
Diäthyläther gewaschen. Es werden 186 mg der Titelverbindung erhalten.
B) [3a(Z),4g]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[i-carboxy-1-methyläthoxy] -imino] -acetyl] -amino] ^-
25
1-azetidinsulfonsäure, Kaliumsalz (1:2)
Eine Aufschlämmung von 186 mg der in (A) erhaltenen Verbindung
in O,6 ml destilliertem Anisol wird auf -12 C abgekühlt
und bei -10°C mit 3,0 ml destillierter Trifluoressigsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird 10 Minuten
gerührt und danach mit 12 ml Diäthyläther und 6 ml Hexan versetzt. Nach Sminütigem Rühren bei -10 C und 15minütigem
Rühren bei Raumtemperatur wird der entstandene Feststoff zentrifugiert und viermal mit Diäthyläther gewaschen. Es
werden 141 mg Substanz erhalten. Das Produkt wird unter
vermindertem Druck getrocknet, pulverisiert, in 5ml kaltem
130051/0558
Wasser gelöst und sofort mit 0,4 η Kalilauge auf den pH-Wert von 5,6 eingestellt. Danach wird die Lösung auf eine mit
100 ml HP-20 AG gefüllte Säule gegeben und mit Wasser eluiert.
Es werden 10 ml Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 8 bis 12 werden vereinigt und unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird mit Acetonitril versetzt und eingedampft. Dies wird noch weitere zweimal wiederholt.
Danach wird der erhaltene Rückstand mit Diäthyläther digeriert und der Feststoff abfiltriert. Es werden 101,7 mg
der Titelverbindung als hygroskopischer Feststoff erhalten.
C13N15N6°8S2*2K; CHN S K
ber.: 30,51 2,95 13,69 12,53 15,28
gef.: 30,11 3,26 13,35 12,12 15,02
15 Beispiel 146
[3S-[3a(Z),4ß]3-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[ (1-carboxy-imethyläthoxy) -imino] -acetyl] -amino] -4--methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
Eine Lösung von 87,3 mg [3S-[3α(Z),4ß]]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino]
^-methy^-oxo-i-azotidlnsulfonsäure-Dikaliumsalz,
(vgl. Beispiel 103) in 1,38 ml Wasser wird auf 00C abgekühlt
und mit 0,34 ml 1 η Salzsäure versetzt. Die entstandene kristalline Fällung wird zentrifugiert. Der feuchte
Feststoff wird in Methanol gelöst und die Lösung filtriert. Das Filtrat wird auf etwa 0,5 ml eingeengt und mit 1 ml Wasser
versetzt. Die ausgefällte Verbindung wird abfiltriert.
Es werden 55,9 mg der Titelverbindung erhalten. 30
Beispiel 147
[3S-[3g(Z)., 4ß]]-3-[[ (2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy) -imino] ^-methyl^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-
Natriumsalz 35
99,7 mg [3S-(3α-Ζ)-4ß]]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-r
130051/05 6«
1-azetidinsulfonsäure werden mit 0,207 ml 1 η Natronlauge
vermischt und gelinde erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Danach wird das Wasser durch azeotrope Destillation
mit Acetonitril abgetrennt und der Rückstand aus einem Gemisch von 0,5 ml Methanol und 1 ml Acetonitril umkristallisiert.
Es werden 81,8 mg Feststoff erhalten. Nach nochmaliger ümkristallisation aus 0,8 ml Methanol werden
47,9 mg Produkt erhalten. Bei einer dritten Ümkristallisation aus 0,24 ml Methanol und 0,24 ml wasserfreiem Ätha-
1Q nol werden 44,8 mg Produkt erhalten. Bei einer vierten Ümkristallisation
aus 0,225 ml Methanol und 0,225 ml wasserfreiem Äthanol werden 38,8 mg Produkt erhalten. Der Feststoff
wird 18 Stunden bei 20°C/0,01 Torr getrocknet und danach 24 Stunden mit der Luftfeuchtigkeit ins Gleichgewicht
gebracht. Es werden 40,9 mg der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 148
[3S-Pa(Z) ,4ß] ]-3-[ [ (2-Amino-4-thiazolyl) - [ (T-carboxy-1-methyläthoxy) -imino] ^-methyl^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-
Dinatriumsalz
3,0 g des Produkt von Beispiel 146 werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 1 η Natronlauge titriert. Dies erfor-
25 dert 12,0 ml. Es wix'd die Titelverbindung erhalten.
Der pH-Wert wird mit einer geringen Menge des Kationenaustauschers
Dowex 5OW-X2 in der H -Form auf 6,5 eingestellt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit
66,3 ml Wasser verdünnt. Ein Anteil von 6,63 g wird für andere Zwecke entnommen. Das restliche Filtrat wird gefriergetrocknet.
Es werden 2,38 g Feststoff erhalten. Das Produkt wird 24 Stunden mit Luftfeuchtigkeit ins Gleichgewicht
gebracht. Es werden 2,54 g der Titelverbindung erhalten.
130051/0558
3104U5
1 Beispiele 149-151
Beispiel 138 wird wiederholt. Es werden die in Spalte 1 aufgeführten Verbindungen verwendet und die in Spalte II
aufgeführten Produkte erhalten.
130051/0558
Cu
to
Cn
cn
Spalte I
149. (R)-a-[[ [2,3~Dioxo-4-n (phenylmethoxy) carbonyl]-amino]-1-piperazinyl]-carbonyl
!-amino] -phenylessigsäure
150.
(R)-a-[[[[(2-Furanylmethylen)-amino!-
2-oxo-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino] phenylessigsäure
151. (R)-α-[[(4-Äthy1-2,3-dioxo-1-piperazinyl)
-carbonyl] -amino]-phenylessigsäure Spalte II
[3S-[3a(R*),4a]]-[4r[I[2-[(4-Methyl-2-oxo
1-sulfo-3-azetidinyl)-amino]-2-oxo-1-phenyläthyl]-amino]-carbonyl]-2,3-dioxo-1-piperazinyl]-carbaminsäure-phenylmethyl
ester-Kaliumsalz, F. 191°C Zers.
[3S-[3a(R*),4a]]-3-[[[[[3-[(2-Furanylmethylen)-amino1-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-4-iuethyl-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
[3S-[3a(R*)f4a]]-3-[[[t(4-Äthyl-2,3-dioxo-1
piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylacetyl] amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
CO
CD
cn
1 Beispiel 152
[3S-[3a(Z),4α]]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-imethyläthoxy)-iminoü-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz (1:2)
A) [3S-[3g(Z),4g]I-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-diphenylmethoxycarbonyl-I-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 440 mg (Z)-2-Amino-a-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino]-4-thiazolylessigsäure
und 153 mg N-Hydroxybenzotriazol-monohydrat in 3 ml Dimethylformamid wird mit
206 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und unter Stickstoff als Schutzgas 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird eine Lösung von 180 mg (3S-cis)-3-Amino-4-methyl-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure
(vgl. Beispiel 137) und 0,14 ml Triäthylamin in 2 ml Dimethylformamid zugegeben.
Weitere 1 ml Dimethylformamid werden zum Spülen zugesetzt. Das Gemisch wird etwa 16 Stunden gerührt. Hierauf wird die
erhaltene Aufschlämmung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 12 ml Aceton digeriert. Die Aufschlämmung
wird abfiltriert und der Reststoff zweimal mit jeweils 3 ml Aceton ausgewaschen. Das FiItrat und die Waschlösungen
werden vereinigt und mit 338 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Nach dem Verdünnen mit 30 ml Diäthylather fällt ein
schmieriger Feststoff aus, der sich langsam verfestigt.
Das Produkt wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Es werden 656 mg der Titelverbindung erhalten.
B) [3S-[3a(Z)f4a]]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy) -imino] -acetyl] -amino] ^-methyl^-oxo-i-
azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz (1:2)
Eine Aufschlämmung von 65 6 mg der in (A) erhaltenen Verbindung in 2,3 ml destilliertem Anisol wird auf -12°C abgekühlt
und mit 11,5 ml auf -10°C gekühlter Trifluoressigsäure versetzt.
Die Lösung wird 15 Minuten gerührt und danach mit
130051/0558
46 ml Diäthylather und 23 ml Hexan versetzt. Nach 5minütigem
Rühren bei -10^C und 1Sminütigem Rühren bei Raumtemperatur
wird der entstandene Feststoff abfiltriert und mit Diäthylather gewaschen. Es werden 457 mg einer stark hygroskopischen
Schmiere erhalten. Das Produkt wird in 6 ml kaltem Wasser gelöst und sofort mit 0,4 η Kalilauge auf einen pH-Wert von
5,6 eingestellt. Die Lösung wird auf 200 ml HP-20 AG aufgesetzt und mit Wasser eluiert. Es werden Fraktionen von 50 ml
aufgefangen. Die Fraktionen 7 bis 11 werden vereinigt und gefriergetrocknet. Dabei werden 239 mg der Titelverbindung
als Feststoff erhalten.
C13H15°8N5S2K2-C
H2O; | 29 | C | 3 | H | 1 | 3 | N | 1 | 2 | S |
ber.: | 29 | ,99 | 3 | ,10 | 1 | 3 | ,45 | 1 | 1 | ,32 |
ge£. : | ,94 | ,30 | ,30 | ,93 | ||||||
NMR(D2O) 1,44 (3Hd, /=75), 1,46(6H,S), 4,48(1H,d von t
/=75, 5.,5), 5,34(1H, d, /=5,5) 6,96 ppm (1H,S).
(—)-3-Amino-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
A-) (—) ~4 ,4-Dimethy 1-2-OXO-I-azetidin-tert.-butyldiphenylsilan
Eine Lösung von 40,5 ml tert.-Butylchlordiphenylsilan in
112 ml Dimethylformamid wird auf O0C abgekühlt und mit 22 ml
Triäthylamin versetzt. Danach wird die abgekühlte Lösung innerhalb 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von
12,87 g 4,4-Dimethyl-2-azetidinon in 25 ml Dimethylformamid versetzt. Die erhaltene trübe Lösung wird unter Argon als
Schutzgas 18 Stunden bei 5°C gerührt. Hierauf wird das Gemisch in 400 ml Eiswasser eingegossen und dreimal mit jeweils
150 ml eines 2 : 1-Gemisches aus Diäthyläther und Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und
viermal mit jeweils 100 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphatpuffer, einmal mit 150 ml
wäßriger Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit jeweils 15Ο ml Wasser und einmal mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung ge-
130051/0551
waschen. Danach wird die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es
werden 33,03 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten
B) (-)-3-Azido-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidin-tert.-butyldiphenylsilan
In einem 100 ml Dreihalskolben wird unter Argon als Schutzgas und bei -500C eine Lösung von 4,25 ml einer 1,6 molaren Lösung
von n-Butyllithium in Hexan und 11 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran hergestellt. Sodann wird eine Lösung von 0,083 g Tripheny!methan in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben.
Die erhaltene Lösung wird auf -60°C abgekühlt und mittels einer Injektionsspritze tropfenweise mit 1,0 ml Diisopropylamin
versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Minuten gerührt und auf -78 C abgekühlt. Hierauf wird mittels einer Injektionsspritze
langsam eine Lösung von 2,3 g (_+)-4,4-Dimethyl-2-OXO-1-azetidin-tert.-butyldiphenylsilan
in 8 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Die erhaltene Lösung wird 20 Minuten bei -78°C gerührt. Während dieser Zeit bildet sich eine
starke Fällung, und ein gleichmäßiges Rühren wird schwierig. Es wird eine Lösung von 1,33 g p-Toluolsulfonylazid in 5 ml
Tetrahydrofuran eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 20 Minuten bei -78°C gerührt. Hierauf werden 2 ml Trimethylsilylchlorid
eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Danach wird das Gemisch
auf 0°C abgekühlt und in 150 ml auf 0°C abgekühltes Äthylacetat gegossen. Sodann wird eine 0,5 molare wäßrige
Lösung von einbasischem Kaliumphosphatpuffer in solcher Menge
zugegeben, daß sowohl die wäßrige Phase als auch die organische Phase sich klärt. Die beiden Schichten werden voneinander
getrennt, und die organische Phase' wird dreimal mit jeweils 150 ml der 0,5 molaren wäßrigen Lösung des einbasischen
Kaliumphosphatpuffers, einmal mit 150 ml Kochsalzlösung
und einmal mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die Lö-
L -J
130051/0568
sung unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 2,83 g eines Öls, das sich nach dem Digerieren mit Hexan verfestigt,
Ausbeute 1,67 g der Titelverbindung.
5 C (—)-3-Azido-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidin
In einem 50 ml fassenden Dreihalskolben werden 1,52 g
(+_)~3-Azido-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidin-tert.-butyldiphenylsilan
in 25 ml Acetonitril gelöst. Sodann wird die Lösung mit 0,25 ml 48prozentiger Fluorwasserstoffsäure versetzt.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. In Abständen von 60 Minuten werden 0,5 ml Anteile 48prozentiger
Fluorwasserstoffsäure zugegeben. Nach 6 1/2 Stunden sind insgesamt 3,25 ml 48prozentiger Fluorwasserstoffsäure zügesetzt
worden. Das Reaktionsgemisch wird danach auf 0 C abgekühlt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert
und mit 120 ml Äthylacetat, extrahiert. Der Äthylacetatextrakt
wird danach mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 1,34 g eines Öls, das an 27 g Kieselgel
chromatographiert wird. Zunächst wird mit Hexan und danach mit 33 % Äthylacetat enthaltendem Hexan eluiert. Das Eluat
wird eingedampft. Es werden 0,358 g der Titelverbindung als
25 Feststoff erhalten.
D) (—)-3-Azido-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
0,10 g (+)-3-Azido-4,4-dimethyl~2-oxo-1-azetidin werden unter
Argon als Schutzgas bei 00C mit 2,8 ml einer 0,5 molaren Lösung
des Dimethylformamid-Schwefeltrioxidkomplexes versetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 45 Minuten gerührt.
Danach wird die Lösung in 20 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphatpuffer vom
pH-Wert 5,5 gegossen. Dieses Gemisch wird dreimal mit jeweils
130051 /0558
20 ml Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchloridlösungen werden verworfen. Danach werden 0,237 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
zugegeben. Die wäßrige Lösung wird viermal mit jeweils 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die
Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit 20 ml 8prozentiger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 0,31 g eines Öls erhalten. Aus dem NMR-Spektrum ergibt
sich, daß das Produkt ein Gemisch aus 50 % Dimethylformamid und 50 % der Titelverbindung ist.
E) (—)-3-Amino-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
Eine Lösung von 0,155 g (jf)-3~Azido-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in 06 ml Methanol wird in Gegenwart von lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
während 20 Minuten bei Normaldruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und mit Methylenchlorid
ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und mit 0,123 ml 97prozentiger Ameisensäure behandelt.
Die erhaltene trübe Lösung wird 1 Stunde bei 5°C stehengelassen. Danach wird der auskristallisierte Feststoff
abfiltriert. Ausbeute 0,0664 g der Titelverbindung
vom F. 200 bis 2O2°C (Zers.)
NMR(D9O) 1,64(3H,S), 1,68{3H,S), 4,42(1H,S);
IR-Absorptionsspektrum (KBR) 1765 cm
Beispiel 154
[3-(Z)3-3-[[(2-Amlno-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-4,4-dlmethyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 50 mg N-Hydroxybenzotriazol-hydrat und
0,323 mMol (Z)-2-Amino-a-(methoxyimino)-4-thiazolylessigsäure
in 0,5 ml Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas bei Raumtemperatur mit 67 mg Dicyclohexylcarbodiimid
L J
130051/055$
3104U5
versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Sodann werden 57 mg ( + ) -S-Amino^l^-dimethyl^-oxo-i-azetidinsulfonsäüre
und danach 0,05 ml Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch
wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Dimethylformamid bei 300C im Hochvakuum abdestilliert
und der Rückstand in 4ml Aceton aufgeschlämmt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit 4 ml Aceton gewaschen. Das
Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und mit 85 mg Kaliumperfluorbutansulfonat und anschließend mit Diäthyläther
versetzt. Die erhaltene Schmiere wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden 40 mg eines weißlichen Feststoffs erhalten,
der an einer mit 70 ml HP-20 AG gefüllten Säule chroma tographiert wird. Es wird mit Wasser eluiert und es werden
5 ml Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 16 bis 40 werden eingedampft. Es hinterbleiben 20 mg der Titelverbindung.
Das Produkt wird mit einem 1 : 1 Gemisch aus Aceton und Hexan digeriert und getrocknet. F. 225 C (Zers.).
Beispiel 155
(—)-4,4-Dimethyl-2-oxo-3-[(phenylacetyl)-amino]-1-azetidinsul-
^5 fonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 45 mg N-Hydroxybenzotriazol-hydrat und 40 mg
Phenylessigsäure in 0,5 ml Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas bei Raumtemperatur mit 61 mg Dicyclohexylcar-3^
bodiimid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Sodann werdem 52 mg (+_)-3-Amino-4,4-dimethyl-2-oxo-azetidinsulfonsäure
und danach 0,04 ml Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das
ο
Dimethylformamid bei 30 C im Hochvakuum abdestilliert und der Rückstand in Aceton aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wird mit Kaliumperfluorbutansulfonat und danach mit
Dimethylformamid bei 30 C im Hochvakuum abdestilliert und der Rückstand in Aceton aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wird mit Kaliumperfluorbutansulfonat und danach mit
130051 /055§
S2. K? | 31 | C | 3 | H | 1 | 6 | N | 1 | 5 | S |
ber.: | 29 | ,80 | 3 | ,40 | 1 | 4 | ,86 | 1 | 3 | ,43 |
gef.: | ,47 | ,48 | ,98 | ,35 | ||||||
Diäthyläther versetzt und das Gemisch abgekühlt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, mit Aceton und Hexan
gewaschen und getrocknet. Es wird die Titelverbindung als Pulver erhalten.
C13H15N2O5SK; CHNS K
C13H15N2O5SK; CHNS K
ber.: 44,55 4,32 8,00 9,15 11,16 gef.: 43,83 4,16 7,96 8,76
NMR(D2O) 1,33(S,3H), 1,58(S,3H), 3,68(S,3H), 4,70 (S,1H),
7,56 ppm (breit S, 5H)
(3S-trans)-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-oxoacetyl] -amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 1,85 g Diphenylphosphinylchlorid in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird in einem Eis-Methanolbad
auf -15 bis -20°C abgekühlt und mit 2,14 g (2-Amino-4-thiazolyl)-glyoxylsäure-Triäthylaminsalz
versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird die kalte Lösung des gemischten Anhydrids
mit einer Lösung von 1,08 g (3S-trans)-3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
und 1,92 ml Ztiäzhxlsmin in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Das-Gemisch
wird 24 Stunden bei 5°C gerührt. Danach wird das LÖ-sungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, das verbleibende
dunkle öl in Wasser gelöst und an 200 ml des Kationenaustauschers Dowex 50 X 2-400 in der Kaliumform
chromatographiert. Es wird mit Wasser eluiert, und es werden 15 ml Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 13 bis
werden eingedampft und es werden 3,37 g Rohprodukt erhalten. Nach nochmaliger Chromatographie an 200 ml HP-20 AG und
Eluieren mit Wasser (15 ml Fraktionen) wird das Produkt in den Fraktionen 18 bis 26 erhalten. Das Wasser wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Es hinterbleibt die Titelver-
35 bindung als amorphes Pulver.
L -J
130051/0551
C9II9N4OgS2K; CH NS K
ber.: 29,02 2,44 15,04 17,22 10,50
gef.: 28,87 2,62 14,85 15,09 10,81
Beispiel 157 [3S(R*)j-3-[[[(Aminoacetyl)-amino]-phenylacetyl]-amino] -2- oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz, Trifluoracetat
(1 : D-SaIz
Die Behandlung der in Beispiel 127 erhaltenen Verbindung mit Trifluoressigsäure und Anisol liefert die Titelverbindung
vom F. 165°C (Zers.).
Beispiel 158 (3S-trans) ^-Methoxy^-methyl^-oxo-S- [ [ (phenylmethoxy) -carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
A) (3S-trans)-4-Methyl-3-methoxy-2-oxo-4-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-azetidin
Eine Lösung von 2,5 g (0,0106 Mol) (3R-trans)-4-Methyl-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-azetidin
(hergestellt aus d-Threonin in 12,6prozentiger Ausbeute auf die in Beispiel 98C beschriebene Weise) in 112 ml einer 4prozentigen
Lösung von Borax in Methanol wird auf 0 C abgekühlt und mit 3,5 ml tert.-Butylhypochlorit versetzt. Nach 20 Minuten
wird die Lösung in 1 Liter kaltes Wasser eingegossen und zweimal mit jeweils 750 kaltem Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, zweimal mit jeweils 750 ml kaltem Wasser und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 3,05 g des rohen Ν,Ν'-Dichloramids.
Eine Lösung von 426 mg Lithiummethoxid in 20 ml wasserfreiem Methanol wird auf -78°C abgekühlt und mit 40 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran verdünnt. Innerhalb 30 Sekunden wird mittels einer Injektionsspritze eine Lösung des erhaltenen
L J
130051/0551
3104H5 Ν,Ν'-Dichloramids in 20 ml Tetrahydrofuran bei -78°C zugegeben.
Nach 20minütigem Stehen bei -78°C werden jeweils 2 ml Essigsäure und 2 ml Trimethylphosphit zugegeben. Nach
40minütigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung in 500 ml Wasser eingegossen und zweimal mit jeweils 300 ml
Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 200 ml Kieselgel chromatographiert.
Es wird mit einem 3 : 1 -Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat extrahiert. Das Eluat wird eingedampft. Es
werden 1,25 der Titelverbindung erhalten.
B) (3S-trans) -S-Methoxy^-methyl^-oxo-S- [ [ (phenylmethoxy) -carbonyl] -aminoj-i -azetidinsulf onsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 800 mg (0,00303 Mol) (3S-trans)-4-Methyl-3-methoxy-2-oxo-4-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-azetidin
in 2 ml Dimethylformamid wird auf O0C abgekühlt und mit
4 ml Dimethylformamid-Schwefeltrioxidkomplex versetzt.
Danach wird die Lösung 1 Stunde bei 0 C und 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird die Lösung in
80 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat pH-Wert 5,5 gegossen und zweimal mit jeweils
50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden verworfen. Die wäßrige Phase wird mit 1,04 g
Tetrabutylammoniumsulfat versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft. Es werden 1,42 g
eines Öls erhalten. Das öl wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 1,04 g Kaliumperfluorbutansulfonat in 10 ml
Aceton versetzt. Sodann wird die Lösung mit 250 ml Diäthyläther verdünnt. Der entstandene Ölige Feststoff wird mit
Diäthyläther digeriert. Es werden 584 mg Rohprodukt erhalten, das an 200 ml HP-20 AG chromatographiert wird. Eluiert
wird mit 1 Liter Wasser und danach mit einem 9 : 1-Gemisch aus Wasser und Aceton. Es werden Fraktionen von jeweils
100 ml aufgefangen. Die Fraktionen 13 bis 16 werden einge-
L J
130051/055$
dampft. Es hinterblciben 418 mg gereinigtes Produkt. 114 mg
dieses Produkts werden mit Diäthyläther digeriert. Es werden 104 mg der Analysenprobe erhalten.
C H14N2O7SK.H2O; CHNSK
5 ber.: 39,06 4,04 7,01 8,03 9,78
gef.i 38,91 3,62 6,91 8,06 9,51
NMR(D2O) 1,33(3H, d, /=7), 3,46(3H,S), 4,22(2H, d von d,
/=6), 5,18(2H,S), 7,43ppm(5H,S).
Beispiel 159
(3S-trans)-S-Methoxy-^-methyl^-oxo-S-[(phenylacetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
15 Das Produkt von Beispiel 158 wird in das Tetrabutyl-
ammoniumsalz überführt und danach hydriert. Aus dem erhaltenen (3S—trans) -S-Amino-S-methoxy^-methyl^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
und Phenylacetylchlorid wird die Titelverbindung hergestellt. C13H15N3O SK; CHN
ber.: 42,61 4,31 7,65 gef„: 39,67 4,09 7,30
NMR (D2O) 1,29BH, d, J=T) 3,45(3H,S), 3,73(2H,S),
25 4,36 (2H, d von d, j =6), 7,38 ppm (5H,S).
Beispiel 160
[3S-[3g(Z),4ß]]-3-C[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[2-(diphenylmethoxy)-2-oxoäthoxy]-imino]-acetyl3-amino]-2-methyl-4-
oxo~~
1
-azetidinsulf onsäure-Kaliumsalz
Beispiel 138 wird mit (Z)-2-Amino-a-[[2-(diphenylmethoxy)~
2-oxoäthoxy]-imino]-4-thiazolylessigsäure wiederholt. Zunächst
wird die (3S-cis) -S-Amino^-methyl^-oxo-i-azetidin-
sulfonsäure mit Triäthylamin behandelt. Es wird die Titelverbindung
erhalten, die bei 155 bis 1600C unter Zersetzung schmilzt.
Γ30Ο51/0558
3104H5
1 Beispiel 161
[3S-[3α(Z), 4ß]]-3-[[[(Carboxymethoxy)-iminoj-(2-amino-4-thiazolyl) -acetyl] -amino] -4-methyl~2-oxo-1 -azetidinsulfonsäure-Dikaliumsalz
Die Behandlung des Produkts von Beispiel 160 mit Trifluoressigsäure
und Anisol liefert die Titelverbindung, die sich oberhalb 25O°C zersetzt.
10 Beispiel 162
(S)-3-[[[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)-thio]-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Die Acylierung des (S) -3-AmInO^-OXO-I-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniu,msalzes
mit [ (2,6-Dichlor~4-pyridinyl)-thio]-essigsäure-4-nitrophenylGster
und anschließende Behandlung mit Kaliumperfluorbutansulfonat liefert die Titelverbindung
vom F. 212 bis 214°C.
20 Beispiel 163
[3S(R*)]-3-[[[K4-Amino-2,3-dioxo-i-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-pheny!acetyl]-amino1-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Das Produkt von Beispiel 149 wird in Gegenwart von 10prozentigem
Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator hydriert. Es wird die Titelver]
Zersetzung schmilzt.
Zersetzung schmilzt.
Es wird die Titelverbindung erhalten, die bei 165°C unter
30 Beispiel 164
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyI-äthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Natriumsalz (1:2)
Das Produkt von Beispiel 28 wird mit Trifluoressigsäure und
Anisol behandelt. Das Produkt wird mit Natronlauge behandelt
L 130Ö51/05SÖ
und an HP-20 gereinigt. Es wird das Dxnatrxumsalz erhalten,
ο '
das bei 185 C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiele 165 - 168
Beispiel 11 wird wiederholt, jedoch werden die in Spalte I
aufgeführten Säuren verwendet. Es werden die in Spalte II aufgeführten Produkte erhalten.
130051/0588 J
co αϊ
ω ο
N)
οι
Beispiel
Spalte I Spalte II
165. 2,6-Pimethoxybenzoesäure
166.
ο 167.
cn ©ro
168
(Z)-2-Amino-cx-[ [4-(diphenylmethoxy)-4-oxobutoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure
2- [ [ [(Phenylinethoxy) -carbonyl]
amino]-methyl]-benzoesäure
α-[[[5-Hydroxy-2-(4-formyl-1-piperaz inyl)-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
(S)-3-[(2,6-Dimethoxybenzoyl)-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F. 180 C Zers.
-2-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[4-(diphe~ nylmethoxy)-4-oxobutoxy]-imino]-acetyl]-amino]-2-OXO-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
P. 125 - 1300C Zers.
(S)-2-OXO-3-[[2-[[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-methyl]-benzoyl]-amino]-1-azetidinsulfonsaure,
Kaliumsalz, F. 234,5°C Zers.
(3S)-3-[[[[[5-Hydroxy-2-(4-formyl-1-piperazinyl)-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-2-OXO-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F. 265 - 27O°C Zers.
Beispiel 169 (trans)-3-Amino-4-äthyl~2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
A) tert.-Boc-N-methoxy-ß-threo-äthylserinamid
Eine Lösung von 1,33 g threo-D,L-ß-Äthylserin in 10 ml 2 η
Kalilauge und 5 ml tert.-Butanol wird mit 2,46 g Di-tert.-butylpyrocarbonat
versetzt. Das zweiphasige Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 1,25 g
O-Methylhydroxylammoniumchlorid zugegeben, und der pH-Wert
wird mit 1 η Salzsäure auf 4 eingestellt. Anschließend werden 1,92 g 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimidhydrochlorid
zugegeben, und der pH-Wert wird erneut auf 4 eingestellt. Nach 1 stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch
mit Kochsalz gesättigt und viermal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden
vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Es hinterbleiben 1 g der Titelverbindung.
B) tert.-Boc-O-methammlfonyl-N-methoxy-ß-threo-propionamid
Eine Lösung von 10,5 g tert.-Boc-N-methoxy-ß-threo-äthylserinamid
in 65 ml Pyridin wird bei 0 C tropfenweise mit 4,65 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 3stündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 200 g Eis und 300 ml 1 η Salzsäure gegossen. Der pH-Wert
wird mit konzentrierter Salzsäure auf 4 eingestellt. Danach wird dreimal mit jeweils 85 ml Äthylacetat extrahiert. Die
Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
erhaltene Rückstand wird mit Tetrachlorkohlenstoff behandelt und erneut eingedampft. Sodann wird der Rückstand mit
Diäthyläther digeriert und filtriert. Es werden 6,9 g der Titelverbindung erhalten.
130051/0568 j
C) (trans)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-äthyl-i-methoxy-2-azetidinon
Ein Gemisch aus 4,15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und
125 ml wasserfreiem Aceton wird unter Rückfluß erhitzt und mit einer Lösung von 4,3 g tert.-Boc-O-methansulfonyl-N-methoxy-ß-threo-propionamid
in 25 ml Aceton versetzt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit Hexan digeriert. Ks
werden 2,2 g der Titelverbindung erhalten.
D) (trans) -3-tert. -ButoxycarbonylaminoM-äthyl^-azetidinon
170 ml flüssiges Ammoniak werden bei -78°C unter Stickstoff
als Schutzgas mit 3 g (trans)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4~ äthyl-i-methoxy-2-azetidinon sowie innerhalb 5 Minuten in
5 Anteilen mit insgesamt 1,68 g Natrium unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird noch weitere 30 Minuten gerührt.
Danach wird Ammoniumchlorid langsam zugegeben, bis die blaue Farbe des Reaktionsgemisches verschwunden ist. Anschließend
wird das Ammoniak im Stickstoffstrom verdampft. Der zurückbleibende
Feststoff wird zweimal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird eingedampft
und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 2,7 g der Titelverbindung erhalten.
E) (trans)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-äthyl-2-oxo-1-azeti-
dinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz 30
Eine Lösung von 2 ml wasserfreiem Pyridin in 20 ml wasserfreiem
Dichlormethan wird mit einer Lösung von 3,7 ml Trimethylsilylsulfonylchlorid in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan
bei -30 C unter Stickstoff als Schutzgas innerhalb io Minuten versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur
wird der Kolben evakuiert. Es hinterbleibt der
L.
130051/0568
163^-
Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex. Sodann wird der Kolben mit
2,67 g (trans) -S-tert.-Butoxycarbonylamino^-äthyl-^-azetidinon
und 20 ml wasserfreiem Pyridin versetzt und in ein auf 90°C erhitztes Ölbad eingestellt. Nach 15 Minuten wird eine
klare Lösung erhalten, die in 200 ml einer 1 molaren wäßrigen Lösung von zweibasischem Kaliumphosphat gegossen wird.
Nach Zugabe von 27 g zweibasischem Kaliumphosphat und 100 ml Wasser wird eine klare Lösung erhalten. Die Lösung wird zweimal
mit jeweils 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden verworfen. Danach wird die wäßrige Phase
mit Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt und dreimal mit jeweils 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte
werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterblei-
15 ben 6,9 g der Titelverbindung.
F) (trans)-3-Amino-4-äthyl~2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
Eine Lösung von 6,75 g (trans-S-tert.-Butoxycarbonylamino-^
äthyl-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz in
40 ml 98prozentiger Ameisensäure wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 60 ml Dichlormethan zugegeben,
und das Gemisch wird etwa 16 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und
unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 0,85 g der
Titelverbindung vom F. 185°C (Zers.).
Beispiel 170
(trans,Z)-3-[ [ (2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-äthyl-2-oxo-1-azetidinsulfon-
säure-Dikaliumsalz
A) (trans,Z)-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl·)-[(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-äthyl-
2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Dikaliumsalz 35
Eine Lösung von 0,55 g (trans) -S-
L 130051/0558 j
tidinsulfonsäure und 335 mg Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei O0C unter Rühren mit
1,14 g (Z)-2-Amino-a-[(1-diphenylmethoxycarbonyl-i-methyläthoxy)-imino]-4-thiazolylessigsäure
und danach mit 450 mg Hydroxybenzotriazol und 0,69 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.
Das Gemisch wird 16 Stunden bei 00C gerührt. Danach
wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 25 ml wasserfreiem Aceton versetzt
und gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit 0,94 g Kaliumperfluorbutansulfonat sowie 100 ml Äther versetzt.
Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0°C stehengelassen. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, mit Diäthyläther
gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 1,58 g der Titelverbindung erhalten.
B) (trans,Z)-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methy1-äthoxy) -imino] -acetyl] -amino] ^-äthyl^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Dikaliumsalz
Eine Suspension von 1,31 g der in (A) erhaltenen Verbindung
in 10 ml Anisol wird bei -15°C innerhalb 10 Minuten mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei
-10 C wird eine klare Lösung erhalten. Danach wird das Gemisch auf -30 C abgekühlt und mit 80 ml wasserfreiem Diäthyläther
versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und danach mit 5 ml Wasser behandelt. Der pH-Wert
wird bei 0°C mit 1 η Kalilauge auf 5,5 eingestellt. Hierauf wird das Gemisch filtriert, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial
abzutrennen. Das Filtrat wird an HP-20 chromato-
graphiert. Zum Eluieren wird Wasser verwendet. Das Eluat
wird gefriergetrocknet. Ausbeute 185 mg der Titelverbindung vom F. 160°C (Zers.).
13ÖÖ51/0558
1 Beispiel 171
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(4-hydroxy-4-oxobutoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Das Produkt von Beispiel 166 wird mit Trifluoressigsäure und Anisol behandelt. Es wird die Titelverbindung erhalten, die
oberhalb 2OO°C schmilzt.
Beispiel 172
(S)-3-[[2-(Aminomethyl)-benzoyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinsulf onsäure; inneres Salz
Die Behandlung des (£5) -2-0x0-3- [ [2- [[[ (phenylmethoxy) -carbonyl
j-amino]-methyl]-benzoyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff und danach mit Salzsäure liefert die Titelverbindung
vom F. 162 bis 165°C.
Beispiel 173
(S)-3-[[ [2-(4-Formyl-i-piperazinyl)-5-hydroxypyrido[2,3-d] -pyrimidin-6-yl]-carbonyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Das (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
wird mit 2-(4-Formyl-1-piperazinyl)-5-hydroxy-6-[(4-nitrophenoxy)-carbonyl]-pyrido]-2,3-d]pyrimidin
und danach mit Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton umgesetzt. Es wird die Titelverbindung vom F. 29O°C (Zers.) erhalten.
30 B e i s ρ i e 1 174
(3S-trans)-g-[[(4-Methyl-2-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)-amino]-carbonyl]-phenylessigsäure-Dikaliumsalz
Das Produkt von Beispiel 139 wird mit a-(Carboxy)-phenylacetylchlorid
umgesetzt und danach mit Triäthylamin und Kalxumperfluorbutansulfonat behandelt. Es wird die Titelverbindung
vom F. 147°C (Zers.) erhalten.
: 130051/055$ -J
1 Beispiel' 175
[3S-trans]-3-Amino-4-cyclohexyl-2-oxo-^-azetidinsulfonsäuro
A) g-(tert.-Butoxycarbonylamino)-ß-cyclohexyl-ß-hydroxy-
threo-propionsäure 5
Eine Suspension von 15 g ß-Cyclohexyl-a-amino-ß-hydroxythreo-propionsäure
in 150 ml Acetonitril und 70 ml Wasser wird mit 17,8 g Triäthylamin versetzt und unter Rühren auf
60 C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird eine klare Lösung
erhalten. Es werden 21,Og Di-tert.-butylpyrocarbonat zugegeben,
und das Gemisch wird weitere 90 Minuten bei 60 C gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Lösung wird mit 3 η Salzsäure auf einen
pH-Wert von 2 eingestellt und mit Äthylacetatextrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das restliche kristalline Material wird mit Petroläther filtriert. Es
werden 20,4 g der Titelverbindung vom F. 113 bis 115°C erhalten.
B) α-(tert.-Butoxycarbonylamino)-ß-cyclohexyl-ßhydroxy-N-methoxy-threo-propionamid
Eine Suspension von 20,2 g α-(tert.Butoxycarbonylamino)-ßcyclohexyl-ß-hydroxy-threo-propionsäure
und 7,6 g O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 350 ml Wasser und 175 ml
tert.-Butanol wird mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert
von 4,0 eingestellt. Danach werden 16,4 g 1-Äthyl-3-(3-
dimethylaminopropyD-carbodiimid zugegeben, und das Gemisch wird 90 Minuten gerührt. Der pH-Wert wird bei 4 gehalten.
Hierauf wird das tert.-Butanol unter vermindertem Druck abdestilliert und die verbleibende wäßrige Lösung mit Kochsalz
gesättigt und zweimal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der
L 13D051/05S8 -J
kristalline Rückstand wird abfiltriert und mit Benzoläther gewaschen. Es werden 18,6 g der Titelverbindung vom F. 125
bis 127°C erhalten.
^) a-'(tert.-Butoxycarbonylamino) -ß-cyclohexyl-ß- (methansulfonyloxy)-N~methoxy-threo-propionamid
18,3 g der in (b) erhaltenen Verbindung werden unter Rühren in 100 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wird unter
Rühren auf O0C abgekühlt und tropfenweise mit 9,3 g Methansulf
onylchlorid versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei 00C werden weitere 3,3 g Methansulfonylchlorid versetzt und das
Gemisch wird noch eine weitere Stunde gerührt. Hierauf wird die Lösung in 300 ml Eiswasser gegossen, und es werden
200 ml Äthylacetat zugegeben. Der pH-Wert wird mit verdünnter Schwefelsäure auf 3 eingestellt. Die organische
Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand
wird mit Petroläther digeriert und abfiltriert. Ausbeute
19,0 g der Titelverbindung vom F. 150 bis 152°C.
D) [3S-transI -3- (tert .-Butoxycarbonylamino) -4-cyclohexyl-1-methoxy-2-azetidinon
18,7 g der in (C) erhaltenen Verbindung werden in 500 ml wasserfreiem Aceton gelöst, mit 9,8 g Kaliumcarbonat versetzt
und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Unlösliche anorganische Substanzen werden abfiltriert, und
das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 30 ml Xthylacetat aufgenommen
und mit Petroläther versetzt. Dabei fällt die Titelverbindung aus und wird abfiltriert. Ausbeute 12,9 g vom
F 110 bis 112°C.
i. 130051/0 5 58 -J
4tt" 3104H5
E) [3S-trans]-3-(tert.-Butoxycarbony!amino)-4-cyclohexyl-2-azetidinon
1 g der in (D) erhaltenen Verbindung werden unter Rühren
in 50 ml flüssiges Ammoniak eingetragen. Sodann werden innerhalb 5 Minuten in 5 bis 6 Anteilen insgesamt 0,154 g
Natrium eingetragen. Danach werden nochmals 0,025 g Natrium zugegeben, und das Gemisch wird weitere 5 Minuten
gerührt. Anschließend werden 0,89 g Ammoniumchlorid eingetragen, und das Ammoniak wird verdampft. Der erhaltene
Rückstand wird mit warmem Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird zur Trockene eingedampft und der
kristalline Rückstand mit Petroläther digeriert und filtriert. Es werden 0,5 g der Titelverbindung vom F. 130
15 bis 132°C erhalten.
F) [3S-trans]-3-(tert.-Butoxycarbony!amino)-4-cyclohexyl-2-OXO-1-azetidinsulfonsäure, Pyridinsalz
5,3g der in (E) erhaltenen Verbindung werden in 20 ml
Methylenchlorid und 80 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zusatz von 60 mMol Pyridin-Schwefeltrioxidkomplex wird
die Lösung 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Es werden 11,3 g der Titelverbindung als öl erhalten.
G) [3S-trans]-3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-4-cyclohexyl-2-OXO-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
11,3 g der in (F) erhaltenen Verbindung werden in 250 ml Wasser gelöst. Sodann werden unter Rühren 9,0 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
eingetragen, und der pH-Wert wird mit 1 η Kalilauge auf 6,5 eingestellt. Die wäßrige Lösung
wird zweimal mit jeweils 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt,
über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat
L 130061/0668 j
wird eingedampft. Es hinterbleiben 8g der Titelverbindung
vom F. 135 bis 138°C.
H) [3S-trans3-3-Amino-4-cycl·ohexyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
Ein Gemisch von 3,8 g der in (G) erhaltenen Verbindung in
20 ml Ameisensäure wird 3 Stunden gerührt. Danach werden 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Die entstandene Fällung
wird abfiltriert. Ausbeute 1,0 g der Titelverbindung vom F. 217 bis 219°C.
[3S-[3g (Z) ,4ß] l-S-ttU
acetyl]-amino]-4-cyclohexyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
0,25 g [3S-trans]-3-Amino-4-cyclohexyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
werden unter Rühren in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 0,12 g Triäthylamin gelöst. Danach werden
0,2 g (Z)-2-Amino-a-(methoxyimino)-4-thiazolylessigsäure,
0,16 g Hydroxybenzotriazol und 0,42 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Das Gemisch wird 48 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Danach wird der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Aceton gelöst und mit 0,41 g Kaliumperfluorbutansulfonat
versetzt. Nach Zusatz von 50 ml Diäthyläther fällt die Titelverbindung aus und wird abfiltriert. Das Produkt wird
an HP-20 chromatographiert. Zum Eluieren wird ein 9 : 1 Gemisch aus Wasser und Aceton verwendet. Nach dem Gefriertrocknen
werden 0,36 g der Titelverbindung vom F. 200 bis 2O5°C erhalten.
13ÖÖ51/0SS8 j
t Beispiel 177
[3S-[3α(Ζ),4ß]]-3- [ [(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-imethyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino]^-cyclohexyl^-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Dikaliumsalz
A) [3S-[3g(Z),4ß]]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-diphenyl-
methoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-iminol-acetyl]-amino]-4-cyclohexyl^-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
^q 0,2 g des Produkts von Beispiel 175 werden 30 ml Dimethylformamid
und 0,09 g Triäthylamin unter Rühren gelöst. Danach werden 0,12 g Hydroxybenzotriazol, 0,30 g (Z)-2-Aminoa-[(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-imino]-A-thiazolylessigsäure
und 0,33 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben, und das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in 5 ml Aceton gelöst, mit 0,3 g Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt und in 100 ml Diäthyläther
eingerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert. Es werden 0,61 g der Titelverbindung erhalten.
B) [3S-[3g(Z),4ß]]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy) -imino] -acetyl] -amino] ^-cyclohexyl^-oxo-
25 1-azetidinsulfonsäure-Dikaliumsalz
Eine Suspension von 0,61 g der in (A) erhaltenen Verbindung
in 6 ml Anisol wird auf -15°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Temperatur
wird T Stunde bei -15°C gehalten und danach auf -30 C vermindert. Sodann werden 100 ml wasserfreier Diäthyläther
in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur -10°C nicht übersteigt. Die ausgefällte Verbindung wird
abfiltriert und an HP-20 chromatographiert. Zum Eluieren wird ein 9 : 1-Gemisch aus Wasser und Aceton verwendet. Nach
dem Gefriertrocknen werden 0,3 g der Titelverbindung vom F. 115 bis 120 C (Zers.) erhalten.
130051/0558
1 Beispiel 178
[3S-[3g,4ß] -4-CyClQhLeXyI-B- [ [C [ [3-[ (2-furanylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl·]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
0,1 g [3S-trans]-3-Amino-4-cyclohexyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure;
vgl. Beispiel 175 werden in einem Gemisch aus 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 0/05 g Triethylamin
unter Rühren gelöst. Danach werden 0,14 g [ [ [ [ (2-Furanylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-
phenylessigsäure, 0,06 g Hydroxybenzotriazol und 0,17 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben, und die Lösung wird 5 Tage
bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 10 ml Aceton aufgenommen. Der ausgefällte Dicyclohexy!harnstoff
wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 0,15 g Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt und mit 50 ml
Diäthyläther verdünnt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und an HP-20 chromatographisch gereinigt. Zum
Eluieren wird ein 9 : 1-Gemisch aus Wasser und Aceton verwendet. Das Eluat wird eingedampft und gefriergetrocknet.
Es werden 0,14 g der Titelverbindung vom F. 195 bis 200°C (Zers.) erhalten.
25 Beispiel 179
[3S-[3g(R*), 4ßj]-4-Cyclohexyl-3-[[3-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-1,3-dioxo-2-phenylpropyl]-amino]-2-oxo-iazetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
0/1 g [3S-trans]-3-Amino-4-cyclohexyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
werden in 30 ml Dimethylformamid und 0,5 g Triäthylamin unter Rühren gelöst. Sodann werden 0,14 g (R)-α-[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure,
0,06 g Hydroxybenzotriazol und 0,17 g Dicyclohexylcarbodiimid eingetragen, und das Gemisch wird etwa
16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lö-
130051/0556 ■ -J
sungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand in 10 ml Aceton gelöst. Der auskristallisierte
Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat mit 0,15 g Kaliumperfluorbutansulfonat verrührt und mit
50 ml Diäthyläther verdünnt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und an HP-20 chromatographiert. Zum Eluieren
wird ein 9 : 1-Gemisch aus Wasser und Aceton verwendet. Das
Eluat wird eingedampft und gefriergetrocknet. Es werden
10
0,15 g der Titelverbindung vom F- 175 bis 18O°C erhalten.
Beispiel 180
(tranS/Z)-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-4-äthyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Beispiel 170 (A) wird mit (Z)-2-Amino-a-(methoxyimino)-4-thiazolylessigsäure
wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 190°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 181
^ (~)~(trans)-3-Amino-2-oxo-4-phenyl~1~azetidinsulfonsäure
A) (—) -'(trans) ^-Oxo^-phenyl-i-azetidin-tert. -butyldiphenylsilan
Eine Lösung von 20,56 g tert.-Butylchlordiphenylsilan in
45 ml Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas auf
0 C abgekühlt und mit 10,4 ml Triäthylamin und sodann mit (+)-2-Oxo~4-phenyl~1-azetidin versetzt. Nach mehrstündigem
Stehen bei 0 C wird das erhaltene Gemisch nochmals mit 1 ml Triäthylamin sowie 2,11 g tert.-Butylchlordiphenylsilan versetzt
und 65 Stunden bei 5°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit
jeweils 125 ml eines 3 : 1 Gemisches aus Diäthyläther und Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, dreimal
mit jeweils 50 ml einer Phosphatpufferlösung vom pH-Wert 4,5, mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, zweimal
mit jeweils 50 ml Wasser und gesättigter Kochsalzlösung ge-
130051/0550 j
λ waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die
organische Lösung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein Feststoff, der mit
Hexan digeriert und danach im Hochvakuum getrocknet wird. Es werden 15 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
B) (—)-(trans)-S-Azido-^-oxo-^-phenyl-i-azetidin-tert.-butyldiphenylsilan
In einem 50 ml fassenden Kolben, der mit einem Rührstab, Gaseinleitungsrohr
und einem Septum versehen ist, und der unter Argon als Schutzgas getrocknet worden ist, werden 0,65 ml
einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan vorgelegt. Die Lösung wird auf -4O°C abgekühlt und mit 2 ml Tetrahydrofuran
vermischt» Sodann werden 0,16 ml Diisopropylamin eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten gerührt
und auf -78°C abgekühlt. Hierauf wird innerhalb 5 Minuten eine Lösung von 400 mg (+_) - (trans) -2-Oxo-4-phenyl- 1-azetidintert.-butyldiphenylsilan
in. 1,5 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Nach weiterem 20minütigem Rühren wird die Lösung mit
einer Lösung von 204 mg p-Toluolsulfonylazid in 0,5 ml
Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten bei -78°C gerührt und danach tropfenweise mit 0,4 ml
Chlortrimethylsilan versetzt. Nach weiterem lOminütigem Rühren
wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das
Reaktionsgemisch auf 0 C abgekühlt und zunächst mit 20 ml Äthylacetat und hierauf mit 8 ml einer Phosphatpufferlösung
vom pH-Wert 4,5 versetzt. Die organische Lösung wird noch
3Q zweimal mit jeweils 8 ml der Pufferlösung, dreimal mit jeweils
10 ml einer 5prozentigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, 10 ml 50prozentiger Kochsalzlösung und schließlich
mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung filtriert
und unter vermindertem Druck eingeengt. Es hinterbleiben 500 mg eines Öls, das mit 5 % Äthylacetat enthaltendem Hexan
130051/05S8 J
der Entspannungschromatographie unterworfen wird. Es werden
253 mg der Titelverbindung erhalten.
C) (-)-(trans)-S-Azido^-oxo^-phenyl-i-azetidin
Eine Lösung von 17g der rohen, in (B) erhaltenen Verbindung
in 240 ml Methanol wird bei 0 C tropfenweise mit 25 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Danach wird das Kältebad
entfernt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtempera-
IQ tür gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch erneut auf
00C abgekühlt und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert. Das erhaltene Gemisch wird einmal mit 300 ml und viermal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit einem 1 : 1-Gemisch aus 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und 50prozentiger Kochsalzlösung, und schließlich gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Danach wird die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 15 g eines
2Q schweren Öls erhalten, das an 100 g Kieselgel chromatographiert
wird. Zum Eluieren wird 20 % Äthylacetat enthaltendes Hexan verwendet. Es werden 460 mg der Titelverbindung
erhalten.
°) (—)-(trans)-3- Azido-4-phenyl-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
Eine Lösung von 300 mg (+)-trans)~3-Azido-2-oxo-4-phenyl-1-azetidin
in 3 ml Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas auf 0°C abgekühlt und mit 4,78 ml einer 0,5 molaren
Lösung des Dimethylformamid-Schwefeltrioxidkomplexes in Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Danach wird das
Kältebad entfernt, das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf in 80 ml einer 0,5 molaren
35 wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat vom
pH-Wert 5,5 gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Dichlor-
130051/0558
methan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird verworfen.
Danach werden 541 mg Tetrabutylammoniumbisulfat zugegeben.
Das erhaltene Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit lOprozentiger Kochsalzlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt.
Es werden 800 mg eines Öls erhalten, das zu etwa 40 % aus der Titelverbindung, Rest Dimethylformamid besteht.
Dieses Gemisch wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
E) (—)-(trans)-S-Amino^-phenyl-i-azetidin-sulfonsäure
Eine Lösung von (_+) - (trans) -S-Amino^-phenyl-i-azetidinsulfonsäure-tetrabutylammoniumsalz
in 4 ml Methanol wird in Gegenwart von 30 mg Platinoxid bei Atmosphärendruck und
Raumtemperatur hydriert. Nach 15 Minuten wird an das System
Unterdruck angelegt und frischer Wasserstoff eingeleitet. Nach weiteren 45 Minuten ist die Hydrierung beendet und das
System wird mit Stickstoff gespült. Nach mehrtägigem Stehen bei Raumtemperatur in 200 ml eines 4 : 1 Gemisches aus
Dichlormethan und Methanol hat sich der Katalysator zusammen geballt und läßt sich filtrieren. Das Filtrat wird unter
vermindertem Druck auf 18 ml eingeengt und das erhaltene Konzentrat wird mit 0,2 ml 97prozentiger Ameisensäure versetzt.
Nach mehrstündigem Kühlen bei 5 C wird der erhaltene
Feststoff abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Nach dem Trocknen werden 150 mg der Titelverbindung erhalten.
C9II19N2O4S; CH N S "
30 ber.: 44,62 4,17 11,57 13,23
gef.i 43,36 4,31 11,09 .13,02.
130051/0558 -i
' 3104Η5
1 Beispiel 182
(—)-(trans)-2-Oxo-4-phenyl-3-[(phenylacetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
A) (—)-trans^-Oxo^-phenyl-S-[(phenylacetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
Eine Lösung von 52 mg N-Hydroxybenzotriazol-monohydrat und
46 mg Phenylessigsäure in 0,3 ml Dimethylformamid wird mit 70 mg Dicyclohexylcarbodximid bei 0 C unter Argon als
Schutzgas versetzt. Danach wird das Kältebad entfernt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf
wird das Gemisch mit 0,3 ml Dimethylformamid verdünnt und mit 75 mg (+_)- (trans) -S-Ainino-^-oxo-^-phenyl-i-azetidinsulfonsäure
sowie tropfenweise mit 0,05 ml Triäthylamin versetzt.
Das Gemisch wird 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach filtriert und der Filterrückstand mit Dimethylformamid
ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und in 20 ml einer 0,5 molaren Lösung von
einbasischem Kaliumphosphat vom pH-Wert 4,5 gegeben. Das Gemisch wird dreimal mit jeweils 8 ml Äthylacetat gewaschen.
Die Äthylacetatextrakte werden verworfen. Danach werden
105 mg (0,31 mMol) Tetrabutylammoniumbxsulfat zugegeben.
Das erhaltene Gemisch wird dreimal mit jeweils 15 ml Dichlormethan
extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden zweimal mit jeweils 15 ml lOprozentiger Kochsalzlösung und schließlich
10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird die Lösung filtriert
und unter vermindertem Druck eingeengt. Schließlich wird im Hochvakuum auf 32°C erhitzt. Es werden 165 mg eines Öls erhalten.
Etwa 40 % des Öls besteht aus der Titelverbindung, der Rest ist Dimethylformamid.
B) (—) -trans^-Oxo^-phenyl-S- [ (phenylacetyl) -amino] -1 -azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von (_+) -trans^-Oxo^-phenyl^- [ (phenylacetyl) amino]-1-azetidinsulfonsaure-Tetrabutylammoniumsalz
in 1,5 ml
L 130051/0558 ~J
Aceton wird mit 41 mg (0,121 mMol) Kaliumperfluorbutänsulfonat
versetzt und danach mit 12 ml Diäthyläther verdünnt. Es bildet sich ein Glas, aus dem beim Digerieren mit Diäthyläther
43 mg eines Feststoffs erhalten werden, der etwa 20 % einer Verunreinigung mit einem Tetrabutylammoniumrest
enthält. Der Feststoff wird in 50prozentigem wäßrigem Aceton gelöst und auf 1 ml des Kationenharzaustauscher
Dowex 5OW-X2 in der Kaliumform aufgesetzt. Eluiert wird mit
dem gleichen Lösungsmittelsystem. Das Eluat wird eingedampft. ^O Es hinterbleibt ein Feststoff, der mit Aceton und Hexan gewaschen
und danach bei 60 C im Hochvakuum getrocknet wird. Ausbeute 15 mg der Titelverbindung.
C17H15N2°5S*Ki C HNSK
ber.: 51,23 3,80 7,03 8,05 9,81 gef.: 50,44 4,20 7,01 7,59 9,40
B G i s ρ i e 1 183
acetyl]-amino]-2-oxo-4-phenyl-1-azetidinsulfonsäure
(—)-(trans,Z)-3-[[2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-
Kaliumsalz
Eine Lösung von 52 mg N-Hydroxybenzotriazol-hydrat und
69 mg (Z)-2-Amino-a-(methoxyimino)-4-thiazolylessigsäure
in 0,3 ml Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas bei Raumtemperatur mit 70 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde gerührt und sodann mit 75 mg (+) - (trans) -S-Amino^-oxo^-phenyl-i-azetidinsulfonsäure
sowie tropfenweise mit 0,05 ml Triäthylamin versetzt. Danach wird das Gemisch 23 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Hierauf wird das Dimethylformamid im
Hochvakuum bei 30°C entfernt und der erhaltene Rückstand mit 2 ml Aceton digeriert und filtriert. Der Filterrückstand
wird noch zweimal mit jeweils 3 ml Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und mit
86 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Nach dem Verdünnen mit 1O ml Diäthyläther fällt ein gummiartiger Feststoff
130051/0568
an, der mit Aceton und Hexan digeriert und gewaschen wird. Nach dem Trocknen werden 82 mg der Titelverbindung als Feststoff
erhalten.
CicH. .N1-O,. S.,.K; CH N SK
CicH. .N1-O,. S.,.K; CH N SK
ber.: 40,26 3,16 15,65 14,33 8,74
gef.: 38,60 3,19 15,07 13,87 7,5
Beispiel 184
(cis)-2-Oxo-4-phenyl-3-[(phenylacetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
A) N-Benzyliden-2,4-dimethoxybenzylamin
100 ml 1 η Natronlauge werden mit 12,0 g 2,4-Dimethoxybenzylamin-hydrochlorid
versetzt und das Gemisch wird mit 125 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 10,2 g 2,4-Dimethoxybenzylamin als öl. Das Amin
wird in 150 ml Benzol gelöst und mit 6,47 g Benzaldehyd sowie 0,6 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Danach
wird das Gemisch unter Rückfluß erhitzt, wobei das Wasser in einem Wasserabscheider abgetrennt wird. Nach
2 Stunden ist die berechnete Menge Wasser (1,1 ml) abgetrennt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt.
Beim weiteren Abkühlen der Benzollösung bildet sich eine Fällung. Das Benzol wird unter vermindertem Druck
abdestilliert und der Rückstand mit 60 ml Petroläther versetzt. Es scheidet sich eine ölige Phase und eine Fällung
ab. Nach Zusatz von 10 ml Benzol werden die Schichten homogen und die entstandene Fällung wird filtriert. Das Filtrat
wird eingedampft. Es hinterbleiben 14,2 g der Titelverbindung als öl.
B) (—)-(eis)-4-Phenyl-i-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-OXO-3-azidoazetidin
1,62 g a-Azidoessigsäure werden unter Stickstoff als Schutzgas
in 25 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird mit
130051/0553
3,24 g Triäthylamin sowie einer Lösung von 1,02 g (4,0 mMol)
N-Benzyliden-2,4-dimethoxybenzylamin in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und
langsam mit 3,36 g Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Dabei färbt sich die Lösung dunkel. Nach einstündigem Rühren
in einem Eisbad wird das Gemisch auf Raumteperatur erwärmt und weitere 15 Minuten gerührt. Hierauf wird die Lösung mit
60 ml Wasser, zweimal mit jeweils 50 ml 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und 60 ml 1 η Salzsäure gewaschen. Die organische
Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1,72 g Rohprodukt als dunkle Schmiere.
Diese Schmiere wird mehrmals mit Aktivkohle behandelt. Das erhaltene braune Gemisch wird an 40 g Kieselgel chromatographisch
gereinigt. Eluiert wird mit einem 1 : 1-Gemisch aus Petroläther und Äthylacetat- Die Fraktionen werden vereinigt.
Beim raschen Einfrieren in einem Trockeneis-Acetonbad bilden sich Kristalle. Unter Verwendung dieser Kristalle
als Impfkristalle wird das Produkt aus einem Gemisch von Petroläther und Äthylacetat umkristallisiert. Es werden
817 mg der Titelverbindung in Nadeln erhalten, die beim Erwärmen
auf Raumtemperatur schmelzen.
C) (—) - (eis) ^-Phenyl^-oxo-S-azidoazetidin
737 mg (_+) - (eis) -4-Phenyl-i- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-3-azidoazetidin
werden in 25 ml Acetonitril gelöst und unter Stickstoff als Schutzgas auf 80 bis 83°C erhitzt. Danach
wird die Lösung innerhalb 1 Stunde mit 943 mg Kaiiumpersulfat
sowie 570 mg Kaliummonohydrogenphosphat in 25 ml Wasser gelöst und versetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch weitere
7 Stunden auf 80 bis 83°C erhitzt. Hierauf wird das Gemisch abgekühlt und mit festem Kaliummonohydrogenphosphat
auf einen pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt. Der größte Teil des Acetonitrils wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Das verbleibende Gemisch wird mit 60 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit 60 ml Wasser gewaschen,
130051/0558 J
- W* " ""31OA145
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein öl. Dieses Rohprodukt wird an 40 g Kieselgel
chromatographiert. Eluiert wird mit einem 1 : 1-Gemisch aus
Petroläther und Äthylacetat. Die Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus
einem Gemisch von Petroläther und Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 267 mg der Titelverbindung erhalten.
D) . (—)-(eis)-4-Phenyl-2-oxo-3-azido~1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
162 mg (+_)- (eis) -4-Phenyl-2-oxo-3-azidoazetidin werden unter
Stickstoff als Schutzgas auf 0 C abgekühlt und mit 3,5 ml einer etwa 0,5 molaren Lösung des Dimethylformamid-Schwefeltrioxidkomplexes
in Dimethylformamid tropfenweise mittels einer Spritze versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird
15 Minuten bei O0C gerührt. Danach wird das Gemisch in 50 ml
einer 0,5 molaren wäßrigen einbasischen Kaliumphosphatlösung gegossen und dreimal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte werden verworfen. Die wäßrige Lösung wird mit 292 mg Tetra-n-butylammoniumbisulfat
versetzt und das Gemisch wird sechsmal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden
vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft,
Es hinterbleiben 272 mg der Titelverbindung als Schmiere.
E) (—)-(eis)-2-Oxo~4-phenyl~3-[(phenylacetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 293 mg (_+)-(cis)-4-Phenyl-2-oxo-3-azido-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in 4 ml Äthanol wird mit 80 mg Platinoxid versetzt und bei Atmosphärendruck hydriert. Nach 1 stündigem Rühren wird der Katalysator abfiltriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 4 ml Dimethylformamid gelöst,
mit 81 mg N-Hydroxybenzotriazol-monohydrat, 78 mg Phenyles-
130051/0558 J
\ sigsäure und 117 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und
16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wird unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand mit 10 ml Aceton digeriert. Die erhaltene Aufschlämmung wird abfiltriert und das braune
Filtrat mit 193 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Nach Zusatz von 20 ml Diäthyläther scheidet sich eine Schmiere
aus. Die Flüssigkeit wird abgetrennt und die Schmiere mit Diäthyläther gewaschen. Sodann wird die Schmiere in 10 ml
Methanol gelöst und mit Diäthyläther versetzt. Es bildet sich in geringer Menge eine Fällung. Das Gemisch wird
filtriert und das gefärbte Filtrat mit weiteren Mengen an Äther versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und
zweimal aus einem Gemisch von Äther und Methanol umkristallisiert.
Es werden 26 mg der Titelverbindung erhalten. C17H15O5N2SK.2H2O; CHN
ber.: 46,99 4,41 6r45
gef.: 47,24 4,19 6,34
20 Beispiel 185
(eis,Z)-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-2-oxo-4-phenyl-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 560 mg des Produktes vom Beispiel 184 (D) in 5 ml Äthanol wird mit 110 mg Platinoxid versetzt und bei
Atmosphärendruck hydriert. Nach 1-stündigem Rühren wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem
Druck eingedampft und der Rückstand in 4 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit 168 mg N-Hydroxybenzotriazol-monohydrat,
221 mg (Z) -2-Ainino-jC (methoxyimino) -4-thiazolessigsäure
und 227 mg Dicyclohexylcarbodiimid vermischt. Das Gemisch wird 16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt.
Die erhaltene Aufschlämmung wird unter vermindertem Druck
eingedampft und der Rückstand mit 15 ml Aceton digeriert. Die erhaltene Aufschlämmung wird durch Kieselgur filtriert und
dcis Filtrat mit 372 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt.
130051/0558 _,
Nach Zusatz von 15 ml Diäthyläthcr scheidet sich eine
Schmiere ab. Die Flüssigkeit wird dekantiert und die Schmiere mit Diäthyiäther gewaschen. Danach wird die
Schmiere in 5 ml War;scr gelöst und auf eine mit 150 ml
HP-20 gefüllte Säule gegeben und mit Wasser eluiert. Es werden Fraktionen von jeweils 30 ml aufgefangen.
Die Fraktionen 16-34 werden gereinigt und gefriergetrocknet. Es werden 201 mg der Titelverbindung als Fest
10 | stoff | erhalten. | ,5 FI2O; | 36 | C |
C15H1 | 4°6N5S2K- 1 | ber. : | 36 | ,73 | |
gef. : | ,65 | ||||
HNSK 3,49 14,28 13,07 7,97
3,00 13,99 13,48 8,30
Beispiel 186
(cis)-3-Amino-2-oxo-4-(2-phenyiathenyl)-1-azetidinsulfon-
(cis)-3-Amino-2-oxo-4-(2-phenyiathenyl)-1-azetidinsulfon-
säure 25
Eine Lösung von 12,32 g p-Anisidin in 160 ml Methylenchlorid
wird mit 20 g wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt. Das Ge
misch wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 13,22 g trans-
Zimmtaldehyd versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt und danach filtriert. Das Filtrat
wird eingedampft. Es wird ein Feststoff erhalten, der aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Petroläther umkristal
lisiert wird. Es werden 20,96 g der Titelverbindung erhalten.
L 130051/0558 J
3104Η5 π
Β) (—)-(eis)-3-AzIdQ-I-(4-Methoxyphenyl)-2-0x0-4-(2-phenyläthenyl)-azetidin
Eine Lösung von 24,26 g 2-Azidoessigsäure in 100 ml Methylenchlorid
wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 48,57 g Triäthylamin sowie einer Lösung von 14,24 g N-(3-Phenyl-2-propenyliden)-4-methoxyanilin
in 250 ml Methylenchlorid versetzt. Hierauf werden innerhalb 1 Stunde 50,41 g Trifluoressigsäureanhydrid
eingetropft. Nach einstündigem Rühren im Eisbad wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und etwa
16 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch mit 250 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 750 ml Wasser, zweimal jeweils
750 ml 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 750 ml 1 η Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 11,39 g
der Titelverbindung erhalten.
C) (—) - (eis) -3-^1(10-2-0X0-4- (2-phenyläthenyl) -azetidin
Eine Lösung von 10,22 g Cerammoniumnitrat in 13 ml Wasser wird
bei O0C innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 1,99 g
(+_)-(eis)-3-Azido-i-(4-methoxyphenyl)-2-OXO-4-(2-phenyläthenyl)
-azetidin in 65 ml Acetonitril versetzt. Weitere 10 ml Acetonitril werden zum Spülen verwendet. Das Gemisch wird
wietere 15 Minuten bei O0C gerührt, danach mit 750 ml Äthylacetat
verdünnt, 6 mal mit jeweils 600 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige
Rückstand wird an 90 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert
wird zunächst mit 250 ml 30 % Äthylacetat enthaltendem Petroläther und sodann mit 50 % .Äthylacetat enthaltendem Petroläther.
Es werden Fraktionen von jeweils 50 ml aufgefangen. Die Fraktionen 11 bis 16 werden vereinigt und eingedampft
Es werden 802 mg der Titelverbindung als öl erhalten.
35
130051/05S8
3104 U 5
D) (-)-(eis)-3-Azido-2-oxo-4-(2-phenyiathenyl)-1-azetidinsulfonsäure, Tetra-h-butylammoniumsalz
Eine Lösung von 334 rag (+_) - (cis)-Azido-2-oxo-4-(2-phenyläthenyl)-azetidin
in 3 ml Dimethylformamid wird mit 868 mg Pyridin-Schwefeltrioxidkomplex versetzt. Das Gemisch wird
unter Stickstoff als Schutzgas 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in 200 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung
von einbasischem Kaliumphosphat gegossen und mit 30 ml Methy-
^ lenchlorid gewaschen. Danach wird die wäßrige Lösung mit
530 mg Tetra-n-butylammoniumbisulfat versetzt und viermal
mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, zweimal mit jeweils 100 ml
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 824 mg der Titelverbindung als
Schmiere.
E) (-)-(eis)-3-Azido-2-oxo-4-(2-phenyläthenyl)-1-azetidin-
sulfonsäure 20
Eine Lösung von 300 mg der in (D) erhaltenen Verbindung in 4 ml Tetrahydrofuran wird unter kräftigem Rühren mit 600 mg
Zinkstaub und danach mit 0,8 ml einer 1 η wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat versetzt. Das Gemisch wird
auf 45°C erhitzt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit
40 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser versetzt und ausgeschüttelt.
Die wäßrige Phase wird noch dreimal mit jeweils 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte
werden vereinigt und eingedampft. Es hinterbleiben 256 mg eines Schaums. Das erhaltene Rohprodukt wird in einer geringen
Menge etwa 30 % Aceton enthaltendem Wasser gelöst und auf 7,5 ml eines Kationenaustauschers in der Kaliumform
(0,7 mÄq/vnl) aufgesetzt und mit 40 ml Wasser eluiert. Das
35 Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 151 mg eines
Schaums, der in 2 ml Wasser gelöst und mit 1 η Salzsäure
L 130051/0558 J
auf einen pH-Wert von 2 angesäuert wird. Eine geringe Menge Acetonitril wird zum Auflösen der Fällung zugesetzt. Die erhaltene
Lösung wird auf 15 ml HP-2O aufgesetzt und mit 150 ml Wasser und danach mit 10 % Aceton enthaltendem Wasser
eluiert. Es werden Fraktionen von 15 ml aufgefangen. Die Fraktionen 2 bis 13 werden vereinigt und eingedampft.
Es werden 101 mg der Titelverbindung als Schaum erhalten.
Beispiel 187
(—) - (eis,Z)-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl] -amino!-2-oxo-4-(2-phenyläthenyl)-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 68 mg (Z)-2-Amino-a-(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure
und 51 mg N-Hydroxybenzotriazol-monohydrat in 2 ml Dimethylformamid wird mit 69 mg Dicyclohexylcarbodiimid
versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden
90 mg (eis)-3-Amino-2-oxo-4-(2-phenyläthenyl)-1-azetidinsulfonsäure
und 34 mg Triäthylamin zugesetzt, und das Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas 20 Stunden gerührt.
Die erhaltene Aufschlämmung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 10 ml Aceton digeriert.
Die Aufschlämmung wird filtriert und das FiItrat mit 113 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Hierauf
wird das Gemisch mit 30 ml Diäthyläther verdünnt und filtriert. Es werden 169 mg eines Feststoffs erhalten, der
in einer geringen Menge von 10 % Acetonitril enthaltendem Wasser gelöst und auf 34 ml HP-20 aufgesetzt wird. Es wird
mit 150 ml Wasser und danach mit 10 % Aceton enthaltendem Wasser eluiert. Es werden Fraktionen von 15 ml aufgefangen.
Die Fraktionen 16 bis 19 werden vereinigt und eingedampft.
Es werden 110 mg der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
C1 -,H16O6N5S3K. H2O; CHNSK
ber.: 40,23 3,57 13,80 12,63 7,70
gef.: 40,O3 3,05 13,61 12,31 7,56
L 130051/0550 J
\ Beispiel 188
(cis)-3-Amino-4-(methoxycarbonyl)-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure
A) [(4-Methoxyphenyl)-imino]-essigsäuremethylester
In einem 1 Liter fassenden trockenen Dreihalskolben, der
mit einem Stickstoffeinleitungsrohr und Rührwerk versehen ist, werden 56,88 g Magnesiumsulfat sowie eine Lösung von
19,43 g umkristallisiertem Anisidin in 250 ml Dichlormethan vorgelegt. Nach dem Abkühlen auf O0C wird innerhalb 90 Minuten
eine Lösung von 19,92 g Glyoxylsäuremethylester-halbacetal
in 250 ml Dichlormethan zugegeben. Nach weiterem 20minütigem Rühren bei 00C wird das Reaktionsgemisch abfiltriert,
das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf ein Viertel
seines Volumens konzentriert. Das Konzentrat wird mit 300 ml Hexan versetzt und die Lösung eingedampft. Es hinterbleibt
ein öl, das sich beim Stehen im Hochvakuum bei 5°C teilweise verfestigt.
B) (eis)-3-(1,3-Dlhydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-4-
methoxycarbonyl-2~oxo-1-(4-methoxyphenyl)-azetidin
In einem 500 ml fassenden trockenen Dreihalskolben, der mit einem Rührwerk, Tropftrichter, Septum und Stickstoffeinleitungsrohr
ausgerüstet ist, wird eine Lösung von 21,09 g
t(4-Methoxyphenyl)-imino]-essigsäuremethylester in 150 ml Dichlormethan vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Sodann werden
19,2 ml (0,14 Mol) Triäthylamin eingetropft, und hierauf wird innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 28,4 g N-Phthalimidoacetylchlorid
in 150 ml Dichlormethan zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 90 Minuten bei 0°C gerührt und danach
mit 2,5 Liter Dichlormethan verdünnt. Die organische Lösung wird zweimal mit jeweils 500 ml einer 0,5 molaren
wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat pH 4,5, zweimal jeweils 500 ml 5prozentiger wäßriger Natriumbi-
Γ ' '^ '"' "3104H5 ""
carbonatlösung und 500 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.
Es hinterbleibt ein Peststoff, der mit Äthylacetat, kaltem Aceton und Hexan gewaschen wird. Es werden 18,65 g
der Titelverbindung erhalten.
C) (eis)-4-(Methoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-0x0-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-azetidin
Ein 500 ml fassender trockener Dreihalskolben, der mit einem Stickstoffeinleitungsrohr, Rührwerk und Septum ausgerüstet
ist, wird mit 18,65 g (eis)-3-(1,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-4-methoxycarbonyl-2-oxo-1-(4-methoxyphenyl)-azetidin
und 325 ml Dichlormethan beschickt. Die erhaltene Suspension wird auf -300C abgekühlt und tropfenweise mit 3,52 ml Methylhydrazin
versetzt. Hierauf wird das Gemisch auf 0 C erwärmt und 1 Stunde gerührt. Nach Zusatz von weiteren 0,4 ml
Methylhydrazin wird das Gemisch noch 10 Minuten gerührt.
Diese Maßnahme wird mit insgesamt 7,7 ml (2,9 Äquivalente) Methylhydrazin wiederholt. Danach wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 200 ml Dichlormethan versetzt und das Gemisch erneut konzentriert.
Diese Maßnahme wird noch zweimal wiederholt. Der erhaltene Schaum wird 20 Minuten im Hochvakuum getrocknet,
in 225 ml Dichlormethan gelöst und etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Während dieser Zeit bildet sich
eine beträchtliche Menge einer Fällung. Das Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas filtriert und das Filtrat
unter Stickstoff als Schutzgas auf 0°C abgekühlt und mit 17 ml Dixsopropyläthylamin und 7 ml Chlorameisensäurebenzylester
tropfenweise versetzt. Danach wird das Gemisch 30 Minuten bei 0°C und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Hierauf wird das Gemisch zweimal mit jeweils 300 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat
pH 4,5, zweimal mit jeweils 300 ml 5prozentiger wäßriger
1 3 ö 0 5 1 / 0 5 S 8
Γ " "* '' ''^ · 3104U5 π
\ Natriumbicarbonatlosung und 300 ml gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es
hinterbleibt ein Schaum, der mit Diäthyläther digeriert
hinterbleibt ein Schaum, der mit Diäthyläther digeriert
wird. Es werden 9,9 g der Titelverbindung als Peststoff erhalten.
D) (eis)-4-(Methoxycarbonyl)-2-OXO-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidin
Eine Lösung von 8,59 g Cerammoniumnitrat in 60 ml eines
1 : 1-Gemisches aus Acetonitril und Wasser wird mit einer
Aufschlämmung von 2 g (eis)-4-(Methoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-aze- tidin in 50 ml Acetonitril innerhalb 10 Minuten versetzt.
Das Gemisch wird weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 100 ml Äthylacetat verdünnt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit jeweils 40 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt
1 : 1-Gemisches aus Acetonitril und Wasser wird mit einer
Aufschlämmung von 2 g (eis)-4-(Methoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-aze- tidin in 50 ml Acetonitril innerhalb 10 Minuten versetzt.
Das Gemisch wird weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 100 ml Äthylacetat verdünnt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit jeweils 40 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt
20 und dreimal mit jeweils 70 ml 50prozentiger wäßriger
Natriumbicarbonatlosung gewaschen. Die alkalischen Waschlösungen
werden mit 50 ml Äthylacetat rückextrahiert. Die
organischen Extrakte werden vereinigt, mit wäßriger
Natriumsulfitlösung, 100 ml 5prozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung, zweimal mit jeweils 100 ml 5prozentiger Kochsalzlösung und zweimal mit jeweils 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und 30 Minuten mit Aktivkohle verrührt. Danach wird Natriumsulfat zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein öl, das mit Diäthyläther digeriert wird. Es werden 685 mg der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
organischen Extrakte werden vereinigt, mit wäßriger
Natriumsulfitlösung, 100 ml 5prozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung, zweimal mit jeweils 100 ml 5prozentiger Kochsalzlösung und zweimal mit jeweils 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und 30 Minuten mit Aktivkohle verrührt. Danach wird Natriumsulfat zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein öl, das mit Diäthyläther digeriert wird. Es werden 685 mg der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
130051/05B8
E) (eis)-4-(Methoxycarbonyl)-2-OXO-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
Ein Gemisch von 100 ml (eis)-4-(Methoxycarbonyl)-2-oxo-3-[[{phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidin
und 172 mg Pyridin-Schwefeltrioxidkomplex in 1 ml Pyridin wird unter Argon als Schutzgas 3 Stunden bei 80 C gerührt. Danach wird
das Reaktionsgemisch in 70 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lö sung von einbasischem Kaliumphosphat (pH 5,5) gegossen und·
viermal mit jeweils 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden verworfen. Danach wird die
wäßrige Lösung mit 122 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt und anschließend viermal mit jeweils 30 ml Dichlormethan
extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden vereinigt, mit 8prozentiger Kochsalzlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 186 mg der
Titelverbindung als viskoses Öl erhalten.
F) (eis)-3-Amino-4-(methoxycarbonyl)-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure
Eine Lösung von 186 mg der in (E) erhaltenen Verbindung in 2 ml Methanol wird mit 95 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
versetzt und 90 Minuten bei Atmosphärendruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und mit
Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt, mit 97prozentiger Ameisensäure behandelt
und auf -500C abgekühlt. Die Gegenwart von Impfkristallen
auf dieser Stufe ist zur Einleitung der Kristallisation erforderlich. Nach beginnender Kristallisation wird das Gemisch
etwa 16 Stunden bei 10°C stehengelassen. Der erhaltene
Feststoff wird mit Dichlormethan und Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 50 mg der
Titelverbindung.
130051/0558
1 ΓΙ ^ M r*M ^V ^
1 Beispiel 189
(cis)-3-[[2-Amino-4-thiazolyl)-[[1-(diphenylmethoxycarbonyl)-1-methyläthoxy]-imino]-acetyl]-amino]-4-(methoxycarbonyl)-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 34 mg N-Hydroxybenzotriazol-hydrat und
101 mg 2-Amino-a-[[1-(diphenylmethoxycarbonyl)-1-methyläthoxy]-imino]-4-thiazolylessigsäure
in 0,5 ml Dimethylformamid wird mit 45 mg festen Dicyclohexylcarbodiimid versetzt
und unter Argon als Schutzgas 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 45 mg (eis)-3-Amino-4-(methoxycarbonyl)
-2-oxo-1-azetid.insulfonsäure und anschließend 0,03 ml Triäthylamin tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird etwa
16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Dimethylformamid
im Hochvakuum bei 30 C abdestilliert und der Rückstand mit Aceton digeriert. Der überstand wird dekantiert
und mit 67 mg Kaliumperfluorbutansulfonat behandelt. Nach dem Verdünnen mit Diäthyläther bildet sich eine feste
Fällung, die abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Ausbeute 93 mg
der Titelverbindung.
Beispiel 190
(eis)-3-
[[
(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-(methoxycarbonyl)-2-oxo-1-azetidin-
sulfonsäure-Dikaliumsalz
Eine Aufschlämmung des Kaliumsalzes der (cis)-3-[ (2-Amino~4-thiazolyl)-[[1-(diphenylmethoxycarbonyl)-1-methylathoxy]-
imino]-acetyl]-amino]-4-(methoxycarbonyl)-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure
in 0,4 ml Anisol wird unter Argon als Schutzgas bei ~12°C gerührt und mit 0,9 ml Trifluoressigsäure versetzt,
die auf -10°C vorgekühlt ist. Nach 90 Minuten werden 4 ml Diäthyläther und 2 ml Hexan zugegeben, und die erhaltene
Aufschlämmung wird 15 Minuten bei -100C und weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Fest-
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stoff wird abzentrifugiert und mit Diäthyläther gewaschen. Sodann wird die Substanz in 0,5 ml kaltem Wasser suspendiert
und mit 1 η Kalilauge auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Danach wird die Lösung an 30 ml HP-20 AG chromatographiert.
Eluiert wird mit Wasser. Nach dem Eindampfen des Eluats wird der Rückstand mit Acetonitril versetzt und zweimal eingedampft.
Es werden 30 mg der Titelverbindung erhalten.
C14H15K2N5°9S2'· C H N
ber.: 31,15 2,81 12,98
10 gef.: 29,08 3,03 12,19
Beispiel 191 (S) - (trans) -S-Amino^-äthinyl^-oxo-i-azetidinsulfonsäure
A) 2-(Trimethylsilyl)-äthinylmagnesiumbromid 15
In einem 50 ml fassenden trockenen Kolben, der unter positivem Stickstoffdruck steht, werden 20 ml wasserfreies
Tetrahydrofuran, 2,20 ml Trimethylsilylacetylen und 5,05 ml einer 3,06 molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther
vorgelegt. Das Gemisch wird 140 Minuten gerührt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B) (S) -(trans)-4-[2-(Trimethylsilyl)-äthinyl]-2-OXO-3-
[(tripheny!methyl)-amino]-azetidin
25
In einem 250 ml fassenden trockenen Dreihalskolben werden 6,0 g (S)-(eis)-4-(Methylsulfonyl)-2-OXO-3-[(triphenyImethyl)-amino]-azetidin
vorgelegt. Der Kolben wird mit Stickstoff gespült und sodann unter positivem Stickstoffdruck gehalten.
Der Kolben wird in einem Trockeneis-Isopropanolbad abgekühlt, und sodann werden mittels einer Injektionsspritze
unter raschem Rühren 4,65 ml einer 3,06 molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther eingetropft.
Die in (A) hergestellte Lösung von 2-Trimethylsilyl)-
3b äthinylmagnesiumbromid wird durch einen Schlauch aus PoIytetrafluoräthylen
unter positivem Stickstoffdruck in den
ι 130051/OSS8 J
Kolben gegeben. 7 ml Tetrahydrofuran werden noch zum Spülen
verwendet. Nach beendeter Zugabe wird das Kältebad entfernt und nach 45 Minuten wird eine Lösung von 3,5 g
Kaliumbisulfat in 20 ml Wasser zugegeben. Hierauf wird der größte Teil des Tetrahydrofurans in einem Drehverdampfer abdestilliert.
Der Rückstand wird zusammen mit Diäthyläther und Wasser in einen Scheidetrichter gegeben. Die wäßrige
Phase wird abgetrennt und zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, einmal mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und Filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
hinterbleibt ein Schaum, der an Kieselgel chromatographiert wird. Eluiert wird mit 2 Liter Dichlormethan,
1 Liter 1 % Diäthyläther enthaltendem Dichlormethan, 2 Liter 2 % Diäthyläther enthaltendem Dichlormethan und 1,5 Liter
10 % Diäthyläther enthaltendem Dichlormethan. Die erste Fraktion besteht aus 1000 ml, die zweite und dritte Fraktion
aus jeweils 500 ml und die vierte Fraktion und die folgenden Fraktionen aus jeweils 250 ml. Die Fraktionen 2
bis 8 werden vereinigt und eingedampft. Es werden 1,30 g der TitelVerbindung erhalten. Des gleichen werden die Fraktionen
12 bis 19 vereinigt und eingedampft. Es werden 1,80 g des entsprechenden trans-Isortieren erhalten. Die Fraktionen 9
bis 11 enthalten 1,19 g eines Gemisches des eis- und trans-
25 Isomeren.
C) (S) - (trans) ^-Äthinyl^-oxo-S- [ (tripheny!methyl) -amino] -azetidin
Eine Lösung von 2,97 g der in (B) erhaltenen Verbindung in 30 ml Dichlormethan wird mit 330 mg Tetrabutylammoniumfluorid
(Wassergehalt 20 bis 25 %) versetzt. Nach 20 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, einmal mit Wasser
und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.
L 130051/0558 J
y^-"j~i*'
3104H5
über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt ein Öl,
das 15 Minuten mit 60 ml Pentan gerührt wird. Das Produkt
wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet.
Es werden 2,35 g der Titelverbindung als Pulver erhalten.
D) (S) - (trans) -3-Μιΐηο-4-^ίηΐην1-2·--οχο--1 -azetidinsulfonsäure
In einem 25 ml fassendem Kolben werden 404 mg der in (C) erhaltenen Verbindung und 560 mg Pyridin-Schwefeltrioxidkomplex
vorgelegt. Der Kolben wird mit Stickstoff gespült, sodann mit 4,0 ml wasserfreiem Pyridin versetzt und das
erhaltene Gemisch 3 Stunden auf 80 bis 85 C erhitzt. Hierauf wird das Gemisch unter kräftigem Rühren in ein Gemisch
aus 4,0 ml konzentrierter Salzsäure, 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gegeben. Der pH-Wert wird mit Natriumcarbonat
auf 3,15 eingestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen
Phasen werden vereinigt, einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein Schaum, der in 10 ml
Dichlormethan aufgenommen wird. Sodann werden 8 ml 98prozentige
Ameisensäure zugegeben und nach 15 Minuten wird das Gemisch auf 4 ml eingeengt und mit 10 ml Dichlormethan
versetzt. Hierbei scheidet sich ein Feststoff aus. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert. Es werden 100 mg der Titelverbindung
erhalten, die >180°C unter Verfärbung schmilzt.
30 Beispiel 192
[3S- [3g(Z) , 4ß] I -3- [.[ (2-Amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) -acetyl]-amino]-4-äthinyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
In einem 10 ml fassenden Kolben werden 100 mg (Z)-2-Aminoa-(methoxyimino)-4-thiazolylessigsäure,
85 mg N-Hydroxybenzotriazol-monohydrat und 113 mg Dicyclohexylcarbodiimid
1.30061/0668 J
vorgelegt. Der Kolben wird mit Stickstof:£ gespült und in einem Eiswasserbad abgekühlt. Sodann werden 0,6 ml Dimethylformamid
zugegeben, und das Gemisch wird 10 Minuten gerührt. Hierauf werden weitere 0,6 ml Dimethylformamid und sodann
95 mg (S) - (trans) --3-Amino-4~äthinyl-2-oxo-1~azetidinsulfon~
säure als Feststoff und 1,0 ml Dimethylformamid und 56 μΐ
Triäthylamin zugegeben. Das Kältebad wird entfernt und das Gemisch 22 Stunden gerührt. Dann werden 3 ml Aceton zugegeben,
und die auskristallisierten Feststoffe werden abfil-
10 triert und mit weiteren 4 ml Aceton ausgewaschen. Das
Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml
Methanol aufgenommen und mit 162 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Nach dem Stehen scheidet sich ein Feststoff
ab, der abzentrifugiert wird. Es werden 68 mg der Titelverbindung erhalten, die oberhalb 23O°C schmilzt.
Beispiel 193
(S)-3-[[[(2,5-Dichlorphenyl)-thio]-acetyl]-amino]-2-OXO-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
100 mg 3-Amino-2-oxo-1- azetidinsulfonsäure werden in 2 ml
wasserfreiem Dimethylformamid und 0,083 ml Triäthylamin gelöst. Sodann werden 123 mg (0,602 mMol) 2,5-Dichlorphenylthioessigsäure,
81 mg N-Hydroxybenzotriazol und 124 mg Dicyclohexylcarbodiimid
eingetragen, und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur sowie 2 Tage bei 5°C gerührt.
Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen, durch
Kieselgur filtriert und das Filtrat mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan versetzt,
dann werden 612 mg Tetrabutylammoniumbisulfat zugegeben, der
pH-Wert wird mit 1 η Kalilauge auf 3 eingestellt und das Gemisch wird insgesamt dreimal mit Dichlormethan extrahiert.
Die Dichlormethanextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt
1300 51/0 5B8
ein Öl, das in Aceton aufgenommen und zu einer Lösung von 612 mg Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton gegeben wird.
Es erfolgt eine Fällung. Nach Zusatz einer geringen Menge Diäthyläther wird der Feststoff abfiltriert, mehrmals mit
Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden 206 mg der Titelverbindung als Pulver erhalten.
C11H9N3O5S2Cl2K; C H N Cl
ber.: 31,21 2,14 6,62 16,75 gef.: 27,90 2,11 5,84 18,04
Beispiel 194
(3S-trans)-3-[[[(2,5-Dichlorphenyl)-thio]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-i-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
250 mg (3S-trans) -S-Amino^-methyl^-oxo-i-azetidinsulfonsäure
werden in 2 ml Dimethylformamid zusammen mit 193 μΐ Triäthylamin gelöst. Sodann werden 285 mg 2,5-Dichlorphenylthioessigsäure,
213 mg N-Hydroxybenzotriazol-hydrat und 287 mg Dicyclohexylcarbodiimid eingetragen. Nach 16stündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird in Wasser aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit Äthylacetat gewaschen, mit Dichlormethan
überschichtet und mit 4,2 mMol Tetrabutylammoniumbisulfat
versetzt. Danach wird das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 920 mg eines Öls. Das öl wird in Aceton gelöst und mit
einer Lösung von 946 mg Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton versetzt. Es bildet sich langsam eine Fällung, die
schließlich abfiltriert, zweimal mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet wird. Es werden 306 mg eines Pulvers
erhalten. Das Pulver wird an 100 ml HP-20 chromatographiert.
Eluiert wird mit einem Gemisch aus 20 % Acetonitril und
80 % Wasser. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand
mit Aceton digeriert. Es werden 233 mg der Titelverbindung
als Pulver vom F. 212 bis 213°C (Zers.) erhalten.
130051/OSS8 J
ber. : gef.:
32,95 32,91
2,54 2,60
6,41
6,42
6,42
Cl
16,21
16,50
16,50
14,66 13,77
Beispiele 195 und 196
Beispiel 138 wird mit (3S-trans) -3-Amino-4-rnethyl-2--oxo~
1-azetidinsulfonsäure wiederholt. Es werden die in Spalte I aufgeführten Säuren verwendet. Es werden die in Spalte II
aufgeführten Produkte erhalten.
Beispiel
195
Spalte I
(R)-[(Aminooxoacetyl) amino]-(4-hydroxyphenyl)
-essigsaure
Spalte II
[3S-[3a(R*),4ß]]-3-[[[(Amino-OKoacetyl)-aminoI-(4-hydroxyphenyl)-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
196 (R)-[(Aminooxoacetyl) amino]-phenylessigsäure
[3S- [3a(R*),4ß]]-3- [ [[(Aminooxoacetyl) -amino]-phenylacetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
F. 187 C Zers.
Beispiel 197
[3S(R*)]-3-[[[(Aminooxoacetyl)-amino]-(4-hydroxyphenyl)-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Beispiel 28 wird mit (R)-[(Aminooxoacetyl)-amino]-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure
wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 128°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 198
[3S (R*fl-3- [ [ (2-Amino-4-thiazolyl) - [ [ [3- [ (2-f uranylmethylen) -amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Beispiel 6 wird mit (R)-2-Amino-a-[[[3-[(2-furanylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-4-thiazolyl-
130051/Q558
essigsäure wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten, die oberhalb 25O°C schmilzt.
Beispiel 199
5 Herstellung von EM 5117 auf fermentativem Wege
5 Herstellung von EM 5117 auf fermentativem Wege
9 Liter Fermentation:
Chrombbacterium violaceum SC 11 378 (ATCC Nr. 31532) wird
IQ auf einem sterilisiertem Agar-Medium (A) folgender Zusammensetzung
gehalten:
Hefeextrakt 1 g
Rindfleischextrakt 1 g
NZ-Amin A 2g
15 Glucose 10 g
Agar 15g Destilliertes Wasser auf 1 Liter
Der pH-Wert des Mediums wird auf 7,3 eingestellt. Danach 2Q wird das Medium 30 Minuten bei 1210C sterilisiert.
Jeweils eine Platinöse von Oberflächenwachstum des Mikroorganismus
wird zum Beimpfen von drei 500 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben verwendet, die jeweils 100 ml eines
sterilisierten Nährmediums (B) folgender Zusammensetzung
enthalten:
Hafermehl 20 g
Tomatenmark 20 g
Leitungswasser auf 1 Liter
Das Nährmedium wird auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt
und 15 Minuten bei 1210C sterilisiert.
Die Erlenmeyer-Kolben werden bei 25°C auf einer Drehschüttelmaschine
mit 300 U/min und einem Hub von 5 cm 24 Stunden inkubiert.
130051/0558
Nach der Inkubierung werden 1 volumprozentige Übertragungen von den Wachstumskulturkolben auf einhundert 500 ml
fassende Erlenmeyer-Kolben durchgeführt, die 100 ml des sterilisierten Nährmediums C folgender Zusammensetzung enthalten:
Hafermehl 20 g
Tomatenmark 20 g
Glucose 30 g
Leitungswasser auf 1 Liter.
Der pH-Wert des Nährmediums wird auf 7,0 eingestellt, und danach wird das Nährmedium 15 Minuten bei 1210C sterilisiert.
Nach dem Beimpfen werden die Kolben bei 25°C auf einer Drehschüttelmaschine (300 ü/min; 5 cm Hub) etwa 18 bis
24 Stunden inkubiert. Sodann wird der Kolbeninhalt vereinigt und die Kulturbrühe wird zentrifugiert. Es werden
etwa 9 Liter überstand erhalten.
250 Liter Fermentation
20
20
Jeweils eine Platinöse von Oberflächenwachstum aus einem Agar-Schrägröhrchen (Nährmedium A) von Chromobacterium
violaceum SC 11 378 (ARCC Nr. 31532) wird zum Beimpfen von fünf 500 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben verwendet, die jeweils
100 ml des sterilisierten Nährmediums (B) enthalten.
Die Kolben werden dann bei 25°C auf einer Drehschüttelmaschine
(300 U/min; 5 cm Hub) etwa 24 Stunden inkubiert. Nach der Inkubierung werden 1 volumprozentige Übertragungen aus
den Wachstumskulturkolben auf fünf 4 Liter fassende Erlenmeyer-Kolben
durchgeführt, die jeweils 1,5 Liter des sterilisierten Nährmediums (B) enthalten. Die beimpften Kolben
werden bei 25°C auf einer Drehschüttelmaschine (300 ü/min; 5 cm Hub) etwa 24 Stunden inkubiert, nach der Inkubierung
werden 1Volumprozentige Übertragungen in einen Schüttelfermenter
durchgeführt, der 250 Liter des sterilisierten Nährmediums (C) enthält. Die Fermentation wird unter folgenden
130051/0558
1 Bedingungen fortgesetzt:
Temperatur 25°C; Druck 0,7 at; Belüftung 283 Liter/min; Schüttelgeschwindigkeit 155 U/min. Erforderlichenfalls wird
ein Schaumbrecher zugesetzt. Nach etwa 18 bis 24 Stunden ist die Fermentation beendet. Die Kulturbrühe wird mit Salzsäure
auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und zentrifugiert. Es werden etwa 230 Liter überstand erhalten.
Der erhaltene überstand wird mit Schwefelsäure auf einen
pH-Wert von 5 eingestellt und unter Zusatz von 3 bis 5 % Diatomeenerde filtriert. Danach wird das Filtrat zweimal
mit jeweils 30 Liter einer 0,005 molaren Cetyldimethylbenzylammoniumchloridlösung
in Methylenchlorid extrahiert.
Die untere Phase wird vereinigt und mit 6 Liter einer 0,05 molaren wäßrigen Natriumjodidlösung extrahiert, die
mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt worden ist. Die untere Phase wird verworfen und die obere Phase
unter vermindertem Druck auf 500 ml eingeengt. Das Konzentrat wird mit 400 ml n-Butanol extrahiert. Die obere Phase wird
verworfen und die untere Phase unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird so gut wie möglich
in 150 ml Methanol gelöst. Unlösliche Substanzen werden verworfen, und die Methanollösung wird unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Es werden 38,6 g rohes Antibiotikum
erhalten.
Das Rohprodukt wird in 10 ml eines 1:1 Gemisches von Methanol und Wasser gelöst und an einer mit 500 ml eines vernetzten
Dextrangels (Sephadex G-10) gefüllten Säule im gleichen Lösungsmittelgemisch chromatographiert. Die Eluierungsgeschwindigkeit
beträgt 2 ml/min. Es werden Fraktionen von jeweils 20 ml aufgefangen. Die Fraktionen 19 bis 26 mit dem
antibiotisch aktiven Material werden vereinigt und unter
-ff-2ft*
3104H5
vermindertem Druck eingedampft. Es werden 5,23 g eines Rückstandes
erhalten, der mit 500 ml Methanol vermischt wird. Unlösliche Substanzen werden abfiltriert und verworfen. Das
FiItrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Es werden 5,0 g Substanz als Rückstand erhalten, die in 10 ml einer 0,01 molaren Natriumphosphatpufferlösung vom
pH-Wert 5 gelöst und auf eine mit DEAE-Cellulose (Whatman
DE52 Cellulose) gefüllte Säule aufgesetzt werden. Die Säule wird im gleichen Puffer äquilibriert. Die Säule wird in
einer Geschwindigkeit von 5 ml/min mit einem linearen Gradienten eluiert, der aus 4 Liter einer 0,01 molaren
Natriumphosphatpufferlösung von pH-Wert 5 und 4 Liter einer 0,1 molaren Natriumphosphatpufferlösung vom pH-Wert 5 hergestellt
worden ist. Es werden 20 ml Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 192 bis 222 mit dem antibiotisch aktivem Material
werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen. Methanolunlösliches Material wird abgetrennt und gründlich mit
Methanol ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und eingedampft. Es hinterbleiben 576 mg Substanz.
576 mg dieser Substanz werden in 4 ml Wasser gelöst und der pH-Wert wird mit etwa 1 ml einer 0,1 η Natronlauge auf 5 eingestellt.
Die erhaltene Lösung wird an einer mit einem alkylierten vernetzten Dextrangel (Sephadex LH-20) gefüllten
Säule in Wasser chromatographiert. Die Eluierungsgeschwindigkeit beträgt 1 ml/min. Es werden 10 ml Fraktionen aufgefangen.
Die aktiven Fraktionen 38 bis 44 werden vereinigt und eingedampft. Es werden 459 mg eines Rückstandes erhalten.
348 mg dieses Rückstandes werden in Wasser gelöst. Die Lösung wird auf eine mit einem macroretikulären Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisat
(Diaion HP20AG) gefüllte Säule aufgesetzt. Dieses Copolymerisat wird zunächst mit einer Lösung
von Kaliumhydroxid in Methanol, danach in Methanol, einer
L 130051/0558 J
' ■'-■■■ 3104H5
Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol, Methanol und Wasser
gewaschen und schließlich mit Wasser eingeschlämmt. Eluiert wird mit Wasser in einer Geschwindigkeit von 1 ml/min. Es werden
10 ml Fraktionen aufgefangen. Die aktiven Fraktionen 36 bis 43 werden vereinigt und konzentriert» Es werden 186,4 mg
Substanz erhalten- Weitere 100 mg des 459 mg Rückstandes der vorhergehenden Stufe werden in gleicher Weise chromatographiert.
Es werden 51,5 mg Substanz erhalten. Auf dieser Stufe sind die 186,4 mg Substanz und die 51,5 mg Substanz nahezu
reines EM5117- Dies ergibt sich aus der Dünnschichtchromatographie
und dem NMR-Spektrum.
Der 186,4 mg-Anteil von EM5117 wird in Wasser gelöst und auf
eine mit dem Kationenaustauscher Dowex 5OW-X2 in der Kalium-IS form gefüllte Säule aufgesetzt. Die Säule wird mit zwei
Bettvolumen Wasser gewaschen. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 189 mg kristallines Produkt. Das Produkt wird
in 0,38 ml Wasser aufgelöst und mit 3,42 ml Methanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt.
Dabei erfolgt Kristallisation. Die Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 145 mg. Nach zwei weiteren Umkristallisationen
auf diese Weise aus einem 1 : 9-Gemisch von Wasser und Methanol werden 95,9 mg EM5117 als Kaliumsalz vom
F. 194°C (Zers.) erhalten.
25
25
Drehwert bei 210C (c = 1 in H2O)
Λ (mn) [al
589 +94,3
579 +98,6
546 +113,1
436 +203
365 +348
Zur Herstellung von EM5117 können auch die nachstehend aufgeführten
Nährmedien anstelle des Nährmediums (B) und (C) verwendet
werden:
130051/0558 J
Nährmedium D
Nutrisoy-Mehl | 30 | g |
Glucose | 50 | g |
Yeastamine | 2,5 | g |
CaCO3 | 7 | g |
Destilliertes Wasser auf 1 Liter. | ||
Nährmedium E |
Hefeextrakt 5 g
Malzextrakt 10 g
Glucose 30 g
Glycerin 2 g
Destilliertes Wasser auf 1 Liter
Vor dem Sterilisieren wird der pH-Wert auf 7,3 ein-15
gestellt.
Nährmedium F
Glycerin | 10 | g |
L-Asparagin | 5 | g |
KH2PO4 | 1 | g |
Na3HPO4 | 2 | g |
Glucose | 50 | g |
MgSO4.7H2O | 0,2 | g |
Hefeextrakt | 2,5 | g |
Leitungswasser auf 1 Liter | ||
Nährmedium G |
(NH4)2SO4 2 g
L-Asparagin 5 g.
Glucose 50 g
Glycerin 10 g
KH2PO4 3 g
K2HPO4 7 g
MgSO4.7H2O 0,2 g.
Hefeextrakt 2,5 g Destilliertes Wasser auf 1 Liter
pH-Wert wird auf 7,0 eingestellt.
pH-Wert wird auf 7,0 eingestellt.
L 130051/0558 -J
Nährmedium H | 7 | - | g | π | |
-γ | K2HPO4 | 3 | g | 3104145 | |
KH2PO4 | 0 | g | |||
Natriumeitrat | 0 | g | |||
MgSO4 | 1 | g | |||
(NH4)2SO4 | 30 | ,5 | g | ||
Glucose | 2 | ,1 | g | ||
Hefeextrakt | |||||
,5 | |||||
Destilliertes Wasser auf 1 Liter
10
10
Nährmedium I
Nutrisoy-Mehl 10 g
(NH )?S0. 5 g
Glucose 50 g
Hefeextrakt 2,5 g
CaCO3 5 g
Destilliertes Wasser auf 1 Liter
Gerbers Kinderhafermehl 20 g
Contadina-Tomatenmark 5 g
Glucose 20 g
Leitungswasser auf 1 Liter
pH-Wert wird auf 7,0 eingestellt
25
25
Gerbers Kinderhafermehl 5 g
Contadina-Tomatenmark 20 g
Glucose 20 g
Leitungswasser auf 1 Liter
pH-Wert wird auf 7,0 eingestellt
L <kaai*<i /ηηίβ —I
130051/05SS
Nährmedium L
Hefeextrakt | 4 | g |
Maisextrakt | 10 | g |
Glucose | 34 | g |
Nährmedium M | ||
Amberex (1003) | 5 | g |
Glucose | 30 | g |
Leitungswasser auf 1 Liter | ||
Nährmedium N |
Amberex 5 g
Cerelose 33 g
Leitungswasser auf 1 Liter 15
Beispiel 200 Herstellung von EM521O auf fermentativem Wege
Die Glueonobacter-Art SC11 435 ATCC Nr. 31581 "wird auf
20 einem sterilisierten Agar-Nährmedium (A) folgender Zusammensetzung
gehalten:
Hefeextrakt | 1 | g |
RindfIe i schextrakt | 1 | g |
NZ-Amine A | 2 | g |
Glucose | 10 | g |
Agar | 15 | g |
Destilliertes Wasser auf 1 Liter. |
30 Der pH-Wert des Nährmediums wird auf 7,3 eingestellt. Sodann
wird das Nährmedium 30 Minuten bei 1210C sterilisiert.
Jeweils eine Platinöse Oberflächenwachstum der Agarschräg-35
röhrchen (Nährmedium A) von Gluconobacter wird zum Beimpfen von drei 500 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben verwen-
L 1 3D 051/0668
det, die jeweils 100 ml eines sterilisierten Nährmediums (B) folgender Zusammensetzung enthalten:
Hefeextrat 4 g
5 Malzextrakt 10 g
Dextrose 4 g
Destilliertes Wasser auf 1 Liter
Der pH-Wert wird auf 7,3 eingestellt, danach wird das Nährmedium 15 Minuten bei 1210C sterilisiert.
Die beimpften Kolben werden bei 35°C auf einer Drehschüttelmaschine
(300 U/min; 5 cm Hub) etwa 24 Stunden inkubiert. Danach werden 1 volumprozentige Übertragungen auf
einhundert 500 ml fassende Erlenmeyer-Kolben durchgeführt,
die jeweils 100 ml eines sterilisierten Nährmediums (C) folgender Zusammensetzung enthalten:
Hefeextrakt 5 g
20 Glucose 10 g
Destilliertes Wasser auf 1 Liter
Das Nährmedium wird 15 Minuten bei 1210C sterilisiert.
Nach dem Beimpfen werden die Kolben bei 250C auf einer Drehschüttelmaschine
(300 U/min; 5 cm Hub) 18 Stunden inkubiert. Hierauf wird der Inhalt der Kolben vereinigt und die
Kulturbrühe zentrifugiert. Es werden etwa 9 Liter Überstand
erhalten.
10 Liter des Überstandes werden an einer mit 500 g eines stark basischen Anionenharzaustauschers gefüllten Säule absorbiert.
Bei dem Anionenaustauscherharz handelt es sich um
Dowex AGI-X2 in der Chloridform. Die Austauschersäule wird
130051/05S8
\ mit Wasser und mit einer 5prozentigen Lösung von Kochsalz
in OfO1 molarer NaH2PO4-Lösung eluiert. Das Eluat wird unter
vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird an 250 g Aktivkohle adsorbiert, die mit Wasser gewaschen wird. EM521O wird mit einem 1:1 -Gemisch
aus Methanol und Wasser eluiert. Die aktiven Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Es hinterbleibt rohes EM521O.
Das rohe EM521O wird an einer mit 280 ml eines stark basischen
Anionenaustauscherharzes gefüllten Säule chromatographiert. Bei diesem Austauscherharz handelt es sich um
Bio Rad AG 1-X2 in der Chloridform. Es wird ein linearer Gradient aus 1 Liter Wasser und 1 Liter Wasser und 1 Liter
einer 2 molaren Pyridiniumacetatlösung vom pH-Wert 4,5 verwendet- Die aktiven Fraktionen werden vereinigt und unter
vermindertem Druck eingeengt.
Das teilweise gereinigte EM521O wird weiter gereinigt durch
Gelfiltration des Rückstandes an einer mit 500 ml vernetzten Dextrangel (Sephadex G-10) gefüllten Säule und mit Wasser
eluiert. Die aktiven Fraktionen werden vereinigt und konzentriert. Es werden 26 mg EM521O erhalten. Das Kaliumsalz
von EM521O wird durch Behandlung von EM521O an einem
Kationenaustauscherharz (Dowex 5O-X2) in der Kaliumform
hergestellt.
Das Kulturfiltrat einer 250 Liter Fermentation (pH 3,7) von Gluconobacter Species SC11 435 wird an 10,8 kg eines
stark basischen Anionenaustauscherharzes adsorbiert. Als Anionenaustauscherharz wird Dowex 1-X8 in der Chloridform
verwendet. Das Austauscherharz wird mit Wasser gewaschen und mit 5 % Kochsalz enthaltender 0,01 molarer Lösung
von Natriumdxhydrogenphosphat eluiert. Die aktiven Frak-
L 130051/05SÖ J
...
—ι
3104 H tionen werden vereinigt und auf ein kleines Volumen konzentriert.
Das ausgefällte Salz wird abgetrennt und das Filtrat mit Wasser versetzt und auf eine mit 1,1 kg Aktivkohle
gefüllte Säule gegeben und entsalzt. Die Säule wird c mit Wasser gewaschen. Das EM521O wird mit einem 1:1-Gemisch
aus Methanol und Wasser eluiert. Die aktiven Fraktionen werden vereinigt und konzentriert. Der Rückstand
(16 g) wird in Wasser gelöst und an 600 ml eines stark basischen Anionenaustauscherharzes (Bio.Rad AG 1-X2 in der
Chloridform chromatographiert. Eluiert wird mit einem linearen Gradienten aus 1 Liter Wasser und 1 Liter einer
lOprozentigen Kochsalzlösung in 0,01 molarer Natriumdihydrogenphosphatlösung.
Die aktiven Fraktionen werden vereinigt, unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt,
und ausgefällte Seil ze werden abfiltriert. Das Filtrat wird
auf eine mit einem macroretikularem Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisat gefüllte Säule aufgesetzt. Die Säule wird mit
Wasser eluiert. Die akbiven Fraktionen werden vereinigt, auf ein kleines Volumen einggenegt und gefriergetrocknet.
Es werden 120 mg des Natriumsalzes von EM521O erhalten.
Zur Umwandlung des Natriumsalzes in das Lithiumsalz wird ein Kationenaustauscherharz (Dowex 50' W-X2) in der Lithiumform
verwendet. 100 mg des Natriumsalzes werden in 0,5 ml Wasser gelöst, auf die Austauschersäule aufgesetzt und mit
Wasser eluiert. Die aktiven Fraktionen werden vereinigt und unmittelbar gefriergetrocknet. Es werden 95 mg des
Lithiumsalzes von EM521O als amorpher Feststoff erhalten.
Die freie Säure (das innere Salz) von EM521O wird durch Behandlung
eines Salzes von EM521O mit einem schwach sauren Kationenaustauscherharz in der H -Form hergestellt. Beispielsweise
können etwa 2,5 mg des Lithiumsalzes auf eine mit dem Austauscher Bio.Rad Bio.Rex 70 in der H -Form gefüllte
Säule aufgesetzt und mit Wasser eluiert werden. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 1,45 mg der freien Säure
erhalten.
13Ö051/0558
1
Chemische Eigenschaften von EM521Q
1) Ninhydrin-positiv
2) Die Saure Hydrolyse (6 η Salzsäure während 16 Stunden
bei 115°C) ergibt zwei starke Ninhydrin-positive Flekken
in der Papierchromatographie (Whatman Nr. 1; Butanol-Essigsäure-Wasser 5:1:4) und einen schwach
Ninhydrin-positiven Fleck. Die zwei stark Ninhydrinpositiven Flecken sind D-Glutaminsäure und D-Alanin.
10
1) UV-Absorptionsspektrum des Natriumsalzes in Wasser:
Endab sorpt ion
^ 2) IR-Absorptionsspektrum: Hauptbanden des Lithiumsalzes in
KBr; 1770, 1640, 1530, 1384, 1242 und 1051 crrf1.
3) PMR-Spektrum Chemische Verschiebungen des Lithiumsalzes
in destilliertem Wasser, ppM down field von TSP: 1,40 (d,J=7Hz), ca. 2,14 (m), ca. 2,44 (m), 3,49 (s)
20 3,73 (t,J=6Hz), 3,94 (s), 4,28 (m)
Drehwert der freien Säure bei 24°C (c = 0,15 % in H2O;
pH 2,7):
Λ (nm) [α]
25 589 +73
578 +79
546 +91
436 +159
365 +263
Zur Herstellung von EM521O eignen sich anstelle der Nährmedien
(B) und (C) noch folgende Nährmedien:
130051/0558
1
Nährmedium D
Hafermehl 20 g
Tomatenmark ■ 20 g
Leitungswasser auf 1 Liter
Das Nährmedium wird auf einen pH-Wert von 7,0
eingestellt und danach 15 Minuten bei 1210C sterilisiert.
Eastamine 5 g
Cerelose 11 g
Leitungswasser auf . 1 Liter
Das Nährmedium wird 15 Minuten bei 1210C sterilisiert.
15 Nährmedium F
Glucose 5g
Weinsäure 2 g
Hefeextrakt 0,5 g
(NH4J2PO4 1 g
(NH4J2SO4 2 g
K2HPO4 0,5 g
NaH2PO4 0,5 g
MgSO4.7H2O 0,2 g
CaCO3 1 g
Destilliertes Wasser auf 1 Liter
Das Nährmedium wird auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt und danach 15 Minuten bei 1210C sterilisiert.
Nährmedium G 30 Nutrisoy-Mehl
Glucose
Yeastamine
CaCO3
Destilliertes Wasser auf 1 Liter
Das Nährmedium wird 30 Minuten bei 1210C sterilisiert.
Das Nährmedium wird 30 Minuten bei 1210C sterilisiert.
30, | g |
50 | g |
2, | 5 g |
7 | g |
130051/0558 J
15 | g |
15 | g |
50 | g |
1
Nährmedium H
NZ-Amine A TO g
Cerelose 33 g
Yeastamine 2,5 g
Leitungswasser auf 1 Liter
Das Nährmedium wird 15 Minuten bei 1210C sterilisiert
Nährmedium I Nutrisoy-Mehl
10 Lösliche Stärke Glucose
CoCl2.6H2O 0,005 g
CaCO3 10 g
Destilliertes Wasser auf 1 Liter
Das Nährmedium wird 30 Minuten bei 1210C sterilisiert.
Die minimale Hemmkonzentration (MHK) der Verbindungen der Erfindung wird folgendermaßen bestimmt:
Die Testkeime werden in etwa 5 bis 20 ml Antibiotic Assay-Brühe (Difco) vermehrt. Die Nährbrühe in Reagenzgläsern
wird mit einer Platinöse des Testkeimes aus einem BHI (Difco) Agar-Schrägröhrchen beimpft. Die beimpften Reagenzgläser
werden 18 bis 20 Stunden bei 370C inkubiert. Von
diesen Kulturen wird angenommen, daß sie 10 -Kolonie bildende Einheiten (CFU) pro ml enthalten. Die Kulturen werden
4 1 : 100 verdünnt bis zu einem Wert von 10 CFU; Verdünnungen werden mit K-10 Nährbrühe durchgeführt.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden in dem geeigneten Verdünnungsmittel zu einer Konzentration von 1000 ug/ml gelöst.
Zweifach-Verdünnungen werden in K-10 Nährbrühe durchgeführt.
Dies ergibt einen Bereich von 1000 μg/ml bis
0,5 ug/ml. Jeweils 1,5 ml jeder Verdünnung werden in
L 130051/0568 J
130051/0568
einzelne quadratische Petrischalen gegeben und mit 13,5 ml K-10 Agar versetzt. Die Endkonzentration der zu untersuchenden
Verbindung im Agar beträgt 1000 μg/ml bis
0,05 μg/ml. Wachstumskontrollplatten, die lediglich Agar enthalten,
werden hergestellt und vor und nach den Testplatten beimpft. Die Testkeime werden auf die Agaroberflache jeder
Platte mit einem Denley-Multipoint-Inoculator übertragen, der etwa 0,001 ml jedes Keims abgibt. Dies ergibt
4
einen Inoculum-Wert von 10 CFU auf der Agar-Oberflache.
einen Inoculum-Wert von 10 CFU auf der Agar-Oberflache.
Die Platten werden 18 Stunden bei 37°C inkubiert. Sodann wird die MHK bestimmt. Die MHK ist die niedrigste Konzentration
der Verbindung, welche die Vermehrung der Testkeime
hemmt.
15
15
*) K-10-Nährbrühe ist eine Hefe-Rindfleisch-Nährbrühe
folgender Zusammensetzung
Rindfleischextrakt 1,5 g
Hefeextrakt · 3,0 g
20 Pepton 6,0 g
Dextrose 1,0 g
Destilliertes Wasser auf 1 Liter
**) K-10-Agar
25 Rindfleischextrakt 1,5 g
Hefeextrakt 3,0 g
Pepton 6,0 g
Dextrose 1,0 g
Agar 15,0 g
30 Destilliertes Wrisser auf 1 Liter
In der nachstehenden Tabelle sind die MHK-Werte von Verbindungen der Erfindung gegenüber verschiedenen Testkeimen zusammengestellt.
Die nach jedem Testkeim angegebene Zahl bedeutet die Zahl des Testkeims in der Kultursammlung von
E.R. Squibb & Sons, Inc. Princeton, New Jersey.
130051/0569 J
Ein Strich (-) in der Tabelle bedeutet, daß die untersuchte
Verbindung keine Aktivität gegenüber dem Testkeiin bei einer Konzentration von 100 ug/ml hat. Die Abkürzung N.T.
bedeutet, daß kein Versuch durchgeführt wurde.
10
20
25
30
35
L 130051/0558 -J
MHK (yg/ml)
ο
cn
cn
co»
Testkeim
Staphylococcus aureus , 1276
Staphylococcus aureus , 2399
Staphylococcus aureus , 2400
Staphylococcus aureus , 10165
Streptococcus faecalis , 9011
Streptococcus agalactiae, 9287
h'icrococcus luteus, 24 95
Escherickia coil, 8294
Eschevichia coli, 10857
Escherichia coli, 10 896
Eschevichia coli, 10909
Klebsiella aerogenes , 10440
Klebsiella pneur.oniae , 9 527
Proteus mirabilis, 3855
Proteus rettgeri, 8479
Proteus vulgaris, 9416
Salmonella typhosa, 1195
Shigella sonmi , 8449
Enterobacter cloacae} 8236
Enterobacter aerogenes, 10078
Citrobacter freundii, 9518
Serratia marcescens , 978 3
Pseudomonas aeruginosa, 954 5
Pseudomonas aeruginosa , 8329 Acinetobacter calcoaceticus, 8 333
3 | Produkt von | 6 | Beispiel | 8 | 9 | 10 | |
1 | 6.3 | 5 | 12.5 | 7 | 6.3 | 3.1 | 3.1 |
1.6 | 6.3 | 1.6 | 6.3 | 3.1 | 3.1 | 6.3 | 3.1 |
1.6 | 3.1 | 0.8 | 12.5 | 3.1 | 6.3 | 6.3 | 6.3 |
3.1 | 3.1 | 1.6 | 25 | 6.3 | 12.5 | 25 | 12.5 |
12.5 | _ | 6.3 | — | 12.5 | - | 100 | 100 |
25 | — | 6.3 | — | 6.3 | 3.1 | 3.1 | |
3.1 | 50 | 0.8 | 50 | 1.6 | 12.5 | 3.1 | 6.3 |
6.3 | — | 1.6 | - | 6.3 | - | - | — |
50 | — | - | — | - | 100 | 100 | - |
100 | _ | 25 | 100 | ιοσ | 100 | 100 | - |
25 | - | 50 | 100 | 100 | 50 | - | |
25 | _ | - | — | 100 | - | 100 | - |
100 | — | — | — | — | - | ioo- | - |
100 | - | 100 | - | - | 50 | - | |
_ | 100 | - | 12.5 | 100 | 50 | 50 | - |
25 | _ | - | — | 100 | - | ioo | 100 |
_ | _ | 25 | 100 | 100 | - | 50 | - |
50 | 100 | - | 100 | - | |||
50 | - | - | 50 | 100 | 50 | - | - |
100 | - | - | - | 100 | 100 | 25 | 100 |
100 | - | - | 100 | 25 | - | - | - |
- | - | - | |||||
MHK. (yg/ml)
cn
co»
Testkeim
Staphylococcus aureus, '
1276
Staphylococcus aureus,
2399
Staphylococcus aureus,
2400
Staphylococcus aureus,
10165
Streptococcus faecalis,
9011
Streptococcus agalactiae,
9287
Micrococcus luteus,
2495
Eschcrichia coil, 8294
Eschcrichia coli,
10857
Escherichia coli, 10896
Escherickia cdi, 10909
Klebsiella aerogenes,
10440
Klebsietla pneumoniae,
9527
Proteus mirabilis,
3855
Proteus rettgeri,
8479
Proteus vulgaris,
9416
Salmonella typhosa,
1195
Shigella sonnet,
8449
Enterobacter cloacae,
8236
Enterobactev aerogenes,
10078
Citrobacter freundii, 9518
Sevratia marcescens,
9783
Pseudomonas aeruginosa,
9545
Pseudomonas aeruginosa,
8329
Acinetobacter calcoaceticus,
8333
Produkt von | 14 | Beispiel | 16 | 17 | 18 | |
12 | 13 | 12.5 | 15 | 3.1 | 12.5 | 50 |
12; 5 | 25 | 6.3 | 100 | 6.3 | 12 .5 | 50 |
6.3 | 25 | 6.3 | 50 | 12.5 | 12.5 | 25 |
6.3 | 12.5 | — | 50 | 12.5 | 12.5 | 50 |
— | — | 100 | 50 | - | - | - |
loo | - | 1.6 | - | 6.3 | 6.3 | 50 |
1.6 | 12.5 | 0.8 | 12,5 | 25 | 25 | 100 |
1.6 | 25 | 0.4 | 50 | - | - | - |
0.4 | 25 | 0.8 | - | - | - | - |
0.8 | 50 | 3.1 | - | 100 | 100 | - |
1.6 | 50 | 0.2 | «j | 100 | 100 | - |
0.4 | 25 | 0.4 | - | - | - | - |
0.4 | 25 | 0.2 | - | - | - | - |
0.1 | 12.5 | 0.1 | - | 100 | - | - |
0.2 | 12.5 | <0.05 | - | 25 | 25 | — |
<0.05 | 1.6 | 0.1 | - | 100 | - | - |
0.4 | 25 | <0.05 | - | 100 | — | - |
0.1 | 12.5 | 0.8 | - | - | - | - |
0.4 | 25 | 0.4 | - | - | - | - |
0.4 | — | 0.8 | - | - | - | - |
0.8 | 100 | 3.1 | - | - | - | - |
3.1 | — | 3.1 | - | 100 | 6.3 | 100 |
12.5 | — | 0.4 | 25 | 25 | 50 | 50 |
0.8 | 50 | 12.5 | 50 | - | — | 100 |
12.5 | — | 100 | - | mm | 6.3 | mm |
25 | 50 |
MHK (yg/ml) Produkt von Beispiel
Testkeim
Staphylococcus aureus, 12 76
Staph'jloaocauc aurcuc, 2 399
Staphylococcus aureus} 2400
Staphylococcus aiireus, 10165
Streptococcus faecalis3 9011
Streptococcus agalactiae, 9287
Micrococcus luteuSj 2495
Esaherichia coli, 8294
Escherichia coli> 10857
Esaherichia coli, 10 89 6
Esaherichia colij 10909
Klebsiella aerogenes3 10440
Klebsiella pneunoniae, 9527
Proteus mirabiiis, 3855
Proteus rettgeri, 8479
Proteus vulgario,
9416
Salmonella iyphosa, 1195
Sliigella soiviei, 8 449
Enterobacter cloacae, 8 236
Enterobacter aerogcnes, 10078
Citrobactev freundiij . 9 518
Serratia marcescens,
9783
Pseudomonas aeruginosa, 9545
Pseudomonas aeruainosai
8329
AcinetobaciBr calcoacetiaus,
8333
19 | 20 | 21 | 22 . | 23 | 24 | 25 | 26 |
25 | 3.1 | 12.5 | 50 | 50 | 6.3 | 1.6 | 1.6 |
12.5 | 3.1 | 12.5 | 100 | 50 | 6.3 | 1.6 | 1.6 |
12.5 | 3.1 | 12.5 | 100 | 50 | 3.1 | 1.6 | 3.1 |
12.5 | 6.3 | 100 | 100 | 100 | 6.3 | 25 | 25 |
_ | — | 100 | — | — | - | • 50 | 50 |
12.5 | 3.1 | 1.6 | 12.5 | 50 | 3.1 | 0.1 | 0.8 |
50 | 6.3 | 6.3 | 50 | . _ | 12.5 | 0.8 | 3.1 |
_ | 25 | 0.8 | — | — | - | 0.4 | 6.3 |
_ | 25 | 0.8 | 100 | — | — | <0.05 | 3.1 |
- | 12.5 | 1.6 | 100 | - | 100 | 0.2 | 25 |
- | 6.3 | 0.8 | 100 | N.T. | 100 | <0.05 | 1.6 |
- | 50 | 0.8 | — | — | - | 0.4 | 6.3 |
- | 25 | 0.8 | - | - | - | <0.05 | 0.4 |
— | 100 | 0.8 | — | — | - | 0.2 | 0.4 |
- | 12.5 | <0.05 | — | - | 100 | 0.4 | 0.4 |
— | 50 | 1.6 | — | — | <0.05 | 0.2 | |
— | 50 | 0.8 | 100 | - | - | <0.05 | 0.4 |
- | 12.5 | 0.8 | 100 | - | - | 0.2 | 6.3 |
_ | 100 | 1.6 | 100 | — | — | 0.4 | 6.3 |
_ | _ | 0.8 | - | — | — | 0.8 | 25 |
_ | 50 | 6.3 | 100 | — | - | 0.4 | 25 |
25 | 50 | 50 | 100 | 100 | 100 | 0.8 | 50 |
25 | 25 | 3.1 | 6.3 | - | 50 | 0.4 | 0.4 |
50 | — | 25 | 100 | ■ ·«. | 3.1 | 12.5 | |
50 | 50 | 25 | — | — | — | 25 | 50 |
(yg/ml)
σ
οι
«nt
Testkeim
Staphylococcus aureus,
1276
Staphylococcus aiirens,
2399
Staphylococcus aureus,
2400
Staphylococcus aureus-
10165
Streptococcus faecalis3
9011
Streptococcus agalactiae,
9287
Mici'ococcus luteuSi
2495
Eschevichia cdi,
8294
Escherichia coli3
10857
Eseherichia colij
1089 6
Escheriahia coli,
10909
Klebsiella aerogeries3
10440
Kiebsiella pneumordae,
9527
Proteus mirabilis3
38 55
Proteus vettgeri3
84 79
Proteus vülgaris3
9416
Salmonella typhosa,
1195
Shigella scnnsi,
8449
Enterobacter cloacae3
8236
Enterobacter aerogenes3
10078
Citrobacter freundii,
9518
Serratia marccscens,
9783
Pscudomonas aeruginosa, 954 5
Pseudomonas aeruginosa3 8 329
r calcoaceticus3 8333
27 | 28 | 29 | 30 | 5 | I | 5 | 31 | 32 | 33 | 6 | 35 | 1 |
6.3 | 12.5 ' | 12. | 5 | 1.6 | 1.6 | 1. | 6 | 3. | 1 | |||
12.5 | 25 | — | 12. | 3.1 | 0.8 | 1. | 6 | 3. | 1 | |||
25 | 25 | — | 25 | 6.3 | 1.6 | 1. | 1 | 3. | 5 | |||
100 | 100 | 100 | 6.3 | 12.5 | 3. | 12. | ||||||
_ | 25 | — | — | 4 | - | 100 | - | 2 | - | 4 | ||
3.1 | 0.4 | 12.5 | 0. | 5 | 1.6 | 0.4 | 0. | 8 | 0. | 6 | ||
12.5 | 3.1 | 25 | 12. | 5 | 6.3 | 1-6 | 0. | 1. | ||||
100 | 12.5 | 0.4 | 12. | 3 | - | - | - | 1 | - | 5 | ||
25 | 1.6 | 0.2 | 6. | 5 | 50 | 3.1 | 3. | 12. | ||||
25 | 3.1 | 0.8 | 12. | 1 | 50 | 100 - | 50 | |||||
50 | 1.6 | 0.1 | 3. | 5 | 50 | 50 | 50 | 100 | ||||
- | 25 | 0.4 | 12. | 3 | - | - | - | |||||
50 | 1.6 | <0.05 | 6. | 3 | 100 | 100 | - | |||||
12.5 | 1.6 | <Q.O5 | 6. | 8 | 100 | 100 | 100 | |||||
6.3 | 0.2 | <0.05 | 0. | 5 | 25 | 100 | - | 1 | 5 | |||
25 | 1.6 | 0.1 | 12. | 1 | 100 | 6.3 | 3. | 12. | ||||
25 | 0.8 | <0»05 | 3. | 3 | 50 | — t | - | 10 0 | ||||
100 | 3.1 | 0.2 | 6. | 3 | 100 | - | ||||||
— | 6.3 | 0.8 | 6. | 5 | - | - | - | |||||
- | 50 | 0.8 | 12, | - | - ·· | |||||||
100 | 25 | •1.6 | - | - | ||||||||
— | 12.5 | 0.8 | 5C | - | - | 5 | ||||||
12.5 | 3.1 | 0.8 | 12. | 25 | 12.5 | 12. | 25 | |||||
— | 50 | 3.1 | 5C | - | — | |||||||
- | — | 100 | — | — | r | |||||||
(uq/ml)
Testkeim
Staphylococcus aureus, 1276
Staphylococcus eurem, 2399
Staphylococcus a-xrcus3 2400
Staphylococcus aurcus, 10165
Streptococcus faecalis, 9011
Streptococcus cqdaaiiap.3 9 287
Micrococcus lute uv s 249 5
Escherichia coH3 829 4
Escherichia coli3 108 57
Escherichia coli3 10896
Escherichia coli, 10909
Klebsiella aercocnes, 10440
Klebsiella pr.eimoniae, 95 27
Proteus mirabilis3 3855
Proteus rettgeri3 8479
Proteus vulgaris, 9416
Salmonella tuphcsa, 1195
Shigella sonnsi, 8449
Enterohacter cloacae, 8 236
Enterobacter aero jene S3 10078
Citrobacter frcuridii, 9518
Serratia maraesaens, 9783
Pseudanonas acrugincsa, 9545
Pseudomonas aerujinosa, 8329
Acinetobacter calcoaceticus3 8333
36 | 37 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 |
6.3 | 6.3 | 0.8 | 3.1 | 1.6 | 6.3 | 25 | 3.1 |
6.3 | 6.3 | 0.8 | 3.1 | 1.6 | 6.3 | 12.5 · | 3.1 |
3.1 | 1.6 | 0.8 | 3.1 | 1.6 | 12.5 | 12.5 | 6.3 |
50 | 100 | 3.1 | 6.3 | 3.1 | 100 | 100 | 25 |
- | - | 50 | 10 0 | - | - | - | 100 |
0.4 | 0.4 | 0.4 | 0.8 | 1.6 | 1.6 | 3.1 | 1.6 |
6.3 | 1.6 | 0.8 | 1.6 | 3.1 | 6.3 | 12.5 | 3.1 |
- | - | - | 1.6 | .- | - | 50 | 3.1 |
- | 50 | 12.5 | 0.2 | 50 | 100 | 25 | 3.1 |
- | - | 10 0 | 1.6 | - | 50 | 25 | 6.3 |
- | - | — | 0.2 | 10 0 | 50 | 25 | 1.6 |
- | - | — | 0.8 | - | - | 50 | 6.3 |
- | - | — | 0.4 | - . | — | 25 | • 3.1 |
- | — | - | <0.05 | 50 | 100 | 25 | 3.1 |
- | — | 100 | <0.5 | 6.3 | •50, | 25 | 1.6 |
— | 100 | 25 | <0.5 | 50 | - | 50 | 3.1 |
- | - | — | <0.5 | 100 | 100 | 25 | 1.6 |
- | — | - | 0.4 | 100 | 100 | 25 | 3.1 |
— | — | — | "0.8 | ■ -' | 100 | 50 | 12.5 |
- | — | — | 1.6 | —' | - | 50 | 6.3 |
- | — | - | 1.6 | - | 50 | 25 | |
— | — | — | 1.6 | 50 | 100 | 50 | 25 |
— | 100 | 12.5 | 0.2 | 100 | 50 | 12.5 | 3.1 |
_ | — | — | 6.3 | - | - | — | 100 |
— | — | — | 25 | 100 |
(Mg/ml)
Produkt von Beispiel
Testkeim
Staphylococcus aureus, 1276
Staphylococcus aureus, 2399
Staphylococcus aureus, 2400
Staphylococcus aureus, 10165
Streptococcus faecalis, 9011
Streptococcus agalactiae, 9287
Mioroeoccus luteus, 2495
Escherichia coli, 8294
Esckerickia coli3 10857
Escherichia cdi, 108q6
Escherichia coli, 10909
Klebsiella aercgems, 1044 0
Klebsiella prieimoniae, 9527
Proteus mirabilis, 3855
Proteus rettgeri, 8479
Proteus vulgar is, 9416
Salmonella tuphosa, 1195
Sliigella sonnet, 8449
Enievobazter cloacae, 8236
Entcrdbacicr aerogenes, 10078
Citrohacter frcwviii, 9518
Serratta marcescens, 9783
Pseudoinonas aeruginosa, 9 545
Pseudomonas aeruginosa, 8 329 Acifietobacter calcoaceticus, 8333
45 | 46 | 48 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 |
1.6 | 100 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 50 | 12.5 | 3.1 |
1.6 | 100 | 12.5 | 25 | 25 | 50 | 12.5 | 3.1 |
1.6 | 100 | 12.5 | 25 | 50 | 100 | 12.5 | 6.3 |
25 | 100 | 25 | 25 | 50 | 100 | 100 | 100 |
_ | — | _ | — | — | — | 100 | |
1.6 | 50 | 6.3 | 12.5 | 6.3 | 25 | 3.1 | 1.6 |
1.6 | 50 | 3.1 | 6.3 | 1.6 | 12.5 | 6.3 | 1.6 |
0.8 | - | 50 | - | - | 100 | 12.5 | 6.3 |
0.4 | — | 50 | 100 | 100 | 100 | 12.5 | 6.3 |
0.8 | 100 | 25 | - | — | 25 | 12.5 | 6.3 |
0.2 | N.T. | 12.5 | 100 | - | 25 | 12.5 | 3.1 |
1.6 | - | 100 | - | - | 100 | 25 | 6.3 |
<0.05 | — | 50 | - | - | 50 | 12.5 | . 6.3 |
0.1 | - | 100 | - | - | - | 12.5 | 3.1 |
0.1 | - | 50 | 100 | - | 100 | 12.5 | 3.1 |
<0.05 | — | - | - | 100 . | - | 25 | 6.3 |
0.1 | - | 50 | - | - | 100 | 6.3 | 1.6 |
0.4 | - | 50 | - | - | 100 | 12.5 | 3.1 |
0.8 | 100 | - | - | - | 50 | 25 | 25 |
1.6 | - | - | - | - | 100 | : 50 | 12.5 |
1.6 | 100 | 100 | - | - | 50 | 50 | 25 |
3.1 | 100 | 100 | - | - | 50 | 25 | 25 |
0.4 | 12.5 ' | — | 50 | 100 | 50 | 12.5 | 6.3 |
3.1 | — | - | - | - | - | — | 100 |
12.5 | 100 | — | 100 | — | — |
(μ g/ml)
CD
Öl.
Testkeim
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus auv'eus,
Streptococcus faecalis,
Streptococcus agalactiae,
Hicvococcus luteuSj
Escherichia coli,
Escherichia CoIi1
Escherichia coli,
Esokerichia coil,
Klebsiella aerogenes,
Xlebsiella pneumonias,
Proteus mirabilis,
Proteus rettgeri}
Proteus vulgaris,
Salmonella typhos α,
Skigella sonnei, E'it^robacter cloacae,
Skigella sonnei, E'it^robacter cloacae,
Enicrobacter aevogenes,
Ciirobaater frcundü,
Serratia marcesoens,
Pseudomonas aerugir sa}
Psaudomoncs aeruginosa,
1276
10165
10857
10896
10909
10440
10078
Aeinetobactei' calcoaoeticus} 8333
55 | 56 | 57 | 58 | 8 | 59 | 5 | ) | 60 | 6 | 61 | 1 | 62 | 1 | ) |
6.3 | 12.5 | 25 | 0. | 8 | 12. | 3 | 1. | 6 | 3. | 6 | 3. | 6 | ||
.6.3 | 12.5 | 25 | 0. | 6 | 6. | 3 | 1. | 1 | 1. | 1 | 1. | 1 | ||
12.5 | 12.5 | 50 | 1. | 5 | 6. | 3. | 3. | 3. | ||||||
50 | - | 100 | 12» | 25 | 50 | 50 | 50 | |||||||
— | - | 100 | 50 | 8 | - | 6 | 100 | 2 | 100 | 2 | 50 | 4 | ||
3.1 | 12.5 | 6.3 | 0. | 6 | 1. | 1 | 0. | 4 | 0. | 8 | 0. | 6 | ||
12.5 | 6.3 | 25 | 1. | 8 | 3. | 6 | 0. | 8 | 0. | 6 | 1. | 3 | ||
50 | — | 0. | 05 | 1. | 6 | 0. | 05 | 1. | 05 | 6. | 4 | |||
25 | — | - | <0. | 2 | 1. | 3 | <0. | 2 | <0. | 2 | 0. | 1 | ||
100 | 100 | - | 0. | 1 | 6. | 8 | 0. | 1 | 0. | 1 | 3. | 6 | ||
25 | 100 | — | 0. | 8 | 0. | 1 | 0. | 8 | 0. | 6 | 1. | 5 | ||
100 | — | — | 0. | 1 | 3. | 8 | 0. | 2 | 1. | 2 | 12. | 6 | ||
50 | — | _ | 0. | 1 | 0. | 6 | 0. | 6 | • o. | 8 | 1. | 8 | ||
25 | 100 | — | 0. | 1 | 1. | 1 | 1. | 1 | 0. | 6 | 0. | 8 | ||
25 | 50 | 100 | 0. | 05 | 0. | 1 | 3. | 2 | 1. | 05 | 0. | 1 | ||
25 | - | — | <0. | 1 | 3. | 8 | 0. | 8 | <0. | 4 | 0. | 6 | ||
12.5 | 100 | - | 0. | 4 | 0. | 6 | 0. | 4 | 0. | 4 | 1. | 1 | ||
50 | 100 | — | 0. | 8 | 1. | 1 | 0. | 6 | 0. | 8 | 3. | 3 | ||
100 | — | — | 0. | 6 | 3. | 1 | 1. | 1 | 0. | 1 | 6. | 5 | ||
100 | — | — | 1. | 6 | 3. | 3. | 4 | • 3. | 4 | 12. | 3 | |||
— | — | — | 1, | 6· | 25 | 0. | 6 | 0. | 6 | 6. | ||||
_ | 50 | — | 1. | 8 | 2! | 3 | 1. | 4 | 1. | 2 | 21 | 1 | ||
12·. 5 | 50 | 50 | 0. | 5 | 6 | 0. | 3 | 0. | 3 | 3. | ||||
— | - | - | 12. | 6. | 3 | 6. | IOC | |||||||
— | — | 100 | 2i | IOC | 6. | 2E | ||||||||
CD
tn
. MHK (ug/ml)
Produkt von Beispiel
ο
cn
cn
Testkeim
Staphyloeocaus aureusΛ 1276
Staphylococcus aureus, 2399
Staphyloeocaus aicreus, 24 00.
Staphyloeocaus aicreiis, 10165
Streptococcus faecalis, 9011
Streptococcus agalactiae, 9287
Micrococcus luteus, 2495
Escherichia coli, 8294
Eeaherichia coli, 10857
Escherichia coli, 108 9 6
Escherichia coli, 10909
KLcbsiella aerogenes, 1044 0
Klehsiella pneumoniae, 9527
Froteus mirabilis, 3855
Froteus rettgeri, 8 479
Proteus vulgaris, 9416
Salnomlla typhosa, 1195
Shigella sonnet, 8449
Er.t^vobact^r c7.oaaaa, 8 236
Ent?rcbaet-?r awogwics, 10078
Citrobacter fvewidii, 9518
Serratia marcesaens, 9783
Pseudomonas aerugincsa, 9545
Pseudornotvzs aeruginosa, 8329
Acinetobacter aalcoaceticus, 8333
63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 |
6.3 | 3.1 | 100 | 25 | 25 | 50 | 3.1 | |
6.3 | 6.3 | - | 25 | 12.5 | 50 | 3.1 | 100 |
12.5 | 12.5 | - | 25 | 12.5 | 50 | 3.1 | 100 |
12.5 | 12.5 | - | - | - | — | 50 | — |
- | - | - | - | 25 | — | 25 | - |
6.3 | 6.3 | 50 | 3.1 | 1.6 | 12.5 | 0.1 | 25 |
50 | 12.5 | - | 0.8 | 0.4 | 25 | 0.1 | 100 |
- | - | - | 12.5 | 12.5 | 1.6 | 12.5 | 1.6 |
- | 100 | - | 1.6 | 1.6 | 1.6 | 0.8 | 1.6 |
- | 100 | - | 12.5 | 6.3 | 6.3 | 12.5 | 3.1 |
- | 100 | - | 3.1 | 1.6 | 0.8 | 1.6 | 0.4 |
- | - | - | 12.5 | • 6.3 | 1.6 | 25 | 1.6 |
- | - | - | 3.1 | 1.6 | 0.4 | 6.3 | 0.8 |
- | - | - | 0.8 | 0.4 | 0.4 | 1.6 | 1.6 |
- | 100 | 100 | 0.2 | 0.2 | <0.05 | 0.2 | <0.05 |
- | - | - | 0.1 | 0.2 | 0.8 | 0.4 | 0.8 |
- | 100 | - | 3.1 | 0.2 | 0.2 | 3.1 | 0.4 |
- | 100 | - | 12.5 | 6.3 | 1.6 | 6.3 | 0.8 |
- | - | - | 12.5 | 6.3 | 0.8 | 12.5 | 0.8 |
- | - | - | 25 | 12.5 | 1.6 | 25 | 1.6 |
- | - | - | 12.5 | 6.3 | 25 | 12.5 | 1.6 |
100 | 100 | 100 | 12.5 | 6.3 | 50 | 25 | 6.3 |
100 | 12.5 | 6.3 | 25 | 6.3 | 3.1 | 1.6 | 1.6 |
- | - | - | - | 100 | 50 | 100 | 12.5 |
MHK (μg/ml)
Produkt aus Beispiel
cn
ti»
ti»
Testkeim
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus aureusj
Staphylococcus aureusj
Staphylocoecus aurcus}
Streptococcus faecalis.,
Streptococcus arjalaciia-z,
Micrococcus l:iteus,
Escherichia CoIi1
Escherichia coli3
Escherichia coli>
Escherichia coli3
Klebsiella aerogems,
Klebsieila piieuincniae,
Proteus mirdbilis,
Proteus rßttjeri}
Proteus vulgaris,
Salmonella typhosa3
Shigella sonnei,
Ent-probi<?t<?r αϊοαηαα,
Citrobaoter freundii,
Serratia marcer.iens,
Pseudononas aerugin. s
Pocudononas aevwjinosa3
1276
2399
2400
10165
9011
9287
10857
10896
10909
10440
10078
Aoinctobacte*' calooaaeticus, 8333
71
72
73
76
77-
78
79
3.1 | 12. | 5 | ) | 6.3 | 12.5 | 6. | 3 | _ | - | 25 | 5 |
3.1 | 12. | 5 | ) | 6.3 | 25 | 6. | 3 | - | - | 25 | |
3.1 | 12. | 5 | 12.5 | 25 | 6. | 3 | - | 12. | |||
50 | 50 | 12.5 | 50 | 12. | 5 | - | - | - | 1 | ||
50 | 100 | - | - | - | - | - | 100 | 6 | |||
1.6 | 3. | 1 | 3.1 | 12.5 | 3. | 1 | - | 50 | 3. | 6 | |
3.1 | 6. | 3 | 6.3 | 3.1 | 0. | 8 | — | 25 | 1. | 4 | |
25 | 0. | 8 | 25 | 25 | 3. | 1 | 50 | 12.5 | 1. | 6 | |
3.1 | 1. | 6 | 25 | 25 | 3. | i | 100 | 6.3 | 0. | 4 | |
25 | 3. | 1 | 12.5 | 25 | 1. | 6 | 25 | 6.3 | 1. | 1 | |
12.5 | 0. | 8 | 12.5 | 12.5 | 0. | 8 | 25 | 25 | 0. | 8 ' | |
50 | 1. | 6 | 25 | 50 | 3. | 1 | 100 | 25 | 3. | 2 | |
12.5 | 0. | 8 | 25 | 25 | 1. | 6 | 50 | 25 | 0. | 05 | |
12.5 | 1. | 6 | 12.5 | 50 | 3. | 1 | 25 | 25 | 0. | 2 | |
1.6 | 0. | 1 | 1.6 | 50 | 3. | 1 | 50 | 50 | <0. | 2 | |
3.1 | 1. | 6 | 25 | 100 | 3. | 1 | 50 | 25 | 0. | 6 | |
12.5 | 0. | 8 | 25 | 25 | 1. | 6 | 50 | 12.5 | 0. | 6 | |
25 | 0. | 8 | 12.5 | 25 | 0. | 8 | 25 | 12.5 | 1. | 3 | |
50 | 0. | 8 | 25 | 100 | 12. | 5 | 25 | ■25 | 1. | 1 | |
100 | 1 | 6 | 25 | 100 | 6. | 3 | 100 | 12.5 | 6. | 1 | |
50 | 12. | 5 | 25 | 50 | 25 | 25 | 25 | 3. | 1 | ||
100 | 25 | 25 | 50 | 6. | 3 | 50 | 6.3 | 3. | |||
12.5 | 6 | 3 | 25 | 50 | 12. | 5 | 6.3 | 25 | 3. | ||
_ | 5C | 100 | - | 1OG | 50 | — | 25 | ||||
- | IOC | 50 | — | 12. | 5 | — | |||||
(μg/ml)
Testkeim
Staphylococcus aureue, 1276
Staphylococcus aureue, 2399
Staphylococcus aureus3 2400
Staphylococcus aureus, 10165
Streptococcus faecalis3 9011
Streptococcus agalactiae3 9 287
Mioroooacus luteus3 249 5
Esoherichia coli3 8294
Eacherichia CoIi3 10857
Escherichia coli3 10896
EeohevicHa coli3 10909
Kleboiella aerogenes, 10440
Klebaiella pneumoniae, 9527
.Proteua mirabilia3 3855
Proteus rettgerij 8479
Proteua vulgarise 9416
Salmonella typhosa, 1195
Shigella aonnei3 8449
Stotero&acter cloacae j 8236
EntezObaotef aerogenes3 10078
Citrobaater freuruüi, 9518
Serratia mca>cesaens3 9 78 3
Paeudomonas aeruginosa3 954 5
Psewdömorws aeri^tnosa., 8 329
Acinetobacter calcoaceticus3 8 333
Produkt aus Beispiel
88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 |
12.5 | 25 | 12.5 | 3.1 | — | 50 | 100 |
12.5 | 25 | 25 | 3.1 | — | 50 | 100 |
12.5 ' | 50 | 25 | 6.3 | — | 50 | 100 |
50 | 50 | 100 | 25 | - | 50 | — |
— | - | _ | 100 | - | mm | _ |
12.5 | 12.5 | 12.5 | 0.8 | - | 25 | 3.1 ■ |
0.8 | 0.4 | 12.5 | 1.6 | 100 | 25 | 3.1 |
- | - | 12.5 | — | — | 100 | |
12.5 | 12.5 | 0.8 | 50 | - | 25 | |
50 | 50 | 6.3 | — | - | 25 | |
100 | 50 | 1.6 | — | - | ^ | 25 |
-. | — | 12.5 | — | - | 100 | |
100 | 100 | 1.6 | — | 10 0 | ||
100 | 100 | 6.25 | - | 25 | ||
50 | 50 | 3.1 | - | 100 | 3.1 | |
100 | 50 | 0.1 | 100 | _ | 50 | |
100 | 50 | 1.6 | — | _ | 50 | |
- | — | 3.1 | - | _ | 50 | |
• - | — | 6.3 | - | - | - | |
. - | - | 12.5 | - | - | ||
— | 12.5 | - | _ | - | ||
6.3 | - | _ | 100 | |||
25 | 25 | 3.1 | 100 | _ | 25 | - |
- | 50 | - | - | - | - |
I to
(ρg/ml)
Produkt aus Beispiel
Testkeim
Staphylococcus aureus, | 1276 | |
Staphylococcus aureus, | 2 399 | |
Staphylococcus aureua, | 2400 | |
Staphylococcus aureus, | 10165 | |
Streptococcus faecalis, | 9011 | |
Streptococcus agaiaatiae, | 9287 | |
ω | Micrococcus luteus, | 2495 |
O | Esoherichia coli, | 8294 |
O | Eaoherichia aoli, | 10857 |
cn | Eecherichia aoli3 | 10896 |
—*· | Eacherichta cdi, | 10909 |
■■■"·■« | Klehsiella aerogenes, | 10440 |
cn | Klebeiella pneumontae, | 9527 |
en | Proteus mirdbilis, | 3855 |
ProteuB rettgeri, | 8479 | |
PxOteue vulgaris, | 9416 | |
Salmonella iyphosa, | 1195 | |
Shigella aonnei, | 8449 | |
Enterobaater cloacae, | 8236 | |
Enterobactev aerogenes, | 10078 | |
Citrobacter.freundii, | 9518 | |
Serratia maYcescens, | 9 /83 | |
Vseudomonas aeruginosa. | 9545 | |
Peeudmonas aeruginosa, | 8329 | |
Acinetobaater calcnaceticus, | 8333 |
95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 |
50 | 6.3 | 100 | 100 | 50 | 25 | |
50 | — | 6.3 | 50 | 100 | 50 | 25 |
50 | — | 12.5 | 50 | 100 | 50 | 50 |
100 | — | 25 | 100 | 100 | 100 | |
6.3 | 12.5 | 1.6 | 100 | 100 | 25 | 12.5 · |
6.3 | 6.3 | 1.6 | - | 100 | 25 | 50 |
25 | - | . 6.3 | - | - | 100 | 100 |
25 | 100 | 0.2 | — | _ | 50 | 50 |
12.5 | 50 | 1.6 | — | 50 | 100 | |
6.3 | 50 | 0.8 | — | _ | 25 | 50 |
50 | - | 6.3 | - | - | 100 | - |
50 | - | 1.6 | — | - | 100 | 100 |
50. | 100 | 3.1 | — | _ | 100 | - |
25 | 100 | 6.3 | _ | _ | 50 | 100 |
50 | — | <0.05 | _ | 100 | ||
50 | — | 1.6 | - | 50 | 100 | |
12.5 | 50 | 3.1 | - | _ | 50 | 100 |
• 50 | 50 | 6.3 | _ | |||
. 50 | 100 | 12.5 | — | «. | — | |
50 | 50 | 3.1 | - | _ | 100 | |
25 | 50 | 12.5 | - | _ | 50 | |
■ 50 | 50 | 6.3 | — | _ | 50 | - |
- | - | 100 | — | — | - | - |
50 | 50 | - | — | — | *- |
Il .
(yq/ml)
Produkt aus Beispiel
cn
crt
crt
■ Testkeim
Staphylococcus aureus, 1276
Staphylococcus aureus, 2399
Staphylococcus aureuSj 2400
Staphylococcus aureusj 10165
Streptococcus faecalisj 9011
Streptococcus agalactiae3 9287
Microooccus luteus, 2495
Esoherichia CoIi3 8294
Esoherichia colij 10857
Eschevichia coli, 10896
Esoherichia coli, 10909
Klebeiella aerogenesj 10440
Klebaiella pneumoniae, 9527.
Proteus mirabilis3 3855
Pr»oteu8 rettgerit 8479
Protewa vulgaris, 9416
Salmonella typhosa3 1195
Shigella sonnei3 8449
Enterobacter cloacae3 8236
ffnterolbaoter aerogenesj 10078
Cttrobacter freundii, 9518
Serratia marcescens, 9 783
Pseudomonasi aevuginosa3 9545
Paeudomonae aevuginosa, 8 329
caZcoaceticws, 8 333
102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 |
100 | 12.5 | 3.1 | 12.5 | 3il | 1.6 | |
100 | _ | 6.3 | 3.1 | 6.3 | 1.6 | 3.1 |
50 | - | 6.3 | 3,1 | 12,5 | 1,6 | 3.1 |
— | — | 50 | 50 | 50 | 50 | 25 |
- | - | 50 | IQO. | 50 | ||
3.1 | 50 | 1.6 | 1.6 | a,8 | Q,8 | 0.8 · |
3.1 | 12.5 | 1.6 | 3.1 | 12,5 | 3,1 | 0.8 |
0.1 | 0.4 | 6.3 | 0.4 | Q,8 | 3.1 | 0.8 |
<0.05 | <0.05 | 0.2 | 0.1 | CUl | 0.1 | <0.05 |
0.1 | 0.2 | 6.3 | 0.8 | 1,6 | 1.6 | 0.2 |
<0.05 | <0.05 | 1.6 | 0.1 | Q.2 | Q.4 | 0.1 |
0.2 | 0.4 | 25 | 0.4 | Q.,8 | 3.1 | 0.8 |
0.1 | <0.05 | 3.1 | 0.1 | 0.2 | 0.4 | 0.05 |
0.1 | <0.05 | 1.6 | 0,1 | 0,1 | 0.4 | 0.2 |
<0.05 | <0.05 | 0.2 | <0.05 | <0.Q5 | 0.1 | <0.05 |
<0.05 | <0.05 | 0.8 | <0.05 | <0.Q5 | 0.1 | <0.05 |
<0.05 | <0.05 | 0.8 | 0.1 | OL,1 | 0.4 | 0.1 |
0.1 | 0.2 | 3.1 | 0.4 | 0.4 | 0.8 | 0.4 |
0.2 | 0.4 | 6.3 | 0.8 | Q.8 | 1.6 | 1.6 |
0.4 | 0.4 | 25 | 0.8 | 1.6 | 6.3 | 1.6 |
0.1 | 0.4 | 12.5 | 1.6 | 6.3 | 3.1 | 0.8 |
0.8 | 0.2 | 12.5 ■ | 3tl | 12,5 | 6.3 | 1.6 |
0.8 | 0.8 | 3.1 | 0.2 | 0,8 | 0.2 | 0.8 |
100 | 3.1 | 50 ■ | 3.1 | 12,5 | 12.5 | 12.5 |
12.5 | 100 | — | 25 | 50 | 25 | 50 |
MKK (μg/ml) Produkt aus BeispieI
Testkeim
Staphylococcus aureus, 1276
Staphylococcus aureus3 2 399
Staphylococcus aweeu83 2400
Staphylococcus auveus3 10165
Streptococcus faecalis, 9011
Streptococcus agalactiae3 9 287
Microcoacus luteus3 249 5
Eaoheriahia coli3 8294
Eaoherichia coli3 10 857
Eacherichia CoIi3 10 896
Eacherichia coli3 10909
Klebeiella aevogenes3 10440
Klebeiella pnewnoniae3 . 9527
ProteuB mivabilis, 3855
Proteus rettgevi, 8479
ProteuB vulgaHsj 9416
Salmonella typhosa, 1195
Shigella aonnei3 8449
Enterdbocter cloacae3 8236
Enterobaater aevogenes3 10078
Citrobaater freundiij 95]H
Serratia marcescens3 9 78 3
Paeudomonas aeruginosa3 9 545
PseudomoYuxs aevuginosa3 8 329
caZcoaretiewej 8 333
109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 |
12.5 | 1.6 | 1.6 | 1.6 | 3.1 | 12/5 | 1.6 |
12.5 | 1.6 | 1.6 | 1.6 | 3.1 | 12.5 | 0.8 |
6.3 | 1.6 | 3.1 | 1.6 | 3.1 | 6.3 | 0.8 |
100 | 12.5 | 25 | 50 | 6.3 | 25 | 3.1 |
50 | 25 | 50 | 100 | 5Q | sä | 1OQ |
1.6 | 0.4 | 0.2 | 0.1 | 0.4 | a.8 | Q.8 |
0.8 | 0.4 | 0.8 | 0.8 | Q.8 | Q.2 | 3.1 |
0.8 | 12.5 | 6.3 | 0.8 | 25 | 1.6 | |
0.2 | 0.2 | <0.05 | <0.05 | 0.4 | 0.2 | 6.3 |
0.8 | 6.3 | 1.6 | 0.2 | 12.5 | a.8 | — |
0.2 | 3.1 | 0.8 | 0.1 | 6.3 | 0.4 | - |
1.6 | 25 | 6.3 | 1.6 | 25 | 3.1 | |
0.2 | 6.3 | 1.6 | 0.2 | 6.3 | 1.6 | 1OQ |
0.2 | 1.6 | 1.6 | 0.4 | 6.3 | a.4 | r- |
<0.05 | 0.4 | 3.1 | 0.8 | Q.4 | <0.Q5 | IQQ |
0.2 | 0.4 | 0.4 | <0.05 | 1.6 | <0.Q5 | 6.3 |
0.1 | 6.3 | 3.1 | 0.4 | 3.1 | 0.4 | |
0.8 | 12.5 | 3.1 | 0.4 | 12.5 | 1.6 | |
1.6 | 25 | 6.3 | 1.6 | 25 | 3.1 | _ |
• 3.1 | 25 | 12.5 | 3.1 | 25 | 6.3 | .- |
. 1.6 | 12.5 | 3.1 | 0.8 | 25 | 6.3 | |
12.5 | 25 | 6.3 | 3.1 | 25 | 6,3 | _ |
0.4 | 0.8 | 0,8 | 0.8 | 3,1 | Q,8 | 12.5 |
12.5 | 25 | 12.5 | 25 | IQO. | 25 | «■» |
100 | — | 25 | 25 | — |
ο
cn
αϊ
Testkeim
Staphy loaoaaus aureus, 1276
Staphylococcus aureus3 2 399
Staphylococcus aureus3 2400
Staphylococcus aureus3 10165
Streptococcus faecalis3 9011
Streptococcus agalacttae3 9 287
Microcoocus luteus3 2495
Eeoherichia aoli3 8294
Escherichia coli3 10857
Esckerichia coli3 10896
Eecheriahia aoli, 10909
Klebsiella aerogenes3 104 40
Klebsiella pneumonias3 9527
Proteus mirabilis3 3855
Proteus rettgeri3 84 79
Proteus Vulgaris3 9416
Salmonella typhosa3 1195
Shigella sonnei3 8449
Enterobacter cloacae3 - 8236
Enterobacter aerogenes, 10078
Citrobacter freundiij 9518
Serratia marcescens, 9 78 3
Paeudomonas aeruginosa3 954 5
Pseudomonas aeruginosa, 8 329
AcCnetobacter calcoaceticus3 8 333
MHK (pg/ml)
Produkt aus Beispiel
116 | 117 | 118 | 119 | 12Q | 121 | 122 |
6.3 | 3.1 | 1.6 | 6.3 | 3.1 | 25 | 0.8 |
6.3 | 3.1 | 1.6 | 6.3 | 3.1 | 25 | 1.6 |
6.3 | 6.3 | 3.1 | 3.1 | 3.1 | 12.5 | 3.1 |
12.5 | 25 | 12.5 | 100 | 100 | 100 | 6.3 |
- ■ | 50 | 100 | 100 | 100 | _ | — |
3,1 | 0.2 | 0.4 | <0.05 | <0.05 | 3.1 | 0.8 · |
12.5 | 1.6 | 3.1 | 0.8 | 0.8 | 6.3 | 0.4 |
100 | 3.1 | 12.5 | 0.2 | 3.1 | 3.1 | 6.3 |
50 | <0.05 | 0.1 | <0.05 | <0.05 | 1.6 | <0.05 |
• 50 | 0.8 | 1.6 | 0.2 | 0.8 | 3.1 | 1.6 |
50 | 0.2 | 0.8 | <0.05 | 0.2 | 1.6 | 0.4 |
100 | 3.1 | 12,5 | 0.4 | 6.3 | 6.3 | 6.3 |
100 | 1.6 | 6.3 | 0.1 | 0.8 | 3.1 | 0.2 |
100 | 0.8 | 3.1 | 0.4 | 3.1 | 3.1 | 1.6 |
25 | 1.6 | 6.3 | 0.2 | 3.1 | 0.2 | 0.8 |
IQO | <0,05 | 0.2 | <0.05 | 0.1 | 3.1 | <0.05 |
100 | 1.6 | 6.3 | 0.2 | 1.6 | 1.6 | 0.8 |
100 | 1.6 | 6.3 | 0.2 | 1.6 | 3.1 | 1.6 |
IQO | 3.1 | 6.3 | 0.8 | 3.1 | 6.3 | 3.1 |
■ - | 6.3 | 25 | 0.8 | 6.3 | 12.5 | 12.5 |
. , - | 1.6 | 6.3 | 0.4 | 1.6 | 50 | 3.1 |
12.5 | 1,6 | 12.5 | 0.8 | 6.3 | 25 | 6.3 |
12.5 | 6.3 | 1.6 | 0.4 | Q.2 | 6.3 | 3.1 |
— | 100 | 50 | 6.3 | 3.1 | IQQ | 25 |
50 | 100 | 25 | 50 | 6.3 | IQQ | 25 |
.MHK (μg/ml)
Testkeim
ο cn cn
Staphylococcus auveus3 | 1276 |
Staphylococcus aureus3 | 2399 |
Staphylococcus auveus3 | 2400 |
Staphylococcus aureus, | 10165 |
Streptococcus faecalis, | 9011 |
Streptococcus agalactiae, | 9287 |
Micvococcns luteus, | 2495 |
Eeoherichia coli3 | 8294 |
Eeoheriohia coli, | 10857 |
Eeoherichia coli3 | 10896 |
Eacherichia coli3 | 10909 |
Klebaiella aerogenes3 | 10440 |
Klebeiella pneumoniae3 | 9527 |
Proteus mirdbilis, | 3855 |
Proteus rettgeri3 | 8479 |
Proteus vulgavis. | 9416 |
Salmonella typhosa, | 1195 |
Shigella eonnei3 | 8449 |
Enterobaater cloacae, | 8236 |
Enterobactev aevogenes. | 10078 |
Citrdbacter freundii3 | 9518 |
Sevratia mcvccescens, | 9 78 3 |
Peeudomonas aevuginosa3 | 9j45 |
Paeudomonaä1' aeruginosa3 | 8329 |
Acinetobaater calcoacetiaus, | 8333 |
123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 |
3.1 | . 12.5 | 6.3 | 3.1 | 3.1 | 0.8 | 50 |
3.1 | 12.5 | 6.3 | 3.1 | 3.1 | 3.1 | 25 |
6.3 | 12.5 | 6.3 | 3,1 | 3.1 | 6.3 | 12.5 |
25 | 25 | 50 | 25 | 25 | 50 | 50 |
- | — | 100 | 100 | 100 | 5Q | 50 |
1.6 | 0.8 | 0.4 | 0.8 | 1.6 | 0.8 | 1.6 |
1.6 | 3.1 | 3.1 | 3.1 | 6.3 | 3.1 | Q.8 |
1.6 | 25 | 6.3 | 12.5 | _ | 25 | Q.4 |
<0.05 | 6.3 | 0.1 | 0.4 | 25 | Q.2 | 0.2 |
0.4 | 12.5 | 3.1 | 6.3 | 6.3 | 0.8 | |
0.1 | 12.5 | 0.8 | 1.6 | _ | 1,6 | 0.1 |
1.6 | 25 | 12,5 | 25 | 50. | 0.8 | |
0.2 | 25 | 0.8 | 6.3 | 3.1 | 0.2 | |
0.2 | 6.3 | 0.4 | 3.1 | »■« | 12.5 | <0.05 |
<0.05 | 1.6 | 1.6 | 3.1 | 12.5 | 0.05 | |
<0.05 | 3.1 | <0.05 | 0.2 | 25 | a.8 | 0.2 |
0.2 | 6.3 | 3.1 | 6.3 | _ | 12,5 | <0.05 |
0.4 | 12.5 | :3.1 | 6.3 | _ | 12.5 | 0.4 |
0.8 | 100 | 12.5 | 12,5 | 12.5 | 0.4 | |
■ 3.1 | 100 | 50 | 5Q | T- | 50. | Q.8 |
. 0.8 | 100 | 12.5 | 25 | 12.5 | 1.6 | |
: 1.6 | 25 | 12.5 | 25 | 25 | 3,1 | |
0.8 | 25 | 12.5 | 1.6 | 25 | 3.1 | 0.4 |
6.3 | 12.5 | 25 | IQO | 12.5 | ||
50 | — | — | 50 |
RHK. (μg/ml) Produkt aus Beispiel
Testkeim
Staphylococcus aureus3 1276
Staphylococcus aureus3 2399
Staphylococcus auveus3 2400
Staphylococcus aureus3 10165
Streptococcus faecalist 9011
Streptococcus ägalacttae3 9 287
MicroQOccus luteus3 2495
Escherichia coli3 8294
Esoherichia coli3 10 857
Eecherichia coli, 10 896
Esoherichia coli3 10909
Klebsiella aerogenes3 104 40
Klebsiella pneumoniae3 9527
Proteus mirabilis, 3855
Proteus rettgeri3 8479
Proteus vulgartSj 9416
Salmonella typhosa3 1195
Shigella sonnei3 8449
Enterobacter cZoacaSj 8236
Eftierobacier oerog-enesj 10078
Citrobacter freundii3 9518
Serratia marcescsns, 9 78 3
Psei&Zomonae aevuginosa3 954 5
Peeudcwioras aevuginosa, 8 329
/loinetoibaöter calcoaceticus3 8 333
130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 |
25. | 6.3 | 12.5 | 6.3 | — | 3.1 | 100 |
25 | 6.3 | 12.5 | 3.1 | - | 3.1 | 100 |
25 | 6.3 | 6.3 | 12.5 | - | 3.1 | 50 |
100. | 50 | 50 | 12.5 | - | 50 | |
- | 100 | 50 | — | 50. | ||
12.5 | 0.4 | 0.4 | 12.5 | 50. | a,8 | 3.1 |
25 | 3.1 | 3.1 | 1.6 | IQO. | 6,3 | 6,3 |
1.6 | 25 | 3.1 | - | 3,1 | 6,3 | Q.2 |
0.2 | 0.2 | 0.8 | 50 | 0.8 | Q,8 | <0.Q5 |
1.6 | 6.3 | 3.1 | 100 | 3.1 | 12.5 | Q. 2 |
0.4 | 1.6 | 0.8 | a.8 | a.8 | 0,1 | |
1.6 | 50 | ■6.3 | _ | 3,1 | 3.1 | 0.4 |
0.2 | 3.1 | 1.6 | a.8 | Q.8 | 0,1 | |
0.8 | 6.3 | 1.6 | _ | 0,4 | 0.4 | <0.05 |
0.2 | 6.3 | <0.05 | 100 | <Q.O5 | Q,4 | <0,05 |
0.2 | 0.4 | 1.6 | 50 | 0.4 | Q.4 | <Q.O5 |
0.4 | 12.5 | 0.4 | — | 0..4 | Q,8 | <0.Q5 |
0.8 · | 12.5 | 1.6 | - | 1.6 | 3,1 | 0.2 |
3.1 | 25 | 1.6 | - | 0.8 | 3.1 | 0.2 |
• 3.1 | 50 | 6.3 | - | 3,1 | 6.3 | 0.4 |
6.3 | 25 | 12.5 | - | 3.1 | 12.5 | 0.2 |
6.3 | 25 | 12.5 | - | 6.3 | 25 | 0,4 |
0.8 | 25 | 3.1 | 100 | 6.3 | a.8 | 0.8 |
12.5 | 25 | 25 | - | 50. | 12,5 | |
mm. | 50 | 100 | ·· | 25 | 5Q |
«ti
ο cn cn
Testkeim MHK (yg/ml)
Produkt von Beispiel
Staphylococcus aureus3 | 1276 |
Staphylococcus aureus3 | 2 39 9 |
Staphylococcus aureus, | 2400 |
Staphylococcus aureus3 | 10165 |
Streptococcus faecalis, | 9011 |
Streptococcus agalactiae3 | 9287 |
Micrococcus luteusj | 2495 |
Eschevichia coli3 | 8294 |
Eschevichia coli3 | 10857 |
Eecherichia coli3 | 10896 |
Eschevichia coli, | 10909 |
Klebeiella aerogenes3 | 10440 |
Klebeiella pnevmoniae3 | 9527 |
Proteus mirabilisj | 3855 |
Pvoteue rettgerij | 8479 |
Pvoteue vulgarisj | 9416 |
Salmonella typhosa3 | 1195 |
Shigella sonnet3 | 8449 |
Enterobacter cloacae3 | 8236 |
Enterobacter aerogenes3 | 10078 |
Citrobacter freundii, | 9518 |
Servatia Tuarcesc&Hs3 | 9 "783 |
Pseudomonas aeruginosa, | 9545 |
Pseudomonas aeruginosa, | 8329 |
Aoinetobacter calcoacetucus3 | 8333 |
138 | 140 | 141 | 142 | 50 | 144 | _ |
100 | 25 | 25 | 25 | '50 | 6,3 | — |
50 | 25 | 50 | N.T. | 100 | 6.3 | — |
50. | 25 | 50 | 12.5 | - | 12,5 | - |
— | - | - | 25 | 3.1 | 50 | 50 ■ |
1.6 | 0.4 | 6.3 | 25 | 12.5 | Q.8 | 25 |
6.3 | 6.3 | 6.3 | 3.1 | 1.6 | 1.6 | 0.4 |
Q.I | 1.6 | 1.6 | 1.6 | 0.4 | 50 | 0.2 |
<0.05 | <0.05 | <0.05 | 1.6 | 1.6 | Q.4 | 0.2 |
0.1 | 0.4 | 1.6 | 1.6 | 0.8 | 6.3 | <0.05 |
<0.05 | 0.1 | 0.1 | 0.8 | 3.1 | 6.3 | 0.8 |
0.2 | 0.8 | 1.6 | 1.6 | 1.6 | - | 0.1 |
<Q.O5 | 0.1 | 0.1 | 1.6 | 0.8 | 12.5 | <0.05 |
<0.05 | 0.4 | 0.4 | 1.6 | Q. 8 | 6.3 | <0.05 |
<0.05 | 0.4 | 0.4 | 0.1 | 0.8 | 1.6 | <0.05 |
<0.05 | <0.05 | <0.05 | 0.8 | 0.8 | 1.6 | <0.05 |
<0.05 | 0.2 | 0.2 | 0.8 | Q.8 | 6.3 | 0.4 |
0.1 | 0.4 | 0.8 | 1.6 | 3.1 | 25 | 0.8 |
0.1 | 0.8 | 1.6 | 1.6 | 3.1 | 25 | 0.8 |
• 0.2 | 1.6 | 3.1 | 3.1 | 1.6 | 100 | 0.8 |
0.1 | 0.. 8 | 1.6 | 0.8 | 3.1 | 25 | 0.4 |
0.2 | 0.8 | 1.6 | 0 .8 | 3,1 | 50 | 0.8 |
0.4 | 1.6 | 0.8 | 6.3 | IQO | 12.5 | 3.1 |
100 | 12.5 | 12.5 | - | 100 | — | 50 |
25 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | — | ||
ν to
MHK (μg/ml)
Testkeim
Staphylococcus aureus, 1276
Staphylococcus awceus, 2 39 9
Staphylococcus aureus, 2400
Staphylocooaus aureus, 10165
Streptococcus faecalis, 9011
Streptocoaaus agalactiae, 9287
Micrococcus luteus, 249 5
Escherichia coli, 8294
Eeaherichia coli, 10 857
Eacherichia coli, 10 89 6
Escherichia coli, 10909
Klebsiella aevogenes, 10440
Klebsiella pneumonias, 9527
Proteus mirabilis, 3855
Proteus rettgeri, 8479
Proteus vulgaris, 9416
Salmonella typhosa, 1195
Shigella sonnei, 8449
Enterobaater cloacae, 82 36 Enterobacter aerogenes, . 10078
Citrobacter freundii, 9518
Serratia marcescens, 9 783
Vseudomonas aeruginosa, 9 54 5
Pseudomonas aeruginosa, 8 329 Adnetobaoter aalcoaceticus, 8 333
149 | 150 | 151 | 152 | 154 | 155 | 156 |
6.3 | 3.1 | 6.3 | — | |||
6.3 | 3,1 | 6.3 | _ | - | _ | |
25 | 6.3 | 25 | - | - | _ | |
— | 100 | 100 | — | — | - | |
3.1 | 0.4 | 6.3 | 12.5 | — | 12.5 | |
3.1 | 3.1 | 6.3 | 12.5 | — | 100 | |
3.1 | 1.6 | 3.1 | 0.2 | 50 | 6.3 | |
< 0 .0 5 | <0.05 | 0.1 | 0.1 | 6.3 | 50 | 3.1 |
0.8 | 0.4 | 1.6 | 0.2 | 25 | - | 3.1 |
0.4 | 0.2 | 0.4 | N.T. | 25 | - | 1.6 |
12.5 | 1.6 | 12.5 | 0.4 | 100 | - | 6,3 |
0.4 | 0.2 | 0.1 | 0.05 | 6.3 | - | 6.3 |
1.6 | 0.8 | 0.4 | 0.05 | 12.5 | - | 3.1 |
1.6 | 1.6 | 0 .2 | 0.05 | 0.8 | 100 | 0.4 |
<0.05 | <0.05 | <0.05 | 0.05 | 12.5 | 100 | 6.3 |
1.6 | 0.4 | 0.4 | 0.05 | 12.5 | - | 3.1 |
1.6 | 0.8 | 1.6 | 0,1 | 25 | - | 3.1 |
1.6 | 1.6 | 0.8 | 0.1 | 100 | — | 3.1 |
• 6.3 | 3.1 | 6.3 | 0.8 | 100 | - | 6.3 |
3.1 | 1.6 | 3.1 | 0.4 | 25 | - | 3.1 |
3.1 | 3.1 | 6.3 | 0.2 | 100 | - | 3.1 |
3.1 | 12.5 | 6.3 | 0.4 | - | - | 50 |
100 | 12.5 | 12.5 | 1.6 | — | — | |
50 | 50 | 12.5 | 25 |
'mi
•■.Ti
(μg/ml)
Testkeirc
Staphylococcus auveus3 1276
Staphylococcus aureus, 2 39 9
Staphylococcus aureus} 2400
Staphylococcus aureus, 10165
Streptococcus faeaalis, 9011
Streptooocaus agraiactiaej 9 287
MicTOcoccus luteus, 249 5
Eeohei^iohia coli} 8294
Eecherichia coli} 10 857
Eedhevichia coli, 10 896
Eecherichia coli3 1090 9
Klebsiella aerogenes, 104 40
Klebsiella pneumonias3 9527
Proteus mirabilisy 3 8 55
Proteus rettgevi, 84 79
Proteue vulgaHs, 9416
Salmonella typhosa3 1195
Shigella sonnei, 8 4 49
Enterobactev cloacaeΛ 82 36
Snterobacter aerogenss., 100 78
Citrobacter fx>eundii} 9K18
Serratia marcescena, 9/8 3
Paeudomonaa aeruginosa, 9 54 5
Paeudomona8 aeruginosa3 8 329
i caZcaeetteusj 8 333
157 | 159 | 161 | 162 | 163 | 164 |
12.5 | — | _ | 0.1 | 25 | |
12.5 | - | - ■ | 0.1 | 12.5 | - |
12.5 | - | — | 0.2 | 25 | - |
50 | — | — · | 0.4 | — | - |
100 | - | - | 50 | mm | - |
6.3 | 100 | 0.4 | 6.3 | 50 | |
1.6 | - | - | 0.4 | 6.3 | 25 |
50 | - | 0.4 | - | 3.1 | 0.4 |
25 | - | 0.2 | 25 | 0.4 | 0.1 |
25 | 100 | 0 .1 | 100 | 12.5 | 0.8 |
25 | 100 | 0 .1 | - | 0.8 | <0.05 |
50 | — | 0 .8 | - | 1.6 | 0.2 |
50 | 100 | 0 .2 | - | 0.2 | <0.05 |
50 | — | 0 .2 | 50 | 0.4 | <0.05 |
50 | _ | 0 .05 | - | 0.4 | <0.05 |
50 | 0.2 | 25 | 0.2 | <0.05 | |
50 | 0.2 | 100 | 0.2 | <0.05 | |
25 | _ | 0.4 | - | 6.3 | 0.1 |
50 | 0.2 | - | 6.3 | 0.1 | |
•100 | - | 0.4 | - | 6.3 | 0.8 |
50 | — | 0.2 | - | 3.1 | 0.4 |
50 | 0.4 | — | 3.1 | 0.8 | |
12.5 | _ | 0.8 | 25 | 6.3 | 0.4 |
50 | 12.5 | — | 50 | 1.6 | |
100 | — | 100 | 50 | 100 | |
Claims (1)
- VOSSIUS ■ VOSSIUS TAUCHNER..-:H.EÜ.lsie)yi"A'N:Ni; RAUHPATENTANWÄLTESIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÜNCHEN 8Θ · PHONE: (O8S) 47 4O75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29453VOPAT D5 u.Z.: P 977 (Vo/kä) 6. Februar 1981Case: B-119 276-S . Vo/IGE.R. SQUIBB & Sons Princeton, U.J., V.St.A. 1011 3-Amino~ß-lactam-1-sulfonsäuren und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel " *Pa tentan, Sprüche1. ß-Lactame rait einer Sulfonsauregruppe der allgemeinen Formel -Sofk in der 1-Stellung, wobei M ein Wasser-2Q stoffatom oder ein Kation ist, und einer Aminogruppeoder einer geschützten Aminogruppe oder einer Äzidogruppe in der 3-Stellung.2. ß-Lactame nach Anspruch 1 mit einer Alkyl-, Cycloalkyl-, 25 Phenyl-, oder substituierten Phenylgruppe,· einer Alkoxycarbonyl-, Alken- 1-yl-, Alkin-1TyI-, 2-Phenyläthenyl- oder 2-Phenyläthinylgruppe in der 4-Stellung.3. ß-Lactame nach Anspruch 1 mit einer Methylgruppe in der 30 4-Stellung.• 4. ß-Lactame nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I130051/OSSiL JNH C C~"R3in der R„ ein Wasserstoffatom oder einen C, .-Alkoxyrest und R, und R4/ die gleich oder verschieden sind/ Wasserstoffatome, Alkyl- oder Cycloalkylreste, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen bedeuten oder einer der Reste R- und R. ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Alkoxycarbonyl-, Alken-1-yl-, Alkin-1-yl-, 2-Phenyläthenyl- oder 2-Phenyläthinylgruppe darstelltund MT ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist. 155. ß-Lactame nach Anspruch 4, wobei R2 ein Wasserstoffatom ist.6. ß-Lactame nach Anspruch 5, wobei R3 und R4 Methylgruppen sind.7. ß-Lactame nach Anspruch 5, wobei R-. und R. Wasserstoff atome sind.8. ß-Lactame nach Anspruch 5, wobei R3 ein Wasserstoffatom und R4 eine Methylgruppe ist.9. ß-Lactame nach Anspruch 5, wobei R_ eine Methylgruppeund R4 ein Wasserstoffatom ist.3010. ß-Lactame nach Anspruch 4 bis 9, wobei die Aminogruppe in der 3-Stellung geschützt ist.11. ß-Lactame nach Anspruch 10, wobei die Aminogruppe in35Form einer Azidogruppe vorliegt.130061/0558 j~3~ 3104U512.1 ß-Lactame nach Anspruch 11 der allgemeinen FormelR4N3-CH Cc N_S0in der R^ und R. gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste bedeuten und M ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist.13. ß-Lactame nach Anspruch 12, wobei R3 und R. gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten.14. ß-Lactame mit einer Sulfonsäuregruppe der allgemeinen Formel -SO3Mr in der 1-Stellung, wobei Wr ein Wasserstoff atom oder ein Kation bedeutet, und einer Acyl-- aminogruppe in der 3-Stellung, 2015. ß-Lactame nach Anspruch 14 mit einer Sulfonsäuregruppe der allgemeinen Formel -SO3Kr in der 1-Stellung, wobei M ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist, einer Acylaminogruppe in der 3-Stellumg und einem Alkylrest in der 4-Stellung.16. ß-Lactame nach Anspruch 14 mit einer SuIfonsäuregruppe der allgemeinen Formel -SO3Mr in der 1-Stellung, wobei M ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist, einer Acylaminogruppe in der 3-Stellung und einer Methylgruppe in der 4-Steilung.17. ß-Lactame nach Anspruch 14 der allgemeinen FormelL 130051/0668 JI2 I4R, —NH-C• in der R- einen Acylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen C,4-Alkoxyrest und R^ und R^, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Alkyl- oder Cycloalkylreste. Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen bedeuten ,oder einer der
/Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Alkenyl-, Styryl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Carboxylgruppe oder einen Alkylester der Carboxylgruppe, eine Hydroxymethyl-, niedere Alkylsulfonylitiethyl- oder Phenylsulfonylmethylgruppewobei die Phenylgruppe durch Methyl oder Halogen, Halogenmethyl, Mercaptomethyl oder Benzyl oder dessen Triphenylmethvlthioderivat substituiertoder
sein kann,/eine Azidomethyl- oder Aminomethylgruppe darstellt und μ ein Wasserstoffatom oder ein Kation * ist,18. ß-Lactame nach Anspruch 17, wobei R2 ein Wasserstoffatom ist.19. ß-Lactame nach Anspruch 18, wobei R3 und R4 Methylgruppen sind,20. ß-Lactame nach Anspruch 18, wobei R3 und R4 Wasserstoff atome sind.21. ß-Lactame nach Anspruch 18, wobei R3 ein Wasserstoffatom und R4 eine Methylgruppe ist. 35130051/0568 j.— 5 —22. ß-Lactame nach Anspruch 18, wobei E, eine Methylgruppeund R4 ein Wasserstoffatom ist.23. ß-Lactame nach Anspruch 17 bis 22, wobei R1 ein Acylrest der allgemeinen FormelIIR5 Cist, und R5 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Cyclohexadienylrest oder einen durch mindestens ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Cyanomethylthiogruppe substituierten Alkyl- oder Alkenylrest darstellt., 24. ß-Lactame nach Anspruch 17 bis 22, wobei R1 ein Acylrest der allgemeinen FormelR7, -CH-C-R9-CH2-O-C- ·Il130051/0558 jr . ■-' - ι{J oderS-CH2-C-ist, η den Wert O, 1, 2 oder 3 hat/ die Reste Rg, R-und R0 jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, οNitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgrupoen, C1-4-AIlCyI- oder C1, ,-Alkoxyreste oder Arainomethylgruppen bedeuten und Rg eine Amino- oder Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine geschützte Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, eine GuIfogruppe in der Salzform, eine Sulfoaminogruppe in der Salzform, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydrazino-, Älkylhydrazino-, Phenylhydrazino- oder [(Alkylthio) -dioxomethyl]-thiogruppe darstellt.25. ß-Lactame nach Anspruch 17 bis 22, wobei R1 ein Acylrest der allgemeinen Formel»ΙΟ"R10-CH-C-,R9L 13(3051/0568 J1 °1 Ilο οIt Il Cist, η den Wert O, 1, 2 oder 3 hat, Rg eine Amino- oder Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der SaIzform, eine geschützte Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, eine Sulfogruppe in der Salzform, eine SuIfoaminogruppe in der Salzform, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydrazino-, Alkylhydrazino-, Phenylhydrazino- oder [(Alkylthio)-thioxomethyl]-thiogruppe und R1n einen substituierten oder unsubstituierten■ 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen bedeutet.26. ß-Lactame nach Anspruch 17 bis 22, wobei R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel0 0Il Il /—\ -C-CH-NH-C-N N-R12ist, in der R11 entweder(a) eine Gruppe der allgemeinen FormelR.30 Rin der Rg, R_ und Rg jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano-oder Tr if luormethy !gruppen, C .-Alkyl- oder C-t/j-L 130051/0558 J1 Alkoxyreste oder Amiriomethylgruppen bedeuten,oder ,(b) ein substituierter oder unsubstituierter 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomenist und R , die Gruppe-N=CH-R11, die Gruppe -NH-C-R1 ,eine Alkylcarbonylaminogruppe oder einen Alkylrest oder einen durch mindestens ein Halogenatom/ eineCyano-, Nitro- Amino- oder Mercaptogruppe substituierten Alkylrest darstellt.27. ß-Lactame nach Anspruch 17 bis 22, wobei R1 eine Gruppe der allgemeinen FormelI!20 ist, in der R11 entweder(a) eine Gruppe der allgemeinen Formelist, in der R^, R-, und RQ jeweils Wasserstoffb / οoder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, C^.-Alkyl- oder C .-Alkoxyreste oder Aminomethylgruppen bedeuten, oder(b) einen substituierten oder unsubstituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome enthält, und R13 ein Wasserstoffatom, einenAlkyl-, Cycloalkyl- oder Alkylaminocarbonylrest,L 130081/0568 Jdie Gruppe -C-NH-R11 oder einen durch mindestens ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino-, Mer-gruppe substituierten Alkylrest,capto-, Alkylthio-/, oder- die Gruppe R , eine Carboxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine Amido-, Alkoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Hydroxyphosphinyl-, Hydroxy-(phenylmethoxy)-phosphinyl- oder Dialkoxyphosphinylgruppe ist.28. ß-Lactame nach Anspruch 17 bis 22, wobei R1 eine Gruppe der allgemeinen FormelP 9
-C-CH-NH-C-R1415 R11ist, in der R11 entweder(a) eine Gruppe der allgemeinen Formel\ R. 20 Iist, in der R6/ R7 und Rß jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethy!gruppen, C ^-Alkyl- oder C, .-Alkoxyreste oder Aminomethylgruppen bedeuten , oder(b) ein substituierter oder unsubstituierter 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome enthält, und R14 eine Gruppe der allgemeinen FormelL 130051/0568- j3104Η5in der η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, oder R1eine Amino-, Alkylamino-,(Cyanoalkyl)-amino-, Amido-, Älkylamido-, (Cyanoalkyl) -amidogruppe oder eine Gruppe der FormelHO\\-SO?-N (CH2-CH2-OH) 2 , WL^f""^OHoderbedeute t,29. ß-Lactame nach Anspruch 17 bis 22, wobei pe der allgemeinen Formel0 0
Il Il-C-CH-NH-C-NN-R11I I15CH.CH,eine Grup-ist, in der R.... entweder(a) eine Gruppe der allgemeinen Formel130051/05S9q 1 Γ) Λ 1 A Cist, wobei R-, R„ und RQ jeweils Wasserstoff- oderD / OHalogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, C1-.-Alkyl- oder C. ,-Alkoxyreste oder Aminomethy!gruppen.bedeuten, oder (b) einen substituierten oder unsubstituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome enthält und R1,- ein Wasserstoff atom, eine Alkylsulfonylgruppe, die Gruppe -N=CH-R11 oder die Gruppe 0Il16wobei R16 ein ,Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein halogensubstituierter Alkylrest ist, oder R15 den Rest R-* einen Alkylrest oder einen durch mindestens ein Ealogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe substituierten Alkylrest bedeutet.30. ß-Lactame nach Anspruch 27, wobei R.. eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe darstellt. 2031. ß-Lactame nach Anspruch 30 als Salz der [3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure.32. ß-Lactame nach Anspruch 30 als Salz der [3S (Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(carboxymethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure.33. ß-Lactame nach Anspruch 30 als Salz der [3S(Z)]-3-[[(2-Araino-4-thiazolyl) - [ (1 -carboxy-1 -methyläthoxy) -irainoj ·-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure.34. ß-Lactame nach Anspruch 30 als Salz der [3S«»[3a(S) ,4ß] ]-3-1[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyll-amino] 354-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure.L 130051/0568 J35. ß-Lactame nach Anspruch 30 als Salz der [3S-[3a(Z),4ß] ] 3-[[[(Carboxymethoxy)-imino] -(2-amino-4-thiazolyl)-acetyll-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsaure.36. ß-Lactame nach Anspruch 30 als Salz der [3S-[3a(Z) ,4ß] ] 3- [ [ (2-Amino-4"-thiazolyl)~[ (1-carboxy-i-methyläthoxy) imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsaure.37. ß-Lactame nach Anspruch 30 als Dikaliumsalz der [3S-[3a(Z) ,4ß] ]-3-[ [ (2-Amino-4-thiazolyl)-[ d-carboxy-1-methyläthoxy)-imino] -acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure.38. ß-Lactame nach Anspruch 30 als Salz der [3S-[3a(Z) ,4a] ] 3-[[2-Amino-4-thiazolyl)-methoxyimino}-acetyl]-amino]-4-methy1-2-oxo-1-azetidinsulfonsaure.39. ß-Lactame nach Anspruch 30 als Salz der [3S-[3a(S),4a] ] 3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)- imino] --acetyl] -amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsaure..40. ß-Lactame nach Anspruch 29, wobei R1 eine Gruppe der all-gemeinen Formel0 Il 0 0 /C^-C-CH-NH-C-N N-R1 KI I Ion X. ' 'άυ ^^ CH2 CH2ist.
35L 130051/05S8 J3104Η541. ß-Lactame nach Anspruch 40, wobei R- eine Gruppe der allgemeinen FormelO Oc'-C-CH-NH-C-N N-N=CH- . .CH2 CH210 ist.42. ß-Lactame nach Anspruch 40 in Form eines Salzes der [3S(R*)]-3-[[[[[3-[(2-Furanylmethylen)-amino]-2-oxo-iimidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-2-15 oxo-1-azetidinsulfonsäure.43. ß-Lactame nach Anspruch 40 in Form eines Salzes der [3S-[3cx{R*) , 4ß] ]-3-[ [ [ [ [3-t (2-Furanylmethylen) -amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl] -20 amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsuifonsäure.44. ß-Lactame nach Anspruch 40 in Form eines Salzes der [3S-[3a(R*),4a]]-3-[[[[[3-[(2-Furanylmethylen)-amino]-2-OXO-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl] -25 amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure.45. ß-Lactame nach Anspruch 26, wobei R1 eine Gruppe der Formel30 % % r-~\-C-CH-NH-C—N N-CH9CHh <£OOL ' 150Q51/05SS J- 14 - N 3104U546. ß-Lactame nach Anspruch 45 in Form eines Galzes der [3S (R*) ] -3-[ [ [ t (4-A'thyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl) -carbonyl] -amino]-phenylacetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure.47. ß-Lactame nach Anspruch 45 in Form eines Salzes der[3S-[3a(R*) ,4ß]]-3-[[[[(4-A"thyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure.
1048. ß-Lactame nach Anspruch 45 in Form eines Salzes der [3S-[3a(R*),4a]]-3-[[[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure.49. Verfahren zur Herstellung von ß-Lactamen mit einer SuI-Θ © fonsäuregruppe der allgemeinen Formel -SO- M in der(B1-Stellung, wobei M ein Wasserstoffatom oder ein Kation bedeutet, und einer Aminogruppe -NK2 oder einer ge-schützten Aminogruppe in der 3-Stellung, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes ß-Lactam mit einem Wasserstoffatom als Substituent in der 1-Stellung und einer geschützten Aminogruppe in der 3-Stellung sulfoniert und/die Aminoschutzgruppe abspaltet.50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminogruppe in der 3-Stellung acyliert , .und daß man die Acylierung ent-weder vor oder nach der Sulfonierungsreaktion durchführt.51. Verfahren nach Anspruch 49 oder 50, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt einen Alkylrest in der 4-Stellung35 enthält.1SÖÖ51/0SS&52. Verfahren nach Anspruch 49 bis 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt die allgemeine FormelR. -NH Ε C---R-,I 3 I 2ι jΝ—ΞΟ®ΜΦ 4hat, in der R1 ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist oder die Gruppe R1-NH- eine geschützte Aminogruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom oder einen C._4-Alkoxyrest und R_ und R., die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Alkyl- oder Cycloalkylreste, Phenyl- oder substituierte Pheny!gruppen bedeuten oder einer der Reste R3 und R. ein Wasserstoffatora und der andere Reste eineAlkoxycarbonyl-, Alken-1-yl-, Alkin-1-yl-, 2-Phenyl-Θ äthenyl- oder 2-Phenyläthinylgruppe bedeutet und Il ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist, und daß man die SuI-fonierung an einer Verbindung der allgemeinen FormelR1-NH-C125 »2^. c N_Hoder einem Vorläufer der allgemeinen Formel 30CH C >.35 O^L 130051/0558der cyclisiert wird, durchführt und man die SuIfonierung entweder vor oder nach der Cyclisierung durchführt, die Gruppe R-NH- eine geschützte Arainogruppe oder R1 eine Acylgruppe ist, V eine Leaving-Gruppe,vor-zugsweise eine Methansulfonyl-, Benzol sulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist und R_, R_ und R. die vorstehend angegebene Bedeutung haben.53. Verfahren nach einem der Ansprüche" 49 bis 52, dadurch gekennzeichnet, daß man die Sulfonierung mit einem Schwefeltrioxidkomplex oder einem äquivalenten Sulfonierungsmittel durchführt.54. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß man als Schwefeltrioxidkomplex den Pyridin-Schwefeltrioxidkomplex verwendet.55. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß man als Schwefeltrioxidkomplex den Dimethylformamid-Schwefeltrioxidkomplex verwendet.56. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminogruppe in der 3-Stellung in Form einer Azido-25 gruppe vorliegt.57. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R1-NH in Form einer Azidogruppe vorliegt.58. Verfahren nach Anspruch 56 oder 57, dadurch gekennzeichnet, daß die Azidogruppe zur Aminogruppe reduziert wird.59. Verfahren nach Anspruch 49 und 52, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminoschutzgruppe eine Benzyloxycarbonyl- oder Butyloxycarbonylgruppe ist.130051/05586Ο. Verfahren nach einem der Ansprüche 49 bis 59, dadurch gekennzeichnet, daß das Kation M Tetrabutylammonium-oder Kaliumion'ist.(Pidurch gekennzeichnet, daß das Kation Il ein Pyridinium-,61. Verfahren zur Herstellung eines Salzes der (R)-3-(Acetylamino)-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Chromobacterium violaceum ATCC 31532 in einem wäßrigen Nährmedium züchtet, das assimilierbare Kohlenstoff- und Stickstoff quellen enthält, und das Produkt10 aus der Kultur isoliert.62. Verfahren zur Herstellung eines Salzes der (R)-3-[[N-(D-γ-Glutamyl) -D-alanyl] -amino] -S-methoxy^-oxo-azetidinsulfonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Gluconobacter ATCC 31581 in einem wäßrigen Nährmedium züchtet, das assimilierbare Kohlenstoff- und Stickstoffquellen enthält, und das Produkt aus der Kultur isoliert.63. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem ß-Lactam der allgemeinen FormelS2 4in der R1 einen Acylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen C1_--Alkoxyrest und R, und R-, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder Alkyl- oder Cyclo-•an -ι,-, ?henyl- substituierte•au alkylrestef/oder TPhenyigruppen bedeuten, oder wenn exnerder Reste R3 oder R^ ein Wasserstoffatom ist, der andere Rest eine Alkenyl-, Styryl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Carboxylgruppe oder deren Alkylester, eine Hydroxymethyl-, niedere Alkylsulfonylmethyl- oder Phenylsulfonylmethylgruppe wobei die Phenylgruppedurch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom, eine Halo-L 1&ÖÖ51/05SS JWv W· - -·■-«■ ν- ··■' Igenmethylgruppe, eine Mercaptomethyl- oder eine Benzylgruppe oder deren Triphenylmethylthioderivat substituiert sein kann, oder eine Azidomethyl- oder Aminomethylgruppe und M ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist, und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.64. Zwischenprodukte der allgemeinen FormelNH-cin der R1 ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist oder die Gruppe R1-NH- eine geschützte Aminogruppe bedeutet, R-. und R4, die gleich oder verschieden sind,Wasserstoffatome, Alkyl- oder Cycloalkylreste, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen bedeuten oder einer der Reste R-. und R. ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Alkoxycarbonyl-, Alken-1-yl-, Alkin-1-yl-, 2-Phenyl-, äthenyl- oder 2-Phenylathinylgruppe, M ein Wasserstoff-atom oder ein Kation und V eine Leaving-Gruppe, vorzugsweise eine Methansulfonyl-, Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.13QÖ51/0SS& J3104U565. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XXIVMlI ·R 47* Rin der R- ein Wasserstoffatom oder einen C.-C4-Alkoxyrest und R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Alkyl- oder Cycloalkylreste, Pheny1- oder substituierte Phenylgruppen bedeuten oder einer der Reste R3 und R. ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Alkoxycarbonyl-, Alken-T-yl-, Alkin-1-yl-, 2-Phenyläthenyl- oder 2-Phenyläthinylgruppe ist.66. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XXXII2025-N-SO-in der R3, R3 und R4 die in Anspruch 65 angegebene Bedeutung hat .und M ein Wasserstoff oder ein Kation ist.35 L·130Q51/OSS8
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