DE3336262A1

DE3336262A1 - Neue ss-lactame

Info

Publication number: DE3336262A1
Application number: DE19833336262
Authority: DE
Inventors: David Roy Yardley Pa. Kronenthal; William Allen Belle Mead N.J. Slusarchyk
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1982-10-06
Filing date: 1983-10-05
Publication date: 1984-04-12
Also published as: IL69917A; PH24175A; ES526282A0; GB2129428B; CA1253501A; FI833631A; IT1171722B; FR2534253B1; FR2534253A1; ES8504814A1; GR79704B; NL8303410A; ZA837491B; JPS5988462A; CH658858A5; KR840006337A; NO833626L; IT8323172A0; IE832354L; GB8326626D0

Description

r ■

Gegenstand der Erfindung sind neue ß-Lactam-Äntibiotika und ihre Verwendung zur Behandlung von bakteriellen Infektionen. Die Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund, daß der ß-Lactamkern biologisch durch einen Substituenten der

Formel
R_q Rf-

-0-C-SO₃H ;

oder einem Salze davon, der an das Stickstoffatom des Kerns gebunden ist, biologisch aktiviert werden können.

Die ß-Lactame mit dem Substituenten

-0-C-SO₃H

(oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon) in

1-Stellung und einem Acylamino-Substituenten in 3-Stellung
besitzen Wirksamkeit gegen eine Reihe von gram-negativen
und gram-positiven Keimen.

Spezielle Beispiele für cie neue Klasse von ß-Lactam-Antibiotika der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen
Formel I

§2 §4

R-NH-C C-R_{3 R}

¹ I ¹V / 6 _(I)

_/C N-O-C-SO₃H ,

O
oder ihre Ester und Salze, wobei R₁ ein Acylrest ist,

^Γ - 7 -

R₀ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt, R_ und R. gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder 4-, 5-, 6- oder 7- (nachstehend als R^ bezeichnet)gliedrige heterocyclische Reste bedeuten oder einer der Reste R₃ und R. ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl'-, 2-Phenyläthinyl oder Carboxylgruppe oder einen der Reste

0

-0-C-X₄, -s-c-x₄

- ^X5 ^X5

Il

oder -A-C-NX ..Χ- darstellt,

X eine Azido-, Amino (-NH-), Hydroxy-, Alkanoylamino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, (substituiertes Phenyl) -sulfonyloxy-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder 20

Cyanogruppe oder einen Rest der Formel -S-X_ oder -0-X_ bedeutet,

X₀ einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Phenylalkyl-, (substituiertes Phenyl)-

alkyl-, Alkanoyl-, substituiertes Alkanoyl-, Phenylcarbo-25

nyl-, (substituiertes Phenyl)-carbonyl- oder Heteroarylcarbonylrest darstellt,

einer der Reste X_ und X. ein Wasserstoff ist und der andere ein Wasser stoff atom odn.-.r einen Alkylrest bedeutet oder X₃ und X. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden, X₅ eine Formyl-, Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-carbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-,

„- Ii ■ ,'V' '■"-

^ Aminocarbonyl (NH-C-), (substituiertes Amino)-carbonyl oder Cyanogruppe (-C=N), bedeutet,

L J

A eine der Gruppen -CH=CH-, -CH₀-CH=CH-, -(CH₀) 7 -CH₀) 7O-, -(CH ) 7NH- oder -(CH ) -S-CH- darstellt, η den Wert 0,1,2 oder 1 hat,
n¹ den Wert 1 oder 2 hat,

X, und X~ gleich oder verschieden sind und jeweils ein

O /

Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen oder X, ein Wasserstoffatom ist und X_ eine Amino-, substituier-

O /

te Amino-, Acylamino- oder Alkoxygruppe bedeutet, R_ und R, gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylrest^ oder Reste R_ bedeuten, R₅ und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest oder einen Rest R₇ bilden, oder einer

der Reste R_c und R_r ein Wasserstoffatom ist und der andere b ο

eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl oder Carboxylgruppe oder einen der Reste

-CH₀X₁, -S-X₀, -0-X_o oder

darstellt.

30 35

Nachstend werden Definitionen und Bezeichnungen erläutert, die zur Beschreibung der ß-Lactame der Erfindung benutzt werden. Diese Definitionen beziehen sich auf Bezeichnungen, die im Anmeldetext verwendet werden (soweit sie nicht in bestimmten Fällen besonders begrenzt sind) und zwar entweder einzeln oder als Teile von größeren Gruppen.

Die Bezeichnungen "Alkyl-"und "Alkoxyrest" beziehen sich auf verzweigte und unverzweigte Reste. Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.
15

Die Bezeichnungen "Cycloalkyl-" und "Cycloalkenylrest" beziehen sich auf Cycloalkyl- una Cycloalkenylreste mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen.

Die Bezeichnung "substituiertes Alkyl" bezieht sich auf Alkylreste, die mit mindestens einer Azido-, Amino- (-NHL), Halogen, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkanoyloxy-, Alkoxy-, Phenyloxy-, (substituiertes Phenyl)-oxy-, R_-Oxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Phenylthio-, (substituiertes Phenyl)-thio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert sind.

33362B2

-ίο- ■

Die Bezeichnungen "Alkanoyl-", "Alkenyl-", "Alkenyl-" und "Alkinylrest" betreffen verzweigte und unverzweigte Reste. Diese Reste haben vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatome.

Der Begriff "Halogenatom" betrifft Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

Die Bezeichnung "geschützte Carboxylgruppe" betrifft Carboxylgruppen, die mit üblichen Säureschutzgruppen verestert sind. Diese Reste sind auf dem Fachgebiet bekannt; vgl. beispielsweise US-PS 4,144,333. Bevorzugte Carboxylschutzgruppen sind die Benzyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl-, p-Methoxybenzyl- und p-Nitrobenzylester.

Die Bezeichnung "substituiertes Phenyl" betrifft Phenylgruppen mit 1, 2 oder 3 Amino- (-NH₃), Halogen-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Alkyl- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkoxy-(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder Carboxylgruppen.

Die Bezeichnung "4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger Heterocyclus" (als "R,₇" bezeichnet) bet-if ft substituierte und unsubstituierte aromatische und nicht-aromatische Reste mit mindestens einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom. Beispiele für Substituenren sind die Oxogruppe (=0), HaIogen, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Trifluormethyl-, Alkyl- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkoxy- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkylsulfonyl-, Phenyl-, substituiertes Phenyl-, 2-Furylimino- _{0 CH=N}_

Benzylimino und substituiarte Alkylgruppen (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil). Eine Art von "4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigem Heterocyclus" ist der "Heteroarylrest". Der Begriff "Heteroarylrest" bezieht sich auf diejenigen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclen, die aromatisch sind. Beispiele für Heteroarylreste sind substituierte und unsubstituierte Pyridinyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-,

L -I

Ί 1,2,3-Triazolyl-, 1 ,2,4-Triazclyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrimidinyl-, Oxazolyl-, Triazinyl- und Tetrazolylgruppen. Beispiele für nicht-aromatische Heterocyclen, d.h. vollständig oder teilweise gesättigte heterocyclische Reste, sind substituierte und unsubstituierte Acetidinyl-, Oxetanyl-, Thietanyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Iinidazolidinyl-, Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydropyrimidinyl-, Dihydrothiazolyl- und Hexahydroazepinylgruppen.

Spezielle Beispiele für substituierte 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige Heterocyclen sind die 1-Alkyl-3-azetinyl-, 2-Oxo-1-imidazolidinyl-, S-Alkylsulfonyl^-oxo-i-imidazolidinyl-, 3-Benzylimino-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Alkyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Phenyl-(oder substituiertes Phenyl) -2-OXO-1-imidazolidinyl-, 3-Benzyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-(2-Aminoäthyl)-2-oxo-¹-imidazolidinyl-, 3-Amino-2-OXO-1-imidazolidinyl-, 3-[(Alkoxycarbonyl)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-[2-[(Alkoxycarbonyl)-amino]-äthyl]-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 2~0xo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-3-oxazolidinyl-, 4-Hydroxy-6-m^thyl-2-pyrimidinyl-, 2-0xo-1-hexahydroazepinyl-, 2-Oxo-3-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-3-furany1-, 2,3-Dioxo-i-piperazinyl-, 2,5-Dioxo-1-piperazinyl-, 4-Alkyl-2,3-dioxo-1-piperazil^yl- und 4-Phenyl-2,3-dioxo-1-piperazinylgruppe.

Die Bezeichnung "substituiertes Amino" betrifft Reste der Formel -NY.Y , wobei Y₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Phenylalkyl- oder (substituiertes Phenyl)-alkylrest und Y_ einen Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Phenylalkyl-, (substituiertes Phenyl) -alkyl-, Hydroxy-, Cyano-, Alkoxy-, Phenylalkoxy- oder Aminorest (-NH_) darstellen.

Der Begriff "substituiertes Alkanoyl" umfaßt Verbindungen

Il

der Formel (substituiertes Alkyl) -C-, wobei "substituiertes

L J

Alkyl" wie vorstehend definiert ist, sowie Phenylalkanoylreste.

Die Bezeichnung "Acylrest" bezieht sich auf alle durch Entfernung der Hydroxylgruppe von einer organischen Säure, d.h. einer Carbonsäure, abgeleiteten organischen Reste. Bestimmte Acylreste sind natürlich bevorzugt, jedoch ist die Erfindung nicht darauf begrenzt. Beispiele für geeignete Acylreste sind diejenigen, die bereits in der Vergangenheit zur Acylierung von ß-Lactam-Antibiotika einschließlich 6-Aminopenicillansäure und ihre derivate und 7-Aminocephalosporansäure und ihre Derivate benutzt worden sind, vgl. beispielsweise Cephalosporins and Penicillins, herausgegeben von Flynn, Academic Press (1572), DE-OS 2 716 677, BE-PS 868,994, US-PSen 4,152,432, 3,971,778 und 4,172,199 und GB-PS 1,348,894.

Nachstehende Auflistung von Acylresten dient zur weiteren Verdeutlichung des Begriffes "Acylrest"; die Erfindung ist aber auch darauf nicht beschränkt. Spezielle Beispiele sind:

(a) Aliphatische Reste der Formel

Il

in der R ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-,

et

Cycloalkenyl-, Cyclohexadienyl- oder ein durch mindestens ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Cyanoir-sthylthiogruppe substituierter Alkyl- oder Alkenylrest ist;

(b) Carbocyclische aromatische Reste der Formeln

13--

Γ ^Ν>— CH_n-O-C-,

O
Il
S-CH₂-C-

oder

in denen η den Wert 0,1,2 oder 3 hat, R^, R_c und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome oder Hydroxyl-, Nitre-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Aminomethylgrupper. bedeuten und R eine Amino- oder Hydroxylgruppe, ein Carboxylsalz, eine geschützte Carboxylgruppe, eine Foriayloxygruppe, ein SuIfo- oder Sulfoaminosalz, eine Aüidogruppe, Halogenatom, Hydrazino-, Alkylhydrazino-, Phenylhydrazino- oder [(Alkylthio)-thioxomethyl]-thiogruppe bedeutet.

- 14 -

Bevorzugte carbocyclische aromatische Acylreste haben die Formeln

HO

// NX-CH₂-C-,

(R ist vorzugsweise ein Carboxyl- oder Sulfosalz) und

ti

CH-C-I

^Re

(R ist vorzugsweise ein Carboxyl- oder Sulfosalz).

ti

(c) Heteroaromatische Rei te der Formeln

E_f-

R_f -CH-C-

O Il

R_f-O-CH_?-C- ,

O Il

O O Il H R_f-C—C-

in denen η den Wert O, 1, 2 oder 3 hat, R wie vorstehend definiert ist und R_f einen substituierten oder unsubstituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring (Heteroarylring) mit 1, 2, J oder 4 (vorzugsweise 1 oder 2) Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen darstellt. Beispiele für heterocyclische. Ringe sind die Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Pyrimidinyl-, Thiadiazolyl- und Tetrazolylgruppe. Beispiele für Substituenten sind Halogenatome, Hydroxyl-f Nitro- und Aminogruppen, geschützte Aminogruppen, Cyano- und Trifluormethy!gruppen, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe der Formel

HOOC-CH-CH₀-O-C-NH

I ²

Bevorzugte heteroaromatische Acylreste sind diejenigen Reste der vorstehenden Formeln, in denen R^ eine 2-Amino-4-thiazolyl-, 2-Amino-5-halogei-4-thiazolyl-, 4-Aminopyrimidin-2-yl-, 5-Amino-1 ,2,4-thicudiazol-3-yl-, 2-Thienyl-, 2-Furanyl- oder 6-Aminopyridin-2-yl-Gruppe bedeutet.

(d) [[(4-substituierte-2,3-Dioxy-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-arylacetylreste der Formel

ί? Ϊ r-\_.

-C-CH-NH-C-N
R_

in der R einen aromatischen Rest bedeutet (einschließlich

carbocyclischer Aromaten, wie derjenigen der Formel R
^R^

und heteroaromatische Reste mit der Definition von R-) und R, einen Alkylrest, substituierten Alkylrest (in dem der Alkylrest mit mindestens einem Halogenatom, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe substituiert ist), Arylmethylenaminorest (d.h. -W=CH-R , wobei R wie vorstehend definiert ist), Arylcarbonylaminorest (d.h.

Il

-NH-C-R ,

wobei R wie vorstehend definiert ist) oder Alkylcarbonylaminorest darstellt.

Bevorzugte [[(4-substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl] -amino]-arylacetylreste sind diejenigen, in denen R, eine Äthyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe bedeutet.

(e) (Substituierte Oxyimino)-arylacetylreste der Formel

0
H

-C-C=N-O-R.
I ^
R

in der R wie vorstehend definiert ist und R. ein Wasser-

g !

_ot- stoff atom, R-, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkylaminocarbonylrest, einen Arylaminocarbonylrest (d.h.

-C-NH-R ,
wobei R wie vorstehend definiert ist) oder substituierten

Alkylrest darstellt (wobei der Alkylrest mit mindestens einen Halogenatom, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto- oder Alkylthiogruppe, einem aromatischen Rest,(wie definiert durch R ), einer Carboxylgruppe (einschließlich der Salze davon), einer Amido-, Alkoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Hydroxyalkoxyphosphinyl-,

L J

Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy(phenylmethoxy)-phosphinyl- oder Dialkoxyphosphxnylgruppe substituiert ist).

Bevorzugte (substituierte Oxyimino)-arylacetylreste sind diejenigen, in denen der Rest R die 2-Amino-4-thiazolylgruppe ist. Weiter bevorzugt sind auch solche Gruppen, in denen R. eine Methyl-, Äthyl-. Carboxymethyl-, 1-Carboxy-1-methyläthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl- oder 1-Carboxycyclopropy!gruppe ist.

(f) (Acylamino)-arylacetylreste der Formel

O 0
Il D

-C-CK-NH-C-R.

in der R wie vorstehend definiert ist und R. einen Rest der Formel

eine Amino-, Alkylamino-, (C^anoalkyl)-amino-, Amido-, Alkylamido- oder (Cyanoalkyl)-amidogruppe oder einen der

Reste der Formeln 25

NH S

■ ^H0

O -N (CH₂-CH₂-OH)₂ _f

L J

• - 18 -

HO

darstellt.

Bevorzugte (Acylamino)-arylacetylreste der vorstehenden Formeln sind diejenigen, in denen R. eine Amino- oder Amido gruppe bedeutet. Bevorzugt sind weiter diejenigen Verbindungen, in denen R eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe ist.

(g) [t[3-substituierte-2-Oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-

amino]-arylacetylreste der Formel 15

	-N	O	N-E
	I	Il	I
ο ο	CH	,C	2-^CH2
Il Il
-C-CH-NH-C-
j
R g

in der R wie vorstehend definiert und R, ein Wasserstoffg κ

atom, eine Alkylsulfonyl- oder Arylmethylenaminogruppe 0

(d.h. -N=CH-R , wobei R wie vorstehend definiert ist), -C-R g g m

(wobei R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder einen halogensubstituierten Alkylrest bedeutet), einen aromatischen Rest (wie vorstehend durch R definiert), einen Alkyl- oder substituierten Alkylrest bedeutet (wobei der Alkylrest mit mindestens einem Halogenatom, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogrupye substituiert sein kann).

Bevorzugte [[[3-substituierte-2-Oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl] -amino-arylacetylreste der vorstehenden Formeln sind solche, in denen R eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe ist. Ferner sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R^ ein Wasserstoffatom, eine Methylsulfonyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe darstellt.

L -J

Die Bezeichnungen "Salz" und "Salze" betreffen basische Salze mit anorganischen und organischen Basen. Solche Salze umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, die bevorzugt sind, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin-, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze, Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze sind bevorzugt, wobei aber auch andere Salze wertvoll sind, beispielsweise zum Gewinnen und Reinigen der Produkte.

Die Salze werden in üblicher Weise durch Umsetzung der Produkte in Form der freien Säure mit mindestens einem Äquivalent einer geeigneten Base hergestellt mit der Maßgabe, daß

^ das gewünschte Kation in eirem Lösungsmittel oder Medium vorliegt, in dem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser, wobei das Wasser dann vorzugsweise durch Gefriertrocknung entfernt wird. Durch Neutralisierung der Salze mit einer unlöslichen Säure, beispielsweise einem Kationenaustauscherharz in der H -Form (beispielsweise ein Polystyrol-Sulfonsäureharz, wie Dowex 50) oder mit einer wäßrigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester oder Dichlormethan, kann die freie Säureform erhalten werden und gewünschtenfalls in ein anderes Salz umgewandelt werden.

ß-Lactame mit einem Substituenten der Formel

^R5_N /^R6

-0-C-SO₃H

(oder einem Salz davon) in der

1-Stellung und einem Amino- oder Acylamino-Substituenten in der 3-Stellung enthalten mindestens ein Asymmetriezentrum,

nämlich das Kohlenstoffatom (in 3-Stellung des ß-Lactam-Kerns), an das der Amino- oder Acylaminosubstituent gebun-

L J

' - 20 -

den ist. Die Erfindung ist auf solche ß-Lactame gemäß vorstehender Beschreibung gerichtet, in denen die Stereochemie am Asymmetriezentrum in 3-Stellung des ß-Lactamrings der Konfiguration des Kohlenstoffatoms in 6-Stellung der natürlieh vorkommenden Penicilline (beispielsweise Penicillin G) und der Konfiguration des Kohlenstoffatoms in 7-Stellung der natürlich vorkommenden Cephamycine (beispielsweise Cephamycin C) entspricht.

Bei den bevorzugten ß-Lactamen der Formel I wurden die Strukturformeln so gezeichnet, daß die Stereochemie am Asymmetriezentrum in 3-Stellung zu sehen ist.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch Razemate, die die vorstehend beschriebenen ß-Lactame enthalten.

ß-Lactame mit einem Substiiuenten der Formel

-0-C-SO₃H

(oder einem Salz davon) in 1-Stellung des ß-Lactamkerns und einem Acylaminosubstituenten in 3-Stellung des ß-Lactamkerns sind wirksam gegen eine Reihe von gram-negativen und grampositiven Organismen. Der Substituent der Formel

-0-C-SO₃H

(oder ein Salz davon) ist von ausschlaggebender Bedeutung für die Aktivität der Verbindungen der Erfindung.

Die Verbindungen der Erfindung eignen sich als Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, einschließlich Harnwegsinfektionen und Infektionen des Atemtrakts bei Säugern, wie Haustieren, beispielsweise Hunde, Katzen, Kühe und Pferde, sowie beim Menschen.

L J~

- 21 -

Zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern werden die Verbindungen der Erfindung in einer Menge von etwa 1,4 mg/kg/Tag bis etwa 350 mg/kg/Tag, vorzugsweise von etwa 14 mg/kg/Tag bis etwa 100 mg/kg/Tag gegeben. Alle Verabreichungsarten, die in der Vergangenheit zur Gabe von Penicillinen und Cephalosporinen verwendet wurden, kommen auch für die neue Gruppe von ß-Lactamen der Erfindung in Betracht. Hierzu gehören orale, intravenöse und intramuskuläre Verabreichung sowie die Gabe alt Suppositorium. 10

Die ß-Lactame der Erfindung können aus einer Aminosäure der Formel II hergestellt werden.

U* ^E4
HH₂-CH-C-R₃ (ID

OH .

Die Aminogruppe wird zuerst mit einer üblichen Schutzgruppe, beispielsweise einer tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder o-Nitrophenylsulfenylgruppe versehen, wobei eine Verbindung der Formel III erhalten wird.

A₁-NH-CH

In der Formel III bedeutet "A₁" wie in der gesamten Beschreibung eine Stickstoff-Schutzgruppe.

Die Carboxylgruppe der geschützten Aminosäure der Formel III

wird dann mit einem Amin der Formel IV umgesetzt. 35

L J

R R₆
®-O-^C~SO®

Die Umsetzung verläuft in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid und nrgibt eine Verbindung der Formel V.

^H-CH-C-*

/C NH-O-C-SO-(H

0 ^J

Die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel V oder eines Salzes davon wird dann in eine austretende Gruppe umgewandelt. ♦Dazu wird beispielsweise ein übliches Reagenz, wie Methansulfonylchlorid benutzt (Metharsulfonyl wird nachstehend als "Ms" bezeichnet).

Die vollständig mit Schutzgruppen versehene Verbindung hat die Formel VI

OMs^ R.

_Ai-_NH-CH—C^R_{3 {VI)}

Rc^ /Kg

r NH-O-C—SO-,H ,

& ³

(oder ein Salz davon) und wird durch Behandlung mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, cyclisiert. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie. Aceton, unter Rückfluß ausgeführt und ergibt eine Verbindung der Formel VII oder ein Salz davon.

A₁-NH-CH C-R., (VII)

I I < sh
_yC N-O—C—SQ-E ,

L J

In einer anderen Ausführungsform kann die Cyclisierung der

ι
Verbindung der Formel V auch dadurch erreicht werden, daß zunächst die Hydroxylgruppe in eine austretende Gruppe umgewandelt wird. Behandlung der Verbindung der Formel V (oder ein Salz davon) mit Triphenylphosphin und Diäthylazodicarboxylat oder Tetrachlorkohlenstoff und Triäthylamin ergibt eine Verbindung der Formel VII.

Die beiden genannten Verfahren zum Ringschluß einer Verbindung der Formel V ergeben eine Inversion der Stereochemie an dem an die Reste !R₃ und R. gebundenen Kohlenstoffatom.

Die Abspaltung der Schutzgruppe vom 3-Aminosubstituenten der Verbindung der Formel VII kann mit auf dem Fachgebiet bekann ten Verfahren erreicht werden. Wenn die Schutzgruppe beispielsweise eine tert.-Butoxycarbonylgruppe ist, kann Trifluoressigsäure und Anisol zur Abspaltung der Schutzgruppe verwendet werden. Wenn die Schutzgruppe eine Benzyloxycar bony!gruppe ist, kann katalytische Hydrierung, beispielsweise mit Palladium auf Aktivkohle, angewandt werden. Wenn die Schutzgruppe eine o-Nitrophenylsulfenylgruppe ist, kann p-Toluolsulfonsäure in Verbindung mit p-Thiokresol benutzt werden. Die von der Schutzgruppe befreite Verbindung hat die Formel VIII

NH₀-CH C- R- _n (VIII)

η _N—o—C—SO-.H ,

(oder ein Salz davon) die ein Schlüssel-Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung ist.

Bekannte Acylierungsverfahren können zur Umwandlung der Verbindung der Formel VIII in eine entsprechende Verbindung mit der Formel IX oder einem Salz davon benutzt werden.

L J

30

CR

R -NH-CH C-R₃

_c i

Spezielle Beispiele für selche Verfahren sind die Umsetzung mit einer Carbonsäure (R₁-OH) oder einem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder -auhydrid. Die Umsetzung mit einer Carbonsäure verläuft am besten in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid und eines Stoffes, der in situ ein reaktionsfähiges Zwischenprodukt erzeugen kann, wie N-Hydroxybenzotriazol oder 4-Dimethylaminopyridin. In solchen Fällen, in denen der Acylrest (R₁) eine reaktive funktioneile Gruppe trägt, wie eine Amino- oder Carboxylgruppe, kann es erforderlich sein, zunächst diese funktionel-Ie Gruppe zu schützen, dann die Acylierungsreaktion durchzuführen und schließlich das--erhaltene Produkt von der Schutzgruppe zu befreien.

20

Die Produkte der Formel I, in der R„ eine Methoxygruppe ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VII, in der A₁ eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, hergestellt werden. Durch Halogenierung, vorzugsweise Chlorierung_/ des Amid-Stickstoffs der Verbindung der Formel VII wird eine Verbindung der Formel X erhalten (oder ein Salz davon).

O Cl R₄
Il I =⁴
-CH₀-O-C-N-CH C-R-, (X)

JC N—0—C—SO-H ,

O^ ³

Die Umsetzungsteilnehmer und Verfahren der N-Chlorierung von Amiden sind auf dem Fachgebiet bekannt. Beispiele für Umsetzungsteilnehmer sind tert.-Butylhypochlorit, Natriumhypochlo rit und Chlor. Die Umsetzung kann in einem organischen Lö-

sungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkanol, wie Methanol, und in einem Zweiphasen-Lösungsmittelsystem, wie Wasser/Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumborat-dekahydrat, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei verminderter Temperatur vorgenommen .

Umsetzung einer Verbindung de.: Formel X mit einem Methoxylierungsmittel, wie einem Alkalimetallmethoxid, ergibt eine Verbindung (in Korabination mit ihren Enantiomeren, wenn R₃ und R. gleich sind oder wenn die Verbindung der Formel X ein Razemat ist), der Formel XI (oder ein Salz davon).

O OCH., R₄
Il = 3 =4

^~Λ— CH_-O-C-NH-C C-P. (XI)

J I ^R5n/^R6

O^

Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei verminderter Temperatur durchgeführt werden.

In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel VII, in der A₁ eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, unter Anwendung eines einstufigen Verfahrens in eine Verbindung der Formel XI umgewandelt werden. Das Methoxylierungsmittel kann zunächst mit einer Verbindung der Formel VII gemischt und das N-Chlorierungsreagenz zu dem Reaktionsgemisch zugegeben werden.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XI in das gewünschte Produkt der Formel I kann nach den vorstehend für die Umwandlung eines Zwischenprodukts der Formel VII in eine Verbindung der Erfindung durchgeführt werden.

L J

Ί - 26 -

Die AusgangsVerbindungen der Formel II können leicht nach bekannten Verfahren erhalten werden; vgl. Synthesis (1979), S. 216 und J. Org. Chem. 44 (1979), S. 3967.

Die Beispiele erläutern d:.e Erfindung.

Beispiel 1

Dikaliumsalz von [3S-[3a(Z),4ß]]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4-methyl-2-oxo-1-(sulfomethoxy)-3-azetidinyl]- amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methy!propionsäure

A) Aminoxymethansulfonsäure

Eine Suspension von 0,8 σ (20 mMol) 60prozentige Mineralöldispersion von Natriumhydrid in 16 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid wird mit 1,46 g (20 mMol) Acetonoxim versetzt. Danach werden absatzweise 3,94 g (2OmMoI) Natriumbrommethansulfonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Stickstoff auf 90 bis 95 C erhitzt, dann abgekühlt und zweimal mit 250 ml Diäthyläther gewaschen. Das Produkt verfestigt sich, wird mit 100 ml Dichlormethan gewaschen, filtriert und über P₂ ⁰R 9^etrocknet. Ausbeute: 15,3 g Rohprodukt, das in 20 ml Wasser gelöst und mit 7,5 g (22 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt wird.

Das erhaltene ionengepaarte Produkt wird zweimal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Sodann wird durch 4 Stunden Erhitzen in 120 ml 2N HCl bei 130°C das Acetonoxim hydrolysiert. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zweimal aus Wasser und dann aus Acetonitril eingedampft. Das Produkt wird durch Zugabe von Dichlormethan ausgefällt, filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 2,5 g der Titelverbindung.

- 27 -

B) Kaliumsalz von O-Sulfomethyl-a-N-t-butoxycarbonyl-L-threonin-hydroxamat

Eine Lösunq vor 1,96 g (8,9 mMol) tert.-Butoxycarbonyl-L-threonin in 16 ml Wasser und 4 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 C mit 1,14 g (8,9 mMol) Aminoxymethansulfonsäure versetzt. Der pH-Wert wird mit 1F KOH auf 4,5 eingestellt und danach werden 1,87 g (9,7 mMol) 1-Äthyl-2-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid in 8 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobex der pH-Wert durch gelegentliche Zugabe von 1N H₃SO. auf 4 bis 4,5 gehalten wird. Sodann wird mit dem Produkt lurch Zugabe von 3,05 g (8 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat bei pH 2,8 die Ionenpaarung durchgeführt und das Erodukt aus wäßriger Lösung mit 4 χ 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die erhaltene Dichlormethanlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 4,5 g Produkt als Tetrabutylammoniumsalz. Dieses wird durch Ionenaustausch an 150 ml Dowex 50 X (0,7 mäq K /ml) in das Kaliumsalz umgewandelt. Nach Lyophilisierung werden 2,63 g der Titelverbindung erhalten.

C) Tetrabutylammoniumsalz von O-Sulfomethyl-a-N-t-butoxycarbonyl-L-(O-methansulfonylthreonin)-hydroxamat

Eine teilweise Lösung von 2,?7 g (6,5 mMol Kaliumsalz von O-Sulfomethyl-a-N-tert.-butoxycarbonyl-L-threonin-hydroxamat in 50 ml wasserfreies Pyridin wird bei 0 bis 5 C unter Stickstoff tropfenweise mit 0,8 ml (Überschuß) Methansulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und bei pH 2,8 mit 2,0 g (6 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt. Das ionengepaarte Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Die Chlorofcrmlösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 2,6 g Rohprodukt erhalten.

^D) Kciliumsal'/. von [3S- (3α, 4ß ) ] -3- [ Π 1 ,W)imoJLhyJ. üt hoxy) carbonyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-(sulfomethoxy)-azetidin

2,6 g (4_f0 mMol) Tetrabutylammoniumsalz von =-Sulfomethyl-a-N-tert.-butoxycarbonyl-L-^O-methansulfonylthreonin)-hydroxamat werden in 5 ml Aceton gelöst und tropfenweise zu einer unter Rückfluß siedenden Suspension von 2,2 g Kaliumcarbonat in 65 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wird weitere 3,5 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft- Der Rückstand wird in 10 ml 0,5 M KH₂PO. vom pH-Wert 5,5 gelöst und der pH-Wert auf 2,8 eingestellt. Das Produkt wird viermal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Ausbeute: 1,52 g rohes ionengepaartes Tetrabutylammonium-ßlactamsalz. Das Kaliumsalz wird durch Ionenaustausch an 50 ml Dowex 50 X (0,7 mäq K /ml) erhalten. Nach der Lyophilisierung werden 0,53 g Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie an 100 ml HP-20 mit Wasser als Laufmittel weiter gereinigt wird. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 0,245 g.

	Analyse	für	CHN 1017;	SK. 1	,2H₂O:	S
25						8,66
			C	H	N
	ber. :		32,46	5,28	7,57

gef.: 32,52 4,76 7,43 8,30 E) [3S-(3g,4ß) ] -1 -

azetidin

0,245 g (0,68 mMol) Kaliumsalz von [3S-(3a,4ß9]-3-[[(1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-(sulfomethoxy) -azetidin werden in 0,5 ml Dichlormethan und 0,5 ml Anisol suspendiert. Das Gemisch wird dann auf 0 C abgekühlt und unter Stickstoff mit 1,0 ml Trifluoressigsäure versetzt.

■j Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Benzol eingedampft. Danach wird der Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Der Äther wird abdekantiert, wobei das gewünschte Produkt als weußer Feststoff erhalten wird.

"F) Kaliumsalz von [3S-[3a(Z),4ß]]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl) -2-[[4-methyl-2-oxo-1-(sulfomethoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäurediphenylmethy!ester

. 0,30 g (0,68 mMol) (Z)-2-Amino-a-[[2-(diphenylmethoxy)-1,1 dimethyl-2-oxoäthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure und 0,10 g (0,68 mMol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat werden unter Stickstoff in 4 ml wasserfreies Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf 0 C abgekühlt und absatzweise mit 0,14 g (0,68 mMol) Ν,Ν'-Dicyclohexylaarbodiimid versetzt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0 C gerührt. Sodann wird das Gemisch mit einer Lösung von etwa 0,68 mMol des vorstehend hergestellten rohen 3-Amino-1-(sulfomethoxy)-azetidins in 10 ml Dimethylformamid und 0,5 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin bei 0⁰C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0 C und dann etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Lösung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 2 ml Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen des Dichlormethans werden 0,372 g Rohprodukt erhalten. Dieses wird durch 30 ml Dowex 50 (0,7 mäq K /ml) mit Wasser als Laufmittel geführt. Nach der Lyophilisierung werden 0,211 g Rohprodukt erhalten, das mit Hydroxybenzotriazol verunreinigt ist.

L J

G) Dikaliumsalz von [3S-[3α(Ζ),4ß]]-2-[[[1-(2-Amino-4- thiazolyl)-2-[[4-methyi-2-oxo-1-(sulfomethoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäure

0,211 g Kaliumsalz von [3S-[3α(Ζ) ,4ß]]-2-[[[1 -(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4-methyl-2-oxo-1-(sulfomethoxy)-3-azetidinyl] amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäurediphenylmethylester werden in 1,8 ml Dichlormethan, 0,5 ml Anisol und 1,5 ml Trifluoressigsäure gelöst und unter Stickstoff bei 0°C 2 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und anschließend zweimal aus Benzol eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther und Essigsaureäthylester im Verhältnis 1 : 1 und dann mit Diäthyläther und Acetonitril im Verhältnis 1 : 1 gewaschen, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird. Dieser wird in 1,0 ml 0,5 M KH„PO.-Lösung vom pH-Wert 5,5 gelöst, mit 1 N KOH auf den pH-Wert 6,5 eingestellt und durch 40 ml HP-20 mit Wasser als Laufmittel

chromatographiert. Ausbeute: 53 mg der Titelverbindung vom F. 200°C (Zers.).

Analyse für C₁ ^₁ 7N₅O₉S₂K₁ . 2 ,75 H₃O:

CHNS ber.: 28,44 3,84 11,85 10,84

gef.: 28,32 3,36 11,90 10,37.

Beispiel 2

[2S-[2g,3ß(Z) 3 ]-[[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl] -amino] -2-methyl-4--oxo-1 -azetidinyl] -oxy] -methansul- fonsäure

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß die in Teil (F) verwendete Thiazolessigsäure durch eine äguimolare Menge von (2)-2-Amino-a-[(methoxy)-imino]-4-thiazolessigsäure

L J

ersetzt wird. Nach mehrmalicjem Lösen in Acetonitril und Entfernen des Acetonitrils unter vermindertem Druck wird die Titelverbindung als Monokaliumsalz in Form eines hygroskopischen Feststoffes erhalten.

IR: SO₃" (1030 cm~¹); ß-Lactara (1778 cm"¹)

Analyse für C₁₁H N₅O₇S₂K-O^CH CN

CH N S

ber.: 38,11 4,82 15,92 12,56

gef.: 37,94 5,36 15,9?. 12,56

Beispiel 3

[2S-[2a,3ß(R)]j~[[3~[[[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl) -carbonyl]-amino]-pheny!acetyl]-amino]-2-methyl-4-oxo-1 -azetidinyl]-oxy-methansulfonsäure

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß in Teil (F) die verwendete Thiazolessigsäure durch α-[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure ersetzt wird. Es wird die Titelverbindung als Monokaliumsalz in Form eines hygroskopischen Feststoffes erhalten.
25

IR-Spektrum: SO₃" (1038 cm"¹); ß-Lactam (1775 cm"¹).

Analyse für C₂₀H₂₄N₅O₉SK-I^H₂O:

CHN S

ber.: 41,53 4,74 12.11 5,54

gef.: 41,53 4,46 11,13 5,61

Beispiel 4

(S)-3-Benzyloxycarbonylamino)-4-methyl-2-oxo-1-(sulfomethoxy)-azetidin
5

Beispiel 1 Teile (A) bis '("D) werden mit der Änderung wiederholt, daß das in Teil (B) verwendete tert.-Butoxycarbonyl-L-threonin durch Beni,yloxycarbonylserin ersetzt wird. Es wird die Titelverbindung als Kaliumsalz erhalten. 10

IR-Spektrum -SO₃" (1025 cm"¹); ß-Lactam (1775 cm ) .

Beispiel 5

(2g, 3g) -1 -Sulfomethoxy-2- (aminocarbonyl) -3-[ [ (1 ,1 -diraethyläthoxy)-carbonyl]-amxno]-4-oxoazetidin

A) Erythro-3-hydroxy-DL-aspartinsäure

Erythro-3-hydroxy-DL-aspartinsäure wird aus trans-epoxybernsteinsäure nach der Beschreibung von C.W. Jones und Mitarb., Can. J. Chem. Bd. 47 (1969), S. 4363 hergestellt. Trans-Epoxybernsteinsäure wird aus Fumarsäure nach der Beschreibung von G.B. Payne und Mitarb., J. Org. Chem. Bd. 24 (1959), S. 54 erhalten.

B) ß-Methyl-erythro-3-hydroxy~DL-aspartat

Eine Suspension von 5,0 g (33,5 mMol) Erythro-3-hydroxy-DL-aspartinsäure in 50 ml wasserfreies Methanol wird mit 6 ml konzentrierte Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 95 % Äthanol aufgenommen und der pH-Wert durch Zugabe von Pyridin auf 8,0 eingestellt. Der erhaltene weiße Feststoff wird abfiltriert und getrocknet.

L J

^Γ - 33

Es werden 5,2 g (95 % Ausbeate) des gewünschten Methylesters vom F. 210 C erhalten.

C) Erythro-3-hydroxy-DL-asparagin
5

4,0 g (24,5 mMol) des vorstehend erhaltenen ß-Methylaspartats werden in 40 ml konzentriertes Ammoniak gelöst und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der reste Rückstand in heißem Wasser gelöst. Der pH-Wert wird mit 6 N HCl auf 5,0 eingestellt, die Lösung unter vermindertem Druck auf etwa 20 ml eingeengt und dann etwa 15 Stunden bei 5 C stehengelassen. Die erhaltene weiße kristalline Masse wird abgetrennt und getrocknet.

Ausbeute: 3,4 g (95 %) der Titelverbindung vom F. 233°C.

D) Kaliumsalz von n-tert.-Butoxycarbpnyl-erythro-3-hydroxy-DL-asparagin

7,0 g (47 mMol) Erythro-3-hydroxy-DL-asparagin werden in 50 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 3N KOH in Lösung gebracht. Diese Lösung wird auf den pH-Wert 10,0 eingestellt und auf diesem pH gehalten, während tropfenweise eine Lösung von 15,5 g (71 mMol) Di-tert.-butyldicarbonat in 20 ml tert.-Butanol zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur und pH 10,0 gerührt. Dann wird das tert.-Butanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der wäßrige Rückstand wird mit 6N HCl auf pH 5,0 eingestellt und d~e Lösung unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Sodann wird der pH-Wert mit 6 N HCl auf 3,0 eingestellt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es werden 20 g Feststoff erhalten, die das gewünschte Produkt in Form der freien Säure und in etwa quantitativer Ausbeute zusammen mit anorganischen Salzen enthält. Ein Anteil von 2,9g dieses Feststoffs wird in Wasser aufgenommen und mit ver-

L -J

dünnter KOH auf pH 6,5 eingestellt. Die Lösung wird dann durch 100 ml HP-20-Harz unter Verwendung von Wasser und dann von Aceton/Wasser im Verhältnis 1 : 9 als Laufmittel chromatographiert. Es wird das gewünschte Kaliumsalz als Rückstand (1,8 g) erhalten.

E) Tetrabutylammoniumsalz von Aminoxymethansulfonsäure

Eine Lösung von 0,635 g (5 mMol) Aminoxymethansulfonsäure in 2 ml Wasser wird mit 1,02 g (3 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt und der pH-Wert der Lösung mit verdünnter KOH auf 10,0 eingestellt. Dann wird das Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid digeriert und filtriert. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1,06 g (2,88 mMol) der Titelverbindung.

F) Kaliumsalz von O-Sulfomethyl-a-n-tert.-butoxycarbonylerythro-3-hydroxy-DL-asparagin-hydroxamat

0,792 g (2,77 mMol) Kaliumsalz von n-tert.-Butoxycarbonylerythro-3-hydroxy-DL-asparagin werden in 3 ml Wasser gelöst und mit verdünnter K„SO auf pH 2,4 eingestellt. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck zu einem Rückstand konzentriert, der zweimal aus Wasser und dann zweimal aus Benzol eingedampft wird. Dieser Rückstand wird in 4 ml wasserfreies Acetonitril und 8 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C abgekühlt. Sodann wird die Lösung unter Rühren mit 0,424 g (2,77 mMol) 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat und hierauf mit 0,572 g (2,77 mMol) N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0°C gerührt und danach tropfenweise mit 1,06 g (2_?S8 mMol) des vorstehend hergestellten Tetrabutylammoniuidsalzes von Aminoxymethansulfonsäure in 5 ml Acetonitril versetzt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 0°C gerührt, dann filtriert und unter ver-

- 35 -

mindertem Druck zu einem Rücketand eingeengt. Dieser wird mit 10 ml Wasser versetzt und bei 0⁰C bis zur Verfestigung digeriert. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, das wäßrige Filtrat auf etwa 3 ml eingeengt, sein pH-Wert auf 4,0 eingestellt und eine Fraktionierung über 80 ml Dowex 50 (K⁺)-Ionenaustauscherharz durchgeführt. Die produkthaltigen Fraktionen werden gesammelt und zu einem kleinen Volumen eingeengt. Der pH-Wert wird a if 3,4 eingestellt und die Lösung über HP-20-Harz chromatoyraphiert, wobei nach der Lyophilisierung 502 mg (46 %) der Titelverbindung als Feststoff vom F. 145°C erhalten werden.

Analyse für C_1QH N₃O

15 ber.:
gef.':

C 29,42

29,42

H
4,9ü

4,73

N
10,29

10,04

S
7,85

7,45

G) Tetrabutylammoniumsalz von O-Sulfomethyl-a-n-tert.-butoxycarbonyl-erythro-3-hyaroxy-DIi-asparagin-hydroxamat

Eine Lösung von 104 mg (0,263 mMol) des vorstehend erhalte nen Kaliumsalzes von Asparaginhydroxamat in 1 ml Wasser wird mit 2,63 ml 0,1 M Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 0,5 M KH₀PO₄-Pufferlösung vom pH-Wert 5,5 versetzt. Die Lö sung wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid digeriert. Filtrieren und Eindampfen des Methylenchlorids ergibt 156 mg (0,26 mMol) der Titelverbindung als Rückstand.

H) Kaliumsalz von (2a,3a)-i-Sulfomethoxy-2-(aminocarbonyl). 3-[[(1,1-dimethyläthoxy)-carbonyl]-amino]-4-oxoazetidin

140 lag (0,234 mMol) des vorstehend erhaltenen Tetrabutyl-.. ammor.iumsalzes von O-Sulfomethylhydroxamat werden in 1,6 ml wasserfreies Methylenchlorid gelöst und etwa 15 Stunden mit 1 g trockenes 3A Molekularsieb gerührt. Die, Lösung wird mit

^Γ -36-

einer Spritze entfernt und mit 0,8 ml wasserfreies Methylen chlorid verdünnt. Dann wird die Lösung unter Rühren bei -50°C unter Argon mit 0,12 ml (0,85 mMol) Triäthylamin und dann tropfenweise mit 0,08 ml (0,42 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb von 1 Stunde auf -30°C erwärmt und dann mit 0,06 ml Triäthylamin versatzt. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 2 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird auf 0 C ab gekühlt und mit einer Lösung von 79 mg Kaliumperfluorbutansulfonat in 1 ml Aceton versetzt. Sodann wird Diäthyläther zugegeben und die Feststoffe abzentrifugiert. Behandlung der Feststoffe durch Rühren mit 2 ml Dowex 50 (K )-Harz in Wasser, Filtration und Entfernung des Wassers unter vermindertera Druck ergibt das rohe Kaliumsalz, das keine Amine enthält. Durch Chromatographie dieses rohen Kaliumsalzes an HP-20-Harz unter Verwendung von Wasser als Laufmittel werden 15 mg (20 %) der Titelverbindung erhalten, die nach

Lyophilisierung den F. 149 C aufweist.

IR-Spektrum (KBr): 1786 cm (ß-Lactam-carbonyl) und 1696 cm (Breit; Amid- urd Carbamat-carbonyl).

Weitere Beispiele für Verbindungen der Erfindung sind:

Monokaliumsalz von (3S-trans)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-methoxy-imino)-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy]-methansulfonsaure

Monokaliumsalz von (3S-tre..as) - [ [ (2-Amino-4-thiazolyl) [(2,2,2-trifluoräthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Monokaliumsalz von (3S-trans)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[ (2-a.-aino-2-oxoäthoxy) -imino] -acetyl] -amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsaure

L J

^Γ - 37 -

Dikaliumsalz von (3S-trans)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(carboxy-methoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1 azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Dikaliumsalz von (3S-trans)--[ [ (2-Amino-4-thiazolyl)-[[(1-carboxy-cyclopropyl)-oxy]-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Monokaliumsalz von [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[(Aminophenylacetyl)-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Monokaliumsalz von (3S-transj-[[3-[(Phenylacetyl)-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Monokaliumsalz von (3S-trans)-[[3-[(2-Thienylacetyl)-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinylj-oxy]-methansulfonsäure

Monokaliumsalz von (3S-trans)-[[3-[(2,6-Dimethoxyphenyl)-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Monokaliumsalz von [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[[[[(Aminocarbonyl)-amino]-2-thienylacetyl-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-

oxy]-methansulfonsäure
25

Dikaliumsalz von [3S-[3a(R),43]]-[[3-[(Carboxyphenylacetyl)-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Dikaliumsalz von [3S-[3α(-)4ß]]-[[3-[(phenylsulfoacetyl)-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Monokaiiumsalz von [3S-trans)]-[[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-oxoacetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

L J

Monokaliumsalz von [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[[[[[2-Oxo-3-[(phenyl-methylen)-amino]-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-4-methy1-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Monokaliumsalz von [3S-[3α(Ζ),4ß]]-[[3-[[2-Furanyl-(methoxy-imino)-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Monokaliumsalz von [3S(Z) j-[[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxy-imino)-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy] methansulfonsäure

Dikaliumsalz von [3S(Z)[-[[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidi nyl] -oxy] -methansulfonsäure

Monokaliumsalz von [3S(Z) j -[[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl) [(2,2,2-trifluoräthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Monokaliumsalz von [3S(Z)]-[[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(2-amino-2-oxoäthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-iazetidinyl]-oxy]-methansuZ fonsäure

Monokaliumsalz von [3S-[3α(S),4ß]]-[[3-[[[(Aminocarbonyl)-amino]-2-thieny!acetyl)-amino]-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Dikaliumsalz von [3S-[3α(-),4ß]]-[[3-[(phenylsulfoacetyl)-amino]-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Monoksliuirisalz von [3S-[3a(Rj,4ß]]-[[3-[[[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

L J

Γ Π

- 39 -

Monokaliumsalz von [(3S(Z)]-[[3-[(Phenoxyacetyl)-amino]-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Monokaliumsalz von (3S-cis)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxy-imino)-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinyl]- oxy]-methansulfonsäure '

Monokaliumsalz von (3S-cisj-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(2,2,2· trifluoräthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1- ■---■ azetidinyl]-oxy]-methansulfölsäure

Dikaliumsalz von (3S-cis) - [ [ (2-Amino-4-thiazoJLyl) - [ (carboxy-methoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-aze- ~ tidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Dikaliumsalz von (3S-cis)-[[3-[[(2~Amino-4-thiazolyl)]-(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino!-acetyl]-amino]-2-oxo-4-methyl-1-azetidinyl]-oxy]-mehhansulfonsäure

Dikaliumsalz von (3S-cis)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[(1-carboxy-cyclopropyl)-oxy]-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Monokaliumsalz von (3S-cis)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(2-

amino-2-oxoäthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1 azetidinyl]-oxy]-methansulf or-.säure

Dikaliumsalz von [3S-[3α(R),4d]]-[[3-[(Carboxyphenylacetyl) amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Monokaliumsalz von [3S-[3α(R),4α]]-[[3-[[[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbony11,-amino]-pheny!acetyl]-amino] 4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Γ - 40 -

Monokaliumsalz von [3S-[3c (S),4α]]-[[3-[[[(Aminocarbonyl)-amino]-2-thienylacetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] "-methansulfonsäure

Monokaliumsalz von [3S-[3a(R),4a]]-[[3-[(Aminophenylacetyl) -amino] -4-methyl-2-oxo-1 -azetidinyl] -oxy] -methansulfonsäure

L J

Claims

VOSSIUS VOSSIUS TAUCH N ER · HEUNEMANN · RAUH

PATENTANWÄLTE

Sl E B ERTSTRASS E 4·8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O 89) 4-7 4O75 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN TELEX 5-29-453 VOPAT D

3336252

u.Z. S 638 (Ra/kä)
Case: M-433,175-S

E. R. SQUIBB & Sons, INC.
Princeton, N.J., V.St.A.

" Neue ß-Lactame "

Patentansprüche

Λ ß-Lactame mit einem Substituenten der Formel

-0-C-SO₃H

in 1-Stellung und einem Acylaminosubstituenten in 3-Stellung und ihre Salze oder Ester, wobei R₅ und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Reste bedeuten oder Rg und Rg zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest oder einen.4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, oder einer der Reste R₅

und R,- ein Wasser stoff atom ist und der andere eine ο

Azido-, Halogenmethyl-, Dihslogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe oder einen der Reste 0

-CH-X.., -S-X₀, -0-X₀ oder -A-C-NX₄-X-darstellt,

L J

_ 2 —

X₁ eine Azido-/ Amino-,- Hydroxy-, Alkanoylamino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, (substituiertes Phenyl)-sulfonyloxy-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cyanogruppe oder einen Rest der Formel

~^S"^X2 ^oder ~°~^X2

bedeutet,

X_ einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Phenylalkyl-, (substituiertes Phenyl)-alkyl-, Alkanoyl-, substituierten Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-carbonyl- oder Heteroarylcarbonylrest darstellt,

A eine der Gruppen -CH=CH-, -CH₉-CH=CH-, -(CH₀) -, „ -(CH₂)-,Ο-, -(CH₂J_nTNH- oder - (CH₂) ^S-CH^ darstellt,

15 η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, n¹ den Wert 1 oder 2 hat,

X_c und X_ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen oder X, ein Wasserstoffatom ist und X_ eine Amino-, substitu-

D /

ierte Amino-, Acylamino- oder Alkoxygruppe bedeutet.

2. ß-Lactame nach Anspruch 1, in denen R^ und R, jeweils Wasserstoffatome sind.

3. ß-Lactame nach Anspruch 1 der Formel I

S₂ §4 R-NH-C C-R₃

¹ I I V Λ

r N—O—C--SO^H ,

30 cf

oder ihre Salze und Ester, in der R₁ ein Acylrest ist,

R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt,

R und R, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-

L J

Γ ^π

atome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder A-, 5-, 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Reste bedeuten oder einer der Reste R_ und R. ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl oder Carboxylgruppe oder einen der Reste

^tTJ γ CV
-Wl-A-. , —Ü —Λ« , -ο-χ₂, -ο-Ι- K oder 0
-A-C-ΝΧ,Χ-
ο / darstellt,

wobei R_c, R^, X₁, X₀, A, X- und X_ wie in Anspruch 1 definiert sind, und einer der Reste X_ und X. ein Wasserstoff ist und der andere ein Wasserstoffatom oder einen , Alkylrest bedeutet oder X_ und X. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl rest bilden,

X_ eine Formyl-, Alkanoyl-,, Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-carbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarboriyl-, (substituiertes Amino)-carbonyl oder Cyanogruppe bedeutet.

4. ß-Lactam gemäß Anspruch 3, wobei R„ ein Wasserstoffatom ist.

ß-Lactam nach Anspruch 4, wobei einer der Reste R-. und R> kein Wasserstoffatom ist.

6. ß-Lactam nach Anspruch 4, wobei R-, ein Wasserstoff atom und R. eine Methylgruppe ist.

L J

7. ß-Lactam nach Anspruch 4, wobei R eine Methylgruppe und R. ein Wasserstoffatom ist.

8. ß-Lactam nach Anspruch 4, wobei R und R_fi Wasserstoffatome sind.

9. ß-Lactam nach Anspruch 4, wobei R₁- und R, Methylgruppen sind.

10. ß-Lactam nach Anspruch 4,. wobei R die Gruppe (Z)-2-Amino-a-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino]-A-thiazolacetyl ist.

11. ß-Lactam nach Anspruch 3, wobei R₀, R^ und R, jeweils Was-

^ Z) O

serstoffatome sind und einer der Reste R₃ und R. ein Alkylrest und der andere ein Wasserstoffatom ist.

12. ß-Lactam nach Anspruch 3, wobei R_, R_, R_g und R_ß jeweils Wasserstoffatoms sind und R. eine Methylgruppe ist.

13. ß-Lactam nach Anspruch 3, wobei R„, R., R_g und R, jeweils Wasserstoffatome sind vind R₃ eine Methylgruppe ist.

14. ß-Lactame der Formel VIII

§4
NH₂-CH- C- R. _(VIII)

yC N-O-C-SOH

0 ^J

oder ihre Salze, in der R₃, R₄, R₅ und R_g die in den Ansprüchen 1 und 3 angegebene Bedeutung haben.

L J

1 15. Ein Salz von /3~S-/3~oL(Z) , 4ß77~2-///1- (2-Amino-4-thiazo-IyI) ^-/^S-methyl^-oxo-i - (sulf omethoxy) -S-azetidinylZ-aminoy-2-oxoäthyliden/-amino_/-oxy/-2-methy !propionsäure.

1.6. /3S- (3<=i,4ß27-1 -Sulf omethoxy-3-amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidin.

15 17. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 13 zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen.

18. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis

zur Behandlung von bakteriellen Infektionen. 20

L J