DE3435998A1

DE3435998A1 - Azetidinone und ihre verwendung

Info

Publication number: DE3435998A1
Application number: DE19843435998
Authority: DE
Inventors: Robert Princeton N.J. Zahler
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1983-10-03
Filing date: 1984-10-01
Publication date: 1985-04-18
Also published as: GB8423456D0; JPS6094957A; GB2147293A; IT1176852B; IT8422947A0; US4559335A; IT8422947A1; FR2552758A1

Description

Gegenstand der Erfindung sind Azetidinone der allgemeinen Formel I

EL

-R

R_c R, 5/6

IJ-C-Z.,-"c-COOH

und ihre Ester oder Salze, in der

Ζ* und Z~ jeweils unabhängig voneinander Sauerstoffoder Schwefelatome bedeuten,

Ey, einen von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest darstellt,

"Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet,

gleich oder· verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest oder einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring

R, und

darstellt oder einer der Reste R₇, und R^. ein Wasserstoffatom ist und der andere Rest eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenylathenyl-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe oder einen der Reste -CHpX,,, -S-Xp, -0-X₂,

ο X₃

up

-A-C-NX₆X₇. -0-C-

X/, oder -S-C-X₄ *5

darstellt,

wobei X^, eine Azido-, Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl-, AIkoxycarbonyl-, Alkanoylamino-, Phenylcarbonylamino-, (substituiertes Phenyl)carbonylamino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, (substituiertes Phenyl)-sulfonyloxy-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cyanogruppe oder einen der Reste der Formeln

0 ■ ..

II

-A-C-HX₆X₇, -S-X₂ oder -0-X₂ bedeutet, Xp einen Alkyl-, substituierten .Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Phenylalkyl-, (substituiertes Phenyl)-alkyl-, Alkanoyl-, Phenylalkanoyl-, (substituiertes Phenyl)-alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl^carbonyl- oder Heteroarylcarbonylrest darstellt, einer der Reste X, und X^ ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, oder die Reste X^ und X^ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bedeuten,
Xj- eine lormyl-, Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-carbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-alkylcarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, (substituiertes Amino)-carbonyl- oder Cyanogruppe darstellt,
A eine der Gruppen -CH=CH-, -(CH₂^_n-, -CH₂-O-, -CE₂-HH- oder -CH₂-S-CE₂-darstellt,
η den Wert 0, 1 oder 2 hat,

L J

Xg und Xr₇ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest darstellen oder Xg ein Wasserstoffatom ist und X₁-, eine Amino-, substituierte Amino-, Acylamino- oder Alkoxygruppe bedeutet, oder Xg und Xr₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4~, 5-»" 6- oder 7-güedrigen heterocyclischen Ring bilden und Rc und Rg gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl- oder Cycloalkylrest oder einen 4—, 5-j 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten, oder R₁- und Rg zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest oder einen 4—, 5-, 6- oder 7-güedrigen heterocyclischen Ring darstellen oder den Rest =CXgXq bedeuten, wobei Xg und Xq gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeuten oder einer der Reste R_c und R_c ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere einen Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkenyl-,

Alkinyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthvnyl oder Carboxylrest oder einen der Reste der Formeln

O
-CH₂-X^, -S-X₂, -0-X₂ oder A-C-NXgX₁-, darstellt.

· Der 4~-, 5-> 6- oder 7-gliedrige Heterocyclus in der Bedeutung der Reste R^, R₂,, Rc rad Rg wird nachstehend als "R_x" ■ bezeichnet.

Nachstehend werden verschiedene Bezeichnungen in der Be-Schreibung der Azetidinone (ß-Lactame) der Erfindung erläutert. Diese Definitionen gelten für die Bezeichnungen in der Beschreibung und in den Ansprüchen (soweit sie nicht in bestimmten Fällen anderweitig begrenzt sind), und zwar sowohl für die Reste einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe.

L J

Die Bezeichnungen "Alkylrest" und "Alkoxyrest" betreffen unverzweigte und verzweigte Reste. Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.

Die Bezeichnungen "Cycloalkylrest" und "Cycloalkenylrest" betreffen Cycloalkyl- und Cycloalkenyl·^ste mit 3> ²S 5, 6- oder 7 Kohlenstoffatomen.

Die Bezeichnung "substituierter Alkylrest'¹ betrifft Alkylreste, die mit einer oder mehreren Azido- oder Aminogruppen (-NHg)j Halogenatomen, Hydroxyl-, Carboxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkanoyloxy-, Alkoxy-, Phenyloxy-, (substituiertes Phenyl)-oxy-, E -oxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Phenylthio-, (substituiertes Phenyl)-thio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen substituiert sind.

Die Bezeichnungen "Alkanoylrest" und "Alkenylrest" und "Alkinylrest" beziehen sich auf unverzweigte und verzweigte

Reste. Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. 20

Die Bezeichnung "Halogenatom" betrifft Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

Die Bezeichnung "mit einer Schutzgruppe versehene Carboxylgruppe" betrifft Carboxylgruppen, die mit üblichen Säureschutzgruppen verestert sind. Diese Gruppen sind auf dem Fachgebiet bekannt\ vgl. z.B. ÜS-PS 4 144 333· Bevorzugte mit einer Schutzgruppe versehene Carboxylgruppen sind Benzyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl- und p-Nitrobenzylester. 30

Die Bezeichnung "substituiertes Phenyl" betrifft Phenylgruppen, die mit 1, 2 oder 3 Aminogruppen (-NHg), Halogenatomen, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Alkyl-(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkoxy- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Aminocarbonyl- oder Carboxylgruppen substituiert sind.

Die Bezeichnung "4—, 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring" ("R_x") bezeichnet substituierte und unsubstituierte aromatische und nichtaromatische Reste, die mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten. Beispiele für Substituenten sind die Oxogruppe (=0), Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Trifluormethyl-, C^-Alkyl-, C₁ ^-Alkoxy-, Alkyl sulfonyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, 2-Purfurylidenamino

( Il !! ) Benzylidenimino- und substituierte Alkyl-

reste (in denen der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoflatome enthält). Eine Art "4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring" ist der "Heteroaryl"-rest. Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf solche 4~, 5-, 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Ringe, die aromatischen Charakter ha·^· ben. Beispiele für solche Heteroarylreste sind substituierte und unsubstituierte Pyridinyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, 1,2,5-Triazolyl-, Λ ,2,4-Triazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrimidinyl-, Oxazolyl-, Triazinyl- und Tetrazolylgruppen. Beispiele für nichtaromatische Heterocyclen, d.h. vollständig oder teilweise gesättigte heterocyclische Reste, sind substituierte und unsubstituierte Azetinyl-, Oxetanyl-, Thietanyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Imidazolidinyl-, Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydropyrimidinyl-, Dihydrothiazolyl- und Hexahydroazepinylgruppen. Beispiele für substituierte 4-, 5-^ 6- oder 7-gliedxige Heterocyclen sind die 1-Alkyl-3-azetinyl-, 2-Oxo-i-imidazolidinyl-, 3-Alkylsulf onyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Benzylimino-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Alkyl-2-οχο-Ί-imidazolidinyl-, 3-Pb-enyl(oder substituiertes Phenyl)-2-0X0-1-imidazolidinyl-, 3-Benzyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-(2-Aminoäthyl)-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Amino-2-oxo-1-imidazolidinyl-, '^-^Xkl'k.oxjcsrboiijl )-amino7-2-oxo-1 *·imidazolidinyl-, 3-/2-/rAlkoxycarbonyl)-amino7-äthyl7-2-oxo-1-

— — — —

imidazolidinyl-, 2-0xo-1-pyrrolidinyl-, 2-0xo-3-oxazolidinyl-, A-Hydroxy-e-methyl^-pyrimidinyl-, 2-0xo-1-hexahydro-

azepinyl-, 2-0xo-3-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-3-tetra&ydrofuranyl-, 2,3-Dioxo-i-piperazinyl-, 2,5-Dioxo-1-piperazinyl-, 4-Alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl- und ^--Phenyl^^-dioxo-i-piperazinylgruppe.

Die Bezeichnung "substituierter Aminorest" betrifft Reste der Formel -NY^Y₂, in der Y^ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Phenylalkyl- oder (substituiertes Phenyl)-alkylrest bedeutet und Yp einen Alkyl-, Phenyl-, substituiertes Phenyl-, Phenylalkyl-, (substituiertes Phenyl)-alkyl-, Hydroxyl-, Cyano-, Alkoxy-, Phenylalkoxy- oder Aminorest (-NH₂) darstellt.

Die Bezeichnung "Acylrest" bezieht sich auf alle durch Entfernung der Hydroxylgruppe von einer organischen Säure, d.h. einer Carbonsäure, abgeleiteten organischen Reste. Bestimmte Acylreste sind natürlich bevorzugt, jedoch ist die Erfindung nicht darauf begrenzt. Beispiele für geeignete Acylreste sind diejenigen, die bereits in der Vergangenheit zur Acylierung von ß-Lactam-Antibiotika einschließlich 6-Aminopenicillansäure und ihre Derivate und 7-Aminocephalosporansäure und ihre Derivate benutzt worden sind, vgl. beispielsweise Cephalosporins and Penicillins, herausgegeben von Flynn, Academic Press (1972), DE-OS 2 716 677, BE-PS 867,994, üS-PSen 4,152,432, 3,971,778 und 4,172,199 und GB-PS 1,348,894.

Nachstehende Auflistung von Acylresten dient zur weiteren Verdeutlichung des Begriffes "Acylrest"; die Erfindung ist aber auch darauf nicht beschränkt. Spezielle Beispiele sind: (a) Aliphatische Reste der Formel

Il

R_a-C-

oc in der R ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Cyclohexadienyl- oder ein durch mindestens ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Cyanomethylthiogruppe substituierter

L Alkyl- oder Alkenylrest ist;

(Id) Carbocyclische aromatische Reste der Formeln

O CH₂-O-C-,

ι S

S-CH₂-C-

oder

in denen η den Wert 0,1,2 oder 3 hat,

und

R, unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome oder Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Aminomethylgruppen bedeuten und R eine Amino- oder Hydroxylgruppe, ein Carboxylsalz, eine geschützte Carboxylgruppe, eine Pormyloxygruppe, ein SuIfo- oder Sulfoaminosalz, eine Azidogruppe,ein Halogenatom, eine Hydrazino-, Alkylhydrazino-, Phenylhydrazino- oder [(Alkylthio)-thioxomethyl]-thiogruppe bedeutet.

Bevorzugte carbocyclische aromatische Acylreste haben die Formeln

HO-/ V^CH2"^C"'

O I!

20

(R ist vorzugsweise ein Carboxyl- oder Sulfosalz) und

/ I

(R ist vorzugsweise ein Carboxyl- oder Sulfosalz).

(c) Heteroaromatische Reste der Formeln

25 30 35

	e	0	1	O
		Il		Il
^Rf			-c-
	-0-CH₂		0
^Rf			Il
		-C-
	-S-CH₂
	0 0
	Il Il
^Rf	-C-C-


^Rf


^Rf


-(CH₂)_:
0 Ii -CH-C- t
R

in denen n den Wert O, 1, 2 oder 3 hat, R wie vorstehend definiert ist und R_f einen substituierten oder unsubstituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring (Heteroarylring) mit 1, 2, 3 oder 4 (vorzugsweise 1 oder 2) Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen darstellt. Beispiele für heterocyclische Ringe sind die Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Pyrimidinyl-, Thiadiazolyl- und Tetrazolylgruppen. Beispiele für Substituenten sind Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro- und Aminogruppen, geschützte Aminogruppen, Cyano- und Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe der Formel

HOOC-CH-CH₀-O-C-NH

I ²
NH₂

Bevorzugte heteroaromatische Acylreste sind diejenigen Reste der vorstehenden Formeln, in denen R_ eine 2-Amino-4-thiazolyl-, 2-Amino-5-halogen-4-thiazolyl-, 4-Aminopyrimidin-2-yl-, 5-Amino-1 ^^-thiadiazol-S-yl-, 2-Thienyl-, 2-Furanyl- oder 6-Aminopyridin-2-yl-Gruppe bedeutet.

(d) [[(4-substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-arylacetylreste der Formel

0 0 .—,
π Il / V
-C-CH-NH-C-N K

in der R einen aromatischen Rest bedeutet (einschließlich carbocyclischer Aromaten, wie derjenigen der Formel R
^R^

L J

und heteroaromatische Reste mit der Definition von R^) und R, einen Alkylrest, substituierten Alkylrest (in dem der Alkylrest mit mindestens einem Halogenatom,einer Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe substituiert ist)/ Arylmethylenaminorest (d.h. -N=CH-R , wobei R wie vorstehend definiert ist), Arylcarbonylaminorest (d.h.

0
-NH-C-R ,

wobei R wie vorstehend definiert ist) oder Alkylcarbonylaminorest darstellt.

Bevorzugte [[(4-substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl] -amino]-arylacetylreste sind diejenigen, in denen R, eine Äthyl-, Phenylmetriylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe bedeutet.

(e) (Substituierte Oxyimino)-arylacetylreste der Formel

O '
Il

-C-C=N-O-R.

I *
R

in der R wie vorstehend definiert ist und R. ein Wasser-

g ι

stoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkylaminocarbonylrest, einen Arylaminocarbonylrest (d.h.

0
-C-NH-R ,

wobei R wie vorstehend definiert ist) oder substituierten

Alkylrest darstellt (wobei der Alkylrest mit mindestens einem Halogenatom ,einer Cyano-:, Nitro-, Amino-, Mercapto- oder Alkylthiogruppe, einem aromatischen Rest,(wie definiert durch R ), einer Carboxylgruppe (einschließlich der Salze davon), einer Amido-, Alkoxycarbony1-, Phenylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Hydroxyalkoxyphosphxnyl-,

L J

^Γ ■ -ie - 3Α35998"¹

Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy(phenylmethoxy)-phosphinyl- oder Dialkoxyphosphinylgruppe substituiert ist).

Bevorzugte (substituierte Oxyimino)-arylacetylreste sind diejenigen, in denen der Rest R die 2-Amino-4-thiazolylgruppe ist. Weiter bevorzugt sind auch solche Gruppen, in denen R. eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-1-methyläthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl- oder 1-Carboxyeyelopropylgruppe ist.

(f) (Acylamino)-arylacetylreste-der Formel ■ .

S °

-C-CH-NH-C-R. I ^D

in der R wie vorstehend definiert ist und R. einen Rest der Formel

W ^(CH2⁾n-°-'

eine Amino-, Alkylamino-, (Cyanoalkyl)-amino-, Amido-, Alkylamido- oder (Cyanoalkyl)-amidogruppe oder einen der Reste der Formeln

NH ¹JH₂ O

^ -CH-CH₂-C-NH-CH₃,

· ^H0

, _k 0

■_N X ^) N N -CH , oder

L J

HO

darstellt.

Bevorzugte (Acylamino)-arylacetylreste der vorstehenden Formeln sind diejenigen, in denen R. eine Amino- oder Amido- ^ gruppe bedeutet. Bevorzugt sind weiter diejenigen Verbindungen, in denen R eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe ist.

(g) [[[3-substituierte-2-Oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-arylacetylreste der Formel ii

0 0 C

Il Il ^ \

-C-CH-NH-C-N N-R_n

I ι ι ^k

_R CH₂-CH₂

in der R wie vorstehend definiert und R, ein Wasserstoffen κ

atom, eine Alkylsulfonyl- oder Arylmethylenaminogruppe 0

(d.h. -N=CH-R , wobei R wie vorstehend definiert ist), -C-R g g m

(wobei R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder einen halogensubstituierten Alkylrest bedeutet), einen aromatischen Rest (wie vorstehend durch R definiert), einen Alkyl- oder substituierten Alkylrest bedeutet (wobei der Alkylrest mit mindestens einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe substituiert sein kann). 30

Bevorzugte [[[3-substituierte-2-Oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl] -amint^-arylacetylres te der vorstehenden Formeln sind solche, in denen R eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe ist. Ferner sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R, ein Wasserstoffatom, eine Methylsulfonyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe darstellt.

L J

Die Bezeichnungen "Salz" und "Salze" betreffen basische Salze mit anorganischen und organischen Basen. Solche Salze umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, die bevorzugt sind, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin-, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze, Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze sind bevorzugt, wobei aber auch andere Salze wertvoll sind, beispielsweise zum Gewinnen und Reinigen der Produkte.

Die Salze werden in üblicher Weise durch Umsetzung der Pro-. dukte in Form der freien Säure mit mindestens einem Äquivalent einer geeigneten Base, die das gewünschte Kation liefert, in einem Lösungsmittel oder Medium hergestellten dem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser, wobei das Wasser dann vorzugsweise durch Gefriertrocknung entfernt wird. Durch Neutralisierung'der Salze mit einer unlöslichen Säure, beispielsweise einem Kationenaustauscherharz in der H -Form (beispielsweise ein Polystyrol-Sulfonsäureharz, wie Dowex 50) oder mit einer wäßrigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester oder Dichlormethan, kann die freie Säureform erhalten werden und gewünschtenfalls in ein anderes Salz umgewandelt werden.

Wie erwähnt, stellen ^-Lactame, die in 1-Stellung einen Esterrest der Formel

-C-Z₁^C-COOH

Il 1

^Z2

aufweisen, einen integralen Teil der Erfindung dar. Spezielle Beispiele für Ester sind Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, (Cycloalkyl)-alkyl-, R -Alkyl-, Trialkylsilyl-

alkyl-, Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-,

L . J

Diphenylmethosqy-carbonylalkyl-, Carbamoylalkyl-, Alkylcarbamoylalkyl-, Dialkylcarbamoylalkyl-, Indanyl-, Phenyl-, substituiertes Phenyl-, Phenylalkyl-, (substituiertes Phenyl)-alkyl- und R-Carbonylalkylester sowie Ester der Formeln

-CjB-O-C-Y

Y
³

^Y3

wobei Y-, ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Phenylrest und Tm ein Wasserstof£atom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, (Cycloalkyl)-oxy-, Phenyl- oder Alkoxyrest ist oder Y, und Y^ zusammen Gruppen der lormeln -(CHo^-* -(CE^)^--, -GH=CH- oder

( ) bedeuten.

Hydrolysierbare Ester sind solche Ester, die in vivo zum Carbonsäure-Stammprodukt hydrolysiert werden können. Sie besitzen die antibiotische Wirksamkeit der Carbonsäure-Stammverbindung. Nichthydrolysierbare Ester (Ester die in vivo nicht zur Carbonsäure-Stammverbindung hydrolysieren) werden zur Verwendung in dieser Erfindung als Zwischenprodukte angesehen; einige von ihnen sind ebenfalls antibiotisch wirksam.

R₁- R_R

5/6

ß-Lactame mit einem Substituenten der Formel -c-z^-^-

(oder Ester oder Salze davon) in 1-Stellung und einem Amino oder Acylamino-Substituenten in 3-Stellung enthalten mindestens ein AsymmetrieZentrum, nämlich das Kohlenstoffatom (in 3-Stellung des ß-Lactam-Kerns) an das der Amino- oder Acylamino-Substituent gebunden ist. Gegenstand der Erfindung sind diejenigen ß-Lactame gemäß vorstehender Beschreibung, bei denen die Stereochemie am AsymmetrieZentrum in 3-Stellung des ß-Lactam-Kerns die gleiche Konfiguration wie das Kohlenstoffatom in der 6-Stellung der natürlich

^Γ "²⁰~" "" " 3Α35998^Π

vorkommenden Penicilline, z.B. Penicillin G und das Kohlenstoffatom in 7-Stellung der natürlich, vorkommenden Cephamycine, wie Cephamycin C aufweist.

Im Hinblick auf die bevorzugten ß-Lactame der allgemeinen Formel I sind die Strukturformeln derart gezeichnet, daß die Stereochemie am AsymmetrieZentrum in 3-Stellung zu sehen ist.

Gegenstand der Erfindung sind auch razemische Gemische, die die vorstehend beschriebenen ß-Lactame enthalten.

Die ß-Lactame der Formel I und ihre Ester und Salze sind wirksam gegen eine Reihe von gram-negativen und gram-positiven Organismen. Me Verbindungen der Erfindung eignen= sich.'. deshalb zur Behandlung bakterieller Infektionen einschließlich Harnwegs- und Atemwegsinfektionen bei Säugern, wie Haustieren, beispielsweise Hunden, Katzen, Kühe, Pferde, und beim Menschen.

Zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Säugern können die Verbindungen der Erfindung in einer Menge von etwa 1,4- bis 350, vorzugsweise etwa 14 bis 100 mg/kg/Tag gegeben werden. Alle in der Vergangenheit zur Verabreichung von Penicillinen und Cephalosporinen verwendeten Darreichungsformen kommen auch für die Gabe der neuen ß-Lactame der Erfindung in Frage. Dazu gehören orale, intravenöse und intramuskuläre Gabe sowie Verabreichung als Suppositorien.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus in 3~Stellung mit einer geschützten Aminogruppe versehenen 2-Azetidinonen der allgemeinen Formel II hergestellt werden

U R₂ *₄ A_n-NH - Z
^XCCR

C NH

L J

in der A_x, eine Amino-Schutzgruppe, beispielsweise eine tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder o-Nitrophenylsulfenylgruppe bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen !formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III hergestellt werden

in R_c R,

5/ 6

in der L eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Imidazolgruppe ist und A2 eine Carboxyl-Schutzgruppe darstellt. Die Umsetzung verläuft in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, und ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

N_-C-Z₁ —C-COOA

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V

H-Z₁-C-COOA₂

mit Phosgen oder Thiophosgen in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, hergestellt werden.

In einer anderen Ausführungsform kann ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Phosgen oder Thiophosgen in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, und anschließende

L J

Addition einer Verbindung der Formel V in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten werden, entweder durch

(i) gleichzeitige Entfernung der Schutzgruppen A^ und Ap, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

^R2

NH.

N-C-Z^C-COOH

oder ein Salz davon erhalten wird, die dann acyliert wird; oder

(ii) Entfernung der Schutzgruppe A£ und anschließende Entfernung der Schutzgruppe A^, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel VI oder ein Salz davon erhalten wird, die dann acyliert wird; oder

(iii) Entfernung der Schutzgruppe A^, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel VII erhalten wird,

VII

NH,

R.

^R5 ^R6

N-C-Z^C-COOA... ι; 1 2

^έ2

Acylieren des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel VII und anschließende Entfernung der Schutzgruppe

Die Abspaltung der Schutzgruppen kann in auf dem Fachgebiet üblicher Weise vorgenommen werden. Wenn die Schutzgruppe z.B. eine tert.-Butoxycarbonylgruppe ist, kann zum Abspalten

von der Aminogruppe Trifluoressigsäure verwendet werden.

Wenn die Schutzgruppe eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, kann katalytische Hydrierung, z.B. mit Palladium-auf-Aktivkohle, verwendet werden. Wenn die Schutzgruppe eine o-Nitrophenylsulfenylgruppe ist, kann p-Toluolsulfonsäure in Kombination mit p-Thiocresol verwendet werden.

Die Acylierungsreaktionen können ebenfalls in auf dem Fachgebiet üblicher Weise-durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Verfahren sind die Umsetzung mit einer Garbonsäure (R^-OE) oder mit dem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid. Die Umsetzungen mit einer Carbonsäure verlaufen am besten in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Di-' cyclohexylcarbodiimid und einer Verbindung, die eine Reaktions-Zwischenstufe in situ bilden kann, wie N-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid. Wenn der Acylrest (R.*) reaktive funktioneile Gruppen, wie Amino- oder Carboxylgruppen enthält, kann es notwendig sein, diese funktioneilen Gruppen zunächst zu schützen, dann die Acylierungsreaktion auszuführen und schließlich die Schutzgruppe vom erhaltenen Produkt wieder abzuspalten.

Bei der Herstellung eines Esters einer Verbindung der allgemeinen Formel I kann auch der Rest A2 derart ausgewählt werden, daß er dem gewünschten Esterrest, entspricht. Dies macht die Abspaltung einer Schutzgruppe und anschließende Wiederveresterung der Carboxylgruppe unnötig.

Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsverbindung verwendeten 2-Azetidinone der allgemeinen Formel II sind in der GB-A 2 07I 650 beschrieben. Diese Azetidinone sind nach einer Anzahl verschiedener Verfahren erhältlich.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. 35

^L J

Beispiel 1 /5S(Z27-5-/Zr2-Amino-'4~tliiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino/-2-oxo-'1-azetidincarbonsäure-carboxymethylester

A) (S)-3-/7rPhenylmethoxy)-carbonyl7-amino7-2-oxo-1-azetidinc arb ons äure-/<Cphenylmethoxy )-carb onyl7-methylester

332 mg (2,0 mMol) Glykolsäurebenzylester werden bei O⁰C mit 2,9 ml 12,5$ Phosgen in Toluol versetzt. Diese Losung wird dann bei 0⁰G tropfenweise mit 0,186 ml (2,3 mMol) Pyridin versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und hierauf unter Argon filtriert. Das PiI-trat wird eingedampft und der Rückstand in 4 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird mit (S)-3-/2Ttert.-Biityloxy)-carbonyl7-amino7-2-azetidinon versetzt. .Die erhaltene Suspension wird auf -30⁰C abgekühlt. Tropfenweise werden dann 0,293 ml (2,1 mMol) Triäthylamin zugesetzt. Nach 2 Stunden wird das Produkt aus 0,5M KE^PO^. niit drei Mengen Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet .und die flüchtigen Anteile entfernt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt und mit 4-0$ Essigsäureäthylester-Hexan eluiert. Ausbeute: 148 mg der Titelverbindung.

B) /3S(Z27-3-ZZ^²~^^ino~^^tkiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7·-

amino7-2-oxo-1-azetidin-carbonsäure-carboxymethylester 193 ing (0,96 mMol) (Z)-2-Amino-oe-(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure in 3 ml Dimethylformamid werden bei 23°C mit 0,184 ml (1,06 mMol) Diisopropyläthylamin versetzt. Das Gemisch wird auf -20⁰C abgekühlt und mit 0,199 ml (0,96 mMol) Diphenylchlorphosphat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten gerührt, wobei das gemischte Anhydrid erhalten

wird.
35

L J

329 mg (0,80 mMol) (S)-3-^£rPhenylmethoxy)-carbonyl7-amino7-2-oxo-1-azetiddjacarbonsäure-/^phenylmethoxy)-carbonyl7-methylester werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst und danach nacheinander mit 165 mg 10$ Palladium-auf-Aktivkohle und 152 mg (0,80 mMol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Dieses Gemisch wird 2 Stunden bei 23⁰C und einem Druck von etwa 1 bar hydriert. Nach dem Abkühlen auf O⁰C werden 0,460 ml (2,64 mMol) Diisopropyläthylamin und unmittelbar danach das vorstehend genannte gemischte Anhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 5°C etwa 15 Stunden gerührt.

Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand vLrd säulenchromatographisch mit Wasser an einem Harz Dowex 50X2*-4-00 (K⁺-Porm) und anschließend chromatographisch an HP-20** (Eluierung mit Wasser) gereinigt, wobei die Titelverbindung verunreinigt mit Kalium-ptoluolsulfonat erhalten wird. Das erhaltene Produkt wird in Wasser gelost und der pH-Wert auf 2,5 eingestellt.

Chromatographie an HP-20 (Eluieren mit V/asser, 5$ Aceton-Wasser und 10$ Aceton-Wasser) ergibt 4-7 mg der Titelverbindung vom P. 215°C (Zers.).

if Dowex 50X2 ist ein stark saures Kationenaustauscherharz, das durch Kernsulfonierung von Styrol-Divinylbenzol-

Kügelchen, die 2% Divinylbenzol und 98# Styrol und andere Monovinyl-Monomere enthalten, hergestellt wird. *# HP-20 ist ein makroporöses Styrol-Divinylbenzol-Copoly-

merisat von Mitsubishi Chemical Industries. 30

Beispiel 2

/3S-/3«. (Z) ,4-ß77-3-/7r2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-^zl—methyl-2-oxo-i-azetidincarbonsäure-carboxy

methylester, Kaliumsalz
35

-*26'-

A) (3S-trans)-3-^Z^ert.-Butyloxy)-carbony3j⁷-amino7--4-methyl-2-oxo-i-azetidincarbonsäure /Iphenylmethoxy)-carbonyl/-methylester

664 mg (4,0 mMol) Glykolsäurebenzylester werden bei 0°C mit 5,8 ml 12,5$ Phosgen in Toluol versetzt. Diejerhaltene Lösung wird bei O⁰C tropfenweise mit 0,372 ml (4,6 mMol) Pyridin versetzt. Das Reaktionsprodukt wird 2 Stunden bei Raumtemperatur.gerührt und dann unter Argon filtriert. Der größte Teil der flüchtigen Bestandteile wird unter vermindertem Druck ohne äußere Erwärmung abdestilliert und der als Rückstand verbleibende Chlorameisensäureester wird in 8 ml Methylenchlorid gelöst. Etwa die Hälfte dieser Lösung wird zu 440 mg (2,0 mMol) (3S-trans)-3-^7rfcert.-Butyloxy)-carbonyl7~amino7-4-methyl-2-azetidinon gegeben und die erhaltene Lösung wird auf -20 0 abgekühlt. Dann werden 0,293 ml (2,1 mMol) Triäthylamin tropfenweise zugegeben. Nach 2 Stunden bei -20⁰C wird der verbliebene Chlorameisensäureester dem Azetidinon-Reaktionsgemisch zugesetzt, gefolgt von 0,293 ml Triäthylamin. Nach 3 Stunden bei -20⁰C wird das Produkt aus wäßriger KHoPO₂,-Lösung mit drei Mengen Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und die flüchtigen Bestandteile abdestilliert. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt und mit 35$ Essigsäureäthylester-Hexan eluiert. Ausbeute: 488 mg der Titelverbindung.

B) ßS-ß<x(Z) ,4ß27-3-^7T2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino) ™ acetyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-'1 -azetidincarbonsäurecarboxymethylester-Kaliumsalz

363 mg (1,80 mMol) (Z)-2-Amino-oc-(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure in 6 ml Dimethylformamid werden bei 23°C mit 0,345 ml (1,98 mMol) Diisopropyläthylamin versetzt. Das Gemisch wird auf -20⁰C abgekühlt und mit 0,373 ml (1,80 mMol) Diphenylchlorphosphat versetzt.. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten gerührt, wobei ein gemischtes Anhydrid erhalten wird.

584 mg (1,49 mMol) (3S-trans)-3-^2^tert.-Butyloxy}-carbonyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-i-az etidincarbonsäure-/Tphenylmethoxy)-earbonyl7-methylester werden in 5 ml Acetonitril gelöst.

Durch 1,5 Stunden Hydrieren bei 23°C und etwa 1 bar in Gegenwart von 10$ Palladium-auf-Kohlenstoff (292 mg) wird die Benzyl-Schutzgruppe abgespaltet. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die flüchtigen Bestandteile abdestilliert. Der Rückstand wird bei O⁰C in 7,7 ml 10$ Anisol-Trifluoressigsäure gelöst. Nach 40 Minuten wird die Trifluoressigsäure abdestilliert und der Rückstand mit Hexan und Diäthyläther digeriert. Die verbleibenden Stoffe werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und auf O⁰C abgekühlt. Dann wird die Azetidinon-Lösung mit 1,25 ml Diisopropyläthylamin und unmittelbar darauf mit dem gemischten Anhydrid versetzt.

¹S Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei 0°C gerührt und dann etwa 15 Stunden bei -20⁰C stehengelassen. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird säulenchromatographisch mit Wasser an Dowex 5022-400 (E⁺-IOrm) und" dann chromatographisch an HP-20 gereinigt (Eluierung mit Wasser). Ausbeute: 65 mg der Titelverbindung vom F. 200⁰C (Zers.).

L J

Claims

vossius-vossius- ta U3C η isa er · -asu nemann ■ rauh

SIEBERTSTRASSE A- · BOOO MÖNCHEN 8O · PHONE: (Ο89) Α7 4-Ο75 TELECOPIER Ο89-4-7 2ΟΟ1 (GR. llu.lll) -TELEX 5-29 4-5 3 VOPAT D

u.Z.: T 260 (Ea/H)

Case: M-538,72O-S 2. Oktober 1984

E.E. Squibb & Sons, Inc.
Princeton, N.J., V.St.A.

"Azetidinone und ihre Verwendung"

Patentansprü cn e

Ί. Verbindungen der allgemeinen Formel I

*₂ ^R4

R₁-NH Z "R₃

^xc- c

N-C-Z_n-¹C-COOH (I)

und ihre pharmazeutisch verträglichen Ester oder Salze, in der

Z^ und Zo jeweils unabhängig voneinander Sauerstoffoder Schwefelatome bedeuten,

Ryj einen von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest darstellt,

Rp fein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, E, und R₂, gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest oder einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring

darstellt oder einer der Reste R, und R^, ein Wasserstoffatom ist und der andere Rest eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe oder einen der Reste -CHoX.*, -S-X₂, -0-X₂,

ο X₃ X₃

-A-C-NX₆X₇. -0-C-X₄ oder -S-C-X₄

X X

X₅ X₅

darstellt,

wobei X^, eine Azido-, Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkanoylamino-, Phenylcarbonylamino-, (substituiertes Phenyl)carbonylamino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, (substituiertes Phenyl)-sulfonyloxy-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cyanogruppe oder einen der Reste der Formeln

-A-C-NX₆X₇, -S-X₂ oder -0-X₂ bedeutet, X₂ einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Phenylalkyl-, (substituiertes Phenyl)-alkyl-, Alkanoyl-, Phenylalkanoyl-, (substituiertes Phenyl)-alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-carbonyl- oder Heteroarylcarbonylrest darstellt, einer der Reste X^ und X₂, ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, oder die Reste X, und X^ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bedeuten,
X₁- eine lormyl-, Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-carbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-alkylcarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, (substituiertes Amino)-carbonyl- oder Cyanogruppe darstellt,

A eine der Gruppen -CH=CH-, -(CH₂^_n-, -CH₂-O-, -CH₂-ISIH- oder -CHg-S-CHg-darstellt,
η den Wert O, 1 oder 2 hat,

L . J

Xg und X„ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest darstellen oder Xg ein Wasserstoffatom ist und Xn eine Amino-, substituierte Amino-, Acylamino- oder Alkoxygruppe bedeutet, oder Xg und X„ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4~, 5-? 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden und R_n- und Rg gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl- oder Cycloalkylrest oder einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten, oder Rc und Rg zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest oder einen 4-, 5-, 6- oder 7-glieärigeB· heterocyclischen Ring darstellen oder den Rest =CXoXq bedeuten, wobei Xg und Xq gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeuten oder einer der Reste R₁- und Rg ein Wasserst off atom bedeutet und der andere einen Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl oder Carboxylrest oder einen der Reste der Formeln

0
-CH₂-X^, -S-X₂, -0-X₂ oder A-C-NXgX₇ darstellt.
2. Yerbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I₁ in der Z₂ ein Sauerstoffatom bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen !Formel I, in der Z₂ ein Schwefelatom bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der Z^ ein Sauerstoffatom bedeutet.
5· "Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der Z^ ein Schwefelatom bedeutet.

L J
6. Verbindungen nach Anspruch 4- der allgemeinen Formel I, in der Rp ein Wasserstoffatom bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 5 der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 6 der allgemeinen Formel I, in der R,, R₂., R₁- und Rg jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten.
9. Verbindungen nach Anspruch 6. der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R^ und R₂, ein Wasserstoffatom und der andere eine Methylgruppe bedeutet und R₁- und Rg jeweils Wasserstoffatome sind.
10. Verbindungen nach Anspruch 5 der allgemeinen Formel I, in der die Reste R^, R₂,, Rj- und Rg jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten.
11. Verbindungen nach Anspruch 6 der allgemeinen Formel I, in der die Reste R^, R₂^, R₁- und Rg jeweils Wasserstoffatome bedeuten.
12. Verbindungen nach Anspruch 5 der allgemeinen Formel I, in der die Reste R^, R₂,, R₁- und Rg jeweils Wasserstoffatome bedeuten.
13· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, 30

in der R_-* einen Rest der Formel

L J

bedeutet, in der R. eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Garb oxy-1-methyläthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl- oder 1-Carboxycyclopropylgruppe darstellt.
14. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen IOrmel I, in der R,. einen Rest der Formel

-C-C=N-O-R.

JJ

bedeutet, in der R. eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-1-methyläthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl- oder I-Carboxycyclopropylgruppe darstellt.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel VI

^R5 /β ^J-C-Z_n-C-COOH

ti ^χ

^Z2

oder ihre Salze oder an der Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe versehenen Derivate, in der Z^, Z2 und R2, R^, R^,,'Rj- und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. 30
16. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch Λ zur Behandlung bakterieller Infektionen.

^L J