DE3421785A1 - 3-acylamino-2-oxoazetidin-1-((beta)-oxopropionsaeuren) und ihre salze und ester - Google Patents
3-acylamino-2-oxoazetidin-1-((beta)-oxopropionsaeuren) und ihre salze und esterInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten
Gegenstände.
Der Ausdruck Alkyl- und Alkoxyrest bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste. Bevorzugt werden Reste mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "Cycloalkyl- und Cycloalkenylrest" bedeutet
Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "substituierter Alkylrest" bedeutet Reste, die
durch mindestens ein Halogenatom oder mindestens eine Azido-, Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Cyano- Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,
Alkanoyloxy-, Alkoxy-, Phenyloxy-, (substituierte
Phenyl)-oxy*, Rg-Oxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Phenylthio-,
(substituierte Phenyl)-thio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe
substituiert ist.
Der Ausdruck "Alkanoyl-, Alkenyl- und Alkinylrest" bedeutet
unverzweigte oder verzweigte Reste. Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen
sind bevorzugt.
Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Präge.
Der Ausdruck "geschützte Carboxylgruppe" bedeutet eine Carboxylgruppe,
die durch eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe verestert ibt. Diese Gruppen sind an sich bekannt; vgl. z.B.
US-PS 4 144 333. Die bevorzugten Schutzgruppen für Carboxylgruppen
sind die Benzyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl- und p-
Nitrobenzylgruppe.
L J
Der Ausdruck "substituierte Pheny!gruppe" bedeutet eine Phenylgruppe,
die durch ein bis drei Aminogruppen, Halogenatome, Hydroxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis
4· Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen
oder Carboxylgruppen substituiert ist.
Der Ausdruck "4~7-gliedriger heterocyclischer Ring" (Rg) bedeutet
substituierte oder unsubstituierte, aromatische oder nichtaromatische Gruppen mit einem oder mehreren Stickstoff-,
Sauerstoff- oder Schwefelatomen. Beispiele für Substituenten sind Oxogruppen (=0), Halogenatome, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen,
Aminogruppen, Cyanogruppen, Trifluörmethylgruppen,
Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonylgruppen, Phenylgruppen,
substituierte Phenylgruppen, 2-ITurylaminogruppen
Benzylimino- und substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen
im Alkylrest. Ein Typ eines 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ringes ist eine Heteroarylgruppe. Der Ausdruck
"Heteroarylgruppen" bedeutet 4~7gliedrige heterocyclische,
aromatische Ringe. Beispiele für Heteroarylgruppen sind substituierte und unsubstituierte Pyrijdinyl-, Puranyl-,
Pyrrolyl-, Thienyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,/MTriazolyl-,
Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrimidinyl-, Gxazolyl-,
Triazinyl- und Tetrazolylgruppen. Beispiele für nichtaromatische heterocyclische Gruppen, d.h· vollständig
oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppen, sind substituierte
und unsubstituierte Azetinyl-, Oxäthanyl-, Thiäthanyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Icjidazolidinyl-,
Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydropyrimidiiiyl-, Dihydrothiazolyl-
und Hexahydroazepinylgruppen. Beispiele für substituierte 4-76Ü©dri-ße heterocyclische Gruppen sind
1-Alkyl-3-azetinyl-, 2-0xo-1-imidazolidinyl-, 3-Alkylsulfonyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-,
^-Benzylimino^-oxo-i-imidazolidinyl-,
3-Alkyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Phenyl-(oder
substituierte Phenyl)-2-oxo-1-imidaz6lidinyl-, 3-(2-Arainoäthyl)-2-oxo-1-imidazolidinyl-, J-Amino-2-oxo-1-imidazolidinyl-,
3-/TAlkoxycarbonyl)-amino7-2-oxo-1-imida-
L u J
zolidinyl-, 3-(/2-^Alkoxycarbonyl)-amino7-äthyl7-2-oxo-1-imidazolidinyl-,
2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-3~oxazolidinyl-,
4—Hydroxy-e-methyl^-pyrimidinyl-, 2-0xo-1-hexahy&roazepinyl-,
S-Gxo-J-pyrrolidinyl-, 2-0xo~3-furanyl-, 2,3-Di-
5 oxo-1-piperazinyl-, 2,5-Dioxo-1-piperazinyl-, 4-Alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl-
und 4-Phenyl-2,3~dioxo-1-piperazinylgruppen.
Der Ausdruck "substituierte Aminogruppe" bedeutet eine Gruppe der allgemeinen !Formel -NY,. Yo» ^11 °^er ^i e^n Wasserst off atom,
ein Alkyl-, Phenyl-, substituierter Phenyl-, Phenylalkyl- oder (substituierter Phenyl)-alkylrest ist und Y£ ein Alkyl-,
Phenyl-, substituierter Phenyl-, Phenylalkyl-, (substituierter Phenyl)-alkylrest, eine Hydroxyl-, Cyano-, Alkoxy-,
Phenylalkoxy- oder Aminogruppe bedeutet.
Der Ausdruck "Acylrest" bedeutet sämtliche organischen Reste,
die sich von einer Carbonsäure durch Abspaltung der Hydroxylgruppe ableiten. Bestimmte Acylreste sind bevorzugt, doch ist
dies nicht als Beschränkung aufzufassen. Beispiele für Acylgruppen
sind solche Acylgruppen, wie sie bisher zur Acylierung von ß-Lactam~Antiobiotika verwendet wurden, einschließlich
6-Aminopenicillansäure und deren Derivate sowie 7-Aminocephalosporansäure und deren Derivate; vgl. z.B. Cephalosporins
and Pe&icillins, Herausgeber Flynn, Academic Press,
1972, DE-DS 2 716 677, BE-PS 867 994, US-PSen 4 1^2 432,
3 971 778 und 4 I72 199, sowie GB-PS 1 3^8 894. Auf den Inhalt
dieser Druckschriften, soweit sie sich auf Acylgruppen
beziehen, wird hiermit Bezug genommen. 30
Die nachstehende Liste von Acylgruppen dient lediglich zur weiteren Erläuterung des Ausdrucks "Acylrest". Sie ist nicht
beschränkend aufzufassen. Beispiele für Acylgruppen sind
(a) aliphatische Gruppen der allgemeinen Formel ft
in der Ra ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-
oder Cyclohexadienylrest bedeutet oder ein Alkylrest
oder Alkenylrest ist, der durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder
Cyanomethylthiogruppen substituiert ist; carbocyclische aromatische Reste der allgemeinen Formel
-o-c-,
S-CH2-C- oder
in der η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, R^, Rc und R^ Jeweils
Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen, Nitro-, Amino-, Cyano-, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxyreste mit
1 bis 4· Kohlenstoffatomen oder Aminomethylgruppen bedeuten
und R eine Amino- oder Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine geschützte'Carboxylgruppe,
eine Formyloxygruppe, ein Sulfosalz, ein Suilf oaminosalz,
eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydrazino-, Alkylhydrazino-,
Phenylhydrazino- oder /CAlkylthio)-thioxomethyl7-thiogruppe bedeutet. Bevorzugte carbocyclische aromatische
Acylreste haben die Formel
wobei R vorzugsweise eine Carboxylgruppe in der Salzform
oder eine Sulfogruppe in der Salzform ist und
wobei Be vorzugsweise eine Carboxylgruppe in der Salzform
oder eine Sulfogruppe in der Salzform ist;
(c) heteroaromatische Gruppen der allgemeinen Formel
f ,
f I OO
R- » η
e Rf-C—C-
in der η den Wert O, 1, 2 oder 5 hat, R die vorstehende
Bedeutung hat und R^. ein substituierter oder unsubstituierter
5-? 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis
4·, vorzugsweise 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe felatomen ist. Beispiele für heterocyclische Ringe sind die
Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-,
Thiazolyl-, Pyrimidinyl-, Thiadiazolyl- und Tetrazolylgruppe.
Beispiele für Substituenten sind Haigenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, geschützte Amino-, Cyano- und
Trifluormethylgruppen, Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 bis A-Kohlenstoffatomen
oder die Gruppe
HOOC-CH-CH2-O-C-NH- . NH
Bevorzugte heteroaromatische Acylreste umfassen die Gruppen der vorstehenden allgemeinen Formel, in der Rf eine 2-Amino-4-thiazolyl-,'2-Amino-5-halogen-4-thiazolyl-,
4-Aminopyrimidin-2-yl-, 5-Amino-1^,^-thiadiazol-J-yl-, 2-Thienyl-,
2-Furanyl- oder 6-Aminopyridin-2-yl-Gruppe bedeutet;
(d) ^C*!-substituierte 2,3~Dioxo-1~piperazinyl)-carbonyl7-amino7-arylacetylgruppen
der allgemeinen Formel
S 8 /-λ
-C-CH-NH-C-N N-R.
in der R einen aromatischen Rest bedeutet, einschließlich
carbocyclischer aromatischer Reste z.B. der allgemeinen For-
mel
und heteroaromatischer Reste, die von der Definition für Rf umfaßt werden, und R. ein Alkylrest oder substituierter
Alkylrest bedeutet, wobei der Alkylrest durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen
substituiert ist, oder Rj1 eine Arylmethylenaminogruppe
(-N=CH-R , wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung
hat)', eine Arylcarbonylaminogruppe ο
(-NH-C-R , wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat)
oder eine Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet:.
Bevorzugte /2r^-substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl7-amino7-arylacetylgruppen
umfassen diejenigen Verbindungen, in der R^ eine Äthyl-, Phenylmethylenamino- oder
2-Furylmethylenaminogruppe bedeutet; ;
(e) (substituierte Öximino)-arylacetylgruppen der allgemeinen
Formel {} !
-C-C-N-O-R4
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R^
ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylaminocarbonyl-
oder Arylaminocarbonylrest
0 :
(-C-NH-Rn. ist, wobei R„ die vorstehend angegebene Bedeutung
ε ε
L J
hat), oder ein substituierter Alkylrest ist, wobei der Alkylrest
durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio-, aromatische Reste (R ), oder
eine Carboxylgruppe oder eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine Amido-, Alkoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-,
Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy-(phenylmethoxy)-phosphinyl- oder Dialkoxyphosphinylgruppen
substituiert ist.
Bevorzugte (substituierte Cximino)-arylacetylgruppen sind diejenigen Gruppen, in denen R die 2-Amino-4—thiazolylgruppe
bedeutet. Ferner sind bevorzugt solche Gruppen, in denen Ri eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-i-methyläthyl-,
2,2,2-Trifluoräthyl- oder 1-Carboxycyclopropylgruppe
bedeutet;
(f) (Acylamino)-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel
O O
κ H
-C-CH-NH-C-R.
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R.
g J
die Gruppe
I C
25
25
eine Amino-, Alkylamino-, Cyanalkylamino-, Amido-, Alkylamido-
oder Cyanalkylamidogruppe, die Gruppe 30
-CH2-NH-C
- Ki -*
NH- 0 I 2 .11
-CH-CH2-C-NH-CH3,
10
-N (CH2-CH2-OH)2 #
N -CH oder
15
bedeutet.
Bevorzugte (Acylamino)-arylacetylgruppen der vorstehend angegebenen
Formel sind solche Gruppen, in denen R^ eine Amino-
oder Amidogruppe ist. Ebenfalls bevorzugt sind solche Gruppen, in denen R eine Phenyl- oder 2-Thieny3-gruppe bedeutet;
(g) /Z^-substituierte^-Oxo-i-imidazolidinylZ-carbonyl/-amino7-arylacetylgruppen
der allgemeinen Formel
Ο O
il Il -
il Il -
-C-CH-NH-C-N
-CH
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R^
ein Wasserstoff atom, eine Alkylsulfonyl- oder Arylmethylen»-
aminogruppe C-N=OH-R, wobei R die vorstehende Bedeutung hat ),
O
Il
die Gruppe -C-R, wobei Rm ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-
oder Halogenalkylrest ist, ein aromatischer Rest (R0.), ein
Alkylrest oder substituierter Alkylrest ist, wobei der Alkyl-
rest durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituiert ist.
Bevorzugte ^2Z3~substituierte-2-Qxo-1-imidazolidinyl7-carbonyl7-amino7-arylacetylgruppen
der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel sind solche Gruppen, in denen R eine
Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet. Ebenfalls bevorzugt
sind solche Gruppen, in denen R-. ein Wasser st off atom, eine
Methylsulfonyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe
darstellt.
Die Salze leiten sich von anorganischen und organischen Basen ab. Beispiele für diese Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze,
wie Natrium- und Kaliumsalze, die bevorzugt
1S sind, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze,
Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin und Hydrabamin, sowie Salze mit Aminosäuren,
wie Arginin und Lysin. Die pharmakologisch verträglichen Salze werden bevorzugt. Andere Salze sind ebenfalls
brauchbar, z.B. zur Isolierung oder Reinigung des Produkts.
Die Salze werden nach üblichen Methoden hergestellt durch Umsetzung der freien Säure mit einem oder mehreren Äquivalenten
der entsprechenden Base in einem Lösungsmittel oder Reaktionsmedium, in welchem das Salz unlöslich ist, oder
in Wasser und anschließende Abtrennung des Wassers durch Gefriertrocknen. Durch Neutralisation des Salzes mit einer
unlöslichen Säure, z.B. einem Kationenaustauscherharz in der H+-Form, z.B. einem Polystyrolsulfonsäure-Harz wie
Dowex 50, oder mit einer wäßrigen Säure und Extraktion mit
einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Dichlormethan,
kann die freie Saure erhalten und gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt werden.
^5 Der Ausdruck "Ester" bedeutet jede Estergruppe, die in vivo
unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure verseift werden
j ^ I Mf w -^ t* * K * ».www ww - t
kann. Beispiele für Ester sind Alkyl-, Phenyl-, substituierte
Phenyl-, Phenylalkyl- und (substituierte Phenyl)-alkylester
sowie Gruppen der allgemeinen Formel -CH-O-C-Y2
in der X, ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder eine Phenylgruppe
und Y2 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, eine Phenylgruppe
oder eine Alkoxygruppe bedeutet oder Y1 und v
sammen die Gruppe -(CHg)2, -(CHg)5-, -CH=CH- oder *
bedeuten und Gruppen der allgemeinen Formel; ςΗ ι·—--'
15
Y,
0 Rc 0
Il I P Il
ß-Lactame mit der Gruppe -C-CH-C-OH in der 1-Stellung oder
deren Ester oder Salze und einer Aminogruppe oder Acylaminogruppe in der 3-Stellung enthalten mindesteiis einChiralitätszentrum,
nämlich das Kohlenstoffatom in der 3*Stellung
des ß-Lactamringes. Die Erfindung betrifft solche ß-Lactame,
deren Chiralitatszentrum in der 3-Stellung die gleiche Konfiguration
hat wie das Kohlenstoffatom in der 6-Stellung der natürlich vorkommenden Penicilline, z.B. Penicillin G oder
die Konfiguration am Kohlenstoffatom in der 7-Stellung der
natürlich vorkommenden Oephamycine, wie Gephamypin C.
Die Erfindung umfaßt auch die razemischen Gemische, welche die vorstehend beschriebenen ß-Lactame enthalten.
Die Verbindungen d§r allgemeinen Formel I und ihre Salze und
Ester können zur Bekämpfung bakterieller Infektionen, einschließlich Infektionen des Harntrakts und der Atemwege,
verwendet werden. Die Verbindungen können oral, intravenös, intramuskulär oder in Form von Suppositorien gegeben werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze und
Ester können auch als ß-Lactamase-Hemmstoffe verwendet wer-
L J
den. Sie können deshalb zum Schutz von Substanzen verwendet werden, die durch ß-Lactamasen inaktiviert werden, sowie
zur Verstärkung der antibakteriellen Wirkung von Antibiotika, die durch S-,kactamasen inaktiviert werden.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich herstellen aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II
JH
in der A^ eine Amino-Schutzgruppe ist, z.B. eine Benzyloxycarbonyl-,
üert.-Butoxycarbonyl- oder Triphenylmethylgruppe.
Die Ed^ü^irung einer aktivierenden Gruppe laßt sich erreichen
durch S^ilylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II beispielsweise mit Monosilyltrifluoracetamid, Trimethylsilylqhlorid/Triäthylamin,
bis-Trimethylsilyltrifluoracetamid
oder N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid.
Das erhaltene, in der 1-Stellung silylierte Derivat, läßt
sich mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
X-C-CH-C-OA2
umsetzen. X-^bedeutet eine nukleofuge Abgangsgruppe, z.B. ein
Halogenatom, eine Methansulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe,
und Ag ist φίηβ Carboxyl-Schutzgruppe. Es wird eine Verbindung
der aligemeinen Formel IV erhalten.
1 CII
.C N-C-CH-C-OA-
.C N-C-CH-C-OA-
^ Ii T π 2
Ii o OR.o
Die Schutzgruppen A^ und A2 werden so gewählt, daß es möglich
ist, selektiv die Schutzgruppe A^ abzuspalten. Es wird
eine Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt nach üblichen Methoden. Diese hängen von der jeweiligen Schutzgruppe-A^ ab.
Behandlung mit Säure, z.B. Ameisensäure oder Trifluoressig*-
säure, spaltet eine Triphenylmethyl- oder tlrt.-Bütoxycarbonylgruppe
ab. Eine Benzyloxycarbonylaminogruppe kann durch Behandlung mit Trimethylsilyljodid gespalten werden. Die
Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid spaltet Amid-Schutzgruppen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel
V sind neue Zwischenprodukte, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. ,
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, aus den Verbindungen
der allgemeinen Formel V können die üblichen AcylfLerungsmethoden verwendet werden. Beispiele für Acylierungsmethoden
sind die Umsetzung mit einer Carbonsäure (R^-OH) oder den entsprechenden
Carbonsäurehalogeniden oder Carbjonsäureanhydriden.
Die Umsetzung mit einer Carbonsäure verläuft besonders glatt in Gegenwart eines Carbodiimide sowie einer Substanz, die
in situ einen aktiven Ester bilden kann, wie N-Hydroxybenzotriazol.
Wenn die Acylgruppe (R^) eine reaktionsfähige funktioneile
Gruppe enthält, z.B. eine Amino- oder Carboxylgruppe, kann es erforderlich sein, zunächst diese funktionellen
Gruppen zu schützen, sodann die Acylierungsireaktiion durchzuführen
und schließlich aus dem erhaltenen Produkt die Schutzgruppen abzuspalten. Die erhaltene Verbindung hat die
allgemeine Formel VI ;
R.-NiT 1
30 Γ
£ N-C-CH-C-OAj
sr "
■f-R3
Die Abspaltung der Schutzgruppe von der Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel VI und gegebenenfalls
die anschließende Veresterung liefert das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel I, in der Rg ein Wasserstoff-
L J
atom ist. Ea können auch solche Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, die Ester sind;in diesem Fall
werden die gewünschten Estergruppen als Schutzgruppe Ap verwendet
.
5
5
Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch hergestellt werden in dem man zunächst eine Verbindung
der allgemeinen Formel II silyliert und anschließend die in der 1-Stellung silylierte Verbindung mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel VII
X-C-CH-CH-CH-Z . (VII)
umsetzt, in der X-eine nukleofuge Abgangsgruppe der vorstehend
angegebenen Art ist und Z einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
erhalten
N-C-CH-CH-CH-Z (VIII)
Or O
Die Ozonisierung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII liefert den entsprechenden Aldehyd der allgemeinen Formel IX
ί j- c'cH C H (IX)
Dieser läßt sich zur entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen
Formel X
<fH <?-■»
oxidieren.
Die Abspaltung der Schutzgruppe A„- aus den Verbindungen der
allgemeinen Formel X und die anschließende Acylierung liefert
die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Abspaltung der Schutzgruppe und die Acylierung sind vorstehend
beschrieben. Ein weiteres Verfahren,zur Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer
Grignard-Verbindung und anschließende Umsetzung des Zwischenproduktes mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IV. Diese läßt sich nach vorstehend beschriebenen Methoden in
eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführen.
Die ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel I, in der R
eine Methoxygruppe bedeutet, können aus den'entsprechenden
Verbindungen der allgemeinen Formel VI hergestellt werden.
Die Halogenierung des Amid-Stickstoffs der nichtmethoxylierten Verbindungen der allgemeinen Formel VI lieferet in situ
ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XI Cl '
30
<y
Die Umsetzung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XI
mit einem Methoxylierungsmittel, z.B. einem Alkalimethylat,
liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel XII
Die Abspaltung der Schutzgruppe A2 liefert die entsprechenden
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine
or
Methoxygruppe ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Erfindung, in denen Rg ein
Wasserstoffatom ist. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, in denen R, und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils
ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten. Die bevorzugten
Acylreste R^ haben die allgemeine Formel
c-c-
H2
-ϊγ——c-c-
J Il
\S
N-O-I
in der R^ eine Methyl-, Äthyl-, Phenyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl-,
Carboxymethyl-, 1-Carboxy-i-methyläthyl-, 1-Carboxycyclopentyl-
oder 1-Carboxycyclopropylgruppe bedeutet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
(S)-ß ,2-Dioxo-3- [^rphenylmethoxy)-carbonyl7-amino jj-1-azetidinpropionsäuremethyle
ster
4,40 g (S)-(2-Oxo-3-azetidinyl)-carbaminsäurephenylmethylester
und 4 g N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid
(MSTFA) werden in 30 ml über Molekularsieb-getrocknetem Acetonitril während 2 Stunden unter Argon als Schutzgas
auf 600C erwärmt und gerührt. Danach wird das Acetonitril
unter vermindertem Druck mit überschüssigem MSTFA und entstandenem Tfifluoracetamid abdestilliert. Der erhaltene
ölige Rückstand wird mit 0,02 mMol ß-Chlor-ß-oxopropionsäuremethylester
versetzt und 2 Stunden auf 45°C unter Argon als Schutzgas erhitzt. Das entstandene Trimethylsilyl-Chlorid
wird abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand an Kieselgel., chromatographiert. Eluiert wird mit
einem 9:1 Gemisch aus Dichlormethan und Äthylacetat. Das
Eluat wird eingedampft. Es werden 3*1 g der Titelverbindung
als öl erhalten, das nach 2 Tagen kristallisiert.
L J
IR (film): 1798cm~l (θ-lactam CO); 1750cm 1J
1730cm"1;
1H-NMK (DMSOd6; 90MHz): 4 - 3,62 (3;3H). 3.8
(s;2H); 3.5-3.92 (a. 2H); 4.88 (ro. IH): 5.04 (s: 2H); 7.38 (a; 5H); 8.16 (d. IH breit) ppm.
(u)-3-[/ri,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-amino}-ß,2-dioxo-1-azetidinpropionsäuremethylester
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch/axs Ausgangsverbindung
der (S)-(2-0xo-3-azetidinyl)-carbaminsäure-1,1-dimethyläthylester
verwendet. Es wird die Titelverbindung als kristalliner Peststoff erhalten.
IR (film): 1795c»"1 (fl-lacta» CO); 1750cm""1:
1720cm"1
1H-NMR (DMSO-d6; 90MHz): 4 - 1.41 (8.9H): 3.8
(8.2H): 3.47-3.9(m. 2H); 3.67 (β; 3H): 4.82 m. (IH
breit); 7.74 (d. IH breit) ppm.
(3S-trans )-3-^/TA »1 -Dimethyläthoxy)-carbonyl7-amino j -4--methyl-ß,2-dioxo-1-azetidinpropionsäuremethylester
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch (3S-trans)-3-f/(i,1-Di-
Ausgangsverbindung verwendet. Es wird die Titelverbindung
als Öl erhalten.
IR (film): 1800cm"1 (ß-lactam CO); 1748cm"1;
11
1725cm"1
H-NMR (DMSOd6. 90 MHz): i - 1,40 (s. 9H);
1.53 (d. 2H); 3.7 (a. 3H): 3,78 (a. 2H): 4,15 (m. 2H); 5.72 (d. 2H»bceit) ppm.
L J
Beispiel 1·
/3S-/3öi (Z) ,4ߣ7-3-f^r2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino^-4—methyl-ß,2-dioxo-1-azetidinpropionsäure-
methylester
5
5
A) (3S-trans)-3-Amino-4--methyl-ß ^-dioxo-i-azetidinpropionsäuremethylester
(3S-trans)-3-i^Ti ,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-amino) -4-methyl-ß^-dioxo-i-azetidinpropionsäuremethylester
(0,3 g) wird in 10 ml eines 7:3 Gemisches von Dichlormethan und Trifluoressigsäure
gelost und 15 Minuten bei -100C gerührt.
Nach dem Eindampfen und Digerieren des Rückstandes mit Äther
werden 0,31 g der Titelverbindung in kristalliner Form vom
P. 750C (Zers.) erhalten.
IR (film)! 1803cm"1: 1760cm"1
1H-NMR (DMSO-a6; 90 MHz): i - 1,6 (d. 3H);
3.69 (8. 3H); 3.8 (d. 2H); 4.38 (ra. IH): 4.61 (d.
IH); 7.58 (3H breit) ppm.
B) /3S-/3oc(Z),4ß27-3-^2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl/-aminoj-4—methyl-ß,2-dioxo-1-azetidinpropionsäuremethylester
0,4- g (Z)-2-Amino-<*-methoxy-4-thiazolessigsäure, 0,3 g
N-Hydroxybenzotriazol und 0,43 g Dicyclohexylcarbodiimid werden in 20 ml über Molekularsieb-getrocknetem Dimethylformamid
gelöst und 1 Stunde bei O0C gerührt. Ferner werden 0,63 g (3S-trans)-3-Amino-4-methyl-ß,2-dioxo-1~azetidinpropionsäuremethylester
und 0,4· g MSTFA in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die
zweite Reaktionslösung wird zur ersten Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wird weitere 12 Stunden bei O0C gerührt.
Sodann werden 2 ml Isopropanol zugegeben. Nach 10 Minuten wird der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert.
Das Filtrat wird eingedampft und der erhaltene Rückstand in 50 ml Äthylacetat aufgenommen und die Lösung
mit 2prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben
L j
0,4g eines öligen Rückstandes. Der Rückstand wird an Kiesel
gel chromatographiert. Eluiert wird mit Äthylacetat. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 0,17 g der Titelverbindung
als Äthernt vom F. 910C (Zers.) erhalten.
IR (KBr): 1800cm"1: 1755cm"1
1H-NMR (DMSO-d6: 90 MHz): A 1,5 (d.3H): 3.64
(β. 3H): 3.82 (d. 2H): 3.85 (8. 3H): 4.15 (m.lH):
4.6 (m. IH): 6.78 (8. IH): 7.3 (breit)2H); 9.32 (d.
IH breit)
Beispiel 5
/J>S-ß CL ( Z ), 4127-3- £ Zr2~Amino-4-thiaz olyl) -^1 -carboxy-1 methyläthoxy)-imino7-acetyl7-aniino|-4—methyl
~ß,2-dioxo-1 azetidinpropionsäuremethylester
15
15
A) ßS-ßoL(Z),4ß27-3-fcT2-Amino-^-thiazolyl)-^ri-diphenylmethoxycarbonyl~1-methyläthoxy)-imino7-acetyl7-aminoj-4-methyl-ß,2-dioxo-1-azetidinpropionsäure
Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch als Ausgangsverbindung
(Z) -2-Amino- OL-^ΧΛ -diphenylmethoxycarbonyl-i -methyläthoxy ) imino7-4--thiazolessigsäure
verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B) Z3S-/3λ. (Z),4ßZ7-3-fZT2-Amino-4-thiazolyl)-^ri-carboxy-1-methyläthoxy)-imino7~acetyl7-aminoj-4-methyl-ß,2-dioxo-
1-azetidinpropionsäure
Die ß&-ß λ(Ζ) ,4-ß27-3-(</r2-Amino-4-thiazolyl)-^-diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy
)-imino7-acetyl7-amino j-dimethyl-ß,2-di oxo-1-azetidinpropionsäure wird gefriergetrock-
net und in einer Lösung von Trifluoressigsäure und Anisol bei -1O0C suspendiert. 10 Minuten später wird die Trifluoressigsäure
bei O0C abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther und Eiswasser versetzt und der pH-Wert mit Natriumcarbonat
auf 6,5 eingestellt. Nach dem Gefriertrocknen der wäßrigen Phase wird das Rohprodukt chromatographiert.
Es wird die Titelverbindung erhalten.
L J
3(S-trans)-3-f^r^ »1 -Dimethyläthoxy) -carbony^-aminoj -4~
methyl-ß,2-dioxo-1-azetidinpropionsäure-Kaliumsalz
methyl-ß,2-dioxo-1-azetidinpropionsäure-Kaliumsalz
A) (3S~trans)-^5-Methyl-2-oxo-1-(1-oxo-4-phenyl-3-butenyl)-
3-azetidinyl7-carbaminsäure-1,1-dimethyläthylester
2 g (3S-trans)-(4~Methyl-2-oxo-3-azetidinyl)-carbaminsäure-1,1-dimethyläthylester sowie 1,01 g Triäthylamin werden in 20 ml trockenem Äthylacetat gelöst. Innerhalb 15 Minuten
2 g (3S-trans)-(4~Methyl-2-oxo-3-azetidinyl)-carbaminsäure-1,1-dimethyläthylester sowie 1,01 g Triäthylamin werden in 20 ml trockenem Äthylacetat gelöst. Innerhalb 15 Minuten
wird eine Lösung von 1,1g Trimethylsilylchlorid in 15 ml
Äthylacetat eingetropft. Nach 12stündigem Rühren bei 00C
wird das entstandene Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit 10 mMol 4-Phenyl-3-butenylchlorid versetzt und die Lösung 2 Stunden gerührt.
Nach dem Eindampfen hinterbleibt ein öliger Rückstand, der an Kieselgel chromatographiert wird. Es wird mit einem 9:1 Gemisch aus Dichlormethan und Äthylacetat eluiert. Das
Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung als Schaum.
Äthylacetat eingetropft. Nach 12stündigem Rühren bei 00C
wird das entstandene Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit 10 mMol 4-Phenyl-3-butenylchlorid versetzt und die Lösung 2 Stunden gerührt.
Nach dem Eindampfen hinterbleibt ein öliger Rückstand, der an Kieselgel chromatographiert wird. Es wird mit einem 9:1 Gemisch aus Dichlormethan und Äthylacetat eluiert. Das
Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung als Schaum.
B) 3(S-trans)-3-f</ri ,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-amino]-4~
methyl-ß,2-dioxo-1-azetidinpropionsäure-Kaliumsalz
In eine Lösung von (3S-transh/£-Methyl-2-oxo-1-(1-oxo-4--
In eine Lösung von (3S-transh/£-Methyl-2-oxo-1-(1-oxo-4--
phenyl-3-butenyl)-3-azetidinyl7-carbaminsäure-1,1-dimethyläthylester
in 30 ml Dichlormethan'wird bei -700G ein Gemisch
aus Ozon und Sauerstoff eingeleitet, bis das Ausgangsmaterial verschwunden ist. Sodann wird eine Lösung von 0,75 g Tripheny!phosphin
eingetropft und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Hierauf wird bei einer Temperatur von 0 C eine
Lösung von 0,7 g m-Chlorperbenzoesäure eingetropft.
Nach 2stündigem Rühren wird die Lösung eingedampft und der ölige Rückstand in 20 ml Äthylacetat aufgenommen. Nach Zugäbe
von 20 ml Diäthyläther wird das saure Material aus der Lösung nach Zugabe von 2-Äthylhexansäure-Kaliumsalz als
L J
Kaliumsalz isoliert. Die Fällung enthält die Kaliumsalze der Benzoesäure und der m-Chlorbenzoesäure. Das Kaliumsalzgemisch
wird an einem HF-20 Harz mit Wasser als LaujTmittel
chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden
210 mg der Titelverbindung als Pulver erhalten. IR (KBr) 1795 cm*"1, P. 1870C (Zers.)
L J
Claims (1)
- VOSSIUS · VOSSIUS · TAUCRN ER:* KSU NSM-ANN · RAUH! PATENTANWÄLTE *«-" *--" : "3 Λ 9 1 7 ft ζS IE B E BTSTRAS S E 4 · 8OOO MÜNCHEN 8β ■ PHONE: (Ο8Β) 47 4Ο7Β CABLE! BENZOLPATENT MÖNCHEN· TELEX B-29 453VOPATD12. Juni 198*tu.Z.: T 028; (Vo/H)
Case: M-503964-HVON HEYDEN,: GESELLSCHAFT MIT BESCHRÄNKTER HAFTUNG, München 19"J-Acylaminb^-oxoazetidin-i-Cß-oxopropionsäuren) und ihre Balze und Ester"' !I Patentansprüche[ 1. B-iAcylaiaino^-oxoazetidin-i-Cß-oxopropionsäuren) der all \_y geaneinen Formel I
20(Dund ί&τφ Salze und Ester, in der R^ ein Acylrest ist, der siclk von einer Carbonsäureverbindung ableitet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist, Ri und &4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- und substituierte Phenylgruppen oder 4-7-gliedrige heterocyclische Reste bedeuten oder einer der Reste R, und R^ ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, 2-Phenyläthenyl*-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -CHgX^ , -S-X2, -0-Xfr 1XdAc-O-C-X,. -S-C-X.oder-A-c-NX.X-.T 4 I
*5 *5bedeutet, wobei X,- eine Azido-, Amino-, Hydroxyl-, Alkanoylamino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, (substituierte Phenyl)-sulfonyloxy-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cyanogruppe, eine Gakippe der allgemeinen Formel 0-A-S-NX6X7, -S-X2 oder -0-&2 darstellt, X2 eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenylalkyl-, (substituierte Phenyl)-alkyl-, Alkanoyl-, Phenylalkanoyl-, substituierte Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituierte Phenyl)-carbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe bedeutet, einer der Reste X, und X^ ein Wasserstoffatom und der andere Rest ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist oder X* und X^ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe bilden, X,- eine iOrmyl-, Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituierte Phenyl)-carbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, (substituierte Phenyl)-alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Amlnocarbonyl-, (substituierte Amino)-carbonyl- oder Cyanogruppe bedeutet, A die Gruppe -CH=CH-, ~(σΗ2^η~» -CH2*"0""' -CH2-NH- oder -CH2-S-CH2- bedeutet, η den Wert 0, Λ oder 2 hat und Xg und X„ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste bedeuten oder Xg ein Wasserstoff atom und Χ« eine Amino-, substituierte Amino-, Acylamino- oder Alkoxygruppe darstellt und R|- ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen ist.2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R2 ein Wasserstoffatom ist.3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R, und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste sind.L J4·. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Rr ein Wasserstoffatom ist,5. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei E^ ein Wasserstoffatom ist, R, und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste sind und Rc ein Wasserst off atom ist.6. (S)-ß-2-I)ioxo-3-i^rphönylinethoxy)-carbonyl7~amino|-1-azetidinpropionsäuremethylester.7. (S)-3-f/£ii1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-aminoj-ß,2-dioxo 1-azetidinpropionsäuremethylester.8. (3S-trans)-3-^'Cii'1-Diiaethyläthoxy)-carbonyl7-amino)-4-methyl-ß 12-dioxo-1-azetidinpropionsäuremethylester.acetyl7-amino]-4-methyl-ß,2-dioxo-1-azetidinpropionsäure methylester.10. /3S-^Oi(Z) ,4ßZ7-3-f^2-Amino-4-thiazolyl)-/ri-carboxy-1-methyläthoxy)-imino7-acetyl7-aminoj-4-methyl-ß,2-dioxo-1 azetidinpropionsäure.11. 3(S-trans)-3- (£l^ ,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-aminoJ-4-methyl-ß,2-dioxo-1-azetidinpropionsäure-Kaliumsalz.12. Verbindungen der allgemeinen Formel V"1V !t/■1 in der A2 eine Carboxyl-Schutzgruppe ist und R,, R^ und Rc die in Anspruch 1 bis 5 angegebene Bedeutung haben.13· Arzneimittel mit antibiotischer Wirkung, gekennzeichnet 5 durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch bis. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bisbei der Bekämpfung bakterieller Infektionen und als 10 ß-Lactamase-Hemmstoffe.L . J
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