DE3433676A1 - 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl-ss- oxypropionsaeure-verbindungen und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

3A33676¹

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Der Ausdruck "Alkyl" und "Alkoxy" bedeutet unverzweigte ■oder verzweigte Reste. Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.

Der Ausdruck "Cycloalkyl" und "Cycloalkenyl" bedeutet Reste mit 3 oder 4 oder 5 oder 6 oder 7 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "substituiertes Alkyl" bedeutet Reste, die durch mindestens eine Azido- oder Aminogruppe, Halogenatome, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkanoyloxy-, Alkoxy-, Phenyloxy-, substituierte Phenyloxy-, R -Oxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Phenylthio-, substituierte Phenylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert sind.

Der Ausdruck "Alkanoyl", "Alkenyl" und'Alkinyl" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste. Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.

Der Ausdruck "Halogen" und "halo" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

Der Ausdruck "geschütztes Carboxyl" bedeutet eine Carboxylgruppe, die mit einer üblichen Carboxyl-Schutzgruppe verestert ist. Derartige Gruppen sind bekannt; vgl. US-PS 4 144 333· Die bevorzugten Carboxyl-Schutzgruppen sind die Benzyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl- und p-Nitrobenzylester-

gruppe.

Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bedeutet eine Phenyl-

L J

~⁶~ 3Α33676^Π

gruppe, die durch 1 oder 2 oder 3 Aminogruppen, Halogenatome Hydroxyl-, Trifluormethyl-, C^^-Alkyl-, C_1-^-AIkOXy- oder Carboxylgruppen substituiert sind.

Der Ausdruck "4—, 5-, 6-, oder 7-gliedriger Heterocyclus*⁷ (R ) bedeutet substituierte und unsubstituierte aromatische und nichtaromatische Gruppen mit einem oder mehreren Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen. Beispiele für Substituenten sind Carbonylsauerstoffatome, Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Trif luormethyl-, C^ j. -Alkyl-, C_1-^-AIkOXy-, Alkylsulfonyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, 2-Furfurylidenamino-,

( IL-JJ )·Benzylidenamino- und substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Ein Typ eines 4--, 5-, 6- oder 7-güedrigen Heterocyclus ist der Heteroarylrest. Der Ausdruck "Heteroarylrest" bedeutet 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige Heterocyclen, die aromatisch sind. Beispiele für Heteroarylgruppen sind substituierte und un-

substituierte Pyridinyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrimidinyl-, Oxazolyl-, Triazinyl- und Tetrazolylgruppen. Beispiele für nichtaromatische Heterocyclen sind vollständig oder teilweise gesättigte hetero-

cyclische Gruppen, die unsubstituiert oder substituiert sein können, wie die Azetinyl-, Oxetanyl, Thietanyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Imidazolidinyl-, Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydropyrimidinyl-, Dihydrothiazolyl- und Hexahydroazepinylgruppe. Beispiele für substituierte

4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige Heterocyclen sind 1-Alkyl-3-

azetinyl-, 2-0xo-1-imidazolidinyl-, 3-Alkylsulfonyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Benzylimino-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Alkyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Phenyl- oder substituierte Phenyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl-, 3-BCnZyI^-OXo-I-XmX-35

dazolidinyl-, 3-(2-Aminoäthyl)-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Amino-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-/rAlkoxycarbonyl)-amino7

2-0X0-1-imidazolidinyl-, 3-/2"-/rAlkoxycarbonyl)-amino7-äthyl7-2-oxo-1-imidaz olidinyl, 2-0xo-1-pyrrolidinyl-, 2-0xo-3-oxazolidinyl-, ^-Hydroxy-ö-methyl^-pyrimidinyl--, 2-0xo-1-hexahydroazepinyl-, 2-0xo-3-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-3-tetrahydrofuranyl-, 2,3-Dioxo-1-piperazinyl-, 2,5-Dioxo-1-piperazinyl-, 4~Alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl~ und 4-Phenyl-2,3-dioxo-1-piperazinylgruppen.

Der Ausdruck "substituierte Amino" bedeutet eine Gruppe der Formel -NY^Y₂, in der Y^ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Phenyl-, substituierter Phenyl-, Phenylalkyl- oder substituierter Phenylalkylrest ist und Yg ein Alkyl-, Phenyl-, substituierter Phenyl-, Phenylalkyl-, substituierter Phenylalkyl-, Hydroxy-, Cyano-, Alkoxy- oder Phenylalkoxyrest oder eine Aminogruppe ist.

Der Ausdruck "Acyl" bedeutet sämtliche organischen Reste, die sich von einer Carbonsäure durch Abspaltung der Hydroxylgruppe ableiten. Bestimmte Acylreste sind natürlich bevorzugt. Dies ist jedoch nicht beschränkend aufzufassen.

Beispiele für Acylreste sind solche Gruppen, die bisher zur Acylierung von ß-Lactam-Antibiotika, einschließlich 6-Aminopenicillansäure und deren Derivate und 7-Aminocephalosporansäure und deren Derivate verwendet wurden; vgl. z.B.

Cephalosporins and Penicillins, herausgegeben von Flynn, Academic Press (1972), DE-OS 2 716 677, BE-PS 867 994, US-PSen 4 152 432, 3 971 778 und 4 1?2 199 und GB-PS 1 348 894. Auf diese Druckschriften mit der Beschreibung verschiedener Acylgruppen wird hier ausdrücklich Bezug genommen. Die nachstehende Liste von Acylgruppen dient zur wei teren Erläuterung des Ausdrucks "Acyl". Die Liste ist nicht beschränkend aufzufassen. Beispiele für Acylreste sind

(a) aliphatische Reste der Formel

R_Q-C

in der R_& ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Akenyl-, Cycloalkenyl- oder Cyclohexadienylrest ist oder ein durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Cyanomethylthiogruppen substituierter Alkyl- oder Alkenylrest.

(b) Carbocyclische aromatische Reste der allgemeinen Formel

CH₂-O-C-,

S-CH₂-C

In diesen Formeln hat η den Wert 0 oder 1 oder 2 oder 3? R,, R und R, bedeuten jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Trifluormethyl-, C^.-Alkyl-, G* η -Alkoxy- oder Aminomethylgruppen und R_Q ist eine Amino- oder Hydroxylgruppe, das Salz einer Carboxylgruppe, eine geschützte Carboxylgruppe, eine Pormyloxygruppe, das Salz einer Sulfogruppe, das Salz einer SuIfoaminogruppe, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydrazino-, Alkylhydrazino-, Phenylhydrazino- oder ^Alkylthio)-thioxomethyl7-thiogruppe.

Bevorzugte carbocyclische aromatische Acylreste haben die allgemeine Formel

r - 9 - π

wobei R_e vorzugsweise das Salz einer Carboxylgruppe oder einer Sulfogrupp.e ist, und

wobei R vorzugsweise das Salz einer Carboxyl- oder Sulfogruppe ist.

(c) Heteroaromatische Reste der Formel

_{B (CH} , JL, R_f-o-CH₂-c- .

r 2 η ₀

O ti

I' Rf -S -CH- -C- ,

R^-CH-C- , £2

I OO

R H Ii

^e R_f-C—C-

η hat den Wert O oder 1 oder 2 oder J>, R hat die vorstehend angegebene Bedeutung und R- ist ein substituierter oder unsubstituierter 5-, 6- oder 7-glied.:riger heterocyclischer Ring mit 1 oder 2 oder 3 oder 4 (vorzugsweise Λ oder 2) Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen. Beispiele für heterocyclische Ringe sind Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Pyrimidinyl-, Thiadiazolyl- und Tetrazolylgruppe. Beispiele für Substituenten sind Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, geschützte Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, G^_n~ Alkylreste, C,, ^-Alkoxyreste oder die Gruppe

. O
H

HOOC-CH-CH₀-O-C-NH- .

I ²

Bevorzugte heteroaromatische Acylreste umfassen die Gruppen der vorstehend angegebenen Formeln, in denen R- eine 2-Amino—4— thiazolyl-, 2-Amino-5-halo-4-thiazolyl-, 4-Aminopyrimidin-2-yl-, 5-Amino-1,2,4—thiadiazol-3-yl-, 2-Thienyl-

L J

Γ - 10 -

2-furanyl- oder 6-Aminopyridin-2-yl-gruppe ist.

(d) /7T^zl--substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl7-amino7-arylacetylgruppen der Formel

0 0 .. .

Ii H / V

-C-CH-NH-C-N N-R,

oo

in der R ein aromatischer Rest (einschließlich carbocycli-

scher aromatischer Reste der Formel

und heteroaromatischer Reste der Definition für R~) ist und R, ein Alkyl- oder substituierter Alkylrest ist, wobei der Alkylrest durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituiert ist, eine Arylmethylenaminogruppe der Formel -N=CH-R_n., wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, eine Arylcarbonylamino-

gruppe der Formel
0

Il

-NH-C-R , wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat,

D D

oder eine Alkylcarbonylaminogruppe ist. 25

In bevorzugten /7r4-substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl7-amino7-arylacetylgruppen bedeutet R, eine Äthyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe.

(e) (Substituierte Oxyimino)-arylacetylgruppen der Formel

ο
Il

-C-C=N-O-R.
I ι
R

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R. S ·*·

ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylamino-

Γ - 11 - η

Il

carbonyl- oder Arylaminocarbonylrest der Formel -C-NH-R ist,

S wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder ein

S
substituierter Alkylrest, wobei die Alkylgruppe durch eines

oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio-, aromatische Gruppen (wie durch R wiedergegeben),

S Carboxylgruppen, einschließlich deren Salze, Amido-,Alkoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy-(phenylmethoxy)-phosphinyl- oder Dialkoxyphosphinylgruppen substituiert ist.

Bevorzugte (substituierte Oxyimino)-arylacetylgruppen sind Verbindungen, in denen R eine 2-AmJJiO-^-thiazolylgruppe bedeutet. Ebenfalls bevorzugt sind solche Gruppen, in denen R. eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-i-methyläthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl- oder I-Carboxycyclopropylgruppe ist.

(f) (Acylamino)-arylacetylgruppen der Formel OO

ti it

-C-CH-NH-C-R.
I 3

wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R- die Gruppe

'n^⁰"' eine Amino-, Alkylamino-, (Cyanoalkyl)-amino-, Amido-, Alkylamido- oder (Cyanoalkyl)-amidogruppe oder eine Gruppe der Formel

NH NH- O

Ii /r-\ ι ² Il

-CH-,-NH-C—(f ^NN -CH-CH--C-NH-CH-,

HO

J-X

O--N(CH₀-CH--OH)₉ -fi V-CH^, λ 2. Δ Δ, \r=_N ^J

)Η

oder

Bevorzugte (Acylamino)-arylacetylgruppen der vorstehenden Formeln schließen diejenigen Gruppen ein, in der R. eine

Amino- oder Amidogruppe ist jenigen Gruppen, in denen R gruppe ist.

Ebenfalls sind bevorzugt dieeine Phenyl- oder 2-Thienyl-

amino7-arylacetylgruppe der Formel

O O

Il II -

-C-CH-NH-C-N

i ι

CH₂-CH₂

in der R_. die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R₁. ein Wasserstoffatom, eine Alkylsulfonyl- oder Arylmethylenaminogruppe der Formel -N=CH-R ist, wobei R die vorste-

O O

hend angegebene Bedeutung hat, eine Gruppe der Formel 0

ti

-C-R_m, wobei R_ffi ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder HaIogenalkylrest ist, eine aromatische Gruppe wie sie vorstehend für R beschrieben ist, eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe bedeutet, wobei die Alkylgruppe durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituiert ist.

Bevorzugte/22^-substituierte-2-Oxo-1-imidazolidinylZ-

r - 13 - π

carbonylZ-aminoZ-arylacetylgruppen der vorstehend angegebenen Formel schließen diejenigen Gruppen ein, in denen R eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet. Ebenfalls bevorzugt sind diejenigen Gruppen, in denen R^. ein Wasserstoffatom, eine Methylsulfonyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe bedeutet.

Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Basen ableiten. Beispiele sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, wobei Kaliumsalze bevorzugt sind, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin, Hydrabamin und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die ungiftigen, pharmakologisch verträglichen Salze sind bevorzugt. Andere Salze sind ebenfalls brauchbar, z.B. zum Isolieren oder zur Reinigung des Produkts.

Die Salze werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der freien Säure mit mindestens einem Äquivalent der entsprechenden Base in einem Lösungsmittel oder einem Reaktionsmedium hergestellt, in welchem das Salz unlöslich ist. Die Umsetzung kann auch in Wasser erfolgen. Danach wird das Wasser durch Gefriertrocknen entfernt. Durch Neutralisation des Salzes mit einer unlöslichen Säure, wie einem Kationenaustauscherharz in der H-Form, z.B. einem Polystyrolsulfonsäure-Harz, wie Dowex 50, oder mit einer wäßrigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Dichlormethan, kann die freie Säure erhalten werden. Gegebenenfalls kann sodann ein anderes Salz hergestellt werden.

Aus der GB-OS 2 125 794- sind ß-Lactam-Antibiotika und Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 35

5 / 6
N-O-C—COOH

und ihre Salze und Ester bekannt. R^, bedeutet ein Wasserstoff atom oder einen Acylrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und R-,, R^, R₁- und Rg haben die nächstehend angegebene Bedeutung. Weiterhin sind in dieser Offenlegungsschrift Zwischenprodukte der allgemeinen !Formel

§4
A₁-NH-CH C-R₃

X N-O-CH CHCO alkyl

O NHA_

beschrieben, in der A^ und A₂ Amino-Schutζgruppen sind.

Die erfindungsgemäßen ß-Lactame sind in der 1-Stellung durch eine Gruppe der allgemeinen Formel

Rc R-7

ι⁵ Γ

-O-C— C-COOH I I

^{b 8}

substituiert. Beispiele für Ester dieser Gruppe sind Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, (Cycloalkyl)-alkyl-, R_x-Alkyl-, Trialkylsilylalkyl-, Mono-, Di- oder Trihaloalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Diphenylmethoxycarbonylalkyl-, Carbamoylalkyl-, Alkylcarbamoylalkyl-, Dialkylcarbamoylalkyl-, Indanyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenylalkyl-,(substituierte Phenyl)-alkyl- und R -carbonylalkylester, Ester der Gruppe 0

Il

-C₁H-O-C-Y. in der Y-, in Wasserstoff atom, ein Alkylrest

oder eine Phenylgruppe und Y. ein Wasserstoffatom, ein

L. J

~¹⁵~ 3Α33676^Ί

Alkyl-, Cycloalkyl-, (Cycloalkyl)-oxy-, Phenyl- oder Alkoxyrest ist oder Y₂- und Y^ zusammen die Gruppe -(CH_P)p-,-(CH )_-.

-CH=CH- oder ν / bedeuten,oder Ester der Gruppe

3 ' "3

Hydrolysierbare Ester sind diejenigen Ester, die in vivo hydrolysiert werden unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure. Diese Verbindungen zeigen die antibiotische Aktivität der Carbonsäure. Nichthydrolysierbare Ester, d.h. Ester, die in vivo nicht zur entsprechenden Carbonsäure hydrolysieren, kommen erfindungsgemäß als Zwischenprodukte in Frage. Einige dieser Verbindungen sind ebenfalls aktive Antibiotika.

ι 5 ^7

ß-Lactame mit der Gruppe -O-C—c-COOH oder deren Ester oder

er , y

6 8

Salze in der 1-Stellung und einer Amino- oder Acylaminogruppe in der 3-Stellung enthalten mindestens ein chirales Zentrum, nämlich das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des ß-Lactam-Ringes, an dem die Amino- oder Acylaminogruppe steht. Die vorliegende Erfindung betrifft diejenigen ß-Lactame, die vorstehend beschrieben sind, deren Stereochemie am chiralen Zentrum in der 3-Stellung des ß-Lactam-Ringes die gleiche ist wie die Konfiguration am Kohlenstoffatom in der 6-Stellung der natürlich vorkommenden Penicilline, v/ie Penicillin G, und die Konfiguration am Kohlenstoffatom in der 7-Stellung der natürlich vorkommenden Cephamycine, wie Cephamycin C. Die Erfindung betrifft ebenfalls die razemischen Gemische, welche die vorstehend beschriebenen ß-Lac-

tarne enthalten.

Die ß-Lactame der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind aktiv gegenüber den verschiedensten gram-negativen und gram-positiven Keimen. Die Verbindungen der Erfindung kön-

nen zur Bekämpfung bakterieller Infektionen, einschließlich Infektionen der Harnwege und der Atmungsorgane einge-

setzt werden. Die Verbindungen der Erfindung können in gleicher Weise appliziert werden wie die bekannten ß-Lactame.

Die ß-Lactame der Erfindung können hergestellt werden aus einer Aminosäure der allgemeinen Formel II

OH _SR₄ NH--CH C-R

² (H)

-OH

Zunächst wird die Aminogruppe mit einer üblichen Schutzgruppe z.B. einer tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder o-Nitrophenylsulfenylgruppe geschützt. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III erhalten. OH _nR₄

. C-R^

(III) OH

In der allgemeinen Formel III und in der Beschreibung bedeutet der Rest A^ eine Stickstoff-Schutzgruppe. Für bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I kann die gewünschte Acylgruppe R^ als Schutzgruppe A^ verwendet werden. Sie liegt somit schon zu Beginn der Reaktionsfolge vor.

Die Umsetzung einer N-geschützten Aminosäure der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV R₅ R

H N-O-C-C-COOZ (^IV)

ΖΓ| 3

^R6 ^Ra

liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel V

OH R-

^{L X}CH C^x-1r, (V)

NH-O-C—C-COOZ

Il 3

^R6 ^Ra

In der allgemeinen Formel V und in der Beschreibung bedeutet der Rest Z, eine Carboxyl-Schutzgruppe.

Die Hydroxylgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel V wird in eine nukleofuge Abgangsgruppe überführt, beispielsweise unter Verwendung von Methansulfonylchlorid (Methansulf onyl wird nachstehend abgekürzt mit "Ms" bezeichnet).

Die vollständig geschützte Verbindung der allgemeinen Forniel VI

A₁-NH-CH

wird durch Behandlung mit einer Base, wie Kaliumcarbonat,
cyclisiert. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, und unter Rückfluß durchgeführt. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII erhalten

§4
A₁-NH-CH C-R,

NH-O-C—C-COOZ

Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel V
ohne vorherige Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine nukleophile Abgangsgruppe cyclisiert werden. Durch Behandlung
einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit Triphenylphosphin und Azodicarbonsaurediäthylester oder Tetrachlorkohlenstoff wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII erhalten.

Beide vorstehend beschriebenen Verfahren zum Ringschluß
einer Verbindung der allgemeinen Formel V haben eine Inversion der Stereochemie der Substituenten R_x und R. zur Folge.

Γ - 18 -

Die Abspaltung der Amino-Schutzgruppe aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VII kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Wenn beispielsweise die Schutzgruppe eine tert.-Butoxycarbonylgruppe ist, kann zur Abspaltung der Schutzgruppe TrifIuoressigsäure verwendet werden. Wenn die Schutzgruppe eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, kann diese durch katalytische Hydrierung z.B. in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff, abgespalten werden. Wenn die Schutzgruppe eine o-Nitrophenylsulfenylgruppe ist, kann zur Abspaltung dieser Gruppe p-Toluolsulfonsäure zusammen mit p-Thiocresol verwendet werden. Es werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erhalten.

?4
NH-CH C-R

_{5 7}

CN_o-C— C-C-OZ- (VIII) S ι I Il ³

^{0 R}6 ^R8 °

Diese Verbindungen sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung. Diese Verbindungen sind somit ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Zur Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IX ο

R₁ -NH-CH C-R

1 ι

N-O-O-C-C-OZ₃ (IX)

können die üblichen Acylierungsverfahren angewendet werden. Beispiele für derartige Verfahren sind die Umsetzung mit einer Carbonsäure (IL-OH) oder dem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid. Die Umsetzung mit einer Carbonsäure verläuft besonders glatt in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid und einer

Substanz, die ein reaktionsfähiges Zwischenprodukt in situ bilden kann, wie N-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuecinimid. Wenn die Acylgruppe R_x, eine reaktionsfähige funktionelle Gruppe enthält, z.B. eine Amino- oder Carboxylgruppe, kann es erforderlich sein, zunächst diese funktionellen Gruppen zu schützen, sodann die Acylierungsreaktion durchzuführen und schließlich aus dem erhaltenen Produkt die Schutzgruppe abzuspalten.

Die Abspaltung der Carboxyl-Schutzgruppe, gegebenenfalls gefolgt von einer Veresterung, liefert die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rp ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII können auch noch auf andere Weise in die Endprodukte der allgemeinen Formel I überführt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel VII mit N-Methyl-N-trimethylsilyl-trifluoracetamid (MSTFA) und einem Silan, wie Jodtrimethylsilan zur Spaltung der A^- und Z^-Gruppen umgesetzt werden. Es wird die entsprechende 5-Trimethylsilylamino-Verbindung erhalten, die auf die vorstehend beschriebene Weise acyliert werden kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Metho:cygruppe bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VII hergestellt werden. Durch Halogenierung, vorzugsweise Chlorierung des Amid-Stickstoffs einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der A^, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine Benzylcarbonylgruppe bedeutet, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel X erhalten.

Cl R₄

A-N-CH C-R

^L \ _R

fs h

N-O-C—C—C-OZ-

Tl''³

^R6 ^R8

^Γ" - 20 - Π

Reagenzien und Verfahren zur N-ChIorierung von Amiden sind bekannt. Beispiele für Reagenzien sind tert.-Butylhypochlorit, Natriumhypochlorit und Chlor. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, oder in einem zweiphasigen

Lösungsmittelsystem, wie Wasser/Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumborat-decahydrat, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur durchgeführt.
10

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel X mit einem Methoxylierungsmittel, z.B. einem Alkalimetallmethylat, liefert eine Verbindung (in Kombination mit seinem Enantiomeren, wenn R^ und R^, gleich sind oder wenn X ein razemisches Gemisch ist) der allgemeinen Formel XI

OCH₃

A. -NH-CH-

Lo-c—c—c-oz,

" ι ι Il 3

Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei verminderten Temperaturen, durchgeführt werden.

Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem einstufigen Verfahren in eine Verbindung der allgemeinen Formel XI überführt werden. Zunächst kann das Methoxylierungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII vermischt und sodann das N-Chlorierungsmittel dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden.

Die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI in das Endprodukt der allgemeinen Formel I kann auf die vorstehend beschriebene Weise zur Umwandlung eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel VII in ein Endprodukt der Erfindung erfolgen.

L. j

Γ - 21 - "ι

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können in an sich bekannter Weise hergestellt werden; vgl. z.B. Synthesis (1979),S. 216, und J. Org. Chem. Bd. 44 (1979), S.3967.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV können folgendermaßen hergestellt werden: Zunächst wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XII

C=C-COOalkyl. (XU)

R,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII

alkyl

C=N-OH alkyl zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV

alkyl R₅ R₇

C=N-O-C—CH-COOa1ky1

alkyl R, ο

umgesetzt. Es kann auch eine Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV

alkyl-O

\:=n-oh (²^)

alkyl

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI alkyl-O R₅ R₇

\:=N-O-C—CH-COOalkyl .(XVI) alkyl R_c

umgesetzt werden. Die Hydrolyse der Verbindung der Formel XIV oder XVI liefert ein Salz der entsprechenden Ver-

bindung der allgemeinen Formel XVII

?5

H N-O-C-CH-COOH . (XVIl)

Die Partialhydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI mit Chlorwasserstoff liefert ein Salz der allgemeinen Formel XVIII _{R R}

HCl'H₂N-O-C-CH-COOalkyl (XVIII)

^6

Γ - 22 -

Dieses Verfahren ist zweckmäßig, wenn der Alkylester eine geeignete Schutzgruppe (Z^) ist.

Bevor eine Carboxyl-Schutzgruppe (Z^) an eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII angelagert werden kann, muß die Aminogruppe zunächst in an sich bekannter Weise geschützt werden. Die Carboxyl-Schutzgruppe (Z,) kann dann angefügt werden. Hierauf wird die Amino-Schutzgruppe abgespalten, und es wird die entsprechende Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV erhalten.

Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII oder XV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX

M? . .

Z₄-C-C-COOalkyl (XIX)

in der Ζ_/μ eine nukleofuge Abgangsgruppe, wie ein Chloratom, eine p-Toluolsulfonyl- oder Methansulfonylgruppe ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XX

alkyl R_c R-

X=N-O-C—C-COOalkyl (XX) ^ i I
alkyl R, R_n

oder der allgemeinen Formel XXI

alkyl-O R_c R„
\ I⁵ I⁷
C=N-O-C- C-COOalkyl

alkyl" R R

umgesetzt v/erden. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XX oder XXI auf die zur Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV beschriebene Weise liefert die entsprechende Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV.

Die Beispiele erläutern das Verfahren zur Herstellung der

Verbindungen der Erfindung.

^L J

Beispiel 1 ( 3S-trans )-/3-/77Ttert. -Butyloxy )-carbonyl7-amino7-4- methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-ß-propansäure-diphenylπlethylester

A) N-Phthaloyl-ß-aminoxypropansäure Eine Lösung von 29,6 ml (0,36 Mol) Pyridin in 25 ml wasserfreiem Dioxan wird tropfenweise zu einer Lösung von 26,6 g (0,18 Mol) Phthalsäureanhydrid und 25,5 g (0,18 Mol) ß-Aminoxypropansäure-hydrochlorid in 100 ml wasserfreiem Dioxan gegeben. Das Gemisch wird 3 bis 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in kaltem Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Danach wird die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert.

Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und sodann mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Calciumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einge-.dampft. Der Rückstand wird aus heißem Äthanol umkristallisiert. Es werden 7,2 g der Titelverbindung vom F. 128 bis 139°C (Zers.) erhalten.

B) N-Phthaloyl-ß-aminoxypropansäure-diphenylmethylester Eine Lösung von 8,6 g (0,044 Mol) frisch hergestelltem Diphenyldiazomethan in 70 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Lösung von 9,5 S (0,04 Mol) N-Phthaloylß-aminoxypropansäure in 30 ml Dioxan gegeben. Danach wird das Gemisch über Nacht gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und zweimal mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen. Danach wird die Chloroformlösung über Calciumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C) digeriert. Es werden 15,0 g der Titelverbindung in Form schwach rosafarbener Kristalle vom F. 114 bis 118⁰C erhalten.

Γ - 24 - Π

C) ß-Aminoxypropansäurediphenylmethylester 16,1 g (0,04 Mol) N-Phthaloyl-ß-aminoxypropansäurediphenylmethylester werden in 80 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf O⁰C abgekühlt und tropfenweise bei O⁰C mit 3,5 ml (0,072 Mol) Hydrazin-hydrat versetzt. Das Gemisch wird 4- Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das ausgefällte Phthalhydrazid abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Unlösliche Verunreinigungen werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt in quantitativer Ausbeute die Titelverbindung als Sirup, die unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt wird.

D) 0-/2-/^Diphenylmethoxy)-carbonyl7-äthyl7-o< -N/Itert.-butyloxy)-carbonyl7-L-threonin-hydroxamat Eine Lösung von 6,35 g (0,03 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCG) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Lösung von 6,73 g (0,03 Mol) N-cX-/"(tert.-Butyloxy)-carbonyl/-L-threonin, 4,71 g (0,03 Mol) 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (HOBT) und 8,33 g (0,03 Mol) ß-Aminoxypropansäurediphenylmethylester in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0 bis 5°C gegeben. Danach wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, unlöslicher Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, und das Filtrat wird fünfmal mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, einmal mit wäßriger Pufferlösung pH 4 (Citratpuffer) und danach mit Wasser gewasehen. Danach wird die Äthylacetatlösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 12,4 g eines öligen Rückstandes, der in Acetonitril aufgenommen und über einem Molekularsieb (3a) getrocknet wird. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das rohe öl ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

I. J

E) (3S-trans)-/3-/77rtert.Butyloxy)-carbonyl7-amino7-'4~ meth.yl-2-cxo-1-azetid.inyl7-ox2;7-ß-propansäurediphen7lniethylester

7,58 g (0,029 Mol) Triphenylphosphin werden in eine Lösung · von 12,4-1 g (0,026 Mol) 0-_</5-_</^Diphenylmethoxy)-carbonyl7-äthyl7-σ< -N-^tert. -butyloxy)-carbonyl7-L-threonin-liydroxamat in I30 ml wasserfreiem Acetonitril eingetragen. Sodann wird eine Lösung von 6,0A- ml (0,043 Mol) Triäthylamin und 2,81 ml (0,029 Mol) Tetrachlorkohlenstoff in 13 ml wasserfreiem Acetonitril bei Raumtemperatur eingetropft. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Anschließend wird das Lösungs mittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird zweimal mit wäßriger Pufferlösung (pH 4 - Citratpuffer) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Es wird mit einem 2:1 Gemisch von Diäthyläther und Äthylacetat eluiert. Die Fraktionen, die kein Triphenylphosphinoxid enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Sodann wird der Rückstand durch eine zweite Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es wird mit einem 3*1 Gemisch aus Toluol und Diäthyläther eluiert. Durch Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen werden 4,6 g der Titelverbindung als sehr viskoses Öl erhalten.

Beispiel 2

/3S-/3c*(Z),4ß7^f3V7^2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-4-niethyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox2;7-ß-propan·- säure-Natriumsalz

A) (3S-trans)-₍/X3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-ox2:7-ß-propansäure-trifluoracetat

3,66 g (8,05 mMol) (3S-trans)-₍/3-/77rtert.-Butyloxy)-carbonyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox2;7-ß-propan- säurediphenylmethylester (vgl. Beispiel 1 E) werden bei -10⁰C in einem Gemisch aus 1,6 ml (1,47 mMol) Anisol und

ι"' - 26 - Ί

16 ml Trifluoressigsäure gelöst. Das Gemisch wird 10 Minuten später bei einer Badtemperatur von 0 bis 5°C unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit wasserfreiem Diäthyläther digeriert. Die organische Phase wird von dem halbfesten Produkt abgetrennt. Das Produkt wird unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es werden 1,17 g der Titelverbindung erhalten.

B) /3S-/3 ot(Z),4ß77-/73-//T2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-ß- propansäure-Natriumsalz

0,93 ml (5,04- mMol) N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid werden in eine Suspension von 0,48 g (1,59 mMol) (3S-trans)-/r3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-oxy/VB-pro- pansäure-trifluoracetat in 6 ml eines wasserfreien Gemisches aus Acetonitril und Tetrahydrofuran (1:1) bei O⁰C eingetragen. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 5 nil wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und danach bei 0 C zu einem Gemisch aus 0,51 g (1,59 mMol) wasserfreiem (Z)-2-Amino-<X-(methoxyimino)-4—thiazolessigsäure-1-hydroxybenzotriazolester in 5 mi wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Danach wird das Gemisch über Nacht gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und mit 1 ml Methanol und danach mit eiskaltem Wasser versetzt. Hierauf wird der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von Natriumbicarbonatlösung auf 6,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, nochmals mit Diäthyläther gewaschen und anschließend gefriergetrocknet. Durch Reverse-Phase-Chromatographie an HP-20 Harz mit Wasser als Eluierungsmittel und Gefriertrocknen der entsprechenden Fraktionen werden 210 mg der Titelverbindung

vom F. y 100 G (Zers.) erhalten.
35

Γ _ 27 - Π

Beispiel3

/3S-/3CX (Z) ,4ß77-/73-/7r2-Amino-4-thiazolyl)/Ti-carboxy-1-methyläthoxy)-imino7-acetyl7-amino7-4~methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-ß-propansäure-Natriumsalz 1,11 ml (6,02 mMol) N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid werden in eine Suspension von 0,57 g (1,9 mMol) (3S-trans)-/^3-Amino-A—methyl-2-oxo-1 -azetidinyl )-oxy_7-ß-propansäuretrifluoracetat in 6 ml eines wasserfreien Gemisches aus Acetonitril und Tetrahydrofuran (1:1) bei O⁰C gegeben. Nach 50minütigem Rühren bei Raumtemperatur werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgenommen und sodann bei Raumtemperatur zu einem Reaktionsgemisch aus 0,84 g (1,9 mMol) (Z)-2-Amino-o<-/Ci-diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-imino-4--thiazolessigsäure, 0,3 g (1,9 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 0,39 g (1,9 -Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Dieses Reaktionsgemisch,wurde vorher 2 Stunden bei 50°C gerührt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die entstandene Fällung abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, mit 1 ml Methanol und danach mit Eiswasser versetzt und der pH-Wert des Gemisches mit Natriumbicarbonatlösung auf 6,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und gefriergetrocknet. Das erhaltene /3S-/3 c*(Z) , 4-β_77-/73-/7Γ2-Amino-4-thiazolyl)-_//^r(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methyl- äthoxy)-imino7--acetyl7-amino7-4-- methyl^-oxo-i-azetidinyl/-oxy_7-ß-propansäure-Natriumsalz wird an HP-20 Harz chromatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch aus Wasser und Aceton. Die entsprechenden Fraktionen werden gefriergetrocknet. Es wird ein farbloses Pulver erhalten, das bei -10 C zu einem Gemisch aus 3,8 ml Trifluoressigsäure und 0,38 ml Anisol gegeben wird. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther und Eis-

Γ - 28 - Π

wasser versetzt und der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von Natriumbicarbonatlösung sofort auf 6,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und gefriergetrocknet. Die erhaltene rohe Titelverbindung wird durch Reverse-Phase-Chromatographie an HP-20 Harz gereinigt. Es wird mit Wasser eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden gefriergetrocknet. Es werden 0,29 g eines farblosen Feststoffes . erhalten, der sich oberhalb 110⁰C zersetzt.

Beispiel 4

(3S-trans)-/73-/7rPhenylniethoxy)-carbonyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-ß-propansäure-methylester

A) ß-Aminoxypropansäuremethylester-hydrochlorid Eine Lösung von 37,9 g (0,44 Mol) Acrylsäuremethylester in 100 ml wasserfreiem Dioxan wird langsam in ein Gemisch aus 41,3 g (0,4 Mol) Äthylacetohydroximat und 2,2 g (0,04 Mol) Natriummethoxid in 400 ml wasserfreiem Dioxan bei 20⁰C eingetropft. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der flüssige Rückstand wird in wasserfreiem Diäthyläther aufgenommen, filtriert und unter vermindertem Druck fraktionierend destilliert. Die bei Kp. 100 bis 115°C/16 Torr siedende Fraktion wird gesammelt. Es werden 53,6 g Produkt erhalten. 18,9 g (0,10 Mol) dieses Produktes werden in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit 1,8 ml (0,1 Mol) Wasser versetzt und das Gemisch mit Chlorwasserstoff gas unter Kühlung gesättigt. Die erhaltene klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige

Rückstand kristallisiert nach Zusatz von Isopropanol und nach dem Abkühlen auf -10°C. Das Gemisch wird mit eiskaltem Diäthyläther unter Rühren versetzt. Die hygroskopischen, farblosen Kristalle werden abgesaugt und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute 12 g der

Titelverbindung.

B) 0-/2-(Methoxycarbonyl)-äthyl7-cx-N-/rphenylmethoxy)-. c arb onyl7-L-thre onin-hydroxamat

Eine Lösung von 5,07 g (0,02 Mol) /TPhenylmethoxy)-carbonyl7-L-threonin in 15 ml Wasser wird in eine Lösung von 4,67 g (0,03 Mol) ß-Aminoxypropionsäuremethylester-hydrochlorid eingetropft. Der pH-Wert der Lösung wird durch gleichzeitige Zugabe von 2N Natronlauge auf 4 bis 5 eingestellt. Unter pH-Kontrolle (pH 4 bis 5) wird eine Lösung von 4,22 g (0,022 Mol) N-Äthyl-N^l-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydro-Chlorid in 5 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit 1N Citronensäure, 5N wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und danach über Calciumsulfat getrocknet. Danach wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein wachsartiges farbloses Produkt erhalten.

C) (3S-trans)-/75-/7TPkenylmethoxy)-carbonyl/-amino7-4-methyl-2-oxo-i -azetidinyl7-oxv7-ß--p:ropansäure-methylest er Gemäß Beispiel 1 C wird aus 4,95 g (14· mMol) 0-/2-(Methoxycarbonyl)-äthyl/- &. -N-/(phenylmethoxy)-carbonyl7-L-threoninhydroxamat, 4,04 g (15»4- mMol) Triphenylphosphin, 3,22 ml (23,1 mMol) Triäthylamin und 1,50 ml (15,5 mMol) Tetrachlorkohlenstoff die Titelverbindung hergestellt. Die Chromatographie des rohen Reaktionsproduktes an Kieselgel (Eluieren mit Toluol) liefert ein farbloses, hochviskoses Öl. Ausbeute 2,7 g.

Beispiel5

/3S-/3 cX (Z),4ß77-3-/7r2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-

säuremethylester

0,765 g (2,38 Mol) (3S-trans)-/73-/7<TPhenylmethoxy)-carbonyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-ß-propansäure methylester werden in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid

I' - 30 -

gelöst und in Gegenwart von 0,4 g lOprozentigem Palladiumauf-Kohlenstoff hydriert. Nach 40 Minuten wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat zu einer Lösung von 0,76 g (2,38 mMol) (Z)-2-Amino-Ot-(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure-1-hydroxybenzotriazolester in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit 5piOzentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet.Nach dem Filtrieren und Eindampfen unter vermindertem Druck wird ein Rückstand erhalten, der sich beim Digerieren mit wasserfreiem Diäthyläther verfestigt. Ausbeute 0,46 g der Titelverbindung vom F. oberhalb 60 C unter Zersetzung.

Beispiel 6

/3"S-/3V (Z) ,4ß77-/73-/7r2-Amino-4-thiazolyl)-/r^/l-carboxy-1-methyläthoxy)-imino7-acetyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azeti- dinyl7-ox27-ß-P^opansäure-methylester 1,05 g (2,38 mMol) (Z)-2-AmXnO-CX-ZCi-diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-imino7-^z*~thiazolessigsäure, 0,37 S (2,38 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 0,49 g (2,38 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml wasserfreiem Dimethylforraamid werden 2 Stunden bei 50 C gerührt. Danach wird die entstandene Fällung abgesaugt.

0,765 g (2,38 mMol) (3S-traiis)-/75-/7rHienylmethoxy)-carbonyl7-ajnino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy^-ß-propansäure- methylester (vgl. Beispiel 4) in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden etwa 40 Minuten in Gegenwart von 0,4 g lOprozentigem Pailadium-auf-Kohlenstoff hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert. Die beiden Filtrate werden vereinigt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.

Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat auf-

genommen, filtriert, mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Danach wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,3 g rohe /5o-/5Ct(Z), 4ߣ7-/75-/7t2-Amino-4-thiazolyl)-/ti-diphenylmethoxycarbonyl-1- methyläthoxy)-imino7-acetyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_/-ß-propansäuremethylester erhalten. Diese Verbindung wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Eluiert wird mit Äthylacetat. Es werden 0,96 g vom F. oberhalb 55°C (Zers.) erhalten.

Eine Lösung von 2,93 nil Trifluoressigsäure und Anisol (10:1) wird auf -10⁰C abgekühlt und dazu 0,83 g (1,33 mMol) des Azetidins gegeben. Nach 15minütigem Rühren bei O⁰C wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 5°C abdestilliert. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und mit eiskaltem Wasser versetzt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von Natriumbicarbonatlösung auf 6,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Diäthyläther gewaschen und gefriergetrocknet. Das rohe Salz wird durch Reverse-Phase-Chromatographie an HP-20 Harz gereinigt. Eluiert wird mit einem Gemisch aus Wasser und Aceton. Die produkthaltigen Fraktionen werden gefriergetrocknet. Nach dem Digerieren mit wasserfreiem Diäthyläther

v/erden 0,395 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten, der sich oberhalb 56°C zersetzt.

Claims (8)

VOSSIUS · VOSSIUS · TA.ÜC'H N*E^'-:H:Ey NEMANN -RAUH PAT E NTA N WALTE 3A33676 SIEBERTSTRASSE 4 ■ 8000 MÜNCHEN 86 · PHONE: (Ο8Θ) 47 W 75 CABLE: BENZOLPATENT MDNCHEN -TELEX B-29 45 3 VOPAT D 5 u.Z.: T 275 (Vo/H) Oase: A-551987-H 13·9·1984 VON HEIDEN, GESELLSCHAFT MIT BESCHRÄNKTER HAFTUNG Volkartstr. 83, 8000 München 19 "3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl-ß-oxypropionsäure-Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel" Priorität: 14.9-1983, V.St.A., Nr. 531 987 : : Patentansprüche

1. 3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl-ß-oxypropionsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I

I₂ 14

R₁-NH-C C-R₃

^R5^R7

I 5 TJ Ν—Ο—C—C-COOH (I)

C ^R6 *

und ihre Ester und Salze, wobei

R^ ein Acylrest ist, der sich von einer Carbonsäure ab-

30 leitet,

Ro ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist, R, und R₂, gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl- oder einen 4~, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus bedeuten oder einer der Reste R-, und R,. ein Wasserstoffatom und

3 4

L J

der andere Rest eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl- oder 2-Phenyläthinylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CH₂X^, eine Carboxylgruppe, eine Gruppe der Por-

ti ι 3 13

mel -S-X₂I -O-X₂i -A-C-NX₆X₇ , -o-C-X oder -S-C-X₄

ist, wobei X^ eine Azido-, Amino-, Hydroxy-, Alkanoylamino-, Phenylcarbonylamino-, substituierte Phenylcarbonylamino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-,substituierte Phenylsulfonyloxy-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cyanogruppe, eine Gruppe der Formel

0
-A-C-NX₆X₇, -S-X₂ oder -0-X₂ ist, X₂ ein Alkyl-, substituierter Alkyl-, Phenyl-, substituierter Phenyl-, Phenylalkyl-, substituierter Phenylalkyl-, Alkanoyl-, Phenylalkanoyl-, substituierter Phenylalkanoyl-, Phenylcarbonyl-, substituierter Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylrest ist, einer der Reste X-, und X,. ein Wasserst off atom

em 3 4

und der andere Rest/Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist oder X₂. und X₁. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden, X₁-eine Eormyl-, Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, substituierte Phenylcarbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, substituierte Phenylalkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, substituierte Aminocarbonyl- oder Cyanogruppe ist, A die Gruppe -CH=CH-, -(CHg)_n-, -CH₂-O-, -CH₂-NH- oder -CH₂-S-CH₂"*bedeutet, η den Wert 0 oder 1 oder 2 hat, X_c und X_n gleich oder verschieden sind und jeweils ein

on ^Ö /

Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist oder Xg ein Wasserstoffatom ist und X„ eine Amino-, substituierte Amino-, Acylamino- oder AIkoxygruppe ist oder Xg und X₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5-? 6- oder 7-

gliedrigen Heterocyclus bedeuten, R,- und Rg gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder

L J

343367(3

Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkyl-, substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-^-alkyl-, Cycloalkenyl-alkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenylalkyl- oder substituierte Phenylalkylgruppe bedeutet oder R^ und Rg zusammen die Gruppe sCZ^Zp bilden, Rn ein Wasserstoffatom und Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe ist oder Rr₇ und Rg zusammen die Gruppe ^Ζ,,Ζο oder ein Carbonylsauerstoffatom bilden,und Z^ und Zp gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest bedeuten.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R₂ ein Wasserstoffatom ist.

3·- Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R^ und R^ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten. 20

4·. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R^ und R^ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten«

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4-, wobei die Reste R₁-, Rg, R₇ und Rg jeweils Wasserstoff atome sind.

6. Verbindungen nach einem der Ansprüche Λ bis 5* wobei

R^ die Gruppe
O

-C-C=N-O-R, N'
^-S

und R^ eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-1-methyläthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl- oder 1-Carboxycyclopropylgruppe ist.

7· Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei IL die Gruppe

ο I! -C-C=N-O-CH.

10

^H2^M

ist.

8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R^ die Gruppe

-C-C=N-O-C-COOH

i_H.

ii I

20

ist.

9· Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis

30 35