DE3229439A1

DE3229439A1 - 2-oxo-1-((acylamino)-sulfonyl)-azetidine

Info

Publication number: DE3229439A1
Application number: DE19823229439
Authority: DE
Inventors: Hermann 8411 Schönhofen Breuer; Theodor Denzel; Uwe D. 8400 Regensburg Treuner
Original assignee: Heyden Von GmbH
Current assignee: Heyden Von GmbH
Priority date: 1981-08-06
Filing date: 1982-08-06
Publication date: 1983-02-24
Also published as: FR2510995B1; PH24499A; ZA825734B; CH654297A5; US4499016A; GB2104069B; NL8203124A; IT1190947B; FR2510995A1; AU8694482A; IE53666B1; HU186556B; IE821905L; BE894056A; JPH0325420B2; AU555179B2; GB2104069A; IT8222776A0; JPS5838254A; CA1198433A

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen eine neue Familie von ß-Lactam-Antibiotika dar, die als Wirkstoffe in antibakteriellen Mitteln Verwendung finden. Dabei wurde gefunden, daß der ß-Lactamkern in seiner biologischen Wirksamkeit durch einen Substituenten der Formel -SO₂-KH-CO-R am Stickstoffatom des Azetidinkems verstärkt werden kann.

Die ß-Lactame der allgemeinen Formel I

(I)

^C N-SC-NH-C-R,

und ihre Salze sind wirksam gegen eine Reihe gram-negativer und gram-positiver Bakterien.

Die ß-Lactame der allgemeinen Formel II 25

=2 §4

Il \üy

N-SO₂-NH-C-R,

und ihre Salze dienen als Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden 3-Acylamino-Verbindungen.

Die Definitionen der Symbole R, R^, R₂, R, und R^ sind in den Ansprüchen wiedergegeben. Diese Definitionen gelten für die nachfolgende Beschreibung der Erfindung, die nachstehend noch näher definiert werden.

L -J

Die Ausdrücke "Alkyl" und "Alkoxy" bedeuten geradlinige oder verzweigte Reste von Ketten, die vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen.

Die Ausdrücke "Cycloalkyl" und "Cycloalkenyl" bedeuten Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste mit 3» ^, 5» 6 oder 7 Kohlenstoffatomen.

Die Ausdrücke "Alkanoyl" und "Alkenyl" bedeuten geradlinige oder verzweigte Ketten mit vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "Halogen" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom.

Der Ausdruck "geschützte Carboxylgruppe" bedeutet eine Carboxylgruppe, die mit einer üblichen Säureschutzgruppe verestert worden ist. Diese Schutzgruppen sind allgemein bekannt (z.B. US-PS 4 144 333). Bevorzugte geschützte Carboxylgruppen sind Benzyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl- und ρ-HitrobenzyIester.

Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bedeutet eine Phenylgruppe, die durch 1, 2 oder 3 Aminogruppen (-Mp), Halogenatome, Hydroxyl- oder Trifluormethylgruppen, O^^-Alkylreste, C. ^-Alkoxy re st e oder Carboxylgruppen substituiert ist.

Der Ausdruck "Heteroaryl" bedeutet einen substituierten oder unsubstituierten 5-> 6- oder 7-gli^eclr3-S^e:a heterocyclischen aromatischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 (vorzugsweise 1 oder 2) Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, wobei der heterocyclische aromatische Ring durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxyl-, Mtro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, C_A ,,-Alkyl-, C_A ,.-Alkoxy- oder Alkylsulfonylreste, gegebenenfalls

L. J

substituierte Pheny!gruppen oder 2-Furyliminogruppen

=N-) substituiert ist. Beispiele fur Hetero-

arylgruppen sind die substituierte und unsubstituierte Pyridinyl-, iUranyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Pyrimidiny1-, Piperazinyl-, Qxazolyl-, 1,3,4-Th.iadiazolyl-, 1,2,4-Thiazolyl- oder Tetrazolylgruppe.

Der Ausdruck "Acyl" bedeutet alle organischen Reste, die sich von einer organischen Säure, d.h. einer Carbonsäure, durch Entfernung der Hydroxylgruppe ableiten. Beispiele für Acylreste sind solche Acylgruppen, die in der Vergangenheit zur Acylierung von ß-Lactam-Antibiotika einschließlich der 6-Aminopenicillansäure und ihrer Derivate und der 7-Aminocephalosporinsäure und ihrer Derivate Verwendung fanden (vgl. beispielsweise "Cephalosporine und Penicilline", Academic Press (1972), DE-OS 2 716 677, BE-PS 867 994, US-PSen 4 152 4J2, 3 971 778 und 4 172 199 und GB-PS 1 348 894). Die in der vorstehend genannten Literatur erwähnten Acylreste sind für die vorliegende Bedeutung "Acyl" mit eingeschlossen. Beispiele für weitere Acylreste sind:
(a) aliphatische Reste der allgemeinen Formel 0

in der R₁- einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Cyclohexadienyl oder Alkylrest oder einen Alkenylrest bedeutet, der mit ein oder mehreren Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Cyanomethylthiogruppen substituiert ist.

-■■β"-·'

b) carbocyclische aromatische Gruppen der folgenden allgemeinen Formeln:

? (CH₂J_n-C-,

10

CH-C-

15

20 25

O Il

O-CH-C-,

30

0 Il 5-CH₂-C-

oder

35

CH₂-S-C

in denen η den Wert O, 1, 2 oder 3 hat, E₆, R₁₇ und Rg d^e eia Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe, einen C^^-Alkyl-, C ^ ^-Alkoxy- oder Aminomethylrest und R_n eine Amino- oder Hydroxylgruppe, das Salz einer Carboy
oxylgruppe, eine geschützte Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, das Salz einer Sulfogruppe, das Salz einer Sulfaminogruppe, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, einen Hydrazino-, Alkylhydrazino-, Phenylhydrazino- oder /^Alkylthio )-thioxomethyl7-thiorest "bedeuten.

Beispiele für bevorzugte carbocyclische aromatische Acylreste sind Reste der folgenden Formel:

HO-C^{7 X}V-CH-C-

t ™ / I

wobei R vorzugsweise das Salz einer Carboxylgruppe oder einer Sulfogruppe bedeutet und die allgemeine Formel

in der Rq vorzugsweise das Salz einer Carboxylgruppe oder einer Sulfogruppe bedeutet.

L J

c) Heteroaromatische Reste der folgenden allgemeinen For meln:

R₁₀ CH C ,

^R9

O Il

R-O-CH₂-C-, ¹Q ²

O
Il
C-, oder

oo

Il Il

R-C-C-, ¹⁰

in denen η den Wert 0, 1,2 oder 3 hat, R_ die vorstehende Bedeutung hat und R^₀ einen substituierten oder unsubstituierten 5-» 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 (vorzugsweise 1 oder 2) Stickstoff-» Sauerstoff- oder Schwefelatomen bedeutet. Beispiele für heterocyclische Ringe sind die Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Pyrimidinyl- und Tetrazolylgruppe. Beispiele für. Substituenten sind Halogen, Hydroxyl, Nitro, Amino, Cyano, Trifluormethyl, C^^-Alkyl, C^^-Alkoxy oder der Rest HOOC-CH-GH₀-O-C-KH-.

I C.

Beispiele für bevorzugte heteroaromatische Acylreste sind Reste der vorstehenden allgemeinen Formeln, in denen R_1n eine 2-Amino-4~thiazolyl-, 2-Amino-5-halogen-4-thiazolyl-, 4-Aminopyrimidin-2-yl-, 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl-, 2-Thienyl-, 2-Furanyl- oder 6-Aminopyridin-2-ylgruppe bedeutet.

L J

d ) /20*·- sub st ituiert e-2, $-Dioxo-1-piperazinyl )-carbonyl7-amino.7-arylacetylreste der allgemeinen Formel

O O ,—_v
Il H / \

-C-CH-NH-C-N N-R,₉ W

in der R_x^_x. einen aromatischen Rest (einschließlich carbocyclisch aromatischer Reste, wie solche der Formel 10

und heteroaromatische Reste im Rahmen der Definition von

R_xJ₀) bedeutet und R_xJo einen Alkyl- oder substituierten Alkylrest, in dem der Alkylrest mit einem oder mehreren Halogenatomen, Cyana-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituiert ist, einen Arylmethylenaminorest (d.h. -N=CH-R_x. wobei R_xJ_x. die vorstehend genannte Bedeutung hat,einen Arylcarbonylaminorest (d.h. den Rest -NH-CO-R_xJ_x.. wobei R. die vorstehend genannte Bedeutung hat), oder einen Alkylcarbonylaminorest bedeutet.

Bevorzugte Beispiele für /2Xⁱ*—8ubBtlt-a.i.eTte-2i3-'Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl7-amino.7-arylacetylreste sind solche der vorstehend genannten Formel, in der R^p eine Äthyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe bedeutet.

d) (Substituierte-0xyimino)-aryIacetylreste der Formel

-C-C=N-O-R₁₃

R₁₁

L -1

ι in der R^y. die vorstehend genannte Bedeutung hat und R„, ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder

'.J
Alkylaminocarbonylrest oder einen Arylaminocarbonylresfc, d.h. die Gruppe -CO-MH-R^, wobei R^ die vorstehend genannte Bedeutung hat, oder einen substituierten Alkylrest, wobei der Alkylrest mit einem oder mehreren Halogenatomen, Cyano-, ITitro-, Amino-, Mercapto- oder Alkylthiogruppen, durch R^.^. definierte aromatische Reste, Carboxylgruppen und ihre Salze, Amido-, Alkoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy-, (Phenylmethoxy)-phosphinyl- oder Dialkoxyphosphinylgruppen substituiert isrt..

Beispiele für bevorzugte (substituierte-Oxyimino)-arylacetylreste sind solche, in denen R₁₁ eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe bedeutet. Bevorzugt sind auch solche Reste, in denen R₁₃ eine Methyl-, Ithyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-

1-methyläthyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe bedeutet« 20

f) (Acylamino)-arylacetylreste der allgemeinen Formel

OO Il Il

-C-CH-NH-C-R,-

in der R^ die vorstehend genannte Bedeutung hat und R,.* den Rest

" ^- (CH₂ )_n-o-f

oder eine Amino-, Alkylamino-, (Cyanoalkyl)-amino-, Amido-, Alkylamido-, (Cyanoalkyl)-amidogruppe oder folgende Reste bedeutet:

-NH-C-T \ι

ΝΗ_ O

I 2 κ

-CH-CH₂-C-NH-CH₃

Beispiele für bevorzugte (Acylamino)-arylacetylreste der vorstellenden Formel sind Reste, in denen R,.^ eine Amino- oder Amidogruppe bedeutet. Ebenso bevorzugt sind Reste, in denen R eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet.

δ) ZZ23-substituierte-2-Oxo-1-imidazolidinyl7-carbonyl7-amino/-arylacetylreste der allgemeinen Formel

3 3

C-CH-NH-C-N I j

^Rll

^N""^R [

CH₂

in der R^ die vorstehend genannte Bedeutung hat und R^c ein Wasserstoffatom, einen Alkylsulfonyl- oder Arylmethylenaminorest (d.h. -W=CH-R^y] wie vorstehend definiert), -CO-R.,-, wobei R^g ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen _mit Halogen substituierten Alkylrest bedeutet, einen aromatischen Rest (wie vorstehend mit R,.- definiert), einen Alkyl- oder substituierten Alkylrest, wobei der Alkylrest mit einem oder mehreren Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituiert ist.

xfreyprzugte/
Beispiele fto^?3-substituierte-2-Oxo-1-imidazolidinyl7~

carbonyl7-amino7-arylacetylreste der vorstellenden Formel sind Reste, in denen R^j, eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe "bedeutet. Ebenso bevorzugt sind Reste, in denen R^c ©in Wasserstoffatom, eine Methylsulfonyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden basische Salze mit zahlreichen anorganischen und organischen Basen. Beispiele für Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin und Hydrabamin. Bevorzugt sind pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei aber auch andere Salze Verwendung finden, beispielsweise bei der Isolierung und Reinigung der Verbindungen.

Einige der Verbindungen der Erfindung können aus Lösungsmitteln umkristallisiert werden, die Wasser enthalten· In diesen Fällen kann eine Hydratisierung stattfinden.

Die Erfindung umfaßt auch stöchiometrische Hydrate sowie Verbindungen mit unterschiedlichen Mengen von Wasser, die beispielsweise bei der Gefriertrocknung hergestellt werden.

ß-Lactame mit dem Substituenten -SO₂-HH-CO-R in 1-Stellung und einem Amino- oder Acylamino-Substituenten in der 3-Stellung weisen mindestens ein Chiralitätszentrum an dem Kohlenstoffatom in 3-Stellung des ß-Lactamkerns auf, das mit dem Amino- oder Acylamino-Substituenten verbunden ist. Die Erfindung betrifft solche vorstehend beschriebenen ß-Lactame, bei denen die Stereochemie am Chiralitätszentrum in der 3-Stellung des ß-Lactamkerns der Konfiguration des Kohlenstoffatom^ in der 6-Stellung des natürlich vorkommenden Penicillins (d.h. dem Penicillin G) und der Konfiguration am Kohlenstoffatom in der 7-Stellung des natürlich vorkommenden Cephamycine (d.h. dem Cephamycin C) entspricht.

Bei den ß-Lactamen der allgemeinen Formeln I und II sind die Strukturformeln in der Weise wiedergegeben, daß die Stereochemie des Chiralitätszentrums in der 3-Stellung ersichtlich, ist.

Die Erfindung betrifft auch die razemischen Gemische der vorstehend beschriebenen ß-Lactame.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der aktivierende Rest -SO₂-HH-CO-R kann durch Silylierung des ß-Lactams an das Stickstoffatom des ß-Lactamrings eingeführt werden, wobei das entsprechende 1-substituierte Silyl-Derivat erhalten wird. Beispiele für Silylierungsmittel sind Monosilyltrifluoracetamid, Trimethylsilylchlorid/Triäthylamin und Bis-trimethylsilyltrifluoracetamid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel.

Das erhaltene i-silylierte-2-Azetidinon wird mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel III

Y-SO₂-N=C=O (HI)

umgesetzt, in der Y eine Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Halogenatom bedeutet, und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel IV

HNR_aR_b (IV)

umgesetzt, wobei das entsprechende ß-Lactam mit dem aktivierenden Rest -SO₂-HH-CO-NRg₁R₁J in.der 1-Stellung erhalten wird.

Durch Umsetzung eines i-silylierten-2-Azetidinonsmit einem Isocyanat der allgemeinen Formel III und anschließende Um-Setzung mit der entsprechenden Carbonsäure - der allgemeinen Formel V

R-COOH (V)

L J

— Ίο — - -

in der R einen Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Heteroaryl-, gegebenenfalls im Phenylrest substituierten Phenylalkyl- oder (Heteroaryl)-alkylrest bedeutet, wird das entsprechende ß-Lactam mit dem aktivierenden Rest der Formel -SO₀-NH-OO-R in der 1-Stellung

C. C

erhalten.

Durch Umsetzung eines 1-silylierten-2^Azetidinons mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel III und anschließende Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel VI

R-H (VI)

in der R_d einen Alkoxy-, gegebenenfalls im Phenylrest substituierten Phenyloxy-, gegebenenfalls im Phenylrest substituierten Phenylalkoxy- oder Heteroaryloxyrest bedeutet, wird das entsprechende ß-Lactam mit dem aktivierenden Rest der allgemeinen Formel -SO₂-NH-CO-R, in der 1-Stellung erhalten.
20

Wahlweise kann auch ein Isocyanat der allgemeinen Formel III zunächst mit einer Carbonsäure der allgemeinen For- J? mel V oder einem Alkohol der allgemeinen Formel VI umgesetzt werden und das erhaltene Produkt anschließend mit einem in 1-Stellung silylierten 2-Azetidinon umgesetzt werden, wobei ein ß-Lactam mit dem allgemeinen Rest -SO₂-NH-CO-R₀ oder -S0₂-NH-C0-R_d in der 1-Stellung erhalten wird.

Eine weitere Alternative stellt die Umsetzung eines in 1-Stellung silylierten 2-Azetidinons mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel III und Wasser, oder mit einem Aminosulfonylhalogenid dar, wobei ein 2-Azetidinon erhalten wird, das eine Aminosulfonylgruppe in 1-Stellung trägt. Durch Umsetzung des 1~(Aminosulfonyl)-2-azetidinons mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R -NCO und

3.

L J

einer Base wird das entsprechende ß-Lactam mit dem aktivierenden Rest der allgemeinen Formel -SO₀-IJH-CO-IiEIR in der 1-Stellung erhalten. Durch Silylierung eines 1-(Aminosulfonyl)-2-a2etidinons (oder Entfernung eines Protons aus der Aminosulfonylgruppe) und anschließende Umsetzung mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R -CO-halogen wird das entsprechende ß-Lactam mit dem aktivierenden Rest -SO₀-M-CO-R,, in der 1-Stellung erhal-

c. C

ten.
10

Die ß-Lactame der allgemeinen Formel I, in der R- ein-Was ser stoff atom darstellt,· können aus dem in 3-Stellung geschützten Amino-2-azetidinon der allgemeinen Formel VII

CH C

I I (VII)

erhalten werden. In der allgemeinen Formel VII und der nachfolgenden Beschreibung "bedeutet "A" eine Amino-Schutzgruppe. Diese Gruppen sind allgemein auf dem Gebiet der ß-Lactame bekannt, die Auswahl der speziellen Schutzgruppe ist nicht kritisch. Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind die Benzyloxycarbonyl-, Trityl- und tert.-Butoxycarbonylgruppe.

Durch Addition eines aktivierenden Restes der Formel -SO₂-NH-CO-R an eine Verbindung der allgemeinen Formel VII gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

A-NH_n

. CH ₀

I Γ ■ Il (VIII)

^P N-SO₂-NH-C-R.

erhalten. · °

L J

- 18 -

Die Abspaltung der Schutzgruppe in der Verbindung der all gemeinen Formel VIII erfolgt auf in an sich bekannter Wei se, wobei das Schlüssel-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IX

J-

|4R₃

-N-SO₀-NH-C-R

(ix)

oder sein Salz erhalten wird. Die Art der Abspaltung der Schutzgruppe hängt von der Art der Gruppe "A" ab. Stellt beispielsweise die Schutzgruppe eine tert.-Butoxycarbonylgruppe dar, so kann die Abspaltung durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einer Säure, beispielsweise Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, erfolgen. Ist die Schutzgruppe beispielsweise eine Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Abspaltung durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII erfolgen. Auch Trimethylsilyljodid ist zur Entfernung von Benzyloxycarbonyl- und tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppen geeignet.

Die Umwandlung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel IX zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I kann durch bekannte Acylierungsverfahren erfolgen. So kann beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einer Carbonsäure (ILj-OH) oder einem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder Carbohsäureanhydrid erfolgen. Die Umsetzung mit einer Carbonsäure erfolgt geeigneter Weise in Gegenwart eines Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und einer Substanz, die zur Bildung eines aktiven Esters in situ geeignet ist, beispielsweise mit N-Hydroxybenzotriazol. In den Fällen, in denen die Acylgruppe (R,-) reaktive Funktionsgruppen, wie Amino- oder Carboxylgruppen, enthält, kann es notwendig sein, diese funktionellen Gruppen zunächst zu schützen,

L J

dann die Acylierungsreaktion durchzuführen und anschließend die Schutzgruppen wieder zu entfernen.

Als Alternative zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ep ein Wasserstoffatom bedeutet, dient ein Verfahren, bei dem zunächst wie vorstehend beschrieben ein 3-Amino-2-azetidinon der allgemeinen Formel X

=4

I j "3 (X)

^C NH

acyliert wird, wobei ein Zwischenprodukt'der allgemeinen Formel XI

R

-4

R. -NH -

CH C-R-

I ι ³ αϊ)

erhalten wird.

Die Einführung des aktivierenden Restes -SO₂-NH-CO-R in die 1-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel Xl kann in der vorstehend beschriebenen Weise erfolgen, wobei die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird. In den Fällen, in denen die Acyl-Seitenkette "R,." reaktive Funktionsgruppen, wie Aminogruppen, enthält, kann es nötig sein, zunächst diese funktioneilen Gruppen zu schützen, dann die Addition der aktivierenden Gruppe in der 1-Stellung durchzuführen und schließlich die Schutzgruppe wieder abzuspalten.

Ein weiteres Syntheseverfahren für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R« ein Wasserstoffatom bedeutet, besteht darin, daß man ein 3-Azido-2-azetidinon der allgemeinen Formel XII

L J

_ 20 -

Il (XU)

0*^c—^ΝΗ-

verwendet, in dessen 1-Stellung ein aktivierender Rest -SO₂-NH-CO-R wie vorstehend beschrieben eingeführt werden kann, wobei die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XIII

*4 _o . ·

³^cH—er ^J _o

Il I« (XIII) χ N-SO₀-NH-C-R.

o* ²

erhalten wird. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII sind neue Zwischenprodukte und stellen als solche einen Bestandteil der vorliegenden Erfindung dar.

Durch Reduktion eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XIII wird das entsprechende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IX

T \ s

yC N-SO₂-NH-C-R.

erhalten. Die Reduktion kann durch katalytisch^ Hydrierung (beispielsweise mit Palladium auf Aktivkohle oder Platinoxid) oder mit Reduktionsmitteln, wie Zink oder Triphenylphosphin, durchgeführt werden. Wie vorstehend beschrieben, können aus diesen Schlüssel-Zwischenprodukten (nämlich den Verbindungen der allgemeinen Formel IX) durch übliche Acylierungsverfahren alle Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ ein Wasserstoffatom darstellt, hergestellt werden.

L . J

Als Alternative kann ein 3-Azid.o-2-azetid.inon der allgemeinen Formel XII zum entsprechenden 3-Amino-2-azetidinon der allgemeinen Formel X

CHC3

I I (Σ)

^C-NH.

reduziert werden. Die Reduktion kann durch, katalytische Hydrierung, "beispielsweise mit Palladium auf Aktivkohle oder Platinoxid, oder mit einem Reduktionsmittel, wie Zink oder Triphenylphosphin, erfolgen. Das 3-Amino-2-azetidinon der allgemeinen Formel X kann wie vorstehend beschrieben (d.h. durch Acylierung und anschließende Einführung des aktivierenden Restes -SO₂-KH-CO-R in die 1-Stellung) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Sp ein Wasserstoffatom ist, umgesetzt werden»

ß-Lactame mit dem Rest -SO₂-UH-CO-R als Substituent in der 1-Stellung des ß-Laetamkerns und einem Acylamino-Substituenten in der 3-Stellung des ß-Lactamkerns und ihre Salze sind gegenüber' eiherReihe von gram-negativen und

gram-positiven Organismen wirksam.
25

Die Verbindungen der Erfindung können als Arzneimittel bei der Behandlung bakterieller Infektionen, beispielsweise Infektionen der Harn- und Atemwege, eingesetzt werden.

Zur Behandlung bakterieller Infektionen kann die erfindungsgemäße Verbindung in Mengen von etwa 1,4- mg/kg/Tag bis etwa 350 mg/kg/Tag, vorzugsweise von etwa 14 mg/kg/Tag bis etwa 100 mg/kg/Tag verabreicht werden. Dabei sind alle Verabreichungsformen geeignet, insbesondere solche, die bisher bei der Behandlung von Infektionen durch Penicilline und Cephalosporine angewandt wurden. Beispiele

L J

für geeignete Verabreichungen sind die orale, intravenöse und intramuskuläre Gabe sowie die Verabfolgung von Suppositorien.

Die Beispiele erläutern die Erfindung*

Bei s ρ i e 1 1

(S )-_i/'i-ZZrAminocarbonyl )-amino7-sulf onyl7-2-oxo-3-azetidinyl7-carbamidsäurephenylmethylester

A) 1-ZriR)-Carbonyl-2-methyl-(propylJ[7-2-oxo-(3S)-

//(phenylmethoxy )-carbonyl7-amino_7azetidin Eine Aufschlämmung von 12,98 g 6-Aminopenicillansäure in 140 ml Wasser, das 5,18 g Natriumbicarbonat enthält (etwa 10 Minuten gerührt, ohne daß vollständige Lösung eintritt) wird auf einmal zu 260 ml einer gut gerührten Suspension (mechanischer Rührer) von 130 g Raney-Nickel (mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 8,0 gewaschen) in einem ölbad von 70⁰C gegeben. Nach 15 Minuten wird die Aufschlämmung abgekühlt, filtriert und das Filtrat mit 5,18 g Natriumbicarbonat und einer Lösung von 11,94· g Chlorameisensäurebenzylester in 12 ml Aceton gegeben. Nach 30 Minu ten wird die Lösung -auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet, eingedampft und mit einem Gemisch von Diathylather und Hexan digeriert. Es werden 6,83 S d^er telverbindung erhalten.

B ) 1-^CAcetyloxy )-2-methyl-(propyl.)7-2-oxo-(3S)-methoxy)-carbonyl7-aminfl7azetidin

Eine Lösung von 6,83 g 1-Z?1R)~Carboxy-2-methyl-(propyl^/-2-oxo-(3S)-//(phenylmethoxy)-carbonyl7-aminQ7-azetidin in 213 ml Acetonitril wird mit 1,95 g Kupfer(II)-acetat-~monohydrat und 9»5 S Bleitetraacetat versetzt. Die Aufschlämmung wird in ein ölbad von 65⁰O₁ getaucht und gerührt; durch die Aufschlämmung wird e. in_v Stickstoff strom geleitet,

L J

^Γ - 23 - ^Π

bis das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Anschließend wird die Aufschlämmung abfiltriert und die Feststoffe mit Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in je 100 ml Äthylacetat und Wasser aufgenommen, und auf einen ph-Wert vony eingestellt· ^Die Äthyläcetatschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Es werden 6,235 g der Titelverbindung erhalten.

C) (S)-(2-0xo-3-azetidinyl)-carbamidsäurephenylmethylester

Eine Lösung von 3,12 g i-Z^Acetyloxy)-2-methyl-(propyl.)7-2-oxo-(3S)-//(phenylmethoxy)-carbonyl/-amino/-azetidin in 7° ml Methanol und 7 ml Wasser wird auf -15°C abgekühlt und mit 1,33 g-Kaliumcarbonat und 3^9 mg Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Temperaturen von -15°C bis 0⁰C gerührt. Nach beendeter Umsetzung (etwa knapp 2 Stunden), wird das Gemisch mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird auf einen pH-Wert von 5 »8 gebracht, mit Salz gesättigt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit'einem gleichen Versuch vereint und mit Diäthyläther digeriert. Es werden 3,30 g der Titelverbindung erhalten.

D) (S)-//2-0xo-1-(trimethyl)-silyl7-3-azetidinyl7-carbamidsäur epheny!methylest er

11 g (S)-(2-0xo-3-azetidinyl)-carbamidsäurephenylmethylester werden in 30 ml Acetonitril suspendiert, mit 17 ml Monosilyltrifluoracetamid versetzt, und die Suspension wird gerührt. Es wird eine klare Lösung der Titelverbindung erhalten. Diese Lösung wird zur Trockne eingedampft und mit 200 ml wasserfreiem Acetonitril wieder aufgelöst. Diese Lösung wird für die nächste Verfahrensstufe verwendet.

L J

E) (S)~/T-/7][^>Aittiiiocarbonyl)-amino7-sulfonyl7-2-oxo-3-azetidinylZ-carbamidsaurephenylmethylester

Eine Lösung von (S)^2-Qxo-1-(trimethyl)--silyl7-3-azetidinyl7-earbamidsäurephenylmethylester in wasserfreiem Acetonitril wird auf -30⁰C abgekühlt und mit 4,65 ml Chlorsulfonylisocyanat unter Rühren versetzt. Nach 1stündigem Rühren bei -30⁰C und 1stündigem Rühren bei O⁰C wird die Lösung auf -10⁰C abgekühlt und ein Ammoniakstrom über die Oberfläche der gerührten Lösung geführt, bis der pH-Wert der Lösung (bei Behandlung einer Probe mit Wasser) bei 7 bis 7»5 liegt. Das Ammoniumsalz der Titelverbindung fällt zum größten Teil aus und wird abfiltriert. Der Niederschlag wird in Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit einer 2n Natriumhydroxidlösung auf 6,5 gebracht. Etwas unlösliches Material wird abfiltriert; das Filtrat wird mit Äthylacetat überschichtet und mit 2n Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 9,4g der Titelverbindung als Rohprodukt vom F. 80⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel2 Natriumsalz des (S)-/f-/7rAminocarbonyl)-amino_/-sulfonyl/-

2-oxo-3-azetidinyl/-carbamidsäurephenylmethylesters 25

9,4 g (S)-/i-/2XAminocarbony1)-amino7-sulfonyl7-2-oxo~3-azetidinyl/-carbamidsäurephenylmethylester werden in einem Gemisch von Methanol und Wasser suspendiert. Der pH-Wert wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf 6 eingestellt und das Methanol durch Abdestillieren entfernt. Die Lösung wird durch umgekehrte Phasenchromatographie gereinigt. Die Fraktionen, die das Salz der Titelverbindung enthalten, werden gefriergetrocknet. Es wird so die reine Titelverbindung vom F. 150⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 3

Kaliumsalz des (S )—/¹T-ZZZC^Isopropylamino )-carbonyl7-amino7-s\ilfonyl7-2-oxo-3-azetidinyl7-car'bamidsäureplienylmethylesters

(S)-(2-0xo-3-azetidinyl)-carbamidsäurephenylmethylester
wird in 10 ml Acetonitril suspendiert und mit 0,94- ml
Monosilyltrifluoracetamid versetzt. Nach 30minütigem Rühren bildet sich eine klare Lösung, die auf -30⁰C abge-

kühlt wird. Anschließend wird die Lösung unter Rühren

tropfenweise mit 0,39 ml Chlorsulfonylisocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0⁰C und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird bei
-10⁰C eine Lösung von 0,4-3 ml Isopropylamin in 3 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von Kaliumperfluarbutansulfonat in Aceton und anschließender Zugabe von Diäthyläther und Petroläther werden 1,7 6 eines amorphen Feststoffes erhalten. Dieser Feststoff wird in Wasser suspendiert und diese Suspension mit einer Lösung von 2n Kaliumhydroxid auf einen pH-Wert von 6,5 gebracht.
Nach dem Abfiltrieren wird das Filtrat gefriergetrocknet; es werden 1,17 g" Rohprodukt erhalten."Dieses Material
wird durch Hochdruck-Flüssigchromatographie gereinigt.

Es wird die reine Titelverbindung vom Έ, 155 bis 17O⁰C
(Zers.) erhalten.

Beispiel 4
Natriumsalz des (S )-^1-_j/2^^Me*hLOxycarbonyl )-amino7-sulfony 17-2-oxo-3-azetidinyl7-carbamidsäurephenylmethylesters

Unter Stickstoff als Schutzgas werden 2,2 g (S)-(2-Oxo-3-azetidinyl)-carbamidsäurephenylmethylester (s.Beispiel 1 C) in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 3»4- "¹I Mono-

silyltrifluoracetamid versetzt. Nachdem sich dne klare Lösung des silylierten Ausgangsmaterials gebildet hat, wird

L J

die Lösung zur Trockne eingedampft, in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wieder aufgenommen und auf -3O⁰C abgekühlt. Diese Lösung wird unter Rühren mit einer Lösung von 2,1 g Chlorsulfonylcarbamidsäuremethylester in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0⁰C und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt; anschließend wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol aufgelöst, mit 10 ml Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 2n Natron- lauge auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und die wäßrige Phase zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die-wäßrige Phase wird mit Äthylacetat überschichtet und mit 2n Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase ein weiteres Mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es werden 3,4 g des freien Imids der Titelverbindung erhalten. Dieses Material wird in 20 ml Methanol gelöst, abfiltriert und mit 12 ml einer 1 molaren Lösung von Natriumäthylhexanoat versetzt. Fach Zugabe von 3°0 ml Diäthyläther fallen 2»5 g der Titelverbindung vom F. 106°C (Zers.) aus.

Beispiel 5

Natriumsalz des (3S)-/72-Oxo-3-^2(phenylmethyl)-carbonyl7-aminsZ-i-azetidiny^-sulfony^-carbamidsäuremethy lest era

A) (S)-3-/7£Phenylmethyl)-carbonyl7-amino7-2-azetidinon 0,86 g (S)-3-Amino-2-azetidinon werden in 40 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 5 ml Wasser versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 1,36 g Phenylessigsäure in 10 ml Tetrahydrofuran, gefolgt von 1,92 g N-Äthyl-N¹-(3-dimethylamino)-propylcarbodiimid zugegeben. Die Lösung wird durch Zugabe von 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 gebracht und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird durch Eindampfen entfernt und die

L J

zurückbleibende Suspension abfiltriert. Es werden 1 g (S)-5-//(Hienylmetliyl )-carbonyl/-amin2/-2-azetidinon vom P. 182°C (Zers.) erhalten.

B) Natriumsalz des (3S)-//2-0xo-3-^2(pkeaylmethyl )-carbonyl7-amino7-1-azetidinyl7-sulfonyl7-carbamidsäuremethylesters

0,82 g (S)-3-/7^Bienylmethyl)-carbonyl7-aminä7-2-azetidinon werden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und mit 1,4 ml Monosilyltrifluoracetamid versetzt.

Die Suspension wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich eine klare Losung bildet. Nach 60 Minuten wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 20 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Die Lösung wird auf -M-O⁰G abgekühlt und mit einer Lösung von 0,69 g Chlorsulfonylcarbamidsäuremethylester unter Rühren tropfenweise versetzt. Nach 90minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 20 ml Methanol aufgenommen. Nach Zugabe von 5 ml Wasser wird das Gemisch durch Zugabe von 2n Natronlauge auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Das Methanol wird durch Verdampfen entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt, einmal mit Ithylacetat extrahiert, dann mit Äthylacetat überschichtet und mit einer 2n Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es werden 0,8 g des freien Amins der Titelverbindung erhalten. 0,7 g des freien Amins der Titelverbindung werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 5 ^- einer 1n Lösung von Natriumäthylhexanoat versetzt. Die erhaltene Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Diäthylather behandelt. Es werden 0,8 g der Titelverbindung vom F. 17O⁰C (Zers.) erhalten.

L J

Beispiele

/3S(Z^7-/Z3-/Z?2-Amino-4-thiazolyl )-(methoxyimino )-acety^-amino^^-oxo-i-azetidiny^^sulfony^-carbamids äur eme thy 1 e s t er

A) /3S(Z^7-3-ZZZ2-(Triphenylmethylamino)-4-thiazolyl7-

/iethoxyimino7-ac etyl7-amino7-2-oxoaz etidin 2,50 g (Z )-2-(Tripheny lmethylamino )-<X.-(methoxyimino)-4-tiazolessigsäure werden in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst.und nacheinander mit 863 mg 1-Hydroxybenzotriazol, 1,164 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid und 485 mg 3-Amino-2rO»xoazetidin versetzt. Anschließend wird das Gemisch, bei Raumtemperatur 5 Stunden unter einem wasserfreien Stickstoffstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Verdünnen mit 250 ml Wasser, Einstellen auf einen pH-Wert von 7,5 und dreimaliger Extraktion mit einem gleichen Volumen von Ithylacetat aufgearbeitet. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicar-CC-7 Kieselgel chromatographiert. Es werden 2,50 g eines Feststoffes erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan werden 2,31 g der Titelverbindung vom TP. 233 bis 236°C erhalten.

B ) ^Bsizy-^-^Z^-Amino-^-thiazolyl )-(methoxyimino )-ac ety l7-amino7-2-oxo-1 -azetidiny l7-sulf ony 17-carbamidsäuremethylester

1,02 g /3S(Z^7-3-ZZZ2-(Triphenylmethylamino)-4-thiazolyl7- ^methoxyimino7-acetyl7-amino7-2-oxoazetidin werden in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und mit 0,68 ml Monosilyltrifluoracetamid versetzt, wobei innerhalb 10 Minuten eine Lösung entsteht. Nach 30 Minuten wird die Lösung eingedampft, in 10 ml Tetrahydrofuran wieder aufge-

L . -J

- 29 - '

nommen und auf -3O⁰C abgekühlt. Die Lösung wird bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 0,42 g Chlorsulfonylcarbamidsäuremethylester in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Anschließend wird das Eeaktionsgemisch 2 Stunden bei 0⁰C und dann über Facht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Diäthyläther fallen 1,16 g /3S(Z.)7-Z23-Z222-(Triphenylmethy lamino )-4- thiazoly l/-/methoxy iminQ/-ac ety l/-amino/-2-oxo-1-azetidinyl/-sulfony!/-carbamidsäuremethylester aus. 1,1 g des Esters werden in 22 ml 70prozentiger Ameisensäure gelöst. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es werden 0,86 g eines Materials erhalten, das in 10 ml Wasser suspendiert wird. Die Suspension wird durch Zugabe von 2n Natronlauge bei 0⁰C auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt, abfiltriert und gefriergetrocknet. Es werden O»79 g des Rohprodukts erhalten. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie gereinigt. Die Verbindung wird mit Wasser eluiert. 10 ml Fraktionen werden gesammelt. Aus den Fraktionen 15-21 werden 50 mg des reinen Produkts durch Gefriertrocknen erhalten. Die Fraktionen 10-14 und 22-58 enthalten zusätzliche 96 mg eines weniger reinen Materials.

Beispiel 7

Z3S(ZV-/23-Z2?2-Amino-4-thiazolyl)-(2-diphenylmethoxy)-1, i-dimethyl-2-oxoäthoxyimino )-acetyl/-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-sulf ony ^-carbamidsäuremethy lester

Es wird das Verfahren von Beispiel 6 wiederholt, wobei anstelle der Thiazolessigsäure in Teil A (Z)-(2-Amino-4-thiazolyl )-Z(2-diphenylmethoxy )-1,1 -dimethyl ^-oxoäthoxs?- iminoessigsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten..

L J

Beispiele

-Amino-4~thiazoly 1)-( 2-(carboxy )-1,1-dimethyl-2-oxoäthoxyimino )-acety l7~aminQ7~2-oxo-1-azetidinyjLZ-sulfonyl^-carbamidsäuremethylester 5

Durch Behandeln des Produkts von Beispiel 7 mit Trifluoressigsäure und Anisol in Dichlormethan als Lösungsmittel auf übliche Weise wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 9 /3S-/3ct(Z )_>4ß^^r-^23-ZZ(2-Amino-4-thiazolyl )-(methoxyimino )-ac ety l7-aminß7-4-- methy l-2-oxo-1-az etidinyl/-sulfonyl/-carbamidsäuremethylester

Bas Verfahren von Beispiel 6 wird wiederholt, wobei anstelle des 3-Antino-2-oxazetidin in Teil A (5S-trans )-3-Amino-4—methyl-2-oxazetidin eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 10 Z3S-/3<*.(Z ),4ß27-ZZ-3-/2(2-Amino-4-thiazolyl )~(2-diphenylmethoxy )-(1,1-dimethyl-2-oxoäthoxyimino)-acetyl7-aminQ7-^/'— methy l-2-oxo-1-az etidi.nyl7-sulf ony l7-carbamidsäur emethyl-

ester
25

(Z )-( 2-Amino-4-thiazol7l )-^22-diphenylmethoxy )-1,1-dimethyl 2-oxoäthox2/-iminoessigsäure und (3S-trans)-3-Amino-4~ methy1-2-oxazetidin werden gemäß dem Verfahren in Beispiel 6 A umgesetzt und gemäß Beispiel 6 B weiterverarbeitet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 11

/3S-/3 a.(Z), 4ßZ7-Z23-//(2-Amino-4-thiazoly1)-(2-(carboxy)-1,i-dimethyl-2-oxoäthoxyimino)-acetyl/-amino7-A—methy1-2-oxo-1-azetidinyl7-sulfonyl7-carbamidsäuremethylester

Das Produkt von Beispiel 10 wird mit Trifluoressigsäure

L- J

¹ und Anisol in Dichlormethan als Lösungsmittel auf übliche Weise behandelt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel

⁵ (S )-Z''-ZZPy^rimiclin-2-ylaminocarbon7l )-amino/-sulf onyl7-2-oxo-3-azetidinyl7-carbamidsäurephenylmethylester

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei anstelle von Isopropylamin 2-Aminopyrimidin verwendet wird. 10 Es wird die Titelverbindung erhalten.

L. -J

Claims

Pat entansprüche

N-SO₂-NH-C-R,

R einen Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Heteroaryl-, gegebenenfalls im Phenylrest substituierten Phenylalkyl-, (Heteroaryl)-alkyl-, Alkoxy-, gegebenenfalls im Phenylrest substituierten Phenyloxy-, gegebenenfalls im Phenylrest substituierten Phenylalkoxy- oder Heteroaryloxyrest, oder den Rest -NR₈Rj₃ bedeutet, in dem R_a und R₁₃ gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Heteroaryl-, gegebenenfalls im Phenylrest substituierten Phenylalkyl- oder (Hetaroaryl)-alkylrast daratellen,

R^ einen Acylrest,

Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten und
R- und R4. gleich oder verschieden sind und Je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, und ihre Salze.

2. 2-Oxoazetidine der allgemeinen Formel II • §2 §4
NH,-C C-R- _ ...

I I ti

N-SO₂-NH-C-R,

in der R, R₂, R, und R^. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze.
15

3· 2-Oxoazetidine nach Anspruch Ί oder 2 der allgemeinen Formel I oder II, in der R einen Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Heteroaryl-, gegebenenfalls im Phenylrest substituierten Phenylalkyl-, (Heteroaryl)-alkyl-, Alkoxy-, gegebenenfalls im Phenylrest substituierten Phenylalkoxy- oder Heteroaryloxyrest bedeutet.

4-. 2-Oxoazetidine nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I oder II, in der R den Rest -MR₃R₁₃ bedeutet, in dem R und R-^ gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Heteroaryl-, gegebenenfalls im Phenylrest substituierten Phenylalkyl- oder (Heteroaryl)-

alkylrest darstellen.
30

5- 2-Oxoazetidine nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I oder II, in der R_? ein Wasserstoffatom bedeutet.

6. 2-Oxoazetidine nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I oder II, in der R, und E^ je ein Wasserstoffatom bedeuten.

L J

7. 2-Oxoazetidine nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I oder II, in der R, ein Wasserstoffatom und R₇, einen Alkylrest bedeuten.

8. 2-Oxoazetidine nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I oder II, in der R, einen Alkylrest und R₇, ein Wasserstoffatom bedeuten.

9. (S )-^1-₍/Zr-Aminocar'bony 1 )-amino7-sulfonyl7-2-oxo-3-azetidiny^-carbamidsäurephenylmethylester.

10. Natriumsalz des (S)-/1-/ZrAminocarbonyl)-amin27-sulfonyl7-2-oxo-3-azetidinyl/-car"bamidsäurephenylmethylesters

11. Kaliumsalz des (S)-/i-/22(Isopropylamino)-carbonyl7-amin^-sulfony^^-oxo-J-azetidinylZ-carbamidsaurephenylmethylest er s.

12. Natriumsalz des (S)-/1-/7rMethoxycarbonyl)-amino./-sulfony^^-oxo^-azetidiny^-carbamidsäurephenyl- methylesters.

13. Natriumsalz des

ny l/-amino_7-1 -az et idiny l/-sulf ony l/-carbamidsäur emethyl esters.

^Z )-(methoxyimino )-

ac ety l7-amino/-2-oxo-1 -az et idiny l/-sulf ony !./-carbamid-

säuremethylester.
30

15. /3S(Z^7-^Z3-/Zr2-Amino-4-thiazolyl)-(2-diphenylmethoxy) 1,1-dimethyl-2-oxoäthoxyimino)-acetyl7-aminü7-2-oxo-1-azetidinyl7-sulf ony^-carbamidsäuremethylest er.

L J

16. /3S(zy-/73-/7(2-Amino-4-thiazolyl)-(2-(carboxy)-1,1-dimethyl-2-oxoäthoxyimino)-acetyl7-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-sulfonyl7-carbamidsäuremethyle.ster.

17. /3S-/3 λ (Z ), ^^-/ZI-ZZ^-Amino-^-thiazoly 1 )-r(methoxyimino)-acetyl7-aminQ7-4-metliyl-2-oxo-'1-azetidinyl7-sulfonyl7-carbamidsäuremethylester.

18. 13S-3di(Z), 4ßZ7-ZZ^::3-ZZr2-Ainino-4-thiazolyl)-(2-diphenylmetlioxy )-f1, i-dimethyl-2-oxoäthoxy imino )-acetyl7-amino/-^—methy 1-2-oxo-1-az et idinyl7-sulfony 17-carbamidsäuremethylester.

19.
(carboxy)-1,1-dimethyl-2-oxöäthoxyimino)-acetyl7-amingp^—methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-sulfonyl7-carbamidsätir emethylester.

20. (S)-Zi-ZZPy^imicLin-2-ylaminocarbonyl )-aminQ7-sulfonyl7-2-oxo-3-azetidinyl/-carbamidsä^αrephenylmethylester.