JPS5838254A - ２−オキソ−１−〔（アシルアミノ）スルホニル〕アゼチジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なβ−ラクタム抗性物質、更に詳しくは、
２−オキソ−１−Ｃ（アシルアミノ）スルホニル〕アゼ
チジン類、およびかかる化合物の抗菌剤としての用途に
関する。

β−ラクタム核は、該核の窒素原子に結合する１ 式：　−８ｏ２．−ＮＨ−Ｃ−Ｒの置換基によって生物
学的に活性化しうることがわかった。

式、 を有するβ−ラクタム類”およびその塩類は、一定範囲
のダラム陰性菌やダラム陽性菌に対して活性を示す。

また式、 Ｒ 、，２、、，４ ＝　　　　１ を有するβ−ラクタム類およびその塩類は、対応する３
−アシルアミノ）化合物の製造に有用な中間体である。

上記式ＣＩ）および〔■〕において、および本明細書を
通じて用いられる記号の定義は以下の通りである。

ｋはアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリー
ル、フェニルアルキル、（ｆｌ換フェニル）アルキル、
（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシ、フェニルオ
キシ、（置換フェニル）オキシ、フェニルアルコキシ、
（置換フェニル）アルコキシ、ヘテロアリールオキシま
たは−ＮＲａＲｂ（ここで、勤とＲｂは同一もしくは異
なってそれツレ水素、アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、ヘテロアリール、フェニルアルキル、（置換フェニ
ル）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルである
。）である。

Ｒ１はアシルである。

Ｒ２は水素またはメトキシである。

ｋ３およびＲ４は同一もしくは異なってそれぞれ水素ま
たはアルキルである。

本発明のβ−ラクタム類を説明するのに用いる各種語句
の定義を、以下に記載する。これらの定義は、１個別的
またはより大なる基の一部として明細書を通じて使用さ
れる語句に対して適用（但し、特定例において他の方法
で限定されない場合に限る。）される。

語句′アルキル′および′アルコキシ１とは共に、直鎖
および分枝鎖基を指称する。炭素数１〜１０の基が好ま
しい。

Ｈ’シクロアルキル１および′シクロアルケニル′とは
、炭素数３．４．５．６または７のシクロアルキルおよ
びシクロアルケニル基を指称する。

語句′アルカノイル′および′アルケニル′とは共に、
直鎖および分枝鎖基を指称する。炭素数２〜１０の基が
好ましい。

語句“ハロゲン′とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ
素を指称する。

語句′保護カルボキシル′とは、通常の酸保護基テニス
チル化したカルボキシル基を指称する。

これらの基は当該分野で周知である（例えば米国特許第
４１４４３３３号（１９７９年３月１３日発行）参照〕
。好ましい保護カルボキシル基は、ベンジル、ベンズヒ
ドリル、ｔ−ブチルおよびＰ−二トロベンジルエステル
でアル。

語句′置換フェニル′とは、アミノ（、−ＮＨ２）、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アルキル
（炭素数１〜４）、アルコキシ（炭素数１〜４）または
カルボキシル基の１，２または３個で置換されたフェニ
ル基を指称する。

語句“ヘテロアリール′とは、窒素、酸素および硫黄原
子の１．２．３または４個（好ましくは１または２個）
を含有する置換もしくは非置換５，６または７員複素環
式芳香族環、およびかかる環のハロゲン、ヒドロキシル
、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、アル
キル（炭素数１〜４）、アルコキシ（炭素数１〜４）、
アルキルスルホニル、フェニル、置換フェニルまたは２
−フリ以−Ｌで置換されたものを指称する。ヘテロアリ
ール基の具体例は、置換もしくは非置換ピリジニル、フ
ラニル、ピロリル、チェニル、１，２．３−　）　ＩＪ
アゾリル、１，２．４−）リアゾリル、イミダゾリル、
チアゾリル、ピリミジニル、ピペラジニル、オキサシリ
ル、１．３．４−チアジアゾリル、１，２．４−チアゾ
リルまたはテトラゾリルである。

語句“アシル′とは、有機酸（即ち、カルボン酸）から
ヒドロキシル基を除去して誘導される全ての有機ラジカ
ルを指称する。勿論、一定のアシル基が選択されるが、
この選択が本発明の技術的範囲を制限すると見るべきで
ない。アシル基の具体例としては、従来よりβ−ラクタ
ム抗生物質をアシル化するのに用いられているアシル基
であって、６−アミノ−ペニシラン酸およびその誘導体
や７−アミノセファロスポラン酸およびその誘導体が包
含される（例えばプリン（Ｆｌｙｎｎ）著「Ｃｅｐｈａ
ｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ
Ｊ　（アカデミツク・プレス出版、１９７２年）、西独
特許公開公報第２７１６６７７号（１９７８年１０月１
０日出版）、ベルギー特許第８６７９９４号（１９７８
年１２月１１日出版）、米国特許第４１５２４３２号（
１９７９年５月１日発行）、米国特許第３９７１７７８
号（１９７６年７月２７日発行）、米国特許第４１７２
１９９号（１９７９年ＩＯ月２３日発行）、および英国
特許第１３４８８９４号（１９７４年３月２７日発行）
参照）。各種のアシル基を記載するこれらの引用部分を
、参考までに導入する。以下に示すアシル基のリストは
、語句“アシル′をより具体的に説明するためのもので
、これによって該語句の定義を制限すると見るへきでは
ない。アシル基の具体例としては、以下のもの（（ａ）
〜（ｇ））が挙げられる。

（ａ）式： 〔式中、Ｒ５はアルキル、シクロアルキルコキシ、アル
ケニル、シクロアルケニル、シクロヘキサジェニル、ま
たは）＼ロゲン，シアノ、ニトロ　アミノ、メルカプト
、アルキルチオもしく（まシアンメチルチオ基の１個も
しくはそれ以上で置換されたアルキノゆるいはアルケニ
ルである。〕で示される脂肪族基。

（ｂ１式： 〔式中、ｎは０，１．２または３、Ｒ６，　Ｒ７および
Ｒ８はそれぞれ独立して水素、／％ロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭
素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまた
はアミノメチル、およびＲ９はアミノ、ヒドロキシル、
カルボキシル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、
スルホ塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラ
ジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは
〔（アルキルチオ）チオキソメチル〕チオである。〕で
示されるカルボ環式芳香族基。好ましいカルボ環式芳香
族アシル基としては、式； 塩またはスルホ塩が好ましい。）およびはスルホ塩が好
ましい。） で示されるものが包含される。

（Ｃｌ式： ％式％ 〔式中、ｎは０，１．２または３．Ｒ９は前記と同意義
、およびｋよ。は窒素、酸素および硫黄原子側）を含有
する置換もしくは非置換５，６または７員複素環である
。〕 で示される複素芳香族基。上記複素環の具体例は、チェ
ニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピ
ラジニル、チアゾリル、ピリミジニルおよびテトラゾリ
ルである。上記置換基の具体例は、ハロゲン、ヒドロキ
シル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、
炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、
または複素芳香族アシル基としては、上記式においてＲ
ｌｏが２−アミノ−４−チアゾリル、２−アミノ−５−
ハロー４−チアゾリル、４−アミノピリミジン−２−イ
ル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル、２−チェニル、２−フラニル、または６−アミノピ
リジン−２−イルであるものが包含される・。

（ｄ）式： およびＲｌｏの定義内に含まれる複素芳香族基を包含）
、およびＲ１２はアルキル、置換アルキル（ここで、ア
ルキル基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはメ
ルカプト基９１個もしくはそれ以上で置換されている。

）、アリールメチレンアミノ（即ち、Ｒ工１が前記と同
意義である一Ｎ＝ＣＨ−Ｒ，１）、アリールカルボニル
アミノ（即ち、Ｒ１１が前カルボニルアミノである。〕 で示される〔〔（４−置換−２，３−ジオキン−１−ピ
ペラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基
。好ましい〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基
としては、Ｒ１２がエチル、フェニルメチレンアミノま
たは２−フリルメチレンアミノであるものが包含される
。

（６１式： 〔式中、Ｋ□１は前記と同意義、および”１３は水素、
アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノカルボニル
、アリールアミノカルボニル（即ち、Ｒ１□が前記と同
意義である一ａ　−ＮＯ−Ｒ１１）または置換アルキル
（ここで、アルキル基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基（Ｒｏｌと
同意義）、カルボキシル（その塩類を含む）、アミド、
アルコキシカルボニル、フェニルメトキシカルボニル、
ジフェニルメトキシカルボ五ル、ヒドロキシアルコキシ
ホスフィニル、ジヒドロキシホスフィニル、ヒドロキシ
（フェニルメトキシ）ホスフィニルまたはジアルコキシ
ホスフィニル置換基の１個もしくはそれ以上で置換され
ている。）である。〕 で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル基。

好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基とし
ては、Ｒ１１が２−アミノ−４−チアゾリルであるもの
が包含される。また”１３がメチル、エチル、カルボキ
シメチル、１−カルボキシ−１−メチルエチルまたは２
，２．２−トリフルオロエチルである基も好ましい。

（シアノアルキル）アミノ、アミド、アルキルアミド、
（シアノアルキル）アミド、 で示される（アシルアミノ）アリールアセチル基。

上記式の好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基
としては、Ｒ１４がアミノまたはアミドである基が包含
される。またＲ１１がフェニルまたは２−チェニルであ
る基も好ましい。

（ｇ）式： 〔式中、ｋ□、は前記と同意義、およびＲ１５は水素、
アルキルスルホニル、アリールメチレンアミハ即ち、ｋ
ｌｌが前記と同意義である。−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ１１１ １’ＣＲ１６（ここで、Ｒ１６は水素、アルキルまたは
ハロゲン置換アルキルである。）、芳香族基（ｋｌｌと
同意義）、アルキルまたは置換アルキル（ここで、アル
キル基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはメル
カプト基の１個もしくはそれ以上で置換されている。）
である；〕で示される〔〔〔３−置換−２−オキソ−１
−イミダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールア
セチル基。上記式の好ましい〔〔〔３−置換一２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル〕カルボニ）Ｖ〕アアミ〕ア
リールアセチル基としては、Ｒ１１がフェニルまたは２
−チェニルであるものが包含される。またＲ１５が水素
、メチルスルホニル、フェニルメチレンアミノまたは２
−フリルメチレンアミノである基も好ましい。

本発明の化合物は各種の無機および有機塩基と共に塩基
柱塩類を形成し、これらも本発明の技術的範囲内に入る
。かかる塩類としては、アンモニウム塩、アルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基（例えばジシクロヘ
キシルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
゛ン、ヒドラバミン等）との塩が包含される。医薬的に
許容しうる塩類が好ましいが、他の塩類も例えば生成物
を単離または精製するのに有用である。

本発明化合物の規程については、水を含む溶剤から晶出
または再結晶されてよい。この場合、水和水が形成され
るだろう。本発明は理論水和物並びに可変量の水を含む
化合物を意図するものであり、これらは凍結乾燥などの
方法で製造されてよミノまたはアシルアミノ置換基を有
するβ−ラクタム類は、少なくとも１つのチラル（ｃｈ
ｉｒａｌ）中心、即ちアミノまたはアシルアミノ置換基
が結合する炭素原子（β−ラクタム核の３位の）を含有
する。本発明は上述のβ−ラクタム類に指向するもので
あり、ここでβ−ラクタム核の３位のチラル中心の立体
化学は、天然産出ペニシリン類（例えばペニシリンＧ）
の６位の炭素原子における立体配置や天然産出セファマ
イシン類（例えばセファマイシンＣ）の７位の炭素原子
における立体配置と同じである。

式ＣＩ’ｌｌおよびＣＩＯのβ−ラクタム類に関して、
３位のチラル中心における立体化学を示すために構造式
が引用される。

また上記β−ラクタム類を含有するラセミ混合物も本発
明の技術的範囲内に包含される。

β−ラクタム核の１位に　ｓｏ　　−ＮｕＪ！、−８２ 置換基およびβ−ラクタム核の３位にアシルアミノ置換
基を有するβ−ラクタム類、およびこれらの塩類は一定
範囲のダラム陰性菌やダラム陽性菌に対して活性を有す
る。

本発明化合物は、哺乳動物種、例えば家畜（犬、ネコ、
牛、馬など）や人における細菌感染（尿路感染および呼
吸感染を含む）に戦闘する剤として使用することができ
る。

哺乳動物の細菌感染に戦闘するため、本発明化合物をこ
れを必要とする哺乳動物に、約１．４ｑ／／々／日〜約
１００＃Ｉｆ／々／日の量で投与することができる。ま
た従来より感染部位へペニシリン類やセファロスポリン
類を投薬するのに用いられている全ての投与型式も、本
発明の新規β−ラクタム類への使用が企図されている。

かかる投与方法としては、経口投与、静脈内投与、筋肉
内投与、および半割投与が包含される。

先ずβ−ラクタムをシリル化することによりβ一うクタ
ム核の窒素原子に一５ｏ２−ＮＨ−Ｊ！、　Ｒ活性貨基
を導入して、対応する１−置換シリル誘導体を収得する
ことができる。シリル化剤の具体例は、モノシリルトリ
フルオロアセトアミド、トリメチルシリルクロリド／ト
リエチルアミン、およびビス−トリメチルシリルトリフ
ルオロアセトアミドである。反応は不活性有機溶媒中で
行うのが好ましい。

得られる１−シリル化−２−アゼチジノンを、式：　Ｙ
−８ｏ２−Ｎ＝Ｃ＝０　（ＩＩＩ）　（ここで、Ｙは脱
離基、好ましくはハロゲンである。）のインシアネート
と反応さ誓、次いで式：　ＨＮＲａ　Ｒｂ　〔■〕のア
ミンと反応させて、１位に式： 一５ｏ２−ＮＨ−Ｃ−ＮＲａＲｂ（７）活性化基を有す
る対応β−ラクタムを収得する。

１−シリル化−２−アゼチジノンと式ＣＩ［Ｉ）のイソ
シアネートとの反応後、式：　Ｒｃ　−ＣＯＯＨ〔Ｖ’
）（ここで、　Ｒｃはアルキル、フェニル、置換フェニ
ル、ヘテロアリール、フェニルアルキル、（を換フェニ
ル）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルである
。）の適当なカルボン酸と反応させ１す ることにより、１位に式：　　ＳＯ２ＮＨＣＲＣの活性
化基を有する対応β−ラクタムが収得される。

１−シリル化−２−アゼチジノンと式［Ｉ［Ｉ）のイン
シアネートとの反応後、式：　Ｒｄ　−Ｈ［ＩＶＤ　（
ここて、　Ｒｄはアルコキシ、フェニルオキシ、（置換
フェニル）オキシ、フェニルアルコキシ、（置換フェニ
ル）アルコキシ、またはへテロアリールオキシである。

）の適当なアルコールと反応させることにより、１位に
式：　−８０２−ＮＨＣ−Ｒｄの活性化基を有する対応
β−ラクタムが収得される。

これに代えて、式〔■〕のインシアネートを先ず式〔■
〕のカルボン酸または式〔田のアルコールと反応させ、
得られる生成物を１−シリル化−２−アゼチジノンと反
応させて、１位に式：％式％ の基を有するβ−ラクタムを収得することができる。

更にまた他の別法としては、１−シリル化−２−アゼチ
ジノンと、式〔■〕のインシアネートおよび水との反応
、またはアミノスルホニルハライドとの反応から成り、
これにより１位にアミノスルホニル基を有する２−アゼ
チジノンが収得される。

１−（アミンスルホニル）−２−アゼチジノンと式：　
Ｒａ−ＮＧＯのインシアネートおよび塩基とのの反応に
より、１位に式’　−５０２ＮＨ’ｇ　ＮＨＲａの活性
化基を有する対応β−ラクタムが収得される。１−（ア
ミノスルホニル）−２−アゼチジノンのシリル化（また
はアミノスルホニル基からプ１ ０トンの除去）後、式：　Ｒｃ　−Ｃ−ｈａｌｏ　の酸
ハライドとの反応により、１位に活性化基−５Ｏ３−Ｎ
Ｈ１ −Ｃ−Ｒｃを有する対応β−ラクタムが収得される。

式〔■〕においてに２が水素であるβ−ラクタム。′ の３−保護アミノ−２−アゼチジノンから製造すること
ができる。

式〔■〕において、および本明細書を通じて、記号゛Ａ
”はアミノ保護基を指称する。これらの基はβ−ラクタ
ム化学の分野で周知であり、選択される特定の基は臨界
的ではない。かかる保護基の具体例は、ベンジルオキシ
カルボニル、トリチル、および【−ブトキシカルボニル
である。

１ 式〔■〕の化合に一５Ｏ３−ＮＨ−Ｃ−Ｒ活性化基を付
加（上記手順を用いて）することにより、式：の化合物
が収得される。

従来技法を用いて式〔■〕の化合物を脱保護することに
より、式： の対応する基本中間体またはその塩が収得される。

勿論、存在する保護基（“Ａ”）に応じて特定の脱保護
反応が採用される。例えば、Ａが【−ブトキシカルボニ
ル保護基である場合、式ＣＩＸ）の化合物を酸（例えば
ギ酸またはトリフルオロ酢酸）で処理して、脱保護を遂
行することができる。

Ａがベンジルオキシカルボニル保護基である場合、式α
■〕の化合物を接触水素添加により脱保護を遂行するこ
とができる。またベンジルオキシカルボニルおよびｔ−
ブトキシカルボニル保護基の除去に、ヨウ化トリメチル
シリルも有用である。

周知のアシル化技法を用いて、式〔■〕の中間体を式Ｃ
ＩＩの対応中間体へ変換することができる。

具体的な技法としては、式〔判の化合物と、カルボン酸
（Ｒ１−ＯＨ）または対応カルボン酸ノ１ライドもしく
は無水カルボン酸との反応が包含される。

カルボン酸との反応は、カルボジイミド（例えばジシク
ロへキシルカルボジイミド）および現場で活性エステル
を形成しうる物質（例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）の存在下で最も容易に進行する。アシル基（Ｒ
ｏ）が反応性官能基（例えばアミノまたはカルボキシル
基）を含有する場合、先ずこれらの官能基を保護し、次
いでアシル化反応を実施し、最後に得られる生成物を脱
保護することが必要かもしれない。

式ＣＩ＋においてＲ２が水素である化合物を製造する他
の手順としては、先ず式： の３−アミノ−２−アゼチジノンをアシル化（このアシ
ル化技法は上述のもの）することがら成り、これにより
式： 化基を導入（上述の手順を用いて）して、式〔Ｉ〕の対
応生成物を得ることができる。アシル側鎖１Ｒ□″が反
応性官能基（例えばアミノ基）を含有する場合、先ずこ
れらの官能基を保護し、次いで１位の活性化基の付加を
行い、最後に得られる生成物を脱保護することが必要か
もしれない。

更にまた式ＣＩ）に詔いてＲ２が水素である化合物の別
の製造合成法は、式： の３−アジド−２−アゼチジノンを使用することから成
る。　　　　　　　　　　　　　　　　　０の対応化合
物を得ることがで７きる。

式ヒ■’３の化合物は新規な中間体であって、例えば本
発明の不可欠部分を構成する。

式［ＸＩＩＩ〕の中間体の還元により、式：υ の対応中間体が収得される。

上記還元は接触水素添加（例えば触媒として、パラジウ
ム／活性炭または酸化プラチナ）または亜鉛もしくはト
リフェニルホスフィンなどの還元剤を用いることにより
遂行することができる。上記の如く、これらの基本中間
体（式〔■の化合物〕より従来のアシル化技法を用いて
、−が水素である式〔■〕の生成物の全てを製造するこ
とができる。

これに代えて、弐四〕の３−アジド−２−アゼチジノン
を式： の対応３−アミノ−２−アゼチジノンに還元することが
できる。

還元は接触水素添加（例えば触媒として、パラジウム／
活性炭または酸化プラチナ）または亜鉛モジくはトリフ
ェニルホスフィンなどの還元剤を用いることにより遂行
することができる。式さ〕の３−アミノ−２−アゼチジ
ノンを上述の如く反せて、Ｒ２が水素である式〔■〕の
生成物が収得される。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

実施例１ （Ｓ）−［−〔Ｃ（アミノカルボニル）アミン〕スルホ
ニル］−２−オキソ−アゼチジニル〕カルバミド酸フェ
ニルメチルエステルのｌｌ：　−Ａ）１−Ｃ（ＩＲ）−
カルボニル−２−メチル（プロピル）〕−〕２−オキソ
ー３５）−Ｃ［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕アゼチジンの製造ニー ５．１８ｙの重炭酸ナトリウムを有する水１４〇−中の
６−アミノペニシラン酸（１２，９８ｉのスラリー（完
全溶解せず約１０分間撹拌）を、７０°Ｃ油浴中のラネ
ーニッケルの十分に撹拌（機械的撹拌機）した懸濁液（
水でｐＨ８，０に洗浄、２６０−のスラリー＝１３０５
’）に少量づつ添加する。１５分後湾ラリーを冷却し、
濾過し、Ｆ液を重炭酸ナトリウム５，１８５’および１
２ｔｎ１．のアセトン中の１１．９４ｙのクロロ蟻酸ベ
ンジルの溶液で処理する。３０分後湾液をＰＨ２，５に
酸性化し、塩化メチレンで抽出する。有機層を乾燥し、
蒸発し、エーテル／ヘキサンでこすって、全量６．８３
７の標記化合物を得る。

Ｂ）１−［：（アセチルオキシ）−２−メチル（プロピ
ル）〕−〕２−オキソー３８）−Ｃ［：（フェニルメト
キシ〕カルボニル〕アミノ〕アゼチジンの製造ニー ２１３ｒｎｌのアセトニトリル中の６．８３Ｆの１−Ｃ
（ＩＲ）−力ルポキシ−２−メチル（プロピル）〕−〕
２−オキソー３８）−〔〔（フェニルメトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕アゼチジンの溶液を・、１．９５Ｆの酢
酸第二銅・１水和物および９．５１の６酢酸鉛で処理す
る。スラリーを６５°Ｃ油浴に浸漬させ、該スラリーに
窒素流を泡立させて撹拌し、これを出発物質が消失する
まで行なう。スラリーを許過し、固体を酢酸エチルで洗
う。許液および洗液を集め、これを減圧蒸発せしめ、残
渣を酢酸エチルおよび水のそれぞれ１００Ｔｎ１に吸収
せしめ、ｐＨ７に調整する。酢酸エチル層を分離し、乾
燥し、蒸発させて６．２３５５’の標記化合物を得る。

Ｃ）（Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル）カルバ
ミド酸フェニルメチルエステルの製造ニー７０艷のメタ
ノールおよび７１ｎｌの水中の３．１２７の１−〔（ア
セチルオキシ）−２−メチル（プロピル）〕−〕２−オ
キソー３５）−Ｃ［：（フェニルメトキシ）カルボニル
〕アミン〕アゼチジンの溶液を一１５°Ｃに冷却し、１
．３３ｙの炭酸カリウムおよび３４９■の硼水素化ナト
リウムを加える。反応混合物を一１５°Ｃ〜０°Ｃで撹
拌する。反応が終了（約２時間）後、混合−物を２Ｎ−
ＨＣ／でｐＨ７に中和し、減圧濃縮する。濃縮液をｐＨ
５，８に調整し、塩で飽和にし、酢酸エチルで抽出（３
回）する。有機層を乾燥し、減圧蒸発させる。

残渣を類似実験からの物質と混和し、エーテルでこすっ
て３．３０ＳＦの標記化合物を得る。

Ｄ）（Ｓ）−［［：２−オキソ−１−（トリメチル）シ
リルヨー３−アゼチジニル〕カルシタド酸フエ一二ルメ
チルエステルの製造ニー （Ｓ）　−（２−オキソ−３−アゼチジニル）カルバミ
ド酸フェニルメチルエステル（１１１ｉ）を、３０−の
アセトニトリルに懸濁し、１７−のモノシリルトリフル
オロアセタミドを加え、懸濁液を撹拌し、標記化合物の
透明溶液を収得する。溶液を蒸発乾固し、２００−の無
水アセトニトリルに再溶解する。この溶液を次の工程に
用いる。

Ｅ）　　（Ｓ）　−Ｃ１−［１ｍ　（アミノカルボニル
）アミノ〕スルホニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニ
ル〕カルバミド酸フェニルメチルエステルの製造ニー 無水アセトニトリル中の（Ｓ）−〔２−オキソ−１−（
１−リメチル）シリル〕−３−アゼチジニル〕カルバミ
ド酸フェニルメチルエステルの溶液を、−３０°Ｃに冷
却し、撹拌しながら４．６５−のクロロスルホニルイソ
シアネートを加える。−３０°Ｃで１時間および０９Ｃ
で１時間撹拌後、溶液を一１０°Ｃに冷却し、アンモニ
アを撹拌溶液の表面に通し、これを溶液のｐＨ（試料を
水で処理する時）が７〜７．５に到達するまで行なう。

標記化合物のアンモニウム塩の大部分が沈殿し、これを
戸取する。沈殿物を水に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウ
ムを添加して溶液のｐＨを６．５に調整する。幾らかの
不溶物質を戸去し、ｐ液を酢酸エチルで層とし、２Ｎ−
塩酸で酸性化する。有機相を水洗し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４
で乾燥し、蒸発させて９．４１の粗生成物を収得する。

融点８０°Ｃ（分解）。

実施例２ （Ｓ）−〔１−Ｃ〔（アミノカルボニル）アミノ〕スル
ホニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミド
酸フェニルメチルエステル拳ナトリウム塩の製造ニー （リー（１−［［（アミノカルボニル）アミツバ メタノールと水の混合物に懸濁する。希水酸化ナトリウ
ムでＰＨ６に調整し、メタノールを蒸発除去する。溶液
を分取逆相ガスクロマトグラフィーで精製−し、標記化
合物を含む両分を凍結乾燥して粗生成物を収得する。融
点１５０°Ｃ（分解）。

実施例３ （Ｓ）−［−１：ｌ：［（イソプロピルアミノ）カルボ
ニル〕アミノ〕スルホニル〕−２−オキソ−３−アゼチ
ジニル〕カルバミド酸フェニルメチルエステル・カリウ
ム塩の製造ニー （Ｓ）　−（２−オキソ−３−アゼチジニル）カルバミ
ド酸フェニルメチルエステルを１０艷のアセトニトリル
に、懸濁し、０．９４−のモノシリルトリフルオロアセ
トアミドを加える。３０分間撹拌後透明溶液が形成し、
これを−３００Ｃに冷却する。

撹拌しながら、クロロスルホニルイソシアネート（０，
３９，ｎｌ）を滴下する。混合物をｏ’ｃで３０分間お
よび室温で９０分間撹拌する。３−のアセトニトリル中
の０．４３−のイソプロピルアミンの溶液を一１０°Ｃ
で滴下し、混合物を更に１時間撹拌する。アセトン中の
パーフルオロブタンスルホン酸カリウムの溶液を添加後
、エーテルおよび石油エーテルを加えて１．７１ｉ’の
非晶質固体を収得する。

固体を水に懸濁し、２Ｎ−水酸化カリウムを添加して懸
濁液をｐＨ６，５に調整し、濾過し、ｐ液を凍結乾燥し
て１．１７ｆＩの粗生成物を収得する。この物質を分取
高圧液体クロマトグラフィーで精製して、粗生成物を収
得する。融点１５５〜１７０’ｃ（分解〕。

実施例４ （Ｓ）−〔１−ＣＣ（メトキシカルボニル）アミノ〕ス
ルホニル〕−２−オキンー３−アゼチジニル〕カルバミ
ド酸フェニルメチルエステル・ナトリウム塩の製造ニー 窒素雰囲気中、２０−のテトラヒドロフランに２．２１
の（Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル）カルバミ
ド酸フェニルメチルエステル（実施例］Ｃ参照）を懸濁
し、３．４−のモノシリルトリフルオロアセトアミドを
加える。シリ〃化出発物質の透明溶液が形成した後、そ
れを蒸発せしめ、無水テトラヒドロフランに再溶解し、
−３０°Ｃに冷却する。撹拌しながら、２０−のテトラ
ヒドロフラン中の２．１１のクロロスルホニルカルバミ
ド酸メチルエステルの溶液を加える。反応混合物を００
Ｃで３０分間、次いで室温で９０分間撹拌し、蒸発乾固
する。残渣を５０−のメタノールに溶解し、これに１０
−の水を加え、次いで２Ｎ−水酸化ナトリウムを加えて
混合物をｐＨ５に調整する。

メタノールを減圧除去し、水性相を酢酸エチルで２回抽
出する。水性相を酢酸エチルで層とし、２Ｎ−塩酸で酸
性化する。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルでもう
１回抽出する。有機相を集め、これを乾燥（ＭｇＳＯ４
）Ｌ、蒸発させて標記化合物の遊離イミド３，４ｙを収
得する。この物質を２０−のメタノールに溶解し、濾過
し、エチルへキサン酸ナトリウムの１モル溶液１２−を
加える。

３００ｍ／のエーテルを加えると、２．５１の標記化合
物が沈殿する。融点１０６’Ｃ（分解）。

実施例５ （３５）−〔［：２−オキソ−３−［：Ｃ（フェニルメ
チル）カルボニル］アミノ〕−１−アゼチジニル〕スル
ホニル〕カルバミド酸メチルエステル・ナトリウム塩の
製造ニー Ａ）　　（Ｓ）τ３−〔〔（フェニルメチ／Ｉ／）カル
ボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノンの製造ニー（Ｓ）
−３−アミノ−２−アゼチジノン（０，８６１ｉ’）を
４０艷のテトラヒドロフランに懸濁し、５−の水を加え
る。１０−のテトラヒドロフラン中のフェニル酢酸（１
，３６ｉの溶液を加えた後、Ｎ−エチ＃　−Ｎ’　−（
３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド・塩酸塩
（１，９２ｔｉ）を加える。

２Ｎ−塩酸を加えて溶液をｐＨ４に調整し、室温で１時
間撹拌する。テトラヒドロフランを蒸発除去しζ残った
懸濁液を濾過して１１の（Ｓ）−３−Ｃ［１，（フェニ
ルメチル）カルボニル〕アミ／’）−２−アゼチジノン
を収得する。融点１８２°Ｃ（分解）。

Ｂ）　　（３Ｓ　）　−［［２−オキソ−３−１：Ｃ（
フェニルメチル）カルボニル〕アミノ〕−１−アゼチジ
ニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステル・ナト
リウム塩の製造ニー （Ｓ）　−３−［：　Ｃ（フェニルメチル）カルボニル
〕アミノ〕−２−アゼチジノン（０，８２Ｆ）を２０−
の無水テトラヒドロフランに懸濁し、該懸濁液に１．４
艷のモノシリルトリフルオロアセトアミドを加える。室
温で３０分間渾拌後、透明溶液が形成する。６０分後湾
液を蒸発乾固し、残渣を２０−のテトラヒドロフランに
溶解する。撹拌しながう、クロロスルホニルカルバミド
酸メチルエステル（０，６９ｉの溶液を一４０°ｄで滴
下する。室温で９０分間撹拌後、反応混合物を蒸発乾固
し、残渣を２０−のメタノールに溶解する。水５ｒｎ！
添加後、２Ｎ−水酸化ナトリウムを添加して混合物をｐ
Ｈ６に調整する。メタノールを蒸発除去し、残渣を水で
希釈し、酢酸エチルで１回抽出し、次いで酢酸エチルで
層とし、２Ｎ−塩酸で酸性化する。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させて標記化合物の遊離アミンｏ
、ｓｙ’＋収得する。

標記化合物の遊離アミン（０，７１を２０−のメタノー
ルに溶解し、ＩＮ−エチルへキサン酸ナトリウム５ｒｎ
ｌを加える。得られる溶液を蒸発させ、残渣をエーテル
で処理してｏ、ｓｙの標記化合物を収得する。融点１７
０°Ｃ（分解）。

実施例６ ［３５（Ｚ））−０３−〔〔（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミン〕−２−オ
キソ−１−アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メ
チルエステルのｇ造ニーＡ）　　［３５（Ｚ））−３−
［［：［２−（）リフェニルメチルアミノ））−４−チ
アゾリル〕〔メトキシイミノ〕アセチル〕アミノ〕−２
−オキソアゼチジンの製造ニー （ｚ）−２−（）リフェニルメチルアミノ）−α−（メ
トキシイミノ）−４−チアゾール酢酸（２，５０７）を
、乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｄ）に溶解する。次
いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８６３η）
、Ｎ、Ｎ／−ジシクロへキシルカルボジイミド（１，１
６４Ｓｉ’）および３−アミノ−２−オキソアゼチジン
（４８５１ｎＩｉ）を加え、混合物を乾燥窒素下室温で
５時間撹拌する。反応混合物を水（２５０，／）で希釈
してｐＨ７，５に調整し、等容量の酢酸エチルで抽出（
３回）して処理する（ｗｏｒｋ　ｕｐ）。抽出物を集め
、これを水洗した後塩化ナトリウム水溶液で飽和し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固する。

粗生成物を５ｉｌｉｃ　ＡＲｃｃ−７シリカゲル上でク
ロマトグラフィーにより精製して、２，５０１ｉ’の固
体を得ル。これをクロロホルム−ヘキサンより晶出して
、２．３１７の標記化合物を収得する。融点２３３〜２
３６°Ｃ０ Ｂ）　　［３５（Ｚ）］−！：［：３−［１［：（２−
アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル
〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕スルホニ
ル〕カルバミド酸メチルエステルの製造ニー［３５（Ｚ
）］−３−Ｃ［２−（）リフェニルメチルアミノ）−４
−チアゾリル〕〔メトキシイミノ〕アセチル〕アミノ〕
−２−オキソアゼチジン（１，０２１を、１０−の無水
テトラヒドロフランに懸濁し、モノシリルトリフルオロ
アセトアミド（０，６８，／）を加えて１０分後に溶液
を収得する。３０分後湾液を蒸発させ、１０−のテトラ
ヒドロフランに再溶解し、−３０°Ｃに冷却する。

この温度で、５−のテトラヒドロフラン中のクロロスル
ホニルカルバミド酸メチルエステル（０，４２１）の溶
液を加える。反応混合物を０°Ｃで２時間、次いで室温
で一晩撹拌する。エーテルを添加すると、１．１６１の
［３５（Ｚ）　］−１：［：ａ−Ｃ［’（２−（トリフ
ェニルメチルアミノ）−４−チアゾリル〕〔メトキシイ
ミノ〕アセチル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステルが沈殿
し、この１．１ｙを７０％蟻酸２２ｒｎｌに溶解する。

室温で３時間撹拌後、濾過して沈殿物を除去する。Ｐ液
を蒸発させて０．８６５’の物質を収得し、これを１０
−の水に懸濁する。２Ｎ−水酸化ナトリウムを０°Ｃで
加えて懸濁液をｐＨ６，５に調整し、濾過し、凍結乾燥
して０．７’ｌの粗生成物を収得する。粗生成物をクロ
マトグラフィ〒で精製する。化合物を水で溶出し、１０
ｒｎ１画分を集める。画分１５〜２１より、凍結乾燥し
て５０■の粗生成物を得る。画分１０〜１４および２２
〜５８より、別途９６■の純度の低い物質が収得される
。

実施例７ ［３５（Ｚ））−（［：３−［（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（２−ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメチ
ル−２−オキソエトキシイミ人〕アセチル〕アミノ〕−
２−オキソ−１−アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミ
ド酸メチルエステルの製造ニ　一 実施例６の項Ａで用いたチアゾール酢酸の代わりに（Ｚ
）　−（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（２−ジフェ
ニルメトキシ）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキ
シコイミノ酢酸を用い、実施例６の手順を追打して、標
記生成物を得る。

実施例８ ［ａＳ　（Ｚ）　］−１：［３−［：（２−アミノ−４
−チアゾリル）（２−（カルボキシ）−１，１−ジメチ
ル−２−オキソエトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−
２−オキソ−１−アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミ
ド酸メチルエステルの製造ニー実施例７の生成物を常法
に従いジクロロメタン溶媒中トリフルオロ酢酸およびア
ニソールで処理して、標記生成物を得る。

実施例９ 〔３Ｓ　−［３α（Ｚ）　、　４β）’：］−ｆｌ：３
−［（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ）
アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステル
の製造ニー 実施例６の項Ａで用いた３−アミノ−２−オキソアゼチ
ジンの代わりに（３５−）う／ス）−３−アミノ−４−
メチＡ／−２−オキソアゼチジンを用い、実施例６の手
順を追打して標記生成物を得る。

実施例１０ ［３５−（３α（Ｚ）　、　４β）］−（１：３−［［
（２−アミノ−４−チアゾリル）（２−ジフェニルメト
キシ）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシイミノ
）アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−
アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステ
ルの製造ニー （Ｚ）　−（２−アミノ−４−チアゾリル）〔〔２−ジ
フェニルメトキシ）−１，１−ジメチ）ｖ　−２−オキ
ソエトキシイミノ酢酸および（３５−１ランス）−３−
アミノ−４−メチ／ｌ／　−２−オキソアゼチジンを実
施例６Ａの手順に従い反応せしめ、次いでそれから得ら
れる生成物を用いて実施例６Ｂの手順を継続することに
より、標記生成物を得る。

実施例１１ 〔３５−（３α（Ｚ）　、　４β’３］−ＣＣ３−１７
［（２−アミノ−４−チアゾリル）（２−（カルボキシ
）−１，１−ジメチ／Ｉ／−２−オキソエトキシイミノ
）アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−
アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステ
ルの製造ニー 実施例１０の生成物を常法に従いジクロロメタン溶媒中
トリフルオロ酢酸およびアニソールで処理して、標記生
成物を得る。

実施例１２ （Ｓ）−１：１−［［：ピリミジンー２−イルアミノカ
ルボニル）アミノ〕スルホニル〕−２−オキソ−３−ア
ゼチジニル〕カルバミド酸フェニルメチルエステルの製
造ニー 実施例３において、用いたイソプロピルアミンの代わり
に２−アミノピリミジンを用い、実施例３の手順により
標記化合物を特徴する 特許出願人　イー・アール・スクイブ−アンド・サンズ
・インコーホレイテッド 代　理　人　弁理士　青　山　葆　外１ン第１頁の続き ＠Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ　４１７／１２ ０５１００ ２７７１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０３／１２ ０５１００ ２３９１００　’） ０発　明　者　チオドール・デーンツエルドイツ連邦共
和国し−ゲンスブ ルク・レツシングシュトラーセ １２番 ０発　明　者　ウーエ・ディ・トロイネルドイツ連邦共
和国し−ゲンスブ ルク・ムーエレルシュトラーセ ５番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＣＮ−８ｏ２−ＮＨ−Ｃ−Ｒ Ｃ式中、Ｒはアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテ
   ロアリール、フェニルアルキル、（置換フェニル）アル
   キル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシ、フェ
   ニルオキシ、（置換フェニル）オキシ、フェニルアルコ
   キシ、（置換７エ二ル）アルコキシ、ヘテロアリールオ
   キシ、または−Ｎ　Ｒａ　Ｒｂ　（ここで、ＲａとＲｂ
   は同一もしくは異なってそれぞれ水素、アルキル、フェ
   ニル、置換フェニル、ヘテロアリール、フェニルアルキ
   ル、（置換フェニル）アルキルまたは（ヘテロアリール
   ）アルキルである。）、 ｋｌはアシル、 Ｒ２は水素またはメトキシ、および ｋ　およびＲ４は同一もしくは異なってそれぞれ水素ま
   たはアルキルである。〕 で示される化合物まケはその塩。 ♂Ｃ−Ｎ−８ｏ２−ＮＨ″″Ｃ−Ｒ Ｃ式中、Ｒはアルキル、フェニル、　置換フェニル、ヘ
   テロアリール、フェニルアルキル、（置換フェニル）ア
   ルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシ、フ
   ェニルオキシ、（置換７ｆニル）オキシ、フェニルアル
   コキシ、（置換フェニル）アルコキシ、ヘテロアリール
   オキシ、または−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａとＲｂは同
   一もしくは異なってそれぞれ水素、アルキル、フェニル
   、置換フェニル、ヘテロアリール、フェニルアルキル、
   （置換フェニル）アルキルまたは（ヘテロアリール）ア
   ルキルである。）、 Ｒ２は水素またはメトキシ、 ｋ　およびに４は同一もしくは異なってそれぞれ水素ま
   たはアルキルである。〕 で示される化合物またはその塩。 ３、Ｒカアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロア
   リール、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル
   、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシ、フェニル
   オキシ、（置換フェニル）アルコキシまたはへテロアリ
   ールオキシである前記第１項または第２項記載の化合物
   。 ４、Ｒが−Ｎ　Ｒａ　Ｒｂ　（ここで、ＲａとＲｂ　　
   は同一もしくは異なってそれぞれ水素、アルキル、フェ
   ニル、置換フェニル、ヘテロアリール、フェニルアルキ
   ル、（置換フェニル）アルキルまたは（ヘテロアリール
   ）アルキルである。）である前記第１項または第２項記
   載の化合物。 ５、Ｒ２が水素である前記第１項または第２項記載の化
   合物。 ６、Ｒ３およびＲ４が共に水素である前記第１項または
   第２項記載の化合物。 ７、に３が水素で、　Ｒ４がアルキルである前記第１項
   または第２項記載の化合物。 ８、Ｒ３がアルキルで、　Ｒ４が水素である前記第１項
   または第２項記載の化合物。 ９、（Ｓ）−ＣＩ−（１ｍ（アミノカルボニル）アミノ
   〕スルホニル〕−２−オキンー３−アゼチジニル〕カル
   バミド酸フェニルメチルエステルの名称を有する前記第
   １項記載の化合物。 １ｏ、　（Ｓ）−１：　１−　Ｃ［：　（アミノカルボ
   ニル）アミ・ノ〕スルホニル〕−２−オキソ−３−アゼ
   チジニル〕カルバミド酸フェニルメチルエステル・ナト
   リウム塩の名称を有する前記第１項記載の化合物。 １１、（Ｓ）（１−（（［：（イソプロピルアミノ）カ
   ルボニル〕アミノ〕スルホニル〕−２−オキソ−３−ア
   ゼチジニル〕カルバミド酸フェニルメチルエステル・カ
   リウム塩の名称を有する前記第１項記載の化合物。 １２、　（Ｓ）　−Ｃｌ　−ＣＣ（メトキシカルボニル
   ）アミノ〕スルホニル〕−２−オキンー３−アゼチジニ
   ル〕カルバミド酸フェニルメチルエステル・すｌ−ＩＪ
   ウム塩の名称を有する前記第１項記載の化合物。 １３、　（３８）　−ＣＣ２−オキソ−３−ＣＣＣフェ
   ニルメチル）カルボニル〕アミノ〕−１−アゼチジニル
   〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステル・す）　Ｉ
   Ｊウム塩の名称を有する前記第１項記載の化合物。 １４、　Ｃ３Ｓ　（Ｚ）　）　−ＣＩ：　３−　ＣＣ（
   ２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ）アセチ
   ル〕アミン〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕スルホ
   ニル〕カルバミド酸メチルエステルの名称を有する前記
   第１項記載の化合物。 １５、　［３Ｓ　（Ｚ）　：ｌ　−ＣＣ３−（Ｃ（２−
   −ｒ　ミ／−４−チアゾリル）（２−ジフェニルメトキ
   シ）＝１，１−ジメチル−２−オキソエトキシイミノ−
   ）アセチル〕アミン〕−２−オキンー１−アゼチジニル
   〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステルの名称を有
   する前記第１項記載の化合物。 １６、　（ａ　Ｓ　（Ｚ）　〕−ＣＣ３−ＣＣ（２−ア
   ミノ−４−チアゾリル）（２−（カルボキシ）−１，１
   −ジメチル−２−オキソエトキシイミノ）アセチル〕ア
   ミノ〕−２−オキンーｌ−アゼチジニル〕スルホニル〕
   カルバミド酸メチルエステルの名称を有する前記第１項
   記載の化、合物。 １７、（３５−（３α（Ｚ）　、　４β））−１：Ｃ３
   −〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
   ノ）アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１
   −アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエス
   テルの名称を有する前記第１項記載の４６合物。 １８、　Ｃ３Ｓ　−（ａ　ｃｔ　（Ｚ）　、　４　ｆｉ
   　’）　’）　−ＣＣ３−〔〔（２−アミノ−４−チア
   ゾリル）−（２−ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメ
   チル−２−オキソエトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕
   −４−メ１９、［３Ｓ−１：３σ（Ｚ）、　　４β：Ｉ
   〕−Ｃ１：３−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（
   ２−Ｃカルボキシ）−１，１−ジメチル−２−オキソ−
   エトキシイミノ）アセチル〕アミノ］−４−メチルー−
   ２−、ｔ＋ソー１−アゼチジニル〕スルホニル〕カルバ
   ミド酸メチルエステルの名称を有する前記第１項記載の
   化合物。 ２０、　（Ｓ）−［１−（［ピリミジン−２−イルアミ
   ノカルボニル）アミノ〕スルホニル〕−２−オキソ−３
   −アゼチジニル〕カルバミド酸フェニルメチルエステル
   の名称を有する前記第１項記載の化合物。