JPS5838254A - 2−オキソ−1−〔(アシルアミノ)スルホニル〕アゼチジン類 - Google Patents
2−オキソ−1−〔(アシルアミノ)スルホニル〕アゼチジン類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なβ−ラクタム抗性物質、更に詳しくは、
2−オキソ−1−C(アシルアミノ)スルホニル〕アゼ
チジン類、およびかかる化合物の抗菌剤としての用途に
関する。
2−オキソ−1−C(アシルアミノ)スルホニル〕アゼ
チジン類、およびかかる化合物の抗菌剤としての用途に
関する。
β−ラクタム核は、該核の窒素原子に結合する1
式: −8o2.−NH−C−Rの置換基によって生物
学的に活性化しうることがわかった。
学的に活性化しうることがわかった。
式、
を有するβ−ラクタム類”およびその塩類は、一定範囲
のダラム陰性菌やダラム陽性菌に対して活性を示す。
のダラム陰性菌やダラム陽性菌に対して活性を示す。
また式、
R
、,2、、,4
= 1
を有するβ−ラクタム類およびその塩類は、対応する3
−アシルアミノ)化合物の製造に有用な中間体である。
−アシルアミノ)化合物の製造に有用な中間体である。
上記式CI)および〔■〕において、および本明細書を
通じて用いられる記号の定義は以下の通りである。
通じて用いられる記号の定義は以下の通りである。
kはアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリー
ル、フェニルアルキル、(fl換フェニル)アルキル、
(ヘテロアリール)アルキル、アルコキシ、フェニルオ
キシ、(置換フェニル)オキシ、フェニルアルコキシ、
(置換フェニル)アルコキシ、ヘテロアリールオキシま
たは−NRaRb(ここで、勤とRbは同一もしくは異
なってそれツレ水素、アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、ヘテロアリール、フェニルアルキル、(置換フェニ
ル)アルキルまたは(ヘテロアリール)アルキルである
。)である。
ル、フェニルアルキル、(fl換フェニル)アルキル、
(ヘテロアリール)アルキル、アルコキシ、フェニルオ
キシ、(置換フェニル)オキシ、フェニルアルコキシ、
(置換フェニル)アルコキシ、ヘテロアリールオキシま
たは−NRaRb(ここで、勤とRbは同一もしくは異
なってそれツレ水素、アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、ヘテロアリール、フェニルアルキル、(置換フェニ
ル)アルキルまたは(ヘテロアリール)アルキルである
。)である。
R1はアシルである。
R2は水素またはメトキシである。
k3およびR4は同一もしくは異なってそれぞれ水素ま
たはアルキルである。
たはアルキルである。
本発明のβ−ラクタム類を説明するのに用いる各種語句
の定義を、以下に記載する。これらの定義は、1個別的
またはより大なる基の一部として明細書を通じて使用さ
れる語句に対して適用(但し、特定例において他の方法
で限定されない場合に限る。)される。
の定義を、以下に記載する。これらの定義は、1個別的
またはより大なる基の一部として明細書を通じて使用さ
れる語句に対して適用(但し、特定例において他の方法
で限定されない場合に限る。)される。
語句′アルキル′および′アルコキシ1とは共に、直鎖
および分枝鎖基を指称する。炭素数1〜10の基が好ま
しい。
および分枝鎖基を指称する。炭素数1〜10の基が好ま
しい。
H’シクロアルキル1および′シクロアルケニル′とは
、炭素数3.4.5.6または7のシクロアルキルおよ
びシクロアルケニル基を指称する。
、炭素数3.4.5.6または7のシクロアルキルおよ
びシクロアルケニル基を指称する。
語句′アルカノイル′および′アルケニル′とは共に、
直鎖および分枝鎖基を指称する。炭素数2〜10の基が
好ましい。
直鎖および分枝鎖基を指称する。炭素数2〜10の基が
好ましい。
語句“ハロゲン′とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ
素を指称する。
素を指称する。
語句′保護カルボキシル′とは、通常の酸保護基テニス
チル化したカルボキシル基を指称する。
チル化したカルボキシル基を指称する。
これらの基は当該分野で周知である(例えば米国特許第
4144333号(1979年3月13日発行)参照〕
。好ましい保護カルボキシル基は、ベンジル、ベンズヒ
ドリル、t−ブチルおよびP−二トロベンジルエステル
でアル。
4144333号(1979年3月13日発行)参照〕
。好ましい保護カルボキシル基は、ベンジル、ベンズヒ
ドリル、t−ブチルおよびP−二トロベンジルエステル
でアル。
語句′置換フェニル′とは、アミノ(、−NH2)、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アルキル
(炭素数1〜4)、アルコキシ(炭素数1〜4)または
カルボキシル基の1,2または3個で置換されたフェニ
ル基を指称する。
ロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アルキル
(炭素数1〜4)、アルコキシ(炭素数1〜4)または
カルボキシル基の1,2または3個で置換されたフェニ
ル基を指称する。
語句“ヘテロアリール′とは、窒素、酸素および硫黄原
子の1.2.3または4個(好ましくは1または2個)
を含有する置換もしくは非置換5,6または7員複素環
式芳香族環、およびかかる環のハロゲン、ヒドロキシル
、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、アル
キル(炭素数1〜4)、アルコキシ(炭素数1〜4)、
アルキルスルホニル、フェニル、置換フェニルまたは2
−フリ以−Lで置換されたものを指称する。ヘテロアリ
ール基の具体例は、置換もしくは非置換ピリジニル、フ
ラニル、ピロリル、チェニル、1,2.3− ) IJ
アゾリル、1,2.4−)リアゾリル、イミダゾリル、
チアゾリル、ピリミジニル、ピペラジニル、オキサシリ
ル、1.3.4−チアジアゾリル、1,2.4−チアゾ
リルまたはテトラゾリルである。
子の1.2.3または4個(好ましくは1または2個)
を含有する置換もしくは非置換5,6または7員複素環
式芳香族環、およびかかる環のハロゲン、ヒドロキシル
、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、アル
キル(炭素数1〜4)、アルコキシ(炭素数1〜4)、
アルキルスルホニル、フェニル、置換フェニルまたは2
−フリ以−Lで置換されたものを指称する。ヘテロアリ
ール基の具体例は、置換もしくは非置換ピリジニル、フ
ラニル、ピロリル、チェニル、1,2.3− ) IJ
アゾリル、1,2.4−)リアゾリル、イミダゾリル、
チアゾリル、ピリミジニル、ピペラジニル、オキサシリ
ル、1.3.4−チアジアゾリル、1,2.4−チアゾ
リルまたはテトラゾリルである。
語句“アシル′とは、有機酸(即ち、カルボン酸)から
ヒドロキシル基を除去して誘導される全ての有機ラジカ
ルを指称する。勿論、一定のアシル基が選択されるが、
この選択が本発明の技術的範囲を制限すると見るべきで
ない。アシル基の具体例としては、従来よりβ−ラクタ
ム抗生物質をアシル化するのに用いられているアシル基
であって、6−アミノ−ペニシラン酸およびその誘導体
や7−アミノセファロスポラン酸およびその誘導体が包
含される(例えばプリン(Flynn)著「Cepha
losporins and Pen1cillins
J (アカデミツク・プレス出版、1972年)、西独
特許公開公報第2716677号(1978年10月1
0日出版)、ベルギー特許第867994号(1978
年12月11日出版)、米国特許第4152432号(
1979年5月1日発行)、米国特許第3971778
号(1976年7月27日発行)、米国特許第4172
199号(1979年IO月23日発行)、および英国
特許第1348894号(1974年3月27日発行)
参照)。各種のアシル基を記載するこれらの引用部分を
、参考までに導入する。以下に示すアシル基のリストは
、語句“アシル′をより具体的に説明するためのもので
、これによって該語句の定義を制限すると見るへきでは
ない。アシル基の具体例としては、以下のもの((a)
〜(g))が挙げられる。
ヒドロキシル基を除去して誘導される全ての有機ラジカ
ルを指称する。勿論、一定のアシル基が選択されるが、
この選択が本発明の技術的範囲を制限すると見るべきで
ない。アシル基の具体例としては、従来よりβ−ラクタ
ム抗生物質をアシル化するのに用いられているアシル基
であって、6−アミノ−ペニシラン酸およびその誘導体
や7−アミノセファロスポラン酸およびその誘導体が包
含される(例えばプリン(Flynn)著「Cepha
losporins and Pen1cillins
J (アカデミツク・プレス出版、1972年)、西独
特許公開公報第2716677号(1978年10月1
0日出版)、ベルギー特許第867994号(1978
年12月11日出版)、米国特許第4152432号(
1979年5月1日発行)、米国特許第3971778
号(1976年7月27日発行)、米国特許第4172
199号(1979年IO月23日発行)、および英国
特許第1348894号(1974年3月27日発行)
参照)。各種のアシル基を記載するこれらの引用部分を
、参考までに導入する。以下に示すアシル基のリストは
、語句“アシル′をより具体的に説明するためのもので
、これによって該語句の定義を制限すると見るへきでは
ない。アシル基の具体例としては、以下のもの((a)
〜(g))が挙げられる。
(a)式:
〔式中、R5はアルキル、シクロアルキルコキシ、アル
ケニル、シクロアルケニル、シクロヘキサジェニル、ま
たは)\ロゲン,シアノ、ニトロ アミノ、メルカプト
、アルキルチオもしく(まシアンメチルチオ基の1個も
しくはそれ以上で置換されたアルキノゆるいはアルケニ
ルである。〕で示される脂肪族基。
ケニル、シクロアルケニル、シクロヘキサジェニル、ま
たは)\ロゲン,シアノ、ニトロ アミノ、メルカプト
、アルキルチオもしく(まシアンメチルチオ基の1個も
しくはそれ以上で置換されたアルキノゆるいはアルケニ
ルである。〕で示される脂肪族基。
(b1式:
〔式中、nは0,1.2または3、R6, R7および
R8はそれぞれ独立して水素、/%ロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭
素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシまた
はアミノメチル、およびR9はアミノ、ヒドロキシル、
カルボキシル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、
スルホ塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラ
ジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは
〔(アルキルチオ)チオキソメチル〕チオである。〕で
示されるカルボ環式芳香族基。好ましいカルボ環式芳香
族アシル基としては、式; 塩またはスルホ塩が好ましい。)およびはスルホ塩が好
ましい。) で示されるものが包含される。
R8はそれぞれ独立して水素、/%ロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭
素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシまた
はアミノメチル、およびR9はアミノ、ヒドロキシル、
カルボキシル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、
スルホ塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラ
ジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは
〔(アルキルチオ)チオキソメチル〕チオである。〕で
示されるカルボ環式芳香族基。好ましいカルボ環式芳香
族アシル基としては、式; 塩またはスルホ塩が好ましい。)およびはスルホ塩が好
ましい。) で示されるものが包含される。
(Cl式:
%式%
〔式中、nは0,1.2または3.R9は前記と同意義
、およびkよ。は窒素、酸素および硫黄原子側)を含有
する置換もしくは非置換5,6または7員複素環である
。〕 で示される複素芳香族基。上記複素環の具体例は、チェ
ニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピ
ラジニル、チアゾリル、ピリミジニルおよびテトラゾリ
ルである。上記置換基の具体例は、ハロゲン、ヒドロキ
シル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、
炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシ、
または複素芳香族アシル基としては、上記式においてR
loが2−アミノ−4−チアゾリル、2−アミノ−5−
ハロー4−チアゾリル、4−アミノピリミジン−2−イ
ル、5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イ
ル、2−チェニル、2−フラニル、または6−アミノピ
リジン−2−イルであるものが包含される・。
、およびkよ。は窒素、酸素および硫黄原子側)を含有
する置換もしくは非置換5,6または7員複素環である
。〕 で示される複素芳香族基。上記複素環の具体例は、チェ
ニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピ
ラジニル、チアゾリル、ピリミジニルおよびテトラゾリ
ルである。上記置換基の具体例は、ハロゲン、ヒドロキ
シル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、
炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシ、
または複素芳香族アシル基としては、上記式においてR
loが2−アミノ−4−チアゾリル、2−アミノ−5−
ハロー4−チアゾリル、4−アミノピリミジン−2−イ
ル、5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イ
ル、2−チェニル、2−フラニル、または6−アミノピ
リジン−2−イルであるものが包含される・。
(d)式:
およびRloの定義内に含まれる複素芳香族基を包含)
、およびR12はアルキル、置換アルキル(ここで、ア
ルキル基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはメ
ルカプト基91個もしくはそれ以上で置換されている。
、およびR12はアルキル、置換アルキル(ここで、ア
ルキル基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはメ
ルカプト基91個もしくはそれ以上で置換されている。
)、アリールメチレンアミノ(即ち、R工1が前記と同
意義である一N=CH−R,1)、アリールカルボニル
アミノ(即ち、R11が前カルボニルアミノである。〕 で示される〔〔(4−置換−2,3−ジオキン−1−ピ
ペラジニル)カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基
。好ましい〔〔(4−置換−2,3−ジオキソ−1−ピ
ペラジニル)カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基
としては、R12がエチル、フェニルメチレンアミノま
たは2−フリルメチレンアミノであるものが包含される
。
意義である一N=CH−R,1)、アリールカルボニル
アミノ(即ち、R11が前カルボニルアミノである。〕 で示される〔〔(4−置換−2,3−ジオキン−1−ピ
ペラジニル)カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基
。好ましい〔〔(4−置換−2,3−ジオキソ−1−ピ
ペラジニル)カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基
としては、R12がエチル、フェニルメチレンアミノま
たは2−フリルメチレンアミノであるものが包含される
。
(61式:
〔式中、K□1は前記と同意義、および”13は水素、
アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノカルボニル
、アリールアミノカルボニル(即ち、R1□が前記と同
意義である一a −NO−R11)または置換アルキル
(ここで、アルキル基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基(Rolと
同意義)、カルボキシル(その塩類を含む)、アミド、
アルコキシカルボニル、フェニルメトキシカルボニル、
ジフェニルメトキシカルボ五ル、ヒドロキシアルコキシ
ホスフィニル、ジヒドロキシホスフィニル、ヒドロキシ
(フェニルメトキシ)ホスフィニルまたはジアルコキシ
ホスフィニル置換基の1個もしくはそれ以上で置換され
ている。)である。〕 で示される(置換オキシイミノ)アリールアセチル基。
アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノカルボニル
、アリールアミノカルボニル(即ち、R1□が前記と同
意義である一a −NO−R11)または置換アルキル
(ここで、アルキル基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基(Rolと
同意義)、カルボキシル(その塩類を含む)、アミド、
アルコキシカルボニル、フェニルメトキシカルボニル、
ジフェニルメトキシカルボ五ル、ヒドロキシアルコキシ
ホスフィニル、ジヒドロキシホスフィニル、ヒドロキシ
(フェニルメトキシ)ホスフィニルまたはジアルコキシ
ホスフィニル置換基の1個もしくはそれ以上で置換され
ている。)である。〕 で示される(置換オキシイミノ)アリールアセチル基。
好ましい(置換オキシイミノ)アリールアセチル基とし
ては、R11が2−アミノ−4−チアゾリルであるもの
が包含される。また”13がメチル、エチル、カルボキ
シメチル、1−カルボキシ−1−メチルエチルまたは2
,2.2−トリフルオロエチルである基も好ましい。
ては、R11が2−アミノ−4−チアゾリルであるもの
が包含される。また”13がメチル、エチル、カルボキ
シメチル、1−カルボキシ−1−メチルエチルまたは2
,2.2−トリフルオロエチルである基も好ましい。
(シアノアルキル)アミノ、アミド、アルキルアミド、
(シアノアルキル)アミド、 で示される(アシルアミノ)アリールアセチル基。
(シアノアルキル)アミド、 で示される(アシルアミノ)アリールアセチル基。
上記式の好ましい(アシルアミノ)アリールアセチル基
としては、R14がアミノまたはアミドである基が包含
される。またR11がフェニルまたは2−チェニルであ
る基も好ましい。
としては、R14がアミノまたはアミドである基が包含
される。またR11がフェニルまたは2−チェニルであ
る基も好ましい。
(g)式:
〔式中、k□、は前記と同意義、およびR15は水素、
アルキルスルホニル、アリールメチレンアミハ即ち、k
llが前記と同意義である。−N=CH−R111 1’CR16(ここで、R16は水素、アルキルまたは
ハロゲン置換アルキルである。)、芳香族基(kllと
同意義)、アルキルまたは置換アルキル(ここで、アル
キル基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはメル
カプト基の1個もしくはそれ以上で置換されている。)
である;〕で示される〔〔〔3−置換−2−オキソ−1
−イミダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールア
セチル基。上記式の好ましい〔〔〔3−置換一2−オキ
ソ−1−イミダゾリジニル〕カルボニ)V〕アアミ〕ア
リールアセチル基としては、R11がフェニルまたは2
−チェニルであるものが包含される。またR15が水素
、メチルスルホニル、フェニルメチレンアミノまたは2
−フリルメチレンアミノである基も好ましい。
アルキルスルホニル、アリールメチレンアミハ即ち、k
llが前記と同意義である。−N=CH−R111 1’CR16(ここで、R16は水素、アルキルまたは
ハロゲン置換アルキルである。)、芳香族基(kllと
同意義)、アルキルまたは置換アルキル(ここで、アル
キル基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはメル
カプト基の1個もしくはそれ以上で置換されている。)
である;〕で示される〔〔〔3−置換−2−オキソ−1
−イミダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールア
セチル基。上記式の好ましい〔〔〔3−置換一2−オキ
ソ−1−イミダゾリジニル〕カルボニ)V〕アアミ〕ア
リールアセチル基としては、R11がフェニルまたは2
−チェニルであるものが包含される。またR15が水素
、メチルスルホニル、フェニルメチレンアミノまたは2
−フリルメチレンアミノである基も好ましい。
本発明の化合物は各種の無機および有機塩基と共に塩基
柱塩類を形成し、これらも本発明の技術的範囲内に入る
。かかる塩類としては、アンモニウム塩、アルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基(例えばジシクロヘ
キシルアミン、ベンザチン、N−メチル−D−グルカミ
゛ン、ヒドラバミン等)との塩が包含される。医薬的に
許容しうる塩類が好ましいが、他の塩類も例えば生成物
を単離または精製するのに有用である。
柱塩類を形成し、これらも本発明の技術的範囲内に入る
。かかる塩類としては、アンモニウム塩、アルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基(例えばジシクロヘ
キシルアミン、ベンザチン、N−メチル−D−グルカミ
゛ン、ヒドラバミン等)との塩が包含される。医薬的に
許容しうる塩類が好ましいが、他の塩類も例えば生成物
を単離または精製するのに有用である。
本発明化合物の規程については、水を含む溶剤から晶出
または再結晶されてよい。この場合、水和水が形成され
るだろう。本発明は理論水和物並びに可変量の水を含む
化合物を意図するものであり、これらは凍結乾燥などの
方法で製造されてよミノまたはアシルアミノ置換基を有
するβ−ラクタム類は、少なくとも1つのチラル(ch
iral)中心、即ちアミノまたはアシルアミノ置換基
が結合する炭素原子(β−ラクタム核の3位の)を含有
する。本発明は上述のβ−ラクタム類に指向するもので
あり、ここでβ−ラクタム核の3位のチラル中心の立体
化学は、天然産出ペニシリン類(例えばペニシリンG)
の6位の炭素原子における立体配置や天然産出セファマ
イシン類(例えばセファマイシンC)の7位の炭素原子
における立体配置と同じである。
または再結晶されてよい。この場合、水和水が形成され
るだろう。本発明は理論水和物並びに可変量の水を含む
化合物を意図するものであり、これらは凍結乾燥などの
方法で製造されてよミノまたはアシルアミノ置換基を有
するβ−ラクタム類は、少なくとも1つのチラル(ch
iral)中心、即ちアミノまたはアシルアミノ置換基
が結合する炭素原子(β−ラクタム核の3位の)を含有
する。本発明は上述のβ−ラクタム類に指向するもので
あり、ここでβ−ラクタム核の3位のチラル中心の立体
化学は、天然産出ペニシリン類(例えばペニシリンG)
の6位の炭素原子における立体配置や天然産出セファマ
イシン類(例えばセファマイシンC)の7位の炭素原子
における立体配置と同じである。
式CI’llおよびCIOのβ−ラクタム類に関して、
3位のチラル中心における立体化学を示すために構造式
が引用される。
3位のチラル中心における立体化学を示すために構造式
が引用される。
また上記β−ラクタム類を含有するラセミ混合物も本発
明の技術的範囲内に包含される。
明の技術的範囲内に包含される。
β−ラクタム核の1位に so −NuJ!、−82
置換基およびβ−ラクタム核の3位にアシルアミノ置換
基を有するβ−ラクタム類、およびこれらの塩類は一定
範囲のダラム陰性菌やダラム陽性菌に対して活性を有す
る。
基を有するβ−ラクタム類、およびこれらの塩類は一定
範囲のダラム陰性菌やダラム陽性菌に対して活性を有す
る。
本発明化合物は、哺乳動物種、例えば家畜(犬、ネコ、
牛、馬など)や人における細菌感染(尿路感染および呼
吸感染を含む)に戦闘する剤として使用することができ
る。
牛、馬など)や人における細菌感染(尿路感染および呼
吸感染を含む)に戦闘する剤として使用することができ
る。
哺乳動物の細菌感染に戦闘するため、本発明化合物をこ
れを必要とする哺乳動物に、約1.4q//々/日〜約
100#If/々/日の量で投与することができる。ま
た従来より感染部位へペニシリン類やセファロスポリン
類を投薬するのに用いられている全ての投与型式も、本
発明の新規β−ラクタム類への使用が企図されている。
れを必要とする哺乳動物に、約1.4q//々/日〜約
100#If/々/日の量で投与することができる。ま
た従来より感染部位へペニシリン類やセファロスポリン
類を投薬するのに用いられている全ての投与型式も、本
発明の新規β−ラクタム類への使用が企図されている。
かかる投与方法としては、経口投与、静脈内投与、筋肉
内投与、および半割投与が包含される。
内投与、および半割投与が包含される。
先ずβ−ラクタムをシリル化することによりβ一うクタ
ム核の窒素原子に一5o2−NH−J!、 R活性貨基
を導入して、対応する1−置換シリル誘導体を収得する
ことができる。シリル化剤の具体例は、モノシリルトリ
フルオロアセトアミド、トリメチルシリルクロリド/ト
リエチルアミン、およびビス−トリメチルシリルトリフ
ルオロアセトアミドである。反応は不活性有機溶媒中で
行うのが好ましい。
ム核の窒素原子に一5o2−NH−J!、 R活性貨基
を導入して、対応する1−置換シリル誘導体を収得する
ことができる。シリル化剤の具体例は、モノシリルトリ
フルオロアセトアミド、トリメチルシリルクロリド/ト
リエチルアミン、およびビス−トリメチルシリルトリフ
ルオロアセトアミドである。反応は不活性有機溶媒中で
行うのが好ましい。
得られる1−シリル化−2−アゼチジノンを、式: Y
−8o2−N=C=0 (III) (ここで、Yは脱
離基、好ましくはハロゲンである。)のインシアネート
と反応さ誓、次いで式: HNRa Rb 〔■〕のア
ミンと反応させて、1位に式: 一5o2−NH−C−NRaRb(7)活性化基を有す
る対応β−ラクタムを収得する。
−8o2−N=C=0 (III) (ここで、Yは脱
離基、好ましくはハロゲンである。)のインシアネート
と反応さ誓、次いで式: HNRa Rb 〔■〕のア
ミンと反応させて、1位に式: 一5o2−NH−C−NRaRb(7)活性化基を有す
る対応β−ラクタムを収得する。
1−シリル化−2−アゼチジノンと式CI[I)のイソ
シアネートとの反応後、式: Rc −COOH〔V’
)(ここで、 Rcはアルキル、フェニル、置換フェニ
ル、ヘテロアリール、フェニルアルキル、(を換フェニ
ル)アルキルまたは(ヘテロアリール)アルキルである
。)の適当なカルボン酸と反応させ1す ることにより、1位に式: SO2NHCRCの活性
化基を有する対応β−ラクタムが収得される。
シアネートとの反応後、式: Rc −COOH〔V’
)(ここで、 Rcはアルキル、フェニル、置換フェニ
ル、ヘテロアリール、フェニルアルキル、(を換フェニ
ル)アルキルまたは(ヘテロアリール)アルキルである
。)の適当なカルボン酸と反応させ1す ることにより、1位に式: SO2NHCRCの活性
化基を有する対応β−ラクタムが収得される。
1−シリル化−2−アゼチジノンと式[I[I)のイン
シアネートとの反応後、式: Rd −H[IVD (
ここて、 Rdはアルコキシ、フェニルオキシ、(置換
フェニル)オキシ、フェニルアルコキシ、(置換フェニ
ル)アルコキシ、またはへテロアリールオキシである。
シアネートとの反応後、式: Rd −H[IVD (
ここて、 Rdはアルコキシ、フェニルオキシ、(置換
フェニル)オキシ、フェニルアルコキシ、(置換フェニ
ル)アルコキシ、またはへテロアリールオキシである。
)の適当なアルコールと反応させることにより、1位に
式: −802−NHC−Rdの活性化基を有する対応
β−ラクタムが収得される。
式: −802−NHC−Rdの活性化基を有する対応
β−ラクタムが収得される。
これに代えて、式〔■〕のインシアネートを先ず式〔■
〕のカルボン酸または式〔田のアルコールと反応させ、
得られる生成物を1−シリル化−2−アゼチジノンと反
応させて、1位に式:%式% の基を有するβ−ラクタムを収得することができる。
〕のカルボン酸または式〔田のアルコールと反応させ、
得られる生成物を1−シリル化−2−アゼチジノンと反
応させて、1位に式:%式% の基を有するβ−ラクタムを収得することができる。
更にまた他の別法としては、1−シリル化−2−アゼチ
ジノンと、式〔■〕のインシアネートおよび水との反応
、またはアミノスルホニルハライドとの反応から成り、
これにより1位にアミノスルホニル基を有する2−アゼ
チジノンが収得される。
ジノンと、式〔■〕のインシアネートおよび水との反応
、またはアミノスルホニルハライドとの反応から成り、
これにより1位にアミノスルホニル基を有する2−アゼ
チジノンが収得される。
1−(アミンスルホニル)−2−アゼチジノンと式:
Ra−NGOのインシアネートおよび塩基とのの反応に
より、1位に式’ −502NH’g NHRaの活性
化基を有する対応β−ラクタムが収得される。1−(ア
ミノスルホニル)−2−アゼチジノンのシリル化(また
はアミノスルホニル基からプ1 0トンの除去)後、式: Rc −C−halo の酸
ハライドとの反応により、1位に活性化基−5O3−N
H1 −C−Rcを有する対応β−ラクタムが収得される。
Ra−NGOのインシアネートおよび塩基とのの反応に
より、1位に式’ −502NH’g NHRaの活性
化基を有する対応β−ラクタムが収得される。1−(ア
ミノスルホニル)−2−アゼチジノンのシリル化(また
はアミノスルホニル基からプ1 0トンの除去)後、式: Rc −C−halo の酸
ハライドとの反応により、1位に活性化基−5O3−N
H1 −C−Rcを有する対応β−ラクタムが収得される。
式〔■〕においてに2が水素であるβ−ラクタム。′
の3−保護アミノ−2−アゼチジノンから製造すること
ができる。
ができる。
式〔■〕において、および本明細書を通じて、記号゛A
”はアミノ保護基を指称する。これらの基はβ−ラクタ
ム化学の分野で周知であり、選択される特定の基は臨界
的ではない。かかる保護基の具体例は、ベンジルオキシ
カルボニル、トリチル、および【−ブトキシカルボニル
である。
”はアミノ保護基を指称する。これらの基はβ−ラクタ
ム化学の分野で周知であり、選択される特定の基は臨界
的ではない。かかる保護基の具体例は、ベンジルオキシ
カルボニル、トリチル、および【−ブトキシカルボニル
である。
1
式〔■〕の化合に一5O3−NH−C−R活性化基を付
加(上記手順を用いて)することにより、式:の化合物
が収得される。
加(上記手順を用いて)することにより、式:の化合物
が収得される。
従来技法を用いて式〔■〕の化合物を脱保護することに
より、式: の対応する基本中間体またはその塩が収得される。
より、式: の対応する基本中間体またはその塩が収得される。
勿論、存在する保護基(“A”)に応じて特定の脱保護
反応が採用される。例えば、Aが【−ブトキシカルボニ
ル保護基である場合、式CIX)の化合物を酸(例えば
ギ酸またはトリフルオロ酢酸)で処理して、脱保護を遂
行することができる。
反応が採用される。例えば、Aが【−ブトキシカルボニ
ル保護基である場合、式CIX)の化合物を酸(例えば
ギ酸またはトリフルオロ酢酸)で処理して、脱保護を遂
行することができる。
Aがベンジルオキシカルボニル保護基である場合、式α
■〕の化合物を接触水素添加により脱保護を遂行するこ
とができる。またベンジルオキシカルボニルおよびt−
ブトキシカルボニル保護基の除去に、ヨウ化トリメチル
シリルも有用である。
■〕の化合物を接触水素添加により脱保護を遂行するこ
とができる。またベンジルオキシカルボニルおよびt−
ブトキシカルボニル保護基の除去に、ヨウ化トリメチル
シリルも有用である。
周知のアシル化技法を用いて、式〔■〕の中間体を式C
IIの対応中間体へ変換することができる。
IIの対応中間体へ変換することができる。
具体的な技法としては、式〔判の化合物と、カルボン酸
(R1−OH)または対応カルボン酸ノ1ライドもしく
は無水カルボン酸との反応が包含される。
(R1−OH)または対応カルボン酸ノ1ライドもしく
は無水カルボン酸との反応が包含される。
カルボン酸との反応は、カルボジイミド(例えばジシク
ロへキシルカルボジイミド)および現場で活性エステル
を形成しうる物質(例えばN−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール)の存在下で最も容易に進行する。アシル基(R
o)が反応性官能基(例えばアミノまたはカルボキシル
基)を含有する場合、先ずこれらの官能基を保護し、次
いでアシル化反応を実施し、最後に得られる生成物を脱
保護することが必要かもしれない。
ロへキシルカルボジイミド)および現場で活性エステル
を形成しうる物質(例えばN−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール)の存在下で最も容易に進行する。アシル基(R
o)が反応性官能基(例えばアミノまたはカルボキシル
基)を含有する場合、先ずこれらの官能基を保護し、次
いでアシル化反応を実施し、最後に得られる生成物を脱
保護することが必要かもしれない。
式CI+においてR2が水素である化合物を製造する他
の手順としては、先ず式: の3−アミノ−2−アゼチジノンをアシル化(このアシ
ル化技法は上述のもの)することがら成り、これにより
式: 化基を導入(上述の手順を用いて)して、式〔I〕の対
応生成物を得ることができる。アシル側鎖1R□″が反
応性官能基(例えばアミノ基)を含有する場合、先ずこ
れらの官能基を保護し、次いで1位の活性化基の付加を
行い、最後に得られる生成物を脱保護することが必要か
もしれない。
の手順としては、先ず式: の3−アミノ−2−アゼチジノンをアシル化(このアシ
ル化技法は上述のもの)することがら成り、これにより
式: 化基を導入(上述の手順を用いて)して、式〔I〕の対
応生成物を得ることができる。アシル側鎖1R□″が反
応性官能基(例えばアミノ基)を含有する場合、先ずこ
れらの官能基を保護し、次いで1位の活性化基の付加を
行い、最後に得られる生成物を脱保護することが必要か
もしれない。
更にまた式CI)に詔いてR2が水素である化合物の別
の製造合成法は、式: の3−アジド−2−アゼチジノンを使用することから成
る。 0の対応化合
物を得ることがで7きる。
の製造合成法は、式: の3−アジド−2−アゼチジノンを使用することから成
る。 0の対応化合
物を得ることがで7きる。
式ヒ■’3の化合物は新規な中間体であって、例えば本
発明の不可欠部分を構成する。
発明の不可欠部分を構成する。
式[XIII〕の中間体の還元により、式:υ
の対応中間体が収得される。
上記還元は接触水素添加(例えば触媒として、パラジウ
ム/活性炭または酸化プラチナ)または亜鉛もしくはト
リフェニルホスフィンなどの還元剤を用いることにより
遂行することができる。上記の如く、これらの基本中間
体(式〔■の化合物〕より従来のアシル化技法を用いて
、−が水素である式〔■〕の生成物の全てを製造するこ
とができる。
ム/活性炭または酸化プラチナ)または亜鉛もしくはト
リフェニルホスフィンなどの還元剤を用いることにより
遂行することができる。上記の如く、これらの基本中間
体(式〔■の化合物〕より従来のアシル化技法を用いて
、−が水素である式〔■〕の生成物の全てを製造するこ
とができる。
これに代えて、弐四〕の3−アジド−2−アゼチジノン
を式: の対応3−アミノ−2−アゼチジノンに還元することが
できる。
を式: の対応3−アミノ−2−アゼチジノンに還元することが
できる。
還元は接触水素添加(例えば触媒として、パラジウム/
活性炭または酸化プラチナ)または亜鉛モジくはトリフ
ェニルホスフィンなどの還元剤を用いることにより遂行
することができる。式さ〕の3−アミノ−2−アゼチジ
ノンを上述の如く反せて、R2が水素である式〔■〕の
生成物が収得される。
活性炭または酸化プラチナ)または亜鉛モジくはトリフ
ェニルホスフィンなどの還元剤を用いることにより遂行
することができる。式さ〕の3−アミノ−2−アゼチジ
ノンを上述の如く反せて、R2が水素である式〔■〕の
生成物が収得される。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例1
(S)−[−〔C(アミノカルボニル)アミン〕スルホ
ニル]−2−オキソ−アゼチジニル〕カルバミド酸フェ
ニルメチルエステルのll: −A)1−C(IR)−
カルボニル−2−メチル(プロピル)〕−〕2−オキソ
ー35)−C[(フェニルメトキシ)カルボニル〕アミ
ノ〕アゼチジンの製造ニー 5.18yの重炭酸ナトリウムを有する水14〇−中の
6−アミノペニシラン酸(12,98iのスラリー(完
全溶解せず約10分間撹拌)を、70°C油浴中のラネ
ーニッケルの十分に撹拌(機械的撹拌機)した懸濁液(
水でpH8,0に洗浄、260−のスラリー=1305
’)に少量づつ添加する。15分後湾ラリーを冷却し、
濾過し、F液を重炭酸ナトリウム5,185’および1
2tn1.のアセトン中の11.94yのクロロ蟻酸ベ
ンジルの溶液で処理する。30分後湾液をPH2,5に
酸性化し、塩化メチレンで抽出する。有機層を乾燥し、
蒸発し、エーテル/ヘキサンでこすって、全量6.83
7の標記化合物を得る。
ニル]−2−オキソ−アゼチジニル〕カルバミド酸フェ
ニルメチルエステルのll: −A)1−C(IR)−
カルボニル−2−メチル(プロピル)〕−〕2−オキソ
ー35)−C[(フェニルメトキシ)カルボニル〕アミ
ノ〕アゼチジンの製造ニー 5.18yの重炭酸ナトリウムを有する水14〇−中の
6−アミノペニシラン酸(12,98iのスラリー(完
全溶解せず約10分間撹拌)を、70°C油浴中のラネ
ーニッケルの十分に撹拌(機械的撹拌機)した懸濁液(
水でpH8,0に洗浄、260−のスラリー=1305
’)に少量づつ添加する。15分後湾ラリーを冷却し、
濾過し、F液を重炭酸ナトリウム5,185’および1
2tn1.のアセトン中の11.94yのクロロ蟻酸ベ
ンジルの溶液で処理する。30分後湾液をPH2,5に
酸性化し、塩化メチレンで抽出する。有機層を乾燥し、
蒸発し、エーテル/ヘキサンでこすって、全量6.83
7の標記化合物を得る。
B)1−[:(アセチルオキシ)−2−メチル(プロピ
ル)〕−〕2−オキソー38)−C[:(フェニルメト
キシ〕カルボニル〕アミノ〕アゼチジンの製造ニー 213rnlのアセトニトリル中の6.83Fの1−C
(IR)−力ルポキシ−2−メチル(プロピル)〕−〕
2−オキソー38)−〔〔(フェニルメトキシ)カルボ
ニル〕アミノ〕アゼチジンの溶液を・、1.95Fの酢
酸第二銅・1水和物および9.51の6酢酸鉛で処理す
る。スラリーを65°C油浴に浸漬させ、該スラリーに
窒素流を泡立させて撹拌し、これを出発物質が消失する
まで行なう。スラリーを許過し、固体を酢酸エチルで洗
う。許液および洗液を集め、これを減圧蒸発せしめ、残
渣を酢酸エチルおよび水のそれぞれ100Tn1に吸収
せしめ、pH7に調整する。酢酸エチル層を分離し、乾
燥し、蒸発させて6.2355’の標記化合物を得る。
ル)〕−〕2−オキソー38)−C[:(フェニルメト
キシ〕カルボニル〕アミノ〕アゼチジンの製造ニー 213rnlのアセトニトリル中の6.83Fの1−C
(IR)−力ルポキシ−2−メチル(プロピル)〕−〕
2−オキソー38)−〔〔(フェニルメトキシ)カルボ
ニル〕アミノ〕アゼチジンの溶液を・、1.95Fの酢
酸第二銅・1水和物および9.51の6酢酸鉛で処理す
る。スラリーを65°C油浴に浸漬させ、該スラリーに
窒素流を泡立させて撹拌し、これを出発物質が消失する
まで行なう。スラリーを許過し、固体を酢酸エチルで洗
う。許液および洗液を集め、これを減圧蒸発せしめ、残
渣を酢酸エチルおよび水のそれぞれ100Tn1に吸収
せしめ、pH7に調整する。酢酸エチル層を分離し、乾
燥し、蒸発させて6.2355’の標記化合物を得る。
C)(S)−(2−オキソ−3−アゼチジニル)カルバ
ミド酸フェニルメチルエステルの製造ニー70艷のメタ
ノールおよび71nlの水中の3.127の1−〔(ア
セチルオキシ)−2−メチル(プロピル)〕−〕2−オ
キソー35)−C[:(フェニルメトキシ)カルボニル
〕アミン〕アゼチジンの溶液を一15°Cに冷却し、1
.33yの炭酸カリウムおよび349■の硼水素化ナト
リウムを加える。反応混合物を一15°C〜0°Cで撹
拌する。反応が終了(約2時間)後、混合−物を2N−
HC/でpH7に中和し、減圧濃縮する。濃縮液をpH
5,8に調整し、塩で飽和にし、酢酸エチルで抽出(3
回)する。有機層を乾燥し、減圧蒸発させる。
ミド酸フェニルメチルエステルの製造ニー70艷のメタ
ノールおよび71nlの水中の3.127の1−〔(ア
セチルオキシ)−2−メチル(プロピル)〕−〕2−オ
キソー35)−C[:(フェニルメトキシ)カルボニル
〕アミン〕アゼチジンの溶液を一15°Cに冷却し、1
.33yの炭酸カリウムおよび349■の硼水素化ナト
リウムを加える。反応混合物を一15°C〜0°Cで撹
拌する。反応が終了(約2時間)後、混合−物を2N−
HC/でpH7に中和し、減圧濃縮する。濃縮液をpH
5,8に調整し、塩で飽和にし、酢酸エチルで抽出(3
回)する。有機層を乾燥し、減圧蒸発させる。
残渣を類似実験からの物質と混和し、エーテルでこすっ
て3.30SFの標記化合物を得る。
て3.30SFの標記化合物を得る。
D)(S)−[[:2−オキソ−1−(トリメチル)シ
リルヨー3−アゼチジニル〕カルシタド酸フエ一二ルメ
チルエステルの製造ニー (S) −(2−オキソ−3−アゼチジニル)カルバミ
ド酸フェニルメチルエステル(111i)を、30−の
アセトニトリルに懸濁し、17−のモノシリルトリフル
オロアセタミドを加え、懸濁液を撹拌し、標記化合物の
透明溶液を収得する。溶液を蒸発乾固し、200−の無
水アセトニトリルに再溶解する。この溶液を次の工程に
用いる。
リルヨー3−アゼチジニル〕カルシタド酸フエ一二ルメ
チルエステルの製造ニー (S) −(2−オキソ−3−アゼチジニル)カルバミ
ド酸フェニルメチルエステル(111i)を、30−の
アセトニトリルに懸濁し、17−のモノシリルトリフル
オロアセタミドを加え、懸濁液を撹拌し、標記化合物の
透明溶液を収得する。溶液を蒸発乾固し、200−の無
水アセトニトリルに再溶解する。この溶液を次の工程に
用いる。
E) (S) −C1−[1m (アミノカルボニル
)アミノ〕スルホニル〕−2−オキソ−3−アゼチジニ
ル〕カルバミド酸フェニルメチルエステルの製造ニー 無水アセトニトリル中の(S)−〔2−オキソ−1−(
1−リメチル)シリル〕−3−アゼチジニル〕カルバミ
ド酸フェニルメチルエステルの溶液を、−30°Cに冷
却し、撹拌しながら4.65−のクロロスルホニルイソ
シアネートを加える。−30°Cで1時間および09C
で1時間撹拌後、溶液を一10°Cに冷却し、アンモニ
アを撹拌溶液の表面に通し、これを溶液のpH(試料を
水で処理する時)が7〜7.5に到達するまで行なう。
)アミノ〕スルホニル〕−2−オキソ−3−アゼチジニ
ル〕カルバミド酸フェニルメチルエステルの製造ニー 無水アセトニトリル中の(S)−〔2−オキソ−1−(
1−リメチル)シリル〕−3−アゼチジニル〕カルバミ
ド酸フェニルメチルエステルの溶液を、−30°Cに冷
却し、撹拌しながら4.65−のクロロスルホニルイソ
シアネートを加える。−30°Cで1時間および09C
で1時間撹拌後、溶液を一10°Cに冷却し、アンモニ
アを撹拌溶液の表面に通し、これを溶液のpH(試料を
水で処理する時)が7〜7.5に到達するまで行なう。
標記化合物のアンモニウム塩の大部分が沈殿し、これを
戸取する。沈殿物を水に溶解し、2N−水酸化ナトリウ
ムを添加して溶液のpHを6.5に調整する。幾らかの
不溶物質を戸去し、p液を酢酸エチルで層とし、2N−
塩酸で酸性化する。有機相を水洗し、M g S 04
で乾燥し、蒸発させて9.41の粗生成物を収得する。
戸取する。沈殿物を水に溶解し、2N−水酸化ナトリウ
ムを添加して溶液のpHを6.5に調整する。幾らかの
不溶物質を戸去し、p液を酢酸エチルで層とし、2N−
塩酸で酸性化する。有機相を水洗し、M g S 04
で乾燥し、蒸発させて9.41の粗生成物を収得する。
融点80°C(分解)。
実施例2
(S)−〔1−C〔(アミノカルボニル)アミノ〕スル
ホニル〕−2−オキソ−3−アゼチジニル〕カルバミド
酸フェニルメチルエステル拳ナトリウム塩の製造ニー (リー(1−[[(アミノカルボニル)アミツバ メタノールと水の混合物に懸濁する。希水酸化ナトリウ
ムでPH6に調整し、メタノールを蒸発除去する。溶液
を分取逆相ガスクロマトグラフィーで精製−し、標記化
合物を含む両分を凍結乾燥して粗生成物を収得する。融
点150°C(分解)。
ホニル〕−2−オキソ−3−アゼチジニル〕カルバミド
酸フェニルメチルエステル拳ナトリウム塩の製造ニー (リー(1−[[(アミノカルボニル)アミツバ メタノールと水の混合物に懸濁する。希水酸化ナトリウ
ムでPH6に調整し、メタノールを蒸発除去する。溶液
を分取逆相ガスクロマトグラフィーで精製−し、標記化
合物を含む両分を凍結乾燥して粗生成物を収得する。融
点150°C(分解)。
実施例3
(S)−[−1:l:[(イソプロピルアミノ)カルボ
ニル〕アミノ〕スルホニル〕−2−オキソ−3−アゼチ
ジニル〕カルバミド酸フェニルメチルエステル・カリウ
ム塩の製造ニー (S) −(2−オキソ−3−アゼチジニル)カルバミ
ド酸フェニルメチルエステルを10艷のアセトニトリル
に、懸濁し、0.94−のモノシリルトリフルオロアセ
トアミドを加える。30分間撹拌後透明溶液が形成し、
これを−300Cに冷却する。
ニル〕アミノ〕スルホニル〕−2−オキソ−3−アゼチ
ジニル〕カルバミド酸フェニルメチルエステル・カリウ
ム塩の製造ニー (S) −(2−オキソ−3−アゼチジニル)カルバミ
ド酸フェニルメチルエステルを10艷のアセトニトリル
に、懸濁し、0.94−のモノシリルトリフルオロアセ
トアミドを加える。30分間撹拌後透明溶液が形成し、
これを−300Cに冷却する。
撹拌しながら、クロロスルホニルイソシアネート(0,
39,nl)を滴下する。混合物をo’cで30分間お
よび室温で90分間撹拌する。3−のアセトニトリル中
の0.43−のイソプロピルアミンの溶液を一10°C
で滴下し、混合物を更に1時間撹拌する。アセトン中の
パーフルオロブタンスルホン酸カリウムの溶液を添加後
、エーテルおよび石油エーテルを加えて1.71i’の
非晶質固体を収得する。
39,nl)を滴下する。混合物をo’cで30分間お
よび室温で90分間撹拌する。3−のアセトニトリル中
の0.43−のイソプロピルアミンの溶液を一10°C
で滴下し、混合物を更に1時間撹拌する。アセトン中の
パーフルオロブタンスルホン酸カリウムの溶液を添加後
、エーテルおよび石油エーテルを加えて1.71i’の
非晶質固体を収得する。
固体を水に懸濁し、2N−水酸化カリウムを添加して懸
濁液をpH6,5に調整し、濾過し、p液を凍結乾燥し
て1.17fIの粗生成物を収得する。この物質を分取
高圧液体クロマトグラフィーで精製して、粗生成物を収
得する。融点155〜170’c(分解〕。
濁液をpH6,5に調整し、濾過し、p液を凍結乾燥し
て1.17fIの粗生成物を収得する。この物質を分取
高圧液体クロマトグラフィーで精製して、粗生成物を収
得する。融点155〜170’c(分解〕。
実施例4
(S)−〔1−CC(メトキシカルボニル)アミノ〕ス
ルホニル〕−2−オキンー3−アゼチジニル〕カルバミ
ド酸フェニルメチルエステル・ナトリウム塩の製造ニー 窒素雰囲気中、20−のテトラヒドロフランに2.21
の(S)−(2−オキソ−3−アゼチジニル)カルバミ
ド酸フェニルメチルエステル(実施例]C参照)を懸濁
し、3.4−のモノシリルトリフルオロアセトアミドを
加える。シリ〃化出発物質の透明溶液が形成した後、そ
れを蒸発せしめ、無水テトラヒドロフランに再溶解し、
−30°Cに冷却する。撹拌しながら、20−のテトラ
ヒドロフラン中の2.11のクロロスルホニルカルバミ
ド酸メチルエステルの溶液を加える。反応混合物を00
Cで30分間、次いで室温で90分間撹拌し、蒸発乾固
する。残渣を50−のメタノールに溶解し、これに10
−の水を加え、次いで2N−水酸化ナトリウムを加えて
混合物をpH5に調整する。
ルホニル〕−2−オキンー3−アゼチジニル〕カルバミ
ド酸フェニルメチルエステル・ナトリウム塩の製造ニー 窒素雰囲気中、20−のテトラヒドロフランに2.21
の(S)−(2−オキソ−3−アゼチジニル)カルバミ
ド酸フェニルメチルエステル(実施例]C参照)を懸濁
し、3.4−のモノシリルトリフルオロアセトアミドを
加える。シリ〃化出発物質の透明溶液が形成した後、そ
れを蒸発せしめ、無水テトラヒドロフランに再溶解し、
−30°Cに冷却する。撹拌しながら、20−のテトラ
ヒドロフラン中の2.11のクロロスルホニルカルバミ
ド酸メチルエステルの溶液を加える。反応混合物を00
Cで30分間、次いで室温で90分間撹拌し、蒸発乾固
する。残渣を50−のメタノールに溶解し、これに10
−の水を加え、次いで2N−水酸化ナトリウムを加えて
混合物をpH5に調整する。
メタノールを減圧除去し、水性相を酢酸エチルで2回抽
出する。水性相を酢酸エチルで層とし、2N−塩酸で酸
性化する。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルでもう
1回抽出する。有機相を集め、これを乾燥(MgSO4
)L、蒸発させて標記化合物の遊離イミド3,4yを収
得する。この物質を20−のメタノールに溶解し、濾過
し、エチルへキサン酸ナトリウムの1モル溶液12−を
加える。
出する。水性相を酢酸エチルで層とし、2N−塩酸で酸
性化する。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルでもう
1回抽出する。有機相を集め、これを乾燥(MgSO4
)L、蒸発させて標記化合物の遊離イミド3,4yを収
得する。この物質を20−のメタノールに溶解し、濾過
し、エチルへキサン酸ナトリウムの1モル溶液12−を
加える。
300m/のエーテルを加えると、2.51の標記化合
物が沈殿する。融点106’C(分解)。
物が沈殿する。融点106’C(分解)。
実施例5
(35)−〔[:2−オキソ−3−[:C(フェニルメ
チル)カルボニル]アミノ〕−1−アゼチジニル〕スル
ホニル〕カルバミド酸メチルエステル・ナトリウム塩の
製造ニー A) (S)τ3−〔〔(フェニルメチ/I/)カル
ボニル〕アミノ〕−2−アゼチジノンの製造ニー(S)
−3−アミノ−2−アゼチジノン(0,861i’)を
40艷のテトラヒドロフランに懸濁し、5−の水を加え
る。10−のテトラヒドロフラン中のフェニル酢酸(1
,36iの溶液を加えた後、N−エチ# −N’ −(
3−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド・塩酸塩
(1,92ti)を加える。
チル)カルボニル]アミノ〕−1−アゼチジニル〕スル
ホニル〕カルバミド酸メチルエステル・ナトリウム塩の
製造ニー A) (S)τ3−〔〔(フェニルメチ/I/)カル
ボニル〕アミノ〕−2−アゼチジノンの製造ニー(S)
−3−アミノ−2−アゼチジノン(0,861i’)を
40艷のテトラヒドロフランに懸濁し、5−の水を加え
る。10−のテトラヒドロフラン中のフェニル酢酸(1
,36iの溶液を加えた後、N−エチ# −N’ −(
3−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド・塩酸塩
(1,92ti)を加える。
2N−塩酸を加えて溶液をpH4に調整し、室温で1時
間撹拌する。テトラヒドロフランを蒸発除去しζ残った
懸濁液を濾過して11の(S)−3−C[1,(フェニ
ルメチル)カルボニル〕アミ/’)−2−アゼチジノン
を収得する。融点182°C(分解)。
間撹拌する。テトラヒドロフランを蒸発除去しζ残った
懸濁液を濾過して11の(S)−3−C[1,(フェニ
ルメチル)カルボニル〕アミ/’)−2−アゼチジノン
を収得する。融点182°C(分解)。
B) (3S ) −[[2−オキソ−3−1:C(
フェニルメチル)カルボニル〕アミノ〕−1−アゼチジ
ニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステル・ナト
リウム塩の製造ニー (S) −3−[: C(フェニルメチル)カルボニル
〕アミノ〕−2−アゼチジノン(0,82F)を20−
の無水テトラヒドロフランに懸濁し、該懸濁液に1.4
艷のモノシリルトリフルオロアセトアミドを加える。室
温で30分間渾拌後、透明溶液が形成する。60分後湾
液を蒸発乾固し、残渣を20−のテトラヒドロフランに
溶解する。撹拌しながう、クロロスルホニルカルバミド
酸メチルエステル(0,69iの溶液を一40°dで滴
下する。室温で90分間撹拌後、反応混合物を蒸発乾固
し、残渣を20−のメタノールに溶解する。水5rn!
添加後、2N−水酸化ナトリウムを添加して混合物をp
H6に調整する。メタノールを蒸発除去し、残渣を水で
希釈し、酢酸エチルで1回抽出し、次いで酢酸エチルで
層とし、2N−塩酸で酸性化する。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させて標記化合物の遊離アミンo
、sy’+収得する。
フェニルメチル)カルボニル〕アミノ〕−1−アゼチジ
ニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステル・ナト
リウム塩の製造ニー (S) −3−[: C(フェニルメチル)カルボニル
〕アミノ〕−2−アゼチジノン(0,82F)を20−
の無水テトラヒドロフランに懸濁し、該懸濁液に1.4
艷のモノシリルトリフルオロアセトアミドを加える。室
温で30分間渾拌後、透明溶液が形成する。60分後湾
液を蒸発乾固し、残渣を20−のテトラヒドロフランに
溶解する。撹拌しながう、クロロスルホニルカルバミド
酸メチルエステル(0,69iの溶液を一40°dで滴
下する。室温で90分間撹拌後、反応混合物を蒸発乾固
し、残渣を20−のメタノールに溶解する。水5rn!
添加後、2N−水酸化ナトリウムを添加して混合物をp
H6に調整する。メタノールを蒸発除去し、残渣を水で
希釈し、酢酸エチルで1回抽出し、次いで酢酸エチルで
層とし、2N−塩酸で酸性化する。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させて標記化合物の遊離アミンo
、sy’+収得する。
標記化合物の遊離アミン(0,71を20−のメタノー
ルに溶解し、IN−エチルへキサン酸ナトリウム5rn
lを加える。得られる溶液を蒸発させ、残渣をエーテル
で処理してo、syの標記化合物を収得する。融点17
0°C(分解)。
ルに溶解し、IN−エチルへキサン酸ナトリウム5rn
lを加える。得られる溶液を蒸発させ、残渣をエーテル
で処理してo、syの標記化合物を収得する。融点17
0°C(分解)。
実施例6
[35(Z))−03−〔〔(2−アミノ−4−チアゾ
リル)(メトキシイミノ)アセチル〕アミン〕−2−オ
キソ−1−アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メ
チルエステルのg造ニーA) [35(Z))−3−
[[:[2−()リフェニルメチルアミノ))−4−チ
アゾリル〕〔メトキシイミノ〕アセチル〕アミノ〕−2
−オキソアゼチジンの製造ニー (z)−2−()リフェニルメチルアミノ)−α−(メ
トキシイミノ)−4−チアゾール酢酸(2,507)を
、乾燥ジメチルホルムアミド(25d)に溶解する。次
いで、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(863η)
、N、N/−ジシクロへキシルカルボジイミド(1,1
64Si’)および3−アミノ−2−オキソアゼチジン
(4851nIi)を加え、混合物を乾燥窒素下室温で
5時間撹拌する。反応混合物を水(250,/)で希釈
してpH7,5に調整し、等容量の酢酸エチルで抽出(
3回)して処理する(work up)。抽出物を集め
、これを水洗した後塩化ナトリウム水溶液で飽和し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固する。
リル)(メトキシイミノ)アセチル〕アミン〕−2−オ
キソ−1−アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メ
チルエステルのg造ニーA) [35(Z))−3−
[[:[2−()リフェニルメチルアミノ))−4−チ
アゾリル〕〔メトキシイミノ〕アセチル〕アミノ〕−2
−オキソアゼチジンの製造ニー (z)−2−()リフェニルメチルアミノ)−α−(メ
トキシイミノ)−4−チアゾール酢酸(2,507)を
、乾燥ジメチルホルムアミド(25d)に溶解する。次
いで、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(863η)
、N、N/−ジシクロへキシルカルボジイミド(1,1
64Si’)および3−アミノ−2−オキソアゼチジン
(4851nIi)を加え、混合物を乾燥窒素下室温で
5時間撹拌する。反応混合物を水(250,/)で希釈
してpH7,5に調整し、等容量の酢酸エチルで抽出(
3回)して処理する(work up)。抽出物を集め
、これを水洗した後塩化ナトリウム水溶液で飽和し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固する。
粗生成物を5ilic ARcc−7シリカゲル上でク
ロマトグラフィーにより精製して、2,501i’の固
体を得ル。これをクロロホルム−ヘキサンより晶出して
、2.317の標記化合物を収得する。融点233〜2
36°C0 B) [35(Z)]−!:[:3−[1[:(2−
アミノ−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチル
〕アミノ〕−2−オキソ−1−アゼチジニル〕スルホニ
ル〕カルバミド酸メチルエステルの製造ニー[35(Z
)]−3−C[2−()リフェニルメチルアミノ)−4
−チアゾリル〕〔メトキシイミノ〕アセチル〕アミノ〕
−2−オキソアゼチジン(1,021を、10−の無水
テトラヒドロフランに懸濁し、モノシリルトリフルオロ
アセトアミド(0,68,/)を加えて10分後に溶液
を収得する。30分後湾液を蒸発させ、10−のテトラ
ヒドロフランに再溶解し、−30°Cに冷却する。
ロマトグラフィーにより精製して、2,501i’の固
体を得ル。これをクロロホルム−ヘキサンより晶出して
、2.317の標記化合物を収得する。融点233〜2
36°C0 B) [35(Z)]−!:[:3−[1[:(2−
アミノ−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチル
〕アミノ〕−2−オキソ−1−アゼチジニル〕スルホニ
ル〕カルバミド酸メチルエステルの製造ニー[35(Z
)]−3−C[2−()リフェニルメチルアミノ)−4
−チアゾリル〕〔メトキシイミノ〕アセチル〕アミノ〕
−2−オキソアゼチジン(1,021を、10−の無水
テトラヒドロフランに懸濁し、モノシリルトリフルオロ
アセトアミド(0,68,/)を加えて10分後に溶液
を収得する。30分後湾液を蒸発させ、10−のテトラ
ヒドロフランに再溶解し、−30°Cに冷却する。
この温度で、5−のテトラヒドロフラン中のクロロスル
ホニルカルバミド酸メチルエステル(0,421)の溶
液を加える。反応混合物を0°Cで2時間、次いで室温
で一晩撹拌する。エーテルを添加すると、1.161の
[35(Z) ]−1:[:a−C[’(2−(トリフ
ェニルメチルアミノ)−4−チアゾリル〕〔メトキシイ
ミノ〕アセチル〕アミノ〕−2−オキソ−1−アゼチジ
ニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステルが沈殿
し、この1.1yを70%蟻酸22rnlに溶解する。
ホニルカルバミド酸メチルエステル(0,421)の溶
液を加える。反応混合物を0°Cで2時間、次いで室温
で一晩撹拌する。エーテルを添加すると、1.161の
[35(Z) ]−1:[:a−C[’(2−(トリフ
ェニルメチルアミノ)−4−チアゾリル〕〔メトキシイ
ミノ〕アセチル〕アミノ〕−2−オキソ−1−アゼチジ
ニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステルが沈殿
し、この1.1yを70%蟻酸22rnlに溶解する。
室温で3時間撹拌後、濾過して沈殿物を除去する。P液
を蒸発させて0.865’の物質を収得し、これを10
−の水に懸濁する。2N−水酸化ナトリウムを0°Cで
加えて懸濁液をpH6,5に調整し、濾過し、凍結乾燥
して0.7’lの粗生成物を収得する。粗生成物をクロ
マトグラフィ〒で精製する。化合物を水で溶出し、10
rn1画分を集める。画分15〜21より、凍結乾燥し
て50■の粗生成物を得る。画分10〜14および22
〜58より、別途96■の純度の低い物質が収得される
。
を蒸発させて0.865’の物質を収得し、これを10
−の水に懸濁する。2N−水酸化ナトリウムを0°Cで
加えて懸濁液をpH6,5に調整し、濾過し、凍結乾燥
して0.7’lの粗生成物を収得する。粗生成物をクロ
マトグラフィ〒で精製する。化合物を水で溶出し、10
rn1画分を集める。画分15〜21より、凍結乾燥し
て50■の粗生成物を得る。画分10〜14および22
〜58より、別途96■の純度の低い物質が収得される
。
実施例7
[35(Z))−([:3−[(2−アミノ−4−チア
ゾリル)(2−ジフェニルメトキシ)−1,1−ジメチ
ル−2−オキソエトキシイミ人〕アセチル〕アミノ〕−
2−オキソ−1−アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミ
ド酸メチルエステルの製造ニ 一 実施例6の項Aで用いたチアゾール酢酸の代わりに(Z
) −(2−アミノ−4−チアゾリル)〔(2−ジフェ
ニルメトキシ)−1,1−ジメチル−2−オキソエトキ
シコイミノ酢酸を用い、実施例6の手順を追打して、標
記生成物を得る。
ゾリル)(2−ジフェニルメトキシ)−1,1−ジメチ
ル−2−オキソエトキシイミ人〕アセチル〕アミノ〕−
2−オキソ−1−アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミ
ド酸メチルエステルの製造ニ 一 実施例6の項Aで用いたチアゾール酢酸の代わりに(Z
) −(2−アミノ−4−チアゾリル)〔(2−ジフェ
ニルメトキシ)−1,1−ジメチル−2−オキソエトキ
シコイミノ酢酸を用い、実施例6の手順を追打して、標
記生成物を得る。
実施例8
[aS (Z) ]−1:[3−[:(2−アミノ−4
−チアゾリル)(2−(カルボキシ)−1,1−ジメチ
ル−2−オキソエトキシイミノ)アセチル〕アミノ〕−
2−オキソ−1−アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミ
ド酸メチルエステルの製造ニー実施例7の生成物を常法
に従いジクロロメタン溶媒中トリフルオロ酢酸およびア
ニソールで処理して、標記生成物を得る。
−チアゾリル)(2−(カルボキシ)−1,1−ジメチ
ル−2−オキソエトキシイミノ)アセチル〕アミノ〕−
2−オキソ−1−アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミ
ド酸メチルエステルの製造ニー実施例7の生成物を常法
に従いジクロロメタン溶媒中トリフルオロ酢酸およびア
ニソールで処理して、標記生成物を得る。
実施例9
〔3S −[3α(Z) 、 4β)’:]−fl:3
−[(2−アミノ−4−チアゾリル)メトキシイミノ)
アセチル〕アミノ〕−4−メチル−2−オキソ−1−ア
ゼチジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステル
の製造ニー 実施例6の項Aで用いた3−アミノ−2−オキソアゼチ
ジンの代わりに(35−)う/ス)−3−アミノ−4−
メチA/−2−オキソアゼチジンを用い、実施例6の手
順を追打して標記生成物を得る。
−[(2−アミノ−4−チアゾリル)メトキシイミノ)
アセチル〕アミノ〕−4−メチル−2−オキソ−1−ア
ゼチジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステル
の製造ニー 実施例6の項Aで用いた3−アミノ−2−オキソアゼチ
ジンの代わりに(35−)う/ス)−3−アミノ−4−
メチA/−2−オキソアゼチジンを用い、実施例6の手
順を追打して標記生成物を得る。
実施例10
[35−(3α(Z) 、 4β)]−(1:3−[[
(2−アミノ−4−チアゾリル)(2−ジフェニルメト
キシ)−1,1−ジメチル−2−オキソエトキシイミノ
)アセチル〕アミノ〕−4−メチル−2−オキソ−1−
アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステ
ルの製造ニー (Z) −(2−アミノ−4−チアゾリル)〔〔2−ジ
フェニルメトキシ)−1,1−ジメチ)v −2−オキ
ソエトキシイミノ酢酸および(35−1ランス)−3−
アミノ−4−メチ/l/ −2−オキソアゼチジンを実
施例6Aの手順に従い反応せしめ、次いでそれから得ら
れる生成物を用いて実施例6Bの手順を継続することに
より、標記生成物を得る。
(2−アミノ−4−チアゾリル)(2−ジフェニルメト
キシ)−1,1−ジメチル−2−オキソエトキシイミノ
)アセチル〕アミノ〕−4−メチル−2−オキソ−1−
アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステ
ルの製造ニー (Z) −(2−アミノ−4−チアゾリル)〔〔2−ジ
フェニルメトキシ)−1,1−ジメチ)v −2−オキ
ソエトキシイミノ酢酸および(35−1ランス)−3−
アミノ−4−メチ/l/ −2−オキソアゼチジンを実
施例6Aの手順に従い反応せしめ、次いでそれから得ら
れる生成物を用いて実施例6Bの手順を継続することに
より、標記生成物を得る。
実施例11
〔35−(3α(Z) 、 4β’3]−CC3−17
[(2−アミノ−4−チアゾリル)(2−(カルボキシ
)−1,1−ジメチ/I/−2−オキソエトキシイミノ
)アセチル〕アミノ〕−4−メチル−2−オキソ−1−
アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステ
ルの製造ニー 実施例10の生成物を常法に従いジクロロメタン溶媒中
トリフルオロ酢酸およびアニソールで処理して、標記生
成物を得る。
[(2−アミノ−4−チアゾリル)(2−(カルボキシ
)−1,1−ジメチ/I/−2−オキソエトキシイミノ
)アセチル〕アミノ〕−4−メチル−2−オキソ−1−
アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステ
ルの製造ニー 実施例10の生成物を常法に従いジクロロメタン溶媒中
トリフルオロ酢酸およびアニソールで処理して、標記生
成物を得る。
実施例12
(S)−1:1−[[:ピリミジンー2−イルアミノカ
ルボニル)アミノ〕スルホニル〕−2−オキソ−3−ア
ゼチジニル〕カルバミド酸フェニルメチルエステルの製
造ニー 実施例3において、用いたイソプロピルアミンの代わり
に2−アミノピリミジンを用い、実施例3の手順により
標記化合物を特徴する 特許出願人 イー・アール・スクイブ−アンド・サンズ
・インコーホレイテッド 代 理 人 弁理士 青 山 葆 外1ン第1頁の続き @Int、 C1,3識別記号 庁内整理番号(C
07D 417/12 05100 277100 ) (C07D 403/12 05100 239100 ’) 0発 明 者 チオドール・デーンツエルドイツ連邦共
和国し−ゲンスブ ルク・レツシングシュトラーセ 12番 0発 明 者 ウーエ・ディ・トロイネルドイツ連邦共
和国し−ゲンスブ ルク・ムーエレルシュトラーセ 5番
ルボニル)アミノ〕スルホニル〕−2−オキソ−3−ア
ゼチジニル〕カルバミド酸フェニルメチルエステルの製
造ニー 実施例3において、用いたイソプロピルアミンの代わり
に2−アミノピリミジンを用い、実施例3の手順により
標記化合物を特徴する 特許出願人 イー・アール・スクイブ−アンド・サンズ
・インコーホレイテッド 代 理 人 弁理士 青 山 葆 外1ン第1頁の続き @Int、 C1,3識別記号 庁内整理番号(C
07D 417/12 05100 277100 ) (C07D 403/12 05100 239100 ’) 0発 明 者 チオドール・デーンツエルドイツ連邦共
和国し−ゲンスブ ルク・レツシングシュトラーセ 12番 0発 明 者 ウーエ・ディ・トロイネルドイツ連邦共
和国し−ゲンスブ ルク・ムーエレルシュトラーセ 5番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 CN−8o2−NH−C−R C式中、Rはアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテ
ロアリール、フェニルアルキル、(置換フェニル)アル
キル、(ヘテロアリール)アルキル、アルコキシ、フェ
ニルオキシ、(置換フェニル)オキシ、フェニルアルコ
キシ、(置換7エ二ル)アルコキシ、ヘテロアリールオ
キシ、または−N Ra Rb (ここで、RaとRb
は同一もしくは異なってそれぞれ水素、アルキル、フェ
ニル、置換フェニル、ヘテロアリール、フェニルアルキ
ル、(置換フェニル)アルキルまたは(ヘテロアリール
)アルキルである。)、 klはアシル、 R2は水素またはメトキシ、および k およびR4は同一もしくは異なってそれぞれ水素ま
たはアルキルである。〕 で示される化合物まケはその塩。 ♂C−N−8o2−NH″″C−R C式中、Rはアルキル、フェニル、 置換フェニル、ヘ
テロアリール、フェニルアルキル、(置換フェニル)ア
ルキル、(ヘテロアリール)アルキル、アルコキシ、フ
ェニルオキシ、(置換7fニル)オキシ、フェニルアル
コキシ、(置換フェニル)アルコキシ、ヘテロアリール
オキシ、または−NRaRb(ここで、RaとRbは同
一もしくは異なってそれぞれ水素、アルキル、フェニル
、置換フェニル、ヘテロアリール、フェニルアルキル、
(置換フェニル)アルキルまたは(ヘテロアリール)ア
ルキルである。)、 R2は水素またはメトキシ、 k およびに4は同一もしくは異なってそれぞれ水素ま
たはアルキルである。〕 で示される化合物またはその塩。 3、Rカアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロア
リール、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキル
、(ヘテロアリール)アルキル、アルコキシ、フェニル
オキシ、(置換フェニル)アルコキシまたはへテロアリ
ールオキシである前記第1項または第2項記載の化合物
。 4、Rが−N Ra Rb (ここで、RaとRb
は同一もしくは異なってそれぞれ水素、アルキル、フェ
ニル、置換フェニル、ヘテロアリール、フェニルアルキ
ル、(置換フェニル)アルキルまたは(ヘテロアリール
)アルキルである。)である前記第1項または第2項記
載の化合物。 5、R2が水素である前記第1項または第2項記載の化
合物。 6、R3およびR4が共に水素である前記第1項または
第2項記載の化合物。 7、に3が水素で、 R4がアルキルである前記第1項
または第2項記載の化合物。 8、R3がアルキルで、 R4が水素である前記第1項
または第2項記載の化合物。 9、(S)−CI−(1m(アミノカルボニル)アミノ
〕スルホニル〕−2−オキンー3−アゼチジニル〕カル
バミド酸フェニルメチルエステルの名称を有する前記第
1項記載の化合物。 1o、 (S)−1: 1− C[: (アミノカルボ
ニル)アミ・ノ〕スルホニル〕−2−オキソ−3−アゼ
チジニル〕カルバミド酸フェニルメチルエステル・ナト
リウム塩の名称を有する前記第1項記載の化合物。 11、(S)(1−(([:(イソプロピルアミノ)カ
ルボニル〕アミノ〕スルホニル〕−2−オキソ−3−ア
ゼチジニル〕カルバミド酸フェニルメチルエステル・カ
リウム塩の名称を有する前記第1項記載の化合物。 12、 (S) −Cl −CC(メトキシカルボニル
)アミノ〕スルホニル〕−2−オキンー3−アゼチジニ
ル〕カルバミド酸フェニルメチルエステル・すl−IJ
ウム塩の名称を有する前記第1項記載の化合物。 13、 (38) −CC2−オキソ−3−CCCフェ
ニルメチル)カルボニル〕アミノ〕−1−アゼチジニル
〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステル・す) I
Jウム塩の名称を有する前記第1項記載の化合物。 14、 C3S (Z) ) −CI: 3− CC(
2−アミノ−4−チアゾリル)メトキシイミノ)アセチ
ル〕アミン〕−2−オキソ−1−アゼチジニル〕スルホ
ニル〕カルバミド酸メチルエステルの名称を有する前記
第1項記載の化合物。 15、 [3S (Z) :l −CC3−(C(2−
−r ミ/−4−チアゾリル)(2−ジフェニルメトキ
シ)=1,1−ジメチル−2−オキソエトキシイミノ−
)アセチル〕アミン〕−2−オキンー1−アゼチジニル
〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステルの名称を有
する前記第1項記載の化合物。 16、 (a S (Z) 〕−CC3−CC(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)(2−(カルボキシ)−1,1
−ジメチル−2−オキソエトキシイミノ)アセチル〕ア
ミノ〕−2−オキンーl−アゼチジニル〕スルホニル〕
カルバミド酸メチルエステルの名称を有する前記第1項
記載の化、合物。 17、(35−(3α(Z) 、 4β))−1:C3
−〔〔(2−アミノ−4−チアゾリル)(メトキシイミ
ノ)アセチル〕アミノ〕−4−メチル−2−オキソ−1
−アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエス
テルの名称を有する前記第1項記載の46合物。 18、 C3S −(a ct (Z) 、 4 fi
’) ’) −CC3−〔〔(2−アミノ−4−チア
ゾリル)−(2−ジフェニルメトキシ)−1,1−ジメ
チル−2−オキソエトキシイミノ)アセチル〕アミノ〕
−4−メ19、[3S−1:3σ(Z)、 4β:I
〕−C1:3−〔〔(2−アミノ−4−チアゾリル)(
2−Cカルボキシ)−1,1−ジメチル−2−オキソ−
エトキシイミノ)アセチル〕アミノ]−4−メチルー−
2−、t+ソー1−アゼチジニル〕スルホニル〕カルバ
ミド酸メチルエステルの名称を有する前記第1項記載の
化合物。 20、 (S)−[1−([ピリミジン−2−イルアミ
ノカルボニル)アミノ〕スルホニル〕−2−オキソ−3
−アゼチジニル〕カルバミド酸フェニルメチルエステル
の名称を有する前記第1項記載の化合物。
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