JPH01100168A - ２−オキソ−１−［［（置換スルホニル）アミノ］カルボニル］アゼチジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−オキンー１−（（（置換スルホニル）アミ
ノ〕カルボニル〕アゼチジン類、更に詳しくは、後述の
如く、３−アシルアミノ置換基および１位に、式： −Ｃ−ＮＨ−５ｏ。−Ｒの活性基を有し、抗菌活性を示
す新規な２−アゼチジノン化合物（β−ラクタム化合物
）およびその製造法に関する。

本発明に係る新規化合物は、下記式（Ｉ）で示され、そ
の医薬的に許容しうる塩をも包含する。

ｏ　　　　　　Ｏ 上記式ＣＩ）において、および本明細書を通じて各種記
号の定義は以下の通りである。

Ｒは Ｒ１はカルボン酸から誘導されるアシル基、ＲおよびＲ
３は同一もしくは異なって、それぞれ水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、
置換フェニルまたは４，５゜６もしくは７員複素環基（
以下、Ｒｘと称す）、またはＲ２とＲ３の一方が水素で
、他方がアジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロ
メチル、アルコキシカルボニル、２−フェニルエチニル
、２−フェニルエチニル、カルホキシル、−ＣＨ２ｘ１
、５Ｘ５ −Ａ−Ｃ−ＮＸ６Ｘ７、 Ｘｌはアジド、アミノ（−ＮＨ２）、ヒドロキシ、カル
ボキシル、アルコキシカルボニル、アルカノイルアミパ
フェニルカルボニルアミへ　（置換フェニル）カルボニ
ルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホ
ニルオキシ、（置換７１ニル）スルホニルオキシ、フェ
ニル、置換フェニル、シアノ、 −Ａ−Ｃ−ＮＸ６Ｘ７、−５−Ｘ２、または−〇−Ｘ２
、ｘ２はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェ
ニル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、
アルカノイル、フェニルアルカノイル、（置換フェニル
）アルカノイル、フェニルカルボニル、（置換フェニル
）カルボニル、マタハへテロアリールカルボニル、 Ｘ３とｘ４の一方は水素で、他方は水素またはアルキル
、またはＸ３とｘ４はそれらが結合する炭素原子と合し
てシクロアルキル、 Ｘ５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル、
（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカルボ
ニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボキ
シル、アルコキシカルボニル、アミ７カルボニル（ＮＨ
２−Ｃ−）、（置換アミノ）カルボニル、またはシアノ
（−（ｊＮ）、Ｘ６およびＸｌは同一もしくは異なって
、それぞれ水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニ
ル、またはＸ６が水素で、Ｘｌがアミノ、置換アミ／、
アルカノイルアミノまたはアルコキシ、またはＸ６とＸ
ｌはそれらが結合する窒素原子と合して４．５．６もし
くは７員複素環基、 Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−１−（Ｃ１２）Ｃ１２）　（ＣＨ２
）ｍ−〇−１−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−または−ＣＨ２−
Ｓ　−ＣＨ２−１ｍは０．１または２、　　　　Ｏ Ａ１は−ＮＨ−１または−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ−、およびＯ
ｏ　　　　　　。

−ＮＨ−Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−である
。

上記記号にあって、たとえばＡ１およびＡ２は、多重原
子の基を表わすのに用いる。これらの基は、本明細書で
示される構造式においてそれらの原子が存在している状
態（すなわち左から右）で挿入されている。たとえば、
Ａ２は −ＮＨ−Ｃ−で、Ｒは 本発明のβ−ラクタム化合物を説明するのに用いる語句
の定義を以下に列挙する。これらの定義は、特別な例と
して他に特別限定されない限り、本明細書を通じて、個
別的にまたはより大なる基の一部として使用される語句
に適用する。

「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称する。炭素数１〜１０の基が好まし
い。

［シクロアルキルＪおよび「シクロアルケニル」とは、
炭素数３．４．５．６または７のシクロアルキルおよび
シクロアルケニル基を指称する。

「置換アルキル」とは、１個もしくはそれ以上（好まし
くは１．２または３個）のアジド、アミノ（−Ｎｕ−Ｉ
ｔ）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルカノイル
オキシ、アルコキシ、フェニルオキシ、（置換フェニル
）オキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、
（置換フェニル）チオ、アルキルスルフィニルまたはア
ルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を指称する
。

「アルカノイル」、「アルケニル」および「アルキニル
」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。炭素数
２〜１０の基が好ましい。

「ハロゲン」および「ハロ」とは、弗素、塩素、臭素お
よび沃素を指称する。

「置換フェニル」とは、１．２または３個のアミノ（−
Ｎ　Ｈ、）、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコ
キシ、アルカノイルオキシ、アミノカルボニルまたはカ
ルボキシル基で置換されたフェニル基を指称する。

「４．５．６もしくは７員複素環基（ＲＸ）Ｊとは、１
個もしくはそれ以上（好ましくは１，２または３個）の
窒素、酸素または硫黄を含有する置換および非置換芳香
族および非芳香族基を指称する。

置換基の具体例は、オキソ（−〇）、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、
炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、
アルキルスルホニル、フェニル、置換フェニル、２−フ
ルフリリデンアミノおよび置換アルキル（アルキルの炭
素数１〜４）の基である。１種の４．５．６もしくは７
員複素環基は、ヘテロアリール基である。「ヘテロアリ
ール」とは、芳香族の４．５．６もしくは７員複素環基
を指称する。ヘテロアリール基の具体例は、置換および
非置換のピリジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、
１，２．３−トリアゾリル、１゜２．４−）リアゾリル
、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミ
ジニル、オキサシリル、トリアジニルおよびテトラゾリ
ルである。非芳香族複素環基（すなわち、完全または部
分飽和複素環基）の具体例は、置換および非置換のアゼ
チジニル、オキセタニル、チェタニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、
ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロチ
アゾリルもしくはヘキサヒドロアゼピニルである。置換
４．５．６もしくは７貝複素環基の具体例は、１−アル
キル−３，−アゼチジニル、２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル、３〜アルキルスルホニル−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル、３−ベンジリデンアミノ−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル、３−アルキル−２−オキソ
−１−イミダゾリジニル、３−フェニル（または置換フ
ェニル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−ベ
ンジル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−（２
−アミノエチル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル
、３−アミノ−２−オキツーｌ−イミダゾリジニル、３
−［（アルコキシカルボニル）アミノコ−２−オキソー
■−イミダゾリジニル、３−［２−［（アルコキシカル
ボニル）アミノコニチルツー２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル、２−オキソ−！−ピロリジニル、２−オキソ
−３−オキサゾリジニル、４−ヒドロキシ−６−メチル
−２−ピリミジニル、２−オキソ−１−へキサヒドロア
ゼピニル、２−オキソ−３−ピロリジニル、２−オキソ
−３−テトラヒドロフラニル、２．３−ジオキソ−１−
ピペラジニル、２．５−ジオキソ−１−ピペラジニル、
４−アルキル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、
および４−フェニル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ニルである。

「置換アミノＪとは、式：　　ＮＸ５ＸｅＣＸａは水素
、アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキ
ルまたは（Ｒ換フェニル）アルキル、およびＸ、はアル
キル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、（
置換フェニル）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アルコ
キシ、フェニルアルコキシまたはアミノ（−ＮＨＷ））
の基を指称する。

「アシル」とは有機酸（即ちカルボン酸）からヒドロキ
シル基を除去して誘導される全ての有機基を指称する。

勿論、一定のアシル基が選択されるが、この選択は本発
明の技術的範囲を制限すると見るべきではない。アシル
基の具体例は、β−ラクタム抗生物質（６−アミツベニ
シラン酸および誘導体並びに７−アミツセフアロスボラ
ン酸および誘導体を包含）をアシル化するのに従来より
使用されているアシル基である（例えばフリン著ｒＣｅ
ｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　ｐｅｎｉｃｉｌｌ
ｉｎｓＪ　（アカデミツク・プレス、１９７２年）、１
９７８年１０月ＩＯ日出版の西独国特許公開公報第２７
１６６７７号、■９７８年１２月１１日出版のベルギー
特許第８６７９９４号、１９７９年５月１日発行の米国
特許第４１５２４３２号、１９７６年７月２７日発行の
米国特許第３９７１７７８号、１９７９年１０月２３日
発行の米国特許第４１７２１９９号、および１９７４年
３月２７日発行の英国特許第１３４８８９４号参照）。

これらの各種アシル基を記載する参照部分を参考として
ここに導入する。以下にアシ原基のリストを挙げて、語
句「アシル」を更に詳しく例示するが、これによって該
語句が制限されると考えるべきではない。具体的なアシ
ル基は以下の通りである。

（ａ）式： で示される脂肪族基 ［式中、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ
、アルケニル、シクロアルケニル、シクロへキサジェニ
ル、または置換アルキルもしくは置換アルケニル（置換
基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、
アルキルチオもしくはシアノメチルチオから選ばれる置
換基１個ないしそれ以上）である］ （ｂ）式： で示される炭素環式芳香族基 ［式中、ｎは０．１．２または３、Ｒｈ、ＲｃおよびＲ
ｄはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数
１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはア
ミノメチル、Ｒｅはアミノ、ヒドロキシル、カルボキシ
ル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ塩、
スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、アル
キルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは［（アルキ
ル）チオキソメチルコチオである］ 好ましい炭素環式芳香族アシル基は、 Ｒｅ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）、
および Ｒｅ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）で
示される基を包含する。

（ｃ）式： ％式％ またはＲｆ−Ｃ−Ｃ−で示される複素環芳香族基［式中
、ｎは０．１，２または３、Ｒ１’は窒素、酸素および
硫黄原子の１．２．３または４個（好ましくは１または
２個）を含む置換または非置換５．６もしくは７員複素
環基で、Ｒｅは前記と同意義コ 複素環基の例として、チエニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジニル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げら
れる。置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、保護アミノ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
シまたは Ｉ ＨＯＯＣ−ＣＨＣＨｔ　　ＯＣＮＨ−で示さＮＨ！ れる基が挙げられる。

好ましい複素環芳香族アシル基は、Ｒｆが２−アミノ−
４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリ
ル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル、２−チエニル、
２−フラニルまたは６−アミノピリジン−２−イルであ
る前記基を包含する。

（ｄ）式： で示される［［（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニル）カルボニル］アミノ］アリールアセチル基 ［式中、Ｒｇは芳香族基（ ｃ で示される基のような炭素環式芳香族基およびＲｆ’の
定義の範囲に含まれる複素環芳香族基を包含）、Ｒｈは
アルキル、置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、
アミノもしくはメルカプトから選ばれる置換基１個ない
しそれ以上で置換されたアルキル）、アリールメチレン
アミノ：　−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）、
アリールカルボニルアミノ：　−ＮＨ−Ｃ−Ｒｇ　（Ｒ
ｇは前記と同意義）、またはアルキルカルボニルアミノ
である］好ましい［［（４−置換−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジニル）カルボニルコアミノコアリールアセ
チル基は、Ｒｈがエチル、フェニルメチレンアミノまた
は２−フリルメチレンアミノである基を包含する。

（ｅ）式： ％式％ で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル基 ［式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｉは水素、アルキル、
シクロアルキル、 ２−ピラゾリルメチル、（２−オキソ−３−ピロリジニ
ル）メチル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミ
ノカルボニル：　−Ｃ−ＮＨ−Ｒｇ　（Ｒｇは前記と同
意義）、または置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基（Ｒ
ｇで表わされるような基）、カルボキシル（その塩を含
む）、アミド、アルコキシカルボニル、フェニルメトキ
シカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、ヒドロ
キシアルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホスフィニ
ル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホスフィニル、ジ
アルコキシホスフィニルもしくはテトラゾリルから選ば
れる置換基１個ないしそれ以上で置換されたアルキル）
であるコ 好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基は、
Ｒｇが２−アミノ−４−チアゾリルである基を包含し、
またＲｉがメチル、エチル、カルボキシメチル、ｌ−カ
ルボキシ−１−エチル、１−カルボキシ−１−メチルエ
チル、２，２．２−）リフルオロエチルまたはｌ−カル
ボキシシクロプロビルである基も好ましい。

（ｒ）式： ％式％ で示される（アシルアミノ）アリールアセチル基［式中
、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｊは で示される基、アミノ、アルキルアミノ、（シアノアル
キル）アミノ、アミド、アルキルアミド、（シアノアル
キル）アミド、 Ｎ［（ ＮＨｌ　　　　　０ ＣＨＣＨｔ　　ＣＮＨＣＨ３、 または で示される基である］ 好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基はＲｊが
アミノまたはアミドである前記基を包含し、またＲｇが
フェニルまたは２−チエニルである基も好ましい。

（ｇ）式： で示される［：［［３−置換−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル］カルボニル］アミノ］アリールアセチル基 ［式中、　Ｒｇは前記と同意義、Ｒｋは水素、アルキル
スルホニル、アリールメチレンアミノニーＮ＝ＣＨ−Ｒ
ｇ　（Ｒｇは前記と同意義）、−Ｃ−Ｒｍ　（Ｒｍは水
素、アルキルもしくはハロゲン置換アルキル）、芳香族
基（前記Ｒｇで示されるような基）、アルキルまたは置
換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノもしく
はメルカプトから選ばれる置換基１個ないしそれ以上で
置換されたアルキル）であるコ 好ましい［［３−置換−２−オキソ−！−イミダゾリジ
ニル］カルボニル］アミノ］アリールアセチル基は、Ｒ
ｇがフェニルまたは２−チエニルである前記基を包含し
、またＲｋが水素、メチルスルホニル、フェニルメチレ
ンアミノまたは２−フリルメチレンアミノである基も好
ましい。

本発明化合物は、各種の無機および有機塩基と塩基性塩
を形成し、これらも本発明の技術的範囲に属する。かか
る塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩、有機塩基との塩（たとえばジシクロヘ
キシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミン塩、ヒドラバミン塩）等が包含される。医薬的に
許容しうる塩が好ましいが、その他の塩も目的生成物を
単離したり′、精製するのに有用である。　本発明化合
物の幾つかは、含水溶媒から晶出または再結晶すること
ができる。この場合、水和水を形成しうる。本発明は化
学量論的水和物および変化量の水を含む化合物を意図し
、これらは凍結乾燥などの方法で生成することができる
。

本発明のβ−ラクタム化合物（Ｉ）は、少なくとも１つ
のキラル中心（すなわちアシルアミノ置換基（Ｒ＋　　
ＮＨ−）が結合するβ−ラクタム核の３位の炭素原子）
を含有する。本発明は上述のβ−ラクタム化合物に関連
するものであり、ここでβ−ラクタム核の３位のキラル
中心の立体化学は、天然産生ペニシリン類（たとえばペ
ニシリンＧ）の６位の炭素原子の配置や、天然産生セフ
ァ、ロマイシン類（たとえばセファロマイシンＣ）の７
位の炭素原子の配置と同じである。また当該β−ラクタ
ム化合物を含有するラセミ混合物も本発明の技術的範囲
に包含される。

本発明のβ−ラクタム化合物［１］およびその医薬的に
許容しうる塩は、ダラム陽性および陰性菌に対し活性を
有する。かかる本発明化合物は、哺乳動物種、例えば家
畜（イヌ、ネコ、ウシ、ウマなど）やヒトの細菌感染（
尿路感染および呼吸感染を含む）に対抗する刑として使
用することができる。

哺乳動物の細菌感染に対抗するには、本発明化合物をこ
れを必要とする哺乳動物に対し、約１゜４〜ｓ　５０　
ｔｒｙ／ｋｙ／日、好ましくは約１４〜ｌＯｏ　ｎ１ｋ
ｇ／日の量で投与することができる。また、本発明のβ
−ラクタム化合物を使用する場合、感染部位に対応して
ペニシリン類やセファロスポリン類を与えるのに従来よ
り使用されている投与型式の全てが意図される。かかる
投与方法としては、経口投与、静脈内投与、筋肉投与、
および坐剤投与が包含される。

本発明のβ−ラクタム化合物ＣＩ）は、式：の３−保護
アミノ−２−アゼチジノンから製造することかできる。

上記式（ｎ）において、および本明細書を通じてＲ４と
はアミノ保護基を指称する。これらの基はβ−ラクタム
分野で周知であり、特別に選定した基に制限されるもの
ではない。該保護基の具体例は、ベンジルオキシカルボ
ニル、トリチルお上びし一ブトキシカルボニルである。

上記β−ラクタム（ｆｆ）を式： ％式％［） （Ｙは塩素などの脱離可能基） のイソシアネートと反応させて、式： の対応化合物を得る。反応は不活性有機溶媒（たとえば
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジクロロメタン、アセトニトリルまたはこれらの混合物
）中で行うのが好ましい。脱離可能基Ｙと所望基Ｒとの
置換は、必要に応じて塩基（たとえばトリエチルアミン
）の存在下、式：％式％（） の適当な求核試薬を用いて行うことができ、かかる置換
によって式： の対応化合物を得る。別法として、脱離可能基の置換は
、化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）の保護体と反応させる
ことによって行うことができる。置換反応を行った後、
通常の方法で保護基を脱離して化合物（ＶＤを得ること
ができる。

化合物（Ｖ）および３−ヒドロキシ−４−ピロリドン成
分を有する全反応体の保護体としては、ヒドロキシル基
を保護した化合物、ヒドロキシル基および環窒素を保護
した化合物、および両ピリドン酸素を保護した化合物が
包含される。保護基の具体例は、シリル（たとえばトリ
メチルシリル）、ベンジルおよびアシル（たとえばアセ
チル）である。

シリルを用いる場合、後の脱保護は加水分解または弗化
物による開裂で行うことができる。ベンジルを用いる場
合、後の脱保護は水添分解で行うことができる。アシル
を用いる場合、後の脱保護は加水分解で行うことができ
る。

化合物（ＶＩ）を通常の方法で脱保護して、式：の対応
する基本中間体またはその塩を得る。勿論、採用する個
々の脱保護反応は、存在する保護基Ｒ４に基づく。たと
えば、Ｒ４がｔ−ブトキシカルボニル保護基である場合
、化合物ＣＶＩ）を酸（たとえばギ酸またはトリフルオ
ロ酢酸）で処理して、脱保護を行うことができる。Ｒ４
がベンジルオキシカルボニル保護基である場合、化合物
（ｌの接触水素添加により脱保護を行うことができる。

別法として、Ｒ４保護基を他のピリドン保護基と同時に
脱離し、その直後に上述の置換反応を行うことができる
。

周知のアシル化法を用いて、中間体〔■〕を対応する目
的化合物ＣＩ）に変換することができる。

具体的な方法としては、化合物〔■〕とカルボン酸（Ｒ
，−０Ｈ）またはその対応カルボン酸ハライドもしくは
カルボン酸無水物との反応が含まれる。

カルボン酸との反応は、カルボジイミド（たとえばジシ
クロへキシルカルボジイミド）および活性エステルを現
場で形成しうる物質（たとえばＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール）の存在下で、最も容易に進行する。アシル
基（Ｒυが反応性官能基（たとえばアミノまたはカルボ
キシル基）を含有する場合、先ずこれらの官能基を保護
し、次いでアシル化反応を行い、最後に得られる生成物
を脱保護することが必要である。

本発明化合物ＣＩ）を製造する他の方法は、先ず式： ％式％ の３−アミノ−２−アゼチジノンをアシル化（アシル化
法は前記と同じ）して、式： 位に一〇−ＮＨ−８ｏ、−Ｒ活性基を導入（前記操作を
使用）して、対応する目的化合物ＣＩ）を得ることかで
きる。アシル側鎖Ｒ，が反応性官能基（たとえばアミノ
基）を有する場合、先ずこれらの官能基を保護し、次い
で１位の活性基の付加を行い、最後に得られる生成物を
脱保護することが必要である。

更に本発明化合物（Ｉ）を製造する他の合成法は、式： リ の３−アジド−２−アゼチジノンの使用から成る。

化合物（Ｘ）の１位に、 Ｉ −ｃ−ＮＨ−９Ｏ，−Ｒ活性基を導入（前記操作を使用
）して、式： の対応化合物を得ることができる。

中間体〔刈〕を還元して、式： の対応中間体を得る。還元は接触水素添加（たとえばパ
ラジウム／活性炭または酸化プラチナ）または還元剤（
たとえば亜鉛またはトリフェニルホスフィン）を用いて
行うことができる。上述の如く、これらの基本中間体（
化合物〔■〕）から、通常のアシル化法を用いて、目的
化合物ＣＩ）を製造することができる。

別法として、３−アジド−２−アゼチジノン〔Ｘ〕を還
元して、式： の対応する３−アミノ−２−アゼチジノンとすることが
できる。還元は、接触水素添加（たとえばパラジウム／
活性炭または酸化プラチナ）または還元剤（たとえば亜
鉛またはトリフェニルホスフィン）を用いて行うことが
できる。３−アミノ−２−アゼチジノン〔■〕を上述の
如く反応（すなわち、先ずアシル化、次いで上述の如く
処理して１位に一〇−ＮＨ−ＳＯ１−Ｒ活性基を導入）
させて、目的化合物ＣＩ）を得ることができる。

更にまた、Ｒ３およびＲ３がそれぞれ水素である本発明
化合物Ｎ）を製造する合成法は、出発物質として、式： の６−アシルアミノペニシラン酸またはその塩を利用す
る。文献に記載の適合する操作により、対応する６−ア
シルアミノペニシラン酸〔■〕から３−アシルアミノ−
２−アゼチジノンを得ることができる（たとえば、Ｃｈ
ｅ＋＋＋、　Ｓｏｃ、　５ｐｅｃｉａｌＰｕｂｌｉｃａ
ｔｉｏｎ　　Ｎｏ、　２８　、２８８頁、１９７７年、
Ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｒ　　Ｐｅｎ１ｃ
ｉｌｌｉｎｓ、プリンストン・ユニバーシティ・プレス
、２５７頁および５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　４９４　、１
９７７年参照）。

文献に記載の如く、６−アシルアミノペニシラン酸また
はその塩を脱硫（ラネー・ニッケルを用いて還元により
）して、式： の化合物を得ることができる。反応は還流条件下、水中
で行うことかできる。

化合物（ＸＩＩＩ）のカルボキシル基をアセテート基で
置換した後、加水分解を行い、式：Ｕ の対応する３−アシルアミノ−２−アゼチジノンを得る
。化合物（ＸＩＩ［）を有機溶媒（たとえばアセトニト
リル）中、酢酸第二銅および四酢酸鉛で処理して、カル
ボキシル基をアセテート基と置換する。得られる化合物
の加水分解は、ホウ水素化ナトリウムの存在下炭酸カリ
ウムを用いて行うことができる。

上述の操作を用い、化合物（ＸＩＶ）の１位に−Ｃ−Ｎ
Ｈ−Ｓｏ、−Ｒ活性基を導入することができ、これによ
ってＲ２およびＲ８がそれぞれ水素である目的化合物Ｃ
Ｉ）が得られる。

更にまた、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素である本発明
化合物（Ｉ）を製造する上記合成法の別法は以下の手順
から成る。先ず、６−アミノペニシラン酸を脱硫し、得
られる化合物をアシル化して化合物（ＸＩ）を得、次い
で上述の如く反応を進めて最初に３−アシルアミノ−２
−アゼチジノン（ＸＩＶ）、次いで目的化合物（１）を
得る。

また本発明のアゼチジノン類（１）は、式；のアミノ酸
からも製造することができる。すなわち、先ずアミノ基
を保護する（保護基Ｒ４、たとえばｔ−ブトキシカルボ
ニルで）。次いで保護されたアミノ酸のカルボキシル基
をカルボジイミドの存在下、式： ％式％（） （Ｚはアルキル、ベンジルまたはトリフェニルメチル） のアミンと反応させて、式： の化合物を得る。化合物〔Ｘ■〕のヒドロキシル基を、
メタンスルホニルクロリドまたはピリジン−ＳＯ，錯体
などの試薬で脱離可能基（ＯＬ）に変換する。

式： ％式％ の完全保護化合物を塩基（たとえば炭酸カリウム）で処
理ピて環化する。反応は還流条件下、有機溶媒または有
機溶媒／水混合物中で行うことが好ましく、これによっ
て式： の化合物が得られる。

別法として、最初にヒドロキシル基を脱離可能基に変換
せずに、化合物〔Ｘ■〕の環化を行うことができる。化
合物〔Ｘ■〕をトリフェニルホスフィンおよびジエチル
アゾジカルボキシレートで処理して、化合物（ＸＩＫ）
を得る。

化合物〔Ｘ■〕の化合物（ＸＩＩ）への変換の具体的操
作については、Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、。

ｒｏｂ、ｒａ２６頁、１９８０年、およびＪ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　、±７．５１６０頁、１９８２年に記載さ
れている。

上述の化合物〔Ｘ■〕の両閉環方法によって、Ｒ２とＲ
３が同一でないとき、Ｒ７およびＲ３置換基を有する炭
素原子の立体化学の転化が起こる。

アゼチジノン（ＸＩＸ）の１位からの保護基の脱離は、
Ｚがアルキルの場合ナトリウム還元を介して行うことが
でき、これによって式： （ＲｔとＲ３の少なくとも一方は水素）の中間体が得ら
れる。Ｚがベンジルの場合、最初に接触水素添加（たと
えばパラジウム／活性炭）テ対応するＮ−ヒドロキシ化
合物を得、これを三塩化チタンで処理して、中間体（Ｉ
Ｉ）を得る。Ｚがトリフェニルメチルの場合、最初にギ
酸または７０％酢酸／水で対応するＮ−ヒドロキシ化合
物を得る。

上述の操作を用いて、化合物（ＩＩ）の１位にＣＮＨＳ
Ｏ＊　　Ｒ活性基を導入し、得られる化合物を脱保護お
よびアシル化する。

（以下余白） Ｒが　　　　　　０ びＡ２が−ＮＨ−Ｃ−または−ＮＨ−Ｃ−ＣＨ２−であ
る求核試薬〔ｖ〕は、以下の手順で製造することかでき
る。すなわち、式： ％式％） のカルボン酸の適当に保護した活性化誘導体と反応させ
、次いで脱保護および還元に付し、対応する式： の化合物を得る。

である求核試薬〔■〕は、以下の手順で製造することが
できる。すなわち、モノ保護ヒドラジンを式：のニトロ
安息香酸と反応させて、式： （Ｐｒｏｔ　　は通常のアミノ保護基）の化合物を得る
。化合物［ＸＸＩＶ）を還元して、対応するアミノ化合
物を得た後、これをカルボン酸（ＸＸｔ）の適当に保護
した活性化誘導体と反応させの化合物を得る。

およびＡ２が−Ｃ−ＮＨ−または−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ２−
である求核試薬ＣＶ）は、以下の手順で製造することが
できる。すなわち、ニトロ安息香酸（ＸＸＩＩ［］の化
合物の適当・に保護した誘導体と反応させ、次いで還元
および脱保護に付し、対応する式：の化合物を得る。

ｏ　　　　　　　　　　Ｏ およびＡ２　が−Ｃ−ＮＨまたは−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ２−
である求核試薬（Ｖ）は、以下の手順で製造することが
できる。すなわち、式： のジカルボン酸をモノ保護ヒドラジンと反応させ、対応
する式： の化合物を得る。化合物［ＸＸＩＸ）を化合物ｃｘｘｖ
ｉ〕の適当に保護した誘導体と反応させた後、脱保護を
行い、対応する式： の化合物を得る。

Ａ２が−ＮＨ−Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−である求核試薬〔ｖ〕
ハ、以下の手順で製造することができる。すなわち、ニ
トロアニリン（ＸＸ）を式： のカルボン酸の保護体と反応させ、次いで選択的還元（
たとえばジチオン酸ナトリウムを使用）および脱保護を
行ってから、対応する式：の化合物を得る。

およびＡ２が−ＮＨ−Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−である求核試薬
〔■〕は、以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、先ず化合物（ＸＸＩＶ）を対応するアミノ酸に還元
し１次いでこれを化合物〔ＸＸＸＩ〕と反応させ、次い
で脱保護に付し、対応する式：以下の手順で製造するこ
とができる。すなわち、先ず化合物［ＸＸＩＶ］を脱保
護し、次いでこれを式：のカルボン酸の適当に保護した
誘導体と反応させ、次いで還元および脱保護に付し、対
応する式：の化合物を得る。

■〕は、以下の手順で製造することができる。すなわち
、化合物〔ＸＸ■〕を式： の化合物の適当に保護した誘導体と反応させ、次いで脱
保護に付し、対応する式：。

（ＸＸＸ■〕 の化合物を得る。

Ａ２　が−ＣＨ＝ＣＨ−である求核試薬［Ｖ］は、以下
の手順で製造することができる。すなわち、式：の化合
物と・式“　　。

のアルデヒドの適当に保護した誘導体とのヴイツテイツ
ヒ（Ｗｉｔｔｉｇ　）反応を行い、次いでニトロ基の選
択的還元に付した後脱保護を行い、対応するの化合物を
得る。

Ｒが およびＡ２が−ＣＨ＝ＣＨ−である求核試薬（Ｖ）は、
以下の手順で製造することができる。すなわち、式： の化合物の保護誘導体と、アルデヒド（ＩＸＬ）の適当
に保護した誘導体とのヴイツテイツヒ反応を行い、対応
する式： の化合物を得る。化合物（ＸＬＩＩ）の脱保護を行った
後、モノ保護ヒドラジンと反応させ、次いで脱保護に付
し、対応する式： の化合物を得る。

びＡ２が−ＮＨ−Ｃ−または−ＮＨ−Ｃ−ＣＨ２−であ
る求核試薬（Ｖ）は、以下の手順で製造することかでき
る。すなわち、式： のジアミノピリジン化合物をカルボン酸（ＸＸＩ）の適
当に保護した活性化誘導体と反応させ、次いで脱保護に
付し、対応する式： ０　　　　　　　　　　。

およびＡ２が−ＮＨ−Ｃ−または−ＮＨ−Ｃ−ＣＨ２−
である求核試薬（Ｖ）は、以下の手順で製造することが
できる。すなわち、化合物（ＸＸＩ）の適当に保護した
活性化誘導体を、式： の化合物と反応させ、次いで脱保護に付し、対応する式
： およびＡ２が−Ｃ−ＮＨ−または−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ２−
である求核試薬（Ｖｌは、以下の手順で製造することが
できる。すなわち、化合物ＣＸＸＶＩ）の適当に保護し
た誘導体を式： の化合物と反応させ、脱保護を行い、対応する式二〇 の化合物を得る。

Ｏ およびＡ２　が−Ｃ−ＮＨまたは−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ２−
である求核試薬（Ｖ）は、以下の手順で製造することが
できる。すなわち、化合物［ＸＸＶＩ）の適当に保護し
た誘導体を式： の化合物と反応させた後、脱保護を行い、対応する式： の化合物を得る。

よびＡ２が−Ｎ）Ｉ−Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−である求核試薬
〔■〕は、以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、式： の化合物をカルボン酸（ＸＸＸＩ　）の保護体と反応さ
せ、次いで選択的還元（たとえばジチオン酸ナトリワム
を使用）および脱保護を行ってから、対応する式： の化合物を得る。

およびＡ２が−ＮＨ−Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−である求核試薬
（Ｖ）は、以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、化合物［ＸＬＶＩ］を化合物［ＸＸＸＩ’ｌの保護
誘導体と反応させ、次いで脱保護に付し、対応する式：
　　　　　　　　　　　　　　　ＯＯＯ びＡ２が−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ−である求核試薬〔ｖ〕
ハ、以下の手順で製造することができる。すなわち、式
： の化合物をカルボン酸（ＸＸＸＶＩ）　　の適当に保護
した活性化誘導体と反応させ、次いで脱保護に付し、対
応する式： の化合物を得る。

■〕は、以下の手順で製造することができる。すなわち
、式： ％式％ の化合物を、化合物（ＸＸＸＶＩ）　　の適当に保護し
た活性化誘導体と反応させ、次いで脱保護に付し、対応
する式： の化合物を得る。

びＡ２が−ＣＨ＝ＣＨ−である求核試薬〔ｖ〕は、以下
の手順で製造することができる。すなわち、式：の化合
物と、アルデヒド［ＩＸＬ）の適当に保護した誘導体と
のヴイツテイツヒ反応を行い、次いで脱保護に付し、対
応する式： の化合物を得る。

Ｒが　　　　　　。

およびＡ２が−ＣＨ＝ＣＨ−である求核試薬（Ｖ）は、
以下の手順で製造することができる。すなわち、式： の化合物の保護誘導体と、アルデヒド（ＩＸＬ）の適当
に保護した誘導体とのヴイツテイツヒ反応を行い、対応
する式： の化合物の保護誘導体を得る。化合物［ＬＸ［）の脱保
護を行った後、モノ保護ヒドラジンと反応させの化合物
を得る。

別法として、本発明化合物は以下の手頃によっでも製造
することができる。すなわち、先ず化合物（ｒＶ］を塩
基またはＮ−メチル−Ｎ−（１−１メチルシリル〕トリ
フルオロアセトアミドの存在下、式： ％式％［］ の化合物と反応させて、式： の化合物を得る。化合物（ＬＸＩＶ）を式：％式％） の化合物の適当に保護した誘導体と反応させ、次いで脱
保護およびアシル化反応に付し、対応するＡ２が−Ｃ−
ＮＨ−、−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ２−または−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ
−Ｃ−である目的化合物〔工〕を得る。

また、化合物（ＩＶ）を塩基またはＮ−メチル−Ｎ−（
トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドの存在下
、式： ％式％） の化合物と反応させ、次いで脱保護に付し、対応する式
： の化合物を得、この化合物（ＬＸ■〕を式：−Ｃ−ＣＨ
＝ＣＨ−である） の化合物の適当に保護した誘導体と反応させ、次いで脱
保護およびアシル化反応に付し、対応する−ＮＨ−Ｃ−
ＣＨ＝ＣＨ−である巨的化合物ＣＩ）を得ることができ
る。

本明細書で記載した各種化合物は、下記の有機を有する
が、この基は、式： の基と互変異性平衡で存在する。該基に付する置換基の
種類に応じて、いずれか一方が優先する。

次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。

実施例１ （３Ｓ（Ｚ））−２−（（（１−（２−ｙミノ−４−チ
アゾリル）−２−（（１−（（（（［４−（（（（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミ
ン〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−
３−アゼチジニル〕アミン〕−２−オキソエチリデン〕
アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸ジナトリウ
ム塩の製造ニー Ａ）　　Ｎ−（［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−
（フェニルメトキシ）−１−（フェニルメチル）　−２
−ヒＩＪ　シニル〕メチル］−４−二トロペンズアミド １００ｄのジクｏｏメタン中の１０．７　ｇ（０，０３
モル）のＮ−（（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−
（７！ニルメトキシ）−１−（フェニルメチル）−２−
ピリジニル〕メチル〕アミンの懸濁液に、８．９６ｄの
トリエチルアミン（０，０６４モル）を加える。不透明
の褐色がかった溶液が形成し、これに冷却下、ジクロロ
メタン２０ｍＱ中の５゜５７ｉ０．０３モル）の４−ニ
トロベンゾイルクロリドの溶液を滴下する。溶液を室温
で４時間撹拌し、減圧蒸発し、水でトリチュレートして
１５゜７ｇの粗物質を形成し、これを１００ｍｆｆ１の
沸とうエタノールに加える。沸とう溶液から純粋な化合
物が晶出する。Ｎ−［［１，４−ジヒドロ−４−オキン
ー５−（フェニルメトキシ）−１−（フエニルメチル）
−２−ピリジニルコメチル）−４−二トロペンズアミド
の収量９．０．Ｆ、融点１８８〜１９０℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．３７（ｄ、２Ｈ）
、５．０６（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、６．
２０（ｓ　、ＬＨ）、６．９１〜７．３０　（ｍ　、　
５Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．７２（ｓ、ＩＨ）
、８．０４（ｄ、２Ｈ）、８，３０（ｄ、２）Ｉ）、９
゜３０（ｔ、ＩＨ）。

Ｂ）　　４−アミノ−Ｎ−（（１，４−ジヒドロ−５−
ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）メチル〕ベ
ンズアミド・トリフルオロアセテート塩１５０　ｍｌの
ジメチルホルムアミド中の８．５１の４−二トロペンゾ
イルクロリドの懸濁液ＩＣ１６，９３ｍＱのトリフルオ
ロ酢酸を加えて溶液を形成する。４．５ｇのパラジウム
／活性炭（１０％）を加え、撹拌懸濁液に２時間水素を
通す。濾過後、Ｆ液を減圧蒸発し、残渣をエーテルでト
リチュレートして、５．７１の４−アミノ−Ｎ−（（１
，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピ
リジニル）メチル〕ベンズアミド・トリフルオロアセテ
ート塩を形成する。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．５４（ｍ、２Ｈ）
、６．６０（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、ＩＨ）、７．
６７（ｄｌＨ）、８．０７（ｓ、ＩＨ）、８゜６７〜９
．６８　（ｍブロード、ＮＨＸ２、ＮＦ２．０Ｈ＝５　
Ｈ）。

Ｃ）　　（Ｓ）−（１−［（（（（４−［（（（１，４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジ
ニル）メチル）アミノ］カルボニル〕フェニル〕アミノ
〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３
−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル ２０ｍｆｆ１の酢酸エチル中の１．８７ｇの４−アミノ
−Ｎ−（（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オ
キソ−２−ピリジニル）メチル〕ベンズアミド・トリフ
ルオロアセテート塩（０，００５モル）の懸濁液に、２
．７８ｍ１のＮ−メチル−Ｎ−〔トリメチルシリル〕ト
リフルオロアセトアミド（０，０１５モル）を加える。

１０分後、溶液が形成する（溶液Ａ〕。

２０ｍＮの酢酸エチル中の１．１１の（Ｓ）−３−［〔
（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ］−２−アゼ
チジノン（ｏ、ｏｏｓモル）の懸濁液に、０．４４ｍＱ
（０，００５モル）のクロロスルホニルイソシアネート
を加え、溶液を形成する。溶液を１時間撹拌し、次いで
冷却下２．０９艷のトリエチルアミン（０，０１５モル
）および２０ｍｅのジクロロメタンを加えた後、上記溶
液Ａを加える。混合物を室温で一夜撹拌し、減圧蒸発す
る。残渣をアセトンと水の混合物に溶解し、混合物に冷
却下、２Ｎ−水酸化ナトリウムを添゛加してそのｐＨを
６〜６．５に調整する。２時間撹拌後、アセトンを減圧
除去し、残った水性相を凍結乾燥する。（Ｓ）　−［１
−（［（［［４−４（（（１，４−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）メチル］アミン
〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ
〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カル
バミン酸フェニルメチルエステルの粗ナトリウム塩を、
ＸＡＤ−２４ＣてＭＰＬＣで精製する。化合物を水で溶
離する。純化合物（ＴＬＣ）を含む両分を集め、小容量
に蒸発せしめ、酸性化して、（Ｓ）−（１−［（［（（
４−（（（（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−
オキソ−２−ピリジニル）メチル〕アミノ〕カルボニル
〕フェニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル
〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェ
ニルメチルエステルヲ沈殿せしめる。沈殿物を濾過で単
離する。（Ｓ）−［ｔ、−［（［（（４−（［（（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル〕メチル］アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミ
ノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−
３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステ
ルの収量０．９，９０ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７５（β−ラクタム）ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６＋ＣＦ３ＣＯＯＨ）：δ＝３゜５６（ｄｄ
　、ＩＨ）、３．８０（ｄｄ　、ＩＨ）、４゜５５（ｓ
、２Ｈ）、７．７９（ｄｄ、ＩＨ）、５．００（ｓ、２
Ｈ）、７．１５（Ｓ、ＩＨ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、
７．３２（ｓ　、５Ｈ）、７．８５（ｄ。

２Ｈ）、８．０５（、ｓ、ＩＨ）。

Ｄ）（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（（４−［（（（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミ
ノ〕スルホニル〕−２−オキソ−１−アゼチジンカルボ
キサミド・トリフルオロアセテート塩 ５−のトリフルオロ酢酸および１ｍＱのチオアニンール
の混合物に１０℃で、１．２１の（Ｓ）　−（１−［（
（（（４−（（（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
４，−オキソ−２−ピリジニル）メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕フェニル〕アミン〕スルホニル〕アミノ〕カル
ボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン
酸フェニルメチルエステルを加える。溶液を１０℃で一
夜撹拌し、室温で減圧蒸発する。この油状残渣に２０ｍ
Ｑの酢酸エチル、次いで３０ｍＱのエーテルを加える。

沈殿物を濾過で単離する。粗（Ｓ）　−３−アミノ−Ｎ
−［（（４−［（（（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−４−オキソ−２−ピリジニル）メチル〕アミノ〕カ
ルボニル〕フェニル〕アミノ〕スルホニル〕−２−オキ
ソ−１−アゼチジンカルボキサミド・トリフルオロアセ
テート塩の収量１．１．ｐｏＩＲ（ＫＢｒ）：１７９０
（β−ラクタム）Ｅ）（３Ｓ（Ｚ））−２−（（（１−
（２−７ミノー４−チアゾリル）−２−（［１−［（（
１：（４−（［（（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−４−オキソ−２−ピリジニル）メチルコアミノ）カル
ボニル〕フェニル〕アミノ〕スルホニル〕ア゛ミノ〕カ
ルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕
−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチ
ルプロピオン酸ジフェニルメチルエステル ３０ｍＱのアセトニトリル中の０．８８．ｐ（０，００
２モル）の（Ｚ）　−２−アミノ−α−〔〔２−ジフェ
ニルメトキシ）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキ
シ〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸の懸濁液に、−３０
℃で、０．８４　ｍＱのトリエチルアミン（０，００６
モル）、次いで０．４４　ｍＱのジフェニルクロロホス
フェート（０，００２モル〕ヲ加よる。

反応混合物を一３０℃で１．５時間撹拌する（溶液Ａ）
。

３０ｍＱの酢酸エチル中の１．１ｇ（０，００２モル〕
の（Ｓ）　−３−アミノ−Ｎ−（［（４−（（（（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミ
ノ〕スルホニル〕−２−オキソ−１−アゼチジンカルボ
キサミド・トリフルオロアセテート塩の懸濁液に、室温
で、１．６　ｍＱのビストリメチルシリルアセトアミド
（０，００６６モル）を加える。２０分撹拌後、透明溶
液が形成し、これを−３０〜−２５℃で上記溶液Ａに加
える。反応混合物を一１０℃で１．５時間、０℃で１時
間撹拌し、減圧蒸発する。残ったシロップを氷水でトリ
チュレートする。固形生成物を濾過で単離する。粗（３
ｓ（ｚ））−２−（（［１−１−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−［（１−［（［［［４−（（（（１，４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル
〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミン〕ス
ルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−ア
ゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ
〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチル
エステルの収量１．７，９゜ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７６（β−ラクタム）Ｆ）［３Ｓ
（Ｚ））−２−［（（１−（２−７ミノー４−チアゾリ
ル）−２−［［１−［［（（（４−（［（（１，４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル
）メチル〕アミノ］カルボニル］フェニル］アミノ〕ス
ルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−ア
ゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ
〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩 １７ｍ１のトリフルオロ酢酸および３．５　ｍｌのアニ
ンールノ混合物に、１．７．ｐ（７）（３Ｓ（Ｚ））−
２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル〕−２−
［（１−［［［［［４−［［［（１，４−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−４−オキンー２−ピリジニル〕メチル〕
アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕スルホニル〕
アミン〕カルボニル）−２−オキソ−３−アゼチジニル
〕アミノ〕−２−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕
−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステルを
加える。

混合物を一１０℃で１時間撹拌する。−１０℃でエーテ
ルを加え、（３Ｓ（Ｚ））−２−（Ｃ（１−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（（１−［（（（（４−［
（［（Ｘ、４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ
−２−ピリジニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェ
ニル〕アミン〕スルホニル〕アミ・ノ〕カルボニル〕−
２−オキンー３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソ
エチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン
酸トリフルオロアセテート塩を沈殿せしめる。粗物質の
収量１．２．＠０この粗化合物を３０ｍ１の水／２０ｍ
１のアセトン混合物に溶解し、該溶液に２Ｎ−水酸化ナ
トリウムを加えて、そのｐＨを５．５〜６に調整する。

アセトンを減圧除去し、残った水溶液を凍結乾燥して、
１．１ｇの粗化合物を得る。この粗物質をＸＡＤ−２に
て、クロマトグラフィー（水で溶離）に付して精製する
。純粋な［３Ｓ（Ｚ））−２−［（（１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−［（１−［（［（［４−［（
（（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−
２−ピリジニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェニ
ル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−
オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチ
リデン〕アミノ〕オキシ）−２−メチルプロピオン酸ジ
ナトリウム塩の収量０．２２ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７０
（β−ラクタム）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ｃＦ３ｃＯ
ＯＨ）’δ＝１゜４７（ｓ、６Ｈ）、３．７０（ｄｄ、
ＩＨ）、３．９０（ｄｄ、ＩＨ）、４．５７（Ｓ、２Ｈ
）、５．０７（ｄｄ、ＬＨ）、６．９９（ｓ、ＩＨ）、
７．１４（ｓ、ＩＨ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、７゜８
９（ｄ。

２Ｈ）、８．０５（ｓ、ＩＨ）。

実施例２ ［３Ｓ（Ｚ））−２−［［［１−（２−７ミノー４−チ
アゾリル）−２−［［１−［（（［（５−（（（１，４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジ
ニル）カルボニル〕アミノ〕−２−ピリジニル〕アミノ
〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３
−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕ア
ミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム
塩の製造ニー Ａ）Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジニル）−４゜５−ビ
ス（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド ８０ｍρのジクロロメタンおよび４０ｄのアセトニトリ
ルに７．２８．ｐの２，５−ジアミノピリジン・塩酸塩
を溶解し、これに２２．３　ｍｌのトリエチルアミンを
加え、２０ＩＩＩｆｆｉのジクロロメタン中の７６５ｇ
の４，５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカ
ルボン酸クロリドの溶液を０〜５℃で滴下する。−夜連
続撹拌を行った後、沈殿物を濾過し、２０ｍｆｆ１のジ
クロロメタンで洗う。ｐ液と洗液を共にコンバインし、
蒸発させて、１１．３ｇの固体物を得る。これを１００
ｍＱの水と共に撹拌し、戸数し、乾燥する。シリカにて
酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール（９５：５
）で溶離するカラムクロマトグラフィーに付して精製を
行い、両分１３８〜２１５（各２０−）から５ｙのＮ−
（６−アミノ−３−ピリジニル）−４，５−ビス（フェ
ニルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミドを得る。

Ｂ）（Ｓ）−（１−４（［［［５−４（（４，５−ビス
（フェニルメトキシ）−２−ピリジニル）カルボニル〕
アミン〕−２−ピリジニル〕アミノ〕スルホニル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カ
ルバミン酸フェニルメチルエステル ０．３１．ｐの（Ｓ）−３−（Ｃ（フェニルメトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノンおよび０．１
２ｍＲのクロロスルホニルイソシアネートを、２００ｍ
尼の酢酸エチル中、室温で１時間撹拌する。０℃で０．
５９　ｍｌのトリエチルアミンを加えた後、０．６，９
のＮ−（６−アミノ−３−ピリジニル）−４，５−ビス
（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミドを
加える。室温で一夜撹拌し、２５−のジクロロメタンを
加えると、粗（Ｓ）　−［１−（［（［（５−（（［４
，５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリジニル］カ
ルボニル〕アミノ〕−２−ピリジニル〕アミ／〕スルホ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチ
ジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステルの結晶が
晶出する。この（Ｓ）−（１−（（（（［ｓ−［（（゛
４，５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリジニル〕
カルボニル〕アミノ〕−２−ピリジニル〕アミノ〕スル
ホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼ
チジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステルをＨＰ
−２０４ｆｔ脂にて、溶離剤として水／アセトン勾配を
用いるカラムクロマトグラフィーで精製に付す。画分２
００〜４３１（水／アセトン＝６　：　４　）は、０．
１ｇの（Ｓ）−［１−［（（［（５−（（（４，５−ビ
ス（フェニルメトキシ）−２−ピリジニル）カルボニル
）アミノコ−２−ピリジニル〕アミノ〕スルホニル〕ア
ミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕
カルバミン酸フェニルメチルエステルを含有する。融点
１７６〜１７８℃（分解）、白色固体。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７９０ｚ−”　　（Ｃｏ、β−ラ
クタム） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ　　）：δ＝３
．１２〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｍ、ＩＨ）
、５．０３（ｓ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、４Ｈ）、７．
３６（ｍ、１６Ｈ）、７．８１（２，ＩＨ）、７゜９７
（ｄ、ＩＨ）、８．１６（ｄ、ＩＨ）、８．３０（ｓ　
、ＩＨ）、８．６３（ｄ、ＩＨ）、１０．６７（Ｓ　−
ＩＨ）　；　ｐｌ）ｍｅ Ｃ）（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［：（（５−（［：１゜
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）カルボニル〕アミノ〕−２−ピリジニル〕アミ
ノ〕スルホニル〕−２−オキソ−１−アゼチジンカルボ
キサミド・ジトリフルオロアセテート塩 １０−のトリフルオロ酢酸および２ｍｆｆ１のチオアニ
ソール中の１．５！Ｉの（Ｓ）−（１−（（（（（５−
（［（４，５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリジ
ニル〕カルボニル〕アミノ〕−２−ピリジニル〕アミノ
〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３
−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル
を、室温で１８時間撹拌する。５０ｍｆｆ１の酢酸エチ
ル詔よび５０ｍＱのエーテルを加え、（Ｓ）　−３−ア
ミノ−Ｎ−（（［：５−（（１，４−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニル〕
アミノ〕−２−ピリジニル〕アミノ〕スルホニル〕−２
−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミド・ジトリフル
オロアセテート塩の白色沈殿物を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７９０ｃｘｔ−’　（ＣＯ１
β−ラクタム） Ｄ）　　（３Ｓ（Ｚ））−２−（（（１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［（［５−［（
（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２
−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル
］アミノ］スルホニル〕アミノ〕カルボニル】−２−オ
キソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリ
デン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸ジナ
トリウム塩 １．３８，９の（Ｚ）　−２−アミノ−α−〔〔２−ジ
フェニルメトキシ）−１，１−ジメチル−２−オキンエ
トキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸を３０ｄのアセ
トニトリルに懸濁し、これに−３０℃で、１．３４ｍＱ
のトリエチルアミン、次いで０．７１−のジフェニルク
ロロホスフェ−）／１０ｄのアセトニトリルを加える。

−３０℃で１．５時間撹拌後、５０ｍｆｆ１のアセトニ
トリル中の２．１ｇのシリル化（Ｓ）　−３−アミノ−
Ｎ−［（（５−［［１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−４−オキソ−２−ピリジニル〕カルボニル〕アミノ〕
−２−ピリジニル〕アミノ〕スルホニル〕−２−オキソ
−１−アゼチジンカルボキサミド・ジトリフルオロアセ
テート塩の溶液［２，１，７の（Ｓ）−３−７ミ／−Ｎ
−［［（５−（［１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニル〕アミノ〕−
２−ピリジニル〕アミノ〕スルホニル〕−２−オキソ−
１−アゼチジンカルボキサミド・ジトリフルオロアセテ
ート塩を３．１６ｍＱのビストリメチルシリルアセトア
ミドと共に３０分間撹拌し、蒸発し、残渣を５０ｒｎＱ
のアセトニトリルに再溶解して得る〕を約２０分で滴下
する。混合物を一１０℃で１時間、０℃で１時間撹拌す
る。溶媒を減圧下で留去し、残渣を１００−の氷水およ
び１滴の２Ｎ−塩酸中で１時間撹拌する。沈殿物を戸数
し、水洗する。乾燥後、粗［３５（Ｚ））−２−（（（
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（［１−［（’
［［［５−［［１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−オキソ−２−ピリジニル）カルボニル〕アミノ〕−２
−ピリジニル〕アミン〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
ル）−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−
オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロ
ピオン酸ジフェニルメチルエステルの収量３．１．ｐ、
この物質を５０ｍＱのテトラヒドロフランに溶解し、１
．５ｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム、次いで５０
ｍ（！のエーテルを加える。濾過して、１．９ｇの粗（
３Ｓ（Ｚ））−２−（（Ｃ１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［［ｘ−［（（ＥＣｓ−［［（１，４−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニ
ル）カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル〕アミノ〕
スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−
アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミ
ノ〕オキシ）−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチ
ルエステルの沈殿物をベージュ色固体で単離する。この
生成物をＸＡＤ−２樹脂にて、水／アセトニトリル（９
：１→６：４）勾配のカラムクロマトグラフィーに付し
て精製を行い、適当画分をコンバインして０．４．ｐの
物質を得る。

この物質を１０ｍｆｆ１のトリフルオロ酢酸および２−
のアニソールに溶解し、−１０’Ｃで１時間撹拌する。

４０ｍ１のエーテルを加えて、０．２．ｐの〔３Ｓ（Ｚ
））−２−［（［（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−［［１−（（（［（５−、（（１，４−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル〕カルボニ
ル〕アミノ〕−２−ピリジニル〕アミノ〕スルホニル〕
アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル
〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕
−２−メチルプロピオン酸トリフルオロアセテート塩の
ベージュ色固体（粗〕を得る。

この粗物質を５ｍｌの水および３ｍＱのアセトニトリル
に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ５，５に調整し
、濾過し、逆相オルガノゲン（Ｏｒｇａｎｏｇｅｎ）カ
ラムにて、溶離剤として水／アセトニトリル（９：１）
を用いるクロマトグラフィーに付し、０．０４ｇの（ａ
ｓ（Ｚ））−２−［（ｔ−１−アミノ−４−チア４ゾリ
ル）−２−［［−［［［：［（５−［（１，４−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カ
ルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］アミノ〕スルホ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチ
ジニル〕アミン〕−２−オキソ−エチリデン〕アミノ〕
オキシ〕−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩を得
る。融点２７０〜２９０’Ｃ（分解）。

”Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　　）：δ＝１．２７（ｓ
、６Ｈ）、３．５３（ｍ、ＩＨ）、３．８０（ｍ。

ＩＨ）、４．８２（ｍ、ＩＨ）、６．６７（ｓ、ＩＨ〕
、７．０８（ｄ、ＩＨ）、８．２９（ｄ、ＩＨ）ｉｐｐ
ｍ。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７９００ｇ−”　　（Ｃｏ、
β−ラクタム 特許出願人　　イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１はカルボン酸から誘導されるアシル基、Ｒ＿２お
   よびＲ＿３は同一もしくは異なつて、それぞれ水素、ア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フ
   ェニル、置換フェニルまたは４，５，６もしくは７員複
   素環基、またはＲ＿２とＲ＿３の一方が水素で、他方が
   アジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、
   アルコキシカルボニル、２−フエニルエテニル、２−フ
   エニルエチニル、カルボキシル、−ＣＨ＿２Ｘ＿１、−
   Ｓ−Ｘ＿２、−Ｏ−Ｘ＿２、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼もしくは
   ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘ＿１はアジド、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、
   アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニル
   カルボニルアミノ、（置換フェニル）カルボニルアミノ
   、アルキルスルホニルオキシ、フエニルスルホニルオキ
   シ、（置換フェニル）スルホニルオキシ、フェニル、置
   換フェニル、シアノ、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、−Ｓ−Ｘ＿２、または−Ｏ−Ｘ＿２、Ｘ＿２はアル
   キル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニ
   ルアルキル、（置換フェニル）アルキル、アルカノイル
   、フェニルアルカノイル、（置換フェニル）アルカノイ
   ル、フェニルカルボニル、（置換フェニル）カルボニル
   、またはヘテロアリールカルボニル、 Ｘ＿３とＸ＿４の一方は水素で、他方は水素またはアル
   キル、またはＸ＿３とＸ＿４はそれらが結合する炭素原
   子と合してシクロアルキル、 Ｘ＿５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル
   、（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカル
   ボニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボ
   キシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（
   置換アミノ）カルボニル、またはシアノ、 Ｘ＿６およびＸ＿７は同一もしくは異なつて、それぞれ
   水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニル、または
   Ｘ＿６が水素で、Ｘ＿７がアミノ、置換アミノ、アルカ
   ノイルアミノまたはアルコキシ、またはＸ＿６とＸ＿７
   はそれらが結合する窒素原子と合して４，５，６もしく
   は７員複素環基、 Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−、−（ＣＨ
   ＿２）＿ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＮＨ−または
   −ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿２−、ｍは０、１または２、 Ａ＿１は−ＮＨ−、または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、および Ａ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−である〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 ３、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 ４、Ａ＿１が−ＮＨ−である請求項第２項記載の化合物
   。 ５、Ａ＿１が−ＮＨ−である請求項第３項記載の化合物
   。 ６、Ａ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼である
   請求項第２項記載の化合物。 ７、Ａ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼である
   請求項第３項記載の化合物。 ８、Ａ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼である
   請求項第２項記載の化合物。 ９、Ａ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼である
   請求項第２項記 載の化合物。 １０、Ａ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼であ
   る請求項第２項記載の化合物。 １１、Ａ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼であ
   る請求項第２項 記載の化合物。 １２、Ａ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼であ
   る請求項第２項 記載の化合物。 １３、Ａ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼であ
   る請求項第２ 項記載の化合物。 １４、Ａ＿２が−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項第２項記載
   の化合物。 １５、Ａ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼であ
   る請求項第３項記載の化合物。 １６、Ａ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼であ
   る請求項第３項 記載の化合物。 １７、Ａ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼であ
   る請求項第３項記載の化合物。 １８、Ａ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼であ
   る請求項第３項 記載の化合物。 １９、Ａ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼であ
   る請求項第３項 記載の化合物。 ２０、Ａ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼であ
   る請求項第３ 項記載の化合物。 ２１、Ａ＿２が−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項第３項記載
   の化合物。 ２２、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ
   ＿ｇが２−アミノ−４−チアゾリル、Ｒ＿ｉがメチル、
   エチル、カルボキシメチル、１−カルボキシ−１−メチ
   ルエチル、１−カルボキシ−１−エチル、または ▲数式、化学式、表等があります▼およびｓが１、２ま
   たは３であ る請求項第１項記載の化合物。 ２３、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ
   ＿ｇが２−アミノ−４−チアゾリル、Ｒ＿ｉがカルボキ
   シメチル、１−カルボキシ−１−メチルエチル、１−カ
   ルボキシ−１−エチル、または ▲数式、化学式、表等があります▼、およびｓが１、２
   または３で ある請求項第１項記載の化合物。 ２４、〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−
   ４−チアゾリル）−２−〔〔１−〔〔〔〔〔４−〔〔〔
   （１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２
   −ピリジニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル
   〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オ
   キソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリ
   デン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸であ
   る請求項第１項記載の化合物またはその医薬的に許容し
   うる塩。 ２５、〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−
   ４−チアゾリル）−２−〔〔１−〔〔〔〔〔５−〔〔（
   １，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−
   ピリジニル）カルボニル〕アミノ〕−２−ピリジニル〕
   アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキ
   ソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデ
   ン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸である
   請求項第１項記載の化合物またはその医薬的に許容しう
   る塩。