KR900005132B1 - 아제티디닐 술폰산 및 그의 유도체 - Google Patents

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이이.아르. 스퀴부 앤드 산즈 인코오포레이티드
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Abstract

내용 없음.

Description

아제티디닐 술폰산 및 그의 유도체
본 발명은 신규 계열의 β-락탐 항생물질 및 이 화합물의 항균제로서외 용도에 관한 것이다. β-락탐은 β-락탐 핵 중의 질소 원자에 부착된 일반식
Figure kpo00001
를 갖는 치환체(또는 그의 염)에 의해서 생물학적으로 활성화될 수 있다는 것은 밝혀져 있다.
제1위치에 치환체
Figure kpo00002
(또는 제약상 허용되는 그의 염) 및 제3위치에 아실아미노 치환체를 갖는 β-락탐류는 그람 음성균 및 그람 양성균에 대해서 활성을 나타낸다.
본 발명에 의한 신규 계열의 β-락탐 항생 물질은 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 에스테르 또는 염이다.
Figure kpo00003
상기 일반식(I) 및 본 명세서 전반에 걸쳐서 사용된 기호들을 다음과 같이 정의한다.
R1은 아실기이고, R2는 수소 또는 메톡시기이고, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 페닐기, 치환 페닐기 또는 4,5,6 또는 7원 헤테로사이클(이하, R7로 칭함)이거나, 또는 R3및 R4중 어느 하나가 수소이고 다른 하나는 아지도기, 할로메틸기, 디할로메틸기, 트리할로메틸기, 알콕시카르보닐기, 2-페닐에테닐기, 2-페닐에티닐기, 카르복실기,
Figure kpo00004
[여기에서, X1은 아지도기, 아미노기(-NH2), 히드록시기, 알카노일아미노기, 알킬술포닐옥시기, 페닐술포닐옥시기, (치환 페닐)술포닐옥시기, 페닐기, 치환 페닐기, 시아노기, -S-X2또는 -O-X2이고, X2는 알킬기, 치환 알킬기, 페닐기, 치환 페닐기, 페닐알킬기, (치환 페닐)알킬기, 알카노일기, 치환 알카노일기, 페닐카르보닐기(치환 페닐)카르보닐기 또는 헤테로아릴카르보닐기이고, X3및 X4중 어느 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소 또는 알킬기이거나, 또는 X3과 X4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 결합하여 시클로알킬기를 형성하고, X5는 포르밀기, 알카노일기, 페닐카르보닐기,(치환 페닐) 카르보닐기, 페닐알킬카르보닐기, (치환페닐)알킬카르보닐기, 카르복실기, 알콕시 카르보닐기, 아미노카르보닐기
Figure kpo00005
, (치환 아미노) 카르보닐기 또는 시아노기(-C≡N)이고, A는 -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -(CH2)n-, -(CH2)n'-O-, -(CH2)n'-NH- 또는 -(CH2)n'-S-CH2로서, n은 0,1,2 또는 3이고, n'는 1 또는 2이며 X6및 X7은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소 또는 알킬기이거나, 또는 X6은 수소이고 X7은 아미노기, 치환아미노기, 아실아미노기 또는 알콕시기임]이고, R5및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기, 치환페닐기, 시클로알킬기 또는 R7이거나, 또는 R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬기 또는 R7,를 형성하거나, 또는 R5와 R6중 어느 하나는 수소이고 다른 하나는 아지도기, 할로메틸기, 디할로메틸기, 트리할로메틸기, 알콕시카르 보닐기, 2-페닐에테닐기, 2-페닐에티닐기, 카르복실기, -CH2X1, -S-X2, -O-X2또는
Figure kpo00006
이다.
이하 본 발명의 β-락탐류를 설명하기 위해 사용된 각종 용어들을 정의한다. 이들 정의는(구체적인 예로서 달리 한정되지 않는 한) 개별적으로, 또는 보다 큰 기의 일부로서 명세서 전반에 걸쳐서 이들이 사용되는 용어에 적용된다.
"알킬기" 및 "알콕시기"란 용어는 직쇄와 분지쇄기를 모두 의미한다. 이들 기는 1 내지 10개의 탄소 원자수를 갖는 기가 적합하다.
"시클로알킬기" 및 "시클로알케닐기"란 용어는 3,4,5,6 또는 7개의 탄소 원자수를 갖는 시클로알킬기 및 시클로알케닐기를 의미한다.
"치환 알킬기"란 용어는 1개 이상의 아지도기, 아미노기(-NH2), 할로겐, 히드록시기, 카르복시기, 시아노기, 알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기, 알카노일옥시기, 알콕시기, 페닐옥시기, (치환 페닐)옥시기, R7-옥시기, 메르캅토기, 알킬티오기, 페닐티오기, (치환 페닐)티오기, 알킬 술피닐기 또는 알킬술포닐기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"알카노일기", "알케닐기" 및 "알키닐기"란 용어는 직쇄와 분지쇄기를 모두 의미하는 것으로, 2 내지 10개의 탄소 원자수를 갖는 기가 적합하다.
"할로겐" 및 "할로"란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
"보호된 카르복실기"란 용어는 통상의 산 보호기로 에스테르화된 카르복실기를 의미한다. 이 기들은 당업계에 공지되어 있다(예를 들면, 1979년 3월 13일자 등록된 미합중국 특허 제4,144,333호 참조). 보호된 카르복실기 로서 적합한 것은 벤질 에스테르, 벤즈히드릴 에스테르, t-부틸 에스테르, p-니트로벤질 에스테르이다.
"치환 페닐기"란 용어는 1,2 또는 3개의 아미노기(-NH2), 할로겐, 히드록실기, 트리플루오로메틸기, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기 또는 카르복실기로 치환된 페닐기를 의미한다.
"4,5,6 또는 7원 헤테로사이클(이하, "R7"로 칭함)'이란 표현은 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 치환 및 미치환된 방향족 및 비방향족 기를 의미한다. 치환체의 예로는 옥소기(=O), 할로겐, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기, 알킬술포닐기, 페닐기, 치환 페닐기, 2-푸릴 이미노기
Figure kpo00007
, 벤질아미노기 및 치환 알킬기 알킬기(여기에서 알킬기는 1내지 4개의 탄소 원자수를 가짐)가 있다. "4,5,6 또는 7원 헤테로사이클"의 한 예로서, "헤테로아릴"기를 들 수 있다. "헤테로아릴"이란 용어는 4,5,6 또는 7원 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로아릴기의 예로는 치환 및 미치환 피리디닐기, 푸라닐기, 피롤릴기, 티에닐기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피리미디닐기, 옥사졸릴기, 트리아지닐기 및 테트라졸릴기를 들 수 있다. 비방향족 헤테로사이클(즉, 완전히 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기)의 예로는 치환 및 미치환 아제티닐기, 옥세타닐기, 티에타닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 이미다졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로피리미디닐기, 디히드로티아졸릴기 및 헥사히드로아제피닐기가 있다. 치환된 4,5,6 또는 7원 헤테로사이클의 예로는 1-알킬-3- 아제티닐기, 2-옥소-1- 이미다졸리디닐기, 3-알킬술포닐-2- 옥소-1- 이미다졸리디닐기, 3-벤질이미노- 2-옥소- 1-이미다졸리디닐기, 3-알킬- 2-옥소- 1-이미다졸리디닐기, 3-페닐(또는 치환 페닐)-2- 옥소- 1-이미다졸리디닐기, 3-벤질- 2-옥소- 1-이미다졸리디닐기, 3-(2-아미노에틸) -2- 옥소 -1- 이미다졸리디닐기, 3-아미노-2-옥소-1 -이미다졸리디닐기, 3-[(알콕시 카르보닐)아미노] -2-옥소-1-이미다졸리디닐기, 3-[2-[(알콕시 카르보닐)아미노]에틸] -2-옥소 -1-이미다졸리디닐기, 2-옥소- 1-피롤리디닐기, 2-옥소-3- 옥사졸리디닐기, 4-히드록시-6-메틸-2-피리미디닐기, 2-옥소-1-헥사히드로아제피닐기, 2-옥소-3-피롤리디닐기, 2-옥소-3-푸라닐기, 2,3-디옥소-1-피페라지닐기, 2.5-디옥소-1-피페라지닐기, 4-알킬-2,3-디옥소-1-피페라지닐기 및 4-페닐-2,3-디옥소-1-피페라지닐기를 들 수 있다.
"치환 아미노기"란 용어는 일반식 -NY1Y2를 갖는 기를 의미하는데, 여기에서 Y1은 수소, 알킬기, 페닐기, 치환 페닐기, 페닐알킬기 또는(치환 페닐)알킬기이고, Y2는, 알킬기, 페닐기, 치환 페닐기, 페닐알킬기, (치환 페닐)알킬기, 히드록시기, 시아노기, 알콕시기, 페닐알콕시기 또는 아미노기(-NH2)이다.
"치환 알카노일기"란 용어에는 일반식(치환 알킬)
Figure kpo00008
(여기에서 "치환 알킬"은 상기 정의한 바와 같음)를 갖는 화합물 및 페닐알카노일기가 포함된다.
"아실기"란 용어는 유기산(즉, 카르복실산)으로 부터 히드록실기를 제거하여 유도된 유기기를 모두 의미한다. 물론 특정 아실기가 적합하기는 하나, 이로써 본 발명의 범위가 제한되어서는 않된다. 아실기의 예로는 종래 6-아미노페니실란산 및 그 유도체와 7-아미노 세팔로스포란산 및 그 유도체를 포함한, β-락탐 항생 물질을 아실화하는데 사용된 아실기[예를 들면, 플린(Flynn)에 의해 출간된 Cephalosporins and Penicillins, 아카데미 출판사(Academic Press)(1972년), 1978년 10월 10일자 공고된 독일공개특허 공보 제2,716,677호, 1978년 12월 11일자 공고된 벨기에 특허 제867,994호, 1979년 5월 1일자 미합중국 특허 제4,152,432호, 1976년 7월 27일자 미합중국 특허 제3,971,778호, 1979년 10월 23일자 미합중국 특허 제4,172,199호 및 1974년 3월 27일자 공고된 영국 특허 제1,348,894호]가 있다. 각종 아실기에 관해서 논한 이들 참고 문헌의 일부를 본 명세서에 참고 문헌으로 기재한다. 이하 용어 "아실기"를 보다 구체적으로 예시하기 위해 아실기의 목록을 서술한다.
(a) 일반식
Figure kpo00009
의 지방족기로서, 이 일반식에서 Ra는 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 알케닐기, 시클로알케닐기, 시클로헥사디에닐기 또는 1개 이상의 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 메르캅토기, 알킬티오기 또는 시아노메틸티오기로 치환된 알킬기 또는 알케닐기이다.
(b) 다음과 같은 일반식을 갖는 카르보시클릭 방향족기.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
또는
Figure kpo00015
상기 각 일반식에서, n은 0,1,2 또는 3이고, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기 또는 아시노메틸기이고, Re는 아미노기, 히드록실기, 카르복실염, 보호된 카르복실기, 포르밀옥시기, 술포 염, 술포아미노 염, 아지도기, 할로겐, 히드라지노기, 알킬히드라지노기, 페닐히드라지노기 또는 [(알킬티오)티옥소메틸]티오기이다.
적합한 카르보시클릭 방향족 아실기로는 다음과 같은 일반식을 갖는 것들이 포함된다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
(여기에서, Re는 카르복실염 또는 술포염임) 및
Figure kpo00019
(여기에서 Re는 카르복실염 또는 슬포염임).
(c) 다음과 같은 일반식을 갖는 헤테로방향족기.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
상기 각 일반식에서, n은 0,1,2 또는 3이고, Re는 상기 정의한 바와 같으며, Rf는 1,2,3 또는 4개(바람직하기로는 1 또는 2개)의 질소, 산소 및 황 원자를 함유하는 치환 또는 미치환 5,6 또는 7원 헤테로시클릭고리이다. 헤테로시클릭 고리의 예로는 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 피리디닐기, 피라졸릴기, 피라지닐기, 티아졸릴기, 피리미디닐기, 티아디아졸릴기 및 테트라졸릴기를 들 수 있다. 치환체의 예로는 할로겐, 히드록실기, 니트로기, 아미노기, 보호된 아미노기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기 또는
Figure kpo00025
를 들 수 있다.
적합한 헤테로방향족 아실기로는 상기 일반식의 기들중에서 Rf가 2-아미노-4-티아졸릴기, 2-아미노-5-할로-4-티아졸릴기, 4-아미노피리미딘-2-일기, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일기, 2-티에닐기, 2-푸라닐기 또는 6-아미노피리딘-2-일기인 기가 포함된다.
(d) 하기 일반식을 갖는 [[(4-치환-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카르보닐]아미노]아릴아세틸기.
Figure kpo00026
상기 일반식에서, Rg는 방향족기(일반식
Figure kpo00027
의 기와 같은 카르보시클릭 방향족기 및 상기 Rf의 정의에 속하는 헤테로방향족기를 포함함)이고, Rh는 알킬기, 치환 알킬기(여기에서, 알킬기는 1개 이상의 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아미노기 또는 메르캅토기로 치환됨), 아릴메틸렌아미노기[즉, -N=CH-Rg(여기에서, Rg는 상기 정의한 바와 같음)], 아릴카르보닐아미노기 [즉,
Figure kpo00028
Rg(여기에서, Rg는 상기 정의한 바와 같음)) 또는 알킬 카르보닐아미노기이다.
적합한 [[(4-치환-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카르보닐]아미노]아릴아세틸기로는 Rh가 에틸기, 페닐 메틸렌아미노기 또는 2-푸릴메틸렌아미노기인 것이 포함된다.
(e) 하기 일반식을 갖는(치환 옥시이미노)아릴 아세틸기.
Figure kpo00029
상기 일반식에서, Rg는 상기 정의한 바와 같고, Ri는 수소, Rc, 알킬기, 시클로알킬기, 알킬아미노카르보닐기, 아릴아미노카르보닐기[즉,
Figure kpo00030
(여기에서 Rg는 상기 정의한 바와 같음)] 또는 치환 알킬기[여기에서 알킬기는 1개 이상의 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 메르캅토기, 알킬티오기, 방향족기(Rg로써 정의됨), 카르복실기(그의 염을 포함함), 아미도기, 알콕시카르보닐기, 페닐메톡시카르보닐기, 디페닐메톡시카르보닐기, 히드록시알킬포스피닐기, 디히드록시포스피닐기, 히드록시(페닐메톡시)포스피닐기 또는 디알콕시포스피닐기로 치환됨]이다.
적합한(치환 옥시이미노)아릴아세틸기로는 Rg가 2-아미노-4-티아졸릴기인 것이 포함된다. 또한, Ri가 메틸기, 에틸기, 카르복시메틸기, 1-카르복시-1-메틸에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 또는 1-카르복시시클로프로필기인 기도 적합하다.
(f) 하기 일반식을 갖는(이실아미노)아릴아세틸기.
Figure kpo00031
상기 일반식에서, Rg는 상기 정의한 바와 같고, Rj는
Figure kpo00032
상기 일반식의 기들 중에서 적합한(아실아미노)아릴아세틸기로는 Ri가 아미노기 또는 아미도기인 기가 포함된다. 또한, Rg가 페닐기, 또는 2-티에닐기인 기도 적합하다.
(g) 하기 일반식을 갖는 [[(3-치환-2-옥소-1-이미다졸리디닐)카르보닐]아미노]아릴아세틸기.
Figure kpo00033
상기 일반식에서, Rg는 상기 정의한 바와 같고, Rk는 수소, 알킬술포닐기, 아릴메틸렌아미노기 [즉, -N=CH-Rg(여기에서 Rg는 상기 정의한 바와 같음)],
Figure kpo00034
(여기에서, Rm은 수소, 알킬기 또는 할로겐-치환 알킬기임), 방향족기(상기 Rg로써 정의한 바와 같음), 알킬기 또는 치환 알킬기(여기에서, 알킬기는 1개 이상의 수소, 시아노기, 니트로기, 아미노기 또는 메르캅토기로 치환됨)이다.
상기 일반식의 기들 중에서 적합한 것은 [[3-치환-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카르보닐]아미노]아릴아세틸기로는 Rg가 페닐기 또는 2-티에닐기인 기이다. 또한, Rk가 수소, 메틸술포닐기, 페닐메틸렌아미노기 또는 2-푸릴메틸렌아미노기인 기도 적합하다.
"염" 및 "염류"란 용어는 무기 염기 및 유기 염기와의 염기성 염류를 의미한다. 이와 같은 염류로는 암모늄염, 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염(이 염이 적합함), 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리토 금속염, 디시클로헥실아민염, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 허드라바민염류와 같은 유기 염기와의 염류, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염류를 들 수 있다. 기타 염들도 유용하나, 예를 들면 생성물을 단리 또는 정제하는 데에는 제약상 허용되는 무독성 염류가 적합하다.
염은 유리산 형태의 생성물을 이 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서, 또는 물 중에서 목적하는 양이온을 제공하는 적당한 염기 1당량 이상과 반응시킨 후, 동결 건조하여 물을 제거하는 통상적인 방법으로 제조한다. 유리산 형태는 염을 수소 형태의 양이온 교환 수지(예를 들면, Dowex 50과 같은 폴리스티렌 술폰산 수지)와 같은 불용성 산 또는 수용성 산으로 중화시키고, 유기 용매, 예를 들면 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 등을 사용해서 추출시킴으로써 얻을 수 있으며, 필요에 따라서 기타 염으로 제조할 수도 있다.
제1위치에
Figure kpo00035
치환체(또는 그 염) 및 제3위치에 아미노 또는 아실아미노 치환체를 갖는 β-락탐은 적어도 하나의 키랄 중심, 즉 아미노 또는 아실아미노 치환체가 결합되어 있는 탄소 원자(β-락탐 핵의 제3위치)를 함유한다. 본 발명은 상기한 이들 β-락탐에 관한 것으로서, 여기에서 β-락탐 핵 중 제3위치의 키랄 중심에서의 입체 화학은, 천연적으로 얻어지는 페니실린(예, 페니실린 G)의 제6위치에 있는 탄소 원자에서의 배열 및 천연적으로 얻어지는 세파마이신(예, 세파마이신 C)의 제7위치에 있는 탄소 원자에서의 배열과 동일하다.
상기 일반식(I)의 β-락탐 중 적합한 화합물에 대해서, 그 구조식을 제3위치에 있는 키랄 중심에서의 입체 화학을 나타내는 것으로 도시하였다.
상기한, β-락탐을 함유하는 라세미 혼합물 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
β-락탐 핵의 제1위치에
Figure kpo00036
치환체(또는 그의 염) 및 제3위치에 아실아미노 치환체를 갖는 β-락탐은 그람 음성균 및 그람 양성균에 대해 활성을 갖는다.
Figure kpo00037
치환체(또는 그의 염)는 본 발명에 의한 화합물의 활성에 필수 불가결한 것이다.
본 발명의 화합물은 인체 및 가축(개,고양이,소,말등)과 같은 포유류에서 세균 감염증(요도 감염 및 호흡기 감염을 포함함)의 치료제로서 사용될 수 있다.
포유 동물에서 세균 감염증을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 필요로 하는 포유 동물에 약 1.4mg/kg/일 내지 약 350mg/kg/일, 적합하기로는 약 14mg/kg/일 내지 약 1.00mg/kg/일의 양으로 투여할 수 있다. 본 발명에 의한 신규 계열의 β-락탐을 사용하기 위해서는 종래에 감염 부위에 페니실린 및 세팔로스 포린을 투여하기 위해서 사용되었던 모든 투여 방식을 또한 사용할 수 있다. 이와 같은 투여 방법으로는 경구 투여, 정맥 주사, 근육 주사 및 좌약에 의한 투여를 들 수 있다.
본 발명에 의한 β-락탐은 하기 일반식(II)를 갖는 아미노산으로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00038
먼저, 아미노기를 전형적인 보호기(예, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기. o-니트로페닐술페닐기 등)로 보호시켜서 하기 일반식(III)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00039
상기 일반식(III) 및 본 명세서 전반에 걸쳐서 기호 "A1"은 질소 보호기를 의미한다.
이어서 일반식(III)의 보호된 아미노산의 카르복실기를 하기 일반식(IV)를 갖는 아민과 반응시킨다.
Figure kpo00040
이 반응은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링제 존재하에 진행되며, 하기 일반식(V)로 표시되는 화합물의 염이 얻어진다.
Figure kpo00041
일반식(V)의 화합물(또는 그의 염)의 히드록실기를 예를 들면, 메탄술포닐 클로라이드(이후 메탄술포닐은 "MS'로 약칭함)과 같은 전형적인 시약을 사용하여 이탈기로 전환시킨다.
하기 일반식(VI)으로 표시되는 완전히 보호된 화합물 또는 그의 염을 염기, 예를들면 탄산칼륨으로 처리하여 고리화 시킨다. 이 반응은 환류 조건 하에 아세톤과 같은 유기 용매 중에서 행하는 것이 적합하며, 하기 일반식(VII)의 화합물 또는 그의 염이 얻어진다.
Figure kpo00042
Figure kpo00043
별법으로서, 상기 일반식(V)의 화합물의 고리화는 먼저 히드록실기를 이탈기로 전환시키지 않고도 행할 수 있다. 즉, 일반식(V)의 화합물(또는 그의 염)을 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트 또는 사염화탄소로 처리하면 일반식(VII)의 화합물이 얻어진다.
상기 일반식(V)화합물의 폐환에 대해 서술한 두가지 방법은 치환체 R3및 R4기 결합된 탄소에서의 입체 화학을 반전시킨다.
이어서 일반식(VII)의 화합물의 3-아미노 치환체의 보호기 제거를 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 행할 수 있다. 예를 들면, 보호기가 t-부톡시카르보닐기인 경우에는, 아미노기를 탈보호하는 데에 트리플루오로아세트산을 사용할 수 있다. 보호기가 벤질옥시카르보닐기인 경우에는, 접촉 수소 첨가 방법(예, 목탄 기재 팔라듐 촉매)을 사용할 수 있다. 보호기가 o-니트로페닐술페닐기인 경우에는 p-톨루엔술폰산을 p-티오크레졸과 함께 사용할 수 있다. 보호기가 제거된 화합물은 하기 일반식(VIII) 또는 그의 염 형태를 가지며, 본 발명에 의한 화합물 제조하는데 중요한 중간체가 된다. 이 일반식(VIII)의 화합물은 본 발명의 필수 구성 요소를 이룬다.
Figure kpo00044
공지된 아실화 방법을 이용하여 상기 일반식(VIII)의 화합물을 하기 일반식(XI)를 갖는 대응하는 화합물 또는 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00045
이 방법의 한 예로는, 카르복실산(R1-OH) 또는 대응하는 카르복실산의 할로겐화물 또는 카르복실산 무수물과의 반응을 들 수 있다. 카르복실산과의 반응은 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 및 N-히드록시벤조트리아졸 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은, 그 자체로서 반응성 중간체를 생성할 수 있는 물질의 존재 하에 가장 손쉽게 진행된다. 아실기(R1)가 반응성 작용기(예, 아미노기 또는 카르복실기)를 함유하는 경우에는, 먼저 이들 작용기를 보호시킨 다음에, 아실화 반응을 행하고, 최종적으로 생성된 생성물을 보호기 제거시킬 필요가 있다.
R2가 메톡시기인 일반식(I)의 생성물은 A1이 벤질옥시카르보닐기인 대응하는 일반식(VII)의 화합물로 부터 제조할 수 있다. 일반식(VII)의 화합물(A1이 벤질옥시카르보닐기임)의 아미드 질소를 할로겐화(바람직하기로는 염소화)시켜서, 하기 일반식(X)의 화합물 또는 그의 염을 얻는다.
Figure kpo00046
이미드를 N-염소화하기 위한 시약 및 반응 공정은 당 업계에 공지되어 있다. 시약의 예로는 차아염소산 t-부틸, 차아염소산나트륨 및 염소를 들 수 있다. 반응은 붕산 나트륨 10수화물과 같은 염기 존재 하에 유기 용매(예, 메탄올과 같은 저급 알코올) 또는 2상 용매계(예, 물/염화메틸렌)중에서 행할 수 있다. 이 반응은 저온에서 행하는 것이 적합하다.
상기 일반식(X)의 화합물을 메톡실화제, 예를 들면 알칼리 금속 메톡시드와 반응시켜서 하기 일반식(XI)의 화합물(R3및 R4가 서로 동일하거나, X가 라세미 혼합물인 경우에는 그의 에난티오머와의 혼합물 상태로) 또는 그의 염을 얻는다.
Figure kpo00047
이 반응은 유기 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 극성 유기 용매중에서, 저온에서 행할 수 있다.
별법으로서, A1이 벤질옥시카르보닐기인 일반식(VII)의 화합물을 1단계 공정을 사용하여 일반식(XI)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 먼저 메톡실화제를 일반식(VII)(A1은 벤질옥시카르보닐기임)의 화합물과 혼합시킨 다음에, 이 반응 혼합물에 N-염소화제를 첨가할 수 있다.
이어서 상기한 일반식(VII)의 중간체를 본 발명의 화합물로 전환시키기 위한 방법을 사용하여 일반식(XI)의 화합물을 목적하는 일반식(I)의 화합물로 전환시키는 반응을 행할 수 있다.
일반식(II)의 출발 물질은 당 업계에서 공지된 방법[Synthesis, 제216페이지(1979년) 및 J.Org.Chem., 제44호, 제3967페이지(1979년)참조]을 사용하여 용이하게 얻을 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
[3S- [3α(Z), 4β]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[4-메틸-2-옥소-1-(술포메톡시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이 칼륨염
A) 아미녹시메탄술폰산
아세톤 옥심 1.46g(20밀리몰)을 건조 디메틸술폭시드 16ml중의 수소화나트륨 0.8g(20밀리몰)의 60%광유 분산액의 현탁액에 첨가했다. 여기에 브로모메탄술폰산 나트륨 3.94g(20밀리몰)을 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃-95℃에서 질소 분위기 하에 4시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 에테르 250ml로 2회 세척하였다. 응고된 생성물을 디클로로메탄 100ml로 세척한 후, 여과시키고, P2O2상에서 건조시켜서 조 생성물 15.3g을 얻었다. 이것을 물 20ml중에 용해시키고, 여기에 황산 수소 테트라부틸암모늄 7.5g(22밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 이온쌍 생성물을 디클로로메탄 200ml로 2회 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 건조(Na2SO4)시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 아세톤 옥심을 2N HCl 120ml중에서 130℃로 4시간 동안 가열함으로써 가수분해시켰다. 이 용액을 물로부터 2회이어서, 아세토니트릴로부터 1회 진공 중에서 농축시켰다. 이 생성물을 디클로로메탄을 첨가하여 응고시킨 다음, 여과시키고, 진공 중에서 건조시켜서 표제화합물 2.5g을 얻었다.
B) O-술포메틸-α-N-t-부톡시카르보닐-L-트레오닌 히드록사메이트, 칼륨염
아미녹시메탄술폰산 1.14g(8.9밀리몰)을 0℃에서 물 16ml 및 테트라히드로푸란 4ml중에 용해시킨 t-부톡시카르보닐-L-트레오닌 1.96g(8.9밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 여기에 1N KOH를 첨가하여 pH를 4.5로 조절한 후, 물 8ml중의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 1.87g(9.7밀리몰)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키되, 교반시키는 동안 1n H2SO5를 첨가하여 pH를 4 내지 4.5로 유지하였다. 생성물을 pH2.8에서 황산 수소 테트라부틸암모늄 3.05g(8밀리몰)과 이온쌍을 이루도록 한 후, 수용액으로부터 디클로로메탄(100ml×4회)을 사용해서 추출시켰다. 디클로로메탄 용액을 건조시키고(Na2SO4). 진공 중에서 농축시켜서 테트라 부틸암모늄염으로서 생성물 4.5g을 얻었다. 이 생성물을 Dowex 50X(0.7mcq K
Figure kpo00048
/ml) 150ml상에서 이온교환시킴으로써 칼륨염으로 전환시키고, 동결건조시킨 후, 표제화합물 2.63g을 얻었다.
C) O-술포메틸-α-N-t-부톡시카르보닐-L-(O-메탄술포닐트레오닌) 히드록사메이트. 테트라부틸 암모늄염
0-5℃에서 질소 분위기 하에 건조 피리딘 50ml중에 용해시킨 O-술포메틴-α-N-t-부톡시카르보닐-L-트레오닌 히드록사메이트, 칼륨염2.37g(6.5밀리몰)의 용액 중의 일부에 염화메탄술포닐 0.8ml(과량)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물 10ml중에 용해시키고, 여기에 pH2.8에서 황산 수소 테트라부틸암포늄 2.0g(6밀리몰)을 첨가하였다. 이 이온쌍을 이룬 물질을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름을 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 조 생성물을 2.6g을 얻었다.
D) [3S-(3α,4β)]-3-1[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-(술포메톡시)아제티딘, 칼륨염
O-술포메틸-α-N-t-부톡시카르보닐-L-(O-메탄술포닐트레오닌)히드록사메이트 테트라부틸 암모늄염 2.6g(4.0밀리몰)을 아세톤 5ml중에 용해시킨 후, 이것을 아세톤 65ml중의 탄산칼륨 2.2g의 환류 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 이것을 3.5시간 동안 계속해서 환류시킨 다음, 반응물을 냉각시키고, 여과시킨 후, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 0.5M KH2PO4(pH5.5) 10ml중에 용해시킨 후, pH를 2.8로 조절하였다. 생성물을 디클로로 메탄(100ml×4회)으로 추출한 후, 합친 부출물을 건조시키고, 진공중에서 농축시켜서 테트라부틸 암모늄 이온과 쌍을 이룬 조 β-락탐염 1.52g을 얻었다. 이것을 Dowex 50X(0.7mcq K
Figure kpo00049
/ml) 50ml를 통해 이온 교환시켜서 칼륨염을 얻고, 이것을 동결건조시킨 후 조 생성물 0.53g을 얻고, 이것을 용출제로서 물을 사용하여 HP-20 100ml를 통해서 크로마토그래피시켜서 추가로 정제시켰다. 적당한 분획물을 모아서, 동결건조시켜서 생성물 0.245g을 얻었다.
C10H17N2O7SK·1.2H2O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C ; 32.46, H ; 5.28, N ; 7.57, S ; 8.66
실측치 : C ; 32.52, H ; 4.76, N ; 7.43, S ; 8.30
E) [3S-(3α,4β)]-1-술포메톡시-3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘
[3S-(3α,4β)]-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-(술포메톡시)아제티딘, 칼륨염 0.245g(0.68밀리몰)을 디클로로메탄 0.5ml와 아니솔 0.5ml중에 현탁시켰다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에 트리플루오로아세트산 1.0ml을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 진공 중에서 농축시켜서 잔류물을 얻고, 이것을 벤젠으로 부터 2회 증발시켰다. 이것을 에테르로 연화 처리한 후, 에테르를 기울여 따라 버림으로써 백색 고상물로서 목적 화합물을 얻었다.
F) [3S-[3α(Z),4β]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[4-메틸 -2-옥소-1-(술포메톡시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로피온산, 디페닐메틸 에스테르, 칼륨염 (Z)-2-아미노-α-[[2-(디페닐메톡시)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]이미노]-4-티아졸아세트산 0.30g(0.68밀리몰)과 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 0.10g(0.68밀리몰)을 질소 분위기 하에 건조 디메틸포름아미드 4ml중에 용해시켰다. 이것을 0℃로 냉각시킨 후, 여기에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 0.14g(0.68밀리몰)을 조금색 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 여기에, 0℃에서 디메틸포름아미드 l0ml와 N,N-디이소프로필에틸아민 0.5ml중에 용해시킨 상기 조 3-아미노-1-(술포메톡시)아제티딘(약 0.68밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 철야 교반시켰다. 용액을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 50ml중에 용해시키고, 물 2ml로 세척하였다. 디클로로메탄을 증발시킨 후, 조 생성물 0.372g을 얻었다. 이것을 용출제로서 물을 사용하여 Dowex 50(0.7meq K
Figure kpo00050
/ml) 30ml에 통과시키고, 동결건조시켜서 히드록시벤조트리아졸로 오염된 조 생성물 0.211g을 얻었다.
G) [3S- [3α(Z),4β]]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸린)-2-[[4-메틸-2-옥소-1-(술포메톡시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴)아미노]옥시]-2-메틸프로판산. 이 칼륨염
[3S-[3α(Z),4β]]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[(4-메틸-2-옥소-1-(술포메톡시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로피온산, 디페닐메틸에스테르, 칼륨염 0.211g을 디클로로메탄 1.8ml, 아니솔 0.5ml와 트리플루오로아세트산 1.5ml중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고. 벤젠으로부터 2회 증발시켰다. 잔류물을 에테르 : 에틸 아세테이트(1 : 1) 및 에테르 : 아세토니트릴(1 : 1)로 세척하여 백색 고상물을 얻었다. 이것을 0.5M KH2PO4(pH5.5) 1.0ml중에 용해시키고, 1N KOH를 첨가하여 pH를 6.5로 조절한 다음, 용출제로서 물을 사용하여 HP-20 40ml를 통해서 크로마토그래피하여 융점 200℃(분해)의 표제화합물을 53mg을 얻었다.
C14H17N5O9S2K2·2.75H2O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C ; 28.44, H ; 3.84, N ; 11.85, S ; 10.84
실측치 : C ; 28.32, H ; 3.36, N ; 11.90, S ; 10.37
[실시예 2]
[2S- [2α,3β(Z)]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-2-메틸-4-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산
상기 실시예 1의 방법에 따라 행하되, 실시예 1의 단계(F)에서 사용한 티아졸아세트산 대신에(2)-2-아미노-α-[(메톡시)이미노]-4-티아졸아세트산 등몰량을 사용하고, 아세토니트릴 중에 용해시키고, 진공 중에서 아세토니트릴을 수 차례 걸쳐 제거한 후, 흡습성 고상물로서 표제화합물의 일칼륨염을 얻었다.
IR-SO3 -(1030cm-1), β-락탐(1778cm-1)
C11H14N5O7S2K·0.1CH3CN에 대한 원소 분석 :
계산치 : C ; 38.11, H ; 4.82, N ; 15.92, 5 ; 12.56
실측치 : C ; 37,94, H ; 5.36, N ; 15.92, 5 ; 12.56
[실시예 3]
[2S-[2α,3β(R)]]-[[3-[[[[(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카르보닐]아미노]페닐아세틸]아미노]-2-메틸-4-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산
상기 실시예 1의 방법에 따라 행차되, 실시예 1의 단계(F)에서 사용한 티아졸아세트산 대신에 α-[[(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카르보닐]아미노]페닐아세트산을 사용하여, 흡습성 고상물로서 표제화합물의 일칼륨염을 얻었다. IR-SO3 -(1038cm-1), β-락탐(1775cm-1)
C20H24N5O9SK ·1.6H2O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C ; 41.53, H ; 4.74. N ; 12.11, S ; 5.54
실측치 : C ; 41.53, H ; 4.46, N ; 11.13, S : 5.61
[실시예 4]
(S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸-2-옥소-1-(술포메톡시)-아제티딘
상기 실시예 1의 단계(A) 내지 (D)의 방법에 따라 행하되, 단계 (B)에선 사용한 t-부톡시카르보닐-L-트레오닌 대신에 벤질옥시카르보닐세린을 사용하여, 표제화합물의 칼륨염을 얻었다. IR-SO3
Figure kpo00051
(1025 cm-1), β-락탐(1775cm-1).
상기한 방법에 따라 다음의 화합물들을 제조하였다.
(3S-트란스)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, (3S-트란스)-[[(2-아미노-4-티아졸릴) [(2,2,2-트리플루오로에톡시)이미노]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, (3S-트란스)-[[(2-아미노-4-티아졸릴) [(2-아미노-2-옥소에톡시]이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, (3S-트란스)-[[(2-아미노-4-티아졸릴) [(카르복시메톡시) 이미노]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 이 칼륨염, (3S-트란스)-[[(2-아미노-4-티아졸릴) [[(1-카르복시시클로프로필)옥시]이미노]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 이 칼륨염, (3S-[3α(R),4β]-[[3-[(아미노페닐아세틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, (3S-트란스)-[[3-(페닐아세틸)아미노) -4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, (3S-트란스)- [[3-[(2-티에닐아세틸) 아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, (3S-트란스)-[[3-[(2,6-디메톡시페닐)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, [3S-[3α(R),4β]-[[3-[[(아미노카르보닐)아미노]-2-티에닐아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, [3S-[3α(R),4β]]-[[3-[(카르복시페닐아세틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 이 칼륨염, [3S-[3α(±),4β]]-[[3-[(페닐술포아세틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 이 칼륨염, (3S-트란스)-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)옥소 아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, [3S-[3α(R),4β]]-[[3-[[[[[2-옥소-3-[(페닐메틸렌)아미노]-1-이미다졸리디닐]카르보닐]아미노]페닐아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, [3S-[3α(Z),4β]]-[[3-[[2-푸라닐(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, [3S(Z)]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, [3S(Z)]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노]아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 이칼륨염, [3S(Z)] -[[3-[[(2-아미노-4-타아졸릴) [(2,2,2-트리플루오로에톡시)이미노]아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, [3S(Z)]-([3- [[(2-아미노-4-티아졸릴)[(2-아미노-2-옥소에톡시)이미노]아세틸]아미노] -2-옥소-1-아제티디닐]옥소]메탄술폰산, 일칼륨염, [3S-[3α(S),4β]]-[[3-[[[(아미노카르보닐)아미노]-2-티에닐아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, [3S-[3α(±),4β]]-[[3-[(페닐술포아세틸)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 이칼륨염, [3S-[3α(R),4β]]-[[3-[[[[4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카르보닐]아미노]페닐아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, [3S(Z)] -[[3-[(페녹시아세틸)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, (3S-시스)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, (3S-시스)-[[(2-아미노-4-티아졸릴) [(2,2,2-트리플루오로에톡시)이미노]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, (3S-시스)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(카르복시메톡시)이미노]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 이칼륨염, (3S-시스)-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)](1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노]아세틸]아미노]-2-옥소-4-메틸-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 이칼륨염, (3S-시스)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[[(1-카르복시시클로프로필)옥시]이미노]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 이칼륨염, (3S-시스)-[[(2-아미노-4-티아졸릴[(2-아미노-2-옥소에톡시)이미노]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, [3S-[3α(R),4α]]-[[3-[(카르복시페닐아세틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 이칼륨염, [3S-[3α(R), 4α]]-[[3-[[[[(4-에틸-2,3-디옥소)-1-피페라지닐)카르보닐]아미노]페닐아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, [3S-[3α(S),4βα]]-[[3-[[[(아미노카르보닐)아미노]-2-티에닐아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염, [3S-[3α(R),4α]]-[[3-[(아미노페닐아세틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]메탄술폰산, 일칼륨염.
[실시예 5]
(2α,3α)-1-술포메톡시-2-(아미노카르보닐)-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-4-옥소아제티딘
A) 에리트로-3-히드록시-d,1-아스파르트산
에리트로-3-히드록시-d,1-아스파르트산은 트란스-에폭시 숙신산으로부터 씨.더블유.즌스(C.W.Jones)와 그의 공동 연구자의 CAN.J.CHEM., 제47호, 제4363페이지(1967년)에 기재되어 있는 방법으로 제조하였다. 트란스-에폭시숙신산은 푸마르산으로부터 지.피.파인(G.B.Payne)과 그의 공동 연구자외 J.Org.Chem., 제24호, 제54페이지(1959년)에 기재되어 있는 방법으로 제조하였다.
B) β-메틸 에리트로-3-히드록시-d,1-아스파르테이트
건조 메탄올 50ml중의 에리트로-3-히드록시-d,1-아스파르트산 5.0g(33.5밀리몰)의 현탁액에 진한 염산 6ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 95% 에탄올 중에 용해시키고, 피리딘을 첨가하여 pH를 8.0으로 조절하였다. 백색 고상물을 여과하여 건조시켜서 목적하는 융점 210℃(분해)의 메틸 에스테르 5.2g(수율 : 95%)을 얻었다.
C) 에리트로-3-히드록시-d,1-아스파라긴
상기 β-메틸 아스파르테이트 4.0g(24.5밀리몰)을 진한 암모니아 40ml중에 용해시키고, 실온에서 철야 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켜서 고상물을 얻고, 이 고상물을 뜨거운 물 중에 용해시켰다. 이것을 6N CHl을 사용하여 pH를 5.0으로 조절하고, 이 용액을 진공 중에서 약 20ml까지 농축시킨 후, 5℃에서 철야 방치하였다. 백색 결정물을 모은 후, 건조시켜서 융점 233℃(분해)의 목적 생성물 3.4g(수율 : 95%)을 얻었다.
D) N-t-부톡시카르보닐-에리트로-3-히드록시-d,1-아스파라긴, 칼륨염
에리트로-3-히드록시-d,1-아스파라긴 7.0g(47밀리몰)을 물 50ml중에 현탁시키고, 3N KOH를 첨가하여 용해시켰다. 이 용액을 pH 10.0으로 조절하고, t-부탄올 20ml중에 용해시킨 d,1-t-부틸디카르보네이트 15.5g(71밀리몰)의 용액을 적가하는 동안 이 pH로 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 pH10.0 및 실온에서 철야 교반시켰다. t-부탄올을 진공 중에서 제거하고, 잔류 수용액을 6N HCl을 사용하여 pH5.0으로 조절하였다. 이 용액을 진공 중에서 작은 용적으로 농축시키고, pH를 3.0(6N HCl을 사용)으로 조절하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 무기염과 함께, 유리산 형태의 목적 화합물을 거의 정량적인 수율로 함유하는 고상물 20g을 얻었다. 이 고상물 중 일부(2.9g)를 물과 묽은 KOH(pH6.5) 중에 용해시킨 후, 용출제로서 물과, 이어서 아세톤-물(1 : 9)을 사용하여 HP 20수지 100ml를 통해서 크로마토그래피시킴으로써 잔류물로서 목적하는 칼륨염 1.8g을 얻었다.
E) 아미녹시메탄술폰산, 테트라부틴암모늄염
황산 수소 테트라부틸암모늄 1.02g(3밀리몰)을 물 2ml중에 용해시킨 아미녹시메탄술폰산 0.635g(5밀리몰)의 용액에 첨가하고, 묽은 KOH를 사용하여 pH를 10.0으로 조절하였다. 물을 진공 중에서 제거한 후, 잔류물을 염화메틸렌으로 연화 처리하였다. 이것을 여과한 후, 여액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시킴으로써 잔류물로서 목적 생성물 1.06g(2.88밀리몰)을 얻었다.
F) O-술포메틸-α-N-t-부톡시카르보닐-에리트로-3-히드록시-d,1-아스파라긴 히드록사메니트, 칼륨염
N-t-부톡시카르보닐-에리트로-3-히드록시-d,1-아스파라긴, 칼륨염 0.792g(2.77밀리몰)을 물 3ml중에 용해시키고, pH를 2.4(묽은 H2SO4)로 조절하였다. 이 용액을 진공 중에서 농축시켜서 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 물로부터 2회, 이어서 벤젠으로부터 2회 농축시켰다. 이 잔류물을 건조 아세토니트릴 4ml와 건조 테트라히드로푸란 8ml중에 용해시킨 다음, 0℃까지 냉각시켰다. 이 교반 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 0.424g(2.77밀리몰)과, 이어서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 0.572g(2.77밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 아세토니트릴 5ml중의 상기 아미녹시메탈술폰산, 테트라부틸암모늄염 1.06g(2.88밀리몰)을 적가하였다. 모두 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 진공 중에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 여기에 물 10ml를 첨가하고, 잔류물을 응고될 때까지 0℃에서 연화 처리하였다. 고상물을 여과하여 제거하고, 수용성 여액을 약 3ml로 농축시켰다. pH를 4.0으로 조절하고, Dowex 50(K) 이온 교환수지 80ml를 통해서 분획시켰다. 적당한 분획물을 모아서, 작은 용적으로 농축시켰다. pH를 3.4로 조절하고, 이 용액을 HP 20 수지를 통해서 크로마토그래피시킨 다음, 동결건조시켜서 고상물로서 목적 화합물 502mg(46%)을 얻었다. 융점 : 145℃(분해).
C10H18N3O9SK · 0.71 H2O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C ; 29.42, H ; 4.80, N ; 10.29, S ; 7.85
실측치 : C ; 29.42, H ; 4.73, N ; 10.04, S ; 7.45
G) O-술포메틸-α-N-t-부톡시카르보닐-에리트로-3-히드록시-d,1-아스파라긴 히드록사메이트, 테트라부틸암모늄염
물 1ml중에 용해시킨 상기 아스파라긴 히드록사메이트, 칼륨염 104mg(0.263밀리몰)의 용액에 0.5M KH2PO4완충액(pH5.5) 중의 0.1M 황산 수소 테트라부틸암모늄 2.63ml를 첨가하였다. 이 용액을 농축, 건조시킨 후, 잔류물을 염화 메틸렌으로 처리하였다. 염화메틸렌은 여과 및 증발시켜서 잔류물로서 목적 화합물 156mg(0.26밀리몰)을 얻었다.
H) (2α,3α)-1-술포메톡시-2-(아미노카르보닐)-3-[[(1.1-디메틸에톡시 )카르보닐]아미노]-4-옥소아제티딘, 칼륨염
상기 O-술포메틸 히드록사메이트, 테트라부틸암모늄염 140mg(0.234밀리몰)을 건조 염화메틸렌 1.6ml중에 용해시키고, 건조시킨 3A 분자체 1g을 첨가해서 철야 교반시켰다. 이 용액을 주사기를 사용하여 옮긴다음 건조 염화메틸렌 0.8ml로 희석시켰다. 이 교반 용액에 아르곤 기류하에 -50℃에서 트리에틸아민 0.12ml(0.85밀라몰)를 첨가하고, 이어서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 0.08ml(0.42밀리몰)를 적가하였다.
이 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐서 -30℃가 되도록 가온시킨 후, 여기에 트리에틸아민 0.06ml를 첨가하였다. 5분 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키곤 잔류물을 아세톤 2ml중에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 여기에 아세톤 1ml중에 용해시킨 퍼플루오로부탄술폰산칼륨 79mg의 용액을 첨가하였다. 이어서 에테르를 첨가한 후, 원심분리하여 고상물을 모았다. 이 고상물을 물 중의 Dowex 50(K) 수지 2ml와 함께 교반 처리하고 여과한 후, 진공 중에서 물을 제거하여 아민을 전혀 함유하고 있지 않는 목적하는 조 칼륨염을 얻었다. 이 조 칼륨염을 용출제로서 물을 사용하여 HP 20 수지 상에서 크로마토그래피시키고, 동결건조시켜서 목적하는 칼륨염 15mg(수율 20%)을 얻었다. 융점 149℃(분해) 및 IR(KBR) 1786cm-1(β-락탐 카르보닐) 및 1696cm-1(브로드, 아미드 및 카르바메이트 카르보닐).

Claims (7)

  1. 하기 일반식(I)의 β-락탐 또는 그의 염 또는 에스테르.
    Figure kpo00052
    상기 식 중, R1은 수소, 아미노보호기 또는 다음 식 :
    Figure kpo00053
    의 기들로 구성되는 군 중에서 선택된 아실기이고, R2는 수소이고, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소 메틸 또는 아미노카르보닐기이고, R5및 R6은 각각 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, R3과 R4중 어느 하나가 수소가 아닌 아닌 β-락탐.
  3. 제1항에 있어서, R3이 수소이고, R4가 메틸기인 β-락탐.
  4. 제1항에 있어서, R3이 메틸기이고, R4가 수소인 β-락탐.
  5. 제1항에 있어서, Rl이 수소인 β-락탐.
  6. 제1항에 있어서, [3S-[3α(Z),4β]]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[4-메틸-2-옥소-1-(술포메톡시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸 프로판산의 염인 β-락탐.
  7. 제5항에 있어서, [3S-(3α,4β)]-1-술포메톡시-3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘인 β-락탐.
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