JPH0649710B2 - アゼチジノン誘導体およびその製造法 - Google Patents

アゼチジノン誘導体およびその製造法

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JPH0649710B2
JPH0649710B2 JP60172822A JP17282285A JPH0649710B2 JP H0649710 B2 JPH0649710 B2 JP H0649710B2 JP 60172822 A JP60172822 A JP 60172822A JP 17282285 A JP17282285 A JP 17282285A JP H0649710 B2 JPH0649710 B2 JP H0649710B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は医薬品として有用な各種のβ−ラクタム化合
物とくにカルバペネム系化合物などの合成に重要な中間
体に関するものである。
［従来の技術］ ３−置換−４−アセトキシ−２−アゼチジノン化合物が
チエナマイシン全合成の重要な中間体であることがテト
ラヘドロンレターズ23巻第2293−2296頁（1982年）に報
告されて以来、３−置換−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン類を製造する種々の試みが行われている。
［発明が解決しようとする問題点］ 上記テトラヘドロンレターズによれば、Ｌ−アスパラギ
ン酸から７工程以上、21％の収率で（３Ｒ，４Ｒ）−３
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−アセトキシ
−２−アゼチジノンを、また、テトラヘドロン39巻第25
05−2513頁（1983年）によれば、６−アミノペニシラン
酸から７工程以上、17％の収率で（３Ｒ，４Ｒ）−３−
［（Ｒ）−１−（第３級−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−４−アセトキシ−２−アゼチジノンをそ
れぞれ合成することが報告されている。
しかしながら、これらの公知の方法では工程数が長い
上、操作が煩雑で収率も低いことから、工業的に３−置
換−４−アセトキシ−２−アゼチジノン類を製造するに
は問題があった。
この発明の発明者らは鋭意研究の結果、入手の容易なア
ルカン酸アルキルエステル(II)の反応性誘導体と置換エ
チニルアルドイミン(III)とを反応させることにより、
新規な３−置換−４−エチニル−２−アゼチジノン類
(I)を製造することに成功し、さらにこの３−置換−４
−エチニル−２−アゼチジノン類(I)を経由することに
より、アルカン酸アルキルエステル(II)から僅か３工程
で３−置換−４−アセトキシ−２−アゼチジノン(V)が
容易に製造できることを見出しこの発明を完成した。
即ち、この発明のよる３−置換−４−アセトキシ−２−
アゼチジノン(V)の製造法は、次のチャートＩにより示
される。
チャートＩ （式中、Ｒ２はトリ（低級アルキル）シリル基、 Ｒ３は水素原子またはトリ（低級アルキル）シリル基、 Ｒ４は水素原子または低級アルキル基、Ｒ５は水素原子
または低級アルキル基、 Ｒ６は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、アシルオキ
シ基またはシリルオキシ基であるか、または Ｒ５とＲ６が一緒になってオキソ基であり、 Ｒ１０は低級アルキル基 をそれぞれ意味する） 製造法１ ３−置換−４−エチニル−２−アゼチジノン類(I)は、
アルカン酸アルキルエステル(II)の反応性誘導体と置換
エチニルアルドイミン(III)とを反応させることにより
製造することができる。
置換エチニルアルドイミン(III)は例えば、１，１，
１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンとブチルリチ
ウムとをテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメ
チルエーテルなどのエーテル溶媒中で15℃以下好ましく
は０℃以下で反応させて得られるリチウムビス（トリメ
チルシリル）アミドを、同様のエーテル溶媒中、−65℃
以下で置換エチニルカルボアルデヒド（Ｒ２−Ｃ≡Ｃ−
ＣＨＯ）と反応させることにより得ることができる。
アルカン酸アルキルエステル(II)の反応性誘導体として
は、例えばリチウムエノレート体が挙げられる。アルカ
ン酸アルキルエステルのリチウムエノレート体は例え
ば、リチウムジイソプロピルアミンまたはリチウムビス
（トリメチルシリル）アミドとアルカン酸アルキルエス
テルとを前記のような溶媒中、−60℃以下で反応させる
ことにより得ることができる。
アルカン酸アルキルエステル(II)の反応性誘導体と置換
エチニルアルドイミン(III)との反応は、前記のような
エーテル溶媒中、−50℃を越えない温度で所望によりア
ルゴン、窒素などの気流中で行うことができる。この目
的物は常法により単離することができる。
この目的化合物(I)、所望によりトリ（低級アルキル）
シリル基の導入などの反応に付して、他の３−置換−４
−エチニル−２−アゼチジノン類(I)に導いたのち、次
の製造法２に反応に付してもよい。
製造法２ ３−置換−４−アセチル−２−アゼチジノン類(IV)は３
−置換−４−エチニル−２−アゼチジノン類(I)を硫酸
第二水銀のような水銀化合物と濃硫酸および（または）
スルファミン酸アンモニウムの存在下に反応させること
により製造することができる。
この反応は、慣用の溶媒例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコールなどのアルコール、前記の
ようなエーテル、水またはこれらの混合溶媒中で室温な
いし加熱下に行うことができる。
この目的化合物(IV)は、単離後、もしくは単離されるこ
となく次いで製造法３に記載の反応に付すことができ
る。
製造法３ ３−置換−４−アセトキシ−２−アゼチジノン(V)は、
３−置換−４−アセチル−２−アゼチジノン類(IV)を慣
用のバイエル−ビリガー（Baeyer-Villiger）反応また
はそれと均等な方法に付すことにより製造することがで
きる。
より詳細には、この反応は、３−置換−４−アセチル−
２−アゼチジノン類(IV)を、メタクロロ過安息香酸など
の過酸化物とクロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレ
ン、酢酸エチルなどの不活性な溶媒中で室温ないし加温
下に反応させることにより、３−置換−４−アセトキシ
−２−アゼチジノン(V)を製造することができる。目的
物(V)は、常法により単離されるが、所望により、反応
液に硫化メチルなどの還元剤を添加したのち抽出単離す
るのが好ましい。
この明細書において、以上および以下に使用されている
各種の置換基の定義を以下詳細に説明する。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６個
を意味するものとする。
「低級アルキル基」の好適な例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような直鎖または
分枝鎖アルキル基が挙げられる。
「ハロゲン」としては、塩素、臭素、沃素、フッ素が含
まれる。
「アシルオキシ基」におけるアシル基としては、例え
ば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バ
レリル、ピバロイル、クロロアセチル、ブロモアセチル
などの置換されていてもよいアルカノイル基、β，β，
β−トリクロロエトキシカルボニル、β−トリメチルシ
リルエトキシカルボニルなどのエステル化されたカルボ
キシ基およびベンゾイル、ｐ−トルオイル、ｍ−トルオ
イル、ナフトイル等のアロイル基等が挙げられる。
「シリルオキシ基」のシリル基としては、トリメチルシ
リル、第３級ブチルジメチルシリルなどが挙げられる。
「アリール基」の好適な例としては、フェニル、トリ
ル、キシリル、ナフチル、ビフェニリルなどが挙げられ
る。
「トリ（低級アルキル）シリル基」における低級アルキ
ル基は前に例示したような低級アルキル基から選ぶこと
ができるが、３個の低級アルキル基は同一または異なっ
ていてもよい。このような「トリ（低級アルキル）シリ
ル基」の好適な例としては、トリメチルシリル、第３級
ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、
クロロメチルジメチルシリルなどの置換分を有していて
もよい慣用のトリ（低級）アルキルシリル基が挙げられ
る。
このアゼチジノン誘導体(I)には、例えば次の化合物が
含まれる。
３−エチル−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼ
チジノン、 ３−（１−ヒドロキシエチル）−４−トリメチルシリル
エチニル−２−アゼチジノン、 ３−［１−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル］−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジノ
ン、 ３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−トリ
メチルシリルエチニル−２−アゼチジノン、 １−（第３級ブチルジメチルシリル）−３−アセチル−
４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジノン、 ３−（１−ホルミルオキシエチル）−４−トリメチルシ
リルエチニル−２−アゼチジノン、 ３−（１−ベンゾイルオキシエチル）−４−トリメチル
シリルエチニル−２−アゼチジノンおよび３−（１−ブ
ロモエチル）−４−トリメチルシリルエチニル−２−ア
ゼチジノン。
このアゼチジノン誘導体(I)の立体異性体としては次の
ような立体異性体が含まれる。
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前と同じ
意味であり、 をそれぞれ意味する） 上記式中、化合物(Ib)と(Ic)とはシス異性体であり、こ
れらの個々の異性体および（または）その混合物は、相
対配置を表す結合を使って次式に示す化合物としても書
き表わせる。
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前と同じ
意味であり、 は相対配置の結合を意味する。） 一方、化合物(Ia)と(Id)とはトランス異性体であり、こ
れらの個々の異性体および（または）その混合物は、次
式に示す化合物としても書き表わせる。
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、 はそれぞれ前と同じ意味である。） さらに、上記式(Ia〜Id)で表わされる化合物中、Ｒ６で
示される基が、式 （式中、Ｒ７は水素原子、アシル基またはシリル基を意
味する）である場合には、次のような立体異性体が考え
られる。
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、 はそれぞれ前と同じ意味） ところで、強い抗菌活性を有するカルバペネム系抗生物
質はその立体配置が天然型のものに限られており、例え
ばチエナマイシンは（５Ｒ、６Ｓ、８Ｒ）の立体配置を
有するもののみが抗菌活性を示すことが明らかになって
いる。
この発明の発明者らは、天然型のカルバペネム系化合物
の合成中間体として前記テトラヘドロンレターズ23巻第
2293−2296頁（1982年）およびテトラヘドロン39巻第25
05−2513頁（1983年）等に記載されている（３Ｒ，４
Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−ア
セトキシ−２−アゼチジノン(A)および（３Ｒ，４Ｒ）
−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−（第３級ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン
(B)の立体選択的な合成法についてさらに研究の結果、
この発明の方法による不斉合成法により極めて容易に化
合物(A)、(B)およびその光学異性体を製造できることを
見出し、この発明を完成した。
即ち、この発明による化合物(A)および(B)の立体選択的
な合成法は次のチャートIIで表わされる。
チャートII （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、 は前と同じ意味） 製造法１′ 製造法１における出発物質であるアルカン酸アルキルエ
ステル(II)の代りに、光学活性な（Ｒ）−β−ヒドロキ
シアルカン酸アルキルエステルまたはそのヒドロキシ基
にアシル基もしくはシリル基が置換した化合物（以下、
前に述べた置換基が置換していてもよい基については基
の名称に＊をつけて記載する）すなわち、 （Ｒ）−β−ヒドロキシ＊アルカン酸アルキルエステル
(IIa)を化合物(III)と製造法１と同様に反応させること
により、ほぼ選択的にシス−３−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシ＊アルキル］−４−エチニル＊−２−アゼチジノン
さらに詳しくは、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシ＊アルキル］−４−エチニル＊−２−アゼチ
ジノン(Ig)を得ることができる。
この反応では若干の量の化合物(Ii)および(Ik)などのト
ランス異性体などの立体異性体が副生することもある
が、これらの副生物はシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにより容易に分離することができる。
この目的化合物(Ig)は所望により次いでトリ（低級アル
キル）シリル基の導入などの反応に付したのち、次の製
造法４または製造法５の反応に付すことができる。
製造法２′および３′ 製造法２′および製造法３′はそれぞれラセミ体を製造
する製造法２および製造法３と全く同様にして反応させ
ることができる。
これらの反応は、原料として光学活性体を使用すればそ
の立体配置が保持されたまま進行し、それぞれ、目的化
合物(IVa)および(Va)を選択的に与える。
製造法３′の反応の最終目的物であるトランス−３−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシ＊アルキル］−４−エチニル
＊−２−アゼチジノンさらに詳しくは、（３Ｒ，４Ｒ）
−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ＊アルキル］−４−ア
セトキシ−２−アゼチジノン(Va)は、例えば、テトラヘ
ドロン39巻第2505−2513頁などに記載されているよう
に、カルバペネム系化合物の中間体として極めて重要な
立体配位をもつ化合物である。この発明の反応によれ
ば、上記のように極めて簡単に光学活性な３−置換−４
−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体(Va)を製造する
ことができる。
製造法４ トランス−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ＊アルキル］
−４−エチニル＊−２−アゼチジノンさらに詳しくは、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ＊エチ
ル］−４−エチニル＊−２−アゼチジノン(Ik)は、（３
Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ＊アルキ
ル］−４−エチニル＊−２−アゼチジノン(Ig)を、式 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ同一ま
たは異なった炭化水素残基、 Ｘは、強酸残基をそれぞれ意味する）で示されるシリル
化合物(VI)と反応させ、次いで、加溶媒分解反応に付す
ことにより製造することができる。
「炭化水素残基」とは、前記のような低級アルキル基、
アリール基などが含まれる。
［強酸残基］の好適な例としては、例えばトリフルオロ
メタンスルホニルオキシなどのトリハロアルカンスルホ
ニルオキシ基、トリ（アルキル）シリルアイオダイド、
などのスーパー酸の残基およびそれらの均等物などが挙
げられる。
(i)第１工程 化合物(Ig)と(VI)との反応は、溶媒中冷却下ないし加温
下に行うことができる。
好適な溶媒としては、特に限定されないが、例えば前記
のようなエーテル、アルコール、酢酸エチル、クロロホ
ルム、四塩化炭素、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化
水素溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドのような極性溶媒などの慣用の溶媒が挙げら
れる。
この反応の所望により、例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどのア
ルカリ土類金属炭酸塩などの無機塩基、例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
−Ｎ−エチルアミンなどのトリアルキルアミン、例えば
ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルア
ミノピリジンなどのピリジン類、キノリン、例えばＮ−
メチルモルホリンなどのモルホリン類、例えばＮ，Ｎ−
ジメチルベンジルアミンなどのＮ，Ｎ−ジアルキルベン
ジルアミンなどの有機塩基の存在下に反応を行ってもよ
い。
(ii)第２工程 上記の第１工程で得られた生成物は単離してもよいが、
通常単離することなく、加溶媒分解反応に付すことによ
り、化合物(Ik)を製造することができる。
加溶媒分解反応は加水分解、アルコール分解、アミノリ
シス等の慣用の方法により行うことができるが、とく
に、無機もしくは有機の酸の存在下に加水分解すること
により容易に反応が進行する。
加水分解に使用される酸は慣用の加水分解に用いられる
酸であれば特に限定されないが、例えば、塩酸、臭化水
素酸、沃化水素酸、硫酸、三塩化硼素、三臭化硼素など
の無機酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸などの有機酸などが挙げられる。
加溶媒分解反応に使用される溶媒の種類は特に限定され
ないが、水の他、上記のようなアルコール、酢酸などの
慣用の溶媒中で行うことができる。
反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷下ないし加
熱下で反応を行うことができる。
この反応によれば、アゼチジノン環の３位と４位の配置
を容易にシス体から所望のトランス体すなわち（３Ｓ，
４Ｓ）体に異性化することができまた、トランス体から
出発すればシス体を得ることができるので極めて有用で
ある。
製造法５ トランス−３−アルカノイル−４−エチニル＊−２−ア
ゼチジノンさらに詳しくは、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アル
カノイル−４−エチニル＊−２−アゼチジノン誘導体(I
n)は、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
＊アルキル］−４−エチニル＊−２−アゼチジノン(Ig)
を酸化することにより製造することができる。
この酸化反応は、所望によりジメチルアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミンなどのアミンの存在下にトリ
フルオロ酢酸無水物およびジメチルスルホキシドと反応
させるかまたは二酸化マンガンと反応させることにより
行うことができる。この反応は、例えば前記のようなハ
ロゲン化炭化水素溶媒、エーテル、酢酸エステル、水な
どの存在下に行うこともできる。
この反応は、アゼチジノン環の３、４位の配位がシス・
トランス変換されるので有用である。
製造法６ トランス−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ＊アルキル］
−４−エチニル＊−２−アゼチジノンさらに詳しくは、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ＊アル
キル］−４−エチニル＊−２−アゼチジノン(Ik)は、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アルカノイル−４−エチニル＊−
２−アゼチジノン(In)を還元することにより製造するこ
とができる。
この還元反応は、前記のようなエーテル溶媒中、トリ
（第２級ブチル）水素化ホウ素カリウムもしくはその均
等物で処理することにより行うことができる。
反応温度は通常氷冷下ないし加温下で行うことができ
る。
この還元反応は、立体選択的に進行し（３Ｓ，４Ｓ）−
３−アルカノイル−２−アゼチジノン(In)から（３Ｓ，
４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ＊アルキル］−
２−アゼチジノン(Ik)を製造できる。
上記チャートIIにおける出発物質である（Ｒ）−β−ヒ
ドロキシ＊アルカン酸アルキルエステル(IIa)の代り
に、そのエピマーである（Ｓ）−β−ヒドロキシ＊アル
カン酸アルキルエステル(IIb)を使用して、チャートII
と同様の反応を行うと、その反応は、次のチャートIII
で表わされる。
チャートIII （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、 はそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ８はアシル基を意味
する） Ｒ８における「アシル基」の好適な例としては、前にの
べたような「アルカノイル基」および「アロイル基」と
同じものが挙げられる。
上記チャートIIIにおける製造法１″、２″および３″
はチャートIIにおける製造法１′、２′および３′とそ
れぞれ全く同様にして行うことができる。
すなわち、製造法１″において、（Ｓ）−β−ヒドロキ
シ＊アルカン酸アルキルエステル(IIb)を化合物(III)と
反応させると、ほぼ立体選択的に（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（Ｓ）−１−ヒドロキシ＊アルキル］−４−エチニル
＊−２−アゼチジノン(If)を得ることができ、この目的
化合物(If)は所望により、前に述べた置換基の導入など
の反応に付したのち、次いで製造法７に付すこともでき
る。
製造法７ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−アシルオキシアル
キル］−４−エチニル＊−２−アゼチジノン(Ig)は、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ＊アル
キル］−４−エチニル＊−２−アゼチジノン(If)を式 Ｒ８−ＯＨ (VII) （式中、Ｒ８は前と同じ意味） で示される化合物といわゆるミツノブ反応に付すことに
より製造することができる。
この反応は、例えば、化合物(If)と化合物(VII)とを、
アゾジカルボン酸ジアルキルエステルとトリフェニルホ
スフィンの存在下に、慣用の溶媒中で反応させることに
より行うことができる。
溶媒としてはとくに限定されないが、例えば、アセト
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、塩化メチレン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどの慣用の溶媒を使用することができる。
反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下ないし室
温で行うことができる。
目的化合物(Ig)は、所望により前に述べた置換基の導入
などの反応に付したのち、次いで製造法２′、３′と同
様に反応させることにより、それぞれ化合物(IVc)およ
び(Vc)を製造することができる。
この発明の３−置換−４−エチニル＊−２−アゼチジノ
ン誘導体(Ia)および(Ic)は新規化合物であり、前記のよ
うな反応によって製造できる他、下記のようなハロゲン
化、脱ハロゲン化、保護基の導入反応、保護基の脱離反
応などにより、他の３−置換−４−エチニル＊−２−ア
ゼチジノン誘導体(I)から合成することもできる。
製造法８ 製造法９ 製造法10 製造法11 製造法12 製造法13 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前と同じ
意味、 Ｈａｌはハロゲン、Ｒ９およびＲ１４は保護基、 Ｒ９の「保護基」の好適な例としては、通常、アミノ基
の保護として使用されている慣用の保護基であれば特に
限定されないが、例えば、ホルミル、アセチル、クロロ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチルなど
のアシル基、第３級ブトキシカルボニル、β，β，β−
トリクロロエトキシカルボニル、β−トリメチルシリル
エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、パラ
ニトロベンジルオキシカルボニルなどのエステル化され
たカルボキシ基、例えばトリメチルシリル、第３級ブチ
ルジメチルシリルなどのトリ（低級アルキル基）シリル
基、ベンジル、ｐ−ニトロベンジルなどの置換分を有し
ていてもよいアラルキル基などが挙げられる。
Ｒ１４の「保護基」の好適な例としては、前記の「アシ
ルオキシ基」および「シリルオキシ基」の項で説明した
アシル基およびシリル基と同じものが挙げられる。
製造法８ 化合物(Iu)は、化合物(It)をハロゲン化することにより
製造することができる。
ハロゲン化剤としては、臭化水素、塩化水素などのハロ
ゲン化水素、三臭化燐、五塩化燐などのハロゲン化燐、
トリフェニルホスフィン−四塩化炭素混合物、トリフェ
ニルホスフィン−四臭化炭素付加物、塩化チオニル等が
挙げられる。
このハロゲン化反応は所望により硫酸、塩化亜鉛、ピリ
ジンなどの存在下に反応を行うこともできる。
溶媒としては特に限定されないが、例えば、製造法７に
記載したような溶媒を使用することができる。
製造法９ 化合物(Iv)は、化合物(Iu)を還元剤で還元することによ
り製造することができる。
還元剤としては、例えば亜鉛のような金属と酢酸、塩酸
などの酸との組合わせの他、水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化リチウムなどを使用することができる。
溶媒としては特に限定されないが、例えば、製造法７に
記載したような溶媒を使用することができる。
製造法10 化合物(Ix)は、化合物(Iw)を式 Ｒ９−Ｙ (VIII) （式中、Ｒ９は、前と同じ意味、Ｙは酸残基を意味す
る） で示される化合物と反応させることにより製造すること
ができる。
好適な「酸残基」としては、ハロゲン、メシルオキシ、
ｐ−トルエンスルホニルオキシなどが挙げられる。
好適な化合物(VIII)としては、例えば、トリメチルシリ
ルクロリド、トリメチルシリルブロミド、第３級ブチル
ジメチルシリルクロリド、ｐ−ニトロベンジルクロリ
ド、アセチルクロリドなどのハロゲン化物が挙げられ
る。反応は所望により、製造法４で例示したような塩基
の存在下に反応を行うことができる。溶媒としては、特
に限定されないが、例えば製造法７で例示したような溶
媒が挙げられる。
また、この反応は、原料化合物(Iw)中に遊離の水酸基が
ある場合には、化合物(Iw)をあらかじめ製造法１で例示
したような溶媒中−60℃以下の温度でブチルリチウムま
たはヘキサメチルジシラザンとブチルリチウムの反応生
成物であるビス（トリメチルシリル）アミドリチウムと
処理し、次いでシリル化剤と反応させることにより、水
酸基はそのままで、アゼチジノン環の窒素原子のみに選
択的に保護基を導入することができる。
製造法11 化合物(Iw)は、化合物(Ix)を保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造することができる。
この反応は、化合物(Ix)をアルコールのような慣用の溶
媒中で濃塩酸のようなプロトン酸で処理することにより
進行する。反応温度は特に限定されず、冷却下ないし加
熱下に反応を行うことができる。
製造法12 化合物(Iy)は、化合物(It)を式 Ｒ１４−Ｙ (IX) （式中、Ｒ１４およびＹはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物と反応させることにより製造すること
ができる。
好適な化合物(IX)の例およびこの好適な反応条件など
は、製造法10で説明したものと同じものが挙げられる。
但し、反応温度は、−10℃から100℃までの範囲で選択
しうる。
製造法13 化合物(It)は化合物(Iy)を加溶媒分解反応に付すことに
より容易に製造することができる。この反応は、前記製
造法４の第２工程と同様にして行うことができる。
さらに、この発明の発明者らは、３，４−シス−２−ア
ゼチジノン誘導体(X)のトランス体(XI)への変換方法に
ついて鋭意研究の結果、次の製造法14で述べる方法によ
り容易に達成できることを見出した。
製造法14 （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ
１３、およびＸはそれぞれ前と同じ、Ｚは有機残基をそ
れぞれ意味する） Ｚにおける「有機残基」の好適な例としては、Ｒ１にお
いて例示したような有機残基と同じものが挙げられる。
３，４−トランス−２−アゼチジノン誘導体(XI)は、
３，４−シス−２−アゼチジノン誘導体(X)と化合物(V
I)とを反応させ、次いで得られた化合物を単離後もしく
は単離することなく加溶媒分解反応に付すことにより製
造することができる。
この反応は前に記載した製造法４と全く同様にして行う
ことができる。
この発明のアゼチジノン誘導体には、例えば、次の化合
物が含まれる。
（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４−トリメチルシリルエ
チニル−２−アゼチジノン、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジノ
ン、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（第３級ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］−４−トリメチルシリル
エチニル−２−アゼチジノン、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（トリメチルシリ
ルオキシ）エチル］−４−トリメチルシリルエチニル−
２−アゼチジノン、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（第３級ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］−４−トリメチルシリル
エチニル−１−トリメチルシリル−２−アゼチジノン、 （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ホルミルオキシエ
チル］−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジ
ノン、 （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ベンゾイルオキシ
エチル］−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチ
ジノン、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−１−（第３級ブチルジ
メチルシリル）−４−トリメチルシリルエチニル−２−
アゼチジノン 以下、この発明を実施例により、さらに詳細に説明す
る。
実施例１ 1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（1.30ｇ）を乾
燥テトラハイドロフラン（15ｍ）に溶解した液に、−
５℃−０℃で市販のｎ−ブチルリチウム（1.60Ｍ）ヘキ
サン溶液５ｍを滴下し、リチウムビス（トリメチルシ
リル）アミドを含有する液を製造する。この反応液を０
℃で10分間攪拌した後、トリメチルシリルプロピナール
（1.0ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍ）溶液に
−70℃〜−65℃で滴下する。反応液を−70℃で１時間攪
拌し、トリメチルシリルイミン化合物を含有する液を得
る。
市販のｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液（13ｍ）
を、−５℃〜０℃でジイソプロピルアミン（2.0ｇ）の
乾燥テトラヒドロフラン（15ｍ）溶液へ滴下し、リチ
ウム・ジイソプロピルアミンを含有する液を製造する。
この溶液を−70℃に冷却後、この溶液に３−ヒドロキシ
ブタン酸エチルエステル（1.20ｇ）の乾燥テトラヒドロ
フラン（５ｍ）溶液を滴下し、さらに同温で1.5時間
攪拌する。この溶液に、先に製造したトリメチルシリル
イミン化合物を含有する液を反応温度が−65℃を超えな
いように注意しながら滴下する。反応液を−70℃で1.5
時間、さらに室温で1.5時間攪拌後、10％塩酸（30ｍ
）および酢酸エチル（250ｍ）の混合液に注ぎ、10
％塩酸でpHを3.0へ調整する。有機層を分取し、水洗、
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られた褐色
の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
（23％酢酸エチル−ヘキサン混合液で溶出）、溶出液を
減圧濃縮して、残渣をｎ−ヘキサンで洗うことにより、
0.20ｇのシスすなわち（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−４−トリメチルシリルエチニ
ル−２−アゼチジノン(1)を白色結晶として得る。
融点：95−97℃ IR（ヌジヨール）：3360, 3190,，1755cm-1 NMR(CDC13,ppm)：0.10(9H,s)，1.18(3H,d,J＝7.1Hz)，
2.74(1H,d,J＝3.3Hz)，3.21(1H,ddd,J＝7.7,6.7,1.5H
z)，4.12(1H,m)，4.22(1H,d,J＝6.7Hz)，6.50(1H,m) 施光度▲［α］20 D▼：−11.8°(C＝1.12,EtoH) 一方、ｎ−ヘキサン洗液を減圧乾燥することにより、0.
1ｇのトランス−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−
トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジノンを油状物
として得る。
IR（ヌジヨール）：3300，1770(sh)，1740，1720cm-1 NMR(CDC13,ppm)：0.10(9H,s)，1.10(3H,m)，2.10(1H,
m)，3.18(1H,dd,J＝3.3,3.3Hz)，4.06(1H,d,J＝3.3H
z)，4.16(1H,m)，6.23(1H,m) 実施例２ 化合物(1)および化合物(2)の合成 アルゴン気流下で1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザ
ン（3.80ｇ）を乾燥テトラハイドロフラン（20ｍ）に
溶解した後、−10℃−５℃で市販のｎ−ブチルリチウム
（1.6Ｍ）ヘキサン溶液（15ｍ）を滴下し、リチウム
ビス（トリメチルシリル）アミドを含有液を製造する。
この溶液を−10℃で0.5分間攪拌した後、この溶液にト
リメチルシリルプロピナール（3.0ｇ）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（４ｍ）を反応温度が−68℃を超えないよ
うに滴下する。滴下終了後、反応液を−75℃で１時間攪
拌して、トリメチルシリルイミン化合物を含有する溶液
を製造する。
アルゴン気流中で、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラ
ザン（８ｇ）とｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液（30
ｍ）を上記と同様に反応させて、リチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド含有液を製造した後、この溶液
に、３−ヒドロキシブタン酸エチルエステル（2.6ｇ）
の乾燥テトラヒドロフラン（４ｍ）溶液を−65℃に以
下で徐々に滴下し、さらに−70℃以下で１時間攪拌す
る。この反応液に、上記で製造したトリメチルシリルイ
ミン化合物を含有する液を−70℃以下で加え、同温で１
時間さらに３℃で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチル
（200ｍ）、食塩水（200ｍ）、酢酸（20ｍ）の混
合液中へ注いだ後、６Ｎ塩酸でpHを3.8に調整する。有
機層を分取し、食塩水で洗浄後、重曹水でpHを7.5に調
整した後有機層を分取、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮する。残渣に、ｎ−ヘキサン（50ｍ
）を加え、室温で15時間放置し、生成する結晶を濾取
して、1.35ｇのシス−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジ
ノンを得る。この目的物の物性値は実施例１で得られた
ものと同一であることが確認された。
ｎ−ヘキサン母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、シス対トランスが１体２の比率で含
有された３−（１−ヒドロキシエチル）−４−トリメチ
ルシリルエチニル−２−アゼチジノン（1.54ｇ）を得
る。
実施例３ 化合物(1)および(2)の合成 アルゴン気流中、乾燥テトラヒドロフラン（10ｍ）、
1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（1.1ｍ）、市
販のｎ−ブチルリチウム（1.6Ｍ）ヘキサン溶液（３ｍ
）、トリメチルシリルプロピナール（0.6ｇ）および
乾燥テトラヒドロフラン（２ｍ）を実施例１と同様に
反応させて、トリメチルシリルイミン化合物を含有する
液を製造する。
アルゴン気流中で、乾燥テトラヒドロフラン（10ｍ
）、ジイソプロピルアミン（1.7ｍ）、ｎ−ブチル
リチウム・ヘキサン溶液（７ｍ）を実施例１と同様に
処理してリチウム・ジイソプロピルアミンを含有する溶
液を製造し、この溶液に３−ヒドロキシブタン酸エチル
エステル（0.65ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍ
）溶液を反応温度が−68℃を超えないように注意しな
がら滴下する。滴下終了後−70℃でさらに40分間攪拌す
る。この溶液に同温でトリイソプロピルホウ素（2.3ｍ
）を加えた後、１時間攪拌する。この溶液に、上記で
製造したトリメチルシリルイミン化合物を含有する液を
−68℃以下で加えた後、同温で30分さらに３℃で１時間
攪拌する。反応液に酢酸（３ｍ）を加えた後、酢酸エ
チル（70ｍ）および食塩水（50ｍ）の混合液中へ注
ぐ。有機層を分取し、食塩水、重曹水、食塩水で順次洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付して、0.29ｇの３
−（１−ヒドロキシエチル）−４−トリメチルシリルエ
チニル−２−アゼチジノンをシス対トランス＝１対２の
比率で得る。
製造例１ シス−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−ト
リメチルシリルエチニル−２−アゼチジノン（0.2ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍ）溶液に、イ
ミダゾール（0.2ｇ）および第３級ブチル−ジメチルシ
リルクロリド（0.3ｇ）を加え、60℃〜65℃で1.5時間攪
拌する。反応液を酢酸エチル（50ｍ）および水（50ｍ
）の混合液へ注ぎ、有機層を分取し、食塩水で洗浄、
硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付して、0.24ｇのシス−す
なわち（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（第３級ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−トリメチル
シリルエチニル−２−アゼチジノンを結晶として得る。
IR（ヌジョール）：3200，2150，1765cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：０(15H,s)，0.9(9H,s)，1.30(3H,d,J
＝6.6Hz)，3.30(1H,m)，4.30(1H,d,J＝6.0Hz)，4.30(1
H,m)，6.17(1H,m) 施光度▲［α］14 D▼：−20.6°(C＝1.01,エタノール） 参考例１ シス−３−［（Ｒ）−１−（第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル］−４−トリメチルシリルエチニル−
２−アゼチジノン（0.24ｇ）をテトラヒドロフラン（５
ｍ）および水（１ｍ）の混液に溶解後、この溶液に
硫酸第二水銀（0.03ｇ）および濃硫酸（0.06ｇ）を加え
て室温で15時間攪拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム
（0.2ｇ）を加えた後、酢酸エチル−水の混合液中へ注
ぎ、有機層を分取し、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
乾燥、後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付して、0.03ｇのシス−４−アセチル−３
−［１−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル］−２−アゼチジノンを得る。
IR（ヌジョール）：1950，1760，1720cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：０(6H,s)，0.9(9H,s)，1.33(3H,d,J＝
6.2Hz)，2.30(3H,s)，3.73(1H,dd,J＝6.2,3.3Hz)，4.20
(1H,d,J＝6.0Hz)，4.40(1H,dd,J＝6.0,3.3Hz)，6.67(1
H,m) 実施例４ 化合物(3)および ３−（１−ヒドロキシエチル）−４−トリメチルシリル
エチニル−２−アゼチジノンのシス体およびトランス体
の混合物（1.44ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（15ｍ）に溶解後、イミダゾール（1.4ｇ）および第
３級ブチルジメチルシリルクロリド（3.0ｇ）を加え、6
0℃で２時間攪拌する。反応液を酢酸エチル（100ｍ）
および水（50ｍ）の混液へ注ぎ、有機層を分取し、
水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付して、0.62ｇのシス−３−［（Ｒ）−１−（第３級
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−トリメチ
ルシリルエチニル−２−アゼチジノンおよび0.97ｇのト
ランス−３−［１−（第３級ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−４−トリメチルシリルエチニル−２−ア
ゼチジノンならびに0.36ｇのシス体およびトランス体の
混合物を得る。シス体の物性値は製造例１で得られたも
のと一致した。
トランス体の物性値 IR（ヌジョール）：3150，3100，2200，1760，1720cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：０(15H,m)，0.83(9H,m)，1.20および
1.27(d,J＝6.7Hz計3H)，3.23および3.37(m,計1H)，4.13
および4.30(d,J＝3Hz計1H)，4.23(1H,m)，6.47(1H,m) 参考例２ トランス−３−［１−（第３級ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−トリメチルシリルエチニル−２−
アゼチジノン（1.2ｇ）をテトラヒドロフラン（20ｍ
）および水（２ｍ）の混合液に溶解後、この溶液に
硫酸第二水銀（0.07ｇ）および濃硫酸（触媒量）を加
え、室温で15時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（150
ｍ）および水（100ｍ）中へ注ぎ、有機層を分取
し、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮
する。ことにより、0.60ｇのトランス−４−アセチル−
３−［１−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル］−２−アゼチジノンを得る。
IR（ヌジョール）：3200，1745（肩），1740，1705cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：０(6H,s)，0.83(9H,s)，1.23および1.
28(d,J＝6.7Hz計3H)，2.17および2.20(s,計3H)，3.03お
よび3.17(m,計1H)，4.10および4.20(d,J＝3Hz計1H)，4.
23(1H,m)，6.63(1H,m) 参考例３ トランス−４−アセチル−３−［１−（第３級ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン（0.
23ｇ）をクロロホルム（15ｍ）溶液に、メタクロロ過
安息香酸（１ｇ）を加え、室温で15時間放置する。反応
液に酢酸エチル（100ｍ）、５％チオ硫酸ナトリウム
水（50ｍ）および重曹水（30ｍ）混合液中へ注いだ
後、有機層を分取し、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮して0.23ｇのトランス−４−アセチ
ル−３−［１−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−２−アゼチジノンを得る。
IR（ヌジョール）：3250，1780，1750cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：０(6H,s)，0.87(9H,s)，1.23および1.
32(d,J＝7.3Hz計3H)，2.10(3H,s)，3.23(1H,m)，4.30(1
H,m)，5.73および5.90(broad s,計1H)，6.87(1H,m) 参考例４ トランス−４−アセトキシ−３−［１−（第３級ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン
（0.20ｇ）を酢酸（５ｍ）および水（２ｍ）の混液
に溶解した後、70〜80℃で2.5時間攪拌する。反応液を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付して、0.03ｇのトランス−４−アセトキシ−３−
（１−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノンを得る。
IR（ニート）：3300，1750，1680cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：1.37および1.43(d,J＝6.6Hz計3.3H)，
2.13(3H,s)，2.83および3.13(m,計1H)，3.23(1H,m)，4.
20(1H,m)，5.77および5.87(broad s,計1H)，7.13(1H,m) 製造例２ ３−（１−ヒドロキシエチル）−４−トリメチルシリル
エチニル−２−アゼチジノンのシスおよびトランスの混
合物（1.0ｇ）をテトラヒドロフラン（10ｍ）および
メタノール（５ｍ）の混液に溶解後、この溶液に、セ
シウムフルオリド（0.2ｇ）の水（２ｍ）溶液を加
え、60℃で１時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣
を酢酸エチル（20ｍ）およびテトラヒドロフラン（20
ｍ）で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、減
圧濃縮した後、酢酸エチルで晶析して、0.18ｇのシス−
３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−エチニル
−２−アゼチジノンを得る。
酢酸エチル母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、0.10ｇのトランス−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−エチニル−２−アゼチジノン、ならびに、シ
スおよびトランス体の混合物（0.3ｇ）を得る。
シス体物性値 IR（ヌジョール）：3400，3250，3200，2100，1740cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：1.37(3H,d,J＝6.6Hz)，2.57(1H,d,J＝
2.5Hz)，2.77(1H,d,J＝3.0Hz)，3.37(1H,m)，4.30(1H,
m)，4.43(1H,dd,J＝6.6,2.5Hz)，6.50(1H,m) トランス体物性値 IR（クロロホルム）：3400，3300，2250，1760cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：1.33および1.40(d,J＝6.6Hz計3H)，2.
57(1H,d,J＝2.0Hz)，2.83および3.87(m,計1H)，3.43(1
H,m)，4.20(1H,m)，4.30および4.47(dd,J＝3.3,2.0Hz,
計1H)，7.20(1H,m) 参考例５ トランス−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチニ
ル−２−アゼチジノン（0.10ｇ）のエタノール（５ｍ
）溶液を、リンドラー（Lindlar）触媒（0.01ｇ）の
存在下に水素ガスで接触還元反応に付し、水素ガスが14
ｍ吸収された時点で反応を止め、触媒を濾去後、減圧
濃縮して、0.1ｇのトランス−３−（１−ヒドロキシエ
チル）−４−エチニル−２−アゼチジノンを得る。
IR（クロロホルム）：3400，1750，1660cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：1.33(3H,m)，2.96(1H,m)，3.40(1H,
m)，4.17(2H,m)，5.27(1H,d,J＝10.6Hz)，5.40(1H,d,J
＝18.0Hz)，6.00(1H,m)，6.73(1H,m) 参考例６ アルゴン気流中で、トランス−３−（１−ヒドロキシエ
チル）−４−ビニル−２−アゼチジノン（0.10ｇ）の乾
燥テトラヒドロフラン（10ｍ）溶液を−75℃に冷却
し、この溶液に市販ｎ−ブチルリチウム（1.6Ｍ）・ヘ
キサン溶液（0.9ｍ）を、反応温度を−65℃以下に保
ちながら滴下する。この溶液を−75℃で１時間攪拌した
後、この液に第３級ブチルジメチルシリルクロリド（0.
16ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍ）溶液を−70
℃以下で滴下する。反応液をさらに−73℃で0.5時間攪
拌後、酢酸エチル（70ｍ）、水（50ｍ）および酢酸
（２ｍ）の混液へ注ぎ、有機層を分取する。有機層を
重曹水でpH7.0にした後食塩水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥減圧濃縮して、0.1ｇのトランス−３−（１−
ヒドロキシエチル）−１−（第３級ブチルジメチルシリ
ル）−４−ビニル−２−アゼチジノンを得る。
IR（ニート）：3400，1740（肩），1720，1660cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：０(6H,s)，0.80(9H,s)，1.17(3H,m)，
2.90(1H,m)，3.20(1H,m)，4.10(2H,m)，5.17(1H,d,J＝1
0.0Hz)，5.30(1H,d,J＝17.0Hz)，5.90(1H,m) 製造例３ トリメチルシリルプロピナール（1.26ｇ）、1,1,1,3,3,
3−ヘキサメチルジシラザン（0.61ｇ）、および市販ブ
チルリチウム（1.60Ｍ）ヘキサン（6.2ｍ）溶液なら
びに３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸エチル（1.46
ｇ）、ジイソプロピルアミン（2.40ｇ）および市販ブチ
ルリチウム・ヘキサン（14ｍ）溶液をそれぞれ実施例
１と同様に処理した後反応させる。目的物を含む反応液
を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（30％酢酸エチル−70％ヘキサンの混液により溶出）に
付し、0.278ｇの３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジ
ノンを、シス対トランス比１対２の混合物として得る。
融点：137−140℃ IR（ヌジョール）：3500，3260，2960，1735,，1710cm
-1 シス体のNMR(CDCl3,ppm)： 0.10(9H,s)，1.33(6H,s)，2.86(1H,s)，3.33(1H,dd,J＝
6.3,2.0Hz)，4.30(1H,d,J＝6.3Hz)，6.47(1H,m) トランス体のNMR(CDCl3,ppm)： 0.10(9H,s)，1.13(3H,s)，1.40(3H,s)，2.06(1H,s)，3.
16(1H,d,J＝3.3Hz)，4.13(1H,d,J＝3.3Hz)，6.30(1H,m) 製造例４ シスおよびトランスの混合物である３−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−４−トリメチルシリルエチニ
ル−２−アゼチジノン（0.143ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（10ｍ）およびメタノール（３ｍ）混合液に、セ
シウムフルオリド（0.05ｇ）の水（３ｍ）溶液を加
え、0.5時間加熱還流する。反応液を酢酸エチル（100ｍ
）および水（50ｍ）の混液へ注ぎ、有機層を分取
し、食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減
圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（30〜40％の酢酸エチル−60〜70％のヘキサン混液で
溶出）に付し、最初の留分から0.04ｇのトランス−３−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−エチニル
−２−アゼチジノンを得る。
IR（ニート）：3400，3200，1750（肩），1740cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：1.28(3H,s)，1.43(3H,s)，2.59(1H,d,
J＝2.4Hz)，2.83(1H,m)，3.30(1H,d,J＝3.0Hz)，4.27(1
H,dd,J＝3.0,2.4Hz)，6.83(1H,m) 上記トランス体が留出した後の第２留分から、0.022ｇ
のシス−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
４−エチニル−２−アゼチジノンを得る。
融点：82−85℃ IR（ヌジョール）：3520，3480，3300，3200，1750
（肩），1740cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：1.46(6H,s)，2.67(2H,m)，3.56(1H,d
d,J＝6.0,1.5Hz)，4.43(1H,dd,J＝6.0,2.4Hz)，6.50(1
H,m) 実施例５ アルゴン気流中で、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラ
ザン（0.78ｇ）、市販ｎ−ブチルリチウム（1.6Ｍ）ヘ
キサン溶液（３ｍ）、乾燥テトラヒドロフラン（10ｍ
）およびトリメチルシリルプロピナール（0.6ｇ）な
らびにジイソプロピルアミン（0.9ｍ）、乾燥テトラ
ヒドロフラン（10ｍ）、市販ｎ−ブチルリチウム（1.
6Ｍ）ヘキサン溶液（3.2ｍ）およびブタン酸エチル
（0.6ｇ）をそれぞれ実施例１と同様に処理した後、反
応させて、目的物を含むテトラヒドロフラン溶液を得
る。この反応液に酢酸（２ｍ）を加えた後、この溶液
を酢酸エチル（70ｍ）および水（50ｍ）の混液中へ
注ぎ、有機層を分取し、重曹水次いで食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
ｎ−ヘキサンの１対９の混合溶媒により溶出）に付し、
留出液から順次、トランス−３−エチル−４−トリメチ
ルシリルエチニル−２−アゼチジノン（0.05ｇ）、およ
びそのシス−トランス混合物（0.13ｇ）およびそのシス
体（0.19ｇ）を得る。
シス体の物性値 IR（ニート）：3220，2150，1750cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：０(9H,s)，0.97(3H,tJ＝7.3)，1.73(2
H,m)，3.10(1H,m)，4.22(1H,d,J＝6.7Hz)，6.20(1H,m) トランス体の物性値 IR（ニート）：3220，2150，1760cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：０(9H,s)，1.00(3H,t,J＝7.3)，1.70
(2H,m)，3.13(1H,m)，3.83(1H,d,J＝3.0Hz)，6.30(1H,
s) 製造例５ シス−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−ト
リメチルシリルエチニル−２−アゼチジノン（0.8ｇ）
をアルゴン気流中で乾燥テトラヒドロフラン（15ｍ）
に溶解後、−70℃に冷却し、この溶液にｎ−ブチルリチ
ウム（1.6Ｍ）・ヘキサン溶液（4.8ｍ）を反応温度が
−65℃を越えないよう注意しながら滴下する。この反応
液に、第３級ブチルジメチルシリルクロリド（0.86ｇ）
の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍ）溶液を−70℃以下
で滴下し、さらに同温で１時間攪拌する。反応液を酢酸
エチル（100ｍ）および水（100ｍ）の混液中へ注
ぎ、有機層を分取し、食塩水で洗浄後硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの１
対９混合溶媒により溶出）に付し、0.40ｇのシス−１−
（第３級ブチルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−４−トリメチルシリルエチニル−
２−アゼチジノンを得る。
IR（ヌジョール）：3350，2300，1720cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：０(9H,s)，0.10(6H,s)，0.83(9H,s)，
1.20(3H,d,J＝6.6Hz)，2.83(1H,m)，3.23(1H,dd,J＝6.
6,6.6Hz)，4.13(1H,m)，4.20(1H,d,J＝6.6Hz) さらに、留出液からシス−３−（−１−ヒドロキシエチ
ル）−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジノ
ン（0.20ｇ）を回収した。
実施例６ アルゴン気流中でジメチルスルホキシド（0.1ｍ）お
よび塩化メチレン（10ｍ）混合液に、無水トリフルオ
ロ酢酸（0.2ｍ）の塩化メチレン（３ｍ）溶液を−6
5℃以下で滴下し、さらに−70℃で0.5時間攪拌する。こ
の溶液にシス−１−（第３級ブチルジメチルシリル）−
３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−トリメチ
ルシリルエチニル−２−アゼチジノン（0.4ｇ）の塩化
メチレン（４ｍ）溶液を−65℃以下で滴下し、さらに
同温で0.5時間攪拌する。この溶液にトリエチルアミン
（0.3ｍ）を同温で加えた後、徐々に室温へ戻す、反
応液を酢酸エチル（70ｍ）および水（100ｍ）混液
へ注ぎ、有機層を分取し、食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（３％酢酸エチル、97％ｎ−ヘキサン
混合液にて溶出）に付し、0.13ｇのトランスすなわち
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−１−（第３級ブチルジ
メチルシリル）−４−トリメチルシリルエチニル−２−
アゼチジノンを得る。
IR（ニート）：2150，1750，1705cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：０(9H,s)，0.10(6H,s)，0.90(9H,s)，
2.20(3H,s)，4.23(1H,d,J＝3.0Hz)，4.53(1H,d,J＝3.0H
z)， 実施例７ 化合物(13)の合成 シス−１−（第３級ブチルジメチルシリル）−３−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−トリメチルシ
リルエチニル−２−アゼチジノン（0.15ｇ）を酢酸エチ
ル（20ｍ）に溶解した後、活性二酸化マンガン（５
ｇ）を加え、25℃で５時間攪拌する。反応液を濾過して
二酸化マンガンを濾去し、濾液を減圧濃縮して、0.14ｇ
のトランス−３−アセチル−１−（第３級ブチルジメチ
ルシリル）−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼ
チジノ−を得る。
実施例８ アルゴン気流下で、（３Ｓ，４Ｓ）−すなわちトランス
−３−アセチル−１−（第３級ブチルジメチルシリル）
−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジノン
（0.2ｇ）をジエチルエーテル（15ｍ）に溶解した
後、この溶液に市販のｋ−セレクトリド のテトラヒド
ロフラン溶液（1.5ｍ）を25℃で滴下する。0.5時間同
温で攪拌した後、酢酸エチル（50ｍ）および水（50ｍ
）の混液中へ注ぐ。有機層を分取し、食塩水で洗浄、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をメタ
ノール（15ｍ）に溶解後、濃塩酸（0.3ｍ）を加
え、さらに室温で１時間攪拌する。この溶液を酢酸エチ
ル（70ｍ）水（50ｍ）の混液中に注ぎ、有機層を分
取後、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃
縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの３対７混合溶媒に
より溶出）に付し、0.08ｇのトランスすなわち（３Ｓ，
４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジノン(14)を得
る。
IR（ヌジョール）：3370，3200，2200，1740cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：0.10(9H,s)，1.20()3H,d,J＝6.5Hz)，
3,20(2H,m)，4.10(1H,m)，4.23(1H,d,J＝2.5Hz)，6.67
(1H,m) 施光度▲［α］25 D▼：＋47.2°(C＝0.72,クロロホル
ム） 参考例７ （３Ｓ，４Ｓ）−すなわちトランス−３−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−４−トリメチルシリルエチニル
−２−アゼチジノン（0.08ｇ）をテトラヒドロフラン
（10ｍ）および水（２ｍ）の混液に溶解した液に、
硫酸第二水銀（0.02ｇ）、濃硫酸（触媒量）を加え、室
温で３時間攪拌する。この溶液に炭酸水素ナトリウム
（0.1ｇ）を加えた後、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチ
ル（50ｍ）で抽出し減圧濃縮する。残渣をさらに酢酸
エチル（10ｍ）に溶解した後、メタクロロ安息香酸
（0.2ｇ）を加え、室温で50時間攪拌する。
反応液にジメチルスルフィド（0.2ｍ）を加えてさら
に室温で0.5時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンの６対４混合溶媒により溶出）に付し、
（３Ｓ，４Ｓ）−すなわちアセトキシ−３−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−２−アゼチジノン（0.04ｇ）
を得る。
IR（ヌジョール）：3300，1750，1680cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：1.23(3H,d,J＝6.6Hz)，2.06(3H,s)，
3.16(1H,m)，4.13(1H,m)，5.80(1H,m)，7.00(1H,m) 製造例６ ３−ヒドロキシブタン酸エチルエステルの代りにＲ−
（−）−３−ヒドロキシブタン酸メチルを使用して実施
例１と同様に反応させて化合物(1)を得る。
物性値は化合物(1)のそれと一致した。
参考例８ 製造例６の目的化合物（0.15ｇ）を、イミダゾール（0.
15ｇ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（10ｍ）、
第３級ブチルジメチルシリルクロリド（0.21ｇ）を使っ
て製造例１と同様に処理して（３Ｒ，４Ｓ）−３−
［（Ｒ）−１−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチ
ジノンを得る。この化合物をメタノール（13ｍ）、水
（２ｍ）、硫酸第二水銀（0.1ｇ）、硫酸アンモニウ
ム（0.3ｇ）、濃硫酸（触媒量）を使って参考例１と同
様に処理して、0.1ｇの（３Ｒ，４Ｓ）−４−アセチル
−３−［（Ｒ）−１−（第３級ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−２−アゼチジノンを得る。
IR（ヌジョール）：2950，1760，1720cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：0.1(6H,s)，0.9(9H,s)，1.37(3H,d,J
＝6.9Hz)，2.35(3H,s)，3.77(1H,m)，4.22(1H,d,J＝6.0
Hz)，4.47(1H,m)，6.70(1H,m) 参考例９ 参考例８の目的化合物（0.08ｇ）を参考例３と同様に処
理して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
［（Ｒ）−１−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−２−アゼチジノン（0.045ｇ）を得る。
施光度▲［α］20 D▼：＋22.4°(C＝0.90エタノール） IR（ヌジョール）：3250，1780，1720cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：0.1(6H,s)，1.0(9H,s)，1.33(3H,d,J
＝6.6Hz)，2.16(3H,s)，3.43(1H,m)，4.33(1H,m)，5.97
(1H,d,J＝4.5Hz)，6.67(1H,m) 実施例９ 実施例２と同様に処理してリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド含有液を製造し、この液を−70℃に冷却し
た後、実施例１の目的化合物(1)（0.21ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（５ｍ）溶液を温度が−65℃を越えないよ
う注意しながら滴下する。同温で１時間攪拌後、第３級
ブチルジメチルシリルクロリド（0.15ｇ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン溶液（３ｍ）を−65℃以下で加え、さら
に同温で１時間、室温で1.5時間攪拌する。反応液を酢
酸エチル（100ｍ）と水（50ｍ）の混液に注いだ
後、有機層を分取、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル（20ｍ
）に溶解する。この液に活性二酸化マンガン（20ｇ）
を加え、室温で15時間攪拌する。二酸化マンガンを濾去
し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチルとヘキサンの２対98の混液に
より溶出）に付し、0.15ｇの（３Ｓ，４Ｓ）−３−アセ
チル−１−（第３級ブチルジメチルシリル）−４−トリ
メチルシリルエチニル−２−アゼチジノンを得る。
施光度▲［α］24 D▼：＋7.3°(C＝1.70,クロロホル
ム） その他の物性値は実施例６で得られた化合物のそれと一
致した。
参考例10 実施例８の目的化合物(14)（0.036ｇ）のＤＭＦ（５ｍ
）溶液に、40℃でイミダゾール（0.1ｇ）および第３
級ブチルジメチルシリルクロリド（0.08ｇ）を加え、同
温で２時間攪拌した後、酢酸エチル（50ｍ）および水
（30ｍ）の混液に注ぐ。有機層を分離、食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣を
テトラヒドロフラン（７ｍ）および水（２ｍ）の混
液に溶解した後、濃硫酸（微量）の存在下に室温で４時
間攪拌する。反応液を酢酸エチル（50ｍ）と水（30ｍ
）の混液に注ぎ、有機層を分離、食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチ
ル（12ｍ）に溶解した液と参考例３と同様に処理し
て、0.012ｇの（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
［（Ｒ）−１−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−２−アゼチジノンを得る。
施光度▲［α］25 D▼：＋34.2°(C＝0.24,クロロホル
ム） IR（ヌジョール）：3200，1780，1740cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：0.10(6H,s)，0.87(9H,s)，1.23(3H,d,
J＝6.3Hz)，2.13(3H,s)，3.20(1H,m)，4.27(1H,m)，5.9
0(1m)，6.70(1H,m) 実施例10 ３−ヒドロキシブタン酸エチルエステルの代りに、
（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシブタン酸エチルエステルを
使用して実施例１と同様に反応させて、（３Ｓ，４Ｒ）
−３−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−４−トリメ
チルシリルエチニル−２−アゼチジノンを得る。
施光度▲［α］25 D▼：＋16.7°(C＝1.04,エタノール） IR（ヌジョール）：3360，3190，1755cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：0.1(9H,s)，1.37(3d,J＝6.9Hz)，2.87
(1H,m)，3.40(1H,m)，4.37(1H,m)，4.43(1H、d,J＝6.0H
z)，6.43(1H,m) 製造例７ 実施例10の目的化合物（0.3ｇ）を実施例９と同様に処
理して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−１−（第３級
ブチルジメチルシリルオキシ）−４−トリメチルシリル
エチニル−２−アゼチジノン（0.32ｇ）を得る。
施光度▲［α］25 D▼：−7.2°(C＝1.28,クロロホル
ム） その他の物性値からこの目的化合物は実施例９で得られ
た化合物のエピマーであることが確認された。
製造例８ 製造例７の目的化合物（0.32ｇ）を実施例８と同様に処
理して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼ
チジノン（0.06ｇ）を得る。
施光度▲［α］26 D▼：−49.2°(C＝1.04,クロロホル
ム） IR（ヌジョール）：3370，3200，1740cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：0.10(9H,s)，1.23(3H,d,J＝6.6Hz)，
2.70(1H,m)，3.30(1H,m)，4.13(1H,m)，4.30(1H、d,J＝
2.7Hz)，6.40(1H,m) 参考例11 製造例８の目的化合物（0.052ｇ）を参考例10と同様に
処理して、0.023ｇの（３Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ
−３−［（Ｓ）−１−（第３級ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−２−アゼチジノン（0.06ｇ）を得る。
施光度▲［α］28 D▼：−28.7°(C＝0.46,クロロホル
ム） IR（ヌジョール）：3200，1780，1740cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：0.10(6H,s)，0.83(9H,s)，1.23(3H,d,
J＝6.3Hz)，2.07(3H,s)，3.17(1H,m)，4.20(1H,m)，5.8
3(1H,m)，6.60(1H,m) 製造例９ 実施例１と同様にして、トリメチルシリルプロピナール
（1.5ｇ）と（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸エチ
ル（1.3ｇ）を反応させ、反応液を酢酸エチル（200ｍ
）、酢酸（10ｍ）および水（200ｍ）の混液中へ
注ぐ。有機層を分取し、炭酸水素ナトリウム水、食塩水
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮する。
残渣にｎ−ヘキサン（50ｍ）を加えて室温で一夜放置
して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチ
ジノンと（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼ
チジノンの１対１混合物（0.52ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）：3360，3190，1755cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：0.1(9H,s)，1.37(3H,d,J＝6.9Hz)，2.
87(1H,m)，3.40(1H,m)，4.37(1H,m)，4.43(1H,d,J＝6.0
Hz)，6.43(1H,m) 製造例10 実施例30の目的化合物（1.0ｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（20ｍ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（2.
5ｇ）、義酸0.6ｍ）を加え、15℃に冷却する。この溶
液に25℃でアゾジカルボン酸ジメチル（1.6ｇ）のテト
ラヒドロフラン（５ｍ）溶液を15分間かけて滴下し、
さらに２時間室温で攪拌する。反応液を酢酸エチル（15
0ｍ）と水（100ｍ）の混液に注ぎ、有機層を分離、
食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチルとｎ−ヘキサンの１対９混液にて溶出）に付し、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ホルミルオキシエ
チル］−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジ
ノンと（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−ホルミルオ
キシエチル］−４−トリメチルシリルエチニル−２−ア
ゼチジノンの１対１の混合物（0.78ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）：3250，2017，1755，1760，1735cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：0.13(9H,s)，1.53(3H,d,J＝6.0Hz)，
3.57(1H,dd,J＝7.5,5.1Hz)，4.43(1H,d,J＝5.1Hz)，5.3
0〜5.73(1H,m)，6.50(1H,bs)，8.10(1H,s) 製造例11 製造例10の目的化合物（1.1ｇ）のメタノール（10ｍ
）溶液に10％塩酸（２ｍ）を加え、室温で1.5時間
攪拌後、酢酸エチル（100ｍ）と炭酸水素ナトリウム
水（100ｍ）の混液中へ注ぐ。有機層を分離、食塩水
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去
する。残渣をＤＭＦ（10ｍ）に溶解した液に、第３級
ブチルジメチルシリルクロリド（1.6ｇ）とイミダゾー
ル（1.1ｇ）を加え、40℃〜45℃で２時間攪拌する。反
応液を酢酸エチル（100ｍ）と水（100ｍ）の混液中
へ注ぎ、有機層を分離、水洗、食塩水で洗浄、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して、減圧下に溶媒を留去する。残渣を
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（10ｍ）およびメタノ
ール（３ｍ）の混液に溶解し、次いで、セシウムフル
オリド（0.7ｇ）の水（３ｍ）を加え、65℃で1.5時間
攪拌する。反応液を酢酸エチル（100ｍ）でうすめ、
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥すう。この溶
液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチルとｎ−ヘキサンの４対６混液にて溶
出）に付し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（第
３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−エチ
ニル−２−アゼチジノンおよび、（３Ｒ，４Ｓ）−１−
［（Ｓ）−１−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−４−エチニル−２−アゼチジノンの１対１混
合物（1.0ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）：3250，1755，1715cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：0.10(6H,s)，0.86(9H,s)，1.37(3H,d,
J＝6Hz)，2.47(1H,d,J＝1.5Hz)，3.40(1H,dd,J＝7.0,5.
2Hz)，4.33〜4.60(2H,m)，6.13(1H,bs) 参考例12 製造例11の目的化合物（1.0ｇ）を参考例１と同様に処
理して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセチル−３−［（Ｒ）
−１−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］
−２−アゼチジノンおよび（３Ｒ，４Ｓ）−４−アセチ
ル−３−［（Ｓ）−１−（第三級ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル］−２−アゼチジノンの１対１混合物
（0.53ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）：3250，1780，1760，1720，1690cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：0.10(6H,s)，0.90(9H,s)，1.33(3H,d,
J＝6Hz)，2.33(3H,s)，3.60(1H,dd,J＝7.5,6Hz)，4.17
〜4.50(1H,m)，4.26(1H,d,J＝6Hz)，6.83(1H,bs) 参考例13 製造例９の目的化合物（0.5ｇ）を製造例10次いで参考
例１と同様に処理して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）
−１−アセトキシエチル］−４−アセチル−２−アゼチ
ジノンおよび（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−アセ
トキシエチル］−４−アセチル−２−アゼチジノンの１
対１混合物（0.05ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）：3250，1780，1745，1725，1710cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：1.43(3H,d,J＝6.0Hz)，2.06(3H,s)，
2.30(3H,s)，3.83(1H,dd,J＝7.5,6.0Hz)，4.50(1H,d,J
＝6.0Hz)，5.00〜5.37(1H,m)，6.93(1H,bs) 参考例14 参考例13の目的化合物（0.05ｇ）を参考例３と同様に処
理して（但し、反応温度は45℃で４時間攪拌）して、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−アセトキシエチ
ル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノンおよび（３
Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−アセトキシエチル）−
４−アセトキシ−２−アゼチジノン（0.04ｇ）を得る。
IR（クロロホルム）：3400，1780，1730cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：1.43(3H,d,J＝6Hz)，2.03(3H,s)，2.1
0(3H,s)，3.50〜3.70(1H,m)，5.33〜5.70(1H,m)，6.03
(1H,d,J＝4.8Hz)，6.90(1H,bs) 実施例11 実施例10の目的化合物（0.5ｇ）を、義酸の代りに安息
香酸（0.9ｇ）を使用して製造例10と同様に処理して、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ベンゾイルオキシ
エチル］−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチ
ジノン（0.52ｇ）を得る。
施光度▲［α］20 D▼：−72.5°(C＝1.26,クロロホル
ム） IR（ヌジョール）：3230，1765，1730，1715cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：-0.04(9H,s)，1.60(3H,d,J＝6.0Hz)，
3.70(1H,q,J＝6.0Hz)，4.47(1H,d,J＝5.7Hz)，5.62(1H,
d,d,J＝6.0,5.7Hz)，6.93(1H,s)，7.37〜7.65(3H,m)，
8.03〜8.20(2H,m) 参考例15 実施例11の目的化合物（0.48ｇ）を参考例１と同様に処
理（但し、反応温度は60℃で３時間攪拌）して、（３
Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル−３−［（Ｒ）−１−ベンゾ
イルオキシエチル］−２−アゼチジノン（0.3ｇ）を得
る。
施光度▲［α］22 D▼：−112.9° IR（ヌジョール）：3350，1785，1770，1715cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：1.53(3H,d,J＝6.9Hz)，2.13(3H,s)，
3.93(1H,dd,J＝6.9,6.0Hz)，4.48(1H,d,J＝6Hz)，5.07
〜5.50(1H,m)，6.80(1H,s)，7.27〜7.63(3H,m)，7.85〜
8.10(2H,m) 参考例16 参考例15の目的化合物（0.12ｇ）を参考例３と同様に処
理（但し、反応温度は55〜60℃で５時間攪拌）して、0.
12ｇの（３Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）
−１−ベンゾイルオキシエチル］−２−アゼチジノンを
得る。
施光度▲［α］20 D▼：−124.9° IR（ヌジョール）：3240，1780，1735，1715cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：1.57(3H,d,J＝6.3Hz)，1.90(3H,s)，
3.72(1H,q,d,J＝2.1,9.0Hz)，3.60−3.83(1H,m)，6.03
(1H,d,J＝5.4Hz)，7.10(1H,s)，7.38〜7.67(3H,m)，7.9
6−8.17(2H,m) 製造例12 製造例９の目的化合物（2.0ｇ）を実施例11と同様に処
理して、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−ベンゾイ
ルオキシエチル］−４−トリメチルシリルエチニル−２
−アゼチジノンおよび（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−
１−ベンゾイルオキシエチル］−４−トリメチルシリル
エチニル−２−アゼチジノンの１対１混合物（2.0ｇ）
を得る。
IR（ヌジョール）：3230，1765，1730，1715cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：−0.04(9H,s)，1.60(3H,d,J＝6.0H
z)，3.70(1H,q,J＝6.0Hz)，4.47(1H,d,J＝5.7Hz)，5.62
(1H,d,d,J＝6.0,5.7Hz)，6.93(1H,s)，7.37〜7.65(3H,
m)，8.03 to 8.20(2H,m) 参考例17 製造例12の目的化合物（1.7ｇ）を参考例15と同様に処
理して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセチル−３−［（Ｒ）
−１−ベンゾイルオキシエチル］−２−アゼチジノンお
よび（３Ｒ，４Ｓ）−４−アセチル−３−［（Ｓ）−１
−ベンゾイルオキシエチル］−２−アゼチジノンの１対
１混合物（1.62ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）：3350，1785，1770，1715cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：1.53(3H,d,J＝6.9Hz)，2.13(3H,s)，
3.93(1H,dd,J＝6.9,6.0Hz)，4.48(1H,d,J＝6Hz)，5.07
〜5.50(1H,m)，6.80(1H,s)，7.27〜7.63(3H,m)，7.85〜
8.10(2H,m) 参考例18 参考例17の目的化合物（1.7ｇ）を参考例16と同様に処
理して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシ−３−
［（Ｒ）−１−ベンゾイルオキシエチル］−２−アゼチ
ジノンおよび（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
［（Ｓ）−１−ベンゾイルオキシエチル］−２−アゼチ
ジノンの１対１混合物（1.62ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）：3240，1780，1735，1715cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：1.57(3H,d,J＝6.3Hz)，1.90(3H,s)，
3.72(1H,q,d,J＝2.1,9.0Hz)，3.60−3.83(1H,m)，6.03
(1H,d,J＝5.4Hz)，7.10(1H,s)，7.38−7.67(3H,m)，7.9
6−8.17(2H,m) 製造例13 四臭化炭素（1.2ｇ）のテトラヒドロフラン（20ｍ）
溶液に、５℃でトリフェニルホスフィン（1.0ｇ）を攪
拌下に加える。同温で20分間攪拌後、実施例30の目的化
合物（0.5ｇ）を加え、室温で２時間攪拌する。反応液
を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチルとｎ−ヘキサンの１対
９の混液で溶出）に付し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（１−
ブロモエチル）−４−トリメチルシリルエチニル−２−
アゼチジノンと（３Ｓ，４Ｓ）−３−（１−ブロモエチ
ル）−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジノ
ンの１対１混合物（0.45ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）：3150，3050，1755cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：0.20(9H,s)，2.00(3H,d,J＝6.3Hz)，
3.77(1H,dd,J＝5.0,11.0Hz)，4.33〜4.73(1H,m)，4.46
(1H,d,J＝5Hz)，6.33(1H,bs) 製造例14 製造例13の目的化合物（0.6ｇ）をＤＭＦ（10ｍ）お
よび義酸（３ｍ）の混液に溶解し、この溶液に攪拌下
で亜鉛末（0.5ｇ）を10℃で加える。この溶液を室温で
２時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（150ｍ）を加
えた後、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチルとヘキサンの13対87の混合溶媒により溶
出）に付し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４−トリメ
チルシリルエチニル−２−アゼチジノンおよび（３Ｓ，
４Ｓ）−３−エチル−４−トリメチルシリルエチニル−
２−アゼチジノンの１対１混合物（0.26ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）：3200，2150，1755，1700cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：0.17(9H,s)，1.10(3H,t,J＝6.5Hz)，
1.67〜2.10(2H,m)，3.10〜3.43(1H,m)，4.37(1H,d,J＝
6.0Hz)，6.20(1H,bs) 参考例19 製造例14の目的化合物（0.1ｇ）を参考例15と同様に処
理して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセチル−３−エチル−
２−アゼチジノンおよび（３Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル
−３−エチル−２−アゼチジノンの１対１混合物（0.1
ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）：3260，1780，1710，1705cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：1.10(3H,t,J＝6.0Hz)，1.33〜1.83(2
H,m)，2.27(3H,s)，3.33〜3.73(1H,m)，4.40(1H,d,J＝
6.0Hz)，7.00(1H,bs) 実施例12 実施例10の目的化合物（0.5ｇ）を製造例13と同様に処
理して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（１−ブロモエチル）−
４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジノン（0.
46ｇ）を得る。
施光度▲［α］20 D▼：−232.9°(C＝1.14クロロホル
ム） IR（ヌジョール）：3150，3050，1755cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：0.20(9H,s)，2.00(3H,d,J＝6.3Hz)，
3.77(1H,dd,J＝5.0,11.0Hz)，4.33〜4.73(1H,m)，4.46
(1H,d,J＝5Hz)，6.33(1H,bs) 実施例13 実施例12で得られた目的化合物（0.46ｇ）を製造例14と
同様に処理して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−ト
リメチルシリルエチニル−２−アゼチジノン（0.2ｇ）
を得る。
施光度▲［α］20 D▼：−41.1°(C＝1.08，クロロホル
ム） IR（ヌジョール）：3200，2150，1755，1700cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：0.17(9H,s)，1.10(3H,t,J＝6.5Hz)，
1.67〜2.10(2H,m)，3.10〜3.43(1H,m)，4.37(1H,d,J＝
6.0Hz)，6.20(1H,bs) 参考例20 実施例13の目的化合物（0.18ｇ）を、参考例15と同様に
処理して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセチル−３−エチル
−２−アゼチジノン（0.08ｇ）を得る。
施光度▲［α］20 D▼：＋84.0°(C＝1.52，クロロホル
ム） IR（ヌジョール）：3260，1780，1710，1705cm-1 NMR(CDCl3,ppm)：1.10(3H,t,J＝6.0Hz)，1.33〜1.83(2
H,m)，2.27(3H,s)，3.33〜3.73(1H,m)，4.40(1H,d,J＝
6.0Hz)，7.00(1H,bs) 実施例14 （３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（第３級ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］−４−トリメチルシリル
エチニル−２−アゼチジノン（0.73ｇ）の塩化メチレン
（10ｍ）溶液にトリエチルアミン（１ｍ）を加え
る。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメ
チルシリル（1.2ｍ）を５℃で加えた後、室温で15時
間攪拌する。反応液を酢酸エチル（100ｍ）、10％塩
酸（10ｍ）、水（100ｍ）の混液に注ぎ、室温で30
分間攪拌する。有機層を分離し、食塩水、炭酸水素ナト
リウム水溶液、食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮する。残渣をｎ−ヘキサンから再結晶
して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（第３級ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−トリメチル
シリルエチニル−２−アゼチジノン（0.64ｇ）を得る。
施光度▲［α］21 D▼：＋39.0°(C＝1.016,クロロホル
ム） IR（ヌジョール）：3170，2200，1770，1720 NMR(CDCl3,ppm)：0.13(6H,s)，0.20(9H,s)，0.87(9H,
s)，1.23(1H,d,J＝7.2Hz)，3.17−3.30(1H,m)，4.23−
4.37(1H,m)，4.30(1H,d,J＝2.7Hz)，6.17(1H,br,s) 実施例15 トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（0.48
ｍ）を、５℃で（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−４−トリメチルシリルエチニル−
２−アゼチジノン（0.15ｇ）、トリエチルアミン（0.4
ｍ）および塩化メチレン（７ｍ）の混合液に加えた
後、反応液を室温で３時間攪拌する。反応液を酢酸エチ
ル（70ｍ）、エタノール（10ｍ）、10％塩酸（10ｍ
）および水（50ｍ）の混液に注ぎ、室温で30分間攪
拌する。
有機層を分取し、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
濃縮して、生成する結晶を集め、ｎ−ヘキサンから再結
晶して、0.13ｇの（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−４−トリメチルシリルエチニル−
２−アゼチジノンを得る。
施光度：65.14° 他の物性値は実施例８のそれと一致した。
参考例21 実施例14の目的化合物（0.3ｇ）を、参考例２続いて参
考例３と同様に処理して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセト
キシ−３−［（Ｒ）−１−（第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン（0.14ｇ）を得
る。
物性値から参考例10の目的化合物と同一であることが確
認された。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： （式中、Ｒ２はトリ（低級アルキル）シリル基、Ｒ３は
    水素原子またはトリ（低級アルキル）シリル基、 Ｒ４は水素原子または低級アルキル基、 Ｒ５は水素原子または低級アルキル基、 Ｒ６は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、アシルオキ
    シ基またはシリルオキシ基であるか、または Ｒ５とＲ６が一緒になってオキソ基であり、 をそれぞれ意味する） で示される３−置換−４−エチニル−２−アゼチジノン
    誘導体。
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