JPH07252274A - β−ラクタム誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔Ｑは水素、（Ｃ_1-6 のアルキル又はＣ_1-6 のアルコキ
シで置換されてもよい）フェニル、（Ｃ_1-6 のアルキル
又はＣ_1-6 のアルコキシで置換されてもよい）アラルキ
ルを表わし、ＲはＣ_1-6 のアルキルを表わす〕で表わさ
れるβ−ラクタム誘導体およびその立体選択的製造方
法。 【効果】 光学活性１β−メチルカルバペネム中間体と
なりうる新規なβ−ラクタム誘導体が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はβ−ラクタム誘導体及び
その光学異性体の立体選択的な製造方法に関するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】１β−メチルカルバペネムはチエナマイ
シンなどの従来のβ−ラクタム系抗生物質よりも抗菌活
性や安定性等において優れていることが知られており、
その有用性から簡便で且つ立体選択性の高い合成反応が
望まれている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は光学活
性１β−メチルカルバペネム前駆体となりえる新規なβ
−ラクタム誘導体とその立体選択的製造方法を提供する
ことである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕

【化８】 〔Ｑは水素、（Ｃ_1-6 アルキル又はＣ_1-6 アルコキシで
置換されてもよい）フェニル、（Ｃ_1-6 アルキル又はＣ
_1-6 アルコキシで置換されてもよい）アラルキルを表わ
し、ＲはＣ_1-6 のアルキルを表わす〕で表わされるβ−
ラクタム誘導体および次式で示される〔Ｉ〕の立体選択
的製造方法である。

【化９】

【０００５】本発明の出発物質である化合物〔ｉ〕は本
発明者らによるＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３４９ (１９
９２）によって製造できる。

【化１０】

【０００６】また得られた本発明化合物は次式により、
１β−メチルカルバペネム系抗菌性物質の鍵中間体へと
変換することが可能である。

【化１１】

【０００７】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
化合物はＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳにより同定し、キャピラ
リーＧＬＣ、ＨＰＬＣにより立体異性体の比を決定し
た。

【０００８】参考例１ ４−〔（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメトキシメチル−２
−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル〕−１−ｐ
−メトキシフェニル−２−アゼチジノンの合成

【化１２】 アルゴン雰囲気下３０ｍｌ ２口ナスフラスコにジ
イソプロピルアミン １８４ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ ３ｍｌ溶液を入れ、−７８℃に冷却した。１．
８７Ｎのｎ−ブチルリチムのヘキサン溶液１．０ｍｌ
（１．８ｍｍｏｌ）を加え−７８℃で１５分間攪拌し
た。その溶液に酢酸ｔ−ブチル ２１５ｍｇ（１．８ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ ３ｍｌ溶液をゆっくり滴下し−７８
℃で１５分間攪拌した。１．０Ｎの塩化トリイソプロポ
キシチタンのヘキサン溶液１．８ｍｌ（１．８ｍｍｏ
ｌ）をゆっくり加え−７８℃で１５分間攪拌した。その
溶液を−１１０℃に冷却しイミン（１） １８７ｍｇ
（０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ４ｍｌ溶液をゆっくりと
滴下し−９５℃まで自然昇温させながら３時間攪拌し
た。リン酸緩衝溶液を加え反応を停止させ、セライト濾
過し、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。濃縮後シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキ
サン：エーテル＝１：３）により精製しβ−アミノエス
テル（２）、（３）を得た。 収量 １６０ｍｇ（収率 ６３％） Ｒｆ ０．６（ヘキサン：エーテル＝２：１、２度上
げ） （Ｓ：Ｒ）＝９９： １ （ＨＰＬＣ ヘキサン：酢
酸エチル＝２：１） Ｒｔ １７．７５ｍｉｎ １９．１１ｍｉｎ 1H-NMR(CDCl₃) δ 1.33(S,9H),1.40(S,3H),3.34(dd,1
H,J=7.2 & 22.1Hz),2.59(dd,1H,J=5.6 & 20.5Hz),3.36
(S,3H),3.42(S,3H),3.47(d,2H,J=4.7Hz),3.58(d,2H,J=
3.6Hz),3.73(S,3H),4.08-4.16(m,1H),3.86-4.06(m,2H),
6.62(d,2H,J=2.3Hz),6.73(d,2H,J=2.3Hz) IR(neat) cm^-1 2950,1730,1510,1460,1370,1240,11
60,1150,960,820,760 アルゴン雰囲気下３０ｍｌナスフラスコにβ−アミ
ノエステル（４） ４８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン ９ｍｌ溶液を入れ、０℃に冷却して攪拌し
た。その溶液にトリフルオロ酢酸０．８７ｍｌ（１１．
４ｍｍｏｌ）を加え室温で２４時間攪拌した。反応溶液
を濃縮しシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサ
ン：エーテル＝１：３）により精製を行いβ−アミノ酸
（５）を得た。 収量 ３６ｍｇ（収率 ８９％） Ｒｆ ０．２（ヘキサン：エーテル＝１：１） 1H-NMR(CDCl₃) δ 1.40(S,3H),2.34(dd,1H,J=7.2 & 2
2.1Hz),2.59(dd,1H,J=5.6 & 20.5Hz),3.36(S,3H),3.42
(S,3H),3.47(d,2H,J=4.7Hz),3.58(d,2H,J=3.6Hz),3.73
(S,3H),4.08-4.16(m,1H),3.86-4.06(m,2H),6.62(d,2H,J
=2.3Hz),6.73(d,2H,J=2.3Hz) IR(neat) cm^-1 3450,2850,1700,1460,1380,1310,11
00,960,550 アルゴン雰囲気下３０ｍｌナスフラスコに実施例８
で得られたβ−アミノ酸（６） ３４ｍｇ（０．０９ｍ
ｍｏｌ）のアセトニトリル ２ｍｌ溶液を入れ攪拌し
た。トリフェニルホスフィン ２８．９ｍｇ（０．１１
ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を加え、ジピリジルジ
スルフィド ２４．０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のアセ
トニトリル溶液を加え、５５℃に加熱して７時間攪拌し
た。飽和食塩水により反応を停止させ、酢酸エチルで抽
出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝１：
３）により精製を行い、β−ラクタム（７）を得た。 収量 ２３ｍｇ（収率７５％） Ｓ：Ｒ＝９９： １ Ｒｆ ０．４（ヘキサン：エーテル＝１：２、２度上
げ） Ｒｔ ５２．７２３ｍｉｎ，６４．４１６ｍｉｎ（ＧＣ
ＳＥ３０ ５０ｍ２３０℃一定） 1H-NMR(CDCl₃) δ 1.40(S,3H),2.94(dd,1H,J=2.6 & 1
4.8Hz),3.08(dd,1H,J=5.7 & 14.8Hz),3.32(S,3H),3.38
(S,3H),3.39-3.44(m,4H),3.49-3.56(m,1H),3.79(S,3H),
4.04-4.11(m,1H),4.22(dd,1H,J=2.6 & 5.7Hz),6.85(d,2
H,J=9.0Hz),7.52(d,2H,J=9.0Hz) IR(neat) cm ^-1 2920,1750,1640,1510,1400,1295,12
40,1140,1090

【０００９】実施例１ ３−アセチル−４−〔（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメト
キシメチル−２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−
イル〕−１−ｐ−メトキシフェニル−２−アゼチジノン
の合成

【化１３】 アルゴン雰囲気下５０ｍｌ ２口フラスコにジイソプロ
ピルアミン７８ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３ｍ
ｌ溶液を入れ、−７８℃に冷却した。１．５１Ｎのｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液０．４９ｍｌ（０．７４
ｍｍｏｌ）を加え−７８℃で１５分間撹拌した。次に参
考例１で得られたβ−ラクタム（７）１２９．６ｍｇ
（０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をゆっくり滴下し−
７８℃で３０分間撹拌した。その溶液を−１００℃に冷
却しＮ−アセチルイミダゾール８４．５ｍｇ（０．７７
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３ｍｌ溶液を加え１時間かけて−７
８℃に昇温した。その後、室温で１５分間撹拌し、飽和
塩化アルミニウム水溶液を加えることにより反応を停止
させ、酢酸エチルで抽出後、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。
濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサ
ン：エーテル＝１：２）により精製を行い生成物を得
た。

【００１０】収量 １２３ｍｇ 収率 ８５％ Ｒｆ ０．４ (ヘキサン：エーテル＝１：４ ２度上
げ） Ｒｔ キャピラリガスクロマトグラフィー（ＳＥ−３
０，５０ｍ，２３０℃一定） ６８．０７０ｍｉｎ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ １．３９（ｓ，３Ｈ），
２．３５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３
８（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，４Ｈ），
３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１３（ｍ，２
Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．
６６（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，
Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９
１Ｈｚ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1 ２９００，１７５０，１７１
０，１５１０，１４６０，１２５０，１１２０，８３０

【００１１】実施例２ ３−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−〔（４
Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメトキシメチル−２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル〕−１−ｐ−メトキシ
フェニル−２−アゼチジノンの合成

【化１４】 アルゴン雰囲気下１００ｍｌナスフラスコに実施例１で
得られたβ−ラクタム（８）２４８ｍｇ（０．６３ｍｍ
ｏｌ）のトルエン８．５ｍｌ溶液を入れ−１００℃で撹
拌した。その溶液にジイソブチルアルミニウムハイドラ
イドの１．５Ｍトルエン溶液０．５０ｍｌ（０．７６ｍ
ｌ）をゆっくりと滴下した。−８５℃まで５０分間で自
然昇温しながら撹拌し、メタノールを加え反応を停止し
た。０℃で１Ｎ−ＨＣｌを加え３０分間撹拌した後、酢
酸エチルにより抽出を行った。Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、
濃縮後シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：
エーテル＝１：２）により精製した。

【００１２】収量 １９８ｍｇ 収率 ７９％ Ｒ：Ｓ＝７６：２４ Ｒｆ ０．１ (ヘキサン：エーテル＝１：４）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ １．３４−１．４２
（ｍ，６Ｈ），１．９３（ｂｒｏａｄ １Ｈ），３．１
８−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），
３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，４
Ｈ），３．５５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７８
（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．１６（ｍ，３Ｈ），６．
８４（ｄ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，
Ｊ＝９．０７Ｈｚ，２Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ２１．２２４，２１．
７９９，２２．５９０，２２．６９７，５５．４３７，
５８．３１２，５９．３３６，５９．４８０，５９．６
２４，６６．３２６，７２．６３３，７７．６２９，７
７．７７３，１０９．９９１，１１３．９９８，１１
９．５１５，１３１．１２３，１５６．１５４，１６
６．２３ ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1 ３４３０，２９００，１７５
０，１５２０，１２５０，１１５０，１１００，８４０

【００１３】実施例３ ３−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−アセチル
−１−ｐ−メトキシフェニル−２−アゼチジノンの合成

【化１５】 ３００ｍｌナスフラスコに実施例２で得られた３−ヒド
ロキシエチル−β−ラクタム（９）８４０ｍｇ（２．１
２ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン１５０ｍｌ溶液を入
れ撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸３５１ｍｇ
（２．３１ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン２０ｍｌ溶
液を室温で加え、その後加熱しメチルエチルケトン還流
中１６時間撹拌した。濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム
で中和し、酢酸エチルで抽出後、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）により精製し、生成物を得た。

【００１４】収量 ５４３ｍｇ 収率 ９７％ Ｒｆ ０．１（ヘキサン：エーテル＝１：４ ２度上
げ） Ｒ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ １．３８（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．１５
−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．
３０−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２．
６４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，
２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ） Ｓ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ １．４４（ｄ，Ｊ＝
６．２６Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．２
１−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），
４．２３−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝
２．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1 ３４２０，２９００，１７４
０，１５２０，１２５０ Ｒ〔α〕_D ²³＝−９８．６°（ｃ＝０．９，ＣＨＣ
ｌ₃ ） Ｓ〔α〕_D ²³＝−６９．２（ｃ＝０．１０，ＣＨＣ
ｌ₃ ）

【００１５】実施例４ ３−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４−アセチル−１−ｐ−メトキシフェニル−２
−アゼチジノンの合成

【化１６】 アルゴン雰囲気下５０ｍｌナスフラスコに実施例３で得
られたβ−ラクタム（１０）１１０ｍｇ（０．４２ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ９．７ｍｌ溶液を入れ撹拌した。イミダ
ゾール８４ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳＣｌ）２７９ｍｇ
（１．８５ｍｍｏｌ）を加え室温で２０時間撹拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、酢
酸エチルにより抽出後、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。濃縮
後シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エー
テル＝１：１）により精製を行い生成物を得た。

【００１６】収量 １６３ｍｇ 収率 ９９％ ｍｐ ５７−５９℃ Ｒｆ ０．５ (ヘキサン：エーテル＝１：４）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ −０．０５（ｓ，３
Ｈ），０．０１２（ｓ，３Ｈ），０．６８（ｓ，９
Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，３Ｈ），２．
１４（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．０７（ｍ，１Ｈ），
３．６９（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１
Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．
７７（ｄ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，
Ｊ＝９．２４Ｈｚ，２Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）ｃｍ^-1 ２９５０，２８７０，１７
６０，１７２０，１３７０，１１４０，１１００，９６
０

【００１７】実施例５ ３−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４−〔２−（２−ヒドロキシ）−３−エトキカ
ルボニル−３−ブテニル〕−１−ｐ−メトキシフェニル
−２−アゼチジノンの合成

【化１７】 アルゴン雰囲気下３０ｍｌ ２口ナスフラスコにジイソ
プロピルアミン２７．８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ３ｍｌ溶液を入れ−７８℃に冷却し撹拌した。１．
３９Ｎ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液０．２０ｍ
ｌ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え−７８℃で１５分間撹拌
した。その溶液にプロピオール酸エチル０．０２８ｍｌ
をゆっくり加え、−７８℃で３０分間撹拌し、その後実
施例４で得られたβ−ラクタム（１１）５２ｍｇ（０．
１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４ｍｌ溶液をゆっくり加え、−
４０℃まで自然昇温させながら１．５時間撹拌した。反
応溶液を飽和塩化アルミニウム水溶液に注ぎ反応を停止
し、酢酸エチルで抽出後Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。濃縮
後シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エー
テル＝１：１）により精製を行い生成物を得た。

【００１８】収量 ６４．７ｍｇ 収率 ９９％ Ｒｆ ０．５（ヘキサン：エーテル＝１：２ ２度上
げ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ −０．１１−０．０４
（ｍ，６Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．
３１（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），３．０８−
３．１０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．０
９−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１．９
８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２
Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1 ３４００，２９００，２２１
０，１７５０，１５２０，１３８０，１２６０

【００１９】実施例６ ３−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４−〔２−（２−アセチルオキシ）−３−エト
キシカルボニル−３−ブテニル〕−１−ｐ−メトキシフ
ェニル−アゼチジノンの合成

【化１８】 アルゴン雰囲気下３０ｍｌナスフラスコに実施例５で得
られたアルコール体（１２）の塩化メチレン５．９ｍｌ
溶液を入れ撹拌した。室温で４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン（ＤＭＡＰ）２４．９ｍｇ（０．２０ｍｍｏ
ｌ）と無水酢酸０．０２６ｍｌ（０．２７ｍｍｏｌ）を
加え、室温で１３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出後、Ｎａ
₂ ＳＯ₄で乾燥した。濃縮後シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（ヘキサン：エーテル＝１：１）により精製を
行い生成物を得た。

【００２０】収量 ７０ｍｇ 収率 ９９％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ −０．０９−０．０６
（ｍ，６Ｈ），０．６８（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．
３７（ｍ，６Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．９７
（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．
７２（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．３７（ｍ，４Ｈ），
４．６９（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８
（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1 ３０００，２２３０，１７５
０，１７２０，１５２０，１２５０

【００２１】実施例７ ３−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４−〔２−（３−エトキシカルボニル−１，３
−ブタジエニル）〕−１−ｐ−メトキシフェニル−２−
アゼチジノンの合成

【化１９】 アルゴン雰囲気下３０ｍｌナスフラスコに酢酸パラジウ
ム０．６５ｍｇ（０．００２９ｍｍｏｌ）とトリフェニ
ルホスフィン７．６ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）のジオ
キサン０．７ｍｌ溶液を入れ撹拌した。その溶液に実施
例６で得られたアセテート（１３）３０ｍｇ（０．０５
８ｍｍｏｌ）のジオキサン１ｍｌ溶液を加え、後にギ酸
５．３ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）のジオキサン０．７
ｍｌ溶液を加え８０℃に加熱し２２時間撹拌した。室温
に冷却し、フロリジールを用い濾過を行い、濾液を濃縮
後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エ
ーテル＝１：２）により精製した。

【００２２】収量 ２６ｍｇ 収率 ９８％ Ｒｆ ０．６（ヘキサン：エーテル＝１：２）２度上げ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ −０．０６（ｓ，３
Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），０．６９（ｓ，９Ｈ），
１．１１−１．３１（ｍ，６Ｈ），２．９１−２．９３
（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．
２６（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，
１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１５．１８Ｈｚ，２Ｈ），
６．１３（ｄ，Ｊ＝１６．１７，１Ｈ），６．７４
（ｄ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝
９．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈ
ｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1 ２９５０，２２８０，１７５
０，１７２０，１５２０，１２５０，１１８０，８４０

【００２３】実施例８ ３−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４−〔２−（３−エトキシカルボニル−１，３
−ブタジエニル）〕−２−アゼチジノンの合成

【化２０】 ３０ｍｌフラスコに実施例７で得られたジエニルエステ
ル（１４）６０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニト
リル１．４ｍｌ溶液を入れ、−２０℃に冷却し撹拌し
た。その溶液に硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）３
５９ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の水２．２ｍｌ溶液をゆ
っくりと加え−１５℃まで自然昇温させながら３０分間
撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、
続いて１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化アンモニウム水溶液
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、シ
リカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル
＝１：３）により精製した。

【００２４】収量 ３５ｍｇ 収率 ７６％ Ｒｆ ０．３（ヘキサン：エーテル＝１：２）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ −０．０４（ｓ，３
Ｈ），０．００５（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，９
Ｈ），１．００−１．２９（ｍ，６Ｈ），２．７１−
２．８６（ｍ，１Ｈ），４．０−４．１９（ｍ，３
Ｈ），４．３８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），５．４９（ｑ，
Ｊ＝６．９３，８．５８Ｈｚ，２Ｈ），５．８（ｂｒｏ
ａｄ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１
Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1 ３３００，２９００，１７６
０，１７２０，１１７０，８２０

【００２５】参考例２ ３−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４−〔３−（１−カルボエトキシブテニル〕−
２−アゼチジノンの合成

【化２１】 アルゴン雰囲気下３０ｍｌナスフラスコに、５％Ｐｄ−
Ｃ ２．３ｍｇ（０．００１１ｍｍｏｌ）と実施例８で
得られたジエニルエステル（１５）３９ｍｇ（０．１１
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ７．８ｍｌ溶液を入れた。水素雰囲
気下とし室温で１．５時間撹拌した。セテイト濾過を行
い、濾液を濃縮した。シリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー（ヘキサン：エーテル＝１：２）により精製した。

【００２６】収量 ３７ｍｇ 収率 ９５％ β：α＝＞９９：１ Ｒｆ ０．６（ヘキサン：エーテル＝１：２ ３度上
げ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ０．００（ｓ，６
Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），１．０４−１．０９
（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７５−
２．７７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，ｄ，Ｊ＝２．２
９，４．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２
６，６．９３Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｂｒｏａｄ，１
Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．
８０（ｄ，ｄ，Ｊ＝７．９２，７．５９Ｈｚ，１Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ −４．３５，１４．２
２，１５．６２，２２．９１，２５．７３，４０．４
７，５４．０５，６１．４８，６２．１６，６４．９
３，１２２．３７，１４８．４５，１６６．１１，１６
８．４３ ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1 ３３００，２９５０，１７６
０，１７２０，１２５０，１１８０，８３０

【００２７】参考例３ ３−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−
（１−カルボエトキシブテニル）〕−２−アゼチジノン
の合成

【化２２】 １００ｍｌナスフラスコに参考例２で得られたα，β−
不飽和エステル（１６）３７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）
のメタノール２．８ｍｌ溶液を入れ撹拌した。２Ｎ−Ｈ
Ｃｌ ０．１４ｍｌを加え室温で１０時間撹拌した。
０．１Ｎ−Ｎａ₂ＨＰＯ₄ aqと１０％Ｋ₂ ＣＯ₃ aqを加
え反応を停止し、溶媒量が約１／２になるまで濃縮後、
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濃縮後シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）により精製した。

【００２８】収量 １９．９ｍｇ 収率 ８２％ Ｒｆ ０．３（酢酸エチル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ １．１５（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．３１（ｍ，６
Ｈ），２．３９（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），２．５３（ｑ，
Ｊ＝６．７６，７．２６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．
９１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，ｄ，Ｊ＝２．３１，
５．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２４（ｍ，３
Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．
３６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），６．８６（ｑ，Ｊ＝７．５
９，８．２５Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1 ３３００，２９８０，１７５
０，１６６０，１３００，１２００，７６０

【００２９】参考例４ ３−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシ〕−４−（３−オキソ−
１−カルボエトキシブチル）−２−アゼチジノンの合成

【化２３】 ３０ｍｌナスフラスコに参考例３で得られたα，β−不
飽和エステル（１７）１９．９ｍｇ（０．０８２ｍｍｏ
ｌ）の酢酸：Ｈ₂ Ｏ＝１：１の３ｍｌ溶液を入れ撹拌し
た。テトラクロロパラジウム酸ナトリウム４．８ｍｇ
（０．０１６ｍｍｏｌ）と過酸化ｔ−ブチル（ＴＢＨ
Ｐ）１１．３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応
溶液を７０℃に加熱し２５時間撹拌後、反応溶液を氷水
に注ぎ、塩化メチレンにより抽出した。無水硫酸ナトリ
ウムにより乾燥し、濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（酢酸エチル）により精製した。

【００３０】収量 １５ｇ 収率 ７１％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ １．１４−１．３１
（ｍ，９Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．
９８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝１５．７，９．
９Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，１Ｈ），
４．１９−４．２３（ｍ，３Ｈ），６．３９（ｓ，１
Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1 ３３００，２９５０，１７４
０，１３００，１１８０，７５０

【００３１】

【発明の効果】立体選択的にβ−ラクタム誘導体を得る
ことができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔Ｑは水素、（Ｃ_1-6 のアルキル又はＣ_1-6 のアルコキ
   シで置換されてもよい）フェニル、（Ｃ_1-6 のアルキル
   又はＣ_1-6 のアルコキシで置換されてもよい）アラルキ
   ルを表わし、ＲはＣ_1-6 のアルキルを表わす〕で表わさ
   れるβ−ラクタム誘導体。
2. 【請求項２】 次の（ａ）〜（ｄ）の工程を含む、一般
   式〔Ｉ′〕 【化２】 〔Ｑは水素、（Ｃ_1-6 のアルキル又はＣ_1-6 のアルコキ
   シで置換されてもよい）フェニル、（Ｃ_1-6 のアルキル
   又はＣ_1-6 のアルコキシで置換されてもよい）アラルキ
   ルを表わし、ＲはＣ_1-6 のアルキルを表わす〕で表わさ
   れるβ−ラクタム誘導体の立体選択的製造方法。 （ａ）一般式〔ｉ〕 【化３】 〔Ｑは前記と同じ意味を表わし、Ｚは水素、Ｃ_1-6 アル
   キル、（Ｃ_1-6 のアルキル、Ｃ_1-6 のアルコキシ又はハ
   ロゲンで置換されてもよい）フェニル、Ｃ_1-6 アルコキ
   シ又はＣ_1-6 アルキルチオを表わす〕で表わされる化合
   物とＮ−アセチルイミダゾールとを反応させ一般式〔i
   i〕 【化４】 〔Ｑ、Ｚは前記と同じ意味を表わす〕で表わされる化合
   物を得る工程。 （ｂ）（ｃ）工程で得られた化合物〔ii〕を還元した
   後、トリフルオロメタンスルホン酸で処理することによ
   る一般式〔iii 〕 【化５】 〔Ｑは前記と同じ意味を表わす〕で表わされる化合物を
   得る工程。 （ｃ）（ｂ）工程で得られた化合物〔iii 〕のヒドロキ
   シ基をｔ−ブチルジメチルシリル基で保護した後、プロ
   ピオール酸アルキルエステルと反応することによる一般
   式〔iv〕 【化６】 〔Ｑ、Ｒは前記と同じ意味を表わす〕で表わされる化合
   物を得る工程。 （ｄ）（ｃ）工程で得られた化合物〔iv〕を還元するこ
   とによる一般式〔Ｉ′〕 【化７】 〔Ｑ、Ｒは前記と同じ意味を表わす〕で表わされる化合
   物を得る工程。