JP3856822B2 - 抗カビ剤の合成に有用なキラル中間体の調製プロセス - Google Patents
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Description
本発明は、三置換テトラヒドロフラントリアゾールまたはイミダゾール抗カビ剤の調製に有用なキラル中間体の調製プロセスを包含する。
PCT国際公開WO89/04829号、米国特許第5,039,676号、およびPCT国際公開WO93/09114号は、抗カビ剤としての有用性を有する置換テトラヒドロフランアゾールおよびイミダゾール化合物を開示する。これらの化合物を合成する多くのプロセスが知られている。
PCT国際出願PCT/US92/08981号は、以下の式のトシレート中間体を介した三置換テトラヒドロフランアゾール抗カビ剤の合成プロセスを開示する:
ここで、Xは、共にFであり、あるいは共にClであり、あるいは一方がFであり他方がClである。
PCT国際出願PCT/US94/04355号は、式(I)のキラル中間体を調製するプロセスを記載する:
ここで:aはCHまたはNであり;X1およびX2は、独立してFまたはClであり;およびEは-SO2R6(ここでR6は、C1-C6アルキル、アリール、置換アリールまたは-CF3である)である。式(I)の化合物は、テトラヒドロフランアゾールまたはイミダゾール抗カビ剤の調製における中間体として有用である。
発明の要旨
本発明は、式(II)のキラル化合物を調製するプロセスを提供する:
ここで、X1およびX2は、独立してFまたはClであり、YはCl、BrまたはIである。
本発明のプロセスは、以下の式のトリオール
(ここで、X1およびX2は先に定義した通りである)を触媒存在下でアセトンと反応させた後、Cl2、Br2またはI2から選択されるハロゲン、あるいはNBSまたはNISと反応させて、式(II)の化合物を形成することを包含する。
好ましくは、上記触媒はI2である。
本発明はまた、以下の工程を包含する式(II)の化合物を調製するプロセスを提供する:
(a)非水性塩基を用いて以下の式のキラル化合物を脱プロトン化し
ここで:
RはC1-C6アルキルであり;
R1またはR2の一方はHであり他方は-C(CH3)3または-CCl3であり、あるいはR1およびR2は共にC1-C6アルキルであり、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素と一緒になって6員炭素環式環を有し、
次いで、以下の式の化合物で処理し
ここで、X1およびX2は先に定義した通りであり、Lは脱離基であり、
以下の式のキラル化合物をそれぞれ形成する工程
ここでX1、X2、R、R1およびR2は先に定義した通りである;
(b)工程(a)の生成物を水素還元剤により還元し、以下の式のキラルトリオールを形成する工程;
ここでX1およびX2は先に定義した通りである;および
(c)工程(b)で得られたトリオールを触媒存在下でアセトンと反応させた後、Cl2、Br2またはI2から選択されるハロゲン、あるいはNBSまたはNISと反応させて、式(II)のキラル化合物を形成する工程。
本発明はさらに、式(II)の化合物を式(I)の化合物に転化するプロセスを提供する:
ここで:aはCHまたはNであり;X1およびX2は、独立してFまたはClであり;およびEは-SO2R6(ここでR6は、C1-C6アルキル、アリール、置換アリールまたは-CF3である)である。このプロセスは、以下の工程を包含する:
(d)式(II)の化合物をアルカリ金属トリアゾールまたはイミダゾールで処理して、以下の式のキラル化合物を形成する工程
ここでX1およびX2は先に定義した通りである;
(e)工程(d)の生成物を酸水溶液で加水分解して以下の式のジオール中間体を形成し
次いで、H5IO6、NaIO4またはPb(OAc)4を用いて該ジオールを酸化的に開裂し、以下の式のアルデヒドを形成する工程
ここでX1およびX2は先に定義した通りである;
(f)工程(e)で得られたアルデヒドを水素還元剤で還元し、以下の式のアルコールを形成する工程
ここでX1およびX2は先に定義した通りである;および
(g)工程(f)で得られたアルコールを式E-X(ここで、XはClまたはBrであり、Eは先に定義した通りである)の化合物で処理して、式(I)の化合物を形成する工程。
別の実施態様においては、本発明は、式(III)の化合物を調製するプロセスを提供する:
式(III)の化合物は、式(II)の化合物のエナンチオマーである。この実施態様においては、本発明のプロセスは、以下の工程を包含する:
(ai)非水性塩基を用いて以下の式のキラル化合物を脱プロトン化し
ここで:
RはC1-C6アルキルであり;
R1またはR2の一方はHであり他方は-C(CH3)3または-CCl3であり、あるいはR1およびR2は共にC1-C6アルキルであり、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素と一緒になって6員炭素環式環を有し、
次いで、以下の式の化合物で処理し
ここで、X1およびX2は先に定義した通りであり、Lは脱離基であり、
以下の式のキラル化合物をそれぞれ形成する工程
ここでX1、X2、R、R1およびR2は先に定義した通りである;および
(bi)工程(ai)の生成物を還元剤で還元し、以下の式のキラルトリオールを形成する工程
ここで、X1およびX2は先に定義した通りである;および
(ci)工程(bi)で得られたトリオールを触媒存在下でアセトンと反応させた後、Cl2、Br2またはI2から選択されるハロゲン、あるいはNBSまたはNISと反応させて、式(III)のキラル化合物を形成する工程。
この実施態様においては、本発明は、式(III)の化合物を式(I)の化合物のエナンチオマー(すなわち、式(IV)の化合物)に転化するプロセスをさらに包含する:
ここで:aは、CHまたはNであり;X1およびX2は、独立してFまたはClであり;およびEは-SO2R6(ここでR6は、C1-C6アルキル、アリル、置換アリールまたは-CF3である)である。このプロセスは、以下の工程を包含する:
(di)式(III)の化合物をアルカリ金属トリアゾールまたはイミダゾールで処理して、以下の式のキラル化合物を形成する工程
ここでX1およびX2は先に定義した通りである;
(ei)工程(di)の生成物を酸水溶液で加水分解して以下の式のジオール中間体を形成し
次いで、H5IO6、NaIO4またはPb(OAc)4を用いて該ジオールを酸化的に開裂し、以下の式のアルデヒドを形成する工程
ここでX1およびX2は先に定義した通りである;
(fi)工程(ei)で得られたアルデヒドを水素還元剤で還元し、以下の式のアルコールを形成する工程
ここでX1およびX2は先に定義した通りである;および
(gi)工程(fi)で得られたアルコールを式E-X(ここで、XはClまたはBrであり、Eは先に定義した通りである)の化合物で処理して、式(IV)の化合物を形成する工程。
詳細な説明
本明細書において用いられる用語の定義は以下の通りである:
「アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル鎖を意味する;
「アリール」は、C6-C10の炭素環式芳香族基(例えば、フェニル、またはナフチル)を意味し;そして「置換アリール」は、ハロゲノ、C1-C6アルキル、NO2またはCF3から選択される1〜3個の置換基を有するアリール基を意味する;
「ハロゲノ」は、Cl、BrまたはIを意味する;
「脱離基」は、求核剤(例えば、Cl、Br、I、または-OSO2R6(ここで、R6は、C1-C6アルキル、アリール、置換アリールまたは-CF3である))により容易に置換される置換基を意味する;
「水素還元剤」は、LiAlH4、NaBH4、LiBH4、NaBH3CN、またはNaBH4とLiClとの組み合わせを意味する;
「触媒」は、アセトンと工程(b)および(bi)のキラトリオールとの反応を触媒し、環式ケタール基を形成し得る試薬を意味し、好ましくはヨウ素である;
「酸触媒」は、本明細書に記載されるようにケトンまたはアルデヒドとリンゴ酸と間の反応を触媒し、以下の一般式の化合物を形成し得るルイス酸(例えば、BF3・OEt2)またはプロトン性酸(例えば、p-TSAまたはH2SO4)を意味する:
「酸水溶液」は、酸(例えば、HCl)の水溶液を意味する;
「アルカリ金属トリアゾールまたはイミダゾール」は、それぞれ、トリアゾールまたはイミダゾール由来のアニオンのアルカリ金属塩(例えば、ナトリウムトリアゾール、カリウムトリアゾール、リチウムトリアゾール、ナトリウムイミダゾール、カリウムイミダゾール、またはリチウムイミダゾール)を意味する;
「塩基」は、カルボン酸を脱プロトン化し得、およびエステル化反応を触媒し得る塩基性化合物を意味し、適度な塩基、水酸化物塩基、第三級アミン塩基、Bu4NOHおよびBu4NFを包含する;
「適度な塩基」は、Na2CO3、Li2CO3またはK2CO3を意味する;
「水酸化物塩基」は、アルカリ金属水酸化物(例えば、NaOH、KOH、LiOH)を意味する;
「第三級アミン塩基」は、ピリジン、DMAP、
塩基のような塩基を意味する;
「非水性塩基」は、カルボアニオンを発生し得る非求核試薬(例えば、LiN[Si(CH3)3]2、NaN[Si(CH3)3]2、KN[Si(CH3)3]2、KN[CH(CH3)2]2、NaN[CH(CH3)2]2またはLiN[CH(CH3)2]2)を意味する;および
「水混和性有機溶媒」は、水に溶解し、かつ水素還元剤との使用に適切な有機溶媒を意味し、THFまたはC1-C6アルカノール(例えば、MeOH、EtOHおよびiPrOH)を包含する。
本明細書において用いられる以下の試薬および溶媒は、略記により表される:メタノール(MeOH);テトラヒドロフラン(THF);ジエチルエーテル(Et2O);t-ブチルメチルエーテル(TBME);リチウムジイソプロピルアミド(LDA);トリエチルアミン(Et3N);ジイソプロピルエチルアミン
酢酸エチル(EtOAc);エタノール(EtOH);N,N-ジメチルホルムアミド(DMF);リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS);4-ジメチルアミノピリジン(DMAP);p-トルエンスルホニルクロライド(トシルクロライドまたはTsCl);メタンスルホニルクロライド(メシルクロライドまたはMsCl);p-トルエンスルホン酸(pt-TSA);テトラブチル水酸化アンモニウム(Bu4NOH);テトラブチルアンモニウムフルオライド(Bu4NF);トリメチルシリルトリフレート(TMSOTf);(R)-(+)-α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニルアセチルクロライド((R)-MTPACl);四酢酸鉛(Pb(OAc)4);N-ブロモスクシンイミド(NBS);N-ヨードスクシンイミド(NIS)。
本発明は、反応スキーム1に示すように、式(II)の化合物を調製するプロセス、および式(II)の化合物を式(I)の化合物に転化するプロセスを包含する。
反応スキーム1の工程(a)においては、L-リンゴ酸のジエステル(V)(ここで、RはC1-C6アルキルである)、または式(XIX)のL-リンゴ酸誘導体(ここで、R、R1およびR2は先に定義した通りである)を、適切な溶媒(例えば、THF)中、-100℃〜0℃、好ましくは-80℃〜-20℃で非水性塩基(例えば、LiHMDS)により処理することによって脱プロトン化する。得られるアニオンを-100℃〜0℃、好ましくは-80℃〜-10℃で式(VI)の化合物(ここで、X1、X2およびLは先に定義した通りである)と反応させ、次いでKH2PO4(水溶液)でクエンチし、有機溶媒(例えば、EtOAc)で抽出して、それぞれ、生成物(VII)または(XX)を得る。
工程(b)においては、化合物(VII)または(XX)を、適切な溶媒(例えば、水混和性有機溶媒、好ましくは、THF、MeOH、EtOHまたはiPrOH)中、必要に応じて水の存在下で、-30℃〜50℃、好ましくは-10℃〜30℃、最も好ましくは0℃〜25℃で水素還元剤(例えば、LiBH4、またはNaBH4とLiClとの混合物)により処理して、トリオール生成物(VIII)を得る。より反応性の強い水素還元剤(例えば、LiAlH4)を用いる場合には、反応は、有機溶媒(例えば、THFまたはEt2O)中、無水条件下で行なわれる。
工程(c)においては、トリオール(VIII)を、0℃〜50℃、好ましくは10℃〜30℃、最も好ましくは約25℃で、アセトンおよび触媒(例えば、触媒量のI2)と反応させる。反応混合物を、-50℃〜25℃、好ましくは-30℃〜0℃で、ハロゲン(好ましくはI2)および適度な塩基(例えば、Na2CO3)により、あるいはNBSまたはNISにより処理し、次いで、Na2S2O3、水および適度な塩基(例えば、K2CO3)の混合物でクエンチし、そして有機溶媒(例えば、EtOAc)で抽出し、式(II)の化合物を得る。
工程(d)においては、式(II)の化合物を、適切な溶媒(例えば、DMSOまたはDMF)中、50℃〜150℃、好ましくは80℃〜120℃、最も好ましくは100℃〜110℃で、式(X)のアルカリ金属トリアゾールまたはイミダゾール(ここで、Mは、Li、NaまたはKから選択されるアルカリ金属であり、aは先に定義した通りである)で処理し、式(IX)の化合物を得る。
工程(e)においては、化合物(IX)を、0℃〜50℃、好ましくは20℃〜30℃で、酸水溶液(例えば、HCl水溶液)および適切な溶媒(例えば、THF)で処理することにより加水分解し、次いで、0℃〜50℃、好ましくは20℃〜30℃で、H5IO6、NaIO4、またはPb(OAc)4で処理し、次いでNa2S2O3、水および適度な塩基(例えば、K2CO3)の混合物でクエンチし、そして有機溶媒(例えば、EtOAc)で抽出し、アルデヒド(XI)を得る。
工程(f)においては、アルデヒド(XI)を、適切な溶媒(例えば、水混和性有機溶媒、好ましくは、THF、MeOH、EtOHまたはiPrOH、より好ましくは、MeOHまたはiPrOH)中で、-30℃〜50℃、好ましくは-10℃〜30℃、最も好ましくは0℃〜25℃で水素還元剤(例えば、NaBH4)により処理して、式(XII)のアルコールを得る。より反応性の強い水素還元剤(例えば、LiAlH4)を用いる場合には、反応は、有機溶媒(例えば、THFまたはEt2O)中、無水条件下で行なわれる。
工程(g)においては、アルコール(XII)を、塩基および適切な溶媒の存在下、式E-Xの化合物(ここで、XはClまたはBr、好ましくはClであり、Eは先に定義した通りであり、好ましくは-SO2C6H4CH3または-SO2C6H4Clである)により処理し、式(I)の化合物を形成する。塩基が水酸化物塩基(例えば、NaOH)である場合には、溶媒は好ましくはTHFであり、塩基が第三級アミン塩基(例えば、ピリジン)である場合には、溶媒は好ましくはCH2Cl2である。
別の実施態様においては、本発明は、反応スキーム2に示すように、化合物(II)のエナンチオマー(例えば、式(III)の化合物)を調製するプロセス、および式(III)の化合物を化合物(I)のエナンチオマー(例えば、式(IV)の化合物)に転化するプロセスを包含する。
反応スキーム2の工程(ai)においては、D-リンゴ酸のジエステル(XIII)(ここで、RはC1-C6アルキルである)、または式(XXI)のD-リンゴ酸誘導体(ここで、R、R1およびR2は先に定義した通りである)を、反応スキーム1の工程(a)について記載したのと本質的に同様の手順により、それぞれ、生成物(XIV)または(XXII)に転化する。
工程(bi)〜(gi)を、反応スキーム1の工程(b)〜(g)について記載したのと本質的に同様の手順により行い、式(III)および(IV)の化合物を得る。
式(V)および(XIII)の化合物は公知であり、標準的な方法を用いるL-またはD-リンゴ酸のエステル化によりそれぞれ調製され得る。
式(XIX)および(XXI)の化合物は、標準的な方法を用いてL-またはD-リンゴ酸からそれぞれ調製され得る。例えば、L-またはD-リンゴ酸を、酸触媒(例えば、BF3・OEt2、p-TSAまたはH2SO4)の存在下、適切な溶媒(例えば、CH2Cl2、ペンタン、THFまたはトルエン)中で、以下の式の化合物
(ここで、R1およびR2は先に定義した通りである)と反応させることにより、それぞれ、以下の式の化合物を得る
次いで、化合物(XXIII)または(XXIV)を、標準的な方法(例えば、エーテル溶媒(例えば、Et2OまたはTHF)中でのジアゾメタンによる処理、あるいは、塩基の存在下での式R-Lの化合物(ここで、RおよびLは先に定義した通りである)による処理)を用いてエステル化し、それぞれ所望の化合物(XIX)または(XXI)を形成する。
式(XIX)または(XXI)の化合物はまた、式(V)または(XIII)を酸触媒(例えば、BF3・OEt2、p-TSAまたはH2SO4)の存在下、適切な溶媒(例えば、CH2Cl2、ペンタン、THFまたはトルエン)中で、以下の式の化合物
(ここで、R1およびR2は先に定義した通りである)と処理することにより、式(V)または(XIII)の化合物からそれぞれ調製され得る。
R1またはR2の一方がHであり他方が-C(CH3)3である式(XIX)または(XXI)の化合物もまた、それぞれ、L-またはD-リンゴ酸を[(CH3)3Si]2NHおよび(CH3)3SiClと反応させ、次いで、TMSOTfの存在下、適切な溶媒(例えば、CH2Cl2)中で-40℃〜10℃、好ましくは-25℃〜0℃で、(CH3)3CCHOで処理することにより調製され得る。
式(VI)および(X)の化合物は公知であり、確立された方法によって容易に調製され得る。
以下の調製例および実施例は、本発明のプロセスの例示である。
調製例1
(-)-L-リンゴ酸6.7mg(50mmol)およびMeOH 100mLを混合し、次いで、p-TSOH 0.95g(50mmol)を加える。混合物を12時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、減圧下で残渣まで濃縮する。残渣を30mLのCH2Cl2に溶解し、そして30mLの飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄する。水層をCH2Cl2(3x10mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水MgSO4で乾燥する。減圧下で濃縮し、6.35g(78%収率)の生成物P-1Aを得る。MS m/z 163.2(M+1)。
MeOHの代わりにEtOHまたはiPrOHを用いることにより、本質的に同じ手順で化合物P-1BおよびP-1Cをそれぞれ調製した:
化合物P-1Bの(R)-異性体(例えば、化合物P-1D)もまた、(R)-(+)-L-リンゴ酸から本質的に同様の手順により調製した:
調製例2
CH2Cl2 0.5mL中の化合物P-1B 57mg(0.3mmol)の溶液を0℃〜10℃で、ピリジン0.3mLおよび(R)-MTPACl 101mg(0.4mmol)で処理することにより、化合物P-1Bのエナンチオマー純度を測定した。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、5%HCl(水溶液)0.5mLを加える。水相をCH2Cl2で抽出し、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥する。減圧下で濃縮し、180mgの生成物を得る。生成物を1H NMR(CDCl3,300MHz)により分析し、ジアステレオマーの比率を決定する:98%の(S),(R)-異性体(化合物P-2A)、3.62ppm(二重線、J=1.16Hz);および2%の(R),(R)-異性体(化合物P-2B)、3.54ppm(二重線、J=1.10Hz)。
実施例1
36.1g(0.19mol)の化合物P-1Bおよび95mLのTHFを、窒素雰囲気下で混合する。混合物を-78℃で攪拌し、THF中のLiHMDSの1.0M溶液380mL(0.38mol)を徐々に加える(滴下する)。-78℃で30分間攪拌し、-20℃まで徐々に加温し、ついで-78℃まで冷却する。THF95mL中の2-(2',3'-ジフルオロフェニル)-3-ヨード-1-プロペン26.6g(95mmol)の溶液を徐々に加える(滴下する)。-78℃で30分間、次いで-20℃で終夜攪拌する。0℃まで加温し、5%KH2PO4(水溶液)100mLでクエンチし、EtOAc200mLで抽出する。水相をEtOAc(3x100mL)で抽出し、有機抽出液を合わせ、そして5%HCl(水溶液)および100mLのブラインで連続的に洗浄し、次いでMgSO4で乾燥する。減圧下で濃縮し、37.6gの残渣を得る。残渣を、THF中の(nBu)4NFの1M溶液5mLおよびヘキサン10mLと混合し、室温で30分間攪拌する。減圧下で残渣まで濃縮し、クロマトグラフ(シリカゲル、ヘキサン中の20%アセトン)に供し、27.63g(85%収率)の生成物1(a)を得る。[α]D 22.8=+18.2°(c=1.0、MeOH)。高分解能MS:M+ 343.1349、理論値343.1357。
1H NMR(CDCl3,300MHz)によれば、生成物1(a)は、93%の2S,3S-異性体1(a)(i)と7%の2S,3R-異性体1(a)(ii)との混合物であることがわかる:
0.73g(19.2mmol)のNaBH4、0.80g(19.2mmol)のLiCl、および16mLのTHF/水(1:1)を混合する。混合物を0℃で攪拌し、THF2mL中の工程(a)の生成物1(a)2.75g(8.0mmol)の溶液を加える。混合物を室温で24時間攪拌し、次いで1N NaOH(水溶液)4mLを加え、16時間攪拌する。2N HCl(水溶液)を加えて混合物をpH3〜4まで酸性化し、次いでEtOAc(5x5mL)で抽出する。有機抽出液を合わせ、飽和K2CO3(水溶液)で洗浄し、MgSO4で乾燥する。減圧下で濃縮し、1.60(77%収率)の生成物を得る。[α]D 25=-4.1°(c=1.0、MeOH)。MS m/z 259.2(M+1)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)によれば、生成物1(b)は、94%の2S,3S-異性体1(b)(i)と6%の2S,3R-異性体1(b)(ii)との混合物であることがわかる:
工程(b)の生成物1(b)2.31g(9.0mmol)およびアセトン18mLを混合し、室温で攪拌し、0.69g(0.27mmol)のI2を加える。室温で4時間攪拌し、次いで-25℃〜-30℃まで冷却し、(無水)Na2CO3 3.82g(36mmol)を加える。5.67g(22.5mmol)のI2を徐々に(8回に分けて)加え、-25℃で24時間攪拌する。0℃まで徐々に加温し、30分間攪拌し、次いで、飽和K2CO3(水溶液)中のNa2S2O3の20%溶液18mLを加える。EtOAc(5x10mL)で抽出し、抽出液を合わせ、飽和K2CO3(水溶液)中のNa2S2O3の20%溶液で洗浄する(was)。MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、100%収率の生成物1(c)を得る(この生成物は、工程(d)において直接使用され得る)。1H NMR分析によれば、生成物1(c)は97%の純度であり、かつ、化合物1(c)(i)と化合物1(c)(ii)との91:9の混合物であることがわかる:
生成物1(c)をクロマトグラフィー(シリカゲル、82:10:7:1 CH2Cl2/ヘキサン/MeOH/NH4OH)により精製し、3.17g(84%収率)の化合物1(c)(i)を得る。MS m/z 425.0(M+1)。
工程(c)の生成物1(c)2.54g(6.0mmol)、DMSO 6mL、およびナトリウム1,3,4-トリアゾール1.64g(18mmol)を混合する。混合物を100℃〜105℃で24時間攪拌し、次いで、室温まで冷却する。24mLの水と6mLのEtOAcとで分配する。水層をEtOAc(5x3mL)で抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥する。減圧下で残渣まで濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、82:10:7:1 CH2Cl2/ヘキサン/MeOH/NH4OH)により精製し、1.56g(69%収率)の化合物1(d)を得る。MS m/z 366.4(M+1)。生成物1(d)は、化合物1(d)(i)と化合物1(d)(ii)との90:10の混合物である:
工程(d)の生成物1(d)0.78g(2.13mmol)、THF 2.1mL、および1N HCl(水溶液)2.1mLを混合し、室温で3時間攪拌する。H5IO6を0.73g(3.2mmol)加え、24時間攪拌する。飽和K2CO3(水溶液)中のNa2S2O3の20%溶液8mLを加え、次いで4mLの水で希釈した。EtOAc(5x10mL)で抽出し、抽出液を合わせ、飽和K2CO3(水溶液)中のNa2S2O3の20%溶液で洗浄する。MgSO4で乾燥し、次いで、減圧下で残渣まで濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中の5%MeOH)により精製し、0.49g(79%収率)の化合物1(e)を得る。MS m/z 294.1(M+1)。生成物1(e)は、化合物1(e)(i)と化合物1(e)(ii)との90:10の混合物である:
工程(e)の生成物1(e)0.40g(1.36mmol)およびMeOH 2.7mLを混合し、次いで10℃まで冷却し、そして0.052g(1.36mmol)のNaBH4を加える。混合物を1時間攪拌し、次いで1mLの1N NaOH(水溶液)を加え、そして15分間攪拌する。EtOAc(5x2mL)で抽出し、抽出液を合わせ、飽和K2CO3(水溶液)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥する。減圧下で残渣まで濃縮し、0.40g(100%収率)の化合物1(f)を得る。MS m/z 296.1(M+1)。[α]D 27=-48.8°(c=0.85、CHCl3)。1H NMR(CDCl3,300MHz)分析によれば、生成物1(f)は、94%のR,R-異性体1(f)(i)と6%のR,S-異性体1(f)(ii)との混合物であることがわかる:
実施例2
実施例1の工程(a)と本質的に同一の手順に従い、2.85g(15mol)の化合物P-1Dおよび対応する量の他の試薬を用いて、1.93g(75%収率)の生成物2(a)を調製した。[α]D 25=-14.54°(c=1.0、MeOH)。MS m/z 343.2(M+1)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)によれば、生成物2(a)は、94%の2R,3R-異性体2(a)(i)と6%の2R,3S-異性体2(a)(ii)との混合物であることがわかる:
実施例3
調製例1により得られた化合物P-1C(65mg、0.3mmol)を、実施例1の工程(a)と本質的に同一の手順により、2-(2',3'-ジフルオロフェニル)-3-ヨード-1-プロペン84mgおよびLiHMDS(0.93mmol)で処理し、67mg(60%収率)の生成物3(a)を得る。MS m/z 371.4(M+1)。
実施例4
実施例1の工程(b)の生成物1(b)28mg(0.1mmol)およびCH3CN(0.2mL)を混合し、混合物を攪拌し、次いで42mg(0.4mmol)のNa2CO3を加える。混合物を-25℃〜-20℃まで冷却し、63mg(0.25mmol)のヨウ素を加え、そして-25℃で3時間攪拌する。混合物を0℃まで徐々に加温し、6時間攪拌し、次いで、飽和K2CO3(水溶液)中のNa2S2O3の20%溶液0.5mLでクエンチする。EtOAc(5x2mL)で抽出し、合わせた抽出液を、飽和K2CO3(水溶液)中の20%Na2S2O3で洗浄する。合わせた抽出液をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、40mg(96%収率)のジオール生成物4(c)を得る。MS m/z 385.1(M+1)。367.1(M+1-H2O)、349.1(M+1-2H2O)。(1H NMRによれば、生成物は、シス異性体とトランス異性体との85:15の混合物である。)
実施例5
実施例1の工程(b)の生成物1(b)0.102g(0.4mmol)およびアセトン(0.5mL)を混合する。混合物を-30℃〜-25℃まで冷却し、2.1mg(0.008mmol)のI2を加え、次いで、-25℃で4時間攪拌する。Na2S2O3(約0.05g)を加え、30分間攪拌する。次いで室温まで加温し、CeliteRで濾過した。濾液を濃縮し、78mgのケタール生成物5(i)を得る。MS m/z 385.1(M+1)。1H NMRによれば、生成物は、5(i)とその位置異性体5(ii)との87:13の混合物である。
実施例6
工程(d)の生成物1(d)50mg(0.13mmol)、MeOH/水の1:1混合物0.4mLおよびH5IO6 45mg(0.02mmol)を混合する。混合物を室温で4時間攪拌し、次いで飽和K2CO3(水溶液)2mLでクエンチする。EtOAc(5x2mL)で抽出し、抽出液を合わせ、飽和K2CO3(水溶液)中のNa2S2O3の20%溶液で洗浄する。MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、33mg(82%収率)のアルデヒド生成物1(e)を得る。MS m/z 294.3(M+1)。
実施例7
実施例1の工程(f)の生成物1(f)0.182g(0.61mmol)およびTHF(0.6mL)を混合する。25%NaOH(水溶液)0.3mLおよびTsCl 0.174g(0.92mmol)を加える。得られた二相混合物を室温で4時間攪拌し、次いで0.85gのTsClを加え、そして18時間攪拌する。層を分離し、水層をTBME(4x5mL)で抽出する。有機層を合わせ、飽和Na2CO3(水溶液)で抽出および洗浄する。MgSO4で乾燥し、減圧下で残渣まで濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、TBME)に供し、0.08g(76%収率)のトシレート生成物7(g)を得る。MS m/z 450.0(M+1)。
実施例8
実施例1の工程(f)の生成物1(f)0.32g(1.1mmol)およびCH2Cl2(2.2mL)を混合する。Et3N 0.32mL(2.3mmol)および4-クロロベンゼンスルホニルクロライド0.33g(1.54mmol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌する。25%NaOH(水溶液)5mLを加え、1時間攪拌する。0℃〜5℃まで冷却し、4M H2SO4(水溶液)を徐々に加え、混合物のpHを6〜8にする。層を分離し、水層をCH2Cl2(4x5mL)で抽出する。有機相を合わせ、飽和Na2CO3(水溶液)で洗浄する。MgSO4で乾燥し、減圧下で残渣まで濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)に供し、0.38g(76%収率)の生成物8(g)を得る。MS m/z 470.0(M+1)。
Claims (13)
- X1およびX2がともにFであり、YがIであり、および前記ハロゲンがI2である、請求項1に記載の方法。
- 前記触媒がI2である、請求項2に記載の方法。
- 前記ハロゲンによる処理が、適度な塩基の存在下、-50℃〜25℃の温度で行なわれる、請求項3に記載の方法。
- 前記適度な塩基がNa2CO3またはK2CO3であり、前記温度が-30℃〜0℃である、請求項4に記載の方法。
- 以下の式のキラル化合物を調製する方法であって:
ここで、X1およびX2は、独立してFまたはClであり、YはCl、BrまたはIであり、
(a)非水性塩基を用いて以下の式のキラル化合物を脱プロトン化し
ここで:
RはC1-C6アルキルであり;
R1またはR2の一方はHであり他方は-C(CH3)3または-CCl3であり、あるいはR1およびR2は共にC1-C6アルキルであり、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素と一緒になって6員炭素環式環を有し、
次いで、以下の式の化合物で処理し
ここで、X1およびX2は先に定義した通りであり、Lは脱離基であり、
以下の式のキラル化合物をそれぞれ形成する工程
ここでX1、X2、R、R1およびR2は先に定義した通りである;
(b)工程(a)の生成物を水素還元剤により還元し、以下の式のキラルトリオールを形成する工程;
ここでX1およびX2は先に定義した通りである;および
(c)工程(b)で得られた該トリオールを触媒存在下でアセトンと反応させた後、Cl2、Br2またはI2から選択されるハロゲン、あるいはN-ブロモスクシンイミドまたはN-ヨードスクシンイミドと反応させる工程
を包含する、方法。 - 以下の式で表される化合物を調製する方法であって:
ここで:aはCHまたはNであり;X1およびX2は、独立してFまたはClであり;およびEは-SO2R6(ここでR6は、C1-C6アルキル、アリール、置換アリールまたは-CF3である)であり、
(a)非水性塩基を用いて以下の式のキラル化合物を脱プロトン化し
ここで:
RはC1-C6アルキルであり;
R1またはR2の一方はHであり他方は-C(CH3)3または-CCl3であり、あるいはR1およびR2は共にC1-C6アルキルであり、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素と一緒になって6員炭素環式環を有し、
次いで、以下の式の化合物で処理し
ここで、X1およびX2は先に定義した通りであり、Lは脱離基であり、
以下の式のキラル化合物をそれぞれ形成する工程
ここでX1、X2、R、R1およびR2は先に定義した通りである;
(b)工程(a)の生成物を水素還元剤により還元し、以下の式のキラルトリオールを形成する工程;
ここでX1およびX2は先に定義した通りである;
(c)工程(b)で得られた該トリオールを触媒存在下でアセトンと反応させた後、Cl2、Br2またはI2から選択されるハロゲン、あるいはN-ブロモスクシンイミドまたはN-ヨードスクシンイミドと反応させて、以下の式のキラルテトラヒドロフランを形成する工程
ここでX1およびX2は先に定義した通りであり、YはCl、BrまたはIである;
(d)工程(c)で得られた該テトラヒドロフランをアルカリ金属トリアゾールまたはイミダゾールで処理して、以下の式のキラルトリアゾールまたはイミダゾール誘導体を形成する工程
ここでa、X1およびX2は先に定義した通りである;
(e)工程(d)のトリアゾールまたはイミダゾール生成物を酸水溶液で加水分解して以下の式のジオール中間体を形成し
次いで、H5IO6、NaIO4またはPb(OAc)4を用いて該ジオールを酸化的に開裂し、以下の式のアルデヒドを形成する工程
ここでa、X1およびX2は先に定義した通りである;
(f)工程(e)で得られた該アルデヒドを水素還元剤で還元し、以下の式のアルコールを形成する工程
ここでa、X1およびX2は先に定義した通りである;および
(g)工程(f)で得られたアルコールを式E-X(ここで、XはClまたはBrであり、Eは先に定義した通りである)の化合物で処理する工程
を包含する、方法。 - 以下の式(III)の化合物を調製する方法であって、
ここで、X 1 およびX 2 は、独立してFまたはClであり、YはCl、BrまたはIであり、
(ai)非水性塩基を用いて以下の式のキラル化合物を脱プロトン化し
ここで:
RはC1-C6アルキルであり;
R1またはR2の一方はHであり他方は-C(CH3)3または-CCl3であり、あるいはR1およびR2は共にC1-C6アルキルであり、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素と一緒になって6員炭素環式環を有し、
次いで、以下の式の化合物で処理し
ここで、X1およびX2は先に定義した通りであり、Lは脱離基であり、
以下の式のキラル化合物をそれぞれ形成する工程
ここでX1、X2、R、R1およびR2は先に定義した通りである;および
(bi)工程(ai)の生成物を還元剤により還元し、以下の式のキラルトリオールを形成する工程
ここで、X 1 およびX 2 は先に定義した通りである;および
(ci)工程(bi)で得られた該トリオールを、触媒存在下でアセトンと反応させた後、Cl 2 、Br 2 またはI 2 から選択されるハロゲン、あるいはNBSまたはNISと反応させて、式(III)のキラル化合物を形成する工程
を包含する、方法。 - X1およびX2が共にFであり;LがIであり;Rがメチル、エチルまたはi-プロピルであり;前記非水性塩基がLiN[Si(CH3)3]2であり;前記水素還元剤がLiBH4、またはNaBH4とLiClとの混合物であり;前記工程(c)における前記触媒がI2であり;および前記ハロゲンがI2である、請求項6または8に記載の方法。
- 以下の式(IV)の化合物を調製する方法であって、
ここで:aは、CHまたはNであり:X 1 およびX 2 は、独立してFまたはClであり:およびEは-SO 2 R 6 (ここで、R 6 は、C 1 -C 6 アルキル、アリル、置換アリールまたは-CF 3 である)であり、
(ai)非水性塩基を用いて以下の式のキラル化合物を脱プロトン化し
ここで:
RはC1-C6アルキルであり;
R1またはR2の一方はHであり他方は-C(CH3)3または-CCl3であり、あるいはR1およびR2は共にC1-C6アルキルであり、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素と一緒になって6員炭素環式環を有し、
次いで、以下の式の化合物で処理し
ここで、X1およびX2は先に定義した通りであり、Lは脱離基であり、
以下の式のキラル化合物をそれぞれ形成する工程
ここでX1、X2、R、R1およびR2は先に定義した通りである;および
(bi)工程(ai)の生成物を還元剤により還元し、以下の式のキラルトリオールを形成する工程
ここで、X 1 およびX 2 は先に定義した通りである;および
(ci)工程(bi)で得られた該トリオールを、触媒存在下でアセトンと反応させた後、Cl 2 、Br 2 またはI 2 から選択されるハロゲン、あるいはNBSまたはNISと反応させて、式(III)のキラル化合物を形成する工程
ここで、X 1 およびX 2 は、独立してFまたはClであり、YはCl、BrまたはIである;および
(di)式(III)の化合物をアルカリ金属トリアゾールまたはイミダゾールで処理して、以下の式のキラル化合物を形成する工程
ここで、a、X 1 およびX 2 は先に定義した通りである;
(ei)工程(di)の生成物を酸水溶液で加水分解し、以下の式のジオール中間体を形成し
次いで、H 5 IO 6 、NaIO 4 またはPb(OAc) 4 を用いて該ジオールを酸化的に開裂し、以下の式のアルデヒドを形成する工程
ここで、a、X 1 およびX 2 は先に定義した通りである;
(fi)工程(ei)で得られた該アルデヒドを、水素還元剤で還元し、以下の式のアルコールを形成する工程
ここで、a、X 1 およびX 2 は先に定義した通りである;および
(gi)工程(fi)で得られた該アルコールを式E-X(ここで、XはClまたはBrであり、Eは先に定義した通りである)の化合物で処理し、以下の式(IV)の化合物を形成する工程
ここで:aはCHまたはNであり;X1およびX2は、独立してFまたはClであり;およびEは-SO2R6(ここでR6は、C1-C6アルキル、アリール、置換アリールまたは-CF3である)である、
を包含する、方法。 - aがNであり;X1およびX2が共にFであり;LがIであり;Rがメチル、エチルまたはi-プロピルであり;前記工程(a)における前記非水性塩基がLiN[Si(CH3)3]2であり;前記工程(b)における前記水素還元剤がLiBH4、またはNaBH4とLiClとの混合物であり;前記工程(c)における前記触媒がI2であり、前記ハロゲンがI2であり、およびYがIであり;前記工程(d)における前記アルカリ金属トリアゾールがナトリウムトリアゾールであり、前記工程(e)における前記酸水溶液がHCl水溶液であり;前記工程(f)における前記水素還元剤がNaBH4であり;および、前記工程(g)におけるEがCH3C6H4SO2-またはClC6H4SO2-であり、およびXがClである、請求項7または10に記載の方法。
- 前記工程(a)が、テトラヒドロフラン中、-100℃〜0℃の温度で行われ;前記工程(b)が、水の存在下、水混和性有機溶媒中で行なわれ;前記工程(c)における前記ハロゲンによる処理が、適度な塩基の存在下、-50℃〜25℃の温度で行なわれ;前記工程(d)が、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、50℃〜150℃で行なわれ;前記工程(e)が、テトラヒドロフラン中、0℃〜50℃で行われ;前記工程(f)が、水混和性有機溶媒中、-30℃〜50℃の温度で行われ;および、前記工程(g)が、塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはCH2Cl2から選択される溶媒中で行なわれる、請求項11に記載の方法。
- 前記工程(b)における前記水混和性溶媒がテトラヒドロフランであり;前記工程(c)における前記適度な塩基がNa2CO3であり;前記工程(f)における前記水混和性溶媒がMeOHであり;および、前記工程(g)における前記塩基がピリジンまたはNaOHである、請求項12に記載の方法。
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