CS253736B2

CS253736B2 - Způsob stereospecificky řízené výroby derivátů penicilanové kyseliny

Info

Publication number: CS253736B2
Application number: CS86265A
Authority: CS
Inventors: Alain Martel; Jean-Paul Daris
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-04-06
Filing date: 1986-01-13
Publication date: 1987-12-17
Also published as: CS253737B2; CS253738B2

Description

Vynález se týká nového stereospecificky řízeného způsobu výroby pencilinových derivátů použitelných pro výrobu klíčového meziproduktu používaného při syntéze karbapenemových a penemových antibiotik.

Tímto meziproduktem je azetidinon obecného vzorce I

ve kterém

R představuje běžnou chránící skupinu hydroxylové funkce, definovanou níže a kde absolutní konfigurace na uhlících v polohách 1', 3 a 4 jsou R, R a R. Meziprodukty obecného vzorce I, které jsou o sobě známé, jsou klíčovými meziprodukty při syntéze karbapenemových a penemových antibiotik obsahujících v poloze 6 karbapenemového nebo penemového jádra (R)— -hydroxyetylový substituent a majících v polohách 5 resp. 6 absolutní konfiguraci R resp.

S (trans), široká paleta těchto sloučenin, včetně přírodního fermentačního produktu známého pod názvem thienamycin, byla již popsána v patenotvé a vědecké literatuře jako látky vykazující mimořádnou antibakteriální účinnost.

Pro přípravu shora uvedených penemových a karbapenemových antibiotik bylo již popsáno několik totálních syntéz, až dosud však byly tyto postupy z komerčního hlediska neuspokojivé vzhledem k nutnému velkému počtu reakčnich stupňů a k potřebě dělení diastereomerních směsí vznikajících při těchto postupech.

Jedna z vhodných cest k syntéze karbapenemů a penemů shora popsaného typu spočívala v použití 6-aminopenicilanové kyseliny (6-APA) jako výchozího materiálu. 6-APA je dobře * dostupná látka snadno získávaná fermentačními postupy. Hirai a spol. popisují v Heterocycles 17, 201 až 207 (1982) způsob přeměny 6-APA na opticky aktivní 4-acetoxy-3-azetidinon vzorce

který je možno známými postupy převést na biologicky aktivní penemy a karbapenemy. Při tomto způsobu se 6-APA přeměňuje na·shora uvedený azetidinon podle následujícího reakčního schématu: V ^H2

Br

o’ co₂h

6-APA

CH₃MgBr

CH₃CHO

-60 °C

-r

->

silylace

CO₂CH₃

Hg(OCOCH₃)₂/CH₃COOH

OSi

JJ -OCOCH,

Wj

OSi —|I I xOCOCH₃ co₂ch₃

Shora popsaný postup se realizuje tak, že se 6-APA esterifikuje na metylester, který se pak známými metodami, například metodami popsanými ve zveřejněné britské přihlášce vynálezu č. 2 045 755, převede na metylester 6,6-dibrompenicilanové kyseliny. Tento ester se hydroxyetyluje postupem založeným na výměně kov - halogen, popsaným v J. Org. Chem.

42, 2 960 až 2 965 (1977), za vzniku směsi cis- a trans-diastereomerů, kterou je možno* alespoň při práci v laboratorním měřítku, chromatograficky rozdělit a získat tak žádaný (R)-hydroxyetyl-cis-isomer. Tento isomer se silyluje terč.butyldimetylchlorsilanem na odpovídající meziprodukt s chráněnou hydroxylovou funkcí, který se pak podrobí reduktivní debromaci zinkem směsi cis- a trans-(R)-hydroxyetylderivátů, z níž je možno oddělit žádaný trans-isomer. Na hydroxyetylovaný ester penicilanové kyseliny se pak působí diacetoxyrtutí v kyselině octové, čímž se rozštěpí thiazolidinový kruh a vznikne intermediární 4-acetoxyazetidinon, z něhož se oxidací manganistanem draselným odštěpí beta-metylkrotonátový zbytek za vzniku žádaného intermediárního 4-acetoxyazetidinonu.

V Tetrahedron Letters 23 (39), 4 021 až 4 024 (1982) je uvedeno následující reakční schéma:

SeCcH

6ⁿ5 (c6B₅se)₂

CgHgSe·

CH₃MgBr co₂ch₂c₆h₅

CH3CHO co₂ch₂c₆h₅ ~eo °^c

OH oc₂ch₂c₆h₅

Podle tohoto postupu se výchozí esterifikovaný diazopenicilin převede na benzyl-6,6-bis(fenylselenyl)penicilinát, který se hydroxyetyluje působením metylmagnesiumbromidu a acetaldehydu při teplotě -60 °C za vzniku směsi diastereomerů, z níž je možno izolovat žádaný cis-isomer.

Opticky aktivní 4-acetoxyazetidinon je možno použít při známých postupech k syntéze karbapenemových a penemových antibiotik. Tak například Tetrahedron Letters 23 (22), 2 293 až 2 296 (1982) popisuje konverzi tohoto meziproduktu na thienamycin a Chem. Pharm. Bull. 29 (11), 3 158 až 3 172 (1981) popisuje použití tohoto meziproduktu k přípravě penemových antibiotik.

I když shora popsané postupy jsou potenciálně použitelné pro syntézu (8R)-hydroxyetylpenemových a -karbapenemových antibiotik ve velkém měřítku, neprobíhají stereospecificky při aldolové kondenzaci a v redukčním stupni. To znamená, že při hydroxyetylaci esterifikova ného dibrompenicilinu nebo bis (fenylselenyl)penicilinu a následující redukci získaných hydroxyetylovaných meziproduktů, jíž se odstraňuje brom nebo fenylselenová skupina, vzniklá směs diastereomerů, kterou je nutno k získání žádaného opticky aktivního produktu dělit.

Toto dělení, zejména při práci ve větším měřítku, má za následek, že výše zmíněné postupy jsou mnohem méně efektivní než by jinak mohly být.

Tyto nevýhody řeší zlepšený způsob podle vynálezu, který popisuje stereospecifioky řízený způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny obecného vzorce III

(III) ve kterém

R'představuje atom vodíku nebo chrániči skupinu hydroxylové funkce, vybranou ze skupiny zahrnujíc! acylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku, aralkylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku a triorganosilylové zbytky s nejvýše 21 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se (a) 6,6-disubstituovaný anhydropenicilin obecného vzorce V

(V) ve kterém

X a Y nezávisle na sobě znamenají vždy atom chloru, bromu či jodu nebo fenylselenoskupinu, nechá reagovat s činidlem vybraným ze skupiny zahrnující Grignardova činidla obecného vzorce R^MgX a organolithné sloučeniny obecného vzorce R^Li, v nichž R^ představuje nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu a X má shora uvedený význam, v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 0 do -78 °C, načež se pak přidá acetaldehyd, za vzniku výlučně cis-isomeru obecného vzorce Ha

(Ha) ve kterém

X má shora uvedený význam, (b) tento meziprodukt obecného vzorce Ha se podrobí redukci v inertním rozpouštědle, načež se izoluje takto vzniklý 5,6-trans-isomer obecného vzorce III, v němž R'znamená atom vodíku, který se pak popřípadě zavedením příslušné chránící skupiny převede na odpovídající produkt obecného vzorce III, v němž R'představuje shora definovanou chránící skupinu hydroxylové funkce.

Výsledné sloučeniny obecného vzorce III, v němž R'znamená shora definovanou chránící skupinu hydroxylové funkce, které tedy odpovídají obecnému vzorci Illb

(Illb) ve kterém

R představuje chránící skupinu hydroxylové funkce, vybranou ze skupiny zahrnující acylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku, aralkylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku a triorganosilylové skupiny s nejvýše 21 atomy uhlíku, pak lze převést na žádané opticky aktivní meziprodukty obecného vzorce I tak, že se thiazolidinový kruh ve sloučenině obecného vzorce Illb rozštěpí za vzniku intermediárního acetoxyazetidinonu obecného vzorce IV

a tento meziprodukt obecného vzorce IV se oxiduje k odštěpení beta-metylkrotonátového zbytku a ke vzniku žádaného opticky aktivního meziproduktu obecného vzorce I.

Vynález se přináší značné zlepšení známé metody převádění 6-aminopenicilanóvé kyseliny na klíčový opticky aktivní intermediární acetoxyazetidinon obecného vzorce I, který se používá k syntéze různých karbapenemových a penemových antibiotik, včetně širokospektrého karbapenemového antibiotika thienamycinu, odpovídajícího vzorci sch₂ch₂nh₂

COOH

OH

Jak již bylo uvedeno výše, zahrnují z dosavadního stavu techniky známé způsoby přípravy (8R)-hydroxyetylpenemových a -karbapenemových sloučenin vedoucí přes 6-aminopenicilanovou kyselinu aldolovou kondenzační reakci sloužící k zavedení žádaného 6-hydroxyetylového substituentu. Jeden z postupů uvedených v literatuře spočívá v přeměně 6-aminopenicilanové kyseliny na 6-acetylderivát a v následující redukci tohoto derivátu na žádaný hydroxyetylpenicilin (J. Am. Chem. Soc. 103, 6 765 až 6 767 (1981)). Tento redukční stupeň není ovšem stereospecifický a žádaný optický isomer je nutno ze vzniklé směsi diastereomerů oddělit. Přímá hydroxyetylace 6- halogenpenicilinu, 6,6-dihalogenpenicilinu nebo 6,6-bis(fenylselenyl)penicilinu je popsána například v Chem. Pharm. Bull. 29 (10), 2 899 až 2 909 (1981), J. Org. Chem. 42, 2 960 až 2 965 (1977), Heteroxycles 22, 201 až 207 (1982) a Tetrahedron Letters 23 (39), 4 021 až 4 024 (1982), tento postup má však tu nevýhodu, že aldolová reakce probíhající na interraediárním penicilinu není stereospecifická a je nutno žádaný (8R)-hydroxy etylisomer separovat před provedením zbývajících stupňů syntézy.

Projednávaný vynález je založen na neočekávatelném zjištění, že aldolová kondenzační reakce na určitých 6,6-disubstituovaných anhydropenicilinech vede k výlučnému vzniku pouze jediného stereoisomeru, tj. isomeru obecného vzorce Ha (Ha)

O ve kterém

X znamená atom chloru, bromu či jodu nebo fenylselenoskupinu, který má žádané stereo-1 chemické uspořádání 5R,6R,8R.

Tato stereospecifická hydroxyetylace eliminuje nutnost separace stereoisomerů po tomto reakčním stupni a ve spojení se stereoselektivním reduktivním odštěpením zbytku X za výhodných podmínek podle tohoto vynálezu značně zlepšuje použitelnost cesty probíhajíc! přes 6-aminopenioilanovou kyselinu k syntéze penemových a karbapenemových antibiotik.

Obecně reakčni schéma způsobu podle vynálezu, včetně přípravy výchozí látky a následujícího zpracování výsledných látek na žádné sloučeniny obecného vzoroe I, je ilustrováno následujícím postupem, v němž se jako výchozí materiál používá 6,6-dibrompenicilin:

6- A PA

(6)

Hg(OCOCH₃)₂

CHjCOOH redukce is>

N-ethoxykarbonyl —

-2-ethoxy-1,2¹¹ ' ' “ —

-dihydrochinolin

(8) ČO2CO2C2H5 oxidace

0'

Ί

Shora uvedený postup se provádí tak, že se 6-aminopenicilanová kyselina nejprve známým způsobem převede na intermediární 6,6-dihalogenanhydropenicilin nebo 6, 6-bis(fenylselenyl)anhydropenicilin obecného vzorce V

X

(V) ve kterém

X a Y nezávisle na sobě znamenají vždy chlor, brom, jod nebo fenylselenoskupinu.

Meziprodukty .obecného vzorce V, které jsou výchozími látkami pro nový způsob podle vynálezu, jsou známé nebo se připravují známými metodami. Tyto meziprodukty je možno připravit převedením 6-APA na odpovídající 6,6-dihalogenpenicilinovou kyselinu nebo 6,6-bis(fenyl selenyl)penicilinovou kyselinu, její přeměnou na halogenid kyseliny nebo na smíšený anhydrid, a reakcí tohoto halogenidů nebo anhydridu s terciárním aminem za vzniku anhydropenicilinu. Britská zveřejněná přihláška vynálezu č. 2 405 755A popisuje přípravu různých 6, 6-dihalogenpenicilanových kyselin, jako 6,6-dibrompenicilanové kyseliny, 6-chlor-6-jodpenicilanové kyseliny, 6-brom-6-jodpenicilanové kyseliny, a 6,6-dijodpenicilanové kyseliny. V Tetrahedron Letters 23 (39), 4 021 až 4 024 (1982) je popsána příprava 6,6-bis(fenylselenyl)penicilinů. Konverse 6,6-dihalogenpenicilanových kyselin na odpovídající anhydropeniciliny je diskutována například v J. Chem. Soc. (C), 2 123 až 2 127 (1969), kde je konkrétně popsaná příprava 6,6-dibromanhydropenicilinu.

Americký patentový spis č. 3 311 638 popisuje obecné postupy pro přeměnu penicilinů na anhydropeniciliny. Nejvýhodnějšími výchozími anhydropeniciliny pro práci způsobem podle vynálezu jsou 6,6-dihalogenanhydropeniciliny, s výhodou 6,6-dibromanhydropenicilin a 6-brom-6-jodanhydropenicilin, a nejvýhodněji pak 6,6-dibromanhydropenicilin.

Výchozí anhydropeniciliny se podrobí aldolové kondenzační reakci za vzniku žádaných hydroxyetylovaných meziproduktů obecného vzorce Ha

X znamená chlor, brom, jod nebo fenylselenoskupinu, nejvýhodněji brom, a v nichž je absolutní konfigurace 5R,6R,8R.

Tato reakce představuje klíčový stupeň způsobu podle vynálezu, protože aldolovou kondensací intermediárního anhydropenicilinu vzniká výlučně optický aktivní isomer, tj. stereoisomer s cis-uspořádáním na uhlících v polohách 5 a 6 a s (8R)-hydroxyetylovým substituentem v poloze 6. Tato neočekávaně stereospecificky probíhající aldolová kondensace odstraňuje nutnost dělení diastereomerů, které bylo zapotřebí provádět při postupech známých z dosavadního stavu techniky, a proto značně zvyšuje praktickou upotřebitelnost postupu vycházejícího Z 6-APA pro syntézu karbapenemových a penemových finálních produktů.

Tuto aldolovou kondensaoi je možno provádět v podstatě stejným způsobem jako z dosavadního stavu techniky známé reakce s peniciliny - viz například J. Org. Chem. 42 (18),

960 až 2 965 (1977). Z_6,6-dihalogenanhydropenicilinu se postupem založeným na výměně kov - halogen, prováděným při teplotách zhruba pod 0 °C, například při teplotě od 0 °C do -78 °C, za použiti organolithného činidla nebo Grignardova činidla, nejprve připraví enolát, který se pak in šitu nechá reagovat s nadbytkem acetoaldehydu za vzniku hydroxyetylovaného produktu.

Tato aldolová kondenzační reakce se provádí v inertním bezvodém organickém rozpouštědle, například v metylenchloridu, chloroformu, tetrahydrofuranu, dietyletheru, toluenu, dioxanu, dimethoxyetanu nebo v jejich směsích, při teplotě pod O °C, s výhodou zhruba pod -20 °C. Enolát se připravuje za použití cca molekvivalentu organolithného činidla nebo Grignardova činidla.

Výhodnými¹ organolithnými činidly jsou činidla odpovídající obecnému vzorci R^Li, v němž R^ představuje nižší alkylovou skupinu, tj. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo arylovou skupinu, tj. arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako skupinu fenylovou.

Jako přiklad vhodného organolithného činidla lze uvést n-butyllithium. Vhodnými Grignardovými činidly jsou s výhodou činidla odpovídající obecnému vzorci R^MgX, kde R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku a X znamená chlor, brom nebo jod. Výhodným Grignardovým činidlem je metylmagnesiumbromid nebo metylmagnesiumchlorid. V souladu s výhgdným provedením se používá metylmagnosiumchlorid a pracuje se při teplotě zhruba od -40 °C do -45 °C. Další výhodné provedení spočívá v použití metylmagnesiumbromidu a v práci při teplotě zhruba -20 °C. Po vzniku enolátu se přidá molární nadbytek acetaldehydu, čímž vznikne žádaný hydroxyetylovaný isomer.

Meziprodukt obecného vzorce Ha se pak podrobí redukci za vzniku sloučeniny vzorce lila

v níž se pak hydroxylová skupina popřípadě chrání za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce Illb.

Chránění hydroxylové funkce se uskutečňuje známými postupy za použití běžných chránících skupin hydroxylové funkce, které jsou y daném oboru známé. Chránění hydroxylové funkční skupiny v meziproduktu vzorce lila je žádoucí proto, aby se předešlo vedlejším reakcím a nižší výtěžkům v pozdějších reakčních stupních, například při štěpeni kruhu pomocí rtutnaté soli. Vhodnými chránícími skupinami hydroxylové funkce mohou být například acylové skupiny, jako skupina benzyloxykarbonylová, benzhydryloxykarbonylová, trityloxykarbonylová, p-nitrobenzyloxykarbonylová a 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, aralkylové skupiny, jako skupina benzylová, benzhydrylová, tritylová nebo p-nitrobenzylová, nebo triorganosilylové skupiny, jako trialkylsilylové skupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku (například skupina trimetylsilylová, trietylsilylová, triisopropylsilylová, isopropyldimetylsilylová, terč.butyldimetylsilylová, metyldiisopropylsilylová nebo metylditerč.butylsilylová), triarylsilylové skupiny (například skupiny trifenylsilylová nebo tri-p-xylysilylová) nebo triaralkylsilylové skupiny (například skupina tribenzylsilylová).

Příklady těchto a dalších vhodných chránících skupin hydroxylové funkce a způsoby jejich zavádění a odštěpení jsou v daném oboru známé - viz například Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1982, kapitola 2.

Je třeba volit takovou chránící skupinu hydroxylové funkce, kterou lze v pozdějším stupni postupu snadno odštěpit. S výhodou se používají triorganosilylové chránící skupiny (kromě určitých z těchto skupin, které jsou výhodné pro stereospecificky řízený redukční stupeň, tj. objemných triorganosilylových skupin, jako je skupina triisopropylsilylová, terc.butyldifenylsilylová nebo terč.butyldimetylsilylová), protože tyto skupiny lze snadno odštěpit za mírných podmínek, například působením metanolického chlorovodíku nebo fluoridovych iontů (například působením tetra-n-butylaminiumfluoridu v tetrahydrofuranu), bez poškození citlivého beta-laktamového jádra. Silylaci je možno uskutečnit za pomoci vhodného silylačního činidla (například silylchloridu nebo silyltrifluormetansulfonátu) v inertním organickém rozpouštědle, jako v metylenchloridu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethoxyetanu, chloroformu či dietyletheru, a v přítomnosti báze, například organické báze, jako pyridinu, 2,6-lutidinu, imidazolu nebo trietylaminu. I když silylaci lze provádět v širokém teplotním rozmezí, je nicméně výhodné pracovat při teplotách zhruba od -40 °C do +5 °C. V souladu s výhodným provedením se hydroxylová skupina meziproduktu vzorce lila silylu je působením triisopropylsilyltrifluormetansulfonátu, terč.butylfenylsilyltrifluormetansulfonátu nebo terc.butyldimetylsilyltrifluormetansulfonátu v metylenchloridu, tetrahydrofuranu, chloroformu, toluenu či dietyletheru, nejvýhodněji v tetrahydrofuranu či metylenchloridu, při teplotě okolo 0 °C.

Redukci sloučeniny obecného vzorce Ila je možno uskutečnit působením chemického redukčního činidla, jako kombinace zinek - stříbro či zinek - měň, jodidu cínatého, cínhydridu, amalgamovaného zinku, zinku nebo zinku aktivovaného kyselinou (například kyselinou chlorovodíkovou či kyselinou octovou), nebo pomocí katalytické hydrogenace. Obecně se pracuje v inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, dietyletheru, metanolu, etanolu, isopropanolu, kyselině octové, směsích etherových a alkoholických rozpouštědel apod. V souladu s výhodným provedením se používá kombinace zinek - stříbro a jako rozpouštědlový systém směs tetrahydrofuranu a metanolu. Další výhodné provedení spočívá v použití zinku aktivovaného kyselinou, výhodně kyselinou chlorovodíkovou nebo octovou. Redukci je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, například při teplotě od -45 °C do teploty místnosti. Při redukci se obecně získá nejžádanější trans(5R,6S)-isomer jako převládající produkt obsahující pouze malé množství méně žádaného cis-isomeru.

Po redukci se vzniklý intermediární anhydropenicilin vzorce lila, popřípadě po chránění hydroxylové skupiny, o sobě známým způsobem převede na žádaný acetoxyazetidinon obecného vzorce I. V souhlasu s nejvýhodnějším provedením se postupuje tak, že se meziprodukt s chráněnou hydroxylovou skupinou, odpovídající obecnému vzorci Illb, mající na uhlících v polohách 5, 6 a 8 žádanou chiralitu, podrobí štěpení thiazolidinového kruhu, například působením octanu rtutnatého v kyselině octové, za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV

a tento meziprodukt obecného vzorce IV se pak oxiduje na žádaný opticky aktivní meziprodukt obecného vzorce I. štěpeni thiazolidinového kruhu je popsáno v literatuře a lze jej uskutečnit například reakcí meziproduktu obecného vzorce Illb v kyselině octové nebo ve směsi kyseliny octové s inertním organickým rozpouštědlem, jako s tetrahydrofuranem či dioxanem, s rtufnatou solí, jako s octanem řtutnatým nebo chloridem rtutnatým, při teplotě zhruba mezi 0 °C i ' a 40 C.

Odštěpení krotonátového zbytku se provádí oxidací meziproduktu obecného vzorce IV. Použití ozonolýzy (například ozonem v metanolu) umožňuje přímou oxidaci kyseliny obecného vzorce IV na meziprodukt obecného vzorce I. Při použití chemických oxidačních činidel, jako manganistanu draselného, manganistanu draselného spolu s katalyzátory fázového přenosu, kombinace manganistanu draselného s jodistanem sodným a kombinace oxidu rutheničelého S jodistanem sodným, je obecně zapotřebí chránit karboxylovou funkční skupinu ve sloučenině obecného vzorce IV před oxidací, například převedením na ester či anhydrid.

Shora popsanou reakdi lze, při účelné volbě rozpouštědel, provádět postupně bez isolace jednoho nebo několika meziproduktů. Tam kde je to možné, lze alternativně meziprodukty isolovat jako krystalické látky a popřípadě je vyčistit překrystalováním před jejich zpracová ním v následujících reakčních stupních.

Je pochopitelné, že způsob podle acetoxyazetidinonů obecného vzorce I, intermediárních azetidinonů typu vynálezu, i když je popisován jen pokud jde o výrobu lze snadno modifikovat k výrobě dalších užitečných

O kde L představuje běžnou odštěpitelnou skupinu. Tak například je možno meziprodukt shora uvedeného obecného vzorce Illb podrobit chlorolyse (plynný chlor dichlormethanu, teplota -15 °C) za vzniku sloučeniny obecného vzorce

kterou je možno oxidovat, po převedení na odpovídající kyselinu nebo ester, jak je popsáno výše pro příslušný acetoxyderivát, za vzniku intermediárního chlorderivátu obecného vzorce

OR.

Intermediární (R)-hydroxyetylazetidinony vyrobené způsobem podle vynálezu, tj. meziprodukty obecného vzorce I nebo jejich analogy, jako je shora uvedený chlorderivát, se snadno převádějí známými metodami na thienamycin a jiné karbapenemové a penemové deriváty vykazující užitečnou antibakteriálni účinnost.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

Anhydro-6,6-dibrompenicilin

Br

Brco₂h

O :O

Κ roztoku 20,00 g (55,56 mmol) 6,6-dibrompenicilanové kyseliny ve 200 ml dichlormetanu, ochlazenému v chladicí lázni tvořené ledem v metanolu, se přikape 58,4 mmol (8,00 ml)trietyl“ aminu, roztok se 15 minut míchá, pak se k němu přikape 8,40 ml (61,2 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové a po třicetiminutovém míchání pak 4,8 ml (61,2 mmol) pyridinu. Reakční směs se míchá nejprve 30 minut při teplotě -10 °C a pak 18 hodin při teplotě 5 °C, načež se postupně promyje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 1M vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v etylacetátu, roztok se odbarví aktivním uhlím a odapří se. Získá se 16,1 g (47,2 mmol; výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 102 až 103 °C.

^HNMR (deuterochloroform, 80 MHz, hodnoty delta v ppm):

5,80 (1H, singlet, H-5), 2,21 (3H, singlet, CH₃) a 2,15 (3H, singlet, CH^.

IČ (dichlormetan): v'_max 1 θθθ (silný pás, beta-laktamový karbonyl), 1 708 (silný pás, laktonový karbonyl) a 1 640 cm ¹ (slabý pás, olefin).

[alfa] = +88,9° (c = 0,144, metanol).

Analýza: pro CgH^NC^SB^ vypočteno 28,17%C, 2,07% H, 4,10% N; nalezeno 28,08 % C, 1,98 % H, 4,06 % N.

Příklad 2

Anhydro-6-alfa-brom-6-beta-[(1'-R)-hydroxyetylj penicilín

15,02 g (44 mmol) anhydro-6,6-dibrompenicilinu se rozpustí ve 450 ml studeného (-78 °C) tetrahydrofuranu, k tomuto roztoku se přikape 18,0 ml 2,85M roztoku metylmagnesium bromidu (51,3 mmol) v etheru a směs se 20 minut míchá při teplotě -78 °C. K směsi obsahující vzniklý hořečnatý enolát se přidá nadbytek (25 ml; 0,45 mol) acetaldehydu, reakční směs se 20 minut míchá, pak se chladicí lázeň odstraní a k směsi se přidá 70 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a 300 ml etheru.

Vodná fáze se oddělí, extrahuje se dvakrát vždy 200 ml etheru, organické fáze se spojí, postupně se promyjí IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 1M vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 13,08 g (42,7 mmol ; výtěžek 97 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

HNMR (deuterochloroform, hodnoty delta v ppm):

5,61 (1H, singlet, H-5), 4,28 (1H, kvartet,

J = 6,0, H-l'), 2,21 (3H, singlet, CH^), 2,16 (3H, singlet, CH^), 1,64 (široký singlet, OH), 1,31 (3H, dublet, J = 6,0 Hz, CHg).

IČ (dichlormetan): _max ^{3 560} (středně silný pás, OH), 1 785 (silný pás, beta-laktamový karbonyl), 1 710 (silný pás, laktonový karbonyl) a 1 635 cm (středně silný pás, olefin).

[alfa] ²² = +83,8° (c = 0,128, metanol).

Analýza: pro ^C20^Hi2^NO3®^Br vypočteno 39,23 ž C, 3,95 % H, 4,57 % N; nalezeno 38,31 % C, 4,63 % H, 4,61 % N.

Příklad 3

6-alfa-brom-6-beta- [(1'R)-hydroxyetyl] anhydropenicilin - tento příklad ilustruje aldolovou kondenzační reakci při poměrně vysoké teplotě (-20 °C)

Br

1) CK₃MgBr

2) CHjCHO -20 °C

Reakčni činidla:

anhydropenicilin metylmagnesiumbromid (CHjMgBr) acetaldehyd (CH^CHO) tetrahydro furan

10,23 g (0,03 mol)

12,21 ml (0,0 348 mol , 16% nadbytek, 2,85M roztok v etheru, Aldrich) 6,6 g = 8,4 ml (0,15 mol, hustota 0,788, Aldrich) 150 ml (vysušený nad molekulárním sítem)

Postup:

K roztoku 10,23 g anhydro-6,6-dibrompenicilinu ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému na -20 °C, se během 10 minut přikape 12,21 ml metylmagnesiumbromidu, přičemž teplota směsi se udržuje mezi -15 až -20 °C. Výsledný roztok se 10 minut míchá při teplotě -20 °C, načež se během 5 minut přidá 8,4 ml acetaldehydu (zpočátku po kapkách), za udržování mezi -15 a -20 °C. Reakčni směs se 15 minut míchá při teplotě -20 °C, pak se k ní přidá 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 80 ml vody, a výsledná směs se extrahuje nejprve 150 ml a pak 50 ml etylacetátu. Etylacetátové extrakty se promyjí dvakrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se. Získá se 8,9 g (97 %) olejovitého produktu, který se stává z 92 % cis-isomeru (žádný trans-isomer) a 8 % nečistot (vysoce účinná kapalinová chromatografie; kolona: u Porasil (Waters/, rozpouštědlo: 3% acetonitril v dichlormetanu, průtok: 90 ml/h, detekce: UV /275 nm/, citlivost 0,2).

Příklad 4

6-alfa-brom-6-beta-2(1*R)-hydroxyety1j anhydropenicilin - tento příklad ilustruje použití metylmagnesiumchloridu jako Grignardova činidla

1) CHgMgCI

2) CHjCHO tetrahydrofuran -45 až -40 °C

Reakční činidla:

anhydropenicilin metylmagnesiumchlorid acetaldehyd tetrahydrofuran toluen

34,1 g (0,1 mol)

39,6 ml (0,116 mol,

16% nadbytek, 2,9M roztok v tetrahydrofuranu) 28 ml = 22 g (0,5 mol,· hustota 0,788)

350 ml (vysušený nad molekulárním sítem)

800 ml

Postup:

Roztok 34,1 g anhydro-6,6-dibrompenicilinu ve 350 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -45 °C a během 20 minut se k němu za udržování teploty pod -40 °C přikape 39,6 ml metylmangamesiumchloridu. Výsledný roztok se 10 minut míchá při teplotě -45 až -40 °C, načež se k němu za udržování teploty pod -30 °C přidá během 5 minut 28 ml acetaldehydu (zpočátku po kapkách). Reakční roztok se 15 minut míchá při teplotě -40 °C, načež se k němu přidá nejprve 35 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a pak 400 ml vody.

Směs se extrahuje nejprve 350 ml a pak 150 ml toluenu, toluenové extrakty se promyjí dvakrát vždy 300 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se na objem asi 100 ml. K tomuto zahuštěnému roztoku se přidá 300 ml toluenu a směs se opět zahustí na objem cca 300 ml /vysoce účinná kapalinová chromatografie svědčí o 92% čistotě a absenci trans-isomeru;

sloupec: Porasil (Waters), rozpouštědlo: 3% acetonitril v dichlormetanu, průtok: 90 ml/h, detekce: UV (275 nm), citlivost 0,2/.

Příklad 5

Příprava anhydro-6-alfa- a -6-beta- [(1'R)-hydroxyetylj penicilinu

OH OH

K studenému (chladicí lázeň tvořená ledem v metanolu) roztoku 4,20 g (13,7 mmol) anhydro-6-alfa-brom-6-beta- Η1'R)-hydroxyetylj penicilinu ve 40 ml metanolu se přidá 4,2 g kombinace zinek - stříbro, směs se 15 minut míchá, načež se přidá dalších 1,1 g kombinace zinek - stříbro a v míchání se pokračuje ještě 10 minut. Výsledná studená suspenze se zfiltruje přes vrstvu křemeliny do studeného nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, pevný zbytek na filtru se promyje etherem a filtrát se rozdělí na organickou a vodnou fázi. Vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 20 ml etheru, etherické extrakty se spojí a postupně se promyjí IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 1M vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení se rozpouštědlo odpaří a zbytek se trituruje se studenou směsí petroletheru a etheru (9:1).

Získá se 1,3 g (5,7 mmol) 6-alfa-isomeru ve formě bílé pevné látky tající po krystalizaci ze směsi dichlormetanu a etheru (2:8) při 173 až 174 °C. Výtěžek činí 42 %. Reakční podmínky nebyly ovšem v tomto případě optimalizovány. Při opakování pokusu při teplotě -50 °C byl dosažen výtěžek 6-alfa-isomeru ve výši 56,6 %.

^HNMR (deuterochloroform, hodnota delta v ppm):

5,28 (1H, dublet, J = 1,7 H-5), 4,35 (1H, kvintet, J = 6,2, H-l), 3,57 (1H, dvojitý dublet, J = 6,2, J = 1,7, H-6), 2,19 (3H, singlet, CH₃), 2,11 (3H, singlet, CHj), 1,72 (1H, široký singlet, OH) a 1,40 (3H, dublet, J = 6,3 CH^).

IČ (dichlórmetán): i'_max 3 500 (slabý pás, OH), 1 755 (silný pás, beta-laktamový karbonyl), 1 695 (silný pás, laktonový karbonyl) a 1 635 cm ¹ (středně silný pás, olefin).

Analýza: pro Ο^θΗ^^ΝΟ^δ vypočteno 52,84 % C, 5,76 % H, 6,16 % N;

nalezeno 52,86 % C, 5,72 % H, 6,08 % N.

Studená směs etheru a petroletheru (1:9) se odpaří a pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě (2% acetonitril v dichlormetanu) se izoluje čistý 6-beta-isomer.

¹HNMR (deuterochloroform, hodnoty delta v ppm):

5,40 (1H, dublet, J = 4,6, H-5), 4,36 (1H, dublet kvartetů, J = 6,1, J = 9,0, H-l'), 3,74 (1H, dvojitý dublet, J = 9,0, J = 4,6, H-6), 2,19 (3H, singlet, CHg), 2,25 - 1,90 (1H, široký singlet, OH), 2,09 (3H, singlet, CHj) a 1,27 (3H, dublet, J = 6,0/CHj).

IČ (dichlórmetán): v_max 3 580 (slabý pás, OH), 1 770 (silný pás, beta-laktamový karbonyl), 1 770 (silný pás, laktamový karbonyl) a 1 640 cm (středně silný pás, olefin).

Příklad 6

A. alfa- [(3R)-/(1'R)-terč.butyldimetylsllyloxy)etyl/-(4R)-acetoxy-2-azetidinon-l-ylj beta- metylkrotonová kyselina

K roztoku 5,00 g (14,6 mmol) anhydro-6-alfa- £(1'R)-(terč.butyldimetylsllyloxy)etyl ] penicilinu v 75 ml kyseliny octové se při teplotě 22 °C přidá 14 g (44 mmol) octanu rtuínaté ho, směs se 24 hodiny míchá, pak se k ní přidá dalších 9,3 g (29 mmol) octanu rtuínatého a v míchání se pokračuje ještě 24 hodiny. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a pevný zbytek na filtru se promyje kyselinou octovou. Filtrát se zředí 150 ml vody a extrahuje se pětkrát vždy 40 ml etheru. Organické extrakty se spojí, promyjí se třikrát vždy 40 ml vody a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odbarví se aktivním uhlím. Po odpaření se získá olejovitý zbytek, který zkrystaluje ve vakuu a poskytne 5,33 g (13,8 mmol; výtěžek 95 %) žádaného produktu tajícího po krystalizací ze směsi diohlor metanu a petroletheru (9:1) při 119 až 120 °C.

^HNMR (deuterochloroform, hodnoty delta v ppm):

6,32 (1H, dublet, J = 1,4 H-4), 4,24 (1H, střed 5 signálů, J = 6,0, H-l'), 3,20 (1H, dvojitý dublet, J = 1,4, J = 5,8, H-3), 2,24 (3H, singlet, CH^), 2,05 (3H, singlet, CH^COj), 1,97 (3H, singlet, CH₃>, 1,29 (3H, dublet, J = 6,3, CHj), 0,86 (9H, singlet, terc.butyl), 0,08 (3H, singlet, CH₃) a 0,05 (3H, singlet, CH₃).

IČ (dichlormetan) : v 1 770 (silný pás, beta-laktamový karbonyl), 1 745 (středně max .

silný pás, CH₃C=O) , 1 690 (středně silný pás, CC>₂H) a 1 620 cm¹ (slabý pás, olefin) .

[alfa; ²² = +18,9° (c = 0,088, metanol).

Analýza: pro C^gH^^NOgSi vypočteno 5'6,07 % C, 8,10 % H, 3,63 % N, nalezeno 56,00 % C, 8,25 % H, 3,73 i N.

B. (4JR) -acetoxy- (3R) - ( (1 R) - (terč.butyldimetylsilyloxy) etyl J -2-azetidinon

ČO2CO2C 2H5

K roztoku 2,0 g (5,2 mmol) alfa- jT(3r)- /^(1'r) - (terč.butyldimetylsilyloxy)etylj -acetoxy-2-azetidinon-l-ylJ -beta-metylkrotonové kyseliny ve 30 ml dichlormetanu se při teplotě -15 °C (chlazení ledem v metanolu) přidá 1,63 g (6,20 mmol) N-etoxykarbonyl-2-etoxy-1,2-dihydrochinolinu. Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě 22 °C a pak se postupně promyje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou,

1M vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá 2,14 g (výtěžek 93,3 %) smíšeného anhydridů, tj. meziproduktu s chráněnou karboxylovou funkcí.

HNMR (deuterochloroform, hodnoty delta v ppm):

6,23 (1H, dublet, J = 1,4, H-4), 4,32 (2H, kvartet, J = 7,1, CH₂CH₃), 4,05 - 4,39 (1H, multiplet, J = 6,1, H-l'), 3,23· (1H, dvojitý dublet, J = 6,1 H-3), 2,25 (3H, singlet, CHg), 2,06, (3H, singlet, CH₃CO), 1,17 (3H, singlet, CHp, 1,35 (3H, triplet, J = 7,1, CH₃CH₂),

1,29 (3H, dublet, J = 6,1, CH₃,, 0,86 (9H, singlet, terc.butyl), 0,08 (3H, singlet, CHj) a 0,05 (3H, singlet, CH₃).

IČ (dichlormetan): v_max 1 800 (silný pás, smíšený anhydrid), 1 775 (silný pás, beca-laktamový karbonyl), 1 750 (silný pás, acetátový karbonyl) a 1 625 cm ³ (slabý pás, acetátový karbonyl) a 1 625 cm ³ (slabý pás, olefin).

2,10 g (4,76 mmol) takto získaného smíšeného anhydridů se rozpustí ve 30 ml dichlormetanu, roztok se ochladí na -78 °C (chladicí lázeň tvořená pevným oxidem uhličitým v acetonu) a ozonolýzuje se až do vymizení výchozího materiálu (1,5 hodiny). Studený (-78 °C) roztok ozonidu se redukuje 6 ml dimetylsulfidu a směs se 1,5 hodiny míchá. Po přidání nejprve 30 ml metanolu a pak 1,2 ml 2,6-lutidinu se reakční směs 2 hodiny míchá při teplotě 22 °C, načež se zředí etherem, promyje se IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 1M vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu, sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří.

Získá se 1,31 g (4,56 mmol; výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky tající po krystalizaci ze směsi stejných dílů etheru a petroletheru při 104 až

106 °C [v chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 29, 2 899 (1981) se udává 104 až 106 °cj . Produkt má optickou rotaci falfaj ^² = +47,4 °C (c = 0,136, chlorform) £ve shora citované literatuře se udává [alfaj θ = +48,8° (c = 0,41, chloroform)J .

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob stereospecificky řízené výroby derivátů penicilanové kyseliny obecného vzorce III (III) ve kterém

R'představuje atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové funkce, vybranou ze skupiny zahrnující acylové zbytky, s nejvýše 20 atomy uhlíku, aralkylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku a triorganosilylové zbytky s nejvýše 21 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se (a) 6,6-disubstituovaný anhydropenicilin obecného vzorce V

-T (V) ve kterém

X a Y nezávisle na sobě znamenají vždy atom chloru, bromu či jodu nebo fenylselenoskupinu, nechá reagovat s činidlem vybraným ze skupiny zahrnující Grignardova činidla obecného vzorce RjMgX a organolithné sloučeniny obecného vzorce RjLi, v nichž R^ představuje nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu a X má shora uvedený význam, v bezvodném inertním organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 0 do -78 °C, načež se pak přidá acetaldehyd, za vzniku výlučně cis-isomeru obecného vzorce Ha ve kterém

X má shora uvedený význam, (b) tento meziprodukt obecného vzorce Ha se podrobí redukci v inertním rozpouštědle, načež ee izoluje takto vzniklý 5,6-trans-isomer obecného vzorce III, v němž R'znamená atom vodíku, který se pak popřípadě zavedením příslušné chránící skupiny převede na odpovídající produkt obecného vzorce III, v němž R'představuje shora definovanou chránící skupinu hydroxylové funkce.

Severografia, n. p., MOST