CS253738B2 - Způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny - Google Patents
Způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CS253738B2 CS253738B2 CS86267A CS26786A CS253738B2 CS 253738 B2 CS253738 B2 CS 253738B2 CS 86267 A CS86267 A CS 86267A CS 26786 A CS26786 A CS 26786A CS 253738 B2 CS253738 B2 CS 253738B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- tert
- carbon atoms
- hydroxyl
- singlet
- Prior art date
Links
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AOMOJFWVOHXBTN-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(diphenyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AOMOJFWVOHXBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 8
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 4
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoic acid Chemical group CC(C)=CC(O)=O YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940060587 alpha e Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAFRSCWDXJHQGG-UHFFFAOYSA-N (2-oxoazetidin-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)ON1CCC1=O FAFRSCWDXJHQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPSKLDYLMZCFV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine;toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC(C)=N1 RUPSKLDYLMZCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N alpha-methacrylic acid Natural products CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- HVFZJOMDCCKYSV-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,6-dimethylpyridine Chemical compound ClCCl.CC1=CC=CC(C)=N1 HVFZJOMDCCKYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDCJMBBHNJPYGW-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen carbonate;chloride Chemical compound [Na+].[Na+].Cl.[O-]C([O-])=O SDCJMBBHNJPYGW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- BSWGGJHLVUUXTL-UHFFFAOYSA-N silver zinc Chemical compound [Zn].[Ag] BSWGGJHLVUUXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH3] BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 1
Description
Vynález se týká nového stereospecificky řízeného způsobu výroby penicilinových derivátů použitelných pro výrobu klíčového meziproduktu používaného při syntéze karbapenemových a penemových antibiotik.
Tímto meziproduktem je azetidinon obecného vzorce I
R představuje běžnou chránící skupinu hydroxylové funkce a kde absolutní konfigurace na uhlících v polohách 1', 3 a 4 jsou R, R a R. Meziprodukty obecného vzorce I, které jsou o sobě známé, jsou klíčovými meziprodukty při syntéze karbapenemových a penemových antibiotik obsahujících v poloze 6 karbapenemového nebo penemového jádra (R)-hydroxyethylový substituent a majících v polohách 5 resp. 6 absolutní konfiguraci R resp. S. Široká paleta těchto sloučenin, včetně přírodního fermentačního produktu známého pod názvem thienamycin, byla již popsána v patentové a vědecké literatuře jako látky, vykazující mimořádnou antibakteriální účinnost.
Pro přípravu shora uvedených penemových a karbapenemových antibiotik bylo již popsáno několik totálních syntéz, až dosud však byly tyto postupy z komerčního hlediska neuspokojivé vzhledem k nutnému velkému počtu reakčních stupňů a k potřebě děleni diastereomerních směsí vznikajících při těchto postupech.
Detailnější popis známých způsobů syntézy shora zmíněných karbapenemových a penemových , derivátů je uveden v našich souvisejících československých patentových spisech č. 253 724,
253 736. Tyto známé způsoby neprobíhají v některých reakčních stupních stereospecificky, takže vzniká směs diastereomerů, kterou je nutno k získání žádaného opticky aktivního produktu dělit. Toto dělení, zejména při práci ve větším měřítku, má za následek, že výše zmíněné postupy jsou mnohem méně efektivní než by jinak mohly být.
Nyní byl nalezen nový stereospecificky řízený způsob přeměnv 6-aminopenicilanové kyseliny na známý opticky aktivní intermediární azetidinon obecného vzorce I. Tento zlepšený způsob se vyznačuje tím, že se (a) 6-aminopenicilanová kyselina o sobě známými postupy převede na anhydropenicilin obecného vzorce V
ve kterém
X a Y nezávisle na sobě znamenají vždy atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo fenylselenoskupinu (SeCgHg), (b) meziprodukt obecného vzorce V se nechá reagovat s činidlem vybraným ze skupiny zahrnující Grignardova činidla obecného vzorce R^MgX a organolithné sloučeniny obecného vzorce R^Li, v nichž R^ představuje nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu a X má shora uvedený význam, v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí zhruba od 0 °C do -78 °C, a pak se přidá acetaldehyd, čímž vznikne výlučně meziprodukt obecného vzorce Ila
(Ila) ve kterém
X má shora uvedený význam (c) meziprodukt obecného vzorce Ila se převede na meziprodukt obecného vzorce lib
o (lib)
4’ ve kterém
R představuje chránící skupinu hydroxylové funkce, vybranou ze skupiny zahrnující acylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku, aralkylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku a triorganosilylové skupiny s nejvýše 21 atomy uhlíku,
X má shora uvedený význam, (d) meziprodukt obecného vzorce lib se podrobí redukci v inertním rozpouštědle a takto vzniklý 5,6-transisomer obecného vzorce Illb
(Illb) ve kterém
R má shora uvedený význam, se izoluje, (e) thiazolidinový kruh v meziproduktu obecného vzorce Illb se rozštěpí za vzniku intermediárního acetoxyzetidinonu obecného vzorce IV
(f) tento meziprodukt obecného vzorce IV se oxiduje k odštěpení beta-methylkrotonátového zbytku a ke vzniku žádaného opticky aktivního meziproduktu obecného vzorce I.
Podle jedné varianty shora popsaného postupu je možno meziprodukt obecného vzorce Ha redukovat před chráněním hydroxylové funkční skupiny.
Shora uvedený postup přináší značné zlepšení známé metody převádění 6-aminopenicilanové kyseliny na klíčový opticky aktivní intermediární acetoxyazetidinon obecného vzorce I, který se používá k syntéze různých karbapenemových a penemových antibiotik, včetně širokospektrého karbapenemového antibiotika thienamycinu, odpovídajícího vzorci
OH
O sch2ch2nh2
COOH
Konkrétní provedení jednotlivých reakčních stupňů shora uvedeného postupu, jakož i bližší diskuse jeho výhod oproti postupům známým jsou popsány v našich shora citovaných souvisejících československých patentových spisech.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů penicilanové kyseliny obecného vzorce lib
(lib) ve kterém
X znamená chlor, brom, jod nebo fenylselenoskupinu a
R představuje chránící skupinu hydroxylové funkce, vybranou ze skupiny zahrnující acylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku, aralkylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku a triorganosilylové skupiny s nejvýše 21 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se do meziproduktu obecného vzorce Ila
(Ila) ve kterém
X má shora uvedený význam, zavede shora definovaná chránící skupina hydroxylové funkce R.
Sloučeniny obecného vzorce Ila, které jsou výchozími látkami při práci způsobem podle vynálezu, se připravuji aldolovou kondenzací z anhydropenicilinů obecného vzorce V
X
(V)
Tato reakce představuje klíčový stupeň shora uvedené syntézy, protože aldolovou kondensací intermediárního anhydropenicilinu vzniká výlučně žádaný opticky aktivní isomer, tj. stereoisomer z cis-uspořádáním na uhlících v polohách 5 a 6 a s (8R)-hydroxyethylovým substituentem v poloze 6. Tato neočekávaně stereospecificky probíhající aldolová kondenzace odstraňuje nutnost dělení diastereomerů, které bylo zapotřebí provádět pří postupech známých z dosavadního stavu techniky, a proto značně zvyšuje praktickou upotřebitelnost postupu vycházejícího z 6-APA pro syntézu karbapenemových a penemových finálních produktů.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ila je předmětem našeho souvisejícího československého patentového spisu č. 253 737.
Do výchozí látky obecného vzorce ITa se pak, v souladu se způsobem podle vynálezu, zavede chránící skupina hydroxylové funkce.
Chránění hydroxylové funkce se uskutečňuje známými postupy za použití běžných chránících skupin hydroxylové funkce, které jsou v daném oboru známé. Chránění hydroxylové funkční skupiny v meziproduktu obecného vzorce íla je žádoucí proto, aby se předešlo vedlejším reakcím a nižším výtěžkům v pozdějších reakčních stupních postupu, například při štěpení kruhu pomocí rtuinaté soli. Vhodnými chránícími skupinami hydroxylové funkce mohou být například acylové skupiny obsahující do 20 atomů uhlíku, jako skupina benzyloxykarbonylová, benzhydryloxykarbonylová, trityloxykarbonylová, p-nitrobenzyloxykarbonylová a 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, aralkylové skupiny s nejvýše 20 atomy uhlíku, jako skupina benzylová, benzhydrylová, tritylová nebo p-nitrobenzylová, nebo triorganosilylové skupiny s nejvýše 21 atomy uhlíku, jako trialkylsilysové skupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku (například skupina trimethylsilylová, triethylsilylová, triisopropylsilylová, Ísopropyldimethylsilylová, terč.butyldimethylsilylová, methyldiisopropylsilylová nebo methylditerc.butylsilysová), triarylsilylové skupiny (například skupina trifenylsilylová nebo tri-p-xylylsilylová) nebo triaralkylsilylové skupiny (například skupina tribenzylsilylová).
Příklady těchto a dalších vhodných chránících skupin hydroxylové funkce a způsoby jejich zavádění a odštěpování jsou v daném oboru známé - viz například Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1981, kapitola 2. Výhodné provedení způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se meziprodukt obecného vzorce Ila převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce lib s chráněnou hydroxylovou skupinou, kde R představuje objemnou triorganosilylovou skupinu, nejvýhodněji terc.butyldimethylsilylovou, terč.butyldifenylsilylovou nebo triisopropylsilylovou skupinu.
Bylo totiž neočekávaně zjištěno, že použití objemné triorganosilylové chránící skupiny hydroxylové funkce, jako terč. butyldimethylsilylové skupiny, terč.butyldifenylsilylové skupiny nebo triisopropylsilylové skupiny vede* při následujícím zpracování sloučeniny obecného vzorce lib k v podstatě výlučnému vzniku (například k cca 95% vzniku) žádaného trans-isomeru obecného vzorce Illb, zatímco použití jiných chránících skupin hydroxylové funkce nebo použití nechráněného meziproduktu obecného vzorce Ila vede k současnému vzniku nežádoucího cis-isomeru v takovém množství, že je nutné zařazení dělicího stupně.
Obecně je třeba volit takovou chránící skupinu hydroxylové funkce, kterou lze v pozdějším stupni syntézy snadno odštěpit, S výhodou se používají triorganosilylové chránící skupiny (kromě určitých z těchto skupin, které jsou výhodné pro stereospecificky řízený redukční stupeň, tj. objemných triorganosilylových skupin, jako je skupina triisopropylsilylová, terč.butyldifenylsilylová nebo terč.butyldimethylsilylová), protože tyto skupiny lze snadno odštěpit za mírných podmínek, například působením methanolického chlorovodíku nebo fluoridových iontů (například působením tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, bez poškození citlivého beta-laktamového jádra.
Silylaci je možno uskutečnit za pomoci vhodného silylačního činidla (například silylchloridu nebo silyl-trifluormethansulfonátu v inertním organickém rozpouštědle, jako v methylenchloridu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethoxyethanu, chloroformu či diethyletheru, a v přítomnosti báze, například organické báze, jako pyridinu, 2,6-lutidinu, imidazolu nebo triethylaminu. I když silylaci lze provádět v širokém teplotním rozmezí, je nicméně výhodné pracovat při teplotách zhruba od -40 °C do +5 °C. V souladu s výhodným provedením se hydroxylové skupina meziproduktu vzorce Ila silyluje působením triisopropylsilyltrifluormethansulfonátu, terc.butylfenylsilyltrifluormethansulfonátu nebo terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonátu v methylenchloridu, tetrahydrofuranu, chloroformu, toluenu či diethyletheru, nejvýhodněji v tetrahydrofuranu či methylenchloridu, při teplotě okolo 0 °C.
Výsledné produkty obecného vzorce lib je pak možno podrobit dalěím reakcím uvedeným výše.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. První z těchto příkladů ilustruje celou syntézu vedoucí k výrobě azetidinonu obecného vzorce I.
Příklad
Příprava (4R) -acetoxy- (3R) -[_1' R) - (terč -6,6-dibrompenicilinu
butyldimethylsilyloxy)ethylJ-2-azetidinonu z anhydro-
A. Anhydro-6,6-dibrompenicilin
K roztoku 20,00 g (55,50 mmol) 6,6-dibrompenicilanové kyseliny ve 200 ml dichlormethanu, ochlazenému v chladicí lázni tvořené ledem v methanolu, přikape 58,4 mmol (8,00 ml) triethylaminu, roztok se 15 minut míchá, pak se k němu přikape 8,40 ml (01,2 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové a po třicetiminutovém míchání pak 4,8 m' t61,2 mmol) pyridinu.
Reakční směs se míchá nejprve 30 minut při teplotě -10 °C a pak 18 hodin při teplotě 5 načež se postupně promyje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 1M vodným roztokem hydrogen uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se odbarví aktivním uhlím a odpaří se. Získá se 16,1 g (47,2 mmol; výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 102 až 103 °C.
3HNMR (deuterochloroform, 80 MHz, hodnoty δ v ppm):
5,80 (1H, singlet, H-5) , 2,21 (3H, singlet, CHj) a 2,15 (3H, singlet, CH-j) .
IC (dichlormethan): Vmax 1 800 (silný pás, beta-laktamový karbonyl), 1 708 (silný pás, laktonový karbonyl) a 1 640 cm 3 (slabý pás, olefin).
[u]22 = +88,9° (c = 0,144, methanol).
Analýza: pro CgH2NO2SBr2 vypočteno 28,17 % C, 2,07 i H, 4,10 % N:
nalezeno 28,08 % C, 1,98 % H, 4,06 % N.
B. Anhydro-6-alfa-brom-6-beta-p 1'R)-hydroxyethyí] penicilín
O
15,02 g (44 mmol) anhydro-6,6-dibrompenicilinu se rozpustí ve 450 ml studeného (-78 °C) tetrahydrofuranu, k tomuto roztoku se přikape 18,0 ml 2,85M roztoku methylmagnesiumbromidu (51,3 mmol) v etheru a směs se 20 minut míchá při teplotě -78 °C. Ke směsi obsahující vzniklý hořečnatý enolát se přidá nadbytek (25 ml; 0,45 mol) acetaldehydu, reakční směs se 20 minut míchá, pak se chladicí lázeň odstraní a ke směsi se přidá 70 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a 300 ml etheru. Vodná fáze se oddělí, extrahuje se dvakrát vždy 200 ml etheru, organické fáze se spojí, postupně se promyjí IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 1M vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 13,08 g (42,7 mmol; výtěžek 97 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.
3HNMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
5,61 (1H, singlet, H-5), 4,28 (1H, kvartet, J = 6,0, H-l'), 2,21 (3H, singlet, CHj), 2,16 (3H, singlet, CH^), 1,64 (široký singlet, OH), 1,31 (3H, dublet, J = 6,0 Hz, CHj).
IČ (dichlormethan): Vmax 3 560 (středně silný pás, OH), 1 785 (silný pás, beta-laktamový karbonyl), 1 710 (silný pás, laktonový karbonyl) a 1 635 cm 1 (středně silný pás, olefin).
q2 = +83,8° (c = 0,128, methanol).
Analýza: pro vypočteno 39,23 % C, 3,95 % H, 4,57 % N? nalezeno 38,31 % C, 4,63 % H, 4,61 %.N.
C. Anhydro-6-alfa-brom-6-beta-£(1'R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]pěnicilín
K roztoku 6,0 g (19,6 mmol) anhydro-6-alfa-brom-6-beta-[(1'R)-hydroxyethyl] penicilinu v 60 ml methylenchloridu, ochlazenému v ledu, se přidá nejprve 4,50 ml (39 mmol) 2,6-lutidinu a pak se k němu přikape 7,8 ml (34 mmol) terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonátu.
Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 5 °C, pak se promyje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 1M vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zředí se stejným objemem směsi etheru a petroletheru (2:1) a vyčeří se aktivním uhlím. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v horkém hexanu a roztok se nechá krystalovat. Získá se 5,35 g sloučeniny uvedené v názvu. Matečný louh se zahustí, vyčeří se aktivním uhlím a nechá se krystalovat při teplotě 5 °C. Získá se dalších 1,28 g produktu. Spojením obou těchto podílů se získá 6,63 g (15,7 mmol; výtěžek 80,6 %) hydroxyderivátu s chráněnou hydroxylovou skupinou, tajícího po krystalizaci z methanolu při 116 až 117 °C.
3HNMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
5,53 (1H, singlet, H-5), 4,27 (1H, kvartet, J = 6,1 Hz, H-l), 2,20 (3H, singlet,
CH CH3), 2,13 (3H, singlet, CHj), 1,28 (3H, dublet, J = 6,1 Hz, CHp, 0,91 (9H, singlet, terc.butyl), 0,09 (3H, singlet, CH3) a 0,07 (3H, singlet, CH3).
IČ (dichlormethan): Vmax 1 785 (silný pás, beta-laktamový karbonyl), 1 700 (silný pás, laktonový karbonyl) a 1 635 cm 2 (středně silný pás, olefin) .
= +119,6° (c = 0,14, methanol).
Analýza: pro C^gHj-jNOjSBrSi vypočteno 45,60 i C, 6,45 i H, 3,32 % N;
nalezeno 46,38 % C, 6,02 % H, 3,23 % N.
D. Anhydro-6-alfa-£(l*R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]penicilín
K roztoku 1,00 g (2,38 mmol) anhydro-6-alfa-brom-6-beta-[(l'R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl] penicilinu ve 25 ml 25% směsi tetrahydrofuranu a methanolu, ochlazenému na -45 °C, se přidá 10 g kombinace zinek - stříbro (připravená z 1 dílu octanu stříbrného a 11,7 dílu zinku). Směs se míchá tak dlouho, až podle chromatografie na tenké vrstvě je všechen výchozí materiál spotřebován (R^ = 0,4; 2% acetonitril v dichlormethanu), načež se zfiltruje přes vrstvu křemeliny do chladného IM vodného roztoku chloridu amonného. Směs se protřepe, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 10 ml etheru. Organická fáze se spojí, postupně se promyjí IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, IM vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se olejovitý zbytek, který ve vakuu ztuhne a poskytne 815 mg (2,38 mmol; výtěžek 99,6 % ) produktu. Podle vysoce účinné kapalinové chromatografie má tento pevný materiál následující složení: Výchozí materiál 0,70 %; cis-isomer 2,51 %; sloučenina uvedená v názvu 96,79 %. Produkt taje po krystalizací z methanolu při 56 až 57 °C.
2HNMR (deuterochloroform, hodnoty 6 v ppm):
5,29 (1H, dublet, J = 1,8, H-5), 4,34 (1H, dublet kvartetů, J = 3,5, J = 6,3 Hz,
Η - 1'), 3,52 (1H, dvojitý dublet, J = 3,5, J = 1,8 Hz, H - 6), 2,17 (3H, singlet,
CH3), 2,8 (3H, singlet, CHj) , 1,25 (3H, dublet, J = 6,3 Hz, CHj), 0,89 (9H, singlet, terc.butyl) a 0,09 (6H, singlet, CH^).
IČ (dichlormethan): . Vmax 1 775 (silný pás, alfa-laktamový karbonyl), 1 965 (silný pás, laktonový karbonyl) a 1 635 cm (středně silný pás, olefin).
Analýza: pro C^gHjyNO^SSi vypočteno 56,10 % C, 8,24 % H, 4,09 % K, 9,38 % S;
nalezeno 56,65 % C, 7,82 % H, 4,07 % N, 9,04 % S.
Odpovídající 6-beta-(1'Rl-isomer byl izolován jako olejový produkt s následujícími vlastnostmi:
1HNMR (deuterochloroform, hodnoty 8 v ppm):
5,35 (1H, dublet, J = 4,6, H-5), 4,3i (1H, dublet kvartetů, J = 6,0, J = 9,4, H - 1),
3,83 (1H, dvojitý dublet, J = 4,6, J = 9,4, H-6), 2,18 (3H, singlet, CH^), 2,08 (3H, sin glet, CHj), 1,23 (3H, dublet, J = 6,0, CHj), 0,89 (9H, singlet, terc.butyl), 0,10 (3H, singlet, CH^) a 0,06 (3H, singlet, CH^).
IC (dichlormethan): Umax 1 785 (silný pás, beta-laktamový karbonyl), 1 695 (silný pás, laktanový karbonyl) a 1 635 cm (středně silný pás, olefin).
[«J22 = +171,2° (c = 0,084, methanol).
E. alf a-Q(3R)- / (1'R) — (terč. buty ldimethylsily loxy) ethyl/ - (4R) -acetoxy-2-azetidinon-l-yl]-beta-methylkrotonová kyselina
K roztoku 5,00 g (14,6 mmol) anhydro-6-alfa-[j 1 '-R) - (terč .buty ldimethylsily loxy) ethyl]penicilinu v 75 ml kyseliny octové se při teplotě 22 °C přidá 14 g (44 mmol) octanu rtutnatého směs se 24 hodiny míchá, pak se k ní přidá dalších 9,3 g (29 mmol) octanu rtutnatého a v míchání se pokračuje ještě 24 hodiny. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a pevný zbytek na filtru se promyje kyselinou octovou. Filtrát se zředí 150 ml vody a extrahuje se pětkrát vždy 40 ml etheru. Organické extrakty se spojí, promyjí se třikrát vždy 40 ml vody a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odbarví se aktivním uhlím. Po odpaření se získá olejovitý zbytek, který zkrystaluje ve vakuu a poskytne 5,33 g (13,8 mmol; výtěžek 95 %) žádaného produktu tajícího po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru (9:1) při 119 až 120 °C.
^HNMR (deuterochloroform, hodnoty 8 v ppm):
6,32 (1H, dublet, J = 1,4, H-4), 4,24 (1H, střed 5 signálů, J = 6,0, H-l'), 3,20 (1H, dvojitý dublet, J = 1,4, J = 5,8, H-3), 2,24 (3H, singlet, CHj), 2,05 (3H, singlet, CH3CO2) , 1,97 (3H, singlet, CHj) , 1,29 (3H, dublet, J = 6,3, CH-j) , 0,86 (9H, singlet, terc.butyl), 0,08 (3H, singlet, CH3) a 0,05 (3H, singlet, CH3).
IČ (dichlormethan): Vmax 1 770 (silný pás, beta-laktamový karbonyl), 1 745 (středně silný pás, CH3C=O), 1 690 (středně silný pás, CO2H) a 1 620 cm (slabý pás, olefin).
[“] p2 = +18,9° (c = 0,088, methanol).
Analýza: pro C^gHj^NOgSi vypočteno 56,07 % C, 8,10 i H, 3,63 % N; nalezeno 56,00 % C, 8,25 % H, 3,63 % N.
F. (4R) -acetoxy-(3R)-[(l'R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinon
OSiOCOCH,
OSi
JI
O' o1 ,ococh3
Λ co2h ’4% I
K roztoku 2,0 g (5,2 mmol) alfa-£( 3R)-/(1'R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-(4R)-acetoxy-2-azetidinon-l-yl]-beta-methylkrotonové kyseliny ve 30 ml dichlormethanu se při teplotě -15 °C (chlazení ledem v methanolu) přidá 1,63 g (6,20 mmol) N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu. Chladicí lázeň se odstraní, reakčni směs se 18 hodin míchá při teplotě 22 °C a pak se postupně promyje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou,
1M vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá 2,14 g (výtěžek 93,3 %) smíšeného anhydridu, tj. meziproduktu s chráněnou karboxylovou funkcí.
''HNMR (deuterochloroform, hodnoty 8 v ppm) :
6,23 (1H, dublet, J = 1,4, H-4), 4,32 (2H, kvartet, J = 7,1, CHjCHj, 4,05 až 4,39 (1H, multiplet, J = 6,1, H-l), 3,23 (1H, dvojitý dublet, J = 1,4, J = 6,1, H-3),
2,25 (3H, singlet, CH3) , 2,06 (3H, singlet, CHjCO), 1,17 (3H, singlet, CH3) , 1,35 (3H, triplet, J = 7,1, CH3CH2), 1,29 (3H, dublet, J = 6,1, CHj) , 0,86 (9H, singlet, terc.butyl), 0,08 (3H, singlet, CHj) a 0,05 (3H, singlet, CH3>.
IC (dichlormethan) : 1 800 (silný pás, smíšený anhydrid) , 1 775 (silný pás, beta-laktamový karbonyl), 1 750 (silný pás, acetátový karbonyl) a 1 625 cm 3 (slabý pás, olefin).
2,10 g (4,76 mmol) takto získaného smíšeného anhydridu se rozpust! ve 30 ml dichlormethanu, roztok se ochladí na -78 °C (chladicí lázeň tvořená pevným oxidem uhličitým v acetonu) a ozonolýnuje se až do vymizení výchozího materiálu (1,5 hodiny). Studený (-78 °C) roztok ozonidu se redukuje 6 ml dimethylsulfidu a směs se 1,5 hodiny míchá. Po přidání nejprve 30 ml methanolu a pak 1,2 ml 2,6-lutidinu se reakční směs 2 hodiny míchá při teplotě 22 °C, načež se zředí etherem, promyje se IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 1M vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 1,31 g (4,56 mmol; výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky tající po krystalizaci ze směsi stejných dílů etheru a petroletheru při 104 až 106 °C v Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 29, 2 899 (1981) se udává 104 až 106 °C . Produkt má optickou rotaci [a] 22 = +47,4° (c = 0,136, chloroform) fve shora citované literatuře se udává [a]D = +48,8° (c = 0,41, chloroform)].
Příklad 2
6-alfa-brom-6-beta- [(1'R)-hydroxyethyl]anhydropenicilin a 6-alfa-brom-6-beta- [(1’R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-anhydropenicilin - tento příklad ilustruje aldolovou kondenzační reakci při poměrně vysoké teplotě (-20 °C)
Br
O
1) CHjMgBr
2) CHjCHO -20 °C
O
ch2ci2
Reakční činidla:
anhydropenicilin methylmagnesiumbromid (CH^MgBr) acetaldehyd CHjCHO tetrahydrofuran
10,23 g (0,03 mol)
12,21 ml (0,0 348 mol, 16% nadbytek, 2,8M roztok v etheru, Aldrich)
6,6 g = 8,4 ml (0,15 mol, hustota 0,788, Aldrich)
150 ml (vysušený nad molekulárním sítem) terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonát (TfOsT~-——j— )
2,6-lutidin dichlormethan (CH^Clj)
Postup:
11,54 g = 10,02 ml (0,0 436 mol, hustota
1,151, destilovaný)
6,42 g = 6,98 ml (0,06 mol, hustota 0,92, Aldrich)
100 ml (vysušený nad molekulárním sítem)
K roztoku 10,23 g anhydro-6,6-dibrompenicilinu ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému na -20 °C, se během 10 minut přikape 12,21 ml methylmagnesiumbromidu, přičemž teplota směsi se udržuje mezi -15 a -20 °C. Výsledný roztok se 20 minut míchá při teplotě -20 °C, načež se k němu během 5 minut přidá 8,4 ml acetaldehydu (zpočátku po kapkách), za udržování teploty mezi -15 a -20 °C. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě -20 °C, pak se k ni přidá 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 80 ml vody, a výsledná směs se extrahuje nejprve 150 ml a pak 50 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se promyjí dvakrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se. Získá se 8,9 g (97 %) olejovitého produktu, který sestává z 92 % cis-isomeru (žádný trans-isomer) a 8 % nečistot (vysoce účinná kapalinová chromatografie: kolona: /1 Porasil íVnters], rozpouštědlo: 3% acetonitril v dichlormethanu, průtok: 90 ml/h, detekce: UV [^275 nm] , citlivost 0,2).
Shora připravený surový olejovitý produkt se rozpustí ve 100 ml suchého dichlormethanu, ochlazeného na 0 °C a pak se k němu během 20 minut za udržování teploty na 0 až 5 °C přikape 10,02 ml terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonátu. Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 °C. Po této době svědčí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu ve směsi stejných dílů etheru petroletheru (detekce jodem) o ukončení reakce. Reakční směs se promyje 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se na pevný olejovitý zbytek, který postupně ztuhne. Tento materiál se rozpustí v teplém petroletheru, roztok se vyčeří aktivním uhlím a zahustí se k suchu. Získá se 14 g surové pevné látky, která se znovu rozpustí v 70 ml teplého isopropanolu. Roztok se ještě za tepla zředí 35 ml vody, směs se ochladí na 0 °C a zfiltruje se. Filtrační koláč se promyje směsí isopropanolu a vody (2:1) a vysuší se ve vakuovém exsikátoru. Výtěžek žádaného produktu činí 7,0 g (55,5 % počítáno na dvoustupňovou reakci).
Příklad 3
6-alfa-brom-6-beta-[j 1'R)-(terč.butyldímethylsilyloxy)ethyl]-anhydropenicilin - tento příklad ilustruje použití methylmagnesiumchloridu jako Grignardova činidla
1) CHjMgCI
2) CHjCHO tetrahydrofuran -45 až - 40 °C
Reakční činidla:
2, 6—lutidin toluen
anhydropenicilin methylmagnesiumchlorid acetaldehyd tetrahydrofuran
2,6-lutidin
toluen
34,1 g (0,1 mol)
39,6 ml (0,116 mol, 16% nadbytek, 2,9M roztok v tetrahydrofuranu) ml = 22 g (0,5 mol, hustota 0,788)
350 ml (vysušený nad molekulárním sítem)
23,3 ml = 21,4 g (0,2 mol, hustota 0,92, vysušený nad hydroxidem draselným) g = 27,6 ml (0,12 mol, hustota 1,151)
800 ml
Postup:
Roztok 34,1 g anhydro-6,6-dibrompenicilinu ve 350 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -45 °C a během 20 minut se k němu za udržování teploty pod -40 °C přikape 39,6 ml methylmagnesiumchlorldu. Výsledný roztok se 10 minut míchá při teplotě -45 až -40 °C, načež se k němu za udržování teploty pod -30 °C přidá během 5 minut 28 ml acetaldehydu (zpočátku po kapkách). Reakční roztok se 15 minut míchá při teplotě -40 °C, načež se k němu přidá nejprve 35 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a pak 400 ml vody. Směs se extrahuje nejprve 350 ml a pak 150 ml toluenu, toluenové extrakty se promyjí dvakrát vždy 300 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se na objem asi 100 ml. K tomuto zahuštěnému roztoku se přidá 300 ml toluenu a směs se opět zahustí na objem cca 300 ml []vysoce účinná kapalinová chromatografie svědčí o 92% čistotě a absenci trans-isomeru; sloupec: Porasil (Waters), rozpouštědlo: 3% acetonitril v díchlormethanu, průtok: 90 ml/h, detekce: UV (275 nm) , citlivost 0,2j.
•253738
Získaný toluenový roztok se ochladí na 0 °C, přidá se k němu 23,3 ml 2,6-lutidinu a pak se k němu během 15 minut za udržování teploty na 0 az 5 °C přikape 27,6 ml terc.butyldimethylsilyloxytrifluormethansulfátu. Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C (chromatografie na tenké vrstvě silikagélu v systému ether - petrolether 1:1, detekce jodem). Reakční směs se zředí 250 ml vody a její pH se koncetronanou kyselinou chlorovodíkovou (cca 8 ml) upraví z hodnoty 5,0 na hodnotu 2,5. Organická vrstva se oddělí, přidá se k ní 250 ml vody a hodnota pH se přidáním cca 10 ml 1% hydroxidu sodného upraví na 8,0. Organická fáze se promyje dvakrát vždy 250 ml roztoku chloridu sodného, vyčeří se 15 g aktivního uhlí a zahustí se na objem cca 50 ml. K tomuto koncentrátu se přidá za míchání 200 ml isopropanolu a pak se k němu přikape 100 ml vody. Za sníženého tlaku se odpaří 100 ml rozpouštěd la, čímž vznikne suspenze, která se ochladí na 0 °C, 0,5 hodiny se míchá a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 80 ml ledově studené směsi isopropanolu a vody (2:1) a vysuší se ve vakuovém exsikátoru.
Výtěžek produktu činí 29,0 g (69 %), teplota tání 95 aŽ 100 °C. Tento surový produkt se překrystaluje následujícím způsobem: rozpustí se ve 150 ml toluenu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, co nejvýce se zahustí, k odparku se přidá 200 ml isopropanolu a pak se k němu přikape 100 ml vody (toto přidávání se provádí za chlazení ledem a míchání). Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se ledově chladnou směsí isopropanolu a vody (2:1) a vysuší se ve vakuovém exikátoru. Získá se 21,0 g (50 %) žádané sloučeniny o teplotě tání 104 až 108 °C,
Claims (5)
- předmEt vynálezu1. Způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny obecného vzorce lib ve kterémX znamená chlor, brom, jod nebo fenylselenoskupinu aR představuje chránící skupinu hydroxylové funkce, vybranou ze skupiny zahrnující acylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku, aralkylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku a triorganolilylové skupiny s nejvýše 21 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se do meziproduktu obecného vzorce Ila (Ha) má shora uvedený význam, zavede shora definovaná chránící skupina hydroxylové funkce R.
- 2. Způsob poule: bodu 1, vyznačující sc tím, že se meziprodukt obecného vzorce Ila převede na slouccnjnii obecného vzorce Tib (lib) ve kterémR představuje objemnou triorganosilylovou chránící skupinu hydroxylové funkce obsahující do 21 atomů uhlíku.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako chránící skupina hydroxylové funkce zavádí triisopropylsilylová skupina, terč.butyldimethylsilylová skupina nebo terc.butyldifenylsilylová skupina.
- 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce nechá reagovat v inertním organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -40 °C do teploty místnosti s Činidlem zavádějícím shora definovanou objemnou triorganosilylovou skupinu, v přítomnosti báze.
- 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí působením terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonátu, terč.butyldifenylsilyltrifluormethansulfonátu nebo triisopropylsilyltrifluormethansulfonátu v rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující methylenchlorid, tetrahydrofuran, chloroform, toluen a diethylether, v přítomnosti organické báze.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS86267A CS253738B2 (cs) | 1984-04-06 | 1986-01-13 | Způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/597,765 US4596677A (en) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | Anhydropenicillin intermediates |
| CS852529A CS253724B2 (en) | 1984-04-06 | 1985-04-04 | Process for the stereospecific controlled preparation of derivates of penicillanic acid |
| CS86267A CS253738B2 (cs) | 1984-04-06 | 1986-01-13 | Způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS253738B2 true CS253738B2 (cs) | 1987-12-17 |
Family
ID=25745646
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS86266A CS253737B2 (cs) | 1984-04-06 | 1986-01-13 | Způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny |
| CS86265A CS253736B2 (cs) | 1984-04-06 | 1986-01-13 | Způsob stereospecificky řízené výroby derivátů penicilanové kyseliny |
| CS86267A CS253738B2 (cs) | 1984-04-06 | 1986-01-13 | Způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS86266A CS253737B2 (cs) | 1984-04-06 | 1986-01-13 | Způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny |
| CS86265A CS253736B2 (cs) | 1984-04-06 | 1986-01-13 | Způsob stereospecificky řízené výroby derivátů penicilanové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS253737B2 (cs) |
-
1986
- 1986-01-13 CS CS86266A patent/CS253737B2/cs unknown
- 1986-01-13 CS CS86265A patent/CS253736B2/cs unknown
- 1986-01-13 CS CS86267A patent/CS253738B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS253736B2 (cs) | 1987-12-17 |
| CS253737B2 (cs) | 1987-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4596677A (en) | Anhydropenicillin intermediates | |
| EP0167154B1 (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetizin-2-one derivatives | |
| EP0167155B1 (en) | Beta-lactam compound and preparing thereof | |
| KR890004560B1 (ko) | 페넴 중간체 및 이의 제조방법 | |
| US4508649A (en) | Process for preparing optically active penems | |
| CS253738B2 (cs) | Způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny | |
| US4767853A (en) | Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof | |
| US4769451A (en) | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones | |
| US4421686A (en) | 4-Norbornyl-sulfonyl azetidinone intermediates and process for preparing (S)-3-acylamino-4-substituted-2-azetidinones | |
| US5053502A (en) | Anhydro penicillin derivatives | |
| JPH0479333B2 (cs) | ||
| US4861877A (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives | |
| US4948885A (en) | Synthesis of azetidinones | |
| US5075438A (en) | Synthesis of azetidinones | |
| US4973687A (en) | Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones | |
| KR100201564B1 (ko) | 아제티디논 화합물 및 그 제조방법 | |
| US5399679A (en) | (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones | |
| JP2604794B2 (ja) | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンの製造法 | |
| KR910003612B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법 | |
| JP3213734B2 (ja) | 新規β−ラクタム化合物 | |
| EP0080942A1 (en) | Novel intermediates and process for preparing (S)-3-acylamino-4-substituted-2-azetidinones |