CS253738B2

CS253738B2 - Process for preparing derivatives of penicillanic acid

Info

Publication number: CS253738B2
Application number: CS86267A
Authority: CS
Inventors: Alain Martel; Jean-Paul Daris
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-04-06
Filing date: 1986-01-13
Publication date: 1987-12-17
Also published as: CS253737B2; CS253736B2

Description

Vynález se týká nového stereospecificky řízeného způsobu výroby penicilinových derivátů použitelných pro výrobu klíčového meziproduktu používaného při syntéze karbapenemových a penemových antibiotik.The invention relates to a new stereospecifically controlled process for the production of penicillin derivatives useful for the production of a key intermediate used in the synthesis of carbapenem and penem antibiotics.

Tímto meziproduktem je azetidinon obecného vzorce IThe intermediate is an azetidinone of formula I

R představuje běžnou chránící skupinu hydroxylové funkce a kde absolutní konfigurace na uhlících v polohách 1', 3 a 4 jsou R, R a R. Meziprodukty obecného vzorce I, které jsou o sobě známé, jsou klíčovými meziprodukty při syntéze karbapenemových a penemových antibiotik obsahujících v poloze 6 karbapenemového nebo penemového jádra (R)-hydroxyethylový substituent a majících v polohách 5 resp. 6 absolutní konfiguraci R resp. S. Široká paleta těchto sloučenin, včetně přírodního fermentačního produktu známého pod názvem thienamycin, byla již popsána v patentové a vědecké literatuře jako látky, vykazující mimořádnou antibakteriální účinnost.R represents a conventional hydroxyl-protecting group and wherein the absolute configurations on the 1 ', 3 and 4-position carbons are R, R and R. The intermediates of formula I known per se are key intermediates in the synthesis of carbapenem and penem antibiotics at position 6 of the carbapenem or penem core of the (R) -hydroxyethyl substituent and having at positions 5 and 6 respectively; 6 absolute configuration R resp. A wide variety of these compounds, including the natural fermentation product known as thienamycin, has been described in the patent and scientific literature as having excellent antibacterial activity.

Pro přípravu shora uvedených penemových a karbapenemových antibiotik bylo již popsáno několik totálních syntéz, až dosud však byly tyto postupy z komerčního hlediska neuspokojivé vzhledem k nutnému velkému počtu reakčních stupňů a k potřebě děleni diastereomerních směsí vznikajících při těchto postupech.Several total syntheses have already been described for the preparation of the above-mentioned penem and carbapenem antibiotics, but to date these processes have been unsatisfactory from a commercial point of view due to the large number of reaction steps required and the need to separate diastereomeric mixtures resulting from these processes.

Detailnější popis známých způsobů syntézy shora zmíněných karbapenemových a penemových , derivátů je uveden v našich souvisejících československých patentových spisech č. 253 724,A more detailed description of the known methods for the synthesis of the above-mentioned carbapenem and penem derivatives is given in our related Czechoslovak patents 253,724,

253 736. Tyto známé způsoby neprobíhají v některých reakčních stupních stereospecificky, takže vzniká směs diastereomerů, kterou je nutno k získání žádaného opticky aktivního produktu dělit. Toto dělení, zejména při práci ve větším měřítku, má za následek, že výše zmíněné postupy jsou mnohem méně efektivní než by jinak mohly být.These known processes do not proceed stereospecifically in some reaction steps, so that a mixture of diastereomers is formed which must be separated to obtain the desired optically active product. This division, especially when working on a larger scale, results in the aforementioned procedures being much less effective than they might otherwise be.

Nyní byl nalezen nový stereospecificky řízený způsob přeměnv 6-aminopenicilanové kyseliny na známý opticky aktivní intermediární azetidinon obecného vzorce I. Tento zlepšený způsob se vyznačuje tím, že se (a) 6-aminopenicilanová kyselina o sobě známými postupy převede na anhydropenicilin obecného vzorce VWe have now found a new stereospecific-controlled process for converting 6-aminopenicillanic acid to the known optically active intermediate azetidinone of formula I. This improved process is characterized in that (a) 6-aminopenicillanic acid is converted to the anhydropenicillin of formula V by known methods

ve kterémin which

X a Y nezávisle na sobě znamenají vždy atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo fenylselenoskupinu (SeCgHg), (b) meziprodukt obecného vzorce V se nechá reagovat s činidlem vybraným ze skupiny zahrnující Grignardova činidla obecného vzorce R^MgX a organolithné sloučeniny obecného vzorce R^Li, v nichž R^ představuje nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu a X má shora uvedený význam, v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí zhruba od 0 °C do -78 °C, a pak se přidá acetaldehyd, čímž vznikne výlučně meziprodukt obecného vzorce IlaX and Y are each independently chlorine, bromine, iodine or phenylsulfonyl (SeCgHg); (b) the intermediate of formula (V) is reacted with a reagent selected from the group consisting of Grignard reagents of formula R 1 MgX and organolithium compounds of formula R 1, wherein R 1 is lower alkyl or aryl and X is as defined above, in an anhydrous inert organic solvent at a temperature in the range of about 0 ° C to -78 ° C, and then acetaldehyde is added to form exclusively an intermediate of formula (IIa)

(Ila) ve kterém(Ila) in which

X má shora uvedený význam (c) meziprodukt obecného vzorce Ila se převede na meziprodukt obecného vzorce libX is as defined above (c) the intermediate of formula IIIa is converted to the intermediate of formula IIb

o (lib)o (lib)

4’ ve kterém4 ’in which

R představuje chránící skupinu hydroxylové funkce, vybranou ze skupiny zahrnující acylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku, aralkylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku a triorganosilylové skupiny s nejvýše 21 atomy uhlíku,R represents a hydroxyl-protecting group selected from the group consisting of acyl radicals of at most 20 carbon atoms, aralkyl radicals of at most 20 carbon atoms and triorganosilyl groups of at most 21 carbon atoms,

X má shora uvedený význam, (d) meziprodukt obecného vzorce lib se podrobí redukci v inertním rozpouštědle a takto vzniklý 5,6-transisomer obecného vzorce IllbX is as defined above, (d) the intermediate of formula (IIb) is subjected to reduction in an inert solvent and the 5,6-transisomer of formula (IIb) thus formed

(Illb) ve kterém(Illb) in which

R má shora uvedený význam, se izoluje, (e) thiazolidinový kruh v meziproduktu obecného vzorce Illb se rozštěpí za vzniku intermediárního acetoxyzetidinonu obecného vzorce IVR is as defined above, is isolated, (e) the thiazolidine ring in the intermediate of formula IIIb is cleaved to give the intermediate acetoxyzetidinone of formula IV

(f) tento meziprodukt obecného vzorce IV se oxiduje k odštěpení beta-methylkrotonátového zbytku a ke vzniku žádaného opticky aktivního meziproduktu obecného vzorce I.(f) the intermediate of formula (IV) is oxidized to cleave the beta-methylcrotonate residue and produce the desired optically active intermediate of formula (I).

Podle jedné varianty shora popsaného postupu je možno meziprodukt obecného vzorce Ha redukovat před chráněním hydroxylové funkční skupiny.In one variation of the process described above, the intermediate of formula (IIa) can be reduced prior to protection of the hydroxyl function.

Shora uvedený postup přináší značné zlepšení známé metody převádění 6-aminopenicilanové kyseliny na klíčový opticky aktivní intermediární acetoxyazetidinon obecného vzorce I, který se používá k syntéze různých karbapenemových a penemových antibiotik, včetně širokospektrého karbapenemového antibiotika thienamycinu, odpovídajícího vzorciThe above process brings about a significant improvement in the known method of converting 6-aminopenicillanic acid to the key optically active intermediate acetoxyazetidinone of formula I, which is used to synthesize various carbapenem and penem antibiotics, including the broad-spectrum carbapenem antibiotic thienamycin, corresponding to the formula

OHOH

O sch₂ch₂nh₂ O sch ₂ ch ₂ nh ₂

COOHCOOH

Konkrétní provedení jednotlivých reakčních stupňů shora uvedeného postupu, jakož i bližší diskuse jeho výhod oproti postupům známým jsou popsány v našich shora citovaných souvisejících československých patentových spisech.Specific embodiments of the individual reaction steps of the above process, as well as a closer discussion of its advantages over the known methods, are described in our above-cited related Czechoslovak patents.

Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů penicilanové kyseliny obecného vzorce libIt is an object of the present invention to provide novel penicillanic acid derivatives of formula IIb

(lib) ve kterém(lib) in which

X znamená chlor, brom, jod nebo fenylselenoskupinu aX is chloro, bromo, iodo or phenylsulfonyl;

R představuje chránící skupinu hydroxylové funkce, vybranou ze skupiny zahrnující acylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku, aralkylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku a triorganosilylové skupiny s nejvýše 21 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se do meziproduktu obecného vzorce IlaR represents a hydroxyl-protecting group selected from the group consisting of acyl radicals of at most 20 carbon atoms, aralkyl radicals of at most 20 carbon atoms and triorganosilyl groups of at most 21 carbon atoms, characterized in that they are added to an intermediate of formula (IIa)

(Ila) ve kterém(Ila) in which

X má shora uvedený význam, zavede shora definovaná chránící skupina hydroxylové funkce R.X is as defined above, introduces the hydroxyl function R as defined above.

Sloučeniny obecného vzorce Ila, které jsou výchozími látkami při práci způsobem podle vynálezu, se připravuji aldolovou kondenzací z anhydropenicilinů obecného vzorce VThe compounds of the formula IIIa, which are starting materials in the process according to the invention, are prepared by aldol condensation from the anhydropenicillins of the formula V

XX

(V)(IN)

Tato reakce představuje klíčový stupeň shora uvedené syntézy, protože aldolovou kondensací intermediárního anhydropenicilinu vzniká výlučně žádaný opticky aktivní isomer, tj. stereoisomer z cis-uspořádáním na uhlících v polohách 5 a 6 a s (8R)-hydroxyethylovým substituentem v poloze 6. Tato neočekávaně stereospecificky probíhající aldolová kondenzace odstraňuje nutnost dělení diastereomerů, které bylo zapotřebí provádět pří postupech známých z dosavadního stavu techniky, a proto značně zvyšuje praktickou upotřebitelnost postupu vycházejícího z 6-APA pro syntézu karbapenemových a penemových finálních produktů.This reaction represents a key step in the above synthesis, since the aldol condensation of the intermediate anhydropenicillin produces the desired optically active isomer, i.e., the stereoisomer with the cis arrangement at the 5 and 6 positions and with the (8R) -hydroxyethyl substituent at the 6 position. aldol condensation eliminates the need for separation of diastereomers that was required in the prior art processes and therefore greatly increases the practical applicability of the 6-APA process for the synthesis of carbapenem and penem end products.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ila je předmětem našeho souvisejícího československého patentového spisu č. 253 737.The process for the preparation of the compounds of the general formula IIIa is the subject of our related Czechoslovak patent specification 253,737.

Do výchozí látky obecného vzorce ITa se pak, v souladu se způsobem podle vynálezu, zavede chránící skupina hydroxylové funkce.A hydroxyl-protecting group is then introduced into the starting material of the formula ITa in accordance with the process of the invention.

Chránění hydroxylové funkce se uskutečňuje známými postupy za použití běžných chránících skupin hydroxylové funkce, které jsou v daném oboru známé. Chránění hydroxylové funkční skupiny v meziproduktu obecného vzorce íla je žádoucí proto, aby se předešlo vedlejším reakcím a nižším výtěžkům v pozdějších reakčních stupních postupu, například při štěpení kruhu pomocí rtuinaté soli. Vhodnými chránícími skupinami hydroxylové funkce mohou být například acylové skupiny obsahující do 20 atomů uhlíku, jako skupina benzyloxykarbonylová, benzhydryloxykarbonylová, trityloxykarbonylová, p-nitrobenzyloxykarbonylová a 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, aralkylové skupiny s nejvýše 20 atomy uhlíku, jako skupina benzylová, benzhydrylová, tritylová nebo p-nitrobenzylová, nebo triorganosilylové skupiny s nejvýše 21 atomy uhlíku, jako trialkylsilysové skupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku (například skupina trimethylsilylová, triethylsilylová, triisopropylsilylová, Ísopropyldimethylsilylová, terč.butyldimethylsilylová, methyldiisopropylsilylová nebo methylditerc.butylsilysová), triarylsilylové skupiny (například skupina trifenylsilylová nebo tri-p-xylylsilylová) nebo triaralkylsilylové skupiny (například skupina tribenzylsilylová).Protection of the hydroxyl function is accomplished by known methods using conventional hydroxyl function protecting groups known in the art. The protection of the hydroxyl function in the intermediate of formula (IIa) is desirable in order to avoid side reactions and lower yields in later reaction steps of the process, for example in ring cleavage with a mercury salt. Suitable hydroxyl protecting groups may be, for example, acyl groups containing up to 20 carbon atoms, such as benzyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, trityloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, aralkyl groups of up to 20 carbon atoms, such as benzyl, trityl or p-nitrobenzyl, or triorganosilyl groups having up to 21 carbon atoms, such as trialkylsilyl groups containing from 1 to 6 carbon atoms in each alkyl moiety (for example, trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, isopropyldimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methylsilylbutylsilyl) triarylsilyl groups (e.g. triphenylsilyl or tri-p-xylylsilyl) or triaralkylsilyl groups (e.g. tribenzylsilyl).

Příklady těchto a dalších vhodných chránících skupin hydroxylové funkce a způsoby jejich zavádění a odštěpování jsou v daném oboru známé - viz například Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1981, kapitola 2. Výhodné provedení způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se meziprodukt obecného vzorce Ila převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce lib s chráněnou hydroxylovou skupinou, kde R představuje objemnou triorganosilylovou skupinu, nejvýhodněji terc.butyldimethylsilylovou, terč.butyldifenylsilylovou nebo triisopropylsilylovou skupinu.Examples of these and other suitable hydroxyl protecting groups and methods for their introduction and cleavage are known in the art - see, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & Sons, New York, 1981, Chapter 2. Preferred embodiments of the method of the invention characterized in that the intermediate of formula IIIa is converted to the corresponding hydroxyl-protected compound of formula IIb, wherein R is a bulky triorganosilyl group, most preferably tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl or triisopropylsilyl.

Bylo totiž neočekávaně zjištěno, že použití objemné triorganosilylové chránící skupiny hydroxylové funkce, jako terč. butyldimethylsilylové skupiny, terč.butyldifenylsilylové skupiny nebo triisopropylsilylové skupiny vede* při následujícím zpracování sloučeniny obecného vzorce lib k v podstatě výlučnému vzniku (například k cca 95% vzniku) žádaného trans-isomeru obecného vzorce Illb, zatímco použití jiných chránících skupin hydroxylové funkce nebo použití nechráněného meziproduktu obecného vzorce Ila vede k současnému vzniku nežádoucího cis-isomeru v takovém množství, že je nutné zařazení dělicího stupně.Indeed, it has been unexpectedly found that the use of bulky triorganosilyl hydroxyl protecting groups such as a target. butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl or triisopropylsilyl groups result in the subsequent treatment of the compound of formula IIb with an essentially exclusive (e.g., about 95%) formation of the desired trans-isomer of formula IIIb, while the use of other hydroxyl-protecting groups or unprotected intermediates of formula (IIa) leads to the simultaneous formation of the undesired cis-isomer in such an amount that a separation step is required.

Obecně je třeba volit takovou chránící skupinu hydroxylové funkce, kterou lze v pozdějším stupni syntézy snadno odštěpit, S výhodou se používají triorganosilylové chránící skupiny (kromě určitých z těchto skupin, které jsou výhodné pro stereospecificky řízený redukční stupeň, tj. objemných triorganosilylových skupin, jako je skupina triisopropylsilylová, terč.butyldifenylsilylová nebo terč.butyldimethylsilylová), protože tyto skupiny lze snadno odštěpit za mírných podmínek, například působením methanolického chlorovodíku nebo fluoridových iontů (například působením tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, bez poškození citlivého beta-laktamového jádra.Generally, it is necessary to choose a hydroxyl protecting group that can be easily cleaved at a later stage in the synthesis. Preferably, triorganosilyl protecting groups are used (in addition to certain of these groups which are preferred for a stereospecifically controlled reduction step, i.e. bulky triorganosilyl groups such as triisopropylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl or tert-butyldimethylsilyl), since these groups can be readily cleaved under mild conditions, for example by treatment with methanolic hydrogen chloride or fluoride ions (for example by treatment with tetra-n-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran) without damaging the susceptible beta-lactam core.

Silylaci je možno uskutečnit za pomoci vhodného silylačního činidla (například silylchloridu nebo silyl-trifluormethansulfonátu v inertním organickém rozpouštědle, jako v methylenchloridu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethoxyethanu, chloroformu či diethyletheru, a v přítomnosti báze, například organické báze, jako pyridinu, 2,6-lutidinu, imidazolu nebo triethylaminu. I když silylaci lze provádět v širokém teplotním rozmezí, je nicméně výhodné pracovat při teplotách zhruba od -40 °C do +5 °C. V souladu s výhodným provedením se hydroxylové skupina meziproduktu vzorce Ila silyluje působením triisopropylsilyltrifluormethansulfonátu, terc.butylfenylsilyltrifluormethansulfonátu nebo terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonátu v methylenchloridu, tetrahydrofuranu, chloroformu, toluenu či diethyletheru, nejvýhodněji v tetrahydrofuranu či methylenchloridu, při teplotě okolo 0 °C.Silylation may be accomplished with a suitable silylating agent (e.g., silyl chloride or silyl trifluoromethanesulfonate in an inert organic solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, chloroform, or diethyl ether), and in the presence of a base such as an organic base such as pyridine. Although silylation can be carried out over a wide temperature range, it is nevertheless preferred to operate at temperatures from about -40 ° C to + 5 ° C. According to a preferred embodiment, the hydroxyl group of the intermediate of formula IIIa is silylated by treatment with triisopropylsilyl trifluoromethanesulfonate, tert-butylphenylsilyltrifluoromethanesulfonate or tert-butyldimethylsilyltrifluoromethanesulfonate in methylene chloride, tetrahydrofuran, chloroform, toluene or diethyl ether, most preferably tetrahydrofuran or methylene chloride, at a temperature of about 0 ° C.

Výsledné produkty obecného vzorce lib je pak možno podrobit dalěím reakcím uvedeným výše.The resulting products of formula IIb can then be subjected to the further reactions mentioned above.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. První z těchto příkladů ilustruje celou syntézu vedoucí k výrobě azetidinonu obecného vzorce I.The invention is illustrated by the following non-limiting examples. The first of these examples illustrates the entire synthesis leading to the preparation of the azetidinone of formula I.

PříkladExample

Příprava (4R) -acetoxy- (3R) -[_1' R) - (terč -6,6-dibrompenicilinuPreparation of (4R) -acetoxy- (3R) - [_ 1 'R) - (target -6,6-dibrompenicillin)

butyldimethylsilyloxy)ethylJ-2-azetidinonu z anhydro-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -2-azetidinone from anhydro-

A. Anhydro-6,6-dibrompenicilinA. Anhydro-6,6-dibrompenicillin

K roztoku 20,00 g (55,50 mmol) 6,6-dibrompenicilanové kyseliny ve 200 ml dichlormethanu, ochlazenému v chladicí lázni tvořené ledem v methanolu, přikape 58,4 mmol (8,00 ml) triethylaminu, roztok se 15 minut míchá, pak se k němu přikape 8,40 ml (01,2 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové a po třicetiminutovém míchání pak 4,8 m' t61,2 mmol) pyridinu.To a solution of 6,6-dibromopenicillanic acid (20.00 g, 55.50 mmol) in dichloromethane (200 mL) cooled in an ice / methanol cooling bath, triethylamine (58.4 mmol, 8.00 mL) was added dropwise and the solution was stirred for 15 min. then trifluoroacetic anhydride (8.40 mL, 01.2 mmol) was added dropwise followed by pyridine (4.8 mL, 61.2 mmol) after stirring for 30 minutes.

Reakční směs se míchá nejprve 30 minut při teplotě -10 °C a pak 18 hodin při teplotě 5 načež se postupně promyje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 1M vodným roztokem hydrogen uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se odbarví aktivním uhlím a odpaří se. Získá se 16,1 g (47,2 mmol; výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 102 až 103 °C.The reaction mixture was stirred for 30 minutes at -10 ° C and then for 18 hours at 5, then washed successively with 1N aqueous hydrochloric acid, 1M aqueous sodium bicarbonate solution and brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated, the residue was dissolved in ethyl acetate, the solution was decolorized with charcoal and evaporated. 16.1 g (47.2 mmol; yield 85%) of the title compound are obtained, m.p. 102-103 ° C.

³HNMR (deuterochloroform, 80 MHz, hodnoty δ v ppm): ³ HNMR (deuterochloroform, 80 MHz, δ in ppm):

5,80 (1H, singlet, H-5) , 2,21 (3H, singlet, CHj) a 2,15 (3H, singlet, CH-j) .5.80 (1H, singlet, H-5), 2.21 (3H, singlet, CH3) and 2.15 (3H, singlet, CH-j).

IC (dichlormethan): V_max 1 800 (silný pás, beta-laktamový karbonyl), 1 708 (silný pás, laktonový karbonyl) a 1 640 cm ³ (slabý pás, olefin).IC (dichloromethane): V _max 1,800 (strong band, beta-lactam carbonyl), 1,708 (strong band, lactone carbonyl) and 1,640 cm ³ (weak band, olefin).

[u]²² = +88,9° (c = 0,144, methanol).[.alpha.] @ ²² = + 88.9 DEG (c = 0.144, methanol).

Analýza: pro CgH₂NO₂SBr₂ vypočteno 28,17 % C, 2,07 i H, 4,10 % N:For C ₉ H ₂ NO ₂ SBr ₂ calculated 28.17% C, 2.07 H, 4.10% N:

nalezeno 28,08 % C, 1,98 % H, 4,06 % N.found: 28.08% C, 1.98% H, 4.06% N.

B. Anhydro-6-alfa-brom-6-beta-p 1'R)-hydroxyethyí] penicilínB. Anhydro-6-alpha-bromo-6-beta-1'R) -hydroxyethyl] penicillin

OO

15,02 g (44 mmol) anhydro-6,6-dibrompenicilinu se rozpustí ve 450 ml studeného (-78 °C) tetrahydrofuranu, k tomuto roztoku se přikape 18,0 ml 2,85M roztoku methylmagnesiumbromidu (51,3 mmol) v etheru a směs se 20 minut míchá při teplotě -78 °C. Ke směsi obsahující vzniklý hořečnatý enolát se přidá nadbytek (25 ml; 0,45 mol) acetaldehydu, reakční směs se 20 minut míchá, pak se chladicí lázeň odstraní a ke směsi se přidá 70 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a 300 ml etheru. Vodná fáze se oddělí, extrahuje se dvakrát vždy 200 ml etheru, organické fáze se spojí, postupně se promyjí IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 1M vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 13,08 g (42,7 mmol; výtěžek 97 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.15.02 g (44 mmol) of anhydro-6,6-dibrompenicillin are dissolved in 450 ml of cold (-78 ° C) tetrahydrofuran, to this solution is added dropwise 18.0 ml of a 2.85 M solution of methyl magnesium bromide (51.3 mmol) in of ether and the mixture was stirred at -78 ° C for 20 min. To the mixture containing the formed magnesium enolate was added excess (25 mL; 0.45 mol) acetaldehyde, stirred for 20 minutes, then the cooling bath was removed and 70 mL of 1N aqueous hydrochloric acid and 300 mL of ether were added. The aqueous phase is separated, extracted twice with 200 ml of ether each time, the organic phases are combined, washed successively with 1N aqueous hydrochloric acid, water, 1M aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over magnesium sulfate. Evaporation of the solvent gave 13.08 g (42.7 mmol; 97% yield) of the title compound as an oil.

³HNMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): ³ HNMR (deuterochloroform, δ in ppm):

5,61 (1H, singlet, H-5), 4,28 (1H, kvartet, J = 6,0, H-l'), 2,21 (3H, singlet, CHj), 2,16 (3H, singlet, CH^), 1,64 (široký singlet, OH), 1,31 (3H, dublet, J = 6,0 Hz, CHj).5.61 (1H, singlet, H-5), 4.28 (1H, quartet, J = 6.0, H-1 '), 2.21 (3H, singlet, CH2), 2.16 (3H, singlet, CH3), 1.64 (broad singlet, OH), 1.31 (3H, doublet, J = 6.0 Hz, CH3).

IČ (dichlormethan): V_max 3 560 (středně silný pás, OH), 1 785 (silný pás, beta-laktamový karbonyl), 1 710 (silný pás, laktonový karbonyl) a 1 635 cm ¹ (středně silný pás, olefin).IR (dichloromethane): V _max 3,560 (medium band, OH), 1,785 (strong band, beta-lactam carbonyl), 1,710 (strong band, lactone carbonyl) and 1,635 cm ¹ (medium band, olefin) .

q² = +83,8° (c = 0,128, methanol).q ² = + 83.8 ° (c = 0.128, methanol).

Analýza: pro vypočteno 39,23 % C, 3,95 % H, 4,57 % N? nalezeno 38,31 % C, 4,63 % H, 4,61 %.N.% H, 3.95;% N, 4.57. Found: C, 38.31; H, 4.63; N, 4.61.

C. Anhydro-6-alfa-brom-6-beta-£(1'R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]pěnicilínC. Anhydro-6-alpha-bromo-6-beta- (1'R) - (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] penicillin

K roztoku 6,0 g (19,6 mmol) anhydro-6-alfa-brom-6-beta-[(1'R)-hydroxyethyl] penicilinu v 60 ml methylenchloridu, ochlazenému v ledu, se přidá nejprve 4,50 ml (39 mmol) 2,6-lutidinu a pak se k němu přikape 7,8 ml (34 mmol) terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonátu.To a solution of 6.0 g (19.6 mmol) of anhydro-6-alpha-bromo-6-beta - [(1'R) -hydroxyethyl] penicillin in 60 ml of ice-cold methylene chloride is added first 4.50 ml. (39 mmol) of 2,6-lutidine, and 7.8 ml (34 mmol) of tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate are then added dropwise.

Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 5 °C, pak se promyje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 1M vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zředí se stejným objemem směsi etheru a petroletheru (2:1) a vyčeří se aktivním uhlím. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v horkém hexanu a roztok se nechá krystalovat. Získá se 5,35 g sloučeniny uvedené v názvu. Matečný louh se zahustí, vyčeří se aktivním uhlím a nechá se krystalovat při teplotě 5 °C. Získá se dalších 1,28 g produktu. Spojením obou těchto podílů se získá 6,63 g (15,7 mmol; výtěžek 80,6 %) hydroxyderivátu s chráněnou hydroxylovou skupinou, tajícího po krystalizaci z methanolu při 116 až 117 °C.The mixture was stirred at 5 ° C for 1 hour, then washed with 1N aqueous hydrochloric acid, water, 1M aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate, diluted with an equal volume of a 2: 1 mixture of ether and petroleum ether. ) and clarified with activated carbon. The solvent was evaporated, the residue was dissolved in hot hexane and the solution was allowed to crystallize. 5.35 g of the title compound is obtained. The mother liquor is concentrated, clarified with activated carbon and allowed to crystallize at 5 ° C. An additional 1.28 g of product is obtained. Combine both to give 6.63 g (15.7 mmol; 80.6% yield) of the hydroxyl-protected hydroxy derivative, melting after crystallization from methanol at 116-117 ° C.

5,53 (1H, singlet, H-5), 4,27 (1H, kvartet, J = 6,1 Hz, H-l), 2,20 (3H, singlet,5.53 (1H, singlet, H-5), 4.27 (1H, quartet, J = 6.1 Hz, H-1), 2.20 (3H, singlet,

CH CH₃), 2,13 (3H, singlet, CHj), 1,28 (3H, dublet, J = 6,1 Hz, CHp, 0,91 (9H, singlet, terc.butyl), 0,09 (3H, singlet, CH₃) a 0,07 (3H, singlet, CH₃).CH CH ₃ ), 2.13 (3H, singlet, CH ₃ ), 1.28 (3H, doublet, J = 6.1 Hz, CHp, 0.91 (9H, singlet, t-butyl), 0.09 ( 3H, s, _CH3) and 0.07 (3H, s, _CH3).

IČ (dichlormethan): V_max 1 785 (silný pás, beta-laktamový karbonyl), 1 700 (silný pás, laktonový karbonyl) a 1 635 cm ² (středně silný pás, olefin) .IR (dichloromethane): V _max 1,785 (strong band, beta-lactam carbonyl), 1,700 (strong band, lactone carbonyl) and 1,635 cm ² (medium band, olefin).

= +119,6° (c = 0,14, methanol).= + 119.6 ° (c = 0.14, methanol).

Analýza: pro C^gHj-jNOjSBrSi vypočteno 45,60 i C, 6,45 i H, 3,32 % N;For C 3,32HH-jNONOSBrSi: C, 45.60; C, 6.45; H, 3.32%.

nalezeno 46,38 % C, 6,02 % H, 3,23 % N.Found: C, 46.38; H, 6.02; N, 3.23.

D. Anhydro-6-alfa-£(l*R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]penicilínD. Anhydro-6-alpha-E (1R) - (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] penicillin

K roztoku 1,00 g (2,38 mmol) anhydro-6-alfa-brom-6-beta-[(l'R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl] penicilinu ve 25 ml 25% směsi tetrahydrofuranu a methanolu, ochlazenému na -45 °C, se přidá 10 g kombinace zinek - stříbro (připravená z 1 dílu octanu stříbrného a 11,7 dílu zinku). Směs se míchá tak dlouho, až podle chromatografie na tenké vrstvě je všechen výchozí materiál spotřebován (R^ = 0,4; 2% acetonitril v dichlormethanu), načež se zfiltruje přes vrstvu křemeliny do chladného IM vodného roztoku chloridu amonného. Směs se protřepe, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 10 ml etheru. Organická fáze se spojí, postupně se promyjí IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, IM vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se olejovitý zbytek, který ve vakuu ztuhne a poskytne 815 mg (2,38 mmol; výtěžek 99,6 % ) produktu. Podle vysoce účinné kapalinové chromatografie má tento pevný materiál následující složení: Výchozí materiál 0,70 %; cis-isomer 2,51 %; sloučenina uvedená v názvu 96,79 %. Produkt taje po krystalizací z methanolu při 56 až 57 °C.To a solution of 1.00 g (2.38 mmol) of anhydro-6-alpha-bromo-6-beta - [(1'R) - (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] penicillin in 25 ml of a 25% mixture of tetrahydrofuran and methanol, cooled at -45 ° C, add 10 g of zinc-silver combination (prepared from 1 part silver acetate and 11.7 parts zinc). The mixture was stirred until all starting material was consumed by thin layer chromatography (Rf = 0.4; 2% acetonitrile in dichloromethane), then filtered through a pad of diatomaceous earth into a cold 1M aqueous ammonium chloride solution. The mixture is shaken, the phases are separated and the aqueous phase is extracted three times with 10 ml of ether each time. The organic phases were combined, washed successively with 1N aqueous hydrochloric acid, water, 1M aqueous sodium bicarbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated. An oily residue is obtained which solidifies in vacuo to give 815 mg (2.38 mmol; yield 99.6%) of the product. According to high performance liquid chromatography, this solid material had the following composition: Starting material 0.70%; cis-isomer 2.51%; the title compound 96.79%. The product melts after crystallization from methanol at 56-57 ° C.

²HNMR (deuterochloroform, hodnoty 6 v ppm): ² HNMR (deuterochloroform, 6 ppm):

5,29 (1H, dublet, J = 1,8, H-5), 4,34 (1H, dublet kvartetů, J = 3,5, J = 6,3 Hz,5.29 (1H, doublet, J = 1.8, H-5), 4.34 (1H, doublet of quartets, J = 3.5, J = 6.3 Hz,

Η - 1'), 3,52 (1H, dvojitý dublet, J = 3,5, J = 1,8 Hz, H - 6), 2,17 (3H, singlet,Η - 1 '), 3.52 (1H, double doublet, J = 3.5, J = 1.8 Hz, H - 6), 2.17 (3H, singlet,

CH₃), 2,8 (3H, singlet, CHj) , 1,25 (3H, dublet, J = 6,3 Hz, CHj), 0,89 (9H, singlet, terc.butyl) a 0,09 (6H, singlet, CH^).CH ₃ ), 2.8 (3H, singlet, CH ₃ ), 1.25 (3H, doublet, J = 6.3 Hz, CH ₃ ), 0.89 (9H, singlet, t-butyl) and 0.09 ( 6H, singlet, CH3).

IČ (dichlormethan): . V_max 1 775 (silný pás, alfa-laktamový karbonyl), 1 965 (silný pás, laktonový karbonyl) a 1 635 cm (středně silný pás, olefin).IR (dichloromethane):. V _max 1,775 (strong band, alpha-lactam carbonyl), 1,965 (strong band, lactone carbonyl) and 1,635 cm (medium band, olefin).

Analýza: pro C^gHjyNO^SSi vypočteno 56,10 % C, 8,24 % H, 4,09 % K, 9,38 % S;H, 8.24; H, 4.09; S, 9.38.

nalezeno 56,65 % C, 7,82 % H, 4,07 % N, 9,04 % S.Found: C, 56.65; H, 7.82; N, 4.07; S, 9.04.

Odpovídající 6-beta-(1'Rl-isomer byl izolován jako olejový produkt s následujícími vlastnostmi:The corresponding 6-beta- (1'R1-isomer was isolated as an oil product with the following properties:

¹HNMR (deuterochloroform, hodnoty 8 v ppm): ¹ HNMR (deuterochloroform, 8 ppm):

5,35 (1H, dublet, J = 4,6, H-5), 4,3i (1H, dublet kvartetů, J = 6,0, J = 9,4, H - 1),5.35 (1H, doublet, J = 4.6, H-5), 4.3i (1H, doublet of quartets, J = 6.0, J = 9.4, H-1),

3,83 (1H, dvojitý dublet, J = 4,6, J = 9,4, H-6), 2,18 (3H, singlet, CH^), 2,08 (3H, sin glet, CHj), 1,23 (3H, dublet, J = 6,0, CHj), 0,89 (9H, singlet, terc.butyl), 0,10 (3H, singlet, CH^) a 0,06 (3H, singlet, CH^).3.83 (1H, double doublet, J = 4.6, J = 9.4, H-6), 2.18 (3H, singlet, CH2), 2.08 (3H, sin glet, CH2), 1.23 (3H, doublet, J = 6.0, CH3), 0.89 (9H, singlet, t-butyl), 0.10 (3H, singlet, CH2) and 0.06 (3H, singlet, CH 2).

IC (dichlormethan): U_max 1 785 (silný pás, beta-laktamový karbonyl), 1 695 (silný pás, laktanový karbonyl) a 1 635 cm (středně silný pás, olefin).IC (dichloromethane): U _max 1,785 (thick band, beta-lactam carbonyl), 1,695 (strong band, lactane carbonyl) and 1,635 cm (medium band, olefin).

[«J²² = +171,2° (c = 0,084, methanol).[Α] ²² D = + 171.2 ° (c = 0.084, methanol).

E. alf a-Q(3R)- / (1'R) — (terč. buty ldimethylsily loxy) ethyl/ - (4R) -acetoxy-2-azetidinon-l-yl]-beta-methylkrotonová kyselinaE. alpha-Q (3R) - [(1'R) - (tert-Butyldimethylsilyloxy) ethyl] - (4R) -acetoxy-2-azetidinon-1-yl] -beta-methyl-crotonic acid

K roztoku 5,00 g (14,6 mmol) anhydro-6-alfa-[j 1 '-R) - (terč .buty ldimethylsily loxy) ethyl]penicilinu v 75 ml kyseliny octové se při teplotě 22 °C přidá 14 g (44 mmol) octanu rtutnatého směs se 24 hodiny míchá, pak se k ní přidá dalších 9,3 g (29 mmol) octanu rtutnatého a v míchání se pokračuje ještě 24 hodiny. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a pevný zbytek na filtru se promyje kyselinou octovou. Filtrát se zředí 150 ml vody a extrahuje se pětkrát vždy 40 ml etheru. Organické extrakty se spojí, promyjí se třikrát vždy 40 ml vody a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odbarví se aktivním uhlím. Po odpaření se získá olejovitý zbytek, který zkrystaluje ve vakuu a poskytne 5,33 g (13,8 mmol; výtěžek 95 %) žádaného produktu tajícího po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru (9:1) při 119 až 120 °C.To a solution of 5.00 g (14.6 mmol) of anhydro-6-alpha- [1,1'-R) - (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] penicillin in 75 ml of acetic acid is added 14 g at 22 ° C. Mercury acetate (44 mmol) was stirred for 24 hours, then an additional 9.3 g (29 mmol) of mercury acetate was added and stirring was continued for 24 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of diatomaceous earth and the solid residue was washed with acetic acid. The filtrate was diluted with 150 ml of water and extracted five times with 40 ml of ether each time. The organic extracts were combined, washed with water (3 x 40 ml) and brine, dried (MgSO4) and decolourised with charcoal. Evaporation gave an oily residue which crystallized in vacuo to give 5.33 g (13.8 mmol; 95% yield) of the desired product, melting from dichloromethane / petroleum ether (9: 1) at 119-120 ° C.

^HNMR (deuterochloroform, hodnoty 8 v ppm):@ 1 H NMR (CDCl3, .delta. In ppm):

6,32 (1H, dublet, J = 1,4, H-4), 4,24 (1H, střed 5 signálů, J = 6,0, H-l'), 3,20 (1H, dvojitý dublet, J = 1,4, J = 5,8, H-3), 2,24 (3H, singlet, CHj), 2,05 (3H, singlet, CH₃CO₂) , 1,97 (3H, singlet, CHj) , 1,29 (3H, dublet, J = 6,3, CH-j) , 0,86 (9H, singlet, terc.butyl), 0,08 (3H, singlet, CH₃) a 0,05 (3H, singlet, CH₃).6.32 (1H, doublet, J = 1.4, H-4), 4.24 (1H, center of 5 signals, J = 6.0, H-1 '), 3.20 (1H, double doublet, J = 1.4, J = 5.8, H-3), 2.24 (3H, singlet, CH ₃ ), 2.05 (3H, singlet, CH ₃ CO ₂ ), 1.97 (3H, singlet, CH 3), 1.29 (3H, doublet, J = 6.3, CH-j), 0.86 (9H, singlet, t-butyl), 0.08 (3H, singlet, CH ₃ ) and 0.05 (3H, s, _CH3).

IČ (dichlormethan): V_max ¹ 770 (silný pás, beta-laktamový karbonyl), 1 745 (středně silný pás, CH₃C=O), 1 690 (středně silný pás, CO₂H) a 1 620 cm (slabý pás, olefin).IR (methylene chloride): _max ¹⁷⁷⁰ (strong band, .beta.-lactam carbonyl), 1745 (medium strong band, CH ₃ C = O), 1690 (medium strong band, CO ₂ H) and 1620 cm (weak strip, olefin).

[“] p² = +18,9° (c = 0,088, methanol).[.Alpha.] D @ ²⁰ = + 18.9 DEG (c = 0.088, methanol).

Analýza: pro C^gHj^NOgSi vypočteno 56,07 % C, 8,10 i H, 3,63 % N; nalezeno 56,00 % C, 8,25 % H, 3,63 % N.For C 8 gHH ^ NONgSS requires C, 56.07; H, 8.10; N, 3.63. Found: C 56.00, H 8.25, N 3.63.

F. (4R) -acetoxy-(3R)-[(l'R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinonF. (4R) -Acetoxy- (3R) - [(1'R) - (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -2-azetidinone

OSiOCOCH,OSiOCOCH,

OSiOSi

JIHER

O' o¹ ,ococh₃ O 'o ¹ , eyes ₃

Λ co₂h ’4% IΛ every ₂ h '4% I

K roztoku 2,0 g (5,2 mmol) alfa-£( 3R)-/(1'R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-(4R)-acetoxy-2-azetidinon-l-yl]-beta-methylkrotonové kyseliny ve 30 ml dichlormethanu se při teplotě -15 °C (chlazení ledem v methanolu) přidá 1,63 g (6,20 mmol) N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu. Chladicí lázeň se odstraní, reakčni směs se 18 hodin míchá při teplotě 22 °C a pak se postupně promyje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou,To a solution of 2.0 g (5.2 mmol) of alpha-E (3R) - [(1'R) - (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] - (4R) -acetoxy-2-azetidinon-1-yl] -beta of methyl-crotonic acid in 30 ml of dichloromethane is added 1.63 g (6.20 mmol) of N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline at -15 ° C (ice-cooling in methanol). Remove the cooling bath, stir the reaction mixture at 22 ° C for 18 hours, and then wash successively with 1N aqueous hydrochloric acid, water,

1M vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá 2,14 g (výtěžek 93,3 %) smíšeného anhydridu, tj. meziproduktu s chráněnou karboxylovou funkcí.1M aqueous sodium bicarbonate solution and brine. After drying over magnesium sulfate, the solvent was evaporated, yielding 2.14 g (93.3% yield) of the mixed anhydride, a protected carboxylic acid intermediate.

''HNMR (deuterochloroform, hodnoty 8 v ppm) :1 HNMR (deuterochloroform, δ in ppm):

6,23 (1H, dublet, J = 1,4, H-4), 4,32 (2H, kvartet, J = 7,1, CHjCHj, 4,05 až 4,39 (1H, multiplet, J = 6,1, H-l), 3,23 (1H, dvojitý dublet, J = 1,4, J = 6,1, H-3),6.23 (1H, doublet, J = 1.4, H-4), 4.32 (2H, quartet, J = 7.1, CH2CH3), 4.05-4.39 (1H, multiplet, J = 6) 1, H1), 3.23 (1H, double doublet, J = 1.4, J = 6.1, H-3),

2,25 (3H, singlet, CH₃) , 2,06 (3H, singlet, CHjCO), 1,17 (3H, singlet, CH₃) , 1,35 (3H, triplet, J = 7,1, CH₃CH₂), 1,29 (3H, dublet, J = 6,1, CHj) , 0,86 (9H, singlet, terc.butyl), 0,08 (3H, singlet, CHj) a 0,05 (3H, singlet, CH₃>.2.25 (3H, singlet, CH ₃ ), 2.06 (3H, singlet, CH ₃ CO), 1.17 (3H, singlet, CH ₃ ), 1.35 (3H, triplet, J = 7.1, CH ₃ CH ₂ ), 1.29 (3H, doublet, J = 6.1, CH ₃ ), 0.86 (9H, singlet, t-butyl), 0.08 (3H, singlet, CH ₃ ) and 0.05 ( 3H, singlet, CH _3>.

IC (dichlormethan) : 1 800 (silný pás, smíšený anhydrid) , 1 775 (silný pás, beta-laktamový karbonyl), 1 750 (silný pás, acetátový karbonyl) a 1 625 cm ³ (slabý pás, olefin).IC (dichloromethane): 1,800 (thick belt, mixed anhydride), 1,775 (thick belt, beta-lactam carbonyl), 1,750 (thick belt, acetate carbonyl), and 1,625 cm ³ (thin belt, olefin).

2,10 g (4,76 mmol) takto získaného smíšeného anhydridu se rozpust! ve 30 ml dichlormethanu, roztok se ochladí na -78 °C (chladicí lázeň tvořená pevným oxidem uhličitým v acetonu) a ozonolýnuje se až do vymizení výchozího materiálu (1,5 hodiny). Studený (-78 °C) roztok ozonidu se redukuje 6 ml dimethylsulfidu a směs se 1,5 hodiny míchá. Po přidání nejprve 30 ml methanolu a pak 1,2 ml 2,6-lutidinu se reakční směs 2 hodiny míchá při teplotě 22 °C, načež se zředí etherem, promyje se IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 1M vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 1,31 g (4,56 mmol; výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky tající po krystalizaci ze směsi stejných dílů etheru a petroletheru při 104 až 106 °C v Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 29, 2 899 (1981) se udává 104 až 106 °C . Produkt má optickou rotaci [a] ²² = +47,4° (c = 0,136, chloroform) fve shora citované literatuře se udává [a]_D = +48,8° (c = 0,41, chloroform)].2.10 g (4.76 mmol) of the mixed anhydride thus obtained were dissolved. in 30 ml of dichloromethane, the solution was cooled to -78 ° C (solid carbon dioxide cooling bath in acetone) and ozonated until the starting material disappeared (1.5 hours). The cold (-78 ° C) ozonide solution was reduced with 6 mL dimethylsulfide and stirred for 1.5 hours. After the first addition of 30 ml of methanol and then 1.2 ml of 2,6-lutidine, the reaction mixture was stirred at 22 ° C for 2 hours, then diluted with ether, washed with 1N aqueous hydrochloric acid, water, 1M aqueous sodium bicarbonate sodium chloride, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated. 1.31 g (4.56 mmol; yield 95%) of the title compound is obtained as a white solid melting after crystallization from a mixture of equal parts of ether and petroleum ether at 104 DEG-106 DEG C. in Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 29, 2899 (1981) reported 104-106 ° C. The product has an optical rotation of [α] ²² = + 47.4 ° (c = 0.136, chloroform). [Α] _D = + 48.8 ° (c = 0.41, chloroform) is reported in the above-cited literature.

Příklad 2Example 2

6-alfa-brom-6-beta- [(1'R)-hydroxyethyl]anhydropenicilin a 6-alfa-brom-6-beta- [(1’R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-anhydropenicilin - tento příklad ilustruje aldolovou kondenzační reakci při poměrně vysoké teplotě (-20 °C)6-alpha-bromo-6-beta - [(1'R) -hydroxyethyl] anhydropenicillin and 6-alpha-bromo-6-beta - [(1'R) - (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -anhydropenicillin - this example illustrates aldol condensation reaction at relatively high temperature (-20 ° C)

BrBr

OO

1) CHjMgBr1) CH3MgBr

2) CHjCHO -20 °C2) CH 2 CHO -20 ° C

OO

ch₂ci₂ ch ₂ or ₂

Reakční činidla:Reagents:

anhydropenicilin methylmagnesiumbromid (CH^MgBr) acetaldehyd CHjCHO tetrahydrofurananhydropenicillin methylmagnesium bromide (CH 2 MgBr) acetaldehyde CH 3 CHO tetrahydrofuran

10,23 g (0,03 mol)10.23 g (0.03 mol)

12,21 ml (0,0 348 mol, 16% nadbytek, 2,8M roztok v etheru, Aldrich)12.21 mL (0.0 348 mol, 16% excess, 2.8M ether solution, Aldrich)

6,6 g = 8,4 ml (0,15 mol, hustota 0,788, Aldrich)6.6 g = 8.4 ml (0.15 mol, density 0.788, Aldrich)

150 ml (vysušený nad molekulárním sítem) terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonát (TfOsT~-——j— )150 ml (dried over molecular sieve) tert-butyldimethylsilyltrifluoromethanesulfonate (TfOsT-1-j-)

2,6-lutidin dichlormethan (CH^Clj)2,6-lutidine dichloromethane (CH 2 Cl 2)

Postup:Method:

11,54 g = 10,02 ml (0,0 436 mol, hustota11.54 g = 10.02 ml (0.0436 mol, density

1,151, destilovaný)1,151, distilled)

6,42 g = 6,98 ml (0,06 mol, hustota 0,92, Aldrich)6.42 g = 6.98 ml (0.06 mol, density 0.92, Aldrich)

100 ml (vysušený nad molekulárním sítem)100 ml (dried over molecular sieve)

K roztoku 10,23 g anhydro-6,6-dibrompenicilinu ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému na -20 °C, se během 10 minut přikape 12,21 ml methylmagnesiumbromidu, přičemž teplota směsi se udržuje mezi -15 a -20 °C. Výsledný roztok se 20 minut míchá při teplotě -20 °C, načež se k němu během 5 minut přidá 8,4 ml acetaldehydu (zpočátku po kapkách), za udržování teploty mezi -15 a -20 °C. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě -20 °C, pak se k ni přidá 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 80 ml vody, a výsledná směs se extrahuje nejprve 150 ml a pak 50 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se promyjí dvakrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se. Získá se 8,9 g (97 %) olejovitého produktu, který sestává z 92 % cis-isomeru (žádný trans-isomer) a 8 % nečistot (vysoce účinná kapalinová chromatografie: kolona: /1 Porasil íVnters], rozpouštědlo: 3% acetonitril v dichlormethanu, průtok: 90 ml/h, detekce: UV [^275 nm] , citlivost 0,2).To a solution of 10.23 g of anhydro-6,6-dibrompenicillin in 150 ml of dry tetrahydrofuran cooled to -20 ° C was added dropwise over 10 minutes 12.21 ml of methylmagnesium bromide, maintaining the temperature of the mixture between -15 and -20 ° C. . The resulting solution was stirred at -20 ° C for 20 minutes, then 8.4 mL of acetaldehyde (initially dropwise) was added over 5 minutes, maintaining the temperature between -15 and -20 ° C. The reaction mixture was stirred at -20 ° C for 15 minutes, then 10 mL of saturated ammonium chloride solution and 80 mL of water were added, and the resulting mixture was extracted first with 150 mL and then 50 mL of ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were washed with brine (2 x 100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. 8.9 g (97%) of an oily product are obtained, consisting of 92% cis-isomer (no trans-isomer) and 8% impurities (high performance liquid chromatography: column: / 1 Porasil Inters], solvent: 3% acetonitrile in dichloromethane, flow rate: 90 ml / h, detection: UV [? 275 nm], sensitivity 0.2).

Shora připravený surový olejovitý produkt se rozpustí ve 100 ml suchého dichlormethanu, ochlazeného na 0 °C a pak se k němu během 20 minut za udržování teploty na 0 až 5 °C přikape 10,02 ml terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonátu. Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 °C. Po této době svědčí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu ve směsi stejných dílů etheru petroletheru (detekce jodem) o ukončení reakce. Reakční směs se promyje 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se na pevný olejovitý zbytek, který postupně ztuhne. Tento materiál se rozpustí v teplém petroletheru, roztok se vyčeří aktivním uhlím a zahustí se k suchu. Získá se 14 g surové pevné látky, která se znovu rozpustí v 70 ml teplého isopropanolu. Roztok se ještě za tepla zředí 35 ml vody, směs se ochladí na 0 °C a zfiltruje se. Filtrační koláč se promyje směsí isopropanolu a vody (2:1) a vysuší se ve vakuovém exsikátoru. Výtěžek žádaného produktu činí 7,0 g (55,5 % počítáno na dvoustupňovou reakci).The above crude oil was dissolved in 100 mL of dry dichloromethane cooled to 0 ° C and 10.02 mL of tert-butyldimethylsilyltrifluoromethanesulfonate (10.02 mL) was added dropwise over 20 minutes while maintaining the temperature at 0-5 ° C. The resulting solution was stirred at 0-5 ° C for 1 hour. After this time, thin layer chromatography on silica gel in a mixture of equal portions of petroleum ether (iodine detection) indicated completion of the reaction. The reaction mixture was washed with 100 ml of 1N hydrochloric acid, 100 ml of saturated bicarbonate solution and 100 ml of sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to a solid oily residue which gradually solidified. This material was dissolved in warm petroleum ether, the solution was clarified with charcoal and concentrated to dryness. 14 g of crude solid are obtained, which is redissolved in 70 ml of warm isopropanol. The solution was diluted while still warm with 35 ml of water, cooled to 0 ° C and filtered. The filter cake was washed with isopropanol / water (2: 1) and dried in a vacuum desiccator. The yield of the desired product was 7.0 g (55.5% based on the two-step reaction).

Příklad 3Example 3

6-alfa-brom-6-beta-[j 1'R)-(terč.butyldímethylsilyloxy)ethyl]-anhydropenicilin - tento příklad ilustruje použití methylmagnesiumchloridu jako Grignardova činidla6-alpha-bromo-6-beta- [1'R] - (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -anhydropenicillin - this example illustrates the use of methylmagnesium chloride as a Grignard reagent

1) CHjMgCI1) CH 3 MgCl 2

2) CHjCHO tetrahydrofuran -45 až - 40 °C2) CH 3 CHO tetrahydrofuran -45 to -40 ° C

Reakční činidla:Reagents:

2, 6—lutidin toluen2,6-lutidine toluene

anhydropenicilin methylmagnesiumchlorid acetaldehyd tetrahydrofurananhydropenicillin methylmagnesium chloride acetaldehyde tetrahydrofuran

2,6-lutidin2,6-lutidine

toluentoluene

34,1 g (0,1 mol)34.1 g (0.1 mol)

39,6 ml (0,116 mol, 16% nadbytek, 2,9M roztok v tetrahydrofuranu) ml = 22 g (0,5 mol, hustota 0,788)39.6 ml (0.116 mol, 16% excess, 2.9M solution in tetrahydrofuran) ml = 22 g (0.5 mol, density 0.788)

350 ml (vysušený nad molekulárním sítem)350 ml (dried over molecular sieve)

23,3 ml = 21,4 g (0,2 mol, hustota 0,92, vysušený nad hydroxidem draselným) g = 27,6 ml (0,12 mol, hustota 1,151)23.3 ml = 21.4 g (0.2 mol, density 0.92, dried over potassium hydroxide) g = 27.6 ml (0.12 mol, density 1.151)

800 ml800 ml

Postup:Method:

Roztok 34,1 g anhydro-6,6-dibrompenicilinu ve 350 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -45 °C a během 20 minut se k němu za udržování teploty pod -40 °C přikape 39,6 ml methylmagnesiumchlorldu. Výsledný roztok se 10 minut míchá při teplotě -45 až -40 °C, načež se k němu za udržování teploty pod -30 °C přidá během 5 minut 28 ml acetaldehydu (zpočátku po kapkách). Reakční roztok se 15 minut míchá při teplotě -40 °C, načež se k němu přidá nejprve 35 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a pak 400 ml vody. Směs se extrahuje nejprve 350 ml a pak 150 ml toluenu, toluenové extrakty se promyjí dvakrát vždy 300 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se na objem asi 100 ml. K tomuto zahuštěnému roztoku se přidá 300 ml toluenu a směs se opět zahustí na objem cca 300 ml []vysoce účinná kapalinová chromatografie svědčí o 92% čistotě a absenci trans-isomeru; sloupec: Porasil (Waters), rozpouštědlo: 3% acetonitril v díchlormethanu, průtok: 90 ml/h, detekce: UV (275 nm) , citlivost 0,2j.A solution of 34.1 g of anhydro-6,6-dibrompenicillin in 350 ml of dry tetrahydrofuran was cooled to -45 ° C and 39.6 ml of methylmagnesium chloride was added dropwise over 20 minutes while maintaining the temperature below -40 ° C. The resulting solution was stirred at -45 to -40 ° C for 10 minutes, then 28 ml of acetaldehyde (initially dropwise) was added over 5 minutes while maintaining the temperature below -30 ° C. The reaction solution was stirred at -40 ° C for 15 minutes. 35 ml of saturated ammonium chloride solution was added first, followed by 400 ml of water. The mixture is extracted first with 350 ml and then with 150 ml of toluene, the toluene extracts are washed twice with 300 ml each of sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulphate and concentrated to a volume of about 100 ml. To this concentrated solution is added 300 ml of toluene and the mixture is again concentrated to a volume of about 300 ml. [] High performance liquid chromatography indicates 92% purity and the absence of the trans-isomer; column: Porasil (Waters), solvent: 3% acetonitrile in dichloromethane, flow rate: 90 ml / h, detection: UV (275 nm), sensitivity 0.2 µ.

•253738• 253738

Získaný toluenový roztok se ochladí na 0 °C, přidá se k němu 23,3 ml 2,6-lutidinu a pak se k němu během 15 minut za udržování teploty na 0 az 5 °C přikape 27,6 ml terc.butyldimethylsilyloxytrifluormethansulfátu. Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C (chromatografie na tenké vrstvě silikagélu v systému ether - petrolether 1:1, detekce jodem). Reakční směs se zředí 250 ml vody a její pH se koncetronanou kyselinou chlorovodíkovou (cca 8 ml) upraví z hodnoty 5,0 na hodnotu 2,5. Organická vrstva se oddělí, přidá se k ní 250 ml vody a hodnota pH se přidáním cca 10 ml 1% hydroxidu sodného upraví na 8,0. Organická fáze se promyje dvakrát vždy 250 ml roztoku chloridu sodného, vyčeří se 15 g aktivního uhlí a zahustí se na objem cca 50 ml. K tomuto koncentrátu se přidá za míchání 200 ml isopropanolu a pak se k němu přikape 100 ml vody. Za sníženého tlaku se odpaří 100 ml rozpouštěd la, čímž vznikne suspenze, která se ochladí na 0 °C, 0,5 hodiny se míchá a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 80 ml ledově studené směsi isopropanolu a vody (2:1) a vysuší se ve vakuovém exsikátoru.The toluene solution obtained is cooled to 0 ° C, 23.3 ml of 2,6-lutidine are added, and 27.6 ml of tert-butyldimethylsilyloxytrifluoromethanesulfate are then added dropwise over 15 minutes while maintaining the temperature at 0 to 5 ° C. The resulting solution was stirred at 0 ° C for 1 hour (thin layer chromatography of silica gel in ether-petroleum ether 1: 1, iodine detection). The reaction mixture was diluted with 250 mL of water and adjusted to pH 2.5 with concentrated hydrochloric acid (ca. 8 mL). The organic layer was separated, 250 mL of water was added and the pH was adjusted to 8.0 by the addition of ca. 10 mL of 1% sodium hydroxide. The organic phase is washed twice with 250 ml of sodium chloride solution each time, 15 g of activated carbon is clarified and concentrated to a volume of about 50 ml. To this concentrate is added 200 ml of isopropanol with stirring and then 100 ml of water is added dropwise. 100 ml of solvent is evaporated under reduced pressure to give a suspension which is cooled to 0 ° C, stirred for 0.5 hours and then filtered. The filter cake was washed with 80 ml of ice-cold isopropanol / water (2: 1) and dried in a vacuum desiccator.

Výtěžek produktu činí 29,0 g (69 %), teplota tání 95 aŽ 100 °C. Tento surový produkt se překrystaluje následujícím způsobem: rozpustí se ve 150 ml toluenu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, co nejvýce se zahustí, k odparku se přidá 200 ml isopropanolu a pak se k němu přikape 100 ml vody (toto přidávání se provádí za chlazení ledem a míchání). Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se ledově chladnou směsí isopropanolu a vody (2:1) a vysuší se ve vakuovém exikátoru. Získá se 21,0 g (50 %) žádané sloučeniny o teplotě tání 104 až 108 °C,Yield 29.0 g (69%), m.p. 95-100 ° C. The crude product is recrystallized as follows: it is dissolved in 150 ml of toluene, the solution is clarified with activated charcoal, concentrated as much as possible, 200 ml of isopropanol are added to the residue, and 100 ml of water is added dropwise. and mixing). The precipitated product is filtered off, washed with an ice-cold mixture of isopropanol and water (2: 1) and dried in a vacuum desiccator. 21.0 g (50%) of the title compound of melting point 104 DEG-108 DEG C. are obtained,

Claims

object of the invention

A process for the preparation of penicillanic acid derivatives of the general formula IIb in which

X is chloro, bromo, iodo or phenylsulfonyl;

R represents a hydroxyl-protecting group selected from the group consisting of acyl radicals of no more than 20 carbon atoms, aralkyl radicals of no more than 20 carbon atoms and triorganolilyl groups of no more than 21 carbon atoms, characterized in that: as defined above, introduces the hydroxyl function R as defined above.

2. A process according to claim 1, wherein the intermediate of formula (IIa) is converted to a compound of formula (Tib (IIb)) in which:

R represents a bulky triorganosilyl protecting group of a hydroxyl function containing up to 21 carbon atoms.

3. The process of claim 2 wherein the hydroxyl protecting group is triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl or tert-butyldiphenylsilyl.

4. The process of claim 2 wherein the compound of the formula is reacted in an inert organic solvent at a temperature ranging from -40 ° C to room temperature with a reagent introducing a bulky triorganosilyl group as defined above in the presence of a base.

5. The process of claim 4 wherein the reaction is carried out with tert-butyldimethylsilyltrifluoromethanesulfonate, tert-butyldiphenylsilyltrifluoromethanesulfonate or triisopropylsilyltrifluoromethanesulfonate in a solvent selected from methylene chloride, tetrahydrofuran, chloroform, toluene, and diethyl ether.