KR100201564B1 - 아제티디논 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 일반식(1)의 (3S, 4R)-[3-{(1R)-(t-부틸디메틸실록시)에틸}-4-{β-케토에스터}]-2-아제티디논(이하 아제티디논으로 약칭) 및 그 제조방법에 관한 것이다.

(식중, R₁은 p-메톡시페닐기 또는 트리알킬실릴기이고, R₂는 카르복실 보호기이며, TBS는 t-부틸디메틸실릴기이다)

Description

아제티디논 화합물 및 그 제조방법

본 발명은 하기 일반식(1)의 (3S, 4R)-[3-{(1R)-(t-부틸디메틸실록시)에틸}-4-{β-케토에스터}]-2-아제티디논(이하 아제티디논으로 약칭) 및 그 제조방법에 관한 것이다.

(식중, R₁은 p-메톡시페닐기 또는 트리알킬실릴기이고, R₂는 카르복실 보호기이며, TBS는 t-부틸디메틸실릴기이다)

상기 일반식(1)의 화합물은 공지의 방법을 통해 β-락탐계 카바페넴 항생물질 합성용 중간체로 유용한 하기 일반식(8)의 화합물(이하 디아조아제티디논으로 약칭)을 제조하는데 사용할 수 있다.

디아조아제티디논 화합물을 제조하는 방법은 다음과 같이 여러 가지가 알려져 있다.

(ⅰ) 유럽 특허 7973A1, 유럽특허 37081A1, 미국특허 4290947A에는 하기 도식 1에 나타낸 바와 같이 여러 가지 출발물질을 사용하여 만들어진 알데히드 아제티디논(9)을 금속 아세테이트(10)와 알돌반응하여 알코올을 만들고 환원한 다음 디아조 아제티디논(8)을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

(식중, R₄=트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기이고, R₅=메틸, 에틸, 알릴 또는 p-니트로벤질기이며, M⁺=Li⁺이다)그러나, 이와 같은 제조 방법은 출발물질로 사용되는 알데히드 아제티디논(9)의 제조가 많은 공정이 필요하고 또한 어려워서 대량생산에 부적합하다.

(ⅱ) 유럽 특허 32400A1, 유럽특허 37080A1, 미국특허 4454322A에는 하기 도식 2에 나타낸 바와 같이 산 아제티디논(12)을 1, 1´-카보디이미다졸로 활성화 시킨 다음, 멜드럼 산(2, 2-dimethyl-1, 3-dioxane-4, 6-dione)또는 화합물(13)과 반응하여 디아조아제티디논(8)을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

(식중, R₄, R₅는 상기 정의와 같다.)

그러나 이와 같은 제조 방법은 출발물질로 사용되는 산 아제티디논(12)의 제조가 많은 공정이 필요하고 또한 어려워서 대량생산에 적합하지 않다.

(ⅲ) 유럽 특허 409331A2, 유럽특허 232822A1에는 하기 도식 3에 나타낸 바와 같이 (3S, 4R)-[3-{(1R)-(t-부틸디메틸실록시)에틸}-4-{β-케토에스터}]-2-아제티디논(이하 아제티디논으로 약칭)을 디아조트리실릴 엔올에테르(15)와 유기 용매하에서 ZnCl₂, ZnBr₂, AgBF₄, 혹은 TMSOTf 등과 같은 루이스산과 반응시켜 제조하는 방법이 개시되어 있다.

(R₂은 상기 정의한 바와 같으며, R₆는 트리메틸기 또는 t-부틸디메틸실록시 이다)

그러나 이와 같은 제조 방법은 공지의 화합물인 4-아세톡시 아제티디논(2)을 사용함으로써 반응공정이 간편해지는 잇점이 있으나 반응물질인 디아조실릴엔올에테르(15)가 불안정하여 보관 및 조작이 어려워 산업화가 불가능하고 합성원가가 높아지는 문제점이 있다.

본 발명자들은 상기의 문제점들을 극복하고 대량생산에 적합한 합성 방법을 개발하기 위하여 많은 연구와 노력을 한 결과 아제티디논 화합물 및 그 제조방법을 개발하게 되었다.

본 발명의 목적은 아제티디논 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 아제티디논 화합물을 제공하는데 있다.

본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 하기 도식 4에 나타낸 바와 같이 아제티디논 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

(식중, R₁은 p-메톡시페닐기 또는 트리알킬실릴기이고, R₂는 카르복실보호기이며, R₃는 트리알킬실릴기이고, PMP는 p-메톡시페닐기이다.)

상기 도식을 상세히 설명하면 다음과 같다.

불활성 유기용매로 주로 사용되는 아세톤을 반응시약으로하여 아세토니트릴 용매하에 트리에틸아민, 포타시움요오드(KⅠ) 또는 소디움요오드(NaⅠ)를 가하고 트리메틸클로로실란 또는 t-부틸디메틸클로로실란과 같은 트리알킬실릴클로라이드로 처리하여 실릴엔올에테르(4)를 만들고, 여기에 ZnCl₂, ZnBr₂, AgBF₄, 또는 TMSOTf 등과 같은 루이스산과 4-아세톡시아제티디논 화합물(2) 또는 아민이 p-메톡시페닐기로 보호된 화합물(3)[황태섭외, 한국특허 출원번호 제96-35335호]을 서서히 가하여 6시간 동안 반응하면 화합물(5)와 일반식(6)의 화합물이 얻어진다. 이때 반응에 사용된 루이스산중 ZnCl₂가 가장 좋은 결과를 나타내며, 반응중간체인 실릴엔올에테르(4)는 비교적 안정하여 앞서 언급된 디아조엔올에테르(16)에서 발생되는 문제점이 없으며, 또한 반응 후에 처리 및 증류(끓는점 : 94~96℃)하여 순수한 화합물을 얻을 수 있으나, 본 발명에서는 연속반응 공정(in situ)으로 분리과정 없이 반응을 진행할 수 있다.

상기 수득된 화합물(5)은 다음반응을 진행하기 위해서는 아민 원자를 보호해야하므로 디메틸포름아미드 용매하에 트리에틸아민과 트리알킬실릴클로라이드로 처리하면 아민보호된 화합물(6, R1=트리알킬실릴기)이 얻어진다. 여기에 사용된 트리알킬실릴클로라이드는 트리메틸실릴클로라이드, 트리에틸실릴클로라이드, t-부틸디메틸실릴클로라이드이며 특히 t-부틸디메틸실릴클로라이드가 바람직하다.

아민보호된 일반식(6)의 화합물은 극성용매하에서 78℃에서 강염가로 처리하면 키네틱 엔올레이트(kinetic enolate)가 생성되는데, 여기에 클로로포메이트(ClCO₂R₂)를 가하면 목적화합물인 아제티디논(1)이 얻어진다. 이때 사용되는 극성용매로는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르가 좋으며, 강염기로는 리튬헥사메틸디실라자이드, 리튬디이소프로필아민을 사용한다. 여기서 카르복실 보호기인 R₂는 C₁~C₄알킬기, 알릴기, p-니트로벤질기를 나타내며, C₁~C₄알킬기는 트란스에스테르화 반응을 통해 알릴기, p-니트로벤질기로 바꿀 수 있다.

화합물(1, R₁=p-메톡시페닐기)은 오존 산화반응하면 아민 탈 보호된 화합물(7)을 얻을 수 있는데, 이러한 합성방법은 이미 본 발명자들이 발표[황태섭외, 한국특허 출원번호 제96-35355호]한 방법으로 그 적용성 및 유효성이 우수하다. 화합물(7)은 이미 알려진 공지의 방법인 알코올 탈 보호화와 토실아지드 또는 메실아지드와 반응시키면 디아조아제티디논(8)을 얻을 수 있다. 또한 화합물(1, R₁=트리알킬실릴기)은 공지의 방법을 이용하여 알코올 탈보호와 아민 탈보호를 동시에 수행하고 토실아지드 또는 메실아지드와 반응시켜 디아조아제티디논(8)을 얻을 수 있다.

상기와 같은 디아조 아제티디논의 제조방법은 종래의 방법과 달리 시약이 비교적 안정하여 보관과 조작이 용이하고, 제조 공정이 간편하고 용이하여 대량생산에 적합하므로 산업화에 쉽게 적용할 수 있고 합성 원가를 줄일 수 있다.

본 발명은 다음의 실시예들에 의해 상세히 설명되며, 실시예들은 단지 본 발명의 구체예이며 본 발명이 다음의 실시예에만 국한되는 것은 아니다.

[실시예1] : (3S, 4R)-[3-{(1R)-(t-부틸디메틸실록시)에틸}-4-{β-케토에스터}]-2-아제티디논의 제조

아세톤 5㎖(68.61m㏖)을 아세토니트릴 30㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 9.56㎖(68.61m㏖), 포타시움요오드 11.39g(68.61m㏖), 염화트리메틸실란 8.70㎖(68.61m㏖)을 실온에서 차례로 적가 한 다음, 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각 시키고 염화아연 9.35g (68.61m㏖)을 첨가한 다음, 디클로로메탄 60㎖에 용해시킨 4-아세톡시아제티디논(2)13.80g(40.03m㏖)을 서서히 적가하고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 여과하고 여액은 감압하에서 용매를 제저하여 불순한 생성물을 얻었다. 이 불순한 생성물을 관 크로마토그래피(전개용매 ; 헥산 ; 에틸아세테이트=1 : 1)로 정제하여 10.69g의 순수한 목적화합물을 얻었다. (수율 : 78%).

¹H NMR(CDCl₃, δ) ; 0.03(6H), 0.75(s, 9H), 1.19(d, 3H), 2.19(s, 3H), 2.68(m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.95(m, 1H), 4.14(m, 1H), 5.95(s, 1H, -NH)

[실시예2] : (3S, 제조

실시예1의 방법과 동일한 방법을 사용하여 목적화합물을 얻었다. (수율 : 72%).

¹H NMR(CDCl₃, δ) ; 0.03(d, 6H), 0.75(s, 9H), 1.19(d, 3H), 2.19(s, 3H), 2.69(m, 1H), 2.86(m, 1H), 3.98(m, 1H), 4.17(m, 1H), 6.87(d, 2H), 7.33(d, 2H).

[실시예3] : (3S, 제조

질소하에서 케톤10.69g(37.45m㏖)을 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 6.78㎖(48.05m㏖), t-부틸디메틸클로로실란 7.33g(48.0m㏖)을 실온에서 차례로 적가하였다. 이 반응 혼합물을 동일온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 물 30㎖, 벤젠 50㎖를 넣고 추출하였다. 수층은 벤젠 30㎖로 2번 더 추출하고 유기층은 합하여 무수 마그네시움설페이트로 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 불순한 생성물을 얻고, 관 크로마토그래피(헥산 ; 에틸아세테이트=2 : 1)하여 13.47g의 목적화합물을 얻었다. (수율 : 90%).

¹H NMR(CDCl₃, δ) ; 0.05(6H), 0.2(6H), 0.85(9H), 1.19(d, 3H), 2.19(s, 3H), 2.70(m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.97(m, 1H), 4.16(m, 1H)

[실시예4] : (3S, 제조

건조된 테트라히드로푸란 80㎖ 용매하에 아민보호된 케톤 13.47g(33.70m㏖)을 용해시키고 78℃로 냉각한 다음 1M-리듐헥사메틸디실라지이드 43.81㎖를 첨가하였다. 반응혼합물은 동일온도에서 30분 정도 교반한 다음 p-니트로벤질클로로포메이트 10.90㎖(50.55m㏖)을 건조된 테트라히드로푸란 20㎖에 용해시킨 후 반응혼합불에 서서히 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 포화 암모니움클로라이드 15㎖를 넣아 반응을 완결시키고 물 20㎖, 디에틸에테르 100㎖를 넣고 추출하였다. 수층은 다시 디에틸에테르 50㎖로 2번 더 추출하고 유기층을 합하여 소금물로 씻어 주고 무수마그네시움설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 관 크로마토그래피(전개용매 ; 헥산 ; 에틸아세테이트=4 : 1)하여 12.09g의 하얀 고체인 순수한 목적화합물을 얻었다. (수율 : 62%).

¹H NMR(CDCl₃, δ) ; 0.01(6H), 0.21(6H), 0.83(9H), 0.93(9H), 2.91(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.99(m, 1H), 4.13(m, 1H), 5.33(s, 2H), 7.49(d, 2H), 8.22(d, 2H)

[실시예5] : (3S, 제조

실시예4의 방법과 동일한 방법을 사용하여 목적화합물을 얻었다. (수율 : 66%).

¹H NMR(CDCl₃, δ) ; 0.03(d, 6H), 0.75(s, 9H), 1.19(d, 3H), 2.19(s, 3H), 2.69(m, 1H), 2.86(m, 1H), 3.98(m, 1H), 4.17(m, 1H), 6.87(d, 2H), 7.33(d, 2H).

[실시예6] : (3S, 제조

p-메톡시페닐기로 아민보호된 화합물 2.60g(4.56m㏖)을 메탄올 30㎖에 용해시키고 반응 내부온도를 15℃까지 냉각시킨 후 오존을 투입하면서 30분간 교반시킨다. 반응완결 후 10% 소디움티오설페이트 30㎖ 및 티오우레아 3.5g을 서서히 적가하였다. 반응완결 후 30분간 강하게 교반한 다음 에틸아세테이트 및 헥산 혼합액으로 결정화하여 목적화합물을 얻었다.(수율 ; 65%)

[실시예7] : (3S, 제조

아민보호된 β-케토케스터 3.2g(5.53m㏖)을 아세토니트릴 10㎖에 용해시켜 0℃로 냉각시키고 토실아지드 1.42g(7.19m㏖), 트릴에틸아민 1.0㎖(7.19m㏖)을 차례로 적가한 후, 동일온도에서 30분간 교반하고 서서히 실온으로 올려 30분간 교반하였다. 반응이 완결되면 0℃로 냉각시키고 물 10㎖를 가한다. 생성된 고체를 여과하고 차가운 아세토니트릴 10㎖로 세척하고 진공하에서 건조하여 3.11g의 아민보호된 디아조 화합물을 얻었다. (수율 : 93%).

¹H NMR(CDCl₃, δ) ; 0.01(6H), 0.21(6H), 0.83(9H), 0.93(9H), 2.91(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.99(m, 1H), 4.02(m, 1H), 5.53(s, 2H), 7.49(d, 2H), 8.22(d, 2H)

[실시예8] : (3S, 4R)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-[3-(4-니트로벤질)옥시카르보닐-2- 옥소프로필]-2-아제티디논의 제조

메탄올과 물을 9 : 1(부피 : 부피)로 섞은 용매 15㎖에 β-케토에스터 2.70g (4.66m㏖)을 용해시키고 반응온도를 0℃로 냉각시킨 후 진한 염산 1.6㎖를 가하였다. 이 반응혼합물을 동일온도에서 30분 교반 후 반응온도를 실온으로 올리고 4시간 동안 교반한 다음, 에틸아세테이트 50㎖, 물 20㎖를 반응혼합물에 첨가하고 추출하였다. 유기층을 다시 포화중조, 염수로 씻어주고 무수 마그네시움설페이트로 건조 하고 용매를 감압하에 제거하여 2.32g의 불순한 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃, δ) ; 1.32(d, 3H, J=6.2), 3.0(m, 4H), 4.1(m, 2H), 6.2(brs, 1H), 5.4(s, 2H), 7.9(2d, 4H).

[실시예9] : (3S, 제조

실시예7의 방법과 동일한 방법을 사용하여 목적화합물을 얻었다. (수율 : 77%).

¹H NMR(CDCl₃, δ) ; 1.32(d, 3H, J=6.2), 2.6-3.6(m, 4H), 4.1(m, 2H), 6.2(brs, 1H), 5.4(s, 2H), 7.9(2d, 4H)

[실시예10] : (3S, 제조

실시예8의 방법과 동일한 방법을 사용하여 목적화합물을 얻었다. (수율 : 84%)

Claims (10)

1. 하기 일반식(6)의 화합물과 ClCo₂R₂을 유기용매 내에서 강염기와 반응시켜서 하기 일반식(1)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 아제티디논의 제조방법.

   

   (식중, R₁은 p-메톡시페닐기 또는 트리알킬실릴기이고, R₂는 카르복실 보호기이며, TBS는 t-부틸디메틸실릴기이다)
2. 제1항에 있어서, 카르복실 보호기가 C₁~C₄인 알킬기, 알릴기, 벤질기, p-니트로벤질기임을 특징으로 하는 아제티디논의 제조방법.
3. 제1항에 있어서, 트리알킬실릴기가 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기임을 특징으로 하는 아제티디논의 제조방법.
4. 제1항에 있어서, 강염기가 리튬헥사메틸디실라자이드 또는 리튬디이소프로필아민임을 특징으로 하는 아제티디논의 제조방법.
5. 제1항에 있어서, 일반식(6)의 화합물은 하기 일반식(2)의 화합물과 하기 일반식(4)의 화합물을 유기용매내에서 루이스산과 반응시켜 하기 일반식(5)의 화합물을 얻고, 이를 유기용매내에서 트리알킬클로로실란으로 처리하여 얻는 것을 특징으로 하는 아제티디논의 제조방법.

   
6. 하기 일반식(3)의 화합물과 하기 일반식(4)의 화합물을 유기용매내에서 루이스산과 반응시켜 하기 일반식(6)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 아제티디논의 제조방법.

   

   (식중, R₁은 p-메톡시페닐기이고, R₃는 트리알킬실릴기이다.)
7. 제5항 및 제6항에 있어서, 일반식(4)의 화합물은 아세트니트릴 용매하에 트리에틸아민, 포타시움요오드 또는 소디움요오드, 트리메틸클로로실란 또는 t-부틸디메틸클로로실란을 반응시켜 얻는 것을 특징으로 하는 아제티디논 화합물의 제조방법.
8. 제5항 및 제6항에 있어서, 트리알킬실릴기가 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기임을 특징으로 하는 아제티디논의 제조방법.
9. 제5항 및 제6항에 있어서, 루이스산이 ZnCl₂, ZnBr₂, ZnⅠ₂, TMSOTf 임을 특징으로 하는 아제티디논의 제조방법.
10. 하기 일반식(6)의 화합물.

    

    (식중, R₁은 p-메톡시페닐기 또는 트리알킬실릴이다.)