KR19980072403A - 아제티디논 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

아제티디논 화합물 및 그 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR19980072403A
KR19980072403A KR1019970007222A KR19970007222A KR19980072403A KR 19980072403 A KR19980072403 A KR 19980072403A KR 1019970007222 A KR1019970007222 A KR 1019970007222A KR 19970007222 A KR19970007222 A KR 19970007222A KR 19980072403 A KR19980072403 A KR 19980072403A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
general formula
azetidinone
trialkylsilyl
Prior art date
Application number
KR1019970007222A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100201564B1 (ko
Inventor
최건혁
황태섭
이인희
윤택현
이미정
권희안
Original Assignee
이병언
주식회사 중외제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이병언, 주식회사 중외제약 filed Critical 이병언
Priority to KR1019970007222A priority Critical patent/KR100201564B1/ko
Publication of KR19980072403A publication Critical patent/KR19980072403A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100201564B1 publication Critical patent/KR100201564B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(1)의 (3S, 4R)-[3-{(1R)-(t-부틸디메틸실록시)에틸}-4-{β-케토에스터}]-2-아제티디논 및 그 제조방법에 관한 것이다.
(식중, R1은 p-메톡시페닐기 또는 트리알킬실릴기이고, R2는 카르복실 보호기이며, TBS는 t-부틸디메틸실리기이다)

Description

아제티디논 화합물 및 그 제조방법
본 발명은 하기 일반식(1)의 (3S, 4R)-[3-{(1R)-(t-부틸디메틸실록시)에틸}-4-{β-케토에스터}]-2-아제티디논(이하 아제티디논으로 약칭) 및 그 제조방법에 관한 것이다.
(식중, R1은 p-메톡시페닐기 또는 트리알킬실리기이고, R2는 카르복실 보호기이며, TBS는 t-부틸디메틸실릴기이다)
상기 일반식(1)의 화합물은 공지의 방법을 통해 β-락탐계 카바페넴 항생물질 합성용 중간체로 유용한 하기 일반식(8)의 화합물(이하 디아조아제티디논으로 약칭)을 제조하는데 사용할 수 있다.
디아조아제티디논 화합물을 제조하는 방법은 다음과 같이 여러 가지가 알려져 있다.
(i) 유럽특허 7973A1, 유럽특허 37081A1, 미국특허 4290947A에는 하기 도식 1에 나타낸 바와 같이 여러 가지 출발물질을 사용하여 만들어진 알데히드 아제티디논(9)을 금속 아세테이트(10)와 알돌반응하여 알콜을 만들고 환원한 다음 디아조아제티디논(8)을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[도식 1]
(식중, R4=트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기이고, R5=메틸, 에틸, 알릴 또는 p-니트로벤질기이며, M+=Li+이다)
그러나, 이와 같은 제조 방법은 출발물질로 사용되는 알데히드 아제티디논(9)의 제조가 많은 공정이 필요하고 또한 어려워서 대량생산에 부적합하다.
(ii) 유럽특허 32400A1, 유럽특허 37080A1, 미국특허 4454322A에는 하기 도식 2에 나타낸 바와 같이 산 아제티디논(12)을 1, 1'-카보디이미다졸로 활성화시킨 다음, 멜드럼 산(2, 2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione) 또는 화합물(13)과 반응하여 디아조아제티디논(8)을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[도식 2]
(식중, R4, R5는 상기 정의와 같다.)
그러나 이와 같은 제조 방법은 출발물질로 사용되는 산 아제티디논(12)의 제조가 많은 공정이 필요하고 또한 어려워서 대량생산에 적합하지 않다.
(iii) 유럽특허 409331A2, 유럽특허 232822A1에는 하기 도식 3에 나타낸 바와 같이 (3S, 4R)-4-아세톡시-3-{(1R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸}-2-아제티디논(2)(이하 4-아세톡시 아제티디논으로 약칭)을 디아조트리실릴 엔올에테르(15)와 유기용매하에서 ZnCl2, ZnBr2, ZnI2, AgBF4, 혹은TMSOTf 등과 같은 루이스산과 반응시켜 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[도식 3]
(R2은 상기 정의한 바와 같으며, R6는 트리메틸기 또는 t-부틸디메틸기이다)
그러나 이와 같은 제조 방법은 공지의 화합물인 4-아세톡시 아제티디논(2)을 사용함으로써 반응공정이 간편해지는 이점이 있으나 반응물질인 디아조실릴 엔올에테르(15)가 불안정하여 보관 및 조작이 어려워 산업화가 불가능하고 합성원가가 높아지는 문제점이 있다.
본 발명자들은 상기의 문제점들을 극복하고 대량생산에 적합한 합성 방법을 개발하기 위하여 많은 연구와 노력을 한 결과 아제티디논 화합물 및 그 제조방법을 개발하게 되었다.
본 발명의 목적은 아제티디논 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 아제티디논 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 하기 도식 4에 나타낸 바와 같이 아제티디논 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
[도식 4]
(식중, R1은 p-메톡시페닐기 또는 트리알킬실릴기이고, R2는 카르복실보호기이며, R3는 트리알킬실릴기이고, PMP는 p-메톡시페닐기이다.)
상기 도식을 상세히 설명하면 다음과 같다.
불활성 유기용매로 주로 사용되는 아세톤을 반응시약으로 하여 아세토니트릴 용매하에 트리에틸아민, 포타시움요오드(KI) 또는 소디움요오드(NaI)를 가하고 트리메틸클로로실란 또는 t-부틸디메틸클로로실란과 같은 트리알킬실리클로라이드로 처리하여 실릴엔올에테르(4)를 만들고, 여기에 ZnCl2, ZnBr2, ZnI2, 또는 TMSOTf 등과 같은 루이스산과 4-아세톡시 아제티디논 화합물(2)또는 아민이 p-메톡시페닐기로 보호된 화합물(3)[황태섭외, 한국특허 출원번호 제96-35335호]을 서서히 가하여 6시간 동안 반응하면 화합물(5)와 일반식(6)의 화합물이 얻어진다. 이때 반응에 사용된 루이스산중 ZnCl2가 가장 좋은 결과를 나타내며, 반응중간체인 실릴엔올에테르(4)는 비교적 안정하여 앞서 언급된 디아조 엔올에테르(16)에서 발생되는 문제점이 없으며, 또한 반응 후에 처리 및 증류(끓는점 : 94~96℃)하여 순수한 화합물을 얻을 수 있으나, 본 발명에서는 연속반응 공정(in situ)으로 분리과정 없이 반응을 진행할 수 있다.
상기 수득된 화합물(5)은 다음 반응을 진행하기 위해서는 아민 원자를 보호해야 하므로 디메틸포름아미드 용매하에 트리에틸아민과 트리알킬실릴클로라이드로 처리하면 아민보호된 화합물(6, R1=트리알킬실릴기)이 얻어진다. 여기에 사용된 트리알킬실릴클로라이드는 트리메틸실릴클로라이드, 트리에틸실릴클로라이드, t-부틸디메틸실릴클로라이드이며 특히 t-부틸디메틸실릴클로라이드가 바람직하다.
아민보호된 일반식(6)의 화합물은 극성용매하에서 -78℃에서 강염기로 처리하면 키네틱 엔올레이트(kinetic enolate)가 생성되는데, 여기에 클로로포메이트(ClCO2R2)를 가하면 목적화합물인 아제티디논(1)이 얻어진다. 이때 사용되는 극성 용매로는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르가 좋으며, 강염기로는 리튬헥사메틸디실라자이드, 리튬디이소프로필아민을 사용한다. 여기서 카르복실 보호기인 R2는 C1~C4알킬기, 알릴기, p-니트로벤질기를 나타내며, C1~C4알킬기는 트란스에스테르화 반응을 통해 알릴기, p-니트로벤질기로 바꿀 수 있다.
화합물(1, R1=p-메톡시페닐기)은 오존 산화반응하면 아민 탈 보호된 화합물(7)을 얻을 수 있는데, 이러한 합성방법은 이미 본 발명자 등이 발표(황태섭외, 한국특허 출원번호 제96-35355호]한 방법으로 그 적용성 및 유효성이 우수하다. 화합물(7)은 이미 알려진 공지의 방법인 알콜 탈 보호화와 토실아지드 또는 메실아지드와 반응시키면 디아조아제티디논(8)을 얻을 수 있다. 또한 화합물(1, R1=트리알킬실릴기)은 공지의 방법을 이용하여 알콜 탈보호와 아민 탈보호를 동시에 수행하고 토실아지드 또는 메실아지드와 반응시켜 디아조아제티디논(8)을 얻을 수 있다.
상기와 같은 디아조아제티디논의 제조방법은 종래의 방법과 달리 시약이 비교적안정하여 보관과 조작이 용이하고, 제조 공정이 간편하고 용이하여 대량생산에 적합하므로 산업화에 쉽게 적용할 수 있고 합성 원가를 줄일 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예들에 의해 상세히 설명되며, 실시예들은 단지 본 발명의 구체예이며 본 발명이 다음의 실시예에만 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
: (3S, 4R)-[{3-(1R)-(t-부틸디메틸실록시)에틸}-(4R)-{2-옥소프로필}]-2-아제티디논의 제조
아세톤 5ml(68.61mmol)을 아세토니트릴 30ml에 용해시키고, 트리에틸아민 9.56ml(68.61mmol), 포타시움요오드 11.39g(68.61mmol), 염화트리메틸실란 8.70ml(68.61mmol)을 실온에서 차례로 적가한 다음, 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물은 0℃로 냉각시키고 염화아연 9.35g(68.61mmol)을 첨가한 다음, 디클로로메탄 60ml에 용해시킨 4-아세톡시 아제티디논(2) 13.80g(40.03mmol)을 서서히 적가하고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 여과하고 여액은 감압하에서 용매를 제거하여 불순한 생성물을 얻었다. 이 불순한 생성물을 관 크로마토그래피(전개용매; 헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 10.69g의 순수한 목적화합물을 얻었다. (수율:78%).
1H NMR(CDCl3, δ) ; 0.03(6H), 0.75(s, 9H), 1.19(d, 3H), 2.19(s, 3H), 2.68(m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.95(m, 1H), 4.14(m, 1H), 5.95(s, 1H, -NH).
[실시예 2]
: (3S, 4R)-1-(p-메톡시페닐)-3-[(1R)-1-(t-부틸디메틸실록시)에틸]-4-[2-옥소프로필]-2-아제티디논의 제조
실시예 1의 방법과 동일한 방법을 사용하여 목적화합물을 얻었다. (수율 : 72%)
1H NMR(CDCl3, δ) ; 0.03(d, 6H), 0.75(s, 9H), 1.19(d, 3H), 2.13(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.69(m, 1H), 2.86(m, 1H), 3.98(m, 1H), 4.17(m, 1H), 6.87(d, 2H), 7.33(d, 2H).
[실시예 3]
: (3S, 4R)-1-(t-부틸디메틸실릴)-3}-(1R)-(t-부틸디메틸실록시)에틸]-4-[2-옥소프로필]-2-아제티디논의 제조
질소하에서 케톤 10.69g(37.45mmol)을 디메틸포름아미드 50ml에 용해시키고, 트리에틸아민 6.78ml(48.05mmol), t-부틸디메틸클로로실란 7.33g(48.0mmol)을 실온에서 차례로 적가하였다. 이 반응 혼합물을 동일온도에서 4시간동안 교반한 다음, 물 30ml, 벤젠 50ml을 넣고 추출하였다. 수층은 벤젠 30ml로 2번 더 추출하고 유기층은 합하여 무수 마그네시움설페이트로 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 불순한 생성물을 얻고, 관 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=2:1)하여 13.47g의 목적화합물을 얻었다.(수율: 90%)
1H NMR(CDCl3, δ) ; 0.05(6H), 0.2(6H), 0.85(9H), 0.98(9H), 1.19(d, 3H), 2.19(s, 3H), 2.70(m, 1H), 2.89(m. 1H), 3.97(m, 1H), 4.16(m, 1H)
[실시예 4]
: (3S, 4R)-1-(t-부틸디메틸실릴)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실록시)에틸}-4-[3-(4-니트로벤질)옥시카르보닐-2-옥소프로필}]-2-아제티디논의 제조
건조된 테트라이히드로푸란 80ml 용매하에 아민보호된 케톤 13.47g(33.70mmol)을 용해시키고 -78℃로 냉각한 다음 1M-리듐헥사메틸디실라자이드 43.81ml를 첨가하였다. 반응혼합물은 동일 온도에서 30분 정도 교반한 다음 p-니트로벤질클로로포메이트 10.90g(50.55mmol)을 건조된 테트라히드로푸란 20ml에 용해시킨 후 반응혼합물에 서서히 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 포화 암모니움클로라이드 15ml를 넣어 반응을 완결시키고 물 20ml, 디에틸에테르 100ml를 넣고 추출하였다. 수층은 다시 디에틸에테르 50ml로 2번 더 추출하고 유기층을 합하여 소름물로 씻어 주고 무수 마그네시움설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 관 크로마토그래피(전개용매; 헥산:에틸아세테이트=4:1)하여 12.09g의 하얀 고체인 순수한 목적화합물을 얻었다.(수율: 62%)
1H NMR(CDCl3, δ) ; 0.01(6H), 0.21(6H), 0.83(9H), 0.93(9H), 2.91(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.99(m, 1H), 4.13(m, 1H), 5.33(s, 2H), 7.49(d, 2H), 8.22(d, 2H)
[실시예 5]
: (3S, 4R)-1-(p-메톡시페닐)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실록시)에틸]-4-[3-(4-니트로벤질)옥시카르보닐-2-옥소프로필]-2-아제티디논의 제조
실시예 4의 방법과 동일한 방법을 사용하여 목적화합물을 얻었다.(수율 : 66%)
[실시예 6]
: (3S, 4R)-[3-{(1R)-(t-부틸디메틸실록시)에틸}-4-{3-(4-니트로벤질)옥시카르보닐-2-옥소프로필}]-2-아제티디논의 제조
p-메톡시페닐기로 아민보호된 화합물 2.60g(4.56mmol)을 에탄올 30ml에 용해시키고 반응 내부온도를 -15℃까지 냉각시킨 후 오존을 투입하면서 30분간 교반시킨다. 반응 완결 후 10% 소디움티오설페이트 30ml 및 티오우레아 3.5g을 서서히 적가하였다. 반응완결 후 30분간 강하게 교반한 다음 에틸아세테이트 및 헥산 혼합액으로 결정화하여 목적화합물을 얻었다. (수율: 65%)
[실시예 7]
: (3S, 4R)-1-(t-부틸디메틸실린)-3-[(1R)-1-(t-부틸디메틸실록시)에틸}-4-[3-(4-니트로벤질)옥시카르보닐-2-옥소-3-디아조프로필]-2-아제티디논의 제조
아민보호된 β-케토에스터 3.2g(5.53mmol)을 아세토니트릴 10ml에 용해시켜 0℃로 냉각시키고 토실아지드 1.42g(7.19mmol), 트리에틸아민 1.0ml(7.19mmol)을 차례로 적가한 후, 동일 온도에서 30분간 교반하고 서서히 실온으로 올려 30분간 교반하였다. 반응이 완결되면 0℃로 냉각시키고 물 10ml를 가한다. 생성된 고체를 여과하고 차가운 아세토니트릴 10ml로 세척하고 진공하에서 건조하여 3.11g의 아민보호된 디아조 화합물을 얻었다.(수율: 93%)
1H NMR(CDCl3, δ) : 0.01(1H), 0.21(6H), 0.83(9H), 0.93(9H), 2.91(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.99(m, 1H), 4.02(m 1H), 5.33(s, 2H), 7.49(d, 2H), 8.22(d, 2H)
[실시예 8]
: (3S, 4R)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-[3-(4-니트로벤질(옥시카르보닐-2-옥소프로필]-2-아제티디논의 제조
메탄올과 물을 9:1(부피:부피)로 섞은 용매 15ml에 β-케토에스터 2.70g(4.66mmol)을 용해시키고 반응온도를 0℃로 냉각시킨 후 진한 염산 1.6ml를 가하였다. 이 반응혼합물을 동일 온도에서 30분 교반 후 반응온도를 실온으로 올리고 4시간 동안 교반한 다음, 에틸아세테이트 50ml, 물 20ml를 반응혼합물에 첨가하고 추출하였다. 유기층을 다시 포화중조, 염수로 씻어주고 무수 마그네시움설페이트로 건조하고 용매를 감압하에 제거하여 2.32g의 불순한 목적화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.32(d, 3H, J=6.2), 3.0(m, 4H), 4.1(m, 2H), 6.2(brs, 1H), 5.4(s, 2H), 7.9(2d, 4H).
[실시예 9]
: (3S, 4R)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-[3-(4-니트로벤질)옥시카르보닐-2-옥소-3-디아조프로필]-2-아제티디논의 제조
실험예 7의 방법과 동일한 방법을 사용하여 목적화합물을 얻었다. (수율 : 77%)
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.32(d, 3H, J=6.2), 2.6-3.6(m, 4H), 4.1(m, 2H), 6.2(brs, 1H), 5.4(s, 2H), 7.9(2d, 4H).
[실시예 10]
: (3S, 4R)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-[3-(4-니트로벤질)옥시카르보닐-2-옥소-3-디아조프로필]-2-아제티디논의 제조
실시예 8의 방법과 동일한 방법을 사용하여 목적화합물을 얻었다.(수율 : 84%)

Claims (10)

  1. 하기 일반식(6)의 화합물과 ClCO2R2을 유기용매 내에서 강염기와 반응시켜서 하기 일반식(1)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 아제티디논의 제조방법.
    (식중, R1은 p-메톡시페닐기 또는 트리알킬실릴기이고, R2는 카르복실 보호기이며, TBS는 t-부틸디메틸실릴기이다)
  2. 제1항에 있어서, 카르복실 보호기가 C1~C4인 알킬기, 알릴기, 벤질기, p-니트로벤질기임을 특징으로 하는 아제티디논의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 트리알킬실릴기가 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기임을 특징으로 하는 아제티디논의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 강염기가 리튬헥사메틸디실라자이드 또는 리튬디이소프로필아민임을 특징으로 하는 아제티디논의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(6)의 화합물은 하기 일반식(2)의 화합물과 하기 일반식(4)의 화합물을 유기용매내에서 루이스산과 반응시켜 하기 일반식(5)의 화합물을 얻고, 이를 유기용매내에서 트리알킬클로로실란으로 처리하여 얻는 것을 특징으로 하는 아제티디논의 제조방법.
  6. 하기 일반식(3)은 화합물과 하기 일반식(4)의 화합물을 유기용매내에서 루이스산과 반응시켜 하기 일반식(6)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 아제티디논의 제조방법.
    (식중, R1은 p-메톡시페닐기이고, R3는 트리알킬실릴기이다.)
  7. 제5항 및 6항에 있어서, 일반식(4)의 화합물은 아세트니트릴 용매하에 트리에틸아민, 포타시움요오드 또는 소디움요오드, 트리메틸클로로실란 또는 t-부틸디메틸 클로로실란을 반응시켜 얻는 것을 특징으로 하는 아제티디논의 제조방법.
  8. 제5항 및 6항에 있어서, 트리알킬실릴가가 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기임을 특징으로 하는 아제티디논의 제조방법.
  9. 제5항 및 6항에 있어서, 루이스산이 ZnCl2, ZnBr2, ZnI2, TMSOTf 임을 특징으로 하는 아제티디논의 제조방법.
  10. 하기 일반식(6)의 화합물.
    (식중, R1은 p-메톡시페닐기 또는 트리알킬실릴이다.)
KR1019970007222A 1997-03-05 1997-03-05 아제티디논 화합물 및 그 제조방법 KR100201564B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019970007222A KR100201564B1 (ko) 1997-03-05 1997-03-05 아제티디논 화합물 및 그 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019970007222A KR100201564B1 (ko) 1997-03-05 1997-03-05 아제티디논 화합물 및 그 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19980072403A true KR19980072403A (ko) 1998-11-05
KR100201564B1 KR100201564B1 (ko) 1999-06-15

Family

ID=19498746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970007222A KR100201564B1 (ko) 1997-03-05 1997-03-05 아제티디논 화합물 및 그 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100201564B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR100201564B1 (ko) 1999-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090216009A1 (en) Process for the production of ezetimibe and intermediates used in this process
JP2007538041A (ja) ジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法
KR890004347B1 (ko) 카르바페넴 중간생성물 및 그 제조방법
EP0167155B1 (en) Beta-lactam compound and preparing thereof
JP2003531110A (ja) ディスコデルモライドの化学的および生物学的性質を模擬する化合物
KR890004581B1 (ko) 페넴의 합성방법
US7358378B2 (en) Processes for the preparation of paclitaxel
WO2006088071A1 (ja) 抗ｈｃｖ作用を有する化合物の製造方法およびその中間体
KR100201564B1 (ko) 아제티디논 화합물 및 그 제조방법
Zeng et al. Enantioselective,(−)-sparteine-mediated deprotonation of geranyl and neryl N, N-diisopropylcarbamate: configurational stability of the intermediate lithium compounds
JP3712077B2 (ja) ヒドロインダン−４−オール誘導体およびその製造方法
JP3185946B2 (ja) γ，δ−不飽和−β−アミノ酸誘導体及びその製造方法
EP0230792B1 (en) Process for making chiral 1 beta-methyl-carbapenem intermediates
EP0204440B1 (en) Azetidine derivatives production
JP2848937B2 (ja) 置換メチレンシクロペンタン類の製造法
EP0238252B1 (en) Preparation of azetidinones and intermediates
JP3446225B2 (ja) シクロペンタン誘導体及びその製造方法
JP3595025B2 (ja) ビタミンｄ３ 誘導体およびその製造法
JPH03385B2 (ko)
JP2899707B2 (ja) β―ラクタム系化合物の製造法
EP0282241B1 (en) Beta-lactam compounds and production process thereof
RU2086553C1 (ru) Способ получения соединения пенема и способ получения соединения азетидин-2-она
KR101118145B1 (ko) 페넴 또는 카바페넴 항생제의 합성 중간체의 제조방법
KR0182192B1 (ko) 광학활성형 (3r,4s)-3-알콕시-4-페닐-2-아제티디논의 선택적 제조방법
GB2136009A (en) Carbapenum intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100111

Year of fee payment: 12

LAPS Lapse due to unpaid annual fee