KR0182192B1 - 광학활성형 (3r,4s)-3-알콕시-4-페닐-2-아제티디논의 선택적 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학요법제로서 유용한 테르핀 탁산계 물질인 탁솔의 제조에 중간체로 사용되는 하기 일반식(Ⅰ)의 광학활성형 (3R,4S)-3-알콕시-4-페닐-2-아제티디논을 선택적으로 제조하는 신규한 방법에 관한 것으로, 본 발명의 방법에 따르면 하기 일반식 (Ⅱ)의 (2R,3S)-β-페닐이소세린 알킬에스테르에 하이드록시 보호그룹 R'를 도입시키고, 생성된 화합물을 계속해서 강염기로 처리함으로서 높은 광학활성을 갖는 일반식(Ⅰ)의 (3R,4S)-3-알콕시-4-페닐-2-아제티디논 유도체를 고수율로 제조할 수 있다.
상기식에서, R은 수소, 벤조일 또는 t-보톡시키보닐을 나타내고, R'는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 테트라하이드로피라닐 또는 에톡시에틸을 나타내며, R는 알킬기를 나타낸다.
Description
본 발명은 유용한 생물학적 활성, 특히 광범위한 항생물, 항종양 및 항백혈병 활성을 갖는 화학요법제인 테르핀 탁산계 물질인 탁솔의 제조에 중간체로 사용되는 하기 일반식(Ⅰ)의 광학활성형 (3R,4S)-3-알콕시-4-페닐-2-아제티디논을 선택적으로 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
상기식에서 R은 수소, 벤조일 또는 t-부톡시카보닐을 나타내고, R'는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 테트라하이드로피라닐 또는 에톡시에틸을 나타낸다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 탁솔의 제조에 유용한 중간체로서 미합중국 특허출원 제 359,634호 및 제 415,028호에 그의 제조방법과 함께 공지되어 있는 화합물이다. 미합중국특허출원 제 359,634호에 기재된 방법에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 β-락탐 화합물은 [2+2] 폐환반응에 의하여 합성할 수 있다. 이 반응은 하기 반응도식으로 나타낼 수 있다.
그러나, 이 방법에 의해 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 광학활성을 갖지 못하고 라세미체로 생성된다. 따라서 생성된 라세미체로부터 광학할성을 갖는 (2R,3S)-=아제티디논을 얻기 위해서는 라세미체를 분리하는데 일반적으로 사용되는 모서(Mosher)시약을 사용하여야 하는 단점을 가지고 있다.
또 다른 방법으로는 하기 반응식에서 보는 바와 같이 키랄 옥실러리 (chiral auxiliary)인 2(R)-페닐시클로헥실이 부착된 글리콜릭 에스테르와 이민으로 부터 [2+2]폐환반응을 사용하여 β-락탐을 형성시킨 후, 키랄 옥실러리를 제거하여 목적하는 광학활성을 갖는 (2R,3S)-아제티디논을 합성하는 방법이 알려져 있다.
[참조 : Iwao Ojima, Young Hoon Park, Chung Ming Sum, Thierry Brigawd and Mangzhu Zhao, Tetrahedron Letters, 33, 5737, 1992 ].
상기 두가지 방법은 모두 광학활성을 갖는 (2R,3S)-아제티디논을 합성하기 위하여 키랄물질을 도입시키고, 반응이 끝난 후에는 다시 제거하는 단계를 거쳐야 하므로, 반응의 수행단계가 길고, 수율에도 큰 영향을 미치는 단점을 가지고 있다.
이에 본 발명자들은 온화한 조건하에서 간단한 방법에 의해 일반식(Ⅰ)의 광학활성형 화합물을 선택적으로 제조할 수 있는 방법을 연구하였으며, 그 결과 후술하는 바와 같은 본 발명의 방법을 완성하게 되었다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 광학활성형 화합물을 선택적으로 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식 (Ⅱ)의 (2R,3S)-β-페닐이소세린 알킬에스테르에 하이드록시 보호그룹 R'를 도입시키고, 생성된 화합물을 계속해서 감염기로 처리함으로써 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 하기 반응도식으로 나타낼 수 있다.
상기 반응도식에서, R은 수소, 벤조일 또는 t-부톡시카보닐을 나타내고, R'는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 테트라하이드로피라닐 또는 에톡시에틸을 나타내며, R는 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 방법에 따르면 선행기술의 방법에서 사용한 것과는 다른 광학활성값을 갖는 (2R,3S)-β-페닐이소세린 알킬에스테르(Ⅱ)로부터 2-위치의 하이드록시기를 보호시키면서 동시에 직접 폐환반응을 수행하여 아제티디논환을 형성시킬 수 있다.
즉, 본 발명의 방법은 상기 언급된 선행기술의 [2+2] 폐환방법들에 비해 반응단계가 훨씬 짧은 한단계 반응에 의해 높은 광학활성을 가지고 하이드록시가 보호된 (2R,3S)-아제티디논을 합성할 수 있는 잇점이 있다.
이하에서 본 발명의 방법을 더욱 구체적으로 설명하고자 한다.
본 발명의 방법에 따르면, 우선 β-페닐이소세린(Ⅱ)의 2-위치에 존재하는 하이드록시 그룹에 보호그룹 R'를 도입시킨다. 이 반응은 목적하는 보호그룹의 종류에 따라 적절한 반응조건하에서 수행할 수 있다. 예를 들어, R'그룹이 트리메틸실릴 또는 트리에틸실릴 그룹인 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는, β-페닐이소세린(Ⅱ)을 트리에틸아민의 존재하에서 트리메틸실릴클로라이드 또는 트리에틸실릴클로라이드와 반응시킴으로써 목적화합물을 수득할 수 있다. 또한, R'그룹이 테트라하이드로피라닐 또는 에톡시에틸그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는 β-페닐이소세린(Ⅱ)을 산 촉매의 존재하에서 테트라하이드로피란 또는 에틸비닐에테르와 반응시킴으로써 목적화합물을 수득할 수 있다. 이 반응에 사용할 수 있는 산 촉매의 예로는 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 등이 있으며, 바람직하게는 p-톨루엔설폰산을 사용한다. 이들 반응에서 하이드록시 보호그룹 도입제는 일반적으로 일반식(Ⅱ)의 화합물 1당량에 대하여 1내지 3당량, 바람직하게는 1내지 2당량의 비로 사용한다.
일반식(Ⅱ)의 β-페닐이소세린의 하이드록시 보호그룹 R'를 도입시키는 반응은 일반적으로 반응-불활성 유기용매의 존재하에서 수행한다. 여기에서 반응-불활성 유기용매란 반응에 사용되는 모든 화합물을 용해시킬 수 있고, 반응조건하에서 반응에 참여하거나 반응의 진행을 방해하지 않고, 반응성을 저하시키지 않으며, 부반응을 최소로 억제하는 유기용매를 의미한다. 이러한 목적으로 사용할 수 있는 용매의 예로는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디이소프로필에테르, 메틸t-부틸에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등이 있으며, 바람직하게는 디에틸에테르를 사용한다. 반응은 냉각 내지 가온하에서 수행할 수 있으며, 바람직하게는 0℃에서 반응을 수행한다. 반응시간은 특별히 제한되지는 않으나 일반적으로 3내지 5시간이면 반응이 종결된다.
이 반응혼합물에 계속해서 강염기를 첨가하면 본 발명에서 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성된다. 이러한 목적으로 사용되는 염기의 예로는 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬디이소프로필아민, n-, s-, t-부틸리튬, 칼륨, t-부톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨메톡사이드, 비닐마그네슘브로마이드 등이 언급될 수 있으며, 특히 바람직하게는 리튬비스(트리메틸실릴)아미드가 사용될 수 있다. 이 반응에서 염기는 일반식(Ⅱ)의 화합물 1당량에 대하여 2내지 4당량, 바람직하게는 3당량의 비로 사용된다. 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에서, 바람직하게는 0℃에서 수행할 수 있으며, 일반적으로 1내지 5시간 동안 수행한다.
상기에서 보는 바와 같이 본 발명의 방법은 선행기술의 방법과는 달리 반응조건이 온화하여 반응을 수행하는데 별도의 특별한 장치나 수단이 필요하지 않으며, 높은 입체선택적 광학활성을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 고수율로 수득할 수 있기 때문에 경제적인 측면에서 명백한 잇점이 제공된다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[(3R,4S)-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐-2-아제티디논(Ia)의 합성]
질소가스하에서 무수 디에틸에테르(500㎖)에 β-페닐이소세린 메틸 에스테르(9.75g 0.05몰)을 0℃에서 적가하였다. 이 용액에 트리에틸아민(20㎖)를 적가한 후 20분 동안 0℃에서 환류시키고 트리메틸실릴클로라이드(10.86g,0.1몰)를 적가한 후, 다시 3시간 동안 0℃에서 환류시켰다. 이때 생성된 흰색고체인 트리에틸아민 염산염을 질소가스하에서 유리 필터로 제거한 후, 잔류용액에 헥산 용매에 용해시킨 3당량의 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(1M용액, 150㎖)를 0℃에서 서서히 적가하고 반응혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후에, 반응혼합물에 물 300㎖를 가하고, 잔류하는 트리에틸아민, 트리에틸아민 염산명, 리튬염 등을 여과하여 제거하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 감압하에서 농축하여 얻은 잔류물을 펜탄으로 재결정화시켜 흰색 고체로서 목적물인 (3R,4S)-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐-2-아제티디논 8.29g(수율 : 75%)을 수득하였다.
[실시예 2]
[(3R,4S)-3-트리에틸실릴옥시-4-페닐-2-아제티디논(1b)의 합성]
질소가스하에서 무수 디에틸에테르(500㎖)에 β-페닐이소세린 메틸 에스테르(9.75g 0.05몰)을 0℃에서 적가하였다. 이 용액에 트리에틸아민(20㎖)를 적가한 후 20분 동안 0℃에서 환류시키고 트리에틸실릴클로라이드(15.07g,0.1몰)를 적가한 후, 다시 3시간 동안 0℃에서 환류시켰다. 이때 생성된 흰색고체인 트리에틸아민 염산염을 질소가스하에서 유리 필터로 제거한 후, 잔류용액에 헥산 용매에 용해시킨 3당량의 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(1M용액, 150㎖)를 0℃에서 서서히 적가하고 반응혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후에, 반응혼합물에 물 300㎖를 가하고, 잔류하는 트리에틸아민, 트리에틸아민 염산염, 리튬염 등을 여과하여 제거하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 감압하에서 농축하여 얻은 잔류물을 펜탄으로 재결정화시켜 흰색 고체로서 목적물인 (3R,4S)-3-트리에틸실릴옥시-4-페닐-2-아제티디논 8.42g(수율 : 64%)을 수득하였다.
[실시예 3]
[(3R,4S)-3-(1-에톡시에톡시)-4-페닐-2-아제티디논(1c)의 합성]
질소가스하에서 무수 디에틸에테르(100㎖)에 β-페닐이소세린 메틸 에스테르(1.95g 0.01몰)을 0℃에서 적가하였다. 이 용액에 1.1당량의 에틸비닐에테르 1.05㎖및 촉매로서 p-톨루엔설폰산 소량을 적가한 후 2시간 동안 환류시켰다. 생성된 용액에 헥산 용매에 용해시킨 3대량의 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(1M용액, 30㎖)를 0℃에서 서서히 적가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후에, 물과 염수로 유기층을 세척하고 감압하에서 농축하여 얻은 잔류물을 헥산으로 재결정화시켜 흰색고체로서 목적물인 (3R,4S)-3-(1-에톡시에톡시)-4-페닐-2-아제티디논(1c) 1.68g(수율 : 76%)을 수득하였다.
[실시예 4]
[(3R,4S)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-4-페닐-2-아제티디논(1d)의 합성]
질소가스하에서 무수 디에틸에테르(100㎖)에 β-페닐이소세린 메틸 에스테르(1.95g 0.01몰)을 적가하였다. 이 용액에 1.1당량의 테트라하이드로피란 1.8㎖및 촉매로서 p-톨루엔설폰산 소량을 적가한 후 2시간 동안 환류시켰다. 생성된 용액에 헥산 용매에 용해시킨 3당량의 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(1M용액, 30㎖)를 0℃에서 서서히 적가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후에, 물과 염수로 유기층을 세척하고 감압하에서 농축하여 얻은 잔류물을 헥산으로 재결정화시켜 흰색고체로서 목적물인 (3R,4S)-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-4-페닐-2-아제티디논(1d) 1.42g(수율 : 61%)을 수득하였다.
Claims (7)
- 하기 일반식(Ⅱ)의 (2R,3S)-β-페닐이소세린 알킬에스테르에 하이드록시 보호그룹 R'를 도입시키고, 생성된 화합물을 계속해서 강염기로 처리함을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 (3R,4S)-3-알콕시-4-페닐-2-아제티디논 유도체를 제조하는 방법.상기식에서, R은 수소, 벤조일 또는 t-부톡시카보닐을 나타내고, R'는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 테트라하이드로피라닐 또는 에톡시에틸을 나타내며, R는 알킬기를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 하이드록시 보호그룹 도입제로서 트리메틸실릴클로라이드 또는 트리에틸실릴클로라이드를 크리에틸아민의 존재하에서 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 하이드록시 보호그룹 도입제로서 테트라하이드로피란 또는 에틸비닐에테르를 산 촉매의 존재하에서 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 산 촉매로서 p-톨루엔설폰산을 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 강염기로서 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬디이소프로필아민, n-, s-, t-부틸리튬, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨메톡사이드 또는 비닐마그네슘브로마이드를 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, 강염기로 리튬비스(트리메틸실릴)아미드를 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물 1당량에 대하여 강염기를 2내지 4당량의 비로 사용함을 특징으로 하는 방법.
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| KR1019960022621A KR0182192B1 (ko) | 1996-06-20 | 1996-06-20 | 광학활성형 (3r,4s)-3-알콕시-4-페닐-2-아제티디논의 선택적 제조방법 |
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| KR1019960022621A KR0182192B1 (ko) | 1996-06-20 | 1996-06-20 | 광학활성형 (3r,4s)-3-알콕시-4-페닐-2-아제티디논의 선택적 제조방법 |
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| KR980002021A (ko) | 1998-03-30 |
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