JP2899707B2 - β―ラクタム系化合物の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、光学活性なβ−ラクタム系化合物の製造法
に関する。

発明の開示 一般式 ［式中、R¹は低級アルキル基又は保護された水酸基を
有する低級アルキル基を示す。R²は水素原子又はアミノ
基の保護基を示す。R⁷はフェニル低級アルコキシ基、低
級アルコキシ基又は基 （R⁸はカルボキシ基の保護基）を示す。］ で表わされるβ−ラクタム系化合物は、抗生物質とし
て知られる（＋）−チエナマイシンを合成するための中
間体として有用な化合物である。

本発明の目的は、斯かる有用な一般式（１）で表わさ
れるβ−ラクタム系化合物を収率よく、しかも簡便な方
法で製造し得る新規な方法を提供することにある。

即ち、本発明は、ハロゲン化亜鉛の存在下に、一般式 ［式中、R¹及びR²は上記に同じ。R³はアリール基を示
す。］ で表わされる光学活性化合物と一般式 ［式中、R⁷は上記に同じ。R⁴、R⁵及びR⁶はそれぞれ低
級アルキル基を示す。］ で表わされる化合物とを反応させることを特徴とす
る、上記一般式（１）で表わされる光学活性なβ−ラク
タム系化合物の製造法に係る。

本明細書において、低級アルキル基としては、例えば
メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ブチル、t
ert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。

アミノ基及び水酸基の保護基としては、例えばフェニ
ル低級アルキル基、トリ低級アルキルシリル基等を挙げ
ることができる。

フェニル低級アルキル基としては、例えばベンジル、
ジフェニルメチル、１−フェニルエチル、２−フェニル
エチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、
５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、ｐ−ニ
トロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、2,4−ジメトキ
シベンジル基等の置換基を有することのあるフェニル基
が１又は２個置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルキル基を挙げることができる。

トリ低級アルキルシリル基としては、例えばトリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、ト
リブチルシリル、トリ（tert−ブチル）シリル、tert−
ブチルジメチルシリル、トリペンチルシリル、トリヘキ
シルシリル基等のアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルキル基であるトリアルキルシリル基を挙
げることができる。

アリール基としては、例えば適宜置換していてもよい
フェニル基を挙げることができる。具体的には、ハロゲ
ン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のア
ルコキシ基等の置換基を有することのあるフェニル基を
挙げることができる。

フェニル低級アルコキシ基としては、例えばベンジル
オキシ、２−フェニルエチルオキシ、１−フェニルエチ
ルオキシ等のアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキルオキシ基を挙
げることができる。

低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、iso−プロポキシ、ブトキシ、tert−
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を挙げること
ができる。

カルボキシ基の保護基としては、例えば低級アルキル
基、フェニル低級アルキル基等を挙げることができる。

本発明の方法によれば、上記一般式（１）の化合物
は、ハロゲン化亜鉛の存在下に、一般式（２）の化合物
と一般式（３）の化合物とを反応させることにより製造
される。一般式（２）の化合物として3,4−位がシス体
又はトランス体を用いても、製造される一般式（１）の
化合物はトランス体である。

上記反応は、通常適当な溶媒中で行なわれる。溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさない限り従来公知のもの
を広く使用でき、例えばアセトニトリル等のニトリル
類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジチエルエー
テル、ジメトキシエタン等のエーテル類等を挙げること
ができる。化合物（２）と化合物（３）との使用割合と
しては、特に限定されず広い範囲内から適宜選択するこ
とができるが、通常前者に対して後者を少なくとも等モ
ル量程度、好ましくは１〜４倍モル量程度用いるのがよ
い。ハロゲン化亜鉛としては、例えば沃化亜鉛、臭化亜
鉛、塩化亜鉛等が挙げられ、斯かるハロゲン化亜鉛は、
触媒量から当モル、好ましくは触媒量程度用いるのがよ
い。該反応は、通常−20〜50℃程度、好ましくは０℃〜
室温程度の温度下で行なわれ、一般に10分〜24時間程度
で反応は終了する。

本発明において、化合物の製造原料として用いられる
化合物（２）は、文献未記載の新規化合物であり、例え
ば下記反応式−１に示す方法に従い製造される。

［反応式−１］ ［式中、R²及びR³は前記に同じ。R¹′は水酸基を有す
る低級アルキル基を示す。R¹″は保護された水酸基を有
する低級アルキル基を示す。R⁹は低級アルキル基を示
す。R¹⁰はアルキル基、アリール基又はフェニル低級ア
ルキル基を示す。R¹²はトリ（低級アルキル）シリル基
を示す。R¹³は低級アルコキシ基を示す。Ｘはハロゲン
原子を示す。］ 化合物（４）をヒドロキシメチル化して化合物（５）
を得る反応は、適当な溶媒中、強塩基化合物の存在下に
行なわれる。ヒドロキシメチル化試薬としては、例えば
パラホルムアルデヒド等が挙げられ、該試薬は、化合物
（４）に対して少なくとも２倍モル量、通常大過剰量用
いるのがよい。用いられる溶媒としては、例えば上述の
エーテル類が挙げられる。また強塩基化合物としては、
ブチルリチウム等のアルカリ金属アルカン、リチウムジ
イソプロピルアミド等を挙げることができる。該反応を
行なうに当っては、上記ヒドロキシメチル化試薬を、通
常−78〜０℃付近、好ましくは−40〜−20℃付近にて、
通常10分〜５時間程度、好ましくは20〜40分程度要して
反応系内に添加した後、系内の温度を室温付近に戻すの
がよい。

化合物（５）をスルホン化して化合物（７）を得る反
応は、塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中で、化合物
（５）にスルホン化試薬（６）を作用させることにより
行なわれる。ここで塩基性化合物としては、従来公知の
ものを広く使用でき、例えばトリエチルアミン、トリエ
タノールアミン、ピリジン、ピラジン、ピコリン、ジメ
チルアミノピリジン、イミダゾール、1,8−ジアザビシ
クロ［5.4.0］ウンデセン−７等の第三級アミン類が挙
げられる。斯かる塩基性化合物は、化合物（５）に対し
て通常少なくとも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量
程度使用するのがよい。また溶媒としては、例えば上記
ハロゲン化炭化水素類、上記エーテル類、ピリジン等が
挙げられる。スルホン化試薬としては、上記一般式
（６）に該当するものである限り従来公知のものを広く
使用でき、該試薬は、化合物（５）に対して通常少なく
とも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量程度使用され
る。上記反応は、通常０℃〜室温付近、好ましくは０〜
10℃程度で行なわれ、一般に数時間〜４日間で該反応は
完結する。

一般式（８）の化合物は、一般式（７）の化合物中の
水酸基を保護基化することにより製造される。例えばト
リ（低級アルキル）シリル基で保護する場合、保護基化
するための試薬としてはトリ（低級アルキル）シリルハ
ライドを用いるのがよく、その使用量としては、化合物
（７）に対して通常少なくとも等モル程度、好ましくは
１〜２倍モル程度とするのがよい。この反応は、塩基性
化合物の存在下、適当な溶媒中で行なわれる。塩基性化
合物としては、前記塩基性化合物をいずれも使用でき、
その使用量は、化合物（７）に対して通常少なくとも２
倍モル程度、好ましくは２〜４倍モル程度とするのがよ
い。また溶媒としては、前記エーテル類、前記ハロゲン
化炭化水素類、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
上記反応は、通常０〜50℃程度、好ましくは室温付近で
行なわれ、一般に数時間〜２日間で該反応は完結する。

一般式（８）の化合物から一般式（９）の化合物を得
る反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行な
われる。塩基性化合物としては、前記塩基性化合物をい
ずれも使用でき、その使用量は、化合物（８）に対して
通常少なくとも等モル程度、好ましくは１〜３倍モル程
度とするのがよい。また溶媒としては、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。
上記反応は、通常０〜50℃程度、好ましくは室温付近で
行なわれ、一般に数時間〜１日間で該反応は終了する。

一般式（９）の化合物と一般式（10）の化合物との反
応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なわれ
る。塩基性化合物としては、前記塩基性化合物をいずれ
も使用でき、その使用量は、化合物（９）に対して通常
少なくとも等モル程度、好ましくは１〜３倍モル程度と
するのがよい。また溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアル
コール類等が挙げられる。化合物（９）と化合物（10）
との使用割合としては、特に限定されず広い範囲内から
適宜選択することができるが、通常前者に対して後者を
少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜３倍モル量程
度用いるのがよい。上記反応は、通常０〜50℃程度、好
ましくは０〜10℃付近で行なわれ、一般に数時間〜２日
間で該反応は完結する。この反応においては、化合物の
2,3−位のアンチ体が立体選択的に高収率で製造され
る。

一般式（11）の化合物と一般式（12）の化合物との反
応は、適当な溶媒中で行なわれる。溶媒としては、前記
エーテル類、前記芳香族炭化水素類等が挙げられる。化
合物（11）と化合物（12）との使用割合としては、特に
限定されず広い範囲内から適宜選択することができる
が、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量程度、
好ましくは２〜６倍モル量程度用いるのがよい。該反応
においては、化合物（12）の代りに、化合物（12）のア
ミノ基が活性化された化合物を用いてもよい。上記反応
は、通常室温〜130℃程度、好ましくは50〜100℃付近で
行なわれ、一般に数時間〜２日間で該反応は完結する。

一般式（13）の化合物の酸化反応は、ｍ−クロロ過安
息香酸、過ヨード酸ナトリウム等の通常の酸化剤の存在
下、通常の溶媒中で行なわれる。溶媒としては、前記化
合物（２）と化合物（３）との反応で用いられる溶媒と
同様のものが使用され得る。酸化剤の使用量は、特に制
限されるものではないが、通常化合物（13）に対して酸
化剤を少なくとも等モル程度、好ましくは１〜２倍モル
程度使用するのがよい。該反応は、室温下に行なわれ、
一般に１分〜24時間程度で終了する。

一般式（14）の化合物と一般式（15）の化合物との反
応は、適当な溶媒中、触媒の存在下に行なわれる。用い
られる溶媒としては、前記エーテル類、前記ハロゲン化
炭化水素類、アセトニトリル等が挙げられる。また触媒
としては、沃化亜鉛、臭化亜鉛、塩化亜鉛等のハロゲン
化亜鉛、沃化第二水銀等のハロゲン化水銀等の金属ハラ
イドを例示でき、これらは通常の触媒量で用いればよ
い。化合物（14）と化合物（15）との使用割合として
は、特に限定されず広い範囲内から適宜選択することが
できるが、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量
程度、好ましくは２〜６倍モル量程度用いるのがよい。
上記反応は、通常室温〜130℃程度、好ましくは50〜100
℃付近で行なわれ、一般に数時間〜１日間で該反応は終
了する。この反応においては、化合物（16）の3,4位の
トランス体が立体選択的に高収率で製造される。

一般式（16）の化合物の酸化反応は、前記化合物（1
3）の酸化反応と同様の反応条件下に行なわれる。斯く
してR¹が保護された水酸基を有する低級アルキル基であ
る化合物（２）が製造される。

R¹が低級アルキル基である化合物（２）は、化合物
（11）から以下の方法で製造される。即ち、化合物（1
1）化合物（12）を反応させた後、水酸基の脱保護化反
応を行ない、次いでその水酸基を化合物（６）でスルホ
ン化を行なってスルホネートにした後に、基R¹⁰SO₂−を
ヨードに置換し、その後接触還元を行なってヨードを水
素原子に変換し、次に酸化を行なうと、一般式 ［式中R²及びR³は前記に同じ。R¹は低級アルキル基
を示す。］ で表わされる化合物が製造される。而して化合物（1
4′）を引続き化合物（15）と反応させた後に酸化する
ことにより、R¹が低級アルキル基である化合物（２）が
製造される。

ここで化合物（11）と化合物（12）との反応は、上述
した通りである。

水酸基の脱保護化反応には、通常の水酸基の脱保護化
条件を適用できる。例えば水酸基の保護基がトリ（低級
アルキル）シリル基である場合、脱シリル化剤として
は、例えばテトラブチルアンモニウムフロリド、リチウ
ムフロリド、セシウムフロリド等の弗素アニオン化合
物、BF₃、AlCl₃、ZnCl₂、TiCl₄、SnCl₄等のルイス酸、
塩酸、硫酸等の鉱酸等が挙げられ、斯かる脱シリル化剤
を、処理すべき原料化合物に対して、通常少なくとも等
モル程度、好ましくは１〜２倍モル用いるのがよい。溶
媒としては、前記エーテル類、前記ハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリル等を例示できる。該反応は、通常室
温付近にて進行し、一般に１分〜30分間程度で反応は完
了する。

次いで行なわれる化合物（６）によるスルホン化は、
前記化合物（５）のスルホン化と同様の反応条件下に行
なわれる。

基R¹⁰SO₂−をヨードに置換する反応は、アルカリ金属
ヨード類の存在下、適当な溶媒中で行なわれる。アルカ
リ金属ヨード類としては、例えばNaI、LiI等が挙げら
れ、斯かるアルカリ金属ヨード類を、処理すべき原料化
合物に対して、通常少なくとも等モル程度、好ましくは
大過剰量用いるのがよい。溶媒としては、前記エーテル
類、前記ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、アセ
トン、ジメチルホルムアミド等を例示できる。該反応
は、通常室温付近〜100℃程度、好ましくは50〜100℃程
度にて進行し、一般に１〜５日間程度で反応は完了す
る。

引続き行なわれる接触還元は、適当な溶媒中、接触還
元触媒の存在下に原料化合物を処理すればよい。接触還
元触媒としては、例えば酸化白金、白金、パラジウム、
パラジウム炭素等が挙げられる。溶媒としては、例えば
前記アルコール類、前記エーテル類、酢酸エチル等が挙
げられる。該反応は、通常室温付近にて進行し、一般に
１〜６時間程度で反応は終了する。

次いで行なわれる酸化反応は、前記化合物（13）の酸
化反応と同様の反応条件下に行なわれる。

斯くして得られる化合物（14′）と化合物（15）との
反応及び引続き行なわれる酸化反応は、それぞれ化合物
（14）と化合物（15）との反応及び化合物（16）の酸化
反応と同様の反応条件下に行なわれる。

上記各反応工程では、収率よく且つ簡便に目的化合物
を得ることができる。

上記で得られる本発明の化合物（１）は、公知の方法
に従って脱シリル化及びアミノ基の脱保護基反応によ
り、公知の下記一般式（17）で表わされる（＋）−チエ
ナマイシンに導くことができる。

実施例 以下に参考例及び実施例を掲げる。

参考例１ エチル 3R−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブ
タノエートの製造 窒素ガス中、０℃にてジイソプロピルアミン3.06mlに
ｎ−BuLi（1.5Nヘキサン溶液）14.6mlを攪拌下に加え
た。次に乾燥テトラヒドロフラン20mlを加え、そのまま
10分間攪拌した。系を−78℃に冷却し、エチル 3R−ヒ
ドロキシブタノエート（［α］_D ²⁵＝−40.9°（Ｃ＝0.8
1,クロロホルム））1.297gを乾燥テトラヒドロフラン4.
5mlに溶解した液を滴下し、30分間攪拌した。その後−4
0℃まで昇温し、30分後パラホルムアルデヒド（145℃で
熱分解したもの）2.4gを−38℃にて30分要して加えたと
ころ、反応混合物はゼリー状となった。室温まで昇温
し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、
酢酸エチル100mlで希釈し、1N−塩酸30mlで洗浄した。
水相を酢酸エチルで５回抽出し、先の有機相と合わせて
飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢
酸エチル：ヘキサン＝4:1）にて精製して、上記目的化
合物0.8898gを得た。

収率:55.9％ 淡黄色油状物 NMR（90MHz、CDCl₃）δppm: 1.25（3H,d,J＝7Hz,CH₃ CH（OH）−） 1.28（3H,t,J＝7Hz,−CO₂CH₂CH₃ ） 3.18（2H,brs,CH₃CH（OH）−及び−CH₂OH） 3.96（3H,m,CH₃CH（OH）−及び−CH₂ OH） 4.21（2H,qu,J＝7Hz,−CO₂CH₂ CH₃） IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 3450（OH×２）,1710（Ｃ＝Ｏ） 参考例２ エチル 3R−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルホニル
オキシメチル）ブタノエートの製造 氷冷下、上記参考例１で得られたエチル 3R−ヒドロ
キシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタノエート852.0mg
のピリジン8ml及び塩化メチレン8ml溶液に、ｐ−トリル
スルホニルクロリド1.10gを加え、５℃で４日間攪拌し
た。濃縮して残渣に塩化メチレン、水を加えて抽出し、
水相を更に塩化メチレンで抽出し、合わせた塩化メチレ
ン相を５％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）にて精製して、上記
目的化合物1.0967gを得た。

収率:66.0％ 淡黄色油状物 NMR（90MHz、CDCl₃）δppm: 1.21（3H,d,J＝7Hz,CH₃ CH（OH）−） 1.24（3H,t,J＝7Hz,−CO₂CH₂CH₃ ） 2.16（1H,brm,CH₃CH（OH）−） 4.16（2H,qu,J＝7Hz,−CO₂CH₂ CH₃） 4.19（3H,m,CH₃CH（OH）−及び−CH₂ OSO₂−） IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 3450（OH）,1720（Ｃ＝Ｏ）,1365（SO₂）,1175（SO₂） 参考例３ エチル 3R−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−
２−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）ブタノエー
トの製造 窒素ガス中、上記参考例２で得られたエチル 3R−ヒ
ドロキシ−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）
ブタノエート1.0616gのジメチルホルムアミド溶液4ml中
に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド607.1mg及び
イミダゾール503.2mgを加え、室温で攪拌した。29時間
後ジエチルエーテル及び水にて分配し、更に水相をジエ
チルエーテルで５回抽出し、ジエチルエーテルを合わ
せ、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
して、上記目的化合物1.1876gを得た。

収率:82.2％ 淡黄色油状物 NMR（90MHz、CDCl₃）δppm: 0.02（6H,s,(CH₃ )₂（tert-C₄H₉）SiO−） 0.81（9H,s,(CH₃)₂（tert-C₄ H₉ ）SiO−） 1.18及び1.20（3H×2,dd,J＝7Hz,CH₃ CH（OSi−）−及び
−CO₂CH₂CH₃ ） 4.11（2H,qu,J＝7Hz,−CO₂CH₂ CH₃） 3.96-4.35（3H,m,CH₃CH（OSi−）−及び−CH₂ OSO₂−） IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 1730（Ｃ＝Ｏ）,1365,1180（SO₂） 参考例４ エチル ２−［（Ｒ）−１′−［（tert−ブチルジメチ
ルシリル）オキシ］エチル］プロペノエートの製造 上記参考例３で得られたエチル 3R−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２−（ｐ−トリルスルホニル
オキシメチル）ブタノエート1.088gのトルエン溶液5ml
中に、攪拌下に1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセ
ン−7 770.3mgをトルエン3mlに溶解した液を加え、室温
にて10分間放置した。ヘキサンと水に分配し、更に水相
をヘキサンで抽出し、ヘキサン相を合わせて飽和食塩水
で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：
クロロホルム＝3:1）にて精製して、上記目的化合物49
7.1mgを得た。

収率:76.2％ 無色油状物 沸点:130-140℃/20mmHg ［α］_D ²⁰＝＋28.7°（Ｃ＝0.50,クロロホルム） NMR（90MHz、CDCl₃）δppm: 0.04及び0.06（合わせて6H,s,(CH₃ )₂（tert-C₄H₉）SiO
−） 0.90（9H,s,(CH₃)₂（tert-C₄ H₉ ）SiO−） 1.27（3H,d,J＝6.5Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 1.31（3H,t,J＝7Hz,−CO₂CH₂CH₃ ） 4.22（2H,qu,J＝7Hz,−CO₂CH₂ CH₃） 4.69（1H,m,CH₃CH（OSi−）−） IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 1710（Ｃ＝Ｏ）,1630（Ｃ＝Ｃ） 参考例５ エチル 3R−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−
２−（フェニルチオメチル）ブタノエートの製造 上記参考例４で得られたエチル ２−［（Ｒ）−１′
−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］
プロペノエート474mgのエタノール溶液7ml中に、氷冷下
チオフェノール404.2mg及びトリエチルアミン0.7mlを加
え、５℃で一夜放置した。濃縮してシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液;n−ヘキサン：ジエチルエー
テル＝20:1）にて精製して、上記目的化合物669.9mgを
得た。

収率:98.9％ 淡黄色油状物 アンチ体：シン体＝79:21 アンチ体 NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: 0.05（6H,s,Si(CH₃ )₂） 0.88（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 1.16（3H,d,J＝6.7Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 1.25（3H,t,J＝7.3Hz,−CO₂CH₂CH₃ ） 2.62（1H,ddd,J＝3.7Hz,6.7Hz,10.4Hz,CH−） 3.12（1H,dd,J＝10.4Hz,13.5Hz,CH ₂SPh） 3.29（1H,dd,J＝3.7Hz,13.5Hz,CH ₂SPh） 4.01（2H,q,J＝6.7Hz,CH₃CH（OSi−）−） 4.11（2H,q,J＝7.3Hz,−CO₂CH₂ CH₃） 7.16-7.36（5H,m,SPh） シン体 NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: 0.02及び0.04（6H,各s,Si(CH₃ )₂） 0.86（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 1.16（3H,d,J＝6.7Hz,CH₃ CH） 2.70（1H,ddd,J＝5.5Hz,6.7Hz,7.8Hz,CH−） 3.13（2H,d,J＝8Hz,CH₂ SPh） 4.15（3H,m,−CO₂CH₂ CH₃） 7.16-7.36（5H,m,SPh） 適当な出発原料を用い、上記参考例５と同様にして下
記の化合物を得た。

エチル 3R−（tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）−２−（フェニルチオメチル）ブタノエート アンチ体：シン体＝91:9 アンチ体 NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: 1.03（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 1.03（3H,d,J＝11.6Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 1.21（3H,t,J＝7.3Hz,−CO₂CH₂CH₃ ） 2.75（1H,ddd,J＝4.3Hz,6.1Hz,10.4Hz,CH−） 3.12（1H,dd,J＝10.4Hz,13.4Hz,CH ₂SPh） 3.24（1H,dd,J＝4.3Hz,13.4Hz,CH ₂SPh） 4.10（3H,m,−CO₂CH₂ CH₃及びCH₃CH（OSi−）−） 7.24-7.66（15H,m,Ph×２及びSPh） シン体 1.03（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 1.03（3H,d,J＝11.6Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 1.22（3H,t,J＝7.3Hz,−CO₂CH₂CH₃ ） 2.75（1H,ddd,J＝4.3Hz,6.1Hz,10.4Hz,ＣＨ−） 3.19、3.20及び3.21（計2H,各s,CH₂ SPh） 4.10（3H,m,−CO₂CH₂ CH₃及びCH₃CH（OSi−）−） 7.24-7.66（15H,m,Ph×２及びSPh） IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 2950,1725 参考例６ Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−3R−（tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−2S−（フェニルチオメチ
ル）ブタナミドの製造 窒素雰囲気下、2,4−ジメトキシベンジルアミン塩酸
塩3.97gの無水ベンゼン懸濁液に、トリメチルアルミニ
ウムの1.0Mヘキサン溶液19.4mlを氷冷下にて徐々に加
え、20分間攪拌した。室温に昇温して更に40分間攪拌し
た。ここで上記参考例５で得られたエチル 3R−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（フェニルチオ
メチル）ブタノエート1.79gの無水ベンゼン溶液をキャ
ヌラを用いて加え、還流し、３日間攪拌した。10％塩酸
水溶液25mlを加えて、過剰のトリメチルアルミニウムを
分解し、混合物を水50mlにあけた。次いで酢酸エチル−
ジエチルエーテル（1:1）300mlで３回抽出した。有機相
を水50ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50ml、飽和食
塩水50mlで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、濃縮、
カラム精製し、上記目的化合物のジアステレオマー混合
物1.8177gを得た。

収率:76.5％ 黄色油状物 尚、このものはカラム精製することにより、アンチ体
とシン体とに分離できた。

アンチ体：シン体＝89:11 アンチ体 NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: 0.024（3H,s,SiCH₃ ） 0.031（3H,s,SiCH₃ ） 1.045（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 2.407（1H,dt,J＝7.9Hz,6.1Hz,ＣＨ−） 3.040（1H,dd,J＝6,1Hz,14.0Hz,CH ₂SPh） 3.356（1H,dd,J＝7,9Hz,14.0Hz,CH ₂SPh） 3.772（3H,s,OCH₃ ） 3.785（3H,s,OCH₃ ） 4.105（1H,quint,J＝6.1Hz,CH₃CH（OSi−）−） 4.273（1H,dd,J＝6.1Hz,14.0Hz,N-CH ₂Ar） 4.420（1H,dd,J＝6.1Hz,14.0Hz,N-CH ₂Ar） 6.48（1H,brm,NＨ） 6.4-7.35（8H,Ar） 適当な出発原料を用い、上記参考例６と同様にして下
記の化合物を得た。

Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−3R−（tert−ブ
チルジフェニルシリルオキシ）−2S−（フェニルチオメ
チル）ブタナミド アンチ体 NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: 0.928（3H,d,J＝6.1Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 0.975（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 2.584（1H,dt,J＝4.9Hz,7.3Hz,ＣＨ−） 2.900（1H,dd,J＝7.3Hz,14.0Hz,CH ₂SPh） 3.318（1H,dd,J＝7.3Hz,14.0Hz,CH ₂SPh） 3.705（3H,s,OCH₃ ） 3.790（3H,s,OCH₃ ） 4.178（1H,qd,J＝6.1Hz,4.9Hz,CH₃CH（OSi−）−） 4.317（1H,dd,J＝6.1Hz,14.0Hz,N-CH ₂Ar） 4.454（1H,dd,J＝6.1Hz,14.0Hz,N-CH ₂Ar） 6.564（1H,brt,J＝6.1Hz,NＨ） 6.3-7.7（18H,m,Ar） シン体 NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: 0.986（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 1.079（3H,d,J＝6.7Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 2.260（1H,dq,J＝3.7Hz,7.1Hz,ＣＨ−） 3.174（1H,dd,J＝7.1Hz,13.4Hz,CH ₂SPh） 3.243（1H,dd,J＝7.1Hz,13.4Hz,CH ₂SPh） 3.717（3H,s,OCH₃ ） 3.809（3H,s,OCH₃ ） 4.095（1H,qd,J＝6.7Hz,3.7Hz,CH₃CH（OSi−）−） 4.269（1H,dd,J＝5.5Hz,14.0Hz,N-CH ₂Ar） 4.904（1H,dd,J＝5.5Hz,14.0Hz,N-CH ₂Ar） 6.204（1H,brt,J＝7.1Hz,NＨ） 6.4-7.7（18H,m,Ar） 参考例７ Ｎ−（2,4−ジメトキシベンジル）−3R−（tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−2S−（フェニルスルフィニ
ルメチル）ブタナミドの製造 上記参考例６で得られたＮ−（2,4−ジメトキシベン
ジル）−3R−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−
2S−（フェニルチオメチル）ブタナミド1.247g及び過沃
素酸ナトリウム818.6mgのメタノール溶液20mlを室温下
に１日攪拌した。反応混合物を塩化メチレン100mlで希
釈し、不溶物を過して除去し、母液を濃縮した。得ら
れた粘稠性の油状物をカラムクロマトグラフィーにて精
製し、上記目的化合物1.1477gを得た。

収率:89.1％ 無色油状物 参考例８ ３−［（Ｒ）−１′−［（tert−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ］エチル］−１−（2,4−ジメトキシベンジ
ル）−４−（フェニルチオ）−２−アゼチジノンの製造 窒素雰囲気下、上記参考例７で得られたＮ−（2,4−
ジメトキシベンジル）−3R−（tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−2S−（フェニルスルフィニルメチル）ブ
タナミド952.2ml、塩化亜鉛60.3mg及びシリルケテンア
セタール1.772gの無水アセトニトリル溶液35mlを70℃に
て８時間加熱、攪拌した。反応混合物を塩化メチレン10
0mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlで洗
浄した。水相を塩化メチレン100mlで２回抽出し、合わ
せた塩化メチレン相を飽和食塩水50mlで洗浄した。硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上
記目的化合物を得た。

淡黄色油状物 トランス体の収量:480.9mg トランス体の収率:52.2％ トランス体 NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: −0.074（3H,s,SiCH₃ ） 0.015（3H,s,SiCH₃ ） 0.774（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 1.177（3H,d,J＝6.7Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 2.918（1H,dd,J＝2.4Hz,3.7Hz,ＣＨ−） 3.743（3H,s,OCH₃ ） 3.795（3H,s,OCH₃ ） 4.137（1H,qd,J＝6.7Hz,3.7Hz,CH₃CH（OSi−）−） 4.285及び4.499（2H,AB-q,J＝15.3Hz,N-CH ₂Ar） 4.907（1H,d,J＝2.4Hz,ＣＨSPh） 6.35-7.40（8H,m,Ar） ［α］_D ²²＝−36.09°（Ｃ＝1.053,クロロホルム） IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 1750,1620,1595 シス体 NMR（90MHz、CDCl₃）δppm: 0.12（6H,s,Si（CH₃ )₂） 0.93（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 1.45（3H,d,J＝6.7Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 3.44（1H,t,J＝5.0Hz,ＣＨ−） 3.59（3H,s,OCH₃ ） 3.75（3H,s,OCH₃ ） 4.11及び4.56（2H,AB-q,J＝15.0Hz,N-CH ₂Ar） 4.43（1H,m,CH₃CH（OSi−）−） 4.95（1H,d,J＝5.0Hz,ＣＨSPh） 6.15-7.31（8H,m,Ar） 適当な出発原料を用い、上記参考例８と同様にして下
記の化合物を得た。

３−［（Ｒ）−１′−［（tert−ブチルジフェニルシ
リル）オキシ］エチル］−１−（ｐ−メトキシベンジ
ル）−４−（フェニルチオ）−２−アゼチジノン トランス体 NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: 0.96（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 0.99（3H,d,J＝6.7Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 2.99（1H,dd,J＝1.83Hz,J＝4.9Hz,ＣＨ−） 3.78（3H,s,OCH₃ ） 4.10及び4.63（2H,AB-q,J＝14.6Hz,N-CH ₂Ar） 4.22（1H,qd,J＝6,7Hz,J＝4.9Hz,CH₃CH（OSi−）−） 4.84（1H,d,J＝1.83Hz,ＣＨSPh） 6.7-7.6（19H,m,Ar） シス体 NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: 1.07（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 1.30（3H,d,J＝6.7Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 3.50（1H,dd,J＝4.3Hz,J＝5.5Hz,ＣＨ−） 3.76（3H,s,OCH₃ ） 3.96及び4.70（2H,AB-q,J＝15.3Hz,N-CH ₂Ar） 4.37（1H,qd,J＝4.3Hz,J＝6.7Hz,CH₃CH（OSi−）−） 4.98（1H,d,J＝5.5Hz,ＣＨSPh） 6.7-7.8（19H,m,Ar） ３−［（Ｒ）−１′−［（tert−ブチルジフェニルシ
リル）オキシ］エチル］−１−（2,4−ジメトキシベン
ジル）−４−（フェニルチオ）−２−アゼチジノン トランス体 NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: 0.929（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 1.001（3H,d,J＝6.1Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 2.949（1H,dd,J＝2.4Hz,6.1Hz,ＣＨ−） 3.682（3H,s,OCH₃ ） 3.781（3H,s,OCH₃ ） 4.262（1H,qd,J＝5.3Hz,6.1Hz,CH₃CH（OSi−）−） 4.266及び4.535（2H,AB-q,J＝15.2Hz,N-CH ₂Ar） 4.850（1H,d,J＝2.4Hz,ＣＨSPh） 6.3-7.7（18H,m,Ar） ［α］_D ²⁷＝−22.88°（Ｃ＝0.9614クロロホルム） IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 1740,1620,1590 シス体 NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: 1.068（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 1.304（3H,d,J＝6.7Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 3.476（1H,dd,J＝4.2Hz,5.1Hz,ＣＨ−） 3.595（3H,s,OCH₃ ） 3.756（3H,s,OCH₃ ） 4.147及び4.603（2H,AB-q,J＝15.3Hz,N-CH ₂Ar） 4.376（1H,qd,J＝6.7Hz,4.2Hz,CH₃CH（OSi−）−） 4.968（1H,d,J＝5.1Hz,ＣＨSPh） 6.2-7.9（18H,m,Ar） IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 1750,1615,1590 ３−［（Ｒ）−１′−［（tert−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ］エチル］−１−（ｐ−メトキシフェニル）
−４−（フェニルチオ）−２−アゼチジノン トランス体 NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: 0.93（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 1.10（3H,d,J＝6.7Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 2.99（1H,dd,J＝2.4Hz,J＝3.7Hz,ＣＨ−） 3.84（3H,s,OCH₃ ） 4.24（1H,qd,J＝3.7Hz,J＝6.7Hz,CH₃CH（OSi−）−） 5.31（1H,d,J＝2.4Hz,ＣＨSPh） 7.2-7.7（19H,m,Ar） IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 1750,1520 参考例９ （3S,4R）−３−［（Ｒ）−１′−［（tert−ブチルジ
メチルシリル）オキシ］エチル］−１−（2,4−ジメト
キシベンジル）−４−（フェニルスルフィニル）−２−
アゼチジノンの製造 窒素雰囲気下、上記参考例８で得られた（3S,4R）−
３−［（Ｒ）−１′−［（tert−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ］エチル］−１−（2,4−ジメトキシベンジ
ル）−４−（フェニルチオ）−２−アゼチジノン（トラ
ンス体）357.6mgの塩化メチレン溶液6ml中に、氷冷下に
てｍ−クロロ過安息香酸166.2mgの塩化メチレン溶液8ml
を加え、同条件で10分間攪拌した。反応液を塩化メチレ
ン50mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlで
洗浄した。水相を塩化メチレン50mlで３回抽出し、合わ
せた塩化メチレン相を飽和食塩水30mlで洗浄した。硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記目的化合物
329.9mgを得た。

淡黄色油状物 適当な出発原料を用い、上記参考例９と同様にして下
記の化合物を得た。

（3S,4R）−３−［（Ｒ）−１′−［（tert−ブチル
ジメチルシリル）オキシ］エチル］−１−（ｐ−メトキ
シベンジル）−４−（フェニルスルフィニル）−２−ア
ゼチジノン メジャー体 NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: 0.040（3H,s,SiCH₃ ） 0.008（3H,s,SiCH₃ ） 0.156（3H,d,J＝6.7Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 0.786（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 3.535（1H,brs,ＣＨ−） 3.828（3H,s,OCH₃ ） 4.135（1H,m,CH₃CH（OSi−）−） 4.328（1H,d,J＝2.0Hz,ＣＨSPh） 4.447及び4.614（2H,AB-q,J＝15Hz,N-CH ₂Ar） 6.7-7.6（9H,m,Ar） IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 1760,1610,1590,1060 （3R,4S）−３−［（Ｒ）−１′−［（tert−ブチル
ジメチルシリル）オキシ］エチル］−１−（ｐ−メトキ
シベンジル）−４−（フェニルスルフィニル）−２−ア
ゼチジノン NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: −0.049（3H,s,SiCH₃ ） 0.002（3H,s,SiCH₃ ） 0.7859（12H,s,Si-tert-C₄ H₉ 及びCH₃ CH（OSi−）−） 3.220（1H,brm,ＣＨ−） 3.784（3H,s,OCH₃ ） 4.040及び4.558（2H,AB-q,J＝15Hz,N-CH ₂Ar） 4.135（1H,m,CH₃CH（OSi−）−） 4.533（1H,d,J＝2.0Hz,ＣＨSPh） 6.7-7.6（9H,m,Ar） 実施例１ ［3S−［３α（Ｓ）,4β］］−ベンジル［１−（2,4−
ジメトキシベンジル）−３−（１−（tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−アゼチジノン−４−イ
ル］アセテートの製造 窒素雰囲気下、上記参考例９で得られた（3S,4R）−
３−［（Ｒ）−１′−［（tert−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ］エチル］−１−（2,4−ジメトキシベンジ
ル）−４−（フェニルスルフィニル）−２−アゼチジノ
ン21.7mgと沃化亜鉛1.4mgのアセトニトリル溶液1ml中
に、室温下、１−ベンジルオキシ−１−トリメチルシリ
ルオキシエチレン19.2mgを加えて、同条件で２時間攪拌
した。反応混合物を塩化メチレン30mlで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液10mlで洗浄した。水相を塩化メ
チレン30mlで２回抽出し、合わせた塩化メチレン相を飽
和食塩水20mlで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃
縮し、得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラ
フィー（メルク社製、0.5mm、シリカゲル）にて精製
し、上記目的化合物18.4mgを得た。

収率:80.9％ 無色油状物 NMR（90MHz、CDCl₃）δppm: −0.02（3H,s,SiCH₃ ） 0.02（3H,s,SiCH₃ ） 0.81（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 1.13（3H,d,J＝6.0Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 2.63（2H,dd,J＝5.5Hz,J＝10.5Hz,CH₂ CO₂） 2.89（1H,dd,J＝2.0Hz,J＝4.5Hz,CHCH₂CO₂） 3.78（6H,s,OCH₃ ×２） 3.87-4.22（2H,m,ＣＨ−及びCH₃CH（OSi−）−） 4.17及び4.38（2H,AB-q,J＝15Hz,N-CH₂ Ar） 5.02（2H,s,CH₂ Ph） 6.34-7.36（8H,m,Ar） 適当な出発原料を用い、上記実施例１と同様にして下
記の化合物を得た。

［3S−［３α（Ｓ）,4β］］−メチル［１−（１−te
rt−ブチルジメチルシリル）−３−（1-tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−２−アゼチジノン−４−
イル］アセテート NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: 0.055（3H,s,SiCH₃ ） 0.076（3H,s,SiCH₃ ） 0.212（3H,s,SiCH₃ ） 0.232（3H,s,SiCH₃ ） 0.882（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 0.952（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 1.420（3H,d,J＝6.1Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 2.544（1H,dd,J＝8.5Hz,J＝14.7Hz,CH ₂CO₂） 2.796（1H,dd,J＝4.3Hz,J＝14.7Hz,CH ₂CO₂） 2.994（1H,dd,J＝2.9Hz,J＝4.3Hz,ＣＨ−） 3.685（3H,s,OCH₃ ） 2.975（1H,ddd,J＝2.4Hz,J＝4.3Hz,J＝8.5Hz,CHCH₂CO
₂） 4.185（1H,dq,J＝4.3Hz,J＝6.1Hz,CH₃CH（OSi−）−） IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 1735 ［3S−［３α（Ｓ）,4β］］−ベンジル［１−（ｐ−
メトキシベンジル）−３−（1-tert−ブチルジフェニル
シリルオキシエチル）−２−アゼチジノン−４−イル］
アセテート NMR（90MHz、CDCl₃）δppm: 0.97（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 0.99（3H,d,J＝6.5Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 2.54（2H,d,J＝6.0Hz,CH₂ CO₂） 2.91（1H,dd,J＝2.4Hz,J＝5.5Hz,ＣＨ−） 3.75（3H,s,OCH₃ ） 3.99（1H,td,J＝6.0Hz,J＝2.4Hz,CHCH₂CO₂） 4.15（1H,m,CH₃CH（OSi−）−） 4.26（2H,s,N-CH₂ Ar） 4.97（2H,s,CH₂ Ph） 7.21-7.73（15H,m,Ph×３） ［3S−［３α（Ｓ）,4β］］−ベンジル［１−（2,4
−ジメトキシベンジル）−３−（1-tert−ブチルジフェ
ニルシリルオキシエチル）−２−アゼチジノン−４−イ
ル］アセテート NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: 0.9445（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 0.9482（3H,d,J＝6.1Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 2.527（1H,dd,J＝6.1Hz,J＝15.26Hz,CH ₂CO₂） 2.716（1H,dd,J＝6.1Hz,J＝15.26Hz,CH ₂CO₂） 2.922（1H,dd,J＝2.0Hz,J＝4.8Hz,ＣＨ−） 3.729（3H,s,OCH₃ ） 3.763（3H,s,OCH₃ ） 3.984（1H,td,J＝6.1Hz,J＝2.0Hz,CHCH₂CO₂） 4.187（1H,m,CH₃CH（OSi−）−） 4.215及び4.371（2H,AB-q,J＝15.3Hz,N-CH ₂Ar） 5.012（2H,s,CH₂ Ph） 6.3-7.7（18H,m,Ar） IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 1740,1620,1590 ［3S−［３α（Ｓ）,4β］］−ベンジル［１−（ｐ−
メトキシベンジル）−３−（1-tert−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−２−アゼチジノン−４−イル］ア
セテート NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: 0.0223（3H,s,SiCH₃ ） 0.0516（3H,s,SiCH₃ ） 0.8412（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 1.147（3H,d,J＝6.1Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 2.536（2H,dd,J＝3.8Hz,J＝6.7Hz,CH₂ CO₂） 2.884（1H,dd,J＝2.1Hz,J＝4.5Hz,ＣＨ−） 3.762（3H,s,OCH₃ ） 3.999（1H,td,J＝6.7Hz,J＝2.1Hz,CHCH₂CO₂） 4.160（1H,dq,J＝4.5Hz,J＝6.1Hz,CH₃CH（OSi−）−） 4.248（1H,d,J＝15.0Hz,N-CH ₂Ar） 4.304（1H,d,J＝15.0Hz,N-CH ₂Ar） 5.008（2H,d,J＝2.6Hz,CH₂ Ph） 7.2-7.4（5H,m,Ph） IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 1740,1615 ［α］_D ²⁶＝−3.506°（Ｃ＝1.11,クロロホルム） 参考例10 ［3S−［３α（Ｓ）,4β］］−ベンジル［３−（1-tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノン−４−イル］アセテートの製造 窒素雰囲気下、上記実施例で得られた［3S−［３α
（Ｓ）,4β］］−ベンジル［１−（ｐ−メトキシベンジ
ル）−３−（1-tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−アゼチジノン−４−イル］アセテート14.0m
g、 K₂HPO₄ 24.5mg及びK₂S₂O₈ 76.2mgの混合物をアセトニ
トリル−水（1:1）4ml中、攪拌下、65〜70℃にて２時間
攪拌した。反応混合物を1/2容量になるまで減圧下に濃
縮し、塩化メチレン50mlで抽出した。抽出物を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液10mlで洗浄した。水相を塩化メチ
レン50mlで２回抽出し、合わせた塩化メチレン相を飽和
食塩水30mlで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
し、得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフ
ィー（メルク社製、0.5mm、酢酸エチル−ヘキサン）に
て精製し、上記目的化合物6.0mgを得た。

収率:56.6％ 無色固体 融点:91〜93℃（再結晶溶媒：ヘキサン） 参考例11 3S−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−
（フェニルチオメチル）ブタナミドの製造 窒素雰囲気下、塩化アンモニウム375.5mgの乾燥ベン
ゼン懸濁液15mlに、氷冷下トリメチルアルミニウム7.0m
lのベンゼン溶液を徐々に滴下し、そのまま20分間攪
拌、次いで室温にて40分間攪拌した。これに、上記参考
例５で得られたエチル 3R−（tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−２−（フェニルチオメチル）ブタノエー
ト645.8mgの乾燥ベンゼン溶液5mlを徐々に滴下し、60℃
に昇温した。24時間後、1N−塩酸を加えてトリメチルア
ルミニウムをつぶし、水、塩化メチレンに分配した。水
相を更に塩化メチレンで抽出し、合わせた塩化メチレン
相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エ
チル＝2:1）にて精製し、上記目的化合物525.8mgを得
た。

収率:88.6％ アンチ：シン体＝80:20 アンチ体 NMR（90MHz、CDCl₃）δppm: 0.07及び0.09（6H,各s,SiCH₃ ） 0.87（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 1.13（3H,d,J＝7Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 2.53（2H,dt,J＝5Hz,J＝7Hz,ＣＨ−） 2.93（1H,dd,J＝7Hz,J＝13.5Hz,CH ₂SPh） 3.39（1H,dd,J＝7Hz,J＝13.5Hz,CH ₂SPh） 4.17（1H,m,CH₃CH（OSi−）−） 5.44及び6.24（2H,br,NH₂ ） 7.09-7.33（5H,m,SPh） IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 3500,3350（NH₂）,1680（NH₂CO） ［α］_D ²⁰＝＋10.4°（Ｃ＝0.82,クロロホルム） シン体 NMR（90MHz、CDCl₃）δppm: 0.13（6H,s,SiCH₃ ） 0.89（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 1.24（3H,d,J＝7Hz,CH₃ CH（OSi−）−） 2.38（1H,m,ＣＨ−） 3.04（1H,dd,J＝8Hz,J＝13.5Hz,CH ₂SPh） 3.27（1H,dd,J＝7Hz,J＝13.5Hz,CH ₂SPh） 4.21-4.31（1H,m,CH₃CH（OSi−）−） 5.58及び6.51（2H,br,NH₂ ） 7.16-7.33（5H,m,SPh） IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 3500,3350（NH₂）,1680（NH₂CO） ［α］_D ²⁰＝−4.40°（Ｃ＝0.39,クロロホルム） 参考例12 3S−ヒドロキシ−2S−（フェニルチオメチル）ブタナミ
ドの製造 氷冷下、上記参考例11で得られた3S−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２−（フェニルチオメチル）
ブタナミド62.5mgの乾燥アセトニトリル溶液に、BF₃・OE
t₂ 0.3mlを徐々に滴下し、５分間攪拌した。リン酸緩衝
液（pH7）を加え、塩化メチレン、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に分配し、塩化メチレンを分離した。更に塩
化メチレンで抽出し、合わせた。塩化メチレン相を飽和
食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する
と、上記目的化合物40.0mgが得られた。

収率:97％ 淡黄色結晶 融点:117.5〜119℃ ［α］_D ¹⁹＝−109.4°（Ｃ＝0.38,メタノール） 参考例13 3S−（メチルスルホニルオキシ）−2S−（フェニルチオ
メチル）ブタナミドの製造 氷冷下、上記参考例12で得られた3S−ヒドロキシ−2S
−（フェニルチオメチル）ブタナミド40.0mgの乾燥塩化
メチレン溶液に、トリエチルアミン0.05ml及びメチルス
ルホニルクロリド0.03mlを滴下し、10分間攪拌した。反
応液を塩化メチレンで希釈し、水にあける。塩化メチレ
ンを分離し、更に塩化メチレンで抽出し、合わせた塩化
メチレン相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、上記
目的化合物が46.2mg得られた。

収率:86％ 無色油状物 NMR（90MHz、CDCl₃）δppm: 1.42（3H,d,J＝7Hz,CH₃ ） 2.71-2.87（1H,m,ＣＨ−） 3.02（3H,s,−SO₂CH₃ ） 3.13-3.24（2H,m,CH₂ SPh） 5.29（1H,quint,CH₃CH（OSO₂CH₃）−） 5.89（2H,br,NH₂ ） 7.16-7.36（5H,m,SPh） IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 3520,3400,1690,1355,1330,1175 ［α］_D ¹⁹＝＋2.8°（Ｃ＝0.69,クロロホルム） 参考例14 ３−ヨード−2S−（フェニルチオメチル）ブタナミドの
製造 上記参考例13で得られた3S−（メチルスルホニルオキ
シ）−2S−（フェニルチオメチル）ブタナミド168.7mg
及び沃化ナトリウム835.5mgの無水アセトン溶液を５日
間加熱還流した。反応混合物を水10mlにあけ、塩化メチ
レン30mlで３回抽出した。合わせた塩化メチレン相を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液10ml、５％ハイポ水10mlで
２回、水10mlで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製す
ると、上記目的化合物が146.2mg得られた。

収率:78.4％ 淡黄色固体 メジャー体：マイナー体＝60:40 メジャー体 NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: 1.957（3H,d,J＝6.71Hz,CH₃CHI−） 2.574（1H,m,ＣＨ−） 3.142（1H,dd,J＝13.43Hz,J＝10.37Hz,CH ₂SPh） 3.480（1H,dd,J＝3.66Hz,J＝13.43Hz,CH ₂SPh） 4.350（1H,dq,J＝8.54Hz,J＝6.72Hz,CH₃CHI−） 5.484（1H,brs,NH ₂） 5.617（1H,brs,NH ₂） 7.20-7.47（5H,m,Ar） マイナー体 NMR（500MHz、CDCl₃）δppm: 1.970（3H,d,J＝6.71Hz,CH₃CHI−） 2.574（1H,m,ＣＨ−） 3.180（1H,dd,J＝9.76Hz,J＝13.43Hz,CH ₂SPh） 3.282（1H,dd,J＝13.43Hz,J＝4.88Hz,CH ₂SPh） 4.527（1H,quint,J＝6.71Hz,CH₃CHI−） 5.484（1H,brs,NH ₂） 5.617（1H,brs,NH ₂） 7.20-7.47（5H,m,Ar） IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 3500,3370,1680 参考例15 2R−（フェニルチオメチル）ブタナミドの製造 上記参考例14で得られた３−ヨード−2S−（フェニル
チオメチル）ブタナミド89.7mg、酢酸ナトリウム43.9mg
及び酸化白金20mgのエタノール溶液4mlを水素雰囲気
下、室温にて４時間攪拌した。反応液を塩化メチレン30
mlで希釈し、不溶物をセライト過により除去し、母液
を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；メタノール：塩化メチレン＝5:
95）にて精製し、上記目的化合物44.2mgを得た。

収率:79％ 白色粉末 融点78-79℃ IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 3540,3420,1680 ［α］_D ²³＝−61.8°（Ｃ＝0.21,クロロホルム） 参考例16 2R−（フェニルスルフィニルメチル）ブタナミドの製造 上記参考例15で得られた2R−（フェニルチオメチル）
ブタナミド44.2mg及び過沃素酸ナトリウム67.9mgのメタ
ノール溶液3mlを室温下に１日攪拌した。反応混合物を
塩化メチレン20mlで希釈し、不溶物をセライト過して
除去し、濃縮、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精
製し、上記目的化合物をジアステレオマー混合物として
47.4mg得た。

収率：ほぼ100％ 白色結晶 融点:120-128℃ IR ν_max（クロロホルム）cm^-1： 3530,3410,1680,1030 参考例17 Ｎ−（tert−ブチルジメチルシリル）−3R−エチル−４
−（フェニルチオ）アゼチジン−２−オンの製造 窒素雰囲気下、上記参考例16で得られた２−（フェニ
ルスルフィニルメチル）ブタナミド47.5mg及びZnI₂ 6.7
mgの無水アセトニトリル溶液5mlに、シリルケテンアセ
タール138.8mgを加え、室温にて一夜放置した。その後5
0℃まで加熱し、更に５時間攪拌した。濃縮してカラム
精製により上記目的化合物36.6mgを得た。

収率:54％ 淡黄色油状物 トランス体：シス体＝37:63 トランス体 ［α］_D ^24.5＝−96.03°（Ｃ＝0.124,クロロホルム） シス体 ［α］_D ³⁰＝＋126.4°（Ｃ＝2.247,クロロホルム） 参考例18 Ｎ−（tert−ブチルジメチルシリル）−3R−エチル−４
−（フェニルスルフィニル）アゼチジン−２−オンの製
造 上記参考例17で得られたＮ−（tert−ブチルジメチル
シリル）−3R−エチル−４−（フェニルチオ）アゼチジ
ン−２−オンを用い、上記参考例９と同様にして、上記
目的化合物を得た。

実施例２ （3R,4R）−Ｎ−（tert−ブチルジメチルシリル）−４
−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−３−エチルア
ゼチジン−２−オンの製造 上記参考例18で得られたＮ−tert−ブチルジメチルシ
リル）−3R−エチル−４−（フェニルスルフィニル）ア
ゼチジン−２−オンを用い、上記実施例１と同様にし
て、上記目的化合物を得た。

無色油状物 NMR（90MHz、CDCl₃）δppm: 0.18（3H,s,SiCH₃ ） 0.22（3H,s,SiCH₃ ） 0.91（9H,s,Si-tert-C₄ H₉ ） 1.00（3H,t,J＝8Hz,CH₃ CH₂−） 1.51-1.84（2H,m,CH₃CH₂ −） 2.47（1H,dd,J＝9.5Hz,J＝15Hz,CH ₂CO₂） 2.76-2.98（2H,m,CH₃CH₂CH及びCH ₂CO₂） 3.58（1H,ddd,J＝2.5Hz,J＝4Hz,J＝9.5Hz,CHCH₂CO₂） 5.09（2H,s,CH₂ Ph） 7.33（5H,m,Ph） 参考例19 （3R,4R）−３−（ベンジルオキシカルボニルメチル）
−３−エチルアゼチジン−２−オンの製造 上記実施例２で得られた（3R,4R）−Ｎ−（tert−ブ
チルジメチルシリル）−４−（ベンジルオキシカルボニ
ルメチル）−３−エチルアゼチジン−２−オン11.1mgの
テトラヒドロフラン溶液にテトラブチルアンモニウムフ
ロリド・３水和物11.6mg及び酢酸37mgを０℃にて加え
た。20分後、通常の後処理を行ない、カラムクロマトグ
ラフィーにて精製して、上記目的化合物5.0mgを得た。

収率:65.9％ 無色油状物 NMR（90MHz、CDCl₃）δppm: 0.99（3H,t,J＝7.5Hz,CH₃ CH₂−） 1.76（2H,m,CH₃CH₂ −） 2.69-2.80（3H,m,CH ₂CO₂及びCH₃CH₂CH） 3.67（1H,m,CH ₂CO₂） 5.11（2H,s,CH₂ Ph） 5.96-6.11（1H,br,NＨ） 7.31（5H,m,Ph） ［α］_D ²⁴＝＋24.4°（Ｃ＝0.287,クロロホルム） 参考例20 （3R,4R）−４−カルボキシメチル−３−エチルアゼチ
ジン−２−オンの製造 上記参考例19で得られた（3R,4R）−３−（ベンジル
オキシカルボニルメチル）−３−エチルアゼチジン−２
−オン及び10％パラジウム炭素3mgのエタノール溶液1ml
を水素置換し、室温にて６時間攪拌後、再結晶して、上
記目的化合物を得た。

［α］_D ²⁴＝＋13.09°（Ｃ＝0.199,クロロホルム）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−73057（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−77360（ＪＰ，Ａ) 「日本薬学会第108年会講演予稿集」 社団法人日本薬学会発行、昭和63年３月 10日 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 205/08 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中R¹″は保護された水酸基を有する低級アルキル基
   を示す。R⁹は低級アルキル基を示す。］ で表わされるプロペノエート化合物と一般式 R³SH ［式中R³はアリール基を示す。］ で表わされるチオフェノール化合物とを反応させ、次い
   で得られる一般式 ［式中R¹″、R³及びR⁹は前記に同じ。］ で表わされる光学活性なブタノエート化合物に一般式 R²NH₂ ［式中R²は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。］ で表わされるアミン化合物を反応させ、次に得られる一
   般式 ［式中R¹″、R²及びR³は前記に同じ。］ で表わされる光学活性なブタナミド化合物を酸化し、次
   いで得られる一般式 ［式中R¹″、R²及びR³は前記に同じ。］ で表わされる光学活性なブタナミド化合物に一般式 ［式中R¹²はトリ（低級アルキル）シリル基を示す。R¹³
   は低級アルコキシ基を示す。］ で表わされるケテンアセタール化合物を反応させ、更に
   得られる一般式 ［式中R¹″、R²及びR³は前記に同じ。］ で表わされる光学活性なアゼチジノン化合物を酸化し
   て、一般式 ［式中R²及びR³は前記に同じ。R¹は低級アルキル基又は
   保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。］ で表わされる光学活性なアゼチジノン化合物を得ること
   を特徴とする光学活性なアゼチジノン化合物の製造法。
2. 【請求項２】一般式 ［式中R¹″は保護された水酸基を有する低級アルキル基
   を示す。R⁹は低級アルキル基を示す。］ で表されるプロペノエート化合物と一般式 R³SH ［式中R³はアリール基を示す。］ で表わされるチオフェノール化合物とを反応させ、次い
   で得られる一般式 ［式中R¹″、R³及びR⁹は前記に同じ。］ で表わされる光学活性なブタノエート化合物に一般式 R²NH₂ ［式中R²は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。］ で表わされるアミン化合物を反応させ、次に得られる一
   般式 ［式中R¹″、R²及びR³は前記に同じ。］ で表わされる光学活性なブタナミド化合物を酸化し、次
   いで得られる一般式 ［式中R¹″、R²及びR³は前記に同じ。］ で表わされる光学活性なブタナミド化合物に一般式 ［式中R¹²はトリ（低級アルキル）シリル基を示す。R¹³
   は低級アルコキシ基を示す。］ で表わされるケテンアセタール化合物を反応させ、更に
   得られる一般式 ［式中R¹″、R²及びR³は前記に同じ。］ で表わされる光学活性なアゼチジノン化合物を酸化し、
   最後に得られる一般式 ［式中R²及びR³は前記に同じ。R¹は低級アルキル基又は
   保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。］ で表わされる光学活性なアゼチジノン化合物と一般式 ［式中R⁴、R⁵及びR⁶はそれぞれ低級アルキル基を示す。
   R⁷はフェニル低級アルコキシ基、低級アルコキシ基又は
   基 （R⁸はカルボキシ基の保護基）を示す。］ で表わされる化合物とをハロゲン化亜鉛の存在下に反応
   させて一般式 ［式中R¹、R²及びR⁷は前記に同じ。］ で表わされる光学活性なβ−ラクタム系化合物を得るこ
   とを特徴とする光学活性なβ−ラクタム系化合物の製造
   法。