JPH0572396B2

JPH0572396B2 -

Info

Publication number: JPH0572396B2
Application number: JP60079747A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Okada; Tokio Saito; Hiroshi Maruyama; Kazuo Takada; Katsuhiko Fujimoto
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1985-04-15
Filing date: 1985-04-15
Publication date: 1993-10-12
Also published as: JPS61236785A

Description

【発明の詳細な説明】

発明の目的チエナマイシンで代表されるカルバペネム誘導
体は強い抗菌活性を示すことが知られており、チ
エナマイシンが単離されて以来カルバペネム誘導
体の全合成が種々試みられている。これらの全合
成の一つの重要な工程は、６位水酸基の保護方法
である。従来はその保護基としてトリメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、もしくは４
−ニトリベンジルオキシカルボニル基が用いられ
ている。しかしトリメチルシリル基は脱離しやす
く反応によつては水酸基の保護基としては適当で
はない。ｔ−ブチルジメチルシリル基は高価であ
り実用性に乏しい。４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基は高価であることと脱保護は接触還元
法によらなければならず操作が煩雑である。そこ
で本発明者等は、ｔ−ブチルジメチルシリル基程
度の安定性を有しかつカルバペネム誘導体の合成
において実用性を有する水酸基の保護基としての
シリル誘導体見出すべく鋭意努力した。その結果
所期の目的を達成するシリル誘導体を見出し本発
明を完成した。発明の構成本発明はヒドロキシエチル基を有する一般式(1)
を有するアゼチジノン誘導体に関するものであ
る。本発明は一般式

【化】を有する化合物である。一般式(1)におけるR¹は
水素原子、トリアルキルシリル基−SiR⁸R⁹R¹⁰
［式中R⁸，R⁹，R¹⁰は同一もしくは異なるC₁〜C₄
のアルキル基を、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、もしくはｔ−ブチ
ルを示す。］、

【式】基、

【式】基（式中R⁵はC₁〜C₄のアルキル基を、たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルもしくはｔ−ブチルを示す。
もしくはアラルキル基を、たとえばベンジル、４
−ニトリベンジル基を示す）、またはアルコキシ
置換フエニル基（たとえばメトキシフエニル、エ
トキシフエニル）を示す。 R²，R³は同一もしくは異なつてアルキル基
（C₁〜C₄のアルキル基を、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチルもしくはｔ
−ブチルを示す。）、アリール基（C₆〜C₁₀のアリ
ール基を、たとえばフエニル、もしくはナフチル
を示す。）、またはシクロアルキル基（C₃〜C₆の
シクロアルキル基を、たとえばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロ
ヘキシルを示す。）を示す。 R⁴は、−OCOR⁶基（式中、R⁶はC₁〜C₄のアル
キル基を、たとえばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチルもしくはｔ−ブチルを示
す。）、−SO₂R⁷基（式中、R⁷はC₁〜C₄のアルキル
基を、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルもしくはｔ−ブチルを示す。も
しくはC₆〜C₁₀のアリール基を、たとえばフエニ
ル、もしくはナフチルを示す。）を示す。一般式(1)を有する化合物は、種々の異性体が存
在するが一般式(1)は、その一つもしくは異性体の
混合物を示す。一般式(1)を有する好適化合物は、R¹が水素原
子、アルコキシ置換フエニル基、トリアルキルシ
リル基−SiR⁸R⁹R¹⁰（式中R⁸，R⁹，R¹⁰は同一も
しくは異なるC₁〜C₄のアルキル基を示す。）、

【式】基、

【式】基（式中R⁵はメチル基、エチル基、４−ニトロベン
ジル基を示す。） R²，R³がC₁〜C₄のアルキル基、フエニル基、
もしくはシクロアルキル基を示す。 R⁴が−OCOR⁶基（式中R⁶はC₁〜C₄のアルキル
基を示す。）、−SO₂R⁷基（式中R⁷はC₁〜C₄のアル
キル基もしくはフエニル基を示す。）である。第１表に好適化合物を具体的に例示する。

【表】なお表中 PNB：４−ニトロベンジル基 Et：エチル基 Bu：ブチル基 Bu^t：トリメチルシリル基を示す。一般式(1)を有する化合物はＡ，ＢもしくはＣ法
により合成することができる。Ａ法

【化】式中R¹，R²，R³，R⁴は、前述したものと同意
義を示し、R²R³SiX₂におけるＸはハロゲン原子
（塩素もしくは臭素を示す。）を示す。化合物(2)を溶媒（アセトニトリル、塩化メチレ
ン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテル、ベンゼン、またはトルエン）に溶かし
１〜1.5当量（化合物(2)とシリルハライドとの反
応で生じる酸を中和する量もしくはそれより少過
剰）の塩基（トリエチルアミン、トリプロピルア
ミン、トリブチルアミン、イミダゾールもしくは
１，５−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン−
５などの有機塩基、または炭酸カリ、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素カリ、もしくは炭酸水素ナトリウ
ムなどの無機塩基）の存在下。−20°〜100℃で数
分〜30時間反応させる。反応液を常法に従つて処
理することによつて目的化合物(1)が得られる。Ｂ法

【化】

【化】式中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶は前述したもの
と同意義を、R¹¹はアルキル基（メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、もしくは
ｔ−ブチルを示す。）、もしくは置換されていても
よいフエニル基（フエニル、トリルもしくはメト
キシフエニルを示す。）を示す。Ｂ法は、Ａ法に
準じた方法によつて得られる化合物(3)を出発物質
として一般式(1)を有する化合物(4)〜(6)を得ること
ができる。化合物(4)の製法化合物(3)の溶媒（たとえば塩化メチレン、クロ
ロホルム、メタノール、エタノール、もしくは酢
酸）に溶かし１〜1.5当量の過酸（たとえば３−
クロル過安息香酸、過酢酸、もしくは過トリフル
オロ酢酸など）を溶媒（前述したものと同意義を
示す）に溶かし０℃〜50℃、好適には氷冷下で加
え、当該温度で１時間〜10時間攪拌する。反応液
を常法に従つて処理すると化合物(4)が得られる。
または化合物(3)を溶媒（たとえば酢酸、アセトニ
トリル、メタノール、もしくはエタノール、また
は塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、もし
くはトルエンなど、なお水に不溶性の塩化メチレ
ンなどを使用する場合は相関移動触媒、四級アン
モニウム塩、たとえばテトラブチルアンモニウム
ブロマイド、もしくはジベンジルエチルアンモニ
ウムブロマイドなどを用いる。）に溶かし１〜４
当量の過酸化水素水を0°〜50℃、好適には0°〜15
℃で加え室温で１〜10時間攪拌する。反応液を常法に従つて処理すると化合物(4)が得
られる。化合物(5)の製法化合物(4)を溶媒（たとえばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、テトラヒドロフラン、もしくはジ
オキサンなど）に溶かし１〜10当量のＰ（OR¹¹）₃
（式中R¹¹は前述したものと同意義を示す。）と１
〜３当量のR⁶CO₂Ｈ（式中R⁶は前述したものと同
意義を示す。）を加え、反応液を60〜150℃に1/2
〜10時間保つ、反応液を常法に従つて処理すると
化合物(6)が得られる。化合物(6)の製法化合物(5)を溶媒（たとえば塩化メチレン、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテル、メタノール、エタノール、アセ
トン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ベンゼン、もしくはトル
エンなど）に溶かし、触媒量〜５当量の塩基（た
とえば、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、キノリン、も
しくはDBUなど）を加え0°〜100℃で数分〜20時
間反応させ、反応液を常法に従つて処理し化合物
(6)が得られる。Ｃ法

【化】式中R²，R³，R⁶，R⁷は前述したものと同意義
を示す。スルホニル体(7)をカルボン酸R⁶CO₂Ｈの
ナトリウム塩と反応させると目的化合物(8)が得ら
れる。本反応に使用する溶媒は酢酸エチル、ｔ−ブタ
ノールがあげられる。反応温度は０℃乃至50℃である。反応時間は５乃至24時間である。反応液を常法により処理すると目的化合物(8)が
得られる。本発明によつて得られる一般式(1)を有する化合
物はｔ−ブチルジメチルシリル基を除去する方法
と同様の方法又はより緩和な条件により脱シリル
化を行うことができる。従つて、本発明によつて
得られる一般式(1)を有する化合物は、カルバペネ
ム、または、６位にヒドロキシエチル基を有する
ペネム誘導体の合成の重要中間体となる。たとえ
ば化合物(8)から以下の反応式に従つて化合物(1)は
カルバペネム誘導体へ導ける。

【化】

【化】上記式中、 PNZは４−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、PNBは４−ニトロベンジル基を表す。以下に実施例および参考例をあげ本発明を具体
的に説明する。実施例１ビス−［（1R）−１−［（3R，4R）−４−アセトキ
シ−１−（２−メチル−１−メチルオキシカル
ボニル−１−プロペニル）−２−アゼチジノン
−３−イル］エチルオキシ］ジフエニルシラン

【化】（3R，4R）−４−アセトキシ−３−（（1R）−１
−ヒドロキシエチル）−１−（２−メチル−１−メ
チルオキシカルボニル−１−プロペニル）−２−
アゼチジノン（8.56ｇ）をアセトニトリル（45
ml）に溶かし、氷冷下、ジクロロジフエニルシラ
ン（4.38ｇ）、ついでトリエチルアミン（3.68ｇ）
を加え30分間攪拌する。反応液のアセトニトリル
を留去し残留物を酢酸エチルに溶かし、水洗、乾
燥（MgSO₄）後、濃縮する。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフイー（ヘキサン／酢酸エチル
系）により精製すると目的物11.04ｇが得られた。 NMR（CDCl₃）δppm：1.33（6H，ｄ，Ｊ＝
6Hz），1.85（6H，ｓ），2.00（6H，ｓ），2.17（6H，
ｓ），3.25（2H，dd，Ｊ＝６，1.5Hz），3.49（6H，
ｓ），4.2−4.7（2H，ｍ），6.18（2H，ｄ，Ｊ＝
1.5Hz），7.1−7.7（10H，ｍ）実施例２ビス−［（1R）−１−［（3S，4S）−１−（４−メト
キシフエニル）−４−フエニルスルホニル−２
−アゼチジノン−３−イル］エチルオキシ］ジ
フエニルシラン

【化】（3S，4R）−３−（（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル）−１−（４−メトキシフエニル）−４−フエニ
ルスルホニル−２−アゼチジノン（1.81ｇ）をア
セトニトリル（10ml）に溶かし、氷冷下、ジクロ
ロフエニルシラン（0.64ｇ）、ついでトリエチル
アミン（0.5ｇ）を加え室温で５時間攪拌する。
反応液を実施例１と同様に処理し得られる残留物
をシリカゲルクロマトグラフイー（シクロヘキサ
ン／酢酸エチル＝４／１）により精製すると、目
的物（1.44ｇ）が得られた。 NMR（CDCl₃）δppm：1.18（6H，ｄ，Ｊ＝
6.5Hz），3.55（2H，dd，Ｊ＝２，3Hz），3.92
（6H，ｓ），4.2−4.4（2H，ｍ），5.40（2H，ｄ，Ｊ
＝2Hz），5.9−6.9（28H，ｍ）実施例３ビス−［（1R）−１−［（3S，4R）−４−フエニル
スルホニル−２−アゼチジノン−３−イル］エ
チルオキシ］ジフエニルシラン

【化】（3S，4R）−３−（（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル）−４−フエニルスルホニル−２−アゼチジノ
ン（1.02ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（10ml）に溶かし、室温下、ジクロロフエニルシ
ラン（557mg）、ついでイミダゾール（627mg）を
加え室温で30分間攪拌する。反応液を参考例４と
同様に処理して得られる残留物をシリカゲルクロ
マトグラフイー（ヘキサン／酢酸エチル系）によ
り精製すると目的物（1.18ｇ）が粉末として得ら
れた。 NMR（CDCl₃）δppm：0.97（6H，ｄ，Ｊ＝
6Hz），3.2−3.6（2H，ｍ），4.2−4.6（2H，ｍ），
4.87（2H，ｄ，Ｊ＝2Hz），7.0（2H，ｓ），6.8−
8.0（20H，ｍ）実施例４ビス−［（1R）−１−［（3S，4RS）−４−アセト
キシ−１−（（1R）−２−メチル−１−メチルオ
キシカルボニル−２−プロペニル）−２−アゼ
チジノン−３−イル］エチルオキシ］ジフエニ
ルシラン

【化】ビス−［（1R）−１−（（6S）−ペニシラン酸メチ
ルエステル−１−オキサイド−６−イル）エチル
オキシ］ジフエニルシラン（30ｇ）をトルエン
（300ml）に溶かし、亜リン酸トリメチル（19.85
ml）、酢酸（7.04ml）を加え、２時間熱還流する。
反応液に酢酸エチルを加え、水、重曹水、飽和食
塩水、水の順で洗い、乾燥（MgSO₄）、溶媒を留
去して得られる油状物をシリカゲルクロマトグラ
フイー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により
精製すると目的物（18.17ｇ）が得られた。 NMR（CDCl₃）δppm：1.2−1.7（6H，ｍ），1.7
−1.9（9H，ｍ），1.98（3H，ｓ），3.1−3.5（2H，
ｍ），3.58（3H，ｓ），3.67（3H，ｓ），4.2−5.2
（6H，ｍ），6.2−6.7（2H，ｍ），7.2−7.8（10H，
ｍ）実施例５ビス−［（1R）−１−［（3S，4RS）−４−アセト
キシ−１−（（1R）−２−メチル−１−メチルオ
キシカルボニル−２−プロペニル）−２−アゼ
チジノン］エチルオキシ］ジフエニルシラン

【化】ビス−［（1R）−１−（（3S，4RS）−４−アセト
キシ−１−（（1R）−２−メチル−１−メチルオキ
シカルボニル−２−プロペニル）−２−アゼチジ
ノン−３−イル］エチルオキシ］ジフエニルシラ
ン（4.81ｇ）を塩化メチレン（50ml）に溶かし、
トリエチルアミン（2.68ml）を加え、室温で1.5
時間攪拌する。反応液を飽和塩化アンモニウム水
で洗い、乾燥（MgSO₄）、溶媒を留去すると目的
物（4.66ｇ）が得られた。 NMR（CDCl₃）δppm：1.2−1.6（6H，ｍ），1.8
−1.9（9H，ｍ），2.02（3H，ｓ），2.18（6H，ｓ），
3.2−3.6（2H，ｍ），3.51（3H，ｓ），3.71（3H，
ｓ），4.2−4.7（2H，ｍ），6.1−6.3（2H，ｍ），7.1
−7.7（10H，ｍ） IRν^KBr _naxcm^-1：1775，1755，1725，1630 なお実施例４と５は連続して行うことができ
る。すなわちビス−［（1R）−１−（（6S）−ペニシ
ラン酸メチルエステル−１−オキサイド−６−イ
ル）エチルオキシ］ジフエニルシラン（14.53ｇ）
をトルエン（145ml）に溶かし、亜リン酸トリメ
チル（9.39ml）、酢酸（3.42ml）を加え、２時間
加熱還流する。反応液を冷却し、トリエチルアミ
ン（11.1ml）を加え、70〜80℃に１時間加熱す
る。反応液に酢酸エチルを加え、重曹水、飽和食
塩水、水の順に洗い、乾燥（MgSO₄）、溶媒を留
去した残留物をシリカゲルクロマトグラフイー
（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製す
ると目的物（10.83ｇ）が得られた。実施例６ビス−［（1R）−１−（（3S，4RS）−４−アセト
キシ−１−（２−メチル−１−メチルオキシカ
ルボニル−２−プロペニル）−２−アゼチジノ
ン−３−イル］エチルオキシ］ジエチルシラン

【式】ビス−［（1R）−１−（（6S）−ペニシラン酸メチ
ルエステル−１−オキサイド−６−イル）エチル
オキシ］ジエチルシラン（16.11ｇ）、亜リン酸ト
リメチル（11.98ml）、酢酸（4.36ml）、トルエン
（160ml）、トリエチルアミン（14.2ml）を用いて、
実施例５の連続法と同様に反応、処理すると目的
物（2.87ｇ）が得られた。 NMR（CDCl₃）δppm：0.3−12（10H，ｍ），1.2
−1.5（6H，ｍ），1.9（6H，ｓ），2.04（3.6H，ｓ），
2.08（2.4H，ｓ），2.20（6H，ｓ），3.1−3.6（2H，
ｍ），3.76（6H，ｓ），4.1−4.7（2H，ｍ），6.2−
6.5（2H，ｍ）実施例７ビス−［（1R）−１−［（3S，4RS）−４−アセト
キシ−１−（２−メチル−１−メチルオキシカ
ルボニル−１−プロペニル）−２−アゼチジノ
ン−３−イル］エチルオキシ］シクロヘキシル
メチルシラン

【式】ビス−［（1R）−１−（（6S）−ペニシラン酸メチ
ルエステル−１−オキシド−６−イル）エチルオ
キシ］シクロヘキシルメチルシラン（15.31ｇ）、
亜リン酸トリメチル（10.71ml）、酢酸（3.90ml）、
トルエン（155ml）、トリエチルアミン（12.66
ml）、を用いて実施例５の連続法と同様に反応、
処理すると目的物（7.01ｇ）が得られた。 NMR（CDCl₃）δppm：0.14（3H，ｓ），0.4−
2.0（17H，ｍ），1.92（6H，ｓ），2.02（3.8H，ｓ），
2.08（2.2H，ｓ），2.20（6H，ｓ），3.1−3.6（2H，
ｍ），3.72（6H，ｓ），4.0−4.7（2H，ｍ），6.1−
6.4（2H，ｍ）実施例８ビス−［（1R）−１−（（3S，4RS）−４−アセト
キシ−２−アゼチジノン−３−イル）エチルオ
キシ］ジフエニルシラン

【式】ビス−［（1R）−１−［（3S，4RS）−４−アセト
キシ−１−（２−メチル−１−メチルオキシカル
ボニル−１−プロペニル）−２−アゼチジノン−
３−イル］エチルオキシ］ジフエニルシラン（３
ｇ）をアセトン（60ml）に溶かし、酢酸（0.45
ml）を加え、氷冷下、過マンガン酸カリウム
（2.27ｇ）の水溶液（45ml）を加え４時間攪拌す
る。ついで10％亜硫酸ナトリウム水（10.1ml）を
加え４時間攪拌する。反応液に酢酸エチルを加え
有機層を重曹水、飽和食塩水の順で洗う、乾燥
（MgSO₄）、溶媒を留去すると目的物（2.01ｇ）
が得られた。 NMR（CDCl₃）δppm：1.1−1.7（6H，ｍ），
1.83と2.07（6H，各ｓ），3.1−3.6（2H，ｍ），4.2
−4.7（2H，ｍ），5.6−5.9（2H，ｍ），6.78と6.85
（2H，br，ｓ），7.1−7.7（10H，ｍ）実施例９ビス−［（1R）−１−（（3R，4R）−４−アセトキ
シ−２−アゼチジノン−３−イル）エチルオキ
シ］ジフエニルシラン

【化】ビス−［（1R）−１−［（3S，4R）−４−アセトキ
シ−１−（２−メチル−１−メチルオキシカルボ
ニル−１−プロペニル）−２−アゼチジノン−３
−イル］エチルオキシ］ジフエニルシラン（10.3
ｇ）をアセトン（30ml）に溶かし、氷冷下、過マ
ンガン酸カリウム（14.3ｇ）と酢酸（3.0ｇ）の
水溶液（300ml）を加える。30分間攪拌後10％亜
硫酸ナトリウム水溶液でPH7.5〜8.0に保ち４時間
攪拌する。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を
重曹水、飽和食塩水の順で洗う、乾燥（MgSO₄）
後溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルク
ロマトグラフイー（ヘキサン／酢酸エチル系）に
より精製すると目的物（1.61ｇ）が粉末として得
られた。 NMR（CDCl₃）δppm：1.22（6H，ｄ，Ｊ＝
6Hz），2.04（6H，ｓ），3.18（2H，dd，Ｊ＝６，
1.5Hz），4.2−4.6（2H，ｍ），5.81（2H，ｄ，Ｊ＝
5Hz），6.93（2H，br，ｓ），7.1−7.7（10H，ｍ）実施例 10 ビス−［（1R）−１−（（3R，4RS）−４−アセト
キシ−２−アゼチジノン−３−イル）エチルオ
キシ］ジエチルシラン

【化】ビス−［（1R）−１−［（3S，4RS）−４−アセト
キシ−１−（２−メチル−１−メチルオキシカル
ボニル−１−プロペニル）−２−アゼチジノン−
３−イル］ジエチルシラン（2.89ｇ）、アセトン
（60ml）酢酸（0.5ml）、過マンガン酸カリウム
（1.98ｇ）、水（45ml）、10％亜硫酸ナトリウム水
（11ml）を用いて実施例８と同様に反応、処理す
ると目的物（1.51ｇ）が得られた。 NMR（CDCl₃）δppm：0.3−1.2（10H，ｍ），
1.2−1.6（6H，ｍ），2.08（3H，ｓ），2.12（3H，
ｓ），3.1−3.5（2H，ｍ），4.1−4.6（2H，ｍ），5.7
−6.0（2H，ｍ），7.27（1H，br.s），7.36（1H，br.
s）実施例 11 ビス−［（1R）−１−（（3R，4RS）−４−アセト
キシ−２−アゼチジノン−３−イル）エチルオ
キシ］シクロヘキシルメチルシラン

【化】ビス−［（1R）−１−［（3S，4RS）−４−アセト
キシ−１−（２−メチル−１−メチルオキシカル
ボニル−１−プロペニル）−２−アゼチジノン−
３−イル］エチルオキシ］シクロヘキシルメチル
シラン（6.91ｇ）、アセトン（144ml）酢酸（1.14
ml）、過マンガン酸カリウム（4.5ｇ）、水（105
ml）、10％亜硫酸ナトリウム水（25ml）を用いて
実施例８と同様に反応、処理すると目的物（2.73
ｇ）が得た。 NMR（CDCl₃）δppm：0.11（3H，ｓ），1.1−
1.9（17H，ｍ），2.12（3H，ｓ），2.15（3H，ｓ），
3.2−3.5（2H，ｍ），4.2−4.5（2H，ｍ），5.8−5.9
（2H，ｍ），6.6−6.9（2H，ｍ）実施例 12 ビス−［（1R）−１−（（3R，4RS）−４−アセト
キシ−１−トリメチルシリル−２−アゼチジノ
ン−３−イル）エチルオキシ］ジフエニルシラ
ン

【化】ビス−［（1R）−１−［（3S，4RS）−４−アセト
キシ−２−アゼチジノン−３−イル）エチルオキ
シ］ジフエニルシラン（1.97ｇ）を塩化メチレン
（40ml）に溶かし、氷冷下、クロロトリメチルシ
ラン（1.89ml）、トリエチルアミン（2.3ml）を加
え、室温で１時間攪拌する。反応液の溶媒を留去
し残留物にヘキサンを加え不溶物を濾去する。濾
液の溶媒を留去すると目的物（2.2ｇ）が得られ
た。 NMR（CDCl₃）δppm：0.27（18H，ｓ），1.1−
1.7（6H，ｍ），1.83と1.85（3H，各ｓ），2.06（3H，
ｓ），3.1−3.8（2H，ｍ），4.1−4.8（2H，ｍ），6.1
−6.4（2H，ｍ），7.2−7.9（10H，ｍ）実施例 13 ビス−［（1R）−１−（（3R，4R）−４−（２−エ
チルヘキサノイルオキシ）−２−アゼチジノン
−３−イル）エチルオキシ］ジフエニルシラン

【化】ビス−［（1R）−１−［（3S，4R）−４−フエニル
スルホニル−２−アゼチジノン−３−イル）エチ
ルオキシ］ジフエニルシラン（698mg）をｔ−ブ
タノール（５ml）に溶かし、室温で２−エチルヘ
キサン酸ナトリウム塩（315mg）加え一晩攪拌す
る。溶媒を留去し得られる残留物を酢酸エチルに
溶かし、水、飽和食塩水の順に洗い、乾燥
（MgSO₄）、溶媒を留去して得られる残留物をシ
リカゲルクロマトグラフイー（シクロヘキサン／
酢酸エチル＝１／１）により精製すると目的物
（270mg）が油状物として得られた。 NMR（CDCl₃）δppm：0.5−1.8（28H，ｍ），
2.2−2.3（2H，ｍ），3.26（2H，ｄ，Ｊ＝5Hz），
4.3−4.7（2H，ｍ），5.99（2H，ｓ），7.0−7.8
（12H，ｍ）参考例１（3S，4R）−３−（（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル）−４−フエニルチオカルボニルメチル−２
−アゼチジノン

【化】ビス−［（1R）−１−（（3S，4R）−４−フエニル
チオカルボニルメチル−２−アゼチジノン−３−
イル）エチルオキシ］ジフエニルシラン（610mg）
をアセトリトリル（６ml）に溶かし、氷冷下、三
弗化ホウ素エチルエーテルコンプレツクス（536
mg）加え、室温で１時間攪拌する。反応液に重曹
（360ｇ）と水を加え、15分間攪拌する。反応液に
酢酸エチル（60ml）を加え、20％食塩水、水で洗
う。乾燥（MgSO₄）、溶媒留去後得られる残留物
をシリカゲルクロマトグラフイー（酢酸エチル）
により精製すると目的物が白色結晶として得られ
た。 NMR（Acetone d₆）δppm：1.21（3H，ｄ，Ｊ
＝6Hz），2.7−3.2（3H，ｍ），3.8−4.3（3H，ｍ），
7.2（1H，br）7.43（5H，ｓ）なお脱シリル化剤としてテトラブチルアンモニ
ウムフルオリドもしくはフツ化カリウムを用いて
も同様の目的物が得られる。参考例２（5R，6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル）−２−［（3S）−１−［Ｎ−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）アセトイミドイル］ピ
ロリジン−３−イルチオ］−２−カルバペネム
−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステ
ル

【化】ビス−［（1R）−１−（（5R，6S）−３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−［（3S）−
１−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アセトイミドイル］ピロリジン−３−イルチ
オ）−２−カルバペネム−６−イル］エチルオキ
シ］ジフエニルシラン（220mg）をアセトニトリ
ル（4.5ml）に溶かし、室温で酢酸（170μ1）とフ
ツ化カリウム（172mg）の水溶液（2.25ml）を加
え１時間攪拌する。生じた結晶を濾取し、水、酢
酸エチルで洗うと目的物（119mg）が無色粉末と
して得られた。 NMR（DMSO d₆）δppm：1.14（3H，ｄ，Ｊ＝
6Hz），2.18（3H，ｓ），1.6−2.6（2H，ｍ），3.0−
4.5（10H，ｍ），5.0（1H，br），4.07（2H，ｓ），
5.20と5.33（各1H，ABq，Ｊ＝13.5Hz），7.46
（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz）7.58（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz），
8.09（4H，ｄ，Ｊ＝9Hz）参考例３ビス−［（1R）−１−（（6S）−ペニシラン酸メチ
ルエステル−６−イル）エチルオキシ］ジメチ
ルシラン

【式】（6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエチル）
ペニシラン酸メチルエステル（25.9ｇ）をアセト
ニトリル（130ml）に溶かし、氷水にて冷却する。
ジクロロジメチルシラン（6.6ml）、ついでトリエ
チルアミン（15.3ml）を加え30分間攪拌する。反
応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層
を水洗、乾燥（MgSO₄）、留去すると目的物
（32.1ｇ）が粉末として得られた。 NMR（CDCl₃）δppm：0.14（6H，ｓ），1.27
（6H，ｓ，Ｊ＝6Hz），1.42（6H，ｓ），1.60（6H，
ｓ），3.40（2H，dd，Ｊ＝６，2Hz），3.70（6H，
ｓ），4.0−4.6）2H，ｍ），4.37（2H，ｓ），5.20
（2H，ｄ，Ｊ＝2Hz）参考例４ビス−［（1R）−１−（（6S）−６−ブロモペニシ
ラン酸メチルエステル−６−イル）エチルオキ
シ］ジフエニルシラン

【式】（6S）−６−ブロモ−６−（（1R）−１−ヒドロ
キシエチル）ペニシラン酸メチルエステル（3.4
ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（34ml）に
溶かし、氷水にて冷却する。ジクロロジフエニル
シラン（1.2ml）、ついでイミダゾール（1.5ｇ）
を加え、30分間攪拌する。反応液に冷水を加え、
酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥
（MgSO₄）留去する。残留物にメタノールを加え
析出する目的物の結晶（4.1ｇ）が得られた。 NMR（CDCl₃）δppm：1.20（6H，ｓ），1.30
（6H，ｄ，Ｊ＝6Hz），1.35（6H，ｓ），3.66（6H，
ｓ），4.30（2H，ｍ），4.35（2H，ｓ），5.40（2H，
ｓ），7.0−7.8（10H，ｍ）参考例５ビス−［（1R）−１−（（6S）−ペニシラン酸メチ
ルエステル−６−イル）エチルオキシ］ジフエ
ニルシラン

【式】（6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエチル）
ペニシラン酸メチルエステル（10ｇ）をアセトニ
トリル（50ml）に溶かし、氷冷下、ジクロロジフ
エニルシラン（4.4ml）を加え室温で1.5時間攪拌
する。反応液に水を加えた酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水、飽和食塩水の順に洗い、乾燥
（MgSO₄）、留去し残留物をシリカゲルクロマト
グラフイー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に
より精製し目的物（13.5ｇ）が得られた。 IR ν^KBr _naxcm^-1：1755，1750 NMR（CDCl₃）δppm：1.27（6H，ｄ，Ｊ＝
6Hz），1.43（6H，ｓ），1.61（6H，ｓ），3.31（2H，
dd，Ｊ＝６，2Hz），3.72（6H，ｓ），4.2−4.6
（2H，ｍ），4.42（2H，ｓ），5.19（2H，ｄ，Ｊ＝
2Hz），7.2−7.7（10H，ｍ）参考例６ビス−［（1R）−１−（（6S）−ペニシラン酸メチ
ルエステル−６−イル）エチルオキシ］ジエチ
ルシラン

【式】（6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエチル）
ペニシラン酸メチルエステル（15ｇ）、アセトニ
トリル（200ml）、ジクロロジエチルシラン（476
ml）、トリエチルアミン（9.66ml）を用いて参考
例５と同様に反応、処理すると目的物（17.25ｇ）
が得られた。 NMR（CDCl₃）δppm：0.3−1.2（10H，ｍ），
1.31（6H，ｄ，Ｊ＝6Hz），1.46（6H，ｓ），1.62
（6H，ｓ），3.23（2H，dd，Ｊ＝６，2Hz），3.71
（6H，ｓ），4.1−4.6（2H，ｍ），4.41（2H，ｓ），
5.25（2H，ｄ，Ｊ＝2Hz）参考例７ビス−［（1R）−１−（（6S）−ペニシラン酸メチ
ルエステル−６−イル）エチルオキシ］シクロ
ヘキシルメチルシラン

【式】（6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエチル）
ペニシラン酸メチルエステル（15ｇ）、アセトニ
トリル（300ml）、シクロヘキシルジクロロメチル
シラン（5.73ml）、トリエチルアミン（9.66ml）
を用いて参考例５と同様に反応、処理すると目的
物（17.9ｇ）が得られた。 NMR（CDCl₃）δppm：0.32（3H，ｓ），0.5−
1.9（11H，ｍ），1.29（6H，ｄ，Ｊ＝6Hz），1.44
（6H，ｓ），1.61（6H，ｓ），3.1−3.4（2H，ｍ），
3.70（6H，ｓ），4.1−4.6（2H，ｍ），4.41（2H，
ｍ），5.2−5.3（2H，ｍ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式【化】［式中、R¹は水素原子、トリアルキルシリル
基、アルコキシ置換フエニル基、
【式】基、【式】基を（R⁵はアルキル基、アラルキル基を示す）、R²，
R³はアルキル基、アリール基、シクロアルキル
基を、R⁴は−OCOR⁶基（R⁶はアルキル基を示
す）、−SO₂R⁷基（R⁷はアルキル基、アリール基
を示す）］を有するアゼチジノン誘導体。