CZ2007170A3 - Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu - Google Patents

Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu Download PDF

Info

Publication number
CZ2007170A3
CZ2007170A3 CZ20070170A CZ2007170A CZ2007170A3 CZ 2007170 A3 CZ2007170 A3 CZ 2007170A3 CZ 20070170 A CZ20070170 A CZ 20070170A CZ 2007170 A CZ2007170 A CZ 2007170A CZ 2007170 A3 CZ2007170 A3 CZ 2007170A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
temperature range
organic solvent
inert organic
water
Prior art date
Application number
CZ20070170A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302395B6 (cs
Inventor
Slavíková@Markéta
Velíšek@Petr
Obadalová@Iva
Hájícek@Josef
Original Assignee
Zentiva, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, A. S. filed Critical Zentiva, A. S.
Priority to CZ20070170A priority Critical patent/CZ302395B6/cs
Priority to PCT/CZ2008/000023 priority patent/WO2008106900A1/en
Publication of CZ2007170A3 publication Critical patent/CZ2007170A3/cs
Publication of CZ302395B6 publication Critical patent/CZ302395B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu (ezetimibu) vzorce I, vycházející zopticky aktivního (S)-N-acyl-oxazolididu vzorce II, který se nechá reagovat s alkylenglykolem obecného vzorce III, ve kterém n = 1 nebo 2, v prítomnosti kyselého katalyzátoru v horkém rozpouštedle nemísitelném s vodou (stupen 1), a získaný acetal-oxazolidid obecného vzorce IV, ve kterém n znací totéž co nahore, se podrobí reakci se silyl-iminem obecného vzorce V, v nemž R znací trialkylsilylovou chránící skupinu, v prítomnosti Lewisovské kyseliny, napr. chloridu titanicitého nebo isopropoxiduchloridu titanicitého, a silné organické báze v inertním organickém rozpouštedle v rozmezí teplot -40 až 0 .degree.C (stupen 2), a vyrobený amino-oxazolidid obecného vzorce VI, v nemž R i n má shora uvedený význam, se cyklizuje pusobením silylacního cinidla a katalytického množství fluoridu v prostredí inertního organického rozpouštedla v rozmezí teplot -20 až 50 .degree.C (stupen 3), a získaný silylovaný azetidinon obecného vzorce VII, v nemž R i n znací totéž co nahore, se desilyluje pusobením desilylacního cinidla, jako je tetrabutylamonium fluorid, v inertním organickém rozpouštedle v rozmezí teplot -10 až +40 .degree.C (stupen 4), a takto vyrobený ketal obecného vzorce VIII, ve kterém n znací totéž co nahore, se deketalizuje pusobením kyselých cinidel ve smesi vody a s vodou mísitelnéhorozpouštedla v rozmezí teplot 0 až 80 .degree.C (stupen 5), a získaný keton vzorce IX se nakonec redukuje asymetricky borovými cinidly v inertním organickém rozpouštedle v rozmezí teplot -20 až +50 .degree.C (stupen

Description

(57) Anotace;
/.působ v y rohy (.I PAS )-l -(4-lluorlěnyl)-3-|(3S )-5-(4II uorleny l )-3-hy druxyprnpy 11-4-( 4-hy droxy lény I )-2azetídínonii (c/etimibul vzorce l. vychá/ejíci z opticky aktivního (S)-\-ucyl-o.\u/olididu vzorce II. který se nechá reagovat s alky lenglvkolem obecného vzorce lil. ve kterém n
I nebo 2. v přítomnosti kyselého katalyzátoru v horkém rozpouštědle neniisitelném s vodou (stupeň I). a získaný aeetal-oxaz.olidid obecného vzorce IV, ve kterém n značí totéž co nahoře, se po drobí reakci se silyl-iminem obecného vzorce
V. v němž R značí trialkylsilylovou chrániei skupinu, v přítomnosti Levcisovské kyseliny, např. chloridu titaničitého nebo isopropoxidtiehloridu titaničitého. a silné organické báze v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -40 až 0 °C (stupeň 2), a vyrobený amino-oxazolidid obecného vzorce
VI. v němž R i n má shora uvedený význam, se ey kli/uje působením sily lačniho činidla a katalytického množství
IIuoridti v prostředí inertního organického rozpouštědla v rozmezí teplot -29 až, 50 °ť (stupeň 3). a získaný sily lovaný azelidinon obecného vzorce VII. v němž R i n značí totéž co nahoře, se děsily lilie působením děsily lačniho činidla, jako je letrnhuly lamoniuni lluorid. v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -l() až -40 °C (stupeň 4). a takto vyrobený ketal obecného vzorce Vlil, ve kterém n značí totéž co nahoře, se dckctalizuie působením kyselých činidel ve směsi vody a.s vodou mísitclného rozpouštědla v rozmezí teplot I) až 8(1 %' (stupeň 5). a získaný keton vzorce IX sc nakonec redukuje usy metricky borovými činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -20 až +50 °C (stupeň 6).
• · • · · • · · • · · • * · · · · • · * · · · * • · · » ♦ f · • · ·«·· · · I*
Způsob výroby (3R,4S)-l-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4hydroxyfenyl)-2-azetidinonu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby (3R,4S)-1 -(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-{4fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu.
Dosavadní stav techniky (3R}4S)-l-(4-Fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4hydroxyfenyl)-2-azetidinon vzorce 1
známý pod ÍNN názvem ezetimib, je popsán v US Pat, 5,631,365 jako hypolipidemikum snižující intestinální absorpci cholesterolu a jiných sterolů.
Podle US patentů 5,739,321 a 5,886,171 se ezetimib vyrábí tak, že se (5)-4hydroxybutanolid aduje na /V-(4-benzyIoxybenzyliden)-4-fluoranilin pomocí LDA při -78 °C, získaný diol se štěpí jodistanem na aldehyd, který reaguje s Otrimethylsilylenolem 4fluoracelofenonu za vzniku aldolu, Ten sc dehydratuje za vzniku nenasyceného ketonu, jehož dvojná vazba, nebo současně i benzylová chránící skupina, se hydrogenuje na palladiovém katalyzátoru. Potom se keton asymetricky redukuje diboranem v přítomnosti chirálního ligandů za vzniká ezetimibu, resp. jeho O-beiizylderivátu, který se hydrogenolyzuje na palladiovém katalyzátoru. Nevýhoda postupu spočívá v nutnosti práce za velmi nízkých teplot a použití drahých katalyzátorů typu palladia.
Postup výroby ezetimibu popsaný v US patentu 5,856,473 vychází z kyseliny 5-(4fluorlcnyl)-4-pentenové, která se převede pomocí oxalylchloridu na chlorid a dále reakcí s (£)4-fenyl-2-oxazolidinonem na acyloxazolidid. Ten se aduje na N-(4-benzyloxybenzylídcn)-4fluoranilin pomocí chloridu titanicitého v přítomnosti diisopropylethylaminu za vznikli • · ♦ · ♦ φ · · • · φ «« ·« ·· • » · · ·· Φ· • · » · · ·« · produktu, který se cyklizujc pomocí bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na olefin-azctidinon. Tento alken se převede na keton působením Pd(OAc)2 a benzochinonu v přítomnosti chloristé kyseliny. Keton se opět asymetricky redukuje diboranem v přítomnosti chirálního ligandu a nakonec se provede hydrogenolýza O-benzylovc chránící skupiny. Značnou nevýhodou je opakované použití drahých katalyzátorů palladiového typu, a použití toxického oxalyichloridu v postupu.
Podle zmíněného US patentu 5,631,365 se ezetimib vyrábí tak, že se (,Sj-/V-(4methoxykarbonylbutanoyljoxazolidid syntetizuje z (5)-4-fcnyl-2-oxazolidinonu a esterchloridu kyseliny glutarové a potom se aduje v přítomnosti chloridu titaničitcho na zmíněný /V-(4-benzyloxybenzylidcn)-4-fluoranilin, a získaný produkt se cyklizuje působením bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na ester-azetidinon, Alkalickou hydrolýzou esteru se získá kyselina, která se převede na chlorid kyseliny, jehož reakcí s Grignardovým činidlem v přítomnosti ZnCfo a PdfPPhjji se vyrobí keton. Ten se asymetricky redukuje diboranem v přítomnosti chirálního ligandu a nakonec se provede hydrogenolýza G-benzylové chránící skupiny na palladiovém katalyzátoru. Značnou nevýhodou je opět opakované použití drahých katalyzátorů palladiového typu, stejně tak jako použití toxického oxalyichloridu.
Postup výroby ezetimibu podle WO 2006/137080 je podobný shora uvedenému, a má i obdobné nevýhody. Mcthylesterchlorid kyseliny glutarové se vyrobí působením oxalyichloridu na příslušnou kyselinu a nechá se reagovat s (5)-4-fenyl-2-oxazolidinonem za vzniku (5j-Ař-(4-methoxykarbonylbutanoyl)oxazolididu. Ten se aduje v přítomnosti chloridu titaničitého na zmíněný jV-(4-benzyloxybenzylidcn)-4-fluoranilin, a získaný produkt se cyklizujc působením bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na ester-azetidinon. Alkalickou hydrolýzou esteru sc získá kyselina, která se převede pomocí oxalyichloridu na chlorid kyseliny, jehož reakcí s Grignardovým činidlem v přítomnosti ZnCb a acetátu přechodového kovu, jako např. palladia, se vyrobí keton. Ten se asymetricky redukuje diboranem v přítomnosti chirálního ligandu a nakonec se provede hydrogenolýza O-benzylové chránící skupiny na palladiovém katalyzátoru. I v tomto případě je značnou nevýhodou postupu opakované použití drahých katalyzátorů palladiového typu, stejně tak jako opakované použití toxického oxalyichloridu.
Další společnou nevýhodou uvedených postupů je fakt, že úplné odstranění palladia je prakticky těžko proveditelné.
·
Podstata vynálezu
Tento vynález popisuje nový způsob výroby (3R,4S)-l-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu (ezetimibu) vzorce I
vycházející z opticky aktivního (ÓJ-V-acyl-oxazolididu vzorce II
který sc nechá reagovat s alkylenglykolcm obecného vzorce III
H(/>CH2)nOH
III ve kterém η - 1 nebo 2, v přítomnosti kyselého katalyzátoru v horkém rozpouštědle neutišitelném s vodou (stupeň 1), a získaný acetal-oxazolidid obecného vzorce IV
ve kterém n značí totéž co nahoře, se podrobí reakci sc silyl-iminem obecného vzorce V
v němž R značí trialkylsilylovou chránící skupinu, v přítomnosti Lewisovské kyseliny, např. chloridu titaničitého nebo isopropoxiduchloridu titaničitého. a silné organické báze v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -40 až 0 °C (stupeň 2), a vyrobený amino-oxazolidid obecného vzorce VI
v němž R i n má shora uvedený význam, sc cyklizuje působením silylačního činidla a katalytického množství fluoridu v prostředí inertního organického rozpouštědla v rozmezí teplot -20 až 50 ::C (stupeň 3), a získaný silylovaný azetidinon obecného vzorce VII
v němž R i n značí totéž co nahoře, se desilyluje působením desilylačního činidla, jako je tetrabutylamonium fluorid, v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -10 až 4-40 °C (stupeň 4), a takto vyrobený ketal obecného vzorce VIII
Vlil
F • v * « · · « · • * * · ·· *♦ • 1 · ·· · ve kterém n značí totéž co nahoře, se deketalizuje působením kyselých činidel vc směsi vody a s vodou misitelného rozpouštědla v rozmezí teplot 0 až 80 °C (stupeň 5), a získaný keton vzorce IX
se nakonec redukuje asymetricky borovými činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -20 až +50 °C (stupeň 6).
Zjistili jsme, že ezetimib je možno vyrábět postupem, v němž se nepoužívá drahých katalyzátorů palladiového typu, a odpadá tak riziko retence malých množství tohoto kovu vc vyráběné substanci. Postup výroby sestává ze šesti stupňů, které jsou dále detailně popsány.
Stupeň 1. (S)-tV-acyl-oxazolidid vzorce II nechá reagovat s alkylenglykolem obecného vzorce III, ve kterém η 1 nebo 2, v přítomnosti kyselého katalyzátoru v horkém rozpouštědle nemísitelném s vodou. Reakce se přednostně provádí s ethylenglykolem (III, n = 1) v přítomnosti kyselého katalyzátoru jako organické sulfonové kyseliny, např. kyselina ptoluensulfonová, přičemž jako inertní rozpouštědla sc použijí např, benzen, toluen, xylen, 1,2dichlorcthan, přednostně toluen, s výhodou při teplotě varu směsi.
Sloučeninu obecného vzorce IV je možno připravit také tak, že se oxazolidid vzorce II nechá reagovat s bis(trimcthylsilyl) derivátem alkylenglykolu v přítomnosti katalyzátoru, jako např. trimethylsilyl-triflátu. Uvedený bis(trimethylsilyl) derivát alkylenglykolu je možno získat silylací alkylenglykolu vzorce III trimethylsilylchloridem v přítomnosti vhodné base, jako např. triethylaminu,
Stupeň 2, Acctal-oxazolidid obecného vzorce IV, ve kterém je přednostně η = 1, se podrobí reakci se silyl-imincm obecného vzorce V, v němž R značí trialkylsilylovou chránící skupinu, jako je skupina terc.-butyldimethylsilylová, triethylsilylová nebo trímetbylsilylová, přednostně « · ··· ···· · · » «· ·*«· · ·* ·· · terc-butyldimcthylsilylová, v přítomnosti Lewisovské kyseliny, např. chloridu titaničitého nebo isopropoxiduchloridu titaničitého, v množství 1 až 2 ekvivalenty, přednostně 1,1 až 1,5 ekvivalentů. Adice se provádí za přítomnosti silné organické báze, přednostně diisopropylethylaminu, v množství 2 až 5 ekvivalentů, v inertním organickém rozpouštědle jako jsou dichlormethan, dichlorethan, toluen, terc-butylmethylether, tetrahydrofuran, v rozmezí teplot -40 až 0 °C, přednostně při -35 až -20 °C.
Postup je možno výhodně provádět one-pot způsobem tak, že se nejprve připraví in šitu silylímin vzorce V silylací iminu V (R = H) o sobě známým postupem, a potom se na něj aduje aceíal-oxazolidid vzorce IV způsobem uvedeným výše.
Stupeň 3. Amino-oxazolidíd obecného vzorce VI, v němž R i n má shora uvedený význam, přednostně η = 1, R = 'I BS, se cyklisuje působením silylačního činidla, jako je bis(trimcthylsilyl)acetamid, a katalytického množství fluoridu, přednostně tetrabutylamonium fluoridu. Cyklisace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je tercbutylmethylether, tetrahydrofuran, toluen nebo dichlormethan, v rozmezí teplot -20 až 50 °C, přednostně při -5 až +10 °C.
Stupeň 4. Silylovaný azetidinon obecného vzorce VII, v němž R i n značí totéž co nahoře, se desilyluje působením desilylačního činidla, jako je tetrabutylamonium fluorid, v inertním organickém rozpouštědle, jako např. v tetrahydrofuranu nebo terc-butylmethyletheru, v rozmezí teplot -10 až +40 °C, přednostně při -5 až +15 °C.
Podle výhodné varianty postupu se produkt stupně 3 neizoluje, ale okamžitě se provede dcsiiylace, jak je uvedeno ve stupni 4 (one-pot transformace).
Stupeň 5. Ketal obecného vzorce VIII, ve kterém n značí totéž co nahoře, se hydrolysuje působením kyselých činidel, jako jc kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina octová, ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, aceton, nebo isobutymethylketon, v rozmezí teplot 0 až 80 °C, výhodně pří 50 až 70 CC.
Stupeň 6. Keton vzorce IX, se redukuje asymetricky borovými činidly, jako je např. diboran v přítomnosti chirálního ligandu (A)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinu v množství 1 až 20 mol% • * · · · · • · a«f • a · a · · • · · a a · • a mi · · v inertním organickém rozpouštědle, např. v tetrahydrofuranu, terc-butylmethylctheru, toluenu nebo diehlormethanu, v rozmezí teplot -20 až +40 ŮC.
Získaná sloučenina vzorce I (ezetimib) se nakonec čisti krystalizaci ze směsi vody a alkoholu, např. 2-propanolu nebo methanolu.
Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1
Příprava sloučeniny vzorce IV (n = 1)
K roztoku (5)-oxazolídidu vzorce II (15,0 g, 42,2 mmol) v 200 ml toluenu se přidá elhylenglykol (vzorec III, n = 1) (13,1 g, 0,21 mol) ap-TSA (0,08 g, 0,42 mmol; 0,01 ekviv), a směs se refluxuje pod azeotropickým odlučovačem vody do ukončení odlučování vody (20-24 h). Po vychladnutí na 50 °C se reakční směs vytřepe nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Toluenový podíl se vysuší bezvodým síranem sodným (15 min) a po odfiltrování sušidla sc zahustí na rotační vakuové odparce na 1/4 původní hmotnosti, Koncentrát se ohřeje na 70 °C a polom se přidává hexan do zakalení (60 ml). Vzniklá směs se může naočkovat a nechá se krystalovat nejdříve 30 min za laboratorní teploty, pak 2 h při 0 °C. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí 20 ml hexanu a usuší. Získá se 16,0 g, tj. 94,9 % acetal-oxazolididu vzorce IV (n - 1) v podobě bílých krystalů, které je možno v případě potřeby překrystalovat z EtOH.
Krystalizace z EtOH
Acetal-oxazolidid vzorce IV (η = 1) (15,7 g) se zahřívá ve 100 ml ethanolu při 80 °C do rozpuštění (obvykle 5-15 min). Roztok se nechá chladnout za míchání na lab. teplotu, a míchá se dále 3 h za laboratorní teploty. Acetal-oxazolidid vzorce IV (η - 1) se odsaje, promyje 10 ml ethanolu a usuší. Výtěžek se pohybuje v rozmezí 82-85 %.
Příprava sloučeniny vzorce VI (n = 1, R = TBS)
K míchané směsi iminu vzorce V (R -11) (2,15 g, 10,0 mmol) a tercbutyldimethylsilylchloridu (1,63 g, 10,5 mmol; 1,05 ekviv) v diehlormethanu (20 ml) se během 5 min přidá diisopropylethylamin (5,95 ml, 34,4 mmol) za chlazení na 0 °C. Směs se • · * • · · a v · • · « «« · • * • · * · • « · · «« ·· • · « « · • » * « · · ·♦ t« *« nechá pozvolna ohřát na 10 °C. Po 40 min se k roztoku přidá ketal vzorce IV (η = 1) (3,20 g, 8,0 mmol), směs se ochladí na -33 °C, a při této teplotě se přidá 1 M roztok TiCL v CH2CÍ2 (10 ml, 10,0 mmol) během 30 min. Směs se míchá při teplotě - 30 °C 2,5 h, a potom se přidá za míchání 10% kyselina chlorovodíková (30 ml). Reakční směs se intenzívně míchá 1 h pří 5 ĎC. Vyloučený produkt se odfiltruje, k filtrátu se přidá toluen (30 ml) a směs se míchá za lab. teploty 1 h. Vyloučený produkt se odsaje. Podíly pevné látky se spojí a rozmíchají s EtOH a po 10 min se odsají, promyjí se EtOH a vysuší se.
Výtěžek: 39,8 sloučeniny vzorce VI (η = 1, R = TBS).
Příprava sloučeniny vzorce Vili (n = 1)
K míchanému amino-oxazolididu vzorce VI (η = 1, R = TMS) (2,54 g, 3,48 mmol) v THF (25 m') se přidá BSA (1,6 ml, 6,4 mmol; 1,8 ekv) a potom TBAF (0,07 g, 0,22 mmol; 0,06 ekv). Směs se za míchání nechá ohřát během 1 h z 0 na 10 °C, potom se přidá TBAF (0,67 g, 2,1 mmol; 0,61 ekv) a směs se za míchání dále ohřívá během 2 h na 19 °C (průběh reakcí se sleduje TLC). Přidá se kyselina octová (2,0 ml, 35 mmol) a potom voda (30 ml), směs se míchá při lab. teplotě 15 min, a ponechá se stát přes noc při 10 °C. Krystaly se odfiltrují, promyjí se MeOH (2 ml) a vysuší (75,1 %). Z matečných louhů se získá ještě 2. podíl (0,19 g). Výtěžek: 1,37 g, tj. 87 % ketalu VIII (η - 1).
Příprava sloučeniny vzorce IX
Směs ketalu vzorce Vlil (n = 1) (1,14 g, 2,5 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové ve směsi acetonu (25 ml) a vody (2,5 ml) se za míchání zahřeje na 65 °C a udržuje sc při této teplotě 2 h. Reakční směs se zahustí na rotační vakuové odparce a odparek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCOj (30 mí). Oddělená organická vrstva se promyje solankou (1 x) a odpaří se dosucha na rotační vakuové odparce.
Výtěžek: 0,93 g (90,4 %).
Příprava sloučeniny vzorce I (ezetimibu)
Do roztoku sloučeniny vzorce IX (0,9 g, 2,2 mmol) v dichlormethanu (6,6 ml) se přidá 1 M roztok (7ř)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinu v toluenu (0,16 ml, 0,16 mmol; 0,07 ekv). Roztok se vychladí na -2 °C, a potom se přikape 2 M roztok BH3.Mc2S v THF (1,6 ml, 3,2 mmol; 1,45 ekv) během 10 min. Směs sc míchá 2 h při 0 °C, průběh reakce se kontroluje TLC. Přidá se ještě 2 M roztok BHi.MejS v THF (0,5 ml, 1,0 mmol; 0,45 ekv). Po 1 h míchání při 5 °C se « · • · • · • · · » »ff «· • · • · · » · · • · · ·· · • · · * · · • · ' ♦ * t« ·« přidá melhanol (0,6 ml) a směs se odpaří na rotační vakuové odparce. Odparek se vytřepe do lerc-butylmethylctheru (2x 10 ml), organická fáze se vytřepe vodou (lx) a odpaří se na rotační vakuové odparce. Odparek se překrystalizuje z vodného /-PrOH (1:1,5 ml).
Výtěžek; 0,78 g, tj. 86,8 % sloučeniny vzorce I.
Příklad 2
Příprava sloučeniny vzorce IV (n — 1)
a) Do suspenze látky II (n 1) (68,9 g; 0,194 mol) v toluenu (350 ml) se za míchání přidá 1,2/)/í(trimelhylsilyloxy)ethan (57,0 ml, 0,232 mol, 1,2 ekviv) a trimethylsilyl-triflát (3,51 ml;
19,4 mmol, 10 mol%) při lab. teplotě, Směs se potom zahřeje na 50 °C a ponechá reagovat 3 až. 4 h, Reakční směs se rozloží přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCCb (250 ml), po míchání za tepla se oddělí organická vrstva a vodná vrstva se extrahuje toluenem (50 ml). Spojená organická vrstva se vysuší (NažSCM) a odpaří na rotační vakuové odparce. Odparek se překrystalizuje z ethanolu, případně ze směsi toluen - hexan. T. tání °C.
Výtěžek: 67.8 g, t.j, 89 % sloučeniny vzorce IV (n = 1).
b) Do roztoku sloučeniny vzorce III (n = 1) (20 g, 0.322 mol) a triethylaminu (94.4 ml, 0,677 mol) v THF (500 ml) se přidá roztok trimethylsilylchloridu (86.4 ml, 0.676 mmol) v THF (200 ml) při 0 °C během 15 min. Směs se míchá při téže teplotě 20 min a potom se nechá ohřát na laboratorní teplotu a míchá se ještě 1 h. Po odfiltrování krystalické látky se filtrát odpaří na rotační vakuové odparce. Olejovitý odparek se zředí toluenem (200 ml), přidá se látka vzorce II (57.3 g, 0.161 mol) a potom trimethylsilyl-triflát (1,46 ml, 8,05 mmol, 5 mol%). Směs se míchá 3 až 4 h při 50 °C, a potom se přidá nasycený vodný roztok NaHCOj (250 ml), směs se extrahuje za tepla a oddělí se organická vrstva, která se dále zpracuje jak uvedeno nahoře. Výtěžek: 57.3 g (89 %) sloučeniny vzorce IV.
Přiklad 3
Příprava sloučeniny vzorce V (R = TBS)
Směs iminu vzorce V (R = H) (10,0 g), Zcrc-butyldimethylsilylchloridu (7,5 g) a imidazolu (4,75 g) v DMF (45 ml) se míchá 15 min při lab. teplotě a ponechá stát přes noc. Reakční směs sc rozdělí mezi toluen (120 ml) a vodu (120 ml), oddělená vodná fáze se extrahuje toluenem (40 ml ). Spojené organické fáze se promyjí vodou (30 ml a odpaří, Produkt se krystalizuje / hexanu. Získá se 10,1 g silyl-iminu vzorce V (R - TBS). T. t. 51-53 °C.
• · • · ···· · · · • « v « · · · · · *
W. . ♦ ta»· ··· ·« * · · · · · ** * * *
Příklad 4
Příprava sloučeniny vzorce VI (η = 1, R = TBS)
Ke směsi iminu vzorce V (R = H) (2,15 g, 10,0 mmol) a ferc-butyldimethylsilylchloridu (1,58 g, 10,5 mmol; 1,05 ekviv) v dichlormethanu (15 ml) se během 5 min přidá diisopropylethylamin (5,92 ml, 34 mmol) při teplotě 0 °C. Směs se nechá pozvolna ohřát na lab, teplotu, přičemž dojde k rozpuštění iminu. Po celkem 30 až 60 min se k roztoku přidá kctal vzorce IV (n = 1) (3,20 g, 8,0 mmol), směs se ochladí na -30 °C, a pří této teplotě se přidá I M roztok TiCl4 v CH2CI2 (8,5 ml, 8,5 mmol) během 20 min. Směs (vínově červený roztok) se míchá pří téže teplotě 2 h, a potom se přidá za míchání 10% kyselina chlorovodíková (50 ml) a toluen (70 ml), Reakční směs se intenzívně míchá ještě dalších 20 min po dosažení lab. teploty. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje EtOH (3x) a vysuší se. Výtěžek: 2.0 g (34 %) sloučeniny vzorce VI (η = 1, R = TBS).
Příprava sloučeniny vzorce VI (n = 1, R = TMS)
Ke směsi iminu vzorce V (R = H) (2,15 g, 10,0 mmol) a trimethylsilylchloridu (1,34 ml, 10,5 mmol; 1,05 ekviv) v dichlormethanu (15 ml) se během 5 min přidá diisopropylethylamin (5,92 ml, 34 mmol) při teplotě 0 °C. Směs se nechá pozvolna ohřát na lab. teplotu, přičemž dojde k rozpuštění iminu. Po celkem 30 až 60 min se k roztoku přidá ketal vzorce IV (n = 1) 3,20 g, 8,0 mmol), směs se ochladí na -30 °C, a při této teplotě se přidá 1 M roztok TÍCI4 v CH2CI2 (8,5 ml, 8,5 mmol) během 30 min. Reakční směs se míchá při téže teplotě 2,25 h, a potom se rozloží přidáním 10% kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a toluenu (70 ml) za intenzivního míchání. Reakční směs se intenzívně míchá ještě dalších 10 min po dosažení lab. teploty. Vyloučená žlutá sraženina se odfiltruje, oddělí se organická vrstva, a vodná fáze se extrahuje toluenem (30 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným NalICCh (Ix), vysuší se (Na2SO4) a odpaří se do sucha na rotační vakuové odparce. Produkt se rozpustí v malém množství THF za varu a vysráží přidáním diethyletheru. Vyloučená sloučenina vzorce VJ (n = 1) se po ochlazení odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší se.
Výtěžek: 880 mg, tj. 32 %.
· • * «·44 « 4 · ·· «4 4 4 4 «
4 4 * · · »4 44
Příklad 5
Příprava sloučeniny vzorce Vil (n = 1, R = TMS)
Do suspenze amino-oxazolididu vzorce Vi (η = 1, R = TMS) (1,374 g, 2,0 mmol) v tercbutylmethylethcru (20 ml) se přidá BSA (1,22 ml, 5,0 mmol). Směs se míchá 10 min při lab. teplotě, potom sc ochladí na 0 °C a přidá se 0,5 M roztok TBAF v THF (0.2 ml, 0,1 mmol;
0,05 ekviv). Směs se míchá 3 h při 0 °C, přičemž vznikne roztok (průběh reakce se monitoruje TLC). Po dokončení reakce se přidá kyselina octová (1,0 ml, 17.5 mmol), reakční směs se míchá při lab. teplotě 15 min, a potom se promyje nasyceným roztokem NaHCCh (lx) a vodou (2x). Organická fáze se zíiltruje a odpaří dosucha na rotační vakuové odparce.
Výtěžek: 0,88 g.
Příklad 6
Příprava sloučeniny vzorce Vlil (n = 1)
Do roztoku odparku z příkladu 5 (Vil: n = 1, R = TMS) v THF (10 ml) se přidá TBAF (0,55 g, 2,1 mmol). Směs se míchá 40 min při lab. teplotě a potom se odpaří dosucha. Ke zbytku se přidá MeOH, přičemž dojde k vylučování pevné látky. Suspenze se chladí 1 h na 10 °C, ketal vzorce Vlil (η 1) se odfiltruje, promyje se MeOH a vysuší.
Výtěžek: 0,64 g, tj. 71 %.
Příklad 7
Příprava sloučeniny vzorce IX
Suspenze ketalu vzorce VIII (n = 1) (2,63 g, 5,83 mmol) ve směsi kyseliny octové (60 ml), THF (15 ml) a vody (15 ml) sc za míchání zahřeje na 60 °C a udržuje se při této teplotě 5 h, přičemž, dojde ke vzniku homogenního roztoku. Po skončení reakce se reakční směs zahustí na rotační vakuové odparce a odparek se rozdělí mezi toluen (100 ml) a nasycený vodný roztok NaHCOj (30 ml). Oddělená organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaHCOj (lx) a vodou (1 x), po vysušení (NajSOA se odpaří do sucha na rotační vakuové odparce. Získaný nažloutlý olej se rozpustí v diethyletheru, a vzniklý roztok se znovu odpaří. Získaný ketal vzorce IX v podobě bílé pěny je možno přidáním hexanu převést na fíllrovatelnou pevnou látku,
Výtěžek: 2.19 g, 92%, * ♦ * #· ··· · · • < ··· · · · · · ··· i i · · · · · • »· «« · · ·· ·
Příklad 8
Příprava sloučeniny vzorce 1 (ezetimibu)
Do roztoku sloučeniny vzorce IX (1,0 g, 2,455 mmol) a (/?)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinu (0,245 g, 0,245 mmol; 10 mol%) v CH2C12 (4 ml) se přikapává 2 M roztok BH3.Me2S v THF (2.5 ml, 5 mmol; 2,04 ekviv) během 2 h při 0 °C. Potom se přidá CH2C12 (3 ml) a směs se míchá do vymizení výchozí látky (1 h). Reakce se ukončí přidáním McOH (4 ml) a 1 N HC1 (7 ml). Po míchání 10 min při 0 °C a 20 min při laboratorní teplotě se reakční směs zahustí na rotační vakuové odparce. Odparek sc rozdělí mezi EtOAc a vodu, a oddělená organická vrstva sc promyje vodou (lx) a odpaří na rotační vakuové odparce. Získaný odparek se míchá s hexanem (2 h) za vzniku gumovitého produktu, který se po dekantaci hexanu překrystalizuje z vodného MeOH, nebo vodného z-PrOH.
Výtěžek: 0,59 g sloučeniny vzorce 1,

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Způsob výroby (3R,4S)-1 -(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu (ezetimibu) vzorce I vyznačující se tím, že se vc stupni 1 opticky aktivní (Sj-A-acyl-oxazolidid vzorce II nechá reagovat s alkylenglykolem obecného vzorce III
    HO^CH^OH vc kterém η = 1 nebo 2, v přítomnosti kyselého katalyzátoru v horkém rozpouštědle nemísitelném s vodou, ve stupni 2 se získaný acetal-oxazolidid obecného vzorce IV vc kterém n značí totéž co nahoře, podrobí reakci se silyl-imincm obecného vzorce V
    V • · «· · β · · · · • · » ♦ · · * · * · «« **·· ·· ·· · * v němž R značí trialkylsilylovou chránící skupinu, v přítomnosti Lewisovské kyseliny a silné organické báze v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -40 až 0 °C, ve stupni 3 se vyrobený amino-oxazolidid obecného vzorce VI v němž R i n má shora uvedený význam, cyklizujc působením silylačního činidla a katalytického množství fluoridu v prostředí inertního organického rozpouštědla v rozmezí teplot -20 až 50 °C, ve stupni 4 se získaný silylovaný azetidinon obecného vzorce VII v nčinž R i n značí totéž co nahoře, desilyluje působením desilylačního činidla, jako je tetrabutylamonium fluorid, v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -10 až +40 °C, vc stupni 5 se takto vyrobený ketal obecného vzorce Vlil
    Vlil
    F * v • · • · • · · to * * · « to to to * · • to · · · · * • · · to · · · ·· ···· toto ·· ve kterém n značí totéž co nahoře, dcketalizuje působením kyselých činidel ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla v rozmezí teplot 0 až 80 °C, a ve stupni 6 se získaný keton vzorce IX nakonec redukuje asymetrickými borovými činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -20 až +50 °C.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 1 jako alkylenglykolu vzorce ÍÍI použije ethylenglykolu.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 1 jako kyselého katalyzátoru v horkém rozpouštědle nemísitelném s vodou použije kyseliny p-toluensulfonové ve vroucím toluenu.
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 jako Lewisovské kyseliny použije chloridu titaničitého nebo chloridu isopropoxytitaničitého v množství 1 až 2 ekvivalentů, a jako silné organické báze diisopropylethylaminu v množství 2 až 5 ekvivalentů.
  5. 5. Způsob podle nároků 1 a 4, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 použije jako inertního organického rozpouštědla dichlormethanu, toluenu nebo terc-butylmethylctheru v rozmezí teplot -40 až +0 °C, výhodně při -35 až -20 °C.
  6. 6. Způsob podle nároků 1,4 a 5, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 nejprve připravuje in silu silyl-itnin vzorce V.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 3 cyklizacc provádí působením bis-trimcthylsilylacetamidu a katalytického množství fluoridu, přednostně telrabutylamonium fluoridu v inertním organickém rozpouštědle, jako je terč4 4
    4 4 • · • 4 • 44« 44 · • 4 4 4 4 4
    4 · 4 · · * • 4 4 4 4 ··
    44 4444 44 ·· butylmethylether, tetrahydrofuran, toluen, nebo dichlormethan, v rozmezí teplot -20 až 50 °C, přednostně při -5 až +10 DC.
  8. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 4 desilylace provádí v tetrahydrofuranu nebo tcrc.-butylmethyletheru, v rozmezí teplot -10 až +40 °C, přednostně při -5 až +15 °C.
  9. 9. Způsob podle nároků 1,7 a 8, vyznačující se tím, že se stupně 3 a 4 provádí one-pot způsobem.
  10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, žc se ve stupni 5 k deacetalizaci použije kyselého činidla, jako jc kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina octová, vc směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, aceton, nebo isobutymethylketon, v rozmezí teplot 0 až 80 °C, výhodně při 50 až 70 °C.
  11. 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 6 redukce provádí asymetricky borovými činidly, jako je např. diboran v přítomnosti chirálního ligandů (/ř)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinu v množství 1 až 20 mol% v inertním organickém rozpouštědle, např. v tetrahydrofuranu, terc-butylmethyletheru, toluenu nebo dichlormethanu, v rozmezí teplot -20 až +40 °C.
  12. 12. Acetal-oxazolididy obecného vzorce IV ve kterém n značí totéž co v nároku 1.
  13. 13. Amino-oxazolididy obecného vzorce VI
CZ20070170A 2007-03-02 2007-03-02 Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu CZ302395B6 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20070170A CZ302395B6 (cs) 2007-03-02 2007-03-02 Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu
PCT/CZ2008/000023 WO2008106900A1 (en) 2007-03-02 2008-03-03 Method of manufacturing (3r, 4s) -1- (4-fluorophenyl) -3- [ (3s) -3- (4 -fluorophenyl) -3-hydroxypropyl) ] -4- (4-hyd roxyphenyl) -2-azetidinone

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20070170A CZ302395B6 (cs) 2007-03-02 2007-03-02 Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2007170A3 true CZ2007170A3 (cs) 2008-10-22
CZ302395B6 CZ302395B6 (cs) 2011-04-27

Family

ID=39432207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20070170A CZ302395B6 (cs) 2007-03-02 2007-03-02 Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ302395B6 (cs)
WO (1) WO2008106900A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0501164A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-30 Richter Gedeon Nyrt New industrial process for the production of ezetimibe
US9388440B2 (en) 2009-04-01 2016-07-12 Mylan Laboratories Limited Enzymatic process for the preparation of (S)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy-1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of Ezetimibe and further conversion to Ezetimibe
ES2372460B1 (es) 2010-07-09 2012-11-16 Moehs Ibérica S.L. Nuevo método para la preparación de ezetimiba.
WO2012076030A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 Pharmathen S.A. Process for the preparation of intermediate compounds useful in the preparation of ezetimibe
CN102731489B (zh) * 2011-04-11 2016-10-26 天津药物研究院有限公司 一种依折麦布关键中间体的制备方法
CN103159751A (zh) * 2011-12-13 2013-06-19 重庆华邦胜凯制药有限公司 苯酮酸酰胺缩酮衍生物的制备方法
CN104003921A (zh) * 2014-05-06 2014-08-27 南通常佑药业科技有限公司 一种依泽替米贝中间体的制备方法
CN104513187B (zh) * 2015-01-09 2017-05-31 安润医药科技（苏州）有限公司 依折麦布及其中间体的合成方法
CN107118144B (zh) * 2016-02-24 2020-04-10 上海医药工业研究院 依替米贝及其中间体的还原制备工艺

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5886171A (en) * 1996-05-31 1999-03-23 Schering Corporation 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones
DE102004025072A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Diphenyl-azetidinon-Derivaten
EP1893570A4 (en) * 2005-06-22 2009-12-23 Reddy Manne Satynarayana IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF EZETIMIBE
HUP0501164A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-30 Richter Gedeon Nyrt New industrial process for the production of ezetimibe
DE602006009845D1 (de) * 2005-12-22 2009-11-26 Medichem Sa Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten für die herstellung von ezetimibe

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008106900A1 (en) 2008-09-12
WO2008106900A8 (en) 2008-11-06
CZ302395B6 (cs) 2011-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2007170A3 (cs) Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu
JP4616620B2 (ja) アゼチジノンの合成プロセス
US6207822B1 (en) Process for the synthesis of azetidinones
JP2840452B2 (ja) アゼチジノンの合成方法
KR101156588B1 (ko) 에제티밉의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
FR2550533A1 (fr) Procede pour la fabrication de derives de type penem
EA017362B1 (ru) Промежуточные соединения для получения (3r,4s)-1-(4-фторфенил)-3-[(3s)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-гидроксифенил)-2-азетидинона
KR20040077883A (ko) 유기 화합물의 제조 방법
WO2009067960A2 (en) A method of manufacturing (3r,4s)-l-(4-fluorophenyl)-3-[(3s)-3-(4-fluorophenyl)-3- hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone and its intermediates
WO2009140932A2 (en) Method of producing (3r,4s)-l-(4-fluorophenyl)-3-[(3s)-3-(4-fluorophenyl)- hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
JP4139334B2 (ja) 新規ボロネートエステル
JP2007538041A (ja) ジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法
JPS6117586A (ja) カルバペネムおよびペネム抗生物質の合成に有用な中間体ならびにその製造法
EP2726515B1 (fr) Reactif organostannique alcoxyle supporte, preparation et utilisation pour la synthese de tetrazoles en phase heterogene
JPH066570B2 (ja) ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造法
JPWO2008020597A1 (ja) １−メチルカルバペネム類製造中間体の製造方法
KR100502833B1 (ko) 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법
US4740595A (en) Preparation of azetidinones via N-protected oxirancecarboxamide intermediates
JP3748933B2 (ja) １−置換アゼチジノン誘導体の製造法
JP3475259B2 (ja) ５−アルコキシヒダントイン類の製造方法
KR100283608B1 (ko) 1-베타메틸-2-포르밀카바페넴유도체의제조방법
JP5059355B2 (ja) オキサゾリジン誘導体の製造方法
JPH0572396B2 (cs)
JP2921051B2 (ja) ３―ヒドロキシブチルスルフィド誘導体の製造方法
JPH06145119A (ja) 光学活性なβ−アミノ酸エステルの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150302