JP2840452B2 - アゼチジノンの合成方法 - Google Patents
アゼチジノンの合成方法Info
- Publication number
- JP2840452B2 JP2840452B2 JP7504054A JP50405495A JP2840452B2 JP 2840452 B2 JP2840452 B2 JP 2840452B2 JP 7504054 A JP7504054 A JP 7504054A JP 50405495 A JP50405495 A JP 50405495A JP 2840452 B2 JP2840452 B2 JP 2840452B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- group
- amino
- phenyl
- benzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
Description
【発明の詳細な説明】 背景 本発明は低コレステロール血症薬としておよびペネム
の合成用中間体として有用なアゼチジノンの製造方法に
関する。
の合成用中間体として有用なアゼチジノンの製造方法に
関する。
WO93/02048にはアゼチジノンを製造するための立体選
択的方法が記載されている。Ｃ−３およびＣ−４位置の
置換基がトランス相対立体化学構造を有するアゼチジノ
ンを製造する１つの方法は、キラル補助体としてオキサ
ゾリジノンを使用する方法においてカルボン酸、アルデ
ヒドおよびアミンから製造されるヒドロキシアミドを環
化することよりなる。記載の方法は次の工程よりなる： （ａ）カルボン酸を塩素化剤と反応させ； （ｂ）キラルオキサゾリジノン、好ましくはＲ−（＋）
−４−ベンジルオキサゾリジノンを、強塩基または第３
アミン塩基で脱プロトン化し、そして得られる陰イオン
を段階（ａ）の生成物で処理し； （ｃ）段階（ｂ）の生成物を （ｉ）ジアルキル硼素トリフレートおよび第３アミン
塩基；または （ii）TiCl4およびテトラメチルエチレンジアミン（T
MEDA）またはTMEDAとトリエチルアミンとの混合物 のいずれかでエノール化し、次にアルデヒドと縮合し； （ｄ）段階（ｃ）の生成物を塩基および過酸化水素で加
水分解し； （ｅ）任意に活性化剤を加えて、脱水性カップリング剤
で処理することによって、段階（ｄ）の生成物をアミン
と縮合し；そして （ｆ）段階（ｅ）の生成物を （ｉ）ジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリ
アルキルホスフィン；または （ii）塩化ジ−もしくはトリ−クロロベンゾイル、塩
基および相転移触媒の水溶液、次いで得られるジ−また
はトリ−クロロベンゾエートを塩基および相転移触媒の
水溶液で処理する；または （iii）ジアルキルクロロホスフェート、塩基および
相転移触媒の水溶液；または （iv）塩化ジ−もしくはトリ−クロロベンゾイルおよ
び金属水素化物、と反応させることによって段階（ｅ）
の生成物を環化する。
択的方法が記載されている。Ｃ−３およびＣ−４位置の
置換基がトランス相対立体化学構造を有するアゼチジノ
ンを製造する１つの方法は、キラル補助体としてオキサ
ゾリジノンを使用する方法においてカルボン酸、アルデ
ヒドおよびアミンから製造されるヒドロキシアミドを環
化することよりなる。記載の方法は次の工程よりなる： （ａ）カルボン酸を塩素化剤と反応させ； （ｂ）キラルオキサゾリジノン、好ましくはＲ−（＋）
−４−ベンジルオキサゾリジノンを、強塩基または第３
アミン塩基で脱プロトン化し、そして得られる陰イオン
を段階（ａ）の生成物で処理し； （ｃ）段階（ｂ）の生成物を （ｉ）ジアルキル硼素トリフレートおよび第３アミン
塩基；または （ii）TiCl4およびテトラメチルエチレンジアミン（T
MEDA）またはTMEDAとトリエチルアミンとの混合物 のいずれかでエノール化し、次にアルデヒドと縮合し； （ｄ）段階（ｃ）の生成物を塩基および過酸化水素で加
水分解し； （ｅ）任意に活性化剤を加えて、脱水性カップリング剤
で処理することによって、段階（ｄ）の生成物をアミン
と縮合し；そして （ｆ）段階（ｅ）の生成物を （ｉ）ジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリ
アルキルホスフィン；または （ii）塩化ジ−もしくはトリ−クロロベンゾイル、塩
基および相転移触媒の水溶液、次いで得られるジ−また
はトリ−クロロベンゾエートを塩基および相転移触媒の
水溶液で処理する；または （iii）ジアルキルクロロホスフェート、塩基および
相転移触媒の水溶液；または （iv）塩化ジ−もしくはトリ−クロロベンゾイルおよ
び金属水素化物、と反応させることによって段階（ｅ）
の生成物を環化する。
WO93/02048の別の方法では、上記のようなトランス相
対立体化学構造を有するアゼチジノンは、キラル補助体
としてオキサゾリジノン、好ましくはＳ−フェニル−オ
キサゾリジノンを使用する方法においてカルボン酸およ
びイミンから製造したβ−アミノアミド誘導体を環化す
ることによって製造される。この方法は次の段階よりな
る： （ａ）カルボン酸を塩素化剤と反応させ； （ｂ）キラルオキサゾリジノン、好ましくはＳ−フェニ
ル−オキサゾリジノンを、強塩基または第３アミン塩基
で脱プロトン化し、そして得られる陰イオンを段階
（ａ）の生成物で処理し； （ｃ）段階（ｂ）の生成物をTiCl4およびテトラメチル
エチレンジアミン（TMEDA）でエノール化し、次にイミ
ンと縮合し、そして； （ｄ）強非求核性塩基、好ましくはアルカリ金属ビスト
リメチルシリルアミドで処理することによって段階
（ｃ）の生成物を環化する。
対立体化学構造を有するアゼチジノンは、キラル補助体
としてオキサゾリジノン、好ましくはＳ−フェニル−オ
キサゾリジノンを使用する方法においてカルボン酸およ
びイミンから製造したβ−アミノアミド誘導体を環化す
ることによって製造される。この方法は次の段階よりな
る： （ａ）カルボン酸を塩素化剤と反応させ； （ｂ）キラルオキサゾリジノン、好ましくはＳ−フェニ
ル−オキサゾリジノンを、強塩基または第３アミン塩基
で脱プロトン化し、そして得られる陰イオンを段階
（ａ）の生成物で処理し； （ｃ）段階（ｂ）の生成物をTiCl4およびテトラメチル
エチレンジアミン（TMEDA）でエノール化し、次にイミ
ンと縮合し、そして； （ｄ）強非求核性塩基、好ましくはアルカリ金属ビスト
リメチルシリルアミドで処理することによって段階
（ｃ）の生成物を環化する。
発明の概要 本発明は、中性条件下でアゼチジノンを製造するため
の簡単で高収率の方法を提供する。アゼチジノンはWO93
/02048およびPCT国際出願PCT/US94/00421に記載のよう
に低コレステロール血症薬として有用であり、そしてま
た抗菌剤の公知のグループであるペネムの合成における
中間体として有用である。この方法はＣ−３およびＣ−
４位置の各々で任意にモノ−、ジ−または非置換され、
そして環窒素で置換されているアゼチジノンの製造に応
用しうる。この方法によって製造されるＣ−3,C−４ジ
置換アゼチジノンの立体化学構造は出発物質によって決
まる：ラセミ、立体特異または光学対掌化合物は、相当
する出発物質を用いるときに得られる。特に、この方法
はＣ−３およびＣ−４位置で置換され、そして環窒素で
任意に置換されたアゼチジノンの立体特異的な製造に有
用である。
の簡単で高収率の方法を提供する。アゼチジノンはWO93
/02048およびPCT国際出願PCT/US94/00421に記載のよう
に低コレステロール血症薬として有用であり、そしてま
た抗菌剤の公知のグループであるペネムの合成における
中間体として有用である。この方法はＣ−３およびＣ−
４位置の各々で任意にモノ−、ジ−または非置換され、
そして環窒素で置換されているアゼチジノンの製造に応
用しうる。この方法によって製造されるＣ−3,C−４ジ
置換アゼチジノンの立体化学構造は出発物質によって決
まる：ラセミ、立体特異または光学対掌化合物は、相当
する出発物質を用いるときに得られる。特に、この方法
はＣ−３およびＣ−４位置で置換され、そして環窒素で
任意に置換されたアゼチジノンの立体特異的な製造に有
用である。
広義には、本発明はβ−（置換−アミノ）アミド、β
−（置換−アミノ）酸エステルまたはβ−（置換−アミ
ノ）チオールカルボン酸エステルをシリル化剤および環
化剤と反応させることよりなるアゼチジノンの製造方法
に関する。
−（置換−アミノ）酸エステルまたはβ−（置換−アミ
ノ）チオールカルボン酸エステルをシリル化剤および環
化剤と反応させることよりなるアゼチジノンの製造方法
に関する。
さらに詳しくは、本発明はシリル化剤および弗化物イ
オン触媒環化剤を、 ｉ）カルバモイル部分がＢ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｂは （式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（C1−C6アル
キル）−であり;Yは＝Ｏまたは＝Ｓであり；R12およびR
13は独立してC1−C6アルキル、フェニル、ナフチル、置
換フェニル、置換ナフチル、低級アルコキシカルボニル
およびベンジルよりなる群から選択され、ここでフェニ
ルおよびナフチル上の置換基は低級アルキル、フェニル
およびベンジルよりなる群から選択される１−３個の置
換基であるか、あるいはR12またはR13の一方は上記定義
通りであり、他方は水素である）よりなる群から選択さ
れる脱プロント化キラル補助体であるか；あるいはＢは
（R14）（R15）Ｎ−（式中、R14およびR15は独立して低
級アルキル、アリールおよびベンジルよりなる群から選
択される）である］ である、β−（置換−アミノ）アミド、 ii）カルボン酸エステル部分がR14−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
（式中、R14は低級アルキル、アリールまたはベンジル
である）である、β−（置換−アミノ）酸エステル；お
よび iii）チオールカルボン酸エステル部分がR14−Ｓ−Ｃ
（Ｏ）−（R14は低級アルキル、アリールまたはベンジ
ルである）である、β−（置換−アミノ）チオールカル
ボン酸エステル、 よりなる群から選択される適当に保護された化合物と反
応させることよりなる、アゼチジノンの製造方法に関す
る。
オン触媒環化剤を、 ｉ）カルバモイル部分がＢ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｂは （式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（C1−C6アル
キル）−であり;Yは＝Ｏまたは＝Ｓであり；R12およびR
13は独立してC1−C6アルキル、フェニル、ナフチル、置
換フェニル、置換ナフチル、低級アルコキシカルボニル
およびベンジルよりなる群から選択され、ここでフェニ
ルおよびナフチル上の置換基は低級アルキル、フェニル
およびベンジルよりなる群から選択される１−３個の置
換基であるか、あるいはR12またはR13の一方は上記定義
通りであり、他方は水素である）よりなる群から選択さ
れる脱プロント化キラル補助体であるか；あるいはＢは
（R14）（R15）Ｎ−（式中、R14およびR15は独立して低
級アルキル、アリールおよびベンジルよりなる群から選
択される）である］ である、β−（置換−アミノ）アミド、 ii）カルボン酸エステル部分がR14−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
（式中、R14は低級アルキル、アリールまたはベンジル
である）である、β−（置換−アミノ）酸エステル；お
よび iii）チオールカルボン酸エステル部分がR14−Ｓ−Ｃ
（Ｏ）−（R14は低級アルキル、アリールまたはベンジ
ルである）である、β−（置換−アミノ）チオールカル
ボン酸エステル、 よりなる群から選択される適当に保護された化合物と反
応させることよりなる、アゼチジノンの製造方法に関す
る。
あるいは、Ｂが上記定義通りの脱プロトン化キラル補
助体であるとき、環化はキラル補助体の１価の塩、すな
わち式： （式中、Ｘ、Ｙ、R12およびR13は上記定義通りであり、
Ｚは、アリールアルキル−アルキルアンモニウム、アリ
ール−アルキルアンモニウムおよびテトラアルキルアン
モニウムのような第４アンモニウム陽イオンまたはこれ
らの混合物およびアルカリ金属よりなる群から選択され
る） の化合物を加えることによって行うことができる。アリ
ールアルキル−アルキルアンモニウム基の例はベンジル
トリエチル−アンモニウムおよびベンジル−トリメチル
アンモニウムであり；アリール−アルキルアンモニウム
の例はフェニルトリエチルアンモニウムおよびフェニル
トリメチルアンモニウムであり；代表的なテトラアルキ
ルアンモニウム基は炭素原子数１−６のアルキル基を含
み、例えばテトラｎ−ブチルアンモニウムであり、代表
的なアルカリ金属はナトリウム、カリウム、セシウムお
よびリチウムである。
助体であるとき、環化はキラル補助体の１価の塩、すな
わち式： （式中、Ｘ、Ｙ、R12およびR13は上記定義通りであり、
Ｚは、アリールアルキル−アルキルアンモニウム、アリ
ール−アルキルアンモニウムおよびテトラアルキルアン
モニウムのような第４アンモニウム陽イオンまたはこれ
らの混合物およびアルカリ金属よりなる群から選択され
る） の化合物を加えることによって行うことができる。アリ
ールアルキル−アルキルアンモニウム基の例はベンジル
トリエチル−アンモニウムおよびベンジル−トリメチル
アンモニウムであり；アリール−アルキルアンモニウム
の例はフェニルトリエチルアンモニウムおよびフェニル
トリメチルアンモニウムであり；代表的なテトラアルキ
ルアンモニウム基は炭素原子数１−６のアルキル基を含
み、例えばテトラｎ−ブチルアンモニウムであり、代表
的なアルカリ金属はナトリウム、カリウム、セシウムお
よびリチウムである。
β−（置換−アミノ）アミドが上の（ｉ）で定義した
ような脱プロトン化キラル補助体を含む出発物質を用い
るプロセスでは、非キラル補助体、すなわちR12およびR
13の各々が水素である上記定義通りの補助体を用いるこ
ともできる。出発物質に非キラル補助体を用いるプロセ
スでは、環化に弗化物イオン触媒またはキラルもしくは
非キラル補助体の塩のいずれかを用いることができる。
また、非キラル補助体の塩は、キラル補助体を含む出発
物質を用いるプロセスにおける環化剤として使用するこ
ともできる。
ような脱プロトン化キラル補助体を含む出発物質を用い
るプロセスでは、非キラル補助体、すなわちR12およびR
13の各々が水素である上記定義通りの補助体を用いるこ
ともできる。出発物質に非キラル補助体を用いるプロセ
スでは、環化に弗化物イオン触媒またはキラルもしくは
非キラル補助体の塩のいずれかを用いることができる。
また、非キラル補助体の塩は、キラル補助体を含む出発
物質を用いるプロセスにおける環化剤として使用するこ
ともできる。
本発明の特に好ましい具体例は、アゼチジノン、特に
構造式Ｉ ［式中、 Ｑは水素、低級アルキル、フェニル−（CH2）0-3また
は（Ｗ−置換）フェニル−（CH2）0-3であり； Ｒはフェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置
換ナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ
−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールまた
はＷ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、ここでヘ
テロアリールはピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニ
ル、並びに窒素含有ヘテロアリールの場合はそのＮ酸化
物よりなる群から選択され； R1およびR2は独立してＨまたはＲから選択され； Ｗは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキ
シ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキ
シイミノ）低級アルキル、低級アルキレンジオイル、低
級アルキル低級アルキレンジオイル、アリルオキシ、−
CF3，−OCF3、ベンジル、R3−ベンジル、ベンジルオキ
シ、R3−ベンジルオキシ、フェノキシ、R3−フェノキ
シ、ジオキソラニル、NO2、−NR4R5、NR4R5（低級アル
キル）−、NR4R5（低級アルコキシ）−、OH、ハロゲ
ノ、−NHC(O)R6、−NHC(O)OR6、R7O2SNH−、（R7O2S）2
N−、−Ｓ（Ｏ）2NH2、−Ｓ（Ｏ）0-2R4、ｔ−ブチルジ
メチル−シリルオキシメチル、 −Ｃ（Ｏ）R8、 よりなる群から独立して選択される１−３個の置換基で
あり； ＡおよびＤは独立して結合；C3−C6シクロアルキレ
ン；C1−C10アルキレン；C2−C10アルケニレン；C2−C
10アルキニレン；独立してフェニル、Ｗ−置換フェニ
ル、ヘテロアリールおよびＷ−置換ヘテロアリール（ヘ
テロアリールは上で定義した通りである）から選択され
る１つ以上の置換基で置換された定義通りのアルキレ
ン、アルケニレンもしくはアルキニレン鎖；−Ｏ−、−
Ｓ−、−SO−、−SO2−、−NR8−、−Ｃ（Ｏ）−、C3−
C6シクロアルキレン、フェニレン、Ｗ−置換フェニレ
ン、ヘテロアリーレンおよびＷ−置換ヘテロアリーレン
よりなる群から独立して選択される１つ以上の基により
中断された定義通りのアルキレン、アルケニレンもしく
はアルキニレン鎖；またはフェニル、Ｗ−置換フェニ
ル、ヘテロアリールおよびＷ−置換ヘテロアリールより
なる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換
された定義通りの中断されたアルキレン、アルケニレン
もしくはアルキニレン鎖であるか；あるいはR2−Ｄはハ
ロゲノ、OH、低級アルコキシ、−OC（Ｏ）R6、−NR
4R5、−SHおよび−Ｓ（低級アルキル）よりなる群から
選択され； R3は低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO2、
−NR4R5、OHまたはハロゲノよりなる群から独立して選
択される１−３個の基であり； R4およびR5はＨおよび低級アルキルから独立して選択
され； R6は低級アルキル、フェニル、R3−フェニル、ベンジ
ルまたはR3−ベンジルであり； R7はＨ、OH、低級アルキル、フェノキシ、ベンジル、
R3−フェニルまたはR3−ベンジルであり； R8はOH、アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシ、 −NR4R5、低級アルキル、フェニルまたはR3−フェニル
であり； R9は−Ｏ−、−CH2−、−NH−または−Ｎ（低級アル
キル）−であり； あるいはＱおよびR2−Ｄは一緒になって基； （式中、 R16およびR17は独立して−CH2−、−CH（低級アルキ
ル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）−、−CH＝CH−およ
び−Ｃ（低級アルキル）＝CH−よりなる群から選択され
るか；あるいはR18が隣接するR16と一緒になって、また
はR18が隣接するR17と一緒になって−CH＝CH−または−
CH＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し； ｕおよびｖは独立して０、１、２、または３であり、
但し、共にゼロではなく；またR16が−CH＝CH−または
−Ｃ（低級アルキル）＝CH−であるとき、ｖは１であ
り；R17が−CH＝CH−または−Ｃ（低級アルキル）＝CH
−であるとき、ｕは１であり;vが２または３であると
き、R16は同じものでも異なるものでもよく;uが２また
は３であるとき、R17は同じものでも異なるものでもよ
く；そして ｑは０、１、２、３、４、５または６である） を形成する］ で表されるEO93/02048およびPCT/US94/00421に記載の立
体特異的アゼチジノンの製造方法に関するものであっ
て、式II （式中、Ａ、Ｄ、Ｑ、Ｒ、R1およびR2は上記定義通りで
あり、そしてＧはＢ、（R14）−Ｏ−または（R14）−Ｓ
−であり、ＢおよびR14は上記定義通りである） の化合物をシリル化剤および弗化物イオン触媒環化剤と
反応させるか、あるいはＢがキラル補助体であるである
ときは、シリル化剤およびこのキラル補助体の塩と反応
させることよりなり、但し、置換基Ａ、Ｄ、Ｑ、Ｒ、R1
およびR2が−NH2、−SHおよび−OHよりなる群から選択
される置換基を含む場合、これらの置換基はシリル化剤
との反応前に適当に保護される、上記の方法に関する。
本発明の特に好ましい具体例は、式Ｑが水素であり、置
換基R2−ＤおよびR1−Ａ−がトランス相対立体化学構造
を有する式Ｉの化合物の製造法であって、式IIa （式中、Ａ、Ｄ、Ｒ、R1およびR2は上記定義通りであ
り、ＧはＢ、（R14）−Ｏ−または（R14）−Ｓ−であ
り、ＢおよびR14は上記定義通りである） の化合物を、シリル化剤および弗化物イオン触媒環化剤
と反応させるか、あるいはＢがキラル補助体であると
き、シリル化剤および上記キラル補助体の塩と反応さ
せ、但し、置換基Ａ、Ｄ、Ｒ、R1およびR2が−NH2、−S
Hおよび−OHよりなる群から選択される置換基を含む場
合、これらの置換基はシリル化剤との反応前に適当に保
護されるのが好ましい、上記の方法に関する。
構造式Ｉ ［式中、 Ｑは水素、低級アルキル、フェニル−（CH2）0-3また
は（Ｗ−置換）フェニル−（CH2）0-3であり； Ｒはフェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置
換ナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ
−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールまた
はＷ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、ここでヘ
テロアリールはピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニ
ル、並びに窒素含有ヘテロアリールの場合はそのＮ酸化
物よりなる群から選択され； R1およびR2は独立してＨまたはＲから選択され； Ｗは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキ
シ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキ
シイミノ）低級アルキル、低級アルキレンジオイル、低
級アルキル低級アルキレンジオイル、アリルオキシ、−
CF3，−OCF3、ベンジル、R3−ベンジル、ベンジルオキ
シ、R3−ベンジルオキシ、フェノキシ、R3−フェノキ
シ、ジオキソラニル、NO2、−NR4R5、NR4R5（低級アル
キル）−、NR4R5（低級アルコキシ）−、OH、ハロゲ
ノ、−NHC(O)R6、−NHC(O)OR6、R7O2SNH−、（R7O2S）2
N−、−Ｓ（Ｏ）2NH2、−Ｓ（Ｏ）0-2R4、ｔ−ブチルジ
メチル−シリルオキシメチル、 −Ｃ（Ｏ）R8、 よりなる群から独立して選択される１−３個の置換基で
あり； ＡおよびＤは独立して結合；C3−C6シクロアルキレ
ン；C1−C10アルキレン；C2−C10アルケニレン；C2−C
10アルキニレン；独立してフェニル、Ｗ−置換フェニ
ル、ヘテロアリールおよびＷ−置換ヘテロアリール（ヘ
テロアリールは上で定義した通りである）から選択され
る１つ以上の置換基で置換された定義通りのアルキレ
ン、アルケニレンもしくはアルキニレン鎖；−Ｏ−、−
Ｓ−、−SO−、−SO2−、−NR8−、−Ｃ（Ｏ）−、C3−
C6シクロアルキレン、フェニレン、Ｗ−置換フェニレ
ン、ヘテロアリーレンおよびＷ−置換ヘテロアリーレン
よりなる群から独立して選択される１つ以上の基により
中断された定義通りのアルキレン、アルケニレンもしく
はアルキニレン鎖；またはフェニル、Ｗ−置換フェニ
ル、ヘテロアリールおよびＷ−置換ヘテロアリールより
なる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換
された定義通りの中断されたアルキレン、アルケニレン
もしくはアルキニレン鎖であるか；あるいはR2−Ｄはハ
ロゲノ、OH、低級アルコキシ、−OC（Ｏ）R6、−NR
4R5、−SHおよび−Ｓ（低級アルキル）よりなる群から
選択され； R3は低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO2、
−NR4R5、OHまたはハロゲノよりなる群から独立して選
択される１−３個の基であり； R4およびR5はＨおよび低級アルキルから独立して選択
され； R6は低級アルキル、フェニル、R3−フェニル、ベンジ
ルまたはR3−ベンジルであり； R7はＨ、OH、低級アルキル、フェノキシ、ベンジル、
R3−フェニルまたはR3−ベンジルであり； R8はOH、アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシ、 −NR4R5、低級アルキル、フェニルまたはR3−フェニル
であり； R9は−Ｏ−、−CH2−、−NH−または−Ｎ（低級アル
キル）−であり； あるいはＱおよびR2−Ｄは一緒になって基； （式中、 R16およびR17は独立して−CH2−、−CH（低級アルキ
ル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）−、−CH＝CH−およ
び−Ｃ（低級アルキル）＝CH−よりなる群から選択され
るか；あるいはR18が隣接するR16と一緒になって、また
はR18が隣接するR17と一緒になって−CH＝CH−または−
CH＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し； ｕおよびｖは独立して０、１、２、または３であり、
但し、共にゼロではなく；またR16が−CH＝CH−または
−Ｃ（低級アルキル）＝CH−であるとき、ｖは１であ
り；R17が−CH＝CH−または−Ｃ（低級アルキル）＝CH
−であるとき、ｕは１であり;vが２または３であると
き、R16は同じものでも異なるものでもよく;uが２また
は３であるとき、R17は同じものでも異なるものでもよ
く；そして ｑは０、１、２、３、４、５または６である） を形成する］ で表されるEO93/02048およびPCT/US94/00421に記載の立
体特異的アゼチジノンの製造方法に関するものであっ
て、式II （式中、Ａ、Ｄ、Ｑ、Ｒ、R1およびR2は上記定義通りで
あり、そしてＧはＢ、（R14）−Ｏ−または（R14）−Ｓ
−であり、ＢおよびR14は上記定義通りである） の化合物をシリル化剤および弗化物イオン触媒環化剤と
反応させるか、あるいはＢがキラル補助体であるである
ときは、シリル化剤およびこのキラル補助体の塩と反応
させることよりなり、但し、置換基Ａ、Ｄ、Ｑ、Ｒ、R1
およびR2が−NH2、−SHおよび−OHよりなる群から選択
される置換基を含む場合、これらの置換基はシリル化剤
との反応前に適当に保護される、上記の方法に関する。
本発明の特に好ましい具体例は、式Ｑが水素であり、置
換基R2−ＤおよびR1−Ａ−がトランス相対立体化学構造
を有する式Ｉの化合物の製造法であって、式IIa （式中、Ａ、Ｄ、Ｒ、R1およびR2は上記定義通りであ
り、ＧはＢ、（R14）−Ｏ−または（R14）−Ｓ−であ
り、ＢおよびR14は上記定義通りである） の化合物を、シリル化剤および弗化物イオン触媒環化剤
と反応させるか、あるいはＢがキラル補助体であると
き、シリル化剤および上記キラル補助体の塩と反応さ
せ、但し、置換基Ａ、Ｄ、Ｒ、R1およびR2が−NH2、−S
Hおよび−OHよりなる群から選択される置換基を含む場
合、これらの置換基はシリル化剤との反応前に適当に保
護されるのが好ましい、上記の方法に関する。
詳細な説明 ここで使用するβ−（置換−アミノ）アミド、β−
（置換−アミノ）酸エステルおよびβ−（置換−アミ
ノ）チオールカルボン酸エステルという用語は、窒素が
β−炭素に、水素分子におよび非水素置換基に結合して
いる化合物である第２アミンを指すβ−アミノアミド、
β−アミノ酸エステルおよびβ−アミノチオールカルボ
ン酸エステルを意味する。
（置換−アミノ）酸エステルおよびβ−（置換−アミ
ノ）チオールカルボン酸エステルという用語は、窒素が
β−炭素に、水素分子におよび非水素置換基に結合して
いる化合物である第２アミンを指すβ−アミノアミド、
β−アミノ酸エステルおよびβ−アミノチオールカルボ
ン酸エステルを意味する。
「アリール」とはフェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフ
チルまたはＷ−置換ナフチルを意味する。
チルまたはＷ−置換ナフチルを意味する。
ここで使用する「低級アルキル」という用語は、炭素
原子数１−６の直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、
「低級アルコキシ」は同様に炭素原子数１−６のアルコ
キシ基を意味し； 「アルケニル」は、鎖に１つ以上の共役または非共役
二重結合を有する線状または枝分かれ炭素鎖を意味し、
そして「アルカジエニル」は鎖に２つの二重結合を有す
る鎖を意味し； 同様に、「アルキニル」は鎖に１つ以上の三重結合を
有する線状または枝分かれ炭素鎖を意味する。
原子数１−６の直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、
「低級アルコキシ」は同様に炭素原子数１−６のアルコ
キシ基を意味し； 「アルケニル」は、鎖に１つ以上の共役または非共役
二重結合を有する線状または枝分かれ炭素鎖を意味し、
そして「アルカジエニル」は鎖に２つの二重結合を有す
る鎖を意味し； 同様に、「アルキニル」は鎖に１つ以上の三重結合を
有する線状または枝分かれ炭素鎖を意味する。
アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖が２つの他
のものと結合する場合、従って２価である場合、アルキ
レン、アルケニレンおよびアルキニレンという用語を用
いる。
のものと結合する場合、従って２価である場合、アルキ
レン、アルケニレンおよびアルキニレンという用語を用
いる。
「シクロアルキル」は炭素原子数３−６の飽和炭素環
を意味し、「シクロアルキレン」は相当する２価の環を
意味し、他の基に結合する場合は全ての位置異性体を含
む。
を意味し、「シクロアルキレン」は相当する２価の環を
意味し、他の基に結合する場合は全ての位置異性体を含
む。
「ハロゲノ」は弗素、塩素、臭素またはヨウ素基を意
味する。
味する。
「ヘテロアリール」は上記定義通りのヘテロアリール
基に対する全ての位置異性体を含み、例えば、２−ピリ
ジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを含む。ベンゾ
縮合ヘテロアリールは、ベンゼン基がヘテロアリール環
上の隣接炭素原子に結合することによって形成される基
を意味し；例はインドリル、キノリル、キナゾリニル、
キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、
ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラニ
ルである。
基に対する全ての位置異性体を含み、例えば、２−ピリ
ジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを含む。ベンゾ
縮合ヘテロアリールは、ベンゼン基がヘテロアリール環
上の隣接炭素原子に結合することによって形成される基
を意味し；例はインドリル、キノリル、キナゾリニル、
キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、
ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラニ
ルである。
「フェニレン」はオルト、メタまたはパラ配列で結合
した２価フェニル基を意味し、そして「ヘテロアリーレ
ン」は同様に２価ヘテロアリール基を意味し、全ての位
置異性体を含む。
した２価フェニル基を意味し、そして「ヘテロアリーレ
ン」は同様に２価ヘテロアリール基を意味し、全ての位
置異性体を含む。
「（低級アルコキシイミノ）低級アルキル」は基（C1
−C6低級アルコキシ）−Ｎ＝CH−（C1−C5低級アルキ
ル）を意味する。「低級アルキレンジオイル」は式−OC
（Ｏ）（CH2）1-4C（Ｏ）OHの基を意味し、「低級アル
キル低級アルキレンジオイル」は式−OC（Ｏ）（CH2）
1-4C（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）の基を意味する。
−C6低級アルコキシ）−Ｎ＝CH−（C1−C5低級アルキ
ル）を意味する。「低級アルキレンジオイル」は式−OC
（Ｏ）（CH2）1-4C（Ｏ）OHの基を意味し、「低級アル
キル低級アルキレンジオイル」は式−OC（Ｏ）（CH2）
1-4C（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）の基を意味する。
R3−ベンジルおよびR3−ベンジルオキシはフェニル環
上で置換されたベンジルおよびベンジルオキシ基を意味
する。
上で置換されたベンジルおよびベンジルオキシ基を意味
する。
ＡおよびＤで定義した通りの炭素鎖は、任意に置換さ
れたフェニルまたはヘテロアリール基によって置換され
ているとき、異なる炭素原子上の独立した置換基、もし
くは１つの炭素原子上の２つの置換基を含んでいても、
またはこれらの両方の場合であってもよい。当業者であ
れば、存在する二重または三重結合の数、鎖の炭素原子
の入れ替えおよび鎖の炭素原子上の置換基の存在が全て
鎖の長さによって決まることを認識するであろう：より
短い炭素鎖はより長い炭素鎖と同じ数の二重もしくは三
重結合、炭素の入れ替えまたは置換基に応じることはで
きない。一般に、不飽和炭素鎖は１−４個の共役または
非共役の二重または三重結合を含む。炭素原子が入れ替
わる場合、１−４個の入れ替え基が存在してもよい。同
様に、鎖の炭素原子が置換されるとき、１−４個の置換
基が存在してもよい。
れたフェニルまたはヘテロアリール基によって置換され
ているとき、異なる炭素原子上の独立した置換基、もし
くは１つの炭素原子上の２つの置換基を含んでいても、
またはこれらの両方の場合であってもよい。当業者であ
れば、存在する二重または三重結合の数、鎖の炭素原子
の入れ替えおよび鎖の炭素原子上の置換基の存在が全て
鎖の長さによって決まることを認識するであろう：より
短い炭素鎖はより長い炭素鎖と同じ数の二重もしくは三
重結合、炭素の入れ替えまたは置換基に応じることはで
きない。一般に、不飽和炭素鎖は１−４個の共役または
非共役の二重または三重結合を含む。炭素原子が入れ替
わる場合、１−４個の入れ替え基が存在してもよい。同
様に、鎖の炭素原子が置換されるとき、１−４個の置換
基が存在してもよい。
ＡおよびＤ中のアルキレン鎖の例はメチレン、エチレ
ン、プロピレン、ブチレンおよびデシレンである。
ン、プロピレン、ブチレンおよびデシレンである。
不飽和ＡおよびＤ基の例はエチレンおよびアセチレン
である。
である。
鎖の炭素原子が入れ替えられているＡおよびＤ基の例
は−CH2CH2O−、−OCH2CH2−、−CH2O−、−CH2CH2CH2O
−、−CH2OCH2−、−CH2CH2OCH2−、−CH2CH2−NH−、
−CH2CH2−Ｎ（CH3）−および−Ｏ−CH2C（Ｏ）−NH−
である。
は−CH2CH2O−、−OCH2CH2−、−CH2O−、−CH2CH2CH2O
−、−CH2OCH2−、−CH2CH2OCH2−、−CH2CH2−NH−、
−CH2CH2−Ｎ（CH3）−および−Ｏ−CH2C（Ｏ）−NH−
である。
この方法によって製造されるアゼチジノン、特に式Ｉ
の化合物は、少なくとも２つの非対称炭素原子を有し、
従って、光学対掌体および回転異性体を含めた全ての異
性体の製造が考えられる。本発明によって製造される化
合物は、ラセミ混合物を含めた、純粋な形または混合し
た形のｄおよびｌ異性体を含む。例えば、式Ｉの化合物
のＡおよびＤが二重結合を含むとき、本発明によって製
造される異性体化合物は幾何異性体も含む。
の化合物は、少なくとも２つの非対称炭素原子を有し、
従って、光学対掌体および回転異性体を含めた全ての異
性体の製造が考えられる。本発明によって製造される化
合物は、ラセミ混合物を含めた、純粋な形または混合し
た形のｄおよびｌ異性体を含む。例えば、式Ｉの化合物
のＡおよびＤが二重結合を含むとき、本発明によって製
造される異性体化合物は幾何異性体も含む。
本方法の成分を加える順序はアゼチジノン生成物の製
造には重要ではない。例えば、出発β−（置換−アミ
ノ）アミド、β−（置換−アミノ）酸エステルまたはβ
−（置換−アミノ）チオールカルボン酸エステルをまず
シリル化剤と反応させ、次に環化剤と反応させても、あ
るいは出発化合物をシリル化剤および環化剤の混合物に
混合してもよい。
造には重要ではない。例えば、出発β−（置換−アミ
ノ）アミド、β−（置換−アミノ）酸エステルまたはβ
−（置換−アミノ）チオールカルボン酸エステルをまず
シリル化剤と反応させ、次に環化剤と反応させても、あ
るいは出発化合物をシリル化剤および環化剤の混合物に
混合してもよい。
シリル化は、出発物質をシリル−エノールエーテルシ
リル化剤、例えばビストリメチルシリルアセトアミド
（BSA）、Ｎ−メチル−Ｏ−トリメチルシリルアセトア
ミドまたはイソ−プロペニルオキシトリメチルシラン、
好ましくはBSAと、適当な不活性有機溶媒中、０−110
℃、好ましくは約20−90℃、さらに好ましくは周囲温度
（例えば、約25℃）で反応させることによって行う。反
応は乾燥不活性雰囲気中で行うのが好ましく、例えば溶
媒は一般的には分子ふるいで乾燥し、反応は窒素下で行
う。シリル化および環化を順次行うとき、すなわちシリ
ル化剤をまず出発物質と反応させるとき、シリル化反応
を約２時間まで続けることができるが、環化段階はシリ
ル化の直後に行うか、あるいはシリル化剤および環化剤
を同時に加えるのが好ましい。
リル化剤、例えばビストリメチルシリルアセトアミド
（BSA）、Ｎ−メチル−Ｏ−トリメチルシリルアセトア
ミドまたはイソ−プロペニルオキシトリメチルシラン、
好ましくはBSAと、適当な不活性有機溶媒中、０−110
℃、好ましくは約20−90℃、さらに好ましくは周囲温度
（例えば、約25℃）で反応させることによって行う。反
応は乾燥不活性雰囲気中で行うのが好ましく、例えば溶
媒は一般的には分子ふるいで乾燥し、反応は窒素下で行
う。シリル化および環化を順次行うとき、すなわちシリ
ル化剤をまず出発物質と反応させるとき、シリル化反応
を約２時間まで続けることができるが、環化段階はシリ
ル化の直後に行うか、あるいはシリル化剤および環化剤
を同時に加えるのが好ましい。
当業者であれば、環化を望ましいように進めるため
に、β−（置換−アミノ）アミド、β−（置換−アミ
ノ）酸エステルまたはβ−（置換−アミノ）チオールカ
ルボン酸エステル出発物質に存在する−NH2、−SHおよ
び−OH置換基は、優先的にシリル化されたり、あるいは
は分子の置換アミノ部分（すなわち、式IIの−NH−Ｒ）
のシリル化に加えてシリル化されたりしない基に変換し
なければならない。当業界で周知の適当な保護基は−NH
2の場合は:t−ブチルジメチルシリル、ベンジル、ベン
ゾイルおよびｔ−ブトキシカルボニルであり；−SHの場
合は：トリフェニルメチルであり；そして−OHの場合
は：低級アルコキシ、例えばメトキシ、ベンジルオキシ
およびｔ−ブチルジメチルシリルである。
に、β−（置換−アミノ）アミド、β−（置換−アミ
ノ）酸エステルまたはβ−（置換−アミノ）チオールカ
ルボン酸エステル出発物質に存在する−NH2、−SHおよ
び−OH置換基は、優先的にシリル化されたり、あるいは
は分子の置換アミノ部分（すなわち、式IIの−NH−Ｒ）
のシリル化に加えてシリル化されたりしない基に変換し
なければならない。当業界で周知の適当な保護基は−NH
2の場合は:t−ブチルジメチルシリル、ベンジル、ベン
ゾイルおよびｔ−ブトキシカルボニルであり；−SHの場
合は：トリフェニルメチルであり；そして−OHの場合
は：低級アルコキシ、例えばメトキシ、ベンジルオキシ
およびｔ−ブチルジメチルシリルである。
分子内環化の触媒に用いられる弗化物イオン源は一般
に第４アルキル−、アリールアルキル−またはアリール
アルキルアルキルアンモニウム弗化物塩またはその水和
物またはその混合物（アルキル−、アリールアルキル−
またはアリールアルキルアルキルアンモニウムはＺにつ
いて上で定義した通りである）、あるいはアルカリ金属
弗化物塩またはその水和物、例えば弗化セシウムまたは
弗化カリウムである。水和第４アンモニウム弗化物塩を
用いるとき、試薬は触媒量、すなわち約１−20モル％、
好ましくは約５モル％で加え、無水第４アンモニウム弗
化物塩を用いるとき、理論量以下の触媒量を加えること
ができる。アルカリ金属弗化物塩を用いるとき、出発β
−アミノ化合物と比べて理論量以下の触媒量で加え、使
用溶媒への試薬の溶解度（試薬が少ないほど、より高い
溶解度が必要である）によって決める。シリル化剤の後
に反応混合物を加えるならば、弗化物試薬はシリル化か
ら得られる反応混合物へ直接加え、約０−110℃、好ま
しくは約20−60℃で約0.5−約６時間、好ましくは約１
時間反応させる。シリル化試薬および弗化物試薬を同時
に加えるとき、反応は同様な反応条件下で行う。
に第４アルキル−、アリールアルキル−またはアリール
アルキルアルキルアンモニウム弗化物塩またはその水和
物またはその混合物（アルキル−、アリールアルキル−
またはアリールアルキルアルキルアンモニウムはＺにつ
いて上で定義した通りである）、あるいはアルカリ金属
弗化物塩またはその水和物、例えば弗化セシウムまたは
弗化カリウムである。水和第４アンモニウム弗化物塩を
用いるとき、試薬は触媒量、すなわち約１−20モル％、
好ましくは約５モル％で加え、無水第４アンモニウム弗
化物塩を用いるとき、理論量以下の触媒量を加えること
ができる。アルカリ金属弗化物塩を用いるとき、出発β
−アミノ化合物と比べて理論量以下の触媒量で加え、使
用溶媒への試薬の溶解度（試薬が少ないほど、より高い
溶解度が必要である）によって決める。シリル化剤の後
に反応混合物を加えるならば、弗化物試薬はシリル化か
ら得られる反応混合物へ直接加え、約０−110℃、好ま
しくは約20−60℃で約0.5−約６時間、好ましくは約１
時間反応させる。シリル化試薬および弗化物試薬を同時
に加えるとき、反応は同様な反応条件下で行う。
あるいは、出発β−アミノ化合物がキラル補助体を含
む化合物を環化するには、上記定義通りのキラル補助体
の塩を触媒中の弗化物イオンの代わりに用いて反応を触
媒してもよい。キラル補助体含有β−アミノ化合物は還
流温度以下の室温で１時間、上記のようなシリル化試薬
と不活性雰囲気、例えばN2の下、適当な不活性溶媒中で
反応させる。キラル補助体の塩は反応混合物へシリル化
剤と同時に加えてもよく、あるいはシリル化から得られ
る反応混合物に触媒量でまたは出発β−アミノ化合物と
較べた理論量で直接加えてもよく、混合物は約０−110
℃、好ましくは約20−60℃でさらに１時間反応させる。
む化合物を環化するには、上記定義通りのキラル補助体
の塩を触媒中の弗化物イオンの代わりに用いて反応を触
媒してもよい。キラル補助体含有β−アミノ化合物は還
流温度以下の室温で１時間、上記のようなシリル化試薬
と不活性雰囲気、例えばN2の下、適当な不活性溶媒中で
反応させる。キラル補助体の塩は反応混合物へシリル化
剤と同時に加えてもよく、あるいはシリル化から得られ
る反応混合物に触媒量でまたは出発β−アミノ化合物と
較べた理論量で直接加えてもよく、混合物は約０−110
℃、好ましくは約20−60℃でさらに１時間反応させる。
弗化物イオンまたはキラル補助体塩プロセスのいずれ
かから得られるアゼチジノンは、適当な標準的な方法、
例えばカラムクロマトグラフィーまたは結晶化によって
精製することができる。
かから得られるアゼチジノンは、適当な標準的な方法、
例えばカラムクロマトグラフィーまたは結晶化によって
精製することができる。
上で使用した「適当な不活性有機溶媒」という用語
は、実施する反応において反応性ではなく、かつ反応体
のための溶媒である有機溶媒または溶媒の組み合わせを
意味する。一般的な適した溶媒はハロゲン化合物、例え
ばジクロロメタン；複素環式化合物、例えばテトラヒド
ロフラン（THF）;DMSO;ジメチルホルムアミド（DMF）；
アセトニトリル；および炭素環式芳香族、例えばトルエ
ンである。好ましいのはトルエン、THFおよびジクロロ
メタンである。
は、実施する反応において反応性ではなく、かつ反応体
のための溶媒である有機溶媒または溶媒の組み合わせを
意味する。一般的な適した溶媒はハロゲン化合物、例え
ばジクロロメタン；複素環式化合物、例えばテトラヒド
ロフラン（THF）;DMSO;ジメチルホルムアミド（DMF）；
アセトニトリル；および炭素環式芳香族、例えばトルエ
ンである。好ましいのはトルエン、THFおよびジクロロ
メタンである。
出発β−（置換−アミノ）アミド、β−（置換−アミ
ノ）酸エステルまたはβ−（置換−アミノ）チオールカ
ルボン酸エステルは公知であるか、あるいは公知の方法
を用いて当業者が製造することができる。Ｂがキラル補
助体の基である式IIおよびIIaのβ−アミドアミド化合
物は、WO93/02048に記載されている。
ノ）酸エステルまたはβ−（置換−アミノ）チオールカ
ルボン酸エステルは公知であるか、あるいは公知の方法
を用いて当業者が製造することができる。Ｂがキラル補
助体の基である式IIおよびIIaのβ−アミドアミド化合
物は、WO93/02048に記載されている。
キラル補助体の塩は公知の方法で製造され、例えば２
−オキサゾリジノンのテトラｎ−ブチルアンモニウム塩
は、THFのような不活性溶媒中、０℃で30分間、キラル
補助体を水素化ナトリウムのような強塩基で脱プロトン
化し、その後、テトラｎ−ブチルアンモニウム塩化物ま
たは臭化物塩を加え、そしてさらに30分間撹拌すること
によって製造することができる。
−オキサゾリジノンのテトラｎ−ブチルアンモニウム塩
は、THFのような不活性溶媒中、０℃で30分間、キラル
補助体を水素化ナトリウムのような強塩基で脱プロトン
化し、その後、テトラｎ−ブチルアンモニウム塩化物ま
たは臭化物塩を加え、そしてさらに30分間撹拌すること
によって製造することができる。
本発明の方法の特に好ましい具体例は式IIbのβ−
（置換−アミノ）アミド、すなわちＧがＢ′である式II
aの化合物、上記のような脱プロトン化キラル補助体の
反応よりなる；本方法から得られるキラル補助体の塩は
再使用のために回収することができるので、出発β−
（置換−アミノ）アミドの一部としてキラル補助体を使
用することは特に望ましいことである。Ｃ−３およびＣ
−４置換基がトランス相対立体化学構造を有する式Ｉの
化合物の製造で例示されるさらに好ましい具体例を反応
経路Ａに示す。このプロセスはＡ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、
R1、R2、R12およびR13が上記定義通りである式IIbの化
合物を、シリル化剤および弗化物イオンと反応させて、
Ｑが水素である式Iaの化合物を製造することよりなる。
（置換−アミノ）アミド、すなわちＧがＢ′である式II
aの化合物、上記のような脱プロトン化キラル補助体の
反応よりなる；本方法から得られるキラル補助体の塩は
再使用のために回収することができるので、出発β−
（置換−アミノ）アミドの一部としてキラル補助体を使
用することは特に望ましいことである。Ｃ−３およびＣ
−４置換基がトランス相対立体化学構造を有する式Ｉの
化合物の製造で例示されるさらに好ましい具体例を反応
経路Ａに示す。このプロセスはＡ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、
R1、R2、R12およびR13が上記定義通りである式IIbの化
合物を、シリル化剤および弗化物イオンと反応させて、
Ｑが水素である式Iaの化合物を製造することよりなる。
反応経路A: 反応経路Ａに示す反応では、式IIbの出発物質におい
て、ＸおよびＹが各々酸素、そしてR12が水素であるの
が好ましい。式IIbのさらに好ましい化合物は、Ｘおよ
びＹが各々酸素、R12が水素、そしてR13がフェニル、ベ
ンジルまたはイソプロピルである化合物である。好まし
いシリル化剤はBSAであり、好ましい弗化物イオン源は
テトラｎ−ブチルアンモニウム弗化物またはその水和
物、好ましくはその三水和物である。
て、ＸおよびＹが各々酸素、そしてR12が水素であるの
が好ましい。式IIbのさらに好ましい化合物は、Ｘおよ
びＹが各々酸素、R12が水素、そしてR13がフェニル、ベ
ンジルまたはイソプロピルである化合物である。好まし
いシリル化剤はBSAであり、好ましい弗化物イオン源は
テトラｎ−ブチルアンモニウム弗化物またはその水和
物、好ましくはその三水和物である。
次の実施例は本発明を説明するものである。実施例は
Ｃ−３、Ｃ−４二置換化合物を目指すものであり、反応
体および中間体の立体化学構造は次の実施例において様
々な構造式で示されているが、本発明の方法は立体化学
に関係なくアゼチジノンについて実施するものであり、
単に望ましいラセミまたは立体化学配置を有する反応体
の選択または望ましい配置の生成物を得る反応条件の選
択にかかわるのみであることは無論のことである。
Ｃ−３、Ｃ−４二置換化合物を目指すものであり、反応
体および中間体の立体化学構造は次の実施例において様
々な構造式で示されているが、本発明の方法は立体化学
に関係なくアゼチジノンについて実施するものであり、
単に望ましいラセミまたは立体化学配置を有する反応体
の選択または望ましい配置の生成物を得る反応条件の選
択にかかわるのみであることは無論のことである。
製造１ PhCH2CH2CH2COOH＋SOCl2 →PhCH2CH2CH2COCl 階段A:5−フェニル吉草酸（50g、281mmol）を含むトル
エン（50ml）の撹拌懸濁液に、SOCl2（40ml、548mmol）
を加える。混合物を油浴中で３時間90℃に加熱する。過
剰のSOCl2をトルエンとの共沸混合物として減圧下留去
する。再度トルエン（50ml）を加え、トルエンおよび残
留SOCl2を減圧下で留去する。CH2Cl2（200ml）を反応フ
ラスコ中の粗製酸塩化物に加え、得られる溶液を段階Ｂ
に直接使用する。
エン（50ml）の撹拌懸濁液に、SOCl2（40ml、548mmol）
を加える。混合物を油浴中で３時間90℃に加熱する。過
剰のSOCl2をトルエンとの共沸混合物として減圧下留去
する。再度トルエン（50ml）を加え、トルエンおよび残
留SOCl2を減圧下で留去する。CH2Cl2（200ml）を反応フ
ラスコ中の粗製酸塩化物に加え、得られる溶液を段階Ｂ
に直接使用する。
段階B:CH2Cl2（600ml）に（4S）−４−フェニル−２−
オキサゾリジノン（38.6g、236.8mmol）、トリエチルア
ミン（TEA）（80ml、574mmol）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（DMAP）（2g、16.4mmol）を加える。混合物
を撹拌し、氷浴中で〜５℃に冷却する。温度を〜５℃に
保ちながら、段階Ａの溶液を徐々に加える。添加完了
後、混合物を室温に温め、一晩撹拌する。水（400ml）
を加え、30分間撹拌して、過剰の酸塩化物を分解する。
有機層を分離し、水性層をCH2Cl2（200ml）で抽出す
る。有機層を一緒にし、水性2N H2SO4（600ml）で、次
いでブライン溶液（200ml）、飽和NaHCO3（400ml）およ
びブライン溶液（200ml）で洗浄する。有機層を減圧下
で濃縮し、得られる残留物をCH2Cl2に溶解して全体積を
1000mlにする。この溶液を段階Ｃで用いる。
オキサゾリジノン（38.6g、236.8mmol）、トリエチルア
ミン（TEA）（80ml、574mmol）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（DMAP）（2g、16.4mmol）を加える。混合物
を撹拌し、氷浴中で〜５℃に冷却する。温度を〜５℃に
保ちながら、段階Ａの溶液を徐々に加える。添加完了
後、混合物を室温に温め、一晩撹拌する。水（400ml）
を加え、30分間撹拌して、過剰の酸塩化物を分解する。
有機層を分離し、水性層をCH2Cl2（200ml）で抽出す
る。有機層を一緒にし、水性2N H2SO4（600ml）で、次
いでブライン溶液（200ml）、飽和NaHCO3（400ml）およ
びブライン溶液（200ml）で洗浄する。有機層を減圧下
で濃縮し、得られる残留物をCH2Cl2に溶解して全体積を
1000mlにする。この溶液を段階Ｃで用いる。
段階C:段階Ｂの生成物（238ml、56.4mmol）のCH2Cl2溶
液を−20℃ないし−25℃に冷却する。温度を−20℃より
下に保ちながら、TiCl4のCH2Cl2（56ml、56mmol）の１
モル溶液を徐々に加える。添加完了後、その温度で10分
間撹拌する。Hunig塩基（N,N−ジイソプロピルエチルア
ミン）（19.5ml、112mmol）を徐々に加える；特徴のあ
る暗赤色が認められる。混合物を30分間−20℃ないし−
25℃で撹拌する。アニスアルデヒドおよびｐ−アニシジ
ンから誘導されたシッフ塩基（26.86g、111.5mmol）のC
H2Cl2（200ml）溶液を徐々に加え、温度を−20℃より下
に保ちながら１時間撹拌する。氷酢酸（18ml）のCH2Cl2
（32ml）溶液を、温度−20℃より下に保ちながら加える
ことによって急冷する。30分間撹拌し続け、その後、反
応混合物を０℃の水性2N H2SO4（600ml）に注ぐ。30分
間撹拌し、次に酢酸エチル（EtOAc）（１リットル）を
加え、有機層がはっきり分離するまで撹拌する。有機層
を分離し、水性層をCH2Cl2（50ml）で抽出し、有機層を
一緒にし、飽和NaHCO3溶液で、次にブライン溶液で洗浄
する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAcおよび
ヘキサンから結晶化して、純粋な式１のβ−アミノカル
ボニル化合物を得る。
液を−20℃ないし−25℃に冷却する。温度を−20℃より
下に保ちながら、TiCl4のCH2Cl2（56ml、56mmol）の１
モル溶液を徐々に加える。添加完了後、その温度で10分
間撹拌する。Hunig塩基（N,N−ジイソプロピルエチルア
ミン）（19.5ml、112mmol）を徐々に加える；特徴のあ
る暗赤色が認められる。混合物を30分間−20℃ないし−
25℃で撹拌する。アニスアルデヒドおよびｐ−アニシジ
ンから誘導されたシッフ塩基（26.86g、111.5mmol）のC
H2Cl2（200ml）溶液を徐々に加え、温度を−20℃より下
に保ちながら１時間撹拌する。氷酢酸（18ml）のCH2Cl2
（32ml）溶液を、温度−20℃より下に保ちながら加える
ことによって急冷する。30分間撹拌し続け、その後、反
応混合物を０℃の水性2N H2SO4（600ml）に注ぐ。30分
間撹拌し、次に酢酸エチル（EtOAc）（１リットル）を
加え、有機層がはっきり分離するまで撹拌する。有機層
を分離し、水性層をCH2Cl2（50ml）で抽出し、有機層を
一緒にし、飽和NaHCO3溶液で、次にブライン溶液で洗浄
する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAcおよび
ヘキサンから結晶化して、純粋な式１のβ−アミノカル
ボニル化合物を得る。
実施例１ 式1のβ−アミノアミド（15g、26.6mmol）を含むふるい
乾燥トルエン（225ml）の撹拌懸濁液に約90℃で、N2雰
囲気下、BSA（10ml、40,5mmol）を加え、反応混合物を
約１時間約90℃で加熱する。弗化テトラｎ−ブチルアン
モニウム三水和物（420mg、1.33mmol）を加え、１時間9
0℃で加熱して10.2gの式1aの化合物を得る（収率96
％）、99％de、99.9％ee。
乾燥トルエン（225ml）の撹拌懸濁液に約90℃で、N2雰
囲気下、BSA（10ml、40,5mmol）を加え、反応混合物を
約１時間約90℃で加熱する。弗化テトラｎ−ブチルアン
モニウム三水和物（420mg、1.33mmol）を加え、１時間9
0℃で加熱して10.2gの式1aの化合物を得る（収率96
％）、99％de、99.9％ee。
実施例1A 実施例１に示す式1のβ−アミノアミド（20g、35.5mm
ol）を含むふるい乾燥トルエン（400ml）の撹拌懸濁液
に約90℃でN2雰囲気下、BSA（15ml、60.75mmol）を加
え、約90℃で２時間加熱する。55−60℃に冷却し、弗化
テトラｎ−ブチルアンモニウム三水和物（560mg、1.78m
mol）を加え、55−60℃で２時間加熱して、実施例１に
示す式1aの化合物13.62gを得る（収率96％）、99％de、
99.9％ee。
ol）を含むふるい乾燥トルエン（400ml）の撹拌懸濁液
に約90℃でN2雰囲気下、BSA（15ml、60.75mmol）を加
え、約90℃で２時間加熱する。55−60℃に冷却し、弗化
テトラｎ−ブチルアンモニウム三水和物（560mg、1.78m
mol）を加え、55−60℃で２時間加熱して、実施例１に
示す式1aの化合物13.62gを得る（収率96％）、99％de、
99.9％ee。
実施例1B 実施例１に示す式1のβ−アミノアミド（20g、35.5mm
ol）を含むトルエン（200ml）の撹拌懸濁液に室温でBSA
（15ml、60.75mmol）を、次に弗化テトラｎ−ブチルア
ンモニウム三水和物（112mg、0.35mmol）を加えた。反
応の進行をHPLCによってモニターする;1.5時間後、化合
物1aを得る（14.2g、収率99.8％）、99％de、99.9％e
e。
ol）を含むトルエン（200ml）の撹拌懸濁液に室温でBSA
（15ml、60.75mmol）を、次に弗化テトラｎ−ブチルア
ンモニウム三水和物（112mg、0.35mmol）を加えた。反
応の進行をHPLCによってモニターする;1.5時間後、化合
物1aを得る（14.2g、収率99.8％）、99％de、99.9％e
e。
実施例1C 実施例１に示す式1のβ−アミノアミド（5.014g、8.9
mmol）を含むDMSO（35ml）の撹拌懸濁液に室温でBSA
（3.8ml、15.2mmol）を、次にCsF（68mg、0.445mmol）
を加えた。反応の進行をHPLCによってモニターする；さ
らにBSA（2ml）を加え、４時間撹拌して、化合物1aを得
る（2.8g、収率79％）、96％de、99.9％ee。
mmol）を含むDMSO（35ml）の撹拌懸濁液に室温でBSA
（3.8ml、15.2mmol）を、次にCsF（68mg、0.445mmol）
を加えた。反応の進行をHPLCによってモニターする；さ
らにBSA（2ml）を加え、４時間撹拌して、化合物1aを得
る（2.8g、収率79％）、96％de、99.9％ee。
実施例２ 式2のβ−アミノアミド（5g、8.9mmol）を含む乾燥TH
F（75ml）の撹拌懸濁液にBSA（5.4ml、21.85mmol）を加
え、次にN2雰囲気下で約16時間還流する。無水CsF（1.3
5g、8.9mmol）を加え、６時間還流して、式1bの化合物
3.42gを得る（収率96％）、99％de。
F（75ml）の撹拌懸濁液にBSA（5.4ml、21.85mmol）を加
え、次にN2雰囲気下で約16時間還流する。無水CsF（1.3
5g、8.9mmol）を加え、６時間還流して、式1bの化合物
3.42gを得る（収率96％）、99％de。
実施例2A 段階1:0℃の（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリジ
ノン（174mg、1.06mmol）を含むTHF（4ml）の撹拌溶液
に、NaH（4.3mg、60％の油中エマルジョン、0.106mmo
l）を加える。30分にわたって温度を室温に上げ、次い
で臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム（34mg、0.106mmo
l）を混合物に加え、さらに30分間撹拌して（Ｒ）−４
−フェニル−２−オキサゾリジノンテトラｎ−ブチルア
ンモニウム塩を得る。
ノン（174mg、1.06mmol）を含むTHF（4ml）の撹拌溶液
に、NaH（4.3mg、60％の油中エマルジョン、0.106mmo
l）を加える。30分にわたって温度を室温に上げ、次い
で臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム（34mg、0.106mmo
l）を混合物に加え、さらに30分間撹拌して（Ｒ）−４
−フェニル−２−オキサゾリジノンテトラｎ−ブチルア
ンモニウム塩を得る。
段階2:式1のβ−アミノアミド（0.604g、1.06mmol）を
含むふるい乾燥THF（8ml）の撹拌溶液に、還流下、N2雰
囲気の下で、BSA（0.66ml、2.66mmol）を加える。１時
間還流加熱し、次に段階１の生成物（0.106mmol）のTHF
（4ml）溶液を加える。１時間加熱を続けて生成物1b
（0.37g、収率87％）を得る、97％de、99.9％ee。
含むふるい乾燥THF（8ml）の撹拌溶液に、還流下、N2雰
囲気の下で、BSA（0.66ml、2.66mmol）を加える。１時
間還流加熱し、次に段階１の生成物（0.106mmol）のTHF
（4ml）溶液を加える。１時間加熱を続けて生成物1b
（0.37g、収率87％）を得る、97％de、99.9％ee。
同様な方法で、還流下、室温にて、（Ｓ）−４−フェ
ニル−２−オキサゾリジノンテトラｎ−ブチルアンモニ
ウム塩および製造１の化合物1を用いて化合物1aを製造
する。
ニル−２−オキサゾリジノンテトラｎ−ブチルアンモニ
ウム塩および製造１の化合物1を用いて化合物1aを製造
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 タン，チョー−ホン アメリカ合衆国ニュージャージー州 07922，バークレー・ハイツ，パインウ ッド・クレッセント 30 (56)参考文献 特開 平２−225457（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−508637（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−500077（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 205/08
Claims (3)
- 【請求項１】β−（置換−アミノ）アミド、β−（置換
−アミノ）酸エステルまたはβ−（置換−アミノ）チオ
−ルカルボン酸エステルをシリル化剤および環化剤と反
応させることによりなるアゼチジノンの製造方法であっ
て、該アゼチジノンの窒素原子上の置換基がシリル基で
はない方法。 - 【請求項２】シリル化剤および弗化物イオン触媒環化剤
を、 ｉ）カルバモイル部分がＢ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｂは （式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（C1−C6アルキ
ル）−であり;Yは＝Ｏまたは＝Ｓであり；R12およびR13
は独立してC1−C6アルキル、フェニル、ナフチル、置換
フェニル、置換ナフチル、低級アルコキシカルボニルお
よびベンジルよりなる群から選択され、ここでフェニル
およびナフチル上の置換基は低級アルキル、フェニルお
よびベンジルよりなる群から選択される１−３個の置換
基であるか、あるいはR12またはR13の一方は上記定義通
りであり、他方は水素である）よりなる群から選択され
る脱プロトン化キラル補助体であるか；あるいはＢは
（R14）（R15）Ｎ−（式中、R14およびR15は独立して低
級アルキル、アリールおよびベンジルよりなる群から選
択される）である］ である、β−（置換−アミノ）アミド、 ii）カルボン酸エステル部分がR14−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
（式中、R14は低級アルキル、アリールまたはベンジル
である）である、β−（置換−アミノ）アミド酸エステ
ル；および iii）チオールカルポン酸エステル部分がR14−Ｓ−Ｃ
（Ｏ）−（R14は低級アルキル、アリールまたはベンジ
ルである）である、β−（置換−アミノ）チオールカル
ボン酸エステル、 よりなる群から選択される適当に保護された化合物と反
応させることよりなる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】カルバモイル部分がＢ−Ｃ（Ｏ）−［式
中、Ｂは （式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（C1−C6アルキ
ル）−であり;Yは＝Ｏまたは＝Ｓであり；R12およびR13
は独立してC1−C6アルキル、フェニル、ナフチル、置換
フェニル、置換ナフチル、低級アルコキシカルボニルお
よびベンジルよりなる群から選択され、ここでフェニル
およびナフチル上の置換基は低級アルキル、フェニルお
よびベンジルよりなる群から選択される１−３個の置換
基であるか、あるいはR12またはR13の一方は上記定義通
りであり、他方は水素である）よりなる群から選択され
る脱プロトン化キラル補助体である］ である、適当に保護されたβ−（置換−アミノ）アミド
を、 シリル化剤および式： （式中、Ｘ、Ｙ、R12およびR13は上記定義通りである
か、あるいはR12およびR13は各々水素であり、Ｚは第４
アンモニウム陽イオンおよびアルカリ金属よりなる群か
ら選択される） の１値の塩である環化剤と反応させることよりなる、ア
ゼチジノンを製造するための請求項１の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8935793A | 1993-07-09 | 1993-07-09 | |
| US89,357 | 1993-07-09 | ||
| US08/089,357 | 1993-07-09 | ||
| PCT/US1994/007291 WO1995001961A1 (en) | 1993-07-09 | 1994-07-01 | Process for the synthesis of azetidinones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08507085A JPH08507085A (ja) | 1996-07-30 |
| JP2840452B2 true JP2840452B2 (ja) | 1998-12-24 |
Family
ID=22217215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7504054A Expired - Fee Related JP2840452B2 (ja) | 1993-07-09 | 1994-07-01 | アゼチジノンの合成方法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5728827A (ja) |
| EP (1) | EP0707567B1 (ja) |
| JP (1) | JP2840452B2 (ja) |
| KR (1) | KR0176001B1 (ja) |
| CN (1) | CN1071745C (ja) |
| AT (1) | ATE205475T1 (ja) |
| AU (1) | AU681419B2 (ja) |
| CA (1) | CA2166784C (ja) |
| CZ (1) | CZ7696A3 (ja) |
| DE (1) | DE69428280T2 (ja) |
| DK (1) | DK0707567T3 (ja) |
| ES (1) | ES2160125T3 (ja) |
| FI (1) | FI960095A0 (ja) |
| HU (1) | HUT73237A (ja) |
| MX (1) | MX9405152A (ja) |
| NO (1) | NO306294B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ268798A (ja) |
| PL (1) | PL312502A1 (ja) |
| PT (1) | PT707567E (ja) |
| SK (1) | SK3796A3 (ja) |
| WO (1) | WO1995001961A1 (ja) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631365A (en) | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US6207822B1 (en) | 1998-12-07 | 2001-03-27 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
| WO2000034240A1 (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
| US6593078B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-15 | Schering Corporation | Use of azetidinone compounds |
| CN100509058C (zh) * | 2001-01-26 | 2009-07-08 | 先灵公司 | 过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)活化剂和甾醇吸收抑制剂的组合药以及对于血管适应症的治疗 |
| US20060287254A1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-12-21 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
| NZ527852A (en) * | 2001-03-28 | 2005-03-24 | Schering Corp | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
| ES2272776T3 (es) * | 2001-09-21 | 2007-05-01 | Schering Corporation | Tratamiento de xantomas con derivados de azetidinona como inhibidores de la absorcion de esterol. |
| US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| US20030204096A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-30 | Schering Corporation | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
| GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7135556B2 (en) * | 2002-07-19 | 2006-11-14 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
| MXPA05009501A (es) * | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| MXPA05009503A (es) * | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| US7459442B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| JP4688819B2 (ja) | 2003-12-23 | 2011-05-25 | アストラゼネカ アクチボラグ | コレステロール吸収阻害活性を有するジフェニルアゼチジノン誘導体 |
| CN100471835C (zh) * | 2003-12-23 | 2009-03-25 | 默克公司 | 抗高胆固醇血症化合物 |
| WO2005069900A2 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-04 | Merck & Co., Inc. | Npc1l1 (npc3) and methods of identifying ligands thereof |
| BRPI0510150A (pt) * | 2004-05-21 | 2007-10-02 | Sanofi Aventis Deutschland | processo para preparação de derivados de 1,4-difenilacetidinonas |
| DE102004025071B4 (de) * | 2004-05-21 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Diphenylazetidinon-Derivaten |
| US20060135755A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-22 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
| WO2007001975A1 (en) * | 2005-06-20 | 2007-01-04 | Schering Corporation | Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists |
| SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| WO2007100807A2 (en) * | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Schering Corporation | Npc1l1 orthologues |
| AR060623A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion |
| MX2009002398A (es) * | 2006-09-05 | 2009-03-16 | Schering Corp | Combinaciones farmaceuticas para manejo de lipidos y en el tratamiento de aterosclerosis y estatosis hepatica. |
| WO2008032338A2 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Manne Satyanarayana Reddy | Improved process for the preparation of ezetimibe and its intermediates |
| CN101679236B (zh) | 2007-01-24 | 2013-03-06 | 克尔克公司 | 依泽替米贝的制备方法和其的衍生物 |
| WO2010113175A2 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Matrix Laboratories Ltd | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
| CN104803858B (zh) * | 2014-01-23 | 2019-03-01 | 东莞东阳光科研发有限公司 | 一种制备四丁基氟化铵三水合物的方法 |
| JP2023513272A (ja) | 2020-02-07 | 2023-03-30 | ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド | ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0333268A1 (en) * | 1988-03-18 | 1989-09-20 | Merck & Co. Inc. | Process for synthesis of a chiral 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone |
| US4876365A (en) * | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
| US4983597A (en) * | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
| US5085473A (en) * | 1990-10-09 | 1992-02-04 | Yuhe Yang | Air actuated car curtain device |
| TW223059B (ja) * | 1991-07-23 | 1994-05-01 | Schering Corp |
-
1994
- 1994-07-01 HU HU9503748A patent/HUT73237A/hu unknown
- 1994-07-01 AT AT94921407T patent/ATE205475T1/de active
- 1994-07-01 EP EP94921407A patent/EP0707567B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-01 DE DE69428280T patent/DE69428280T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-01 AU AU72146/94A patent/AU681419B2/en not_active Ceased
- 1994-07-01 PL PL94312502A patent/PL312502A1/xx unknown
- 1994-07-01 CN CN94192732A patent/CN1071745C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-01 SK SK37-96A patent/SK3796A3/sk unknown
- 1994-07-01 ES ES94921407T patent/ES2160125T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-01 CA CA002166784A patent/CA2166784C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-01 WO PCT/US1994/007291 patent/WO1995001961A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-01 KR KR1019960700068A patent/KR0176001B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-01 US US08/578,594 patent/US5728827A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-01 JP JP7504054A patent/JP2840452B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-01 DK DK94921407T patent/DK0707567T3/da active
- 1994-07-01 PT PT94921407T patent/PT707567E/pt unknown
- 1994-07-01 CZ CZ9676A patent/CZ7696A3/cs unknown
- 1994-07-01 NZ NZ268798A patent/NZ268798A/en unknown
- 1994-07-06 MX MX9405152A patent/MX9405152A/es not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-08 NO NO960083A patent/NO306294B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-09 FI FI960095A patent/FI960095A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2166784C (en) | 2001-12-11 |
| FI960095A (fi) | 1996-01-09 |
| NO960083D0 (no) | 1996-01-08 |
| ES2160125T3 (es) | 2001-11-01 |
| PT707567E (pt) | 2002-01-30 |
| EP0707567A1 (en) | 1996-04-24 |
| US5728827A (en) | 1998-03-17 |
| SK3796A3 (en) | 1997-02-05 |
| ATE205475T1 (de) | 2001-09-15 |
| JPH08507085A (ja) | 1996-07-30 |
| NO960083L (no) | 1996-03-04 |
| EP0707567B1 (en) | 2001-09-12 |
| AU681419B2 (en) | 1997-08-28 |
| DK0707567T3 (da) | 2001-11-26 |
| DE69428280T2 (de) | 2002-06-13 |
| WO1995001961A1 (en) | 1995-01-19 |
| NZ268798A (en) | 1997-01-29 |
| PL312502A1 (en) | 1996-04-29 |
| CN1071745C (zh) | 2001-09-26 |
| KR0176001B1 (ko) | 1999-03-20 |
| AU7214694A (en) | 1995-02-06 |
| MX9405152A (es) | 1995-01-31 |
| DE69428280D1 (de) | 2001-10-18 |
| CZ7696A3 (en) | 1996-04-17 |
| CA2166784A1 (en) | 1995-01-19 |
| CN1126989A (zh) | 1996-07-17 |
| KR960703853A (ko) | 1996-08-31 |
| NO306294B1 (no) | 1999-10-18 |
| FI960095A0 (fi) | 1996-01-09 |
| HU9503748D0 (en) | 1996-02-28 |
| HUT73237A (en) | 1996-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2840452B2 (ja) | アゼチジノンの合成方法 | |
| US6093812A (en) | Process for the stereospecific synthesis of azetidinones | |
| KR100186853B1 (ko) | 저콜레스테롤혈증제로서 유용한 하이드록시-치환된 아제티디논 화합물 | |
| US4983597A (en) | Beta-lactams as anticholesterolemic agents | |
| US5561227A (en) | Process for the stereospecific synthesis of azetidinones | |
| JP2002531546A (ja) | アゼチジノンの合成プロセス | |
| JPH11322737A (ja) | 抗腫瘍化合物及びその調製方法 | |
| JP2012036224A (ja) | アゼチジノンの合成のためのプロセス | |
| CZ302395B6 (cs) | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu | |
| JPH0557980B2 (ja) | ||
| US4560508A (en) | 4-Cyano-2-azetidinones and production thereof | |
| JP2010524923A (ja) | キラル補助剤を用いた４−ｂｍａの立体選択的製造方法 | |
| JPH0395179A (ja) | 電気化学的方法による４―アシルオキシアゼチジン―２―オンの製造方法 | |
| JP2620533B2 (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| JPH04368365A (ja) | アゼチジノン誘導体の製法 | |
| JPS59134796A (ja) | ６−アミノペニシラン酸のテトラアルキルアンモニウム塩を用いる６−アミノペニシラン酸エステルの製造法 | |
| JP2649705B2 (ja) | カルバペネム系抗生物質合成用中間体の製造法 | |
| JPH0572396B2 (ja) | ||
| WO1992012973A1 (fr) | Derive de chromane | |
| JPH1149750A (ja) | ピロリジン−２，４−ジオン誘導体の製法 | |
| JPH0899970A (ja) | １−カルバペネム類および１−カルバセフェム類の中間体の合成方法 | |
| JPH11158146A (ja) | ヒドロキシピペリジン誘導体及びその製造方法 | |
| JPH0220637B2 (ja) | ||
| JPS6334147B2 (ja) | ||
| JPH0142946B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071016 Year of fee payment: 9 |
|
| S202 | Request for registration of non-exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R315201 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071016 Year of fee payment: 9 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081016 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081016 Year of fee payment: 10 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081016 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091016 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091016 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101016 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101016 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111016 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111016 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121016 Year of fee payment: 14 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |