DE102004025071B4 - Verfahren zur Herstellung von Diphenylazetidinon-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Diphenylazetidinon-Derivaten Download PDF

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diphenylazetidinon-Derivaten aus in geeigneter Weise geschützten β-substituierten Aminoamiden in Gegenwart von Silylierungsmitteln und mindestens einem Zyklisierungskatalysator, wobei dieser Zyklisierungskatalysator durch eine der nachstehenden allgemeinen Formeln
Figure 00000001
als Kation, wobei R16, R17, R18, R19 oder R41 (siehe weiter unten) unabhängig voneinander Aryl, (C1-C15)Alkyl, Aryl-(C1-C10)alkylen- bedeuten,
Figure 00000002
als Anion dargestellt wird
und die Symbole, Substituenten und Indices folgende Bedeutung haben,
Z = C=O, C=S, S=O, SO2 oder C=NR20
K = O, S, NR21 oder CR22R23
L = NR24 oder CR25R26
n = 0 oder 1
M = O, C=O, NR27 oder CR28R29
Q = O, S, NR30, CR31R32, C=O, C=S, S=O, SO2 oder C=NR34
R = CR35 oder N
T = CR36 oder N
U = CR37 oder N
V = CR38 oder N
wobei R20 bis R32 und R34 bis R38 unabhängig voneinander H, (C1-C6)Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten und jeweils...

Description

  • Die Erfindung betrifft die Herstellung von 1,4-Diphenylazetidinon-Derivaten durch Zyklisierung von β-substituierten Aminoamiden in Gegenwart von Silylierungsmitteln und Zyklisierungskatalysatoren.
  • Ezetimibe als bekannter Vertreter dieser Verbindungen blockiert die Resorption von Cholesterin aus dem Darm, so dass bei Patienten sowohl niedrigere LDL-Werte als auch weniger Triglyceride beobachtet werden. Dabei handelt es sich um das 1-(4-fluorphenyl)-3(R)-[3-(4-fluorphenyl)-3(S)-hydroxypropyl]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon der nachfolgenden Formel (siehe Anspruch 8 in EP 0 720 599 B1 ).
  • Figure 00010001
  • Zu dieser Verbindung selbst, einigen chemischen Abwandlungen, ihrer Herstellung nach verschiedenen Verfahrensvarianten und ihrem therapeutischen Einsatz zur Behandlung von Hyperlipidämie sowie Arteriosklerose und Hypercholesterinämie sind u. a. die folgenden Druckschriften erschienen, wobei beispielsweise versucht worden ist, chemische Abwandlungen vergleichbarer therapeutischer Wirkung, aber mit geringerer intestinaler Resorption aufzufinden.
  • In der EP 0 524 595 A1 werden chemische Abwandlungen zu Ezetimibe der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    beschrieben, die u.a. in 3-Stellung des Azetidinon-Rings noch einen zweiten Substituenten (R2), zwischen dem Phenylring in 4-Stellung des Azetidinon-Rings und dem Ring noch verbindende Molekülteile (A) und statt der Fluorgruppen an den Phenylringen (R3, R4) keine oder andere Substituenten tragen können. Die Synthese der Verbindungen verläuft (z. B. bei R2 = H)
    durch Zyklisierung von Hydroxyamiden der allgemeinen Formeln
    Figure 00020002
    mit z.B. Trialkylphosphin/Dialkylazodicarboxylat,
    Dialkylchlorphosphat/Phasentransferkatalysator, Di- oder Trichlorbenzoylchlorid/Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat, oder Dichlorbenzoylchlorid/NaH.
  • Diese Synthesewege sind jedoch für ein großtechnisches Verfahren nicht geeignet, da z.B. Dialkylazodicarboxylate explosiv und Dialkylchlorphosphate extrem giftig sind. Bei den Synthesen mittels Di- oder Trichlorbenzoylchloriden muß entweder Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat in stoichometrischen Mengen oder das in großen Mengen schlecht handhabbare NaH eingesetzt werden, was beides für ein großtechnisches Verfahren ungeeignet ist.
  • Eine weitere in EP 0 524 595 A1 beschriebene Synthese verläuft über die Umsetzung von Carbonsäuren der nachstehenden allgemeinen Formel
    Figure 00030001
    oder durch eine vergleichbare Umsetzung, aber mit einem Carbonsäurederivat, z.B. einem Säurechlorid oder gemischtem -anhydrid, mit chiralen Oxazolidinonen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00030002
    wobei Ry, Rz z.B. unabhängig voneinander H, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Benzyl sind.
  • In Abwandlung der Herstellung der obigen Hydroxyamide werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel mit Iminen in Gegenwart von TiCl4 und TMEDA (Tetramethylethylendiamin)
    Figure 00030003
    zu Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel kondensiert.
    Figure 00030004
    und der weiteren Umsetzung mit Na- oder Li-bistrimethylsilylamid zum
    Figure 00040001
    zyklisiert.
  • TMEDA jedoch kann bei wiederholtem Kontakt Dermatitis auslösen und ist stark wassergefährdend. Des Weiteren muss die Zyklisierung mit Na- oder Li-bistrimethylsilylamid bei tiefen Temperaturen (–78°C) durchgeführt werden, da sonst erhebliche Mengen an Nebenprodukt gebildet werden. Daher ist dieser Syntheseweg für ein großtechnisches Verfahren nicht geeignet.
  • Aus der EP 0 707 567 B1 ist ein spezielles Verfahren zur Herstellung solcher Azetidinon-Derivate bekannt, bei dem (Q = H oder z. B. Alkyl)
    Figure 00040002
    man in geeigneter Weise geschützte β-substituierte-Aminoamide der vorstehenden Formel, wobei G- u.a. einen der nachfolgenden Reste bedeutet,
    Figure 00040003
    mit einem Silylierungsmittel und einem Fluoridionen-Katalysator als Zyklisierungsmittel oder einem Salz der chiralen Verbindung (G+-Salz) umsetzt, insbesondere mit Bis(trimethylsilyl)acetamid und Tetra-n-butylammoniumfluorid.
  • Ein besonderer Nachteil dieses Verfahrenswegs liegt in der Verwendung von giftigem und stark wassergefährdendem TBAF. Des Weiteren ist die hygroskopische Natur von TBAF problematisch, da ein zu hoher Wassergehalt in der Reaktionslösung zur Bildung von erheblichen Mengen eines Hydrolisierungsprodukts führt.
  • Weitere Verbindungsabwandlungen von Diphenylazetidinon-Derivaten sind beispielsweise in der WO 02/50027 beschrieben, wobei dort mindestens einer der Substituenten an den 3 im Molekül vorhandenen Phenylresten ein (C1-C30)-Alkylen-(LAG)-Rest ist, in dem ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch z.B. -O-, -CH=CH- oder -NR-(R=H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylphenyl) ersetzt sein können und LAG z.B. einen Zucker-, Dizucker-, Trizucker, Aminosäure- oder Oligopeptid-Rest bedeutet.
  • In der WO 02/066464 werden weitere Abwandlungen von Verbindungen des 1,4-Diphenyl-azetidinon-Typs beschrieben, die durch Zyklisierung von Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
    Figure 00050001
    (A1, A3 und A4 sind z.B. H, Halogen, C1-C5-Alkyl; A2 ist z.B. eine C1-C5-Alkylenkette oder C1-C5-Alkenylenkette; R3 ist z.B. OH, OC(O)-R1 mit R1 z.B. H oder (C1-C5)Alkyl; n, p, q, r sind entweder Null oder ein Vielfaches von 1 oder 2; Y ist ein optisch aktives Sultamderivat) mit TBAF und einem Silylierungsmittel dargestellt werden.
  • Auf Grund der Giftigkeit und starken Wassergefährdung von TBAF ist dieses Verfahren ebenfalls nicht vorteilhaft.
  • Aufgabe der Erfindung ist es, eine weitere Synthesevariante für die vorstehend genannten Verbindungen aufzuzeigen, die auch stereospezifisch und in hoher Ausbeute durchgeführt werden kann, und solche Hilfsreagentien benötigt, die möglichst wenig toxisch sind. Mit Hinblick auf Verwendung in einem großtechnischen Verfahren soll auch eine Durchführung mit katalytischen Mengen an Zyklisierungsreagenz möglich sein.
  • Eine Lösung ist dann ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diphenylazetidinon-Derivaten aus in geeigneter Weise geschützten β-substituierten Aminoamiden in Gegenwart von Silylierungsmitteln und mindestens einem Zyklisierungskatalysator, wobei dieser Zyklisierungskatalysator durch eine der nachstehenden allgemeinen Formeln
    Figure 00060001
    als Kation, wobei R16, R17, R18, R19 oder R41 (siehe weiter unten) unabhängig voneinander Aryl, (C1-C1 5)Alkyl, Aryl-(C1-C10)alkylen bedeuten,
    Figure 00060002
    als Anion dargestellt wird
    und die Symbole, Substituenten und Indices folgende Bedeutung haben,
    Z = C=O, C=S, S=O, SO2 oder C=NR20
    K = O, S, NR21 oder CR22R23
    L = NR24 oder CR25R26
    n = 0 oder 1
    M = O, C=O, NR2 oder CR28R29
    Q = O, S, NR30, CR31R32, C=O, C=S, S=O, SO2 oder C=NR34
    R = CR35 oder N
    T = CR36 oder N
    U = CR37 oder N
    V = CR38 oder N
    wobei R20 bis R32 und R34 bis R38 unabhängig voneinander H, (C1-C6)Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten und jeweils zwei Alkylreste gemeinsam auch einen Cycloalkylenrest von maximal 6 C-Bausteinen im Ring bilden können, der wiederum substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, CF3, NO2, COO(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C1-C10)-Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, O-(C1-C6)Alkyl, O-CO-(C1-C6)Alkyl, O-CO-(C1-C6)Alkylen-aryl, SO2N[(C1-C6)Alkyl]2, S-(C1-C6)Alkyl, S-(CH2-)nAryl, SO-(C1-C6)Alkyl, SO-(CH2-)nAryl, SO2-(C1-C6)Alkyl, SO2-(CH2-)nAryl, SO2-N((C1-C6)-Alkyl)(CH2-)nAryl, oder SO2-N((CH2-)nAryl)2, wobei n = 0 bis 6 sein kann und der Arylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, CF3, SF5, NO2, OCF3, O-(C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkyl substituiert sein kann; oder mit N((C1-C6)Alkyl)2, NH-CO-NH-(C1-C6)Alkyl), NH-CO-NH-Aryl, N[(C1-C6)Alkyl]-CO-(C1-C6)Alkyl, N[(C1-C6)Alkyl]-COO-(C1-C6)Alkyl, N[(C1-C6)Alkyl]-CO-Aryl, N[(C1-C6)Alkyl]-COO-Aryl, N[(C1-C6)Alkyl]-CO-N((C1-C6)Alkyl)2, N[(C1-C6)Alkyl]-CO-N((C1-C6)Alkyl)-Aryl, N[(C1-C6)Alkyl]-CO-N(Aryl)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)Alkyl, N(Aryl)-COO-(C1-C6)Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-N((C1-C6)Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)Alkyl]-Aryl, N(Aryl)-CO-N(Aryl)2, Aryl, O-(CH2-)nAryl, wobei n = 0 bis 6 sein kann, wobei der Aryl-Rest 1 bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl, N((C1-C6)Alkyl)2, SFS, SO2-CH3 oder COO-(C1-C6)Alkyl
    und wobei R39 und R40 unabhängig voneinander (C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte C-Atome durch NH oder C=O ersetzt sein können, (C1-C6)-Perfluoralkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder R39 und R40 bilden zusammen ein 1,8-Naphthyl oder 1,7,7-Trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptanyl, R40 kann auch H sein,
    oder wobei in diesem Zyklisierungskatalysator das Kation dem der allgemeinen Formel (XII) entspricht und das Anion R41O– ist, oder wobei in diesem Zyklisierungskatalysator das Kation der allgemeinen Formel (XII) entspricht, und das Anion Cl–, Br oder I– ist und diese mit Ag2O kombiniert werden.
  • Unter Aryl ist dabei ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, der 6 bis 14 C-Atome aufweist, z.B. Phenyl, Naphthyl-, Biphenyl-, Tetrahydronaphthyl-, alpha- oder beta-Tetralon-, Indanyl- oder Indan-1-on-ylrest und bevorzugt unsubstituiert ist, aber auch substituiert sein kann.
  • Typische Substituenten sind dabei z.B. F, Cl, Br, I, CF3, NO2, COO(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C1-C10)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, O-(C1-C6)Alkyl, O-CO-(C1-C6)Alkyl, O-CO-(C1-C6)Alkylen-aryl, SO2N[(C1-C6)Alkyl]2, S-(C1-C6)Alkyl, S-(CH2-)nAryl, SO-(C1-C6)Alkyl, SO-(CH2-)nAryl, so2-(C1-C6)Alkyl, so2-(CH2-)nAryl, SO2-N((C1-C6)Alkyl)(CH2-)nAryl oder SO2-N((CH2-)nAryl)2, wobei n = 0 bis 6 sein kann und der Arylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, CF3, SF5, NO2, OCF3, O-(C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann; oder auch N((C1-C6)Alkyl)2, NH-CO-NH-(C1-C6)Alkyl), NH-CO-NH-Aryl, N[(C1-C6)Alkyl]-CO-(C1-C6)Alkyl, N[(C1-C6)Alkyl]-COO-(C1-C6)Alkyl, N[(C1-C6)Alkyl]-CO-Aryl, N[(C1-C6)Alkyl]-COO-Aryl, N[(C1-C6)Alkyl]-CO-N((C1-C6)Alkyl)2, N[(C1-C6)Alkyl]-CO-N((C1-C6)Alkyl)-Aryl, N[(C1-C6)Alkyl]-CO-N(Aryl)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)Alkyl, N(Aryl)-COO-(C1-C6)Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-N((C1-C6)Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)Alkyl]-Aryl, N(Aryl)-CO-N(Aryl)2, Aryl, O-(CH2-)Aryl, wobei n = 0 bis 6 sein kann, wobei der Aryl-Rest 1 bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl, N((C1-C6)Alkyl)2, SF5, SO2-CH3 oder COO-(C1-C6)Alkyl
  • Unter Heteroaryl werden dabei aromatische Ringe und Ringsysteme verstanden, die außer Kohlenstoff noch Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Ferner gehören auch Ringsysteme zu dieser Definition, worin der heterozyklische Rest mit Benzolkernen kondensiert ist. Die Ringe sind bevorzugt 3- bis 7-gliedrig.
  • Unter einem Alkylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit einem oder mehreren Kohlenstoffen, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffen, verstanden, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Isopropyl, Isobutyl, Neopentyl, tert.-Butyl, Hexyl.
  • Unter einem Cycloalkylrest wird ein Rest verstanden, der aus einem oder mehrere Ringe enthaltenden Ringsystem besteht, welches gesättigt oder partiell ungesättigt (mit einer oder zwei Doppelbindungen) vorliegt, das ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebaut ist, z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl oder Adamantyl. Die Ringe sind bevorzugt 3- bis 7-gliedrig. Als mögliche Substituenten sind die vorstehend genannten typisch.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens geht aus von dem bekannten Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diphenylazetidinon-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00090001
    in der die Symbole, Substituenten und Indices folgende Bedeutung haben,
    X = CH2, CHOH, CO oder CHOCOR11
    R1, R2 = unabhängig voneinander H, OH, OCF3, oder O-(C1-C6)Alkyl, O-(C3-C7)Cycloalkyl, O-COR11, CN, CH2NHR7, CH2NR7R8, NR7R8, COR14, F oder Cl
    R3, R4 = unabhängig voneinander H, F, Cl, OH, OCF3, O-(C1-C6)Alkyl, O-(C3-C7)Cycloalkyl, O-COR11, CN, CH2NHR7, CH2NR7R8, NR7R8, COR14 oder (C1-C6)Alkyl
    R5, R6 = unabhängig voneinander H, F, Cl, (C1-C6)Alkyl, CF3 oder OCF3
    R7 = H, C(=O)-Y(-CH2)k-Y-C(=O)R9 oder C(=O)-Y(-CH2)k-NHR10
    k = 2 bis 16
    Y = Einfachbindung oder NR13
    R8 = H, (C1-C6)Alkyl, oder (C3-C7)Cycloalkyl
    R9 = OH oder NHCH2[-CH(OH)]m-CH2OH oder eine in geeigneter Weise geschütze Form davon
    R10 = H, C(=O)[-CH(OH)]m-CH2OH oder eine in geeigneter Weise geschützte Form davon
    m = 0 bis 5
    R11 = H, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (substituiertes)Phenyl oder OR12
    R12 = (C1-C6)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl
    R13 = (C1-C6)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl
    R14 = OH, OR12, NR13(-CH2)n-Y-C(=O)R9 oder NR13(-CH2)n-NHR10
    in Gegenwart eines Silylierungsmittels und eines Zyklisierungskatalysators.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist dann dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    Figure 00100001
    in der die Symbole, Substituenten und Indices – soweit nicht vorstehend definiert – folgende Bedeutung haben,
    X' = X, CHOSi(Alkyl)o(Aryl)p mit o, p = 1 bis 3 und o + p = 3, C(OAlkyl)2 oder zyklisches Ketal wie C[O(-CH2)q-O] mit q = 2, 3
    R1', R2' = R1, R2 und O-Schutzgruppe
    R3', R4'= R3, R4, CH2NHCO2CH2(C6H5), CH2N[Si(Alkyl)o(Aryl)P]CO2CH2(C6H5), CH2NHCO2-tert.Bu, CH2N[Si(Alkyl)o(Phenyl)p]CO2-tert.Bu, CH2NHC(C6H5)3, CH2N=C(C6H5)2 oder CH2N=CH[C6H4(R6)]
    Figure 00100002
    zu (Vor-)Produkten der allgemeinen Formel (V) zyklisiert werden, die zur Verbindung (I) entschützt werden können,
    Figure 00110001
    wobei der Zyklisierungskatalysator durch eine der nachstehenden allgemeinen Formeln
    Figure 00110002
    als Kation, wobei R16, R17, R18, R19 oder R41 unabhängig voneinander Aryl, (C1-C15)Alkyl – insbesondere (C1-C10)Alkyl-, Benzyl bedeuten,
    Figure 00110003
    als Anion dargestellt wird.
    oder wobei in diesem Zyklisierungskatalysator das Kation dem der allgemeinen Formel (XII) entspricht und das Anion R410– ist, oder wobei in diesem Zyklisierungskatalysator das Kation der allgemeinen Formel (XII) entspricht und das Anion Cl–, Br– oder I– ist und diese mit Ag2O kombiniert werden.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00120001
    mit Iminen der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00120002
    zu Zwischenstufen der allgemeinen Formel (IV'),
    Figure 00120003
    umgesetzt werden, die dann zu (Vor)Produkten der allgemeinen Formel (V) zyklisiert werden, die zur Verbindung (I) entschützt werden können,
    Figure 00130001
    in der die Symbole, Substituenten und Indices – soweit nicht vorstehend definiert – folgende Bedeutung haben,
    X' = X, CHOSi(Alkyl)o(Aryl)p mit o, p = 1 bis 3 und o + p = 3, C(OAlkyl)2 oder zyklisches Ketal wie C[O(-CH2)q-O] mit q = 2, 3
    R22, R33, R44, R55 = unabhängig voneinander H, Aryl oder (C1-C10)Alkyl
    Z1, Z2 = unabhängig voneinander O, NH, NR15, oder S
    R15 = Aryl oder (C1-C10)Alkyl,
    R1', R2' = R1, R2 und O-Schutzgruppe
    R3', R4' = R3, R4, CH2NHCO2CH2(C6H5), CH2N[Si(Alkyl)o(Aryl)p]CO2CH2(C6H5), CH2NHCO2-tert.Bu, CH2N[Si(Alkyl)o(Phenyl)p]CO2-tert.Bu, CH2NHC(C6H5)3, CH2N=C(C6H5)2 oder CH2N=CH[C6H4(R6)]
    wobei der Zyklisierungskatalysator durch eine der allgemeinen Formeln (VIa) bis (VII) dargestellt wird
    Figure 00130002
    Figure 00140001
    dabei sind R16', R17', R18', R19' unabhängig voneinander Aryl, (C1-C1 5)Alkyl.
  • Insbesondere bevorzugt sind Zyklisierungskatalysatoren mit einem Anion, das sich ableitet von
    Oxazolidin-2-on
    4-Benzyl-oxazolidin-2-on
    4-Phenyl-oxazolidin-2-on
    4-Isopropyl-oxazolidin-2-on
    4-tert-Butyl-oxazolidin-2-on
    4-Isopropyl-5,5-dimethyl-oxazolidin-2-on
    4-Benzyl-5,5-dimethyl-oxazolidin-2-on
    4-Phenyl-5,5-dimethyl-oxazolidin-2-on
    4-Isopropyl-5,5-dimethyl-oxazolidin-2-on
    4-tert-Butyl-5,5-dimethyl-oxazolidin-2-on
    4-Methyl-5-phenyl-oxazolidin-2-on
    cis-4,5-Diphenyl-oxazolodin-2-on
    4-Isopropyl-5,5-diphenyl-oxazolidin-2-on
    1-Methyl-4-methylen-imidazolidin-2-on
    Imidazol
    Phthalimid
    2,10-Camphersultam
    1-Phenyl-3-pyrazolidinon,
    oder das ein Alkoxid ist
    in Kombination mit Tetraethylphosphonium, Tetrabutylphosphonium oder Tetraoctylphosphonium als Kation.
  • Die erfindungsgemäß herstellbaren Diphenylazetidinon-Verbindungen werden in der Praxis häufig als pharmazeutisch verträgliches Salz eingesetzt, denn diese sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- beziehungsweise Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isothion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluol sulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch funktionellen Derivate stellen ideale Arzneimittel zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, insbesondere von Hyperlipidämie dar. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich ebenfalls zur Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels sowie zur Prävention und Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen.
  • Zu weiteren die Verbindungen selbst betreffenden Einzelheiten und zu ihrer Verarbeitung, Kombination mit anderen Wirkstoffen etc. wird ausdrücklich auf die WO 02/50027 verwiesen.
  • In der nachfolgenden Tabelle sind typische Beispiele für den Rest -B der allgemeinen Formel (IV) beziehungsweise in anionischer Form für die allgemeinen Formeln (VIII) bis (XI) aufgeführt, wobei jeweils in den Tabellen dann das "H" am "HN" im Ring beziehungsweise am Molekül überflüssig ist, um den Rest -B beziehungsweise das zugehörige Anion BΘ zu ergeben.
  • Beispiele für H-B beziehungsweise H⊕B⊖ in den allgemeinen Formeln (II), (IV) u. (VIII) bis (XI) sind
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
    Figure 00190001
  • Die eingangs beschriebenen Azetidinone der allgemeinen Formel (V) werden insbesondere erhalten, indem die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Hexan, Heptan, Toluol, Chlorbenzol, Diisopropylether, Ethylacetat, Dimethoxyethan, Dichlormethan oder tert-Butylmethylether, vorzugsweise aber Toluol, Diisopropylether oder tert-Butylmethylether suspendiert und anschließend mit einem milden Silylierungsmittel, wie z.B. 2-6 Äquivalente N,O-Bistrimethylsilylacetamid, vorzugsweise aber 4-6 Äquivalente, besonders bevorzugt 5,7 Äquivalente und einer katalytischen Menge von 1-25 Mol-%, vorzugsweise 5-15 Mol %, besonders bevorzugt 5 Mol-% eines der vorgenannt beschriebenen Katalysatoren versetzt werden. Die Reihenfolge der Zugabe der Reagentien spielt keine Rolle. Das Gemisch wird auf 20°C bis 100°C, vorzugsweise 40°C bis 60°C erwärmt und etwa 1 bis 20 Stunden, vorzugsweise 6 Stunden gerührt, oder bis die Umsetzung vollständig abgeschlossen ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) werden anschließend durch übliche Extraktionsmethoden isoliert.
  • Sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) noch zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden, in denen bei R1, R3 = H und R2, R4 = CH2NHR7 bedeutet (R ≠ H), so werden Amine der allgemeinen Formel (V), d.h. solche Verbindungen, in denen R2', R4' nach Entschützung R2, R4 und zwar CH2NHR7 mit R = H bedeutet, mit Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formeln (XIII) oder (XIV)
    Figure 00190002
    zu den gewünschten Verbindungen nach vorheriger Schutzgruppenabspaltung umgesetzt (unter Peptidkupplung). Andere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entstehen durch einfache Entschützung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (V) ohne weitere Umsetzungen.
  • Zur detaillierten Charakterisierung der Verfahrensbedingungen wird auf die nachfolgenden Beispiele und den einleitend zitierten Stand der Technik verwiesen, dies gilt auch für die üblicherweise eingesetzten Silylierungsmittel.
  • Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
    • (nBu)4P+ –O-CH3
  • Tetrabutylphosphoniummethoxid
  • Bei Raumtemperatur wird Kaliummethoxylat (475,5 mg) unter einer Argonatmosphäre in Methanol (7 ml) suspendiert. Dazu wird eine methanolische Lösung (3 ml) von Tetrabutylphosphoniumchlorid (2 g) gegeben. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, unter Argon über einen Spritzenfilter filtriert und das Lösemittel entfernt. Der Rückstand wird gewogen und in Tetrahydrofuran (THF) (5 ml) aufgenommen. Es wird eine 1,35 molare Lösung von Tetrabutylphosphoniummethoxid erhalten.
  • Beispiel 2
    Figure 00200001
  • Zyklisierung von 3-{5-(4-Fluorophenyl)-2-[(4-fluorophenylamino)-(4-trimethylsilanyl-oxyphenyl)-methyl]-5-trimethylsilanyloxypentanoyl}-4-phenyloxazolidin-2-on mit der Verbindung aus Beispiel 1
  • 3-{5-(4-Fluorophenyl)-2-[(4-fluorophenylamino)-(4-trimethylsilanyloxyphenyl)-methyl]-5-trimethylsilanyloxypentanoyl}-4-phenyloxazolidin-2-on (10 mg) wird unter Argon und bei Eiskühlung in Methyl-t-butyl-Ether (MTB-Ether) (1 ml) suspendiert. N,O-Bistrimethylsilylacteamid (20,75 μl) wird zugegeben, gefolgt von Tetrabutylphosphoniummethoxid (20,65 μl; 1,35 M in THF). Es wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Mittels Dünnschichtchromatographie und LC/MS-Vergleich (Liquid-Chromatography/Mass-Spectrometry) wird eine Umsetzung zu 1-(4-Fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-trimethylsilanyl-oxypropyl]-4-(4-trimethylsilanyloxy-phenyl)-azetidin-2-on festgestellt (M+H,-TMS,-HOTMS: 392).
  • Beispiel 3
    Figure 00210001
  • Zyklisierung von {4-[5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidine-3-carbonyl)-pentylamino]-benryl}-carbamylsäurebenrylester mit der Verbindung aus Beispiel 1
  • Unter Eiskühlung und in einer Argonatmosphäre wird {4-[5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidine-3-carbonyl)-pentyl-amino]-benzyl}-carbamylsäurebenzylester (10 mg) in MTB-Ether suspendiert (1 ml). N,O-Bistrimethylsilylacteamid (17,5 μl) wird zugegeben, gefolgt von Tetrabutylphosphoniummethoxid (23,6 μl; 1 M in THF). Es wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gequencht und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Mittels Dünnschichtchromatographie und LC/MS-Vergleich wird eine Umsetzung zu {4-[3-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-3- (4-fluorophenyl)-propyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzyl}-carbamyl-säurebenzylester festgestellt. 1H-NMR (d6-DMSO) –0.18 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.75 (bs, 4H), 3.05 (bs, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (d, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.12 (m, 5H), 7.35 (m, 10H), 7.73 (t, 1H).
  • Beispiel 4
    Figure 00220001
  • Zyklisierung von 3-{5-(4-Fluorophenyl)-2-[(4-fluorophenylamino)-(4-trimethylsilanyl-oxyphenyl)-methyl]-5-trimethylsilanyloxypentanoyl}-4-phenyloxazolidin-2-on mit Tetrabutylphosphoniumchlorid und Silber(I)oxid
  • 3-{5-(4-Fluorophenyl)-2-[(4-fluorophenylamino)-(4-trimethylsilanyloxyphenyl)-methyl]-5-trimethylsilanyloxypentanoyl}-4-phenyloxazolidin-2-on (10 mg) wird unter Argon und bei Eiskühlung in MTB-Ether (1 ml) suspendiert. N,O-Bistrimethylsilylacteamid (20,75 μl) wird zugegeben, gefolgt von Tetrabutylphosphoniumchlorid (4,2 mg) und Silber(I)oxid (3,2 mg). Es wird bei Raumtemperatur gerührt. Mittels Dünnschichtchromatographie und LC/MS-Vergleich wird eine Umsetzung zu 1-(4-Fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-trimethylsilanyloxypropyl]-4-(4-trimethylsilanyloxy-phenyl)-azetidin-2-on festgestellt (M+H,-TMS,-HOTMS: 392).
  • Beispiel 5
    Figure 00220002
    Tetrabutylphosphoniumoxazolidin-2-on
  • Tetrabutylphosphoniumchlorid (300 mg) wird in Methanol (3 ml) gelöst und Silber(I)oxid (203,85 mg) zugegeben. Bei Raumtemperatur wird 16 Stunden lang unter Argon gerührt. Die Reaktionslösung wird über einen Spritzenfilter filtriert. Zum Filtrat wird Oxazolidin-2-on (104,4 mg) zugegeben und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Tetrabutylphosphoniumoxazolidin-2-on (200 mg) wird als farbloses Öl erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO) 0.9 (m, 12H), 1.4 (m, 16H), 2.2 (m, 8H), 3.4 (t, 2H), 3.85 (t, 2H).
  • Beispiel 6
    Figure 00230001
    Tetrabutylphosphoniumsuccinimid
  • Die Verbindung wird analog zur Vorschrift in Beispiel 5 aus Succinimid dargestellt. 1H-NMR (d8-THF) 0.95 (m, 12H), 1.4-1.6 (m, 16H), 2.3 (s, 4H), 2.55 (m, 8H).
  • Beispiel 7
    Figure 00230002
    Tetrabutylphosphonium-4-phenyloxazolidin-2-on
  • Die Verbindung wird analog zur Vorschrift in Beispiel 5 aus 4-Phenyloxazolidin-2-on dargestellt. 1H-NMR (d6-DMSO) 0.9 (m, 12H), 1.4 (m, 16H), 2.2 (m, 8H), 3.6 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.75 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 5H).
  • Beispiel 8
    Figure 00240001
    Tetrabutylphosphonium-1-methyl-imidazolidin-2,4-dion
  • Die Verbindung wird analog zur Vorschrift in Beispiel 5 aus 1-Methyl-imidazolidin-2,4-dion dargestellt. 1H-NMR (d6-DMSO) 0.9 (m, 12H), 1.44 (m, 16H), 2.15 (m, 8H), 2.65 (s, 3H), 3.13 (s, 2H).
  • Beispiel 9
    Figure 00240002
    Tetrabutylphosphonium-1-phenylpyrazolidin-3-on
  • Die Verbindung wird analog zur Vorschrift in Beispiel 5 aus 1-Phenylpyrazolidin-3-on dargestellt. 1H-NMR (d6-DMSO) 0.9 (t, 12H), 1.4 (m, 17 H), 1.55 (m, 1H), 2.2 (m, 8H), 5.5 (bs, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.9 (s, 1H).
  • Beispiel 10
    Figure 00240003
    Tetrabutylphosphonium-10,10-dimethyl-3-thia-4-aza-tricyclo[5.2.1.01,5]decan-3,3-dioxid
  • Die Verbindung wird analog zur Vorschrift in Beispiel 5 aus 2,10-Camphersultam dargestellt. 1H-NMR (d6-DMSO) 0.75 (s, 3H), 0.9 (t, 12H), 1.0 (s, 3H), 1.1-1.25 (m, 2 H), 1.4 (m, 16H), 1.5-1.8 (m, 4H), 2.2 (m, 8H), 2.5 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.15 (d, 1H).
  • Beispiel 11
    Figure 00250001
    Tetrabutylphosphoniumimidazolid
  • Die Verbindung wird analog zur Vorschrift in Beispiel 5 aus Imidazol dargestellt. 1H-NMR (d6-DMSO) 0.9 (t, 12H), 1.4 (m, 16H), 2.2 (m, 8H), 6.7 (s, 2H), 7.15 (s, 1H).
  • Beispiel 12
    Figure 00250002
    Tetrabutylphosphoniumphthalimid
  • Die Verbindung wird analog zur Vorschrift in Beispiel 5 aus Phthalimid dargestellt. 1H-NMR (d6-DMSO) 0.9 (t, 12H), 1.4 (m, 16H), 2.2 (m, 8H), 7.38 (m, 2H), 7.42 (m, 2H).
  • Beispiel 13
    Figure 00250003
    Tetrabutylphosphonium-3-(4-chlorphenyl)-2H-isoxazol-5-on
  • Die Verbindung wird analog zur Vorschrift in Beispiel 5 aus 3-(4-Chlorphenyl)-2H-isoxazol-5-on dargestellt. 1H-NMR (d6-DMSO) 0.9 (t, 12H), 1.4 (m, 16H), 2.2 (m, 8H), 4.3 (bs, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.55 (m, 2H).
  • Beispiel 14
    Figure 00260001
  • Zyklisierung von 3-{5-(4-Fluorophenyl)-2-[(4-fluorophenylamino)-(4-trimethylsilanyl-oxyphenyl)-methyl]-5-trimethylsilanyloxypentanoyl}-4-phenyloxazolidin-2-on mit der Verbindung aus Beispiel 5
  • 3-{5-(4-Fluorophenyl)-2-[(4-fluorophenylamino)-(4-trimethylsilanyloxyphenyl)-methyl]-5-trimethylsilanyloxypentanoyl}-4-phenyloxazolidin-2-on (10 mg) wird unter Argon und bei Eiskühlung in MTB-Ether (1 ml) suspendiert. N,O-Bistrimethylsilylacetamid (20,75 μl) wird zugegeben, gefolgt von einer katalytischen Menge Tetrabutylphosphoniumoxazolidin-2-on (3 mg) gelöst in MTB-Ether (100 μl). Es wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Mittels Dünnschichtchromatographie und LC/MS-Vergleich wird eine Umsetzung zu 1-(4-Fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-trimethylsilanyloxy-propyl]-4-(4-trimethylsilanyloxy-phenyl)-azetidin-2-on festgestellt (M+H,-TMS,-HOTMS: 392).
  • Beispiel 15
  • Die Zyklisierung von 3-{5-(4-Fluorophenyl)-2-[(4-fluorophenylamino)-(4-trimethylsilanyl-oxyphenyl)-methyl]-5-trimethylsilanyloxypentanoyl}-4-phenyloxazolidin-2-on zu 1-(4-Fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-trimethylsilanyloxy-propyl]-4-(4-trimethylsilanyloxy-phenyl)-azetidin-2-on wird in analoger Weise zur Vorschrift in Beispiel 14, jedoch mit Tetrabutylphosphoniumsuccinimid aus Beispiel 6 als Zyklisierungskatalysator, durchgeführt. Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen des Produkts aus Beispiel 10 überein (M+H,-TMS,-HOTMS: 392).
  • Beispiel 16
  • Die Zyklisierung von 3-{5-(4-Fluorophenyl)-2-[(4-fluorophenylamino)-(4-trimethylsilanyl-oxyphenyl)-methyl]-5-trimethylsilanyloxypentanoyl}-4-phenyloxazolidin-2-on zu 1-(4-Fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-trimethylsilanyloxy-propyl]-4-(4-trimethylsilanyloxy-phenyl)-azetidin-2-on wird in analoger Weise zur Vorschrift in Beispiel 14, jedoch mit Tetrabutylphosphonium-4-phenyloxazolidin-2-on aus Beispiel 7 als Zyklisierungskatalysator, durchgeführt. Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen des Produkts aus Beispiel 10 überein (M+H,-TMS,-HOTMS: 392).
  • Beispiel 17
    Figure 00270001
  • Zyklisierung von {4-[5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidine-3-carbonyl)-pentylamino]-benzyl}-carbamylsäure-benzylester mit der Verbindung aus Beispiel 5
  • Unter Eiskühlung und in einer Argonatmosphäre wird {4-[5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidine-3-carbonyl)-pentyl-amino]-benzyl}-carbamylsäurebenzylester (500 mg) in MTB-Ether suspendiert (6 ml). N,O-Bistrimethylsilylacteamid (1,0 ml) wird zugegeben, gefolgt von Tetrabutylphosphoniumoxazolidin-2-on (40,8 mg) gelöst in MTB-Ether (1 ml). Es wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird eine 1N wäßrige Hydrogenchlorid-Lösung (HCl(aq)) (1 ml), unter Eiskühlung Methanol (1 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) zugegeben. Über Nacht wird bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und mit Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit 2N HCl(aq), gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Nach Reinigung durch Chromatographie (1:6 Ethylacetat/n-Heptan) über eine SiO2-Kartusche (5 g) wird {4-[3-[3-(tert- Butyldimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluorophenyl)-propyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzyl}-carbamylsäurebenzylester (240 mg) erhalten 1H-NMR (d6-DMSO) –0.18 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.75 (bs, 4H), 3.05 (bs, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (d, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.12 (m, 5H), 7.35 (m, 10H), 7.73 (t, 1H).
  • Beispiel 18
  • Die Zyklisierung von {4-[5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidine-3-carbonyl)-pentylamino]-benzyl}-carbamylsäure-benzylester zu {4-[3-[3-(tert-Butyldimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluorophenyl)-propyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzyl}-carbamylsäurebenzylester wird in analoger Weise zur Vorschrift in Beispiel 17, jedoch mit Tetrabutylphosphonium-1-methyl-imidazolidin-2,4-dion aus Beispiel 8 als Zyklisierungskatalysator, durchgeführt. Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen des Produkts aus Beispiel 17 überein: 1H-NMR (d6-DMSO) –0.18 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.75 (bs, 4H), 3.05 (bs, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (d, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.12 (m, 5H), 7.35 (m, 10H), 7.73 (t, 1H).
  • Beispiel 19
  • Die Zyklisierung von {4-[5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidine-3-carbonyl)-pentylamino]-benzyl}-carbamylsäure-benzylester zu {4-[3-[3-(tert-Butyldimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluorophenyl)-propyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzyl}-carbamylsäurebenzylester wird in analoger Weise zur Vorschrift in Beispiel 17, jedoch mit Tetrabutylphosphonium-1-phenylpyrazolidin-3-on aus Beispiel 9 als Zyklisierungskatalysator, durchgeführt. Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen des Produkts aus Beispiel 17 überein: 1H-NMR (d6-DMSO) –0.18 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.75 (bs, 4H), 3.05 (bs, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (d, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.12 (m, 5H), 7.35 (m, 10H), 7.73 (t, 1H).
  • Beispiel 20
  • Die Zyklisierung von {4-[5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidine-3-carbonyl)-pentylamino]-benzyl}-carbamylsäure-benzylester zu {4-[3-[3-(tert-Butyldimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluorophenyl)-propyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzyl}-carbamylsäurebenzylester wird in analoger Weise zur Vorschrift in Beispiel 17, jedoch mit Tetrabutylphosphonium-10,10-dimethyl-3-thia-4-aza-tricyclo[5.2.1.01,5]decan-3,3-dioxid aus Beispiel 10 als Zyklisierungskatalysator, durchgeführt. Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen des Produkts aus Beispiel 17 überein: 1H-NMR (d6-DMSO) –0.18 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.75 (bs, 4H), 3.05 (bs, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (d, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.12 (m, 5H), 7.35 (m, 10H), 7.73 (t, 1H).
  • Beispiel 21
  • Die Zyklisierung von {4-[5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidine-3-carbonyl)-pentylamino]-benzyl}-carbamylsäure-benzylester zu {4-[3-[3-(tert-Butyldimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluorophenyl)-propyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzyl}-carbamylsäurebenzylester wird in analoger Weise zur Vorschrift in Beispiel 17, jedoch mit Tetrabutylphosphoniumimidazolid aus Beispiel 11 als Zyklisierungskatalysator, durchgeführt. Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen des Produkts aus Beispiel 17 überein: 1H-NMR (d6-DMSO) –0.18 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.75 (bs, 4H), 3.05 (bs, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (d, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.9 (d, 2 H), 7.12 (m, 5H), 7.3 5 (m, 10H), 7.73 (t, 1H).
  • Beispiel 22
  • Die Zyklisierung von {4-[5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidine-3-carbonyl)-pentylamino]-benzyl}-carbamylsäure-benzylester zu {4-[3-[3-(tert-Butyldimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluorophenyl)-propyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzyl}-carbamylsäurebenzylester wird in analoger Weise zur Vorschrift in Beispiel 17, jedoch mit Tetrabutylphosphoniumphthalimid aus Beispiel 12 als Zyklisierungskatalysator, durchgeführt. Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen des Produkts aus Beispiel 17 überein: 1H-NMR (d6-DMSO) –0.18 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.75 (bs, 4H), 3.05 (bs, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (d, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.12 (m, 5H), 7.35 (m, 10H), 7.73 (t, 1H).
  • Beispiel 23
  • Die Zyklisierung von {4-[5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidine-3-carbonyl)-pentylamino]-benzyl}-carbamylsäure-benzylester zu {4-[3-[3-(tert-Butyldimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluorophenyl)-propyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzyl}-carbamylsäurebenzylester wird in analoger Weise zur Vorschrift in Beispiel 17, jedoch mit Tetrabutylphosphonium-3-(4-chlorphenyl)-2H-isoxazol-5-on aus Beispiel 13 als Zyklisierungskatalysator, durchgeführt. Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen des Produkts aus Beispiel 17 überein: 1H-NMR (d6-DMSO) –0.18 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.75 (bs, 4H), 3.05 (bs, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (d, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.12 (m, 5H), 7.35 (m, 10H), 7.73 (t, 1H).
  • Beispiel 24
    Figure 00300001
    Tetrabutylphosphoniumphthalimid
  • Tetrabutylphosphoniumphthalimid wird auch auf folgendem Weg dargestellt. Eine Lösung von Tetrabutylphosphoniumhydroxid (12,5 g; 40% in Wasser) wird vorgelegt. Dann wird Phthalimid (2,7 g) zugegeben und die Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Wasser am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in Toluol aufgenommen. Das Toluol wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wird wieder in Toluol aufgenommen. Diese Prozedur wird 4-5 mal wiederholt. Danach wird das Lösungsmittel bis zur Trockene entfernt.
  • Beispiel 25
    Figure 00310001
  • Zyklisierung von {4-[5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidine-3-carbonyl)-pentylamino]-benzyl}-carbamylsäure-benzylester mit Tetrabutylphosphoniumphthalimid aus Beispiel 24
  • Unter Eiskühlung und in einer Argonatmosphäre wird {4-[5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidine-3-carbonyl)-pentyl-amino]-benzyl}-carbamylsäurebenzylester (100 mg) in MTB-Ether suspendiert (5 ml). N,O-Bistrimethylsilylacteamid (0,17 ml) wird zugegeben, gefolgt von Tetrabutylphosphoniumphthalimid (12 mg) gelöst in MTB-Ether (1 ml). Es wird 2-3 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und mit Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit 2N HCl(aq), gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Nach Reinigung durch Chromatographie (Jones Chromatographie Flashmaster) wird {4-[3-[3-(tert-Butyldimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluorophenyl)-propyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzyl}-carbamylsäurebenzylester (41 mg) erhalten 1H-NMR (d6-DMSO) –0.18 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.75 (bs, 4H), 3.05 (bs, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (d, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.12 (m, 5H), 7.35 (m, 10H), 7.73 (t, 1H).
  • Beispiel 26
  • Die Zyklisierung von {4-[5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidine-3-carbonyl)-pentylamino]-benzyl}-carbamylsäure-benzylester mit Tetrabutylphosphoniumphthalimid aus Beispiel 24 wird in analoger Weise zur Vorschrift in Beispiel 25, jedoch in Diisopropylether und bei 50°C innerhalb von 6 Stunden durchgeführt. Mittels LC/MS-Vergleich (Liquid-Chromatographyy/Mass-Spectrometry) wird eine Umsetzung zum analogen Produkt aus Beispiel 25 festgestellt.
  • Beispiel 27
  • Die Zyklisierung von {4-[5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-(2-oxo-4-phenyloxazolidine-3-carbonyl)-pentylamino]-benzyl}-carbamylsäure-benzylester mit Tetrabutylphosphoniumphthalimid aus Beispiel 24 wird in analoger Weise zur Vorschrift in Beispiel 25, jedoch in Toluol und bei 60°C innerhalb von 13 Stunden durchgeführt. Mittels LC/MS-Vergleich (Liquid-Chromatography/Mass-Spectrometry) wird eine Umsetzung zum analogen Produkt aus Beispiel 25 festgestellt.

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diphenylazetidinon-Derivaten aus in geeigneter Weise geschützten β-substituierten Aminoamiden in Gegenwart von Silylierungsmitteln und mindestens einem Zyklisierungskatalysator, wobei dieser Zyklisierungskatalysator durch eine der nachstehenden allgemeinen Formeln
    Figure 00330001
    als Kation, wobei R16, R17, R18, R19 oder R41 (siehe weiter unten) unabhängig voneinander Aryl, (C1-C15)Alkyl, Aryl-(C1-C10)alkylen- bedeuten,
    Figure 00330002
    als Anion dargestellt wird und die Symbole, Substituenten und Indices folgende Bedeutung haben, Z = C=O, C=S, S=O, SO2 oder C=NR20 K = O, S, NR21 oder CR22R23 L = NR24 oder CR25R26 n = 0 oder 1 M = O, C=O, NR27 oder CR28R29 Q = O, S, NR30, CR31R32, C=O, C=S, S=O, SO2 oder C=NR34 R = CR35 oder N T = CR36 oder N U = CR37 oder N V = CR38 oder N wobei R20 bis R32 und R34 bis R38 unabhängig voneinander H, (C1-C6)Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten und jeweils zwei Alkylreste gemeinsam auch einen Cycloalkylenrest von maximal 6 C-Bausteinen im Ring bilden können, der wiederum substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, CF3, NO2, COO(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C1-C10)-Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, O-(C1-C6)Alkyl, O-CO-(C1-C6)Alkyl, O-CO-(C1-C6)Alkylen-aryl, SO2N[(C1-C6)Alkyl]2, S-(C1-C6)Alkyl, S-(CH2-)nAryl, SO-(C1-C6)Alkyl, SO-(CH2-)nAryl, SO2-(C1-C6)Alkyl, SO2-(CH2-)nAryl, SO2-N((C1-C6)-Alkyl)(CH2-)nAryl, oder SO2-N((CH2-)nAryl)2, wobei n = 0 bis 6 sein kann und der Arylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, CF3, SF5, NO2, OCF3, O-(C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkyl substituiert sein kann; oder mit N((C1-C6)Alkyl)2, NH-CO-NH-(C1-C6)Alkyl), NH-CO-NH-Aryl, N[(C1-C6)Alkyl]-CO-(C1-C6)Alkyl, N[(C1-C6)Alkyl]-COO-(C1-C6)Alkyl, N[(C1-C6)Alkyl]-CO-Aryl, N[(C1-C6)Alkyl]-COO-Aryl, N[(C1-C6)Alkyl]-CO-N((C1-C6)Alkyl)2, N[(C1-C6)Alkyl]-CO-N((C1-C6)Alkyl)-Aryl, N[(C1-C6)Alkyl]-CO-N(Aryl)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)Alkyl, N(Aryl)-COO-(C1-C6)Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-N((C1-C6)Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)Alkyl]-Aryl, N(Aryl)-CO-N(Aryl)2, Aryl, O-(CH2-)nAryl, wobei n = 0 bis 6 sein kann, wobei der Aryl-Rest 1 bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl, N((C1-C6)Alkyl)2, SF5, SO2-CH3 oder COO-(C1-C6)Alkyl und wobei R39 und R40 unabhängig voneinander (C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte C-Atome durch NH oder C=O ersetzt sein können, (C1-C6)-Perfluoralkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder R39 und R40 bilden zusammen ein 1,8-Naphthyl oder 1,7,7-Trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptanyl, R40 kann auch H sein, oder wobei in diesem Zyklisierungskatalysator das Kation dem der allgemeinen Formel (XII) entspricht und das Anion R41O– ist, oder wobei in diesem Zyklisierungskatalysator das Kation der allgemeinen Formel (XII) entspricht, und das Anion Cl–, Br– oder I– ist und diese mit Ag2O kombiniert werden.
  2. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diphenylazetidinon-Derivaten nach Anspruch 1, wobei diese durch die allgemeine Formel (I) dargestellt sind,
    Figure 00350001
    in der die Symbole, Substituenten und Indices folgende Bedeutung haben, X = CH2, CHOH, CO oder CHOCOR11 R1, R2 = unabhängig voneinander H, OH, OCF3, oder O-(C1-C6)Alkyl, O-(C3-C7)Cycloalkyl, O-COR11, CN, CH2NHR7, CH2NR7R8, NR7R8, COR14, F oder Cl R3, R4 = unabhängig voneinander H, F, Cl, OH, OCF3, O-(C1-C6)Alkyl, O-(C3-C7)Cycloalkyl, O-COR11, CN, CH2NHR7, CH2NR7R8, NR7R8, COR14 oder (C1-C6)Alkyl R5, R6 = unabhängig voneinander H, F, Cl, (C1-C6)Alkyl, CF3 oder OCF3 R7 = H, C(=O)-Y(-CH2)k-Y-C(=O)R9 oder C(=O)-Y(-CH2)k-NHR10 k = 2 bis 16 Y = Einfachbindung oder NR13 R8 = H, (C1-C6)Alkyl, oder (C3-C7)Cycloalkyl R9 = OH oder NHCH2[-CH(OH)]m-CH2OH oder eine in geeigneter Weise geschütze Form davon R10 = H, C(=O)[-CH(OH)]m-CH2OH oder eine in geeigneter Weise geschützte Form davon m = 0 bis 5 R11 = H, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (substituiertes)Phenyl oder OR12 R12 = (C1-C6)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl R13 = (C1-C6)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl R14 = OH, OR12, NR13(-CH2)n-Y-C(=O)R9 oder NR13(-CH2)n-NHR10 in Gegenwart eines Silylierungsmittels und eines Zyklisierungskatalysators, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    Figure 00360001
    in der die Symbole, Substituenten und Indices – soweit nicht vorstehend definiert – folgende Bedeutung haben, X' = X, CHOSi(Alkyl)o(Aryl)p mit o, p = 1 bis 3 und o + p = 3, C(OAlkyl)2 oder zyklisches Ketal wie C[O(-CH2)q-O] mit q = 2, 3 R1', R2' = R1, R2 und O-Schutzgruppe R3', R4' = R3, R4, CH2NH2CO2CH2(C6H5), CH2N[Si(Alkyl)o(Aryl)p]CO2CH2(C6H5), CH2NHCO2-ten.Bu, CH2N[Si(Alkyl)o(Phenyl)p]CO2-tert.Bu, CH2NHC(C6H5)3, CH2N=C(C6H5)2 oder CH2N=CH[C6H4(R6)]
    Figure 00370001
    zu (Vor-)Produkten der allgemeinen Formel (V) zyklisiert werden, die zur Verbindung (I) entschützt werden können,
    Figure 00370002
    wobei der Zyklisierungskatalysator durch eine der nachstehenden allgemeinen Formeln
    Figure 00370003
    als Kation, wobei R16, R17, R18, R19 oder R41 unabhängig voneinander Aryl, (C1-C15)Alkyl – insbesondere (C1-C10)Alkyl-, Benzyl bedeuten, und
    Figure 00380001
    als Anion dargestellt wird. oder wobei in diesem Zyklisierungskatalysator das Kation dem der allgemeinen Formel (XII) entspricht und das Anion R41O– ist, oder wobei in diesem Zyklisierungskatalysator das Kation der allgemeinen Formel (XII) entspricht und das Anion Cl–, Br– oder I– ist und diese mit Ag2O kombiniert werden.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00380002
    mit Iminen der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00380003
    zu Zwischenstufen der allgemeinen Formel (IV'),
    Figure 00390001
    umgesetzt werden, die dann zu (Vor)Produkten der allgemeinen Formel (V) zyklisiert werden, die zur Verbindung (I) entschützt werden können,
    Figure 00390002
    in der die Symbole, Substituenten und Indices – soweit nicht vorstehend definiert – folgende Bedeutung haben, X' = X, CHOSi(Alkyl)o(Aryl)p mit o, p = 1 bis 3 und o + p = 3, C(OAlkyl)2 oder zyklisches Ketal wie C[O(-CH2)q-O] mit q = 2, 3 R22, R33, R44, R55 = unabhängig voneinander H, Aryl oder (C1-C10)Alkyl Z1, Z2 = unabhängig voneinander O, NH, NR15, oder S R15 = Aryl oder (C1-C10)Alkyl, R1', R2' = R1, R2 und O-Schutzgruppe R3', R4' = R3, R4, CH2NHCO2CH2(C6H5), CH2N[Si(Alkyl)o(Aryl)p]CO2CH2(C6H5), CH2NHCO2-tert.Bu, CH2N[Si(Alkyl)o(Phenyl)p]CO2-tert.Bu, CH2NHC(C6H5)3, CH2N=C(C6H5)2 oder CH2N=CH[C6H4(R6)] wobei der Zyklisierungskatalysator durch eine der allgemeinen Formeln (VIa) bis (VII) dargestellt wird
    Figure 00400001
    dabei sind R16', R17', R18', R19' unabhängig voneinander Aryl, (C1-C15)Alkyl.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Kation des Zyklisierungskatalysators ein Phosphoniumkation der allgemeinen Formel (XII) ist, in dem die Reste R16 bis R19 beziehungsweise R16' bis R19' (C1 bis C10)Alkyl bedeuten und insbesondere gleiche Alkylreste sind.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste (C2 bis C8)Alkylreste sind.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Anion des Zyklisierungskatalysators R41O– ist.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Anion des Zyklisierungskatalysators das Anion eines zyklischen Imids der allgemeinen Formel (VIII) oder (IX) ist.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Anion des Zyklisierungskatalysators das Anion eines Oxazolidinons der allgemeinen Formel (VIII) ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass H-B in der allgemeinen Formel (IV) und das protonierte Anion des Katalysators der allgemeinen Formeln (VIII) bis (XI) den gleichen Heterocyclus darstellen.
  10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Heterocyclus ein Fünfringheterocyclus ist, der mindestens ein N im Ring und gegebenenfalls noch ein O im Ring enthält.
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