DE2138319A1 - Chemische Verbindungen - Google Patents

Description

Dr. F.^urnsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Kosnlgsberger - DIpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

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8 MÜNCHEN 2.

25.99-2J4 Relay Compounds Teil 9 95/me

GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Middlesex,

Großbritannien

Chemische Verbindungen

Die vorliegende Verbindung betrifft neue halbsynthetische Zwischenprodukte oder Schlüsselverbindungen für die Herstellung von Cephalosporinen, Penicillinen und verwandten antibiotischen ß-Laetam-Verbindungen.

Die erste Totalsynthese eines Cephalosporin-Antiobioticums wurde von R. B. Woodward («J.A.C.S. I966, 88, (4), 852) durchgeführt., der von L(+)-Cystein ausging und über etwa acht Synthese-Stufen zu einem ß-Lactam (i) gelangte, das dann durch die folgende Reaktionsfolge in ein Cephem (iii) überführt wurde.

BAD ORIGINAL

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(CH₃)₃C0.C0N

X.

(CH₃O₃CO. CON

■J

CO.O.CH₀CCl

Die Verbindung (i) stellt somit ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von Cephalosporinen und anderen ß-Lactam-P Antibiotica dar. Durch Reaktion mit einem analogen Aldehyd-Reaktionsteilnehmer ist es ebenfalls möglich, die Verbindung (i) in ein Penicillin zu überführen, und es versteht sich, daß in dieser Weise Penicilline mit unterschiedlicher Substitution am 5-gliedrigen Ring hergestellt werden können. In ähnlicher Weise kann durch Ersatz des 2,2,2-Trichloräthyl-3,j5-diformylacrylat-Reaktionsteilnehmers durch geeignete substituierte alternative Verbindungen eine Reihe von Cephalosporin-Analoga hergestellt werden.

R.B. Woodward ging von L(+)-Cystein aus, um eine totale Synthese zu ermöglichen. Jedoch ist dieses Material relativ teuer, und

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BAD ORIGINAL

was noch wichtiger ist, erfordert dessen Umwandlung in ein ß-Lactam der gewünschten stereochemischen Konfiguration eine äußerst vorsichtige Kontrolle der Stereochemie und dies an mehreren Stellen. Es wurde nun gefunden, daß die Zwischenprodukte, die der Woodward'sehen Verbindung (i) sehr ähnlich sind, aus Penicillinen hergestellt werden können, wobei diese Umwandlung leichter und in weniger Stufen verläuft als die Herstellung der Verbindung (i) aus L(+)-Cystein, wobei dieses Verfahren noch den Vorteil hat, daß man von einem ß-Lactam mit der gewünschten sterischen Konfiguration ausgeht. Weiterhin sind Penicilline, insbesondere Penicilline G und V, im allgemeinen billiger, z.B. durch Fermentieren, herzustellen, als das für L(+)-Cysteine der Fall ist.

In den Patentschriften

P 21 3 Ϊ 10 I. ^ . P ΖΊ 2 K 1*3.3 (Patentanmeldungen p zi 3% } 11■ * . P 21 }% IZu. 0

[Case-Nummern 57186/70 (Teil I),- 37189/70 (Teil 2), 52285/70 (Teil 4), 52288/70 (Teil 5), 52286/70 (Teil 6) und 52289/70 Teil 7)] der gleichen Anmelderin ist die Herstellung von Penicillinen aus Verbindungen beschrieben, die durch die folgende allgemeine Formel

-NH

dargestellt werden können, worin R eine Aminogruppe oder eine blockierte Aminogruppe bedeutet, einschließlich insbesondere Gruppen NH.COR, die Seitenketten darstellen, die in der 6-Stellung in Penicillinen vorhanden sind, und R eine Acylgruppe (einschließlich eine Sulfonyl-, Sulfinyl- oder Phosphorylgruppe), eine äliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe oder eine Gruppe der Formel -S-R-^ bedeutet, worin V? den Rest eines thiophilen Schwefelnucleophils oder eine Gruppe der Formel

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bedeutet oder worin R und R gemeinsam mit dem Schwefelatom eine Gruppe der Formel R

-N=C-S-bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I besitzen die ß-Lactamring-Struktur der Penicilline, von denen sie abgeleitet sind, und besitzen daher die gleiche sterische Konfiguration. Sie sind daher sehr geeignete Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer Pename und verwandter Cephame, die diese ß-Lactam-Struktur gemeinsam haben, wogegen die Synthese von Woodward eine sehr genaue Kontrolle erforderte, um die geeignete ß-Lactam-Konfiguration zu erzielen.

Die Verbindungen der Formel I können mit reaktiven Estern von Alkoholen oder Phenolen, mit Acylierungsmitteln oder mit aliphatischen oder araliphatischen Verbindungen, die eine elektrophile Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung aufweisen, in Gegenwart einer Base, die in der Lage ist, den ß-Lactam-Stickstoff zu deprotonisieren, umgesetzt werden, so daß man Verbindungen der Formel

S-R

II

erhält, worin R eine aliphatische, aromatische oder aralipha-

1 P tische Gruppe oder eine Acylgruppe bedeutet und R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Der reaktive Ester oder das Acylierungsmittel können durch die

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Formel R X dargestellt werden, worin X ein reaktiver Ester-Substituent, wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine aliphatische oder aromatische SuIfonyloxygruppe, z. B.

h. eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe, bedeutet oder,., wenn R eine Acylgruppe darstellt, eine Acyloxygruppe wie in einem Anhydrid bedeutet.

Geeignete Reaktionsmittel der Formel R X schließen somit oC-Halogenester, wie Brommalonsäureester, o(,-Brombutyrolacton, o6-Brom~ otj-benzoy!essigsäureester und 2,4-Dibrombuttersäureester, Alkylhalogenide, Alkenylhalogenide, wie Allylbromid, und oL-Halogenketone, wie O^-Bromaceton oder Phenacylhalogenide ein.

Die aliphatische oder araliphatisch^ Verbindung, die eine elektrophile Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung enthält, kann durch α"* fi Formel

C = C oder - C ^ C-Y

dargestellt werden, worin Y eine Elektronen anziehende Gruppe bedeutet, wie eine veresterte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Sulfonylgruppe. Geeignete Reaktionsteilnehmer schließen z. B. ein oC-Halogenacrylsäureester, wie Οί,-Bromacry!säureester, z.B. die Methyl-, Benzyl- und p-Nitrobenzylester, Acrylnitril und Acetylen-dicarbonsäureester.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, welches vorzugsweise polar ist und z. B. ein Keton, ζ. Β. Aceton oder Methyläthylketon, sein kann, einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Amid- oder Imid-Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid,durchgeführt.

Die Base kann z. B. ein Alkalimetallcarbonat, z. B. Natrium-oder Kalium-carbonat sein, wobei in diesem Fall das Lösungsmittel vorteilhafterweise etwas Wasser enthält, oder ein Alkalimetall-

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hydrid, -amid oder -silylamid sein, z.B. Natrium- oder Kaliumhexamethyldisilazan.

1
Wenn R eine geschützte Aminogruppe darstellt, kann diese Gruppe geeigneterweise eine der in der folgenden Tabelle angegebenen Gruppen sein:

Art	Beispiel	Übliche Namen und Analoga etc.	-
Urethan	t HNCOCH0Ph 0	Benzyloxycarbonyl-, j>-Methoxy	3, β, β-trichloroethoxy.- carhonyl-
Urethan	HNCOC(CH0) o 0	t-Butoxycarbonyl· . ■"
Urethan	HNCOCHPh0 Il ·£ 0	Diphenylmethoxycarbonyl-.
Urethan	HNCO- (1-adamaniyl) . Il 0	1 -Adamantyloxycarbonyl--
fcylraethy!amino	HNCPh3	rrityl- .
On ium	NH3
Urethan	ι IN. CO. OCH2CCl3

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BAD ORIGINAL

Wenn R eine Gruppe NHCOR bedeutet, kann R im allgemeinen als Wasserstoff oder eine organische Gruppe definiert werden, die vorzugsweise 1-20 Kohlenstoffatome enthält.

Im allgemeinen sind die folgenden Hauptklassen besonders geeignete Gruppen der Acylgruppe RCO-;

(i) R^UC H₀ -CO, worin R^u eine Arylgruppe (carbocyclisch oder heterocyclisch), eine Cycloalkylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cyclohexadienylgruppe oder eine nichtaromatische oder mesoinische heterocyclische Gruppe und η eine ganze Zahl von 1-4 bedeuten. Beispiele für diese Gruppen schließen ein: die Phenylacetylgruppe, substituierte Phenylacetylgruppen, z.B. Fluorphenylacetylgruppen, Nitrophenylacetylgruppen* Aminophenylacetylgruppen, Acetoxyphenylacetylgruppen, Methoxyphenylacetylgruppen, Methylphenylacetylgruppen oder Hydroxyphenylacetylgruppen; N,N-Bis-(2~chloräthyl)-aminophenylpropionylgruppen, Thienyl-2- und -3-acety!gruppen, 4-Isoxazolyl- und substituierte 4-Isoxazolylacetylgruppen, Pyridylacetylgruppen, Tetrazolylacetylgruppen oder Sydnonacetylgruppen. Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 3-Aryl-5-methyl-isoxazolyl-4-ylgruppe sein, wobei die Arylgruppe z.B. eine Phenylgruppe oder eine Halogenphenylgruppe, z.B. eine Chloroder Bromphenylgruppe bedeutet. Eine Acylgruppe dieser Art ist die J-o-Chlorphenyl-S-methylisoxazol^-yl-acetylgruppe.

(ii) ^Cn^Hp_n+i^C0~» worin η eine ganze Zahl von 1-7 bedeutet. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein oder substituiert sein, z.B. durch eine oder mehrere Halogenatome, eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine AlkoxycarbonyI-gruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe (-CO.COOH). Beispiele derartiger Gruppen schließen ein Cyanoacetylgruppen, Hexanoylgruppen, Heptanoylgruppen, Octanoylgruppen, Butylthioacetylgruppen, Chloracetylgruppen und Trichloracetylgruppen.

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(iii) ^c _n ^H2 i^CQ~> worin η eine ganze Zahl von 2-7 bedeutet. Die Alkenylgruppe kann in diesem Fall geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Allylthioaeetylgruppe.

R^V

(iv) R^UOC-CO- , worin R^u die oben unter (i) angegebene Be-

R^W

deutung besitzt und zusätzlich die Benzylgruppe bedeuten kann und R^v und R^w, die gleichartig oder verschieden sein können, _ Wasserstoff, Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl- oder Niedrigalkyl- - gruppen bedeuten. Beispiele derartiger Gruppen schließen ein Phenoxyacetyl-, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl-, 2-Phenoxypropionyl-, 2-Phenoxybutyryl-, 2-Methyl-2-phenoxypropionyl~, p-Cresoxyacetyl- und p-Methylthiophenoxyacetyl-gruppen.

R^V
(v) R^US-C-CO- , worin R^u die oben unter (i) angegebene Be-

R^W

deutung besitzt und zusätzlich die Benzylgruppe bedeuten kann und R^v und R^w die oben unter (iv) angegebenen Bedeutungen besitzen. Beispiele derartiger Gruppen schließen ein die S-Phenyl-P thioacetylr, S-Chlorphenylthioacetyl-, S-Pluorphenylthioacetyl-, Pyridylthioacetyl- und S-Benzylthioacetyl-gruppen.

(vi) R^uZ(CH₂)_mC0-, worin R^u die oben unter (i) angegebene Bedeutung besitzt und zusätzlich die Benzylgruppe bedeuten kann, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und m eine ganze Zahl von 2-5 bedeuten. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die S-Benzylthiopropionylgruppe.

(vii) R^UCO-, worin R^u die oben unter (i) angegebene Bedeutung besitzt. Beispiele derartiger Gruppen schließen ein Benzoyl-, substituierte Benzoyl- (z.B. Aminobenzoyl-), 4-Isoxazolyl- und

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BAD OR/G/NAL

substituierte 4-Isoxazolylcarbonyl-, Cyclopentancarbonyl-, Sydnoncarbonyl-, Napthoyl- und substituierte Naphthoyl- (z.B. 2-Ä'thoxynaphthoyl-), Chinoxalinylearbonyl- und substituierte Chinoxalinylcarbonyl-gruppen (z.B. die 3~Carboxy-2-chinoxalinyl carbonylgruppe). Andere mögliche Substituenten für die Benzoylgruppe schließen Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, durch Carboxyl substituiertes Phenyl-, Alkylamido-, Cycloalkylamido-, Allylamido-, Phenyl-niedrig-alkylamido-, Morpholincarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Tetrahydropyridino-, Purfurylamido- oder N-Alkyl-N-anilino-gruppen oder Derivate davon ein, und derartige Substituenten können in den 2- oder 2- und 6-Stellungen stehen. Beispiele derartiger substituierter Benzoylgruppen sind die 2,6-Dimethoxybenzoylgruppe, die 2-Methylamidobenzoylgruppe und die 2-Carboxybenzoylgruppe. Wenn die Gruppe R^u eine substituierte 4-Isoxazolylgruppe bedeutet, können die Substituenten die oben unter (i) angegebenen Bedeutungen besitzen. Beispiele derartiger 4-Isoxazolylgruppen sind die ^-Phenyl-ip-methyl-isoxazol^-y^gruppe, die 3-o-Chlorphenyl-5-methyl-isoxazol-4-yl-carbony!gruppe und die j5-(2,6-Dichlorphenyl)· S-methyl-isoxazol^-yl-carbonylgruppe.

(viii) R^U-CH-CO- , worin R^u die oben unter (i) angegebene

Bedeutung besitzt und X eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe (z.B. eine Acylamidogruppe oder eine Gruppe, die durch Umsetzen der oC-Aminoacylamidogruppe der 6-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton, z.B. Aceton, Methyläthylketon oder Äthylacetoacetat erhalten wird), eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, eine veresterte Carboxygruppe, eine Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Acyloxygruppe (z. B, die Formyloxygruppe oder eine Niedrig'-alkanoyloxygruppe) oder eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet. Beispiele derartige Acylgruppen sind die oC-AminophenyIacety!gruppe und die oC-Carboxyphenylacety!gruppe.

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R^X

(ix) R^y-C-CO- , worin R^X, R^y und R^Z, die gleichartig oder • R^Z

verschieden sein können, jeweils eine Niedrig-alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Pheny!gruppe bedeuten können,

ⁿ kann ebenfalls ein Wasserstoffatom darstellen. Ein Beispiel einer derartigen Acylgruppe ist die Triphenylmethylcarbonylgruppe,

(x) R^U-NH-C- , worin R^u die oben unter (i) angegebene Bedeutung besitzt und zusätzlich Wasserstoff, eine Niedrig-alkylgruppe oder eine halogensubstituierte Niedrig-alkylgruppe bedeuten kann. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Gruppe der Formel Cl(CHg)₂NHCO.

(xi) (CH ) ^"^C-CO- , worin X die oben unter

(viii) angegebene Bedeutung besitzt und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet. Ein Beispiel einer derartigen Acylgruppe ist die 1-Aminocyclohexancarbonylgruppe.

(xii) Aminoacylgruppen, z.B. eine Gruppe der Formel R^WCH(NH₂).(CH₂) CO, worin η eine ganze Zahl von 1 - 10 bedeutet oder eine Gruppe der Formel ^NH ₂*^Cn^H2n^Ar^^CH2^m^C0:' ^{worin m nul1} oder eine ganze Zahl von 1 - 10 und η null oder 2 bedeuten, R^w ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Carboxygruppe oder eine Gruppe der oben unter R^u angegebenen Bedeutung darstellt und Ar eine Arylengruppe, z.B. eine p-Phenylen- oder 1,4-Naphthylengruppe bedeutet. Beispiele derartiger Gruppen sind in der britischen Patentschrift 1 05^ 8θ6 beschrieben. Eine Gruppe dieser Art ist die p-Aminophenylacetylgruppe. Andere Acylgruppen dieser Art schließen diejenigen Gruppen, die sich

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von natürlich vorkommenden Aminosäuren ableiten, z.B. die σ-Aminoadipoylgruppe und Derivate davon, z.B. die N-Benzoyl-öaminoadipoylgruppe oder die N-Chloracetyl- O-aminoadipoylgruppe ein.

(xiii) Substituierte Glyoxylylgruppen der Formel R^y.CO.CO-, v;orin R^y eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe, z.B. eine Thieny!gruppe, eine Phenylgruppe oder eine mono-, di- oder tri-substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei die Substituenten z.B. ein oder mehrere Halogenatome (F, Cl, Br oder J), Methoxygruppen, Methylgruppen oder Aminogruppen oder ein ankondensierter Benzolring sein können.

In diese Gruppe eingeschlossen sind ebenfalls die cVCarbonylderivate der oben angegebenen Glyoxylylgruppen, die z. B. mit Hydroxylamin, Semicarbazid, Thiosemicarbazid, Isoniazid oder Hydrazin gebildet werden.

Bevorzugte Amino-Schutzgruppen sind die Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppen (bei denen die Aminogruppe Teil eines Urethans bildet), insbesondere Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl-, A'thoxy carbonyl- und am bevorzugtestens t-Butoxycarbonylgruppen, die Substituenten,wie Halogenatome, tragen können, wie es in der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe der Fall ist, als auch Aralkoxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbony lgruppen, p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppen und Diphenylmethoxycarbonylgruppen. Cycloalkoxycarbonylgruppen sind ebenfalls von Vorteil, insbesondere die Adamantyloxycarbonylgruppe. Die p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, die selektiv durch Reduktion z.B. durch Hydrogenolyse abgetrennt werden kann, ist ebenfalls brauchbar. Die Ausgangs-Penicilline, die Schutzgruppen dieser Art trägen, können durch übliche Verfahren, z.B. durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogen-ameisensäureester aus den 6-Aminopenamen, hergestellt werden.

Die Gruppe R kann, wenn sie eine Acylgruppe darstellt, eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Acylgruppe mit

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vorzugsweise 1 - 20 Kohlenstoffatomen, ζ. Β. eine niedrige aliphatisohe Acylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie eine Acetyl- oderPropionylgruppe, eine monocyclische Aralkanoy!gruppe, vorzugsweise mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. eine Phenacetyl- oder Phenylpropionylgruppe, oder eine monocyclische Aroylgruppe, z.B. eine Benzoyl- oder Toluoylgruppe, sein.

Wenn R eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe darstellt, enthält diese ebenfalls vorzugsweise 1-20 Kohlen-.stoffatome und stellt z. B. eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen dar, wie Methyl-, Ä'thyl- oder Butylgruppe, oder bedeutet eine Aralkylgruppe, vorzugsweise eine monocyclische Aralkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z. B. die Benzylgruppe, die Phenyläthylgruppe oder die Triphenylmethylgruppej oder stellt eine monocyclische Arylgruppe dar, wie die Phenyl- oder ToIylgruppe.

2 "5

Wenn die Gruppe R eine Gruppe der Formel -SR·^ darstellt, kann W z. B. eine der aliphatischen, araliphatischen oder aromati-

sehen Gruppen sein, wie sie bereits für die Gruppe R beschrieben wurde.

Die Gruppe R kann eine Acylgruppe oder eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe sein, z.B. der Art, wie sie bereits für die Gruppe R beschrieben wurde. Um jedoch die anschließende Cyclisierung mit dem Schwefelatom unter Bildung einer polycyelischen Struktur, wie einer Penam-, Cepham- oder Cephem-

h. Struktur, zu erleichtern, trägt die Gruppe R vorzugsweise eine funktionelle Gruppe, z.B. eine Gruppe X, wie sie oben bereits definiert wurde, und/oder eine veresterte Carboxylgruppe, vorzugsweise an den ß- oder ^--Kohlenstoffatomen. So kann die Gruppe R z. B. eine Methyl-, Ä'thyl-, veresterte Carboxy methyl-, 2-Oxopropyl-, dlveresterte Dicarboxymethyl-, cc(oder ß)-Brom-oC-(oder ß)-alkoxycarbonyläthylgruppe oder eine ot(oder ß)-Brom-oL(oder ß)-p-nitrobenzoyloxycarbonyläthylgruppe sein.

Diejenigen Verbindungen, bei denen die Gruppe R bereits eine

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funktionelle Gruppe trägt, die in der Lage ist, mit dem Schwefelatom bei der Spaltung zu reagieren, wie es in der Patentschrift [Patentanmeldung 24 Sk ItO.O (Case No. 52286/70 (.Part 6]) j der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschrieben ist, können bicyclische Strukturen, z.B. der Penam-, Cepham- oder Cephem~Art bilden und können leicht entvreder in aktive Antibiotica bekannter Aktivität, wie sie bisher durch schwierigere Synthesen hergestellt wurden,oder in neue aktive Antibiotica umgewandelt werden.

■k
Somit ergibt, wenn die Gruppe R eine veresterte 2-Brom~2-Carb-

o 3

Dxyäthylgruppe darstellt und die Gruppe R eine Gruppe SR^ bedeutet oder mit R zusammen mit dem Schwefelatom eine Gruppie-R

rung -N=C-S- bildet, die Spaltung ein verestertes 2-Carboxypenam, das nach der Entesterung die entsprechende Säure ergibt.

Diese Reaktion ist in der Patentschrift [Patentanmeldung P24 S& 3ic?,ü(Case No. 52286/70)] der gleichen Anmelderin vom gleichen Tage beschrieben. Derartige Verbindungen stellen aktive Antibiotica dar und so besitzt z. 3. die Verbindung, in der die Gruppe R die Phenylaeetamidogruppe darstellt, eine deutliche antibakterielle Aktivität.

4 Es ist jedoch nicht notwendig, daß die Gruppe R eine funktionelle Gruppe aufweist, die in der Lage ist, mit dem Schwefelatom zu reagieren, da eine derartige funktionelle Gruppe anschließend z. B. durch übliche Funktionalisierungsverfahren, wie durch eine Bromierung, eingeführt werden kann oder vorhandene funktionelle Gruppen, die für die Reaktion am S-Atom nicht geeignet sind, anschließend modifiziert werden können. Zusätzlich kann das S-Atom einen geeigneten Substituenten aufweisen, d.h. eine Gruppe R , die eine geeignete aktive Funktion aufweist, die anschließend

4
mit R unter Bildung einer blcyclischen Struktur reagieren kann.

Gemäß einer Abänderung der vorliegenden: Erfindung kann eine Ver-

1 ?

bindung der Formel I, worin R und M gemeinsam mit dem Schwefelatom eine Gruppe -NH-CH(R)-S- darstellen, mit einem reaktiven

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Ester eines Alkohols oder Phenols,mit einem Aoylierungsmittel oder mit einer aliphatischen oder araliphatischen Verbindung, die eine elektrophile Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung auf v/eist, in Gegenwart einer Base, die in der Lage ist, den ß-Lactamstickstoff zu deprotonieren, umgesetzt v/erden, so daß

1 2 man Thiazolidine der Formel II erhält, worin R und R gemeinsam mit dem Schwefelatom eine Gruppe R, NH-CH(R)-S- bilden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel I bei dieser abgewandelten Reaktion können gemäß dem Verfahren, das in der Patentschrift [Patentanmeldung ?iilt ^zz.l (Case No. 37187/70 £Teil j$)] der gleichen Anmelderin vom gleichen Tage beschrieben ist, hergestellt werden.

Die Thiazoline und Thiazolidine der Formel II sind neue Verbin-

P düngen mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, bei denen R eine

Gruppe der Formel -CH(R⁵)-C(CH-,)=CH_p oder -CH (R⁵ )=C (CH-J bedeutet, worin R"^ eine Hydroxymethyl-, eine veresterte oder verätherte Hydroxymethyl-, eine Carboxylgruppe, eine Carboxyamidgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe darstellt.

Weitere erfindungsgemäße Verbindungen schließen Verbindungen der Formel II ein, worin R eine Aminogruppe oder eine blockierte

Aminogruppe, R eine Acylgruppe oder eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe oder eine Gruppe der Formel -SR-^ der oben angegebenen Bedeutung und R eine veresterte ot-Carboxyalkylgruppe, die zusätzlich in der ol-Stellung einen Acyl-Substituenten, einen veresterten Carboxy1-Substituenten oder einen Cyclopropyl-Substituenten trägt, bedeuten.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

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Beispiel 1

Methy1-3-[ (3* 11,4¹R)-V -(2'^r-methy lpropy Μ1ίη1ο)~3' -phenylacetamidoazetidin-2' -on-1¹ -yl]-2-brompropionat

0,323 g (0,001 Mol), (3R,4R)-4-(2'-Methylpropyldithio)-3-3-phenyl~ acetarnidoazetidin-2-on und 0,5 g (0,004γ Mol) Natriumcarbonat wurden in 4 ml Aceton, das 1 ml V/asser enthielt, bei 20 C verrührt, währenddem man 0,4 ml 2,3-Dibrompropionsäure-äthylester in 2 ml Aceton im Verlauf von 1 Stunde zugab. Nach weiteren 5 Stunden wurde die Mischung eingedampft, um das Aceton zu entfernen, und der Rückstand wurde mit 2 χ "50 ml Äthylacetat extrahjert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit 2 χ 30 ml Wasser gewaschen und unter Bildung eines Öls eingedampft. Dieses öl wurde über Silicagel chromatographiert, wobei man mit A'thylacetat/Petroläther (Siedepunkt 60 - 80°C) (1/1) eluierte, so daß man Methyl-(3R,4R)-2[4^!-(2"-methylpropyldithio)-3'-phenylacetamidoazetidin-2¹-on-1¹-yl]-3-brompropionat erhielt.

(51 mg lOJg), IR-Spektrum v_ (CHBrO 3390 (NH), I76O (ß-Lactam)

max λ j

I734 (Ester), und I678 und I5I8 cm (CONH), NMR-Spektrum (CDC1,T) (Diastereoisomerenmischung) 2.68 (Singulett; Pheny!protonen), 3,56 (Dublett, J 9Hz; CONH), 4,44 und 4,48 (doppelte Dubletts, J 9, 4 Hz; C-3H), 4,91 und 5,04 (Dublett, J 4 Hz; C-4H), 5,47 (Multiplett; ?*NCH<6.20 (Singulett; COOCH,), 6.2 bis 6.4 (Multiplett; -CH₂Br), 6.39 (Singulett; PhCH₂) 7.46 (Dublett, J 7 Hz; -S-CH₂), 8.16 [Multiplett; -CH(CH,)^, und 9·θ4 [Dublett, J 7 Hz;

Beispiel 2

P-Nitrobenzy1-3-[(3'R , 4'R)-4'-(2"-methylpropyldithio)-3^f-pheny1 acetamidoazetidin-r2' -on-1' -yl3-2-brompropionat

Eine Lösung von 0,5 g (1,54 rriMol) (3R,4R)-2-Methylpropyldithio) 3-phenylacetamidoazetidin-2-on in 15 ml Aceton, das ca. 3 g wasserfreies Kaliumcarbonat enthielt und 0,44 g (1 Äquiv.)

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p-Nitrobenzyl-2-bromacrylat wurden während 16 Stundren* τ>ί&Υ ' ^ 22⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Kieseiguhr filtriert und das Filtrat zu einem Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde über Siliciumdioxyd (10 g) mit Benzol/Äthylacetat (4/1) als Lösungsmittel chromatographiert, so daß man die Titelverbindung erhielt [0,4 g, 42,5 %), Rf 0,48 (Benzol/Äthylacetat)

IR-Spektrum (CHBr₃) 3426 (NH), 1755 (ß-Lactam), 1735 (CO₂R), I670 und I500 (CONH), I5I6 und 1344 cm"¹ (-NO₂), NMR-Spektrum (CDCl, Ύ), 1,75 und 2,45 (AB-Quartett, J 9 Hz),

—/"V-NO₂), 2,65 (Phenyl), 3,72 (NH), 4,5 und 5,0 (6-H bzw. 5-H, Multiplett, J 4 Hz), 4,7 (-CH₂ —*f~S—N0_?) 5,4 bis 6,0

(Multiplett -CH₂-CH-), 6,4 (-CH₂-Phenyl), 7,48 (Dublett, S-CH₂), 8,2 (Multiplett -CH) 9,0 und 9,θ6 [(CH^)₂].

Beispiel 3

(lR_i5R)-3-Benzyl-4_J7-diaza-7-äthyl-6-oxo-2-thia-bicyclo[3.2.03-hept-3-en

0,2 ml Äthylbromid wurden zu 218 mg (0,001 Mol) (IR,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-bicyclo[3,2„0]-hept-3-en und I83 mg (0,001 Mol) Natrium-hexamethyldisilazan in 2 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren bei 20⁰C gegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung zwischen 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit weiteren 50 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 3 x 50 ml Wasser gewaschen. Das Äthylacetat wurde eingedampft und ergab das rohe Produkt (239 mg, 92 %). Dieses Produkt wurde über Silicagel chromatographiert, wobei/mit Äthylacetat/Petroläther (Siedepunkt 60 - 8o°C) (2/1) eluierte, wodurch man I89 mg (73 %) (lR,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-7-äthyl-6-oxo-2-thia-bicyclo[3„2,03-hept-3-en erhielt.

°-36° (c 1.00, Dloxan), P:71°C, IR-Spektrum v_m (CHBr-J I760 (ß-Lactam) und 1616 cm (C = N), NMR-Spektrum (CDCl₅, T) 2,70 (Singulettj Pheny lpr ο tonen), 4,08 und 4,52 (zwei Dubletts, J 4Hzj 1 -H und 5-H), 6.O3 und 6.22 (AB-Quartett J 16Hzj PhCH₂-),

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6,72 (Multlplett; -CH₂CH₃) und 8.84 (Triplett, J 7Hz| CH₃).

Beispiel 4

N-Alley !-Derivate von l(R), 5(R)-3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-bicycrop.g.OJ-hept-jS-en

Die folgenden N-Alkyl-Derivate wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 angegeben unter Anwendung der angegebenen Basen und Lösungsmittel hergestellt:

Ph

S /

Γη

209819/1149

R ·	BASE	LÖSUNGS MITTEL	AUS- "BEU^1E %	VER- . BINDUNQ
Ät 0OCCH2- . -	Na CO3 .	\ceton / Nasser	43	A
TO9 Ύ_y— CH0 OOCCIIBr	Matrium- Hexamethyl- disilizan	DMF	38	B
:h COCH2-	NaH	DMF	34	C
I PhCOCHCOOAt	( PhCH9)Me NOH	DMF	66	D
Q	NaH	DMF	34	.E, ·
-CH(COOAt)	(PhCH2)Me3NOH	DMF	42	F
COOSt -CH -\ COOCHPh2	(PhCH )Me NOH	DMF	78	G
-CH(COOCMe3)2	(PhCH JMe3NOII	DMF	65	H
-CH2 -CH=CH2	(PhCH )Me NOH	DMF	" .60	I

2 0 9819/1149

Verbindung A

[3.2.O)-hept-3-en-7-yl3-acetat

Harz, IR-Spektrum v_mnv .(CHBr,) 1770 (ß-Lactam), 1740 (Ester), und 1610 cm , (C=N), NMR-Spektrum Tr(CDCiU) 2.68 (Singulettj Phenylprοtonen), 5.94 (Dublett, J 4 Hz, C-5H), 4.22 (Dublett, J 4 Hz, C-IH), 5.79 (Quartett,.J 7 Hz, -CH₀CTU), 5.74 und 6.30 (zwei Dübletts, Zweige eines Quartetts, J 18 Hz, -CH^- COO-), 5.99 und 6.20 (zwei Dubletts, Zweige eines Quartetts, J 15 Hz, Ph-CH₀-) und 8.72 (Triplett, J 7 Hz, -CH₀-CH,).

Verbindung B

p-Nitrobenzyl-(lR,5R)-3*[3-benzyl-4_J7-dlaza-6-oxo-2-thiabicyclo[3.2.0]-hept~5-en- 7-y 1 ]-2' -brompropionat

Harz, IR-Spektrum v_rnnv (CHBr,) 1770 (ß-Lactam), 1740 (Ester),

max. j?

und I536 und 1550 cm (-NO₂), NMR-Spektrum T" (CDCl,) (Diastereoisomerenmischung) 1.73 und 2.44 (zwei Dubletts, J 8 Hz, P-NOg-Ar-CH₂-), 2.70 (Singülett; Pheny !protonen), 4.01 (Dubletts, J 4 Hz; C-5H), 4.35 und 4.44 (Dubletts, J 4 Hz, C-IH), 4.72 (Singuletts; 2-NO₂-Ar-CH₃-), 5.48 (Multiplett; -CHBr-), 5.8-6.3 (Multiplett; -CH₂-CHBr-), und 6.12 und 6.I5 (Zweige eines überla,-gerten Quartetts; Ph-CHg-).

Verbindung C

(lR,5R)-7~Acetonyl-3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-bicyclo-[5.2.0]-hept-3-en

Harz, IR-Spektrum v_mQV (CHBr,) I765 (ß-Lactam), 1720 (-COCH,), und 1610 cm"¹ (-C=N-), NMR-Spektrum γ (CDCl,) 2.68 (Singulettj Phenylprotonen), 3.96 (Dublett, J 4 Hz, C-5H), 4.24 (Dublett, J 4 Hz, C-IH), 5.70 und 6.20 (zwei Dubletts, Zweige eines Quartetts; J 18 Hz, -CH₂-CO-), 6.14 (Singuletjtj Ph-CH₂-), und 7.9Ο (Singülett; COCH,).

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Verbindung D

Äthyl-(lR,5R)-(3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-[3.2*0]-hept-3-en-7-yl)-benzoylacetat

Harz, IR-Spektrum ν _v (CHBr,) 3430 (Bnol OH), 1773 (ß-Lactam),

max . j? λ

1750 (Ester), 1694 (Keton) und 748 cm (Phenyl), NMR-Spektrum χ (CDCl₃) (Diastereoisomerenrnischung und Enol-Porm) 2.08 bis 2.9 (aromatische Protonen); 3.8 bis 4.1 (Dubletts, Js ^, 4 Hz.j C-5H) 4.62 und 4.18 (Dubletts, J 4 Hz; C-IH), 5.75 und 5.92 (Quartetts, J 7 Hz; -CH₂CH,), 6.0 (Singulebt; -COCHCOOÄt), 6.0 bis 6.8 (3AB-Quartetts, J 15 Hz; -CHgPh) und 8.72, 8.76 und 8.89 (3 Tripletts, J 7 Hz; -CH₃). ·

Verbindung E

2(lR,5R)-(3'-Benzyl-4^f,7'-diaza-6'-oxo-2'-thiabicyclof3.2.03-hept-3'-en-7'-yl)-butyro-4-lacton

Feststoff, IR-Spektrum ν _v (CHBr,) 3340 (NH), ^ I760 (ß-Lac-

max, j?

tarn und Lacton) und 750 cm"¹ (Phenyl) (dg-DMSO) 2.7 (Singulett; Phenylprotonen), 3.9 (Dublett, J 4 Hz; C-5H), 4.21 (Dublett, J 4 Hz; C-IH), 5.2I (Triplett, J 10 Hz; C-2H), 5.72 (komplexes Multiplett; C-4H) 6.10 (Singulett; -CH₂ Ph) und 7.35 bis 7.85 (komplexes Multiplett; C-3H).

Verbindung F

l,l-Diäthyl-2-[(l'R,5'R)-3^>-benzyl-4',7'-diaza-6'-oxo-2'-thiabicyclo-(3'.2^f.CQ-hept-3¹-en-7-yl]malonat

Harz, IR-Spektrum v_mQV (Bromoform), 1774 (ß-Lactam), 1745 (CO₂At), I6I5 (C=N), 755 cm , (Ph), NMR-Spektrum f (CDCl₃), 2.72 (C₆H₅), 3.99 und 4.02 (AB-Quartett, J 4.5 Hz, ß-Lactam-Protonen), 4.96 (CH(CO₂R)₂/), 5.6 bis 6.0 (Multiplett, CO₂CH₂CH₃), 6.03 und 6.23 (AB-Quartett, J I5 Hz, PhCH₂), 8.72 bis 8.79 (Multiplett; CO₂CH₂CH₃).

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Verbindung G

l,l-Diphenylmethyl-äthyl-2-[(l'R,5'R)-3'-benzyl-4',7'-diaza-

C^' .2' .o')-hept-3' -en-7-yl]-malonat

Diastereoisomerenmischung als Harz isoliert, IR-Spektrum v_

λ max ·

"¹

(CHBr₃), 1779 (ß-Lactam), 1752 (COgR)₁75^ und 740 cm"^A (CHPh₂) NMR-Spektrum V (CDCl₃) 2.68 (PhCH₂ und CHPh₂), 3·θ8 (CHPh₂), 3.95 bis 4.I5 (Multiplett, 1-H und 5-H), 4.81 (CH(CO₂R)(CO₂R') 5.7 bis 6.0 (Multiplett CH₂CH₃), 5.95 bis 6.62 (Multiplett, PhCH₂), 8.64 bis 8.9Ο (Multiplett, CH₂CH₃). Die Spektrumpeaks waren wegen der Anwesenheit von Diastereoisomeren verbreitert.

Verbindung H

?.,l-Ditert.-butyl-2[l^tR,5'R)-3^t-benzyl-4' ,7' -diaza-6* -oxo-2' thiabicyclo-(3' .2' .o')-hept-3' -en-7-yl]-malonafe

Harz, IR-Spektrum v_max (Bromoform) 1770 (ß-Lactam), 1736 (CO₂R), 1612 cm"¹ . (=N), NMR-Spektrum T(CDCl₃), 2.72 (PhCH₂), 4.01 und 4.Ο8 (AB-Quartett, J 4.5 Hz, 1-H und 5-H), 5-15 (CH(CO₂R)₂) 6.06 und 6.25 (AB-Quartett, J 16 Hz, PhCH₂) 8.54 und 8.58 (zwei Singuletts, COOCMe₃).

Verbindung I

(IR,5R)-7-Allyl-3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-(3.2.0)-hept-3-en

Als schwach gelbe Prismen isoliert, F:49 bis 5l°C, W^ -.65° (c, Ο.85 %, Tetrahydrofuran), IR-Spektrum ν (CHBr,) 1762 (ß-Lactam), I6I9 cm (C=N), NMR-Spektrum T(CDCl₃), 2.70 (Singulett, C₆H₅), 4.02 (Dublett, J 4 Hz, 5H), 4.28 (Multiplett, -CH=CH₂) 4.53 (Dublett, J 4 Hz, IH), 4.79 und 4.81 (zwei Dubletts, J 10 Hz, und 14 Hz, = CH₂), 6.00 und 6.3Ο '(AB-TeIl des ABX-Systems, J_AB-13 Hz, J_AX 6 Hz, J 4 Hz, - CH₂-CH=), und 6.14 (Ph-CH₂) ^cl4^Hl4^N2° (s^{efunden: c}> 65.0; H, 5-4; N, 11.1; S, 12.4, berechnet: C, 65.1; H, 5.5; N, 10.0; S, 12.4 %).

2098t9/1U9

Methyl-2-ri'Rj5'R)-3'~benzyl-4' .7' -diaza-6' -oxo-2¹ -thiabicyclo-[3* .2' .0' ]-he.pt-3^f-en-T'-yD-^-brompropionat

Eine Lösung von 5 g (24 mMol) (lR,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabocycli[3.2.0]-hept-3-en in 200 ml Aceton wurde mit 5 wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2,3-Dibrompropionsäuremethylester (0,66 ml, 3 Äquiv.) bei 22°C behandelt. Die Raktionsmischung wurde 6 Stunden gerührt. Dann wurden 0,42 ml (2 Äquiv.) 2,3-Dibrompropionsäuremethylester zugegeben und die Reaktion bis zu einer Gesamtzeit von 48 Stunden fortgesetzt. Nach dem FiI-' trieren über Kieseiguhr wurde das Piltrat zu einem öl eingedampft, das über Siliciurndioxyd (50 g) mit Benzol/Äthylacetat (3/1) als Lösungsmittel chromatographiert wurde. Die Titelverbindung R_f 0.43 (Ausgangsmaterial R_f 0.35 in Benzol/Äthylacetat (1/1)) wurde als Isomerenmischung in Form eines Öls isoliert (4.0 g, 43 %),

IR-Spektrum v_max> (CHBr^) 3440 (NH), 1770 (ß-Lactam), 1840 (CO₂R), und 752 cm" (Phenyl), NMR-Spektrum (CDCl₃) T 2.69 (Phenyl), 4.01 und 4.06 (5-H Multiplett J 4 Hz), 4.35 und 4.43 (1-H, Multiplett J 4 Hz), 5.58 (Multiplett, N-CH-CO₂-) 6.12 (-CH₂ Phenyl 6.22 und 6.25 (OCH^) und 6.1 und 6.4 (Multiplett -CH₂Br).

Beispiel 6

P-Nit.robenzvl-3-r(l'R.^'BU^'-b_Pn^i-ü' _t7'-_dlaza_6'-oxo-2'-thi _π-bicyclor3'.2^t .0']-hept-3'-en-7^>-yl)-2-brompropionat

Eine Lösung von 1,9 g (0,87 mMol) (lR,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo[3.2.0]-hept-3-en und 1,5 g (1 Äquiv.) Natriurnhexamethyldisilazan in I5 ml N,N-Dimethylformamid wurde auf 10⁰C gekühlt und daraufhin wurde 3,2 g (1 Äquiv.) 2,3-Dibrompropionsäure-p-nitrobenzylester in 4 ml N,N-Dimethylformamid schnell zugegeben und die Mischung während 10 Minuten bei 15⁰C gerührt. Nach dem Eingießen in I50 ml Wasser und Extrahieren mit 40 ml Äthylacetat wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Harz eingedampft.

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Die Chromatographie über Siliciumdioxyd (4o g) unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat als Lösungsmittel (Vl) erhielt man die Titelverbindung (0,75 S 19 %) in Form eines Schaumes (R_f 0.61 in -Benzol/Kthylacetat 1/1),

IR-Spektrum ν _v (CHBr_x) 1770 (ß-Lactam), 1740 (-CO₀R), 1536 λ max »j/ d

und 1J50 cm"¹ (NO«)» NMR-Spektrum (CDCl,) T , 1.8 und 2.5

( ^y—NO₂, AB-Quartett, J 9 Hz), (Phenyl), 4.1 und 4.45

(5-H bzw. 1-H J 4 Hz), 4.75 (CH₂-^V-NO₂), und 6.2 (-CH₂-Phenyl).

Beispiel 7

Methyl-l-(l'R,5'R)-(3'-benzyl-4' ,7'~diaza-6'-oxo^^-thiabicyclot^^'.o'l-hept-^' -en-7*-yl)-cyclopropan-l-carboyylat

1,96 g (0,009 MoI) (lR,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-[3.2.0]-hept-3-en wurden mit 1,64 g (0,009 MoI) Natriumhexamethyldisilazan in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid v/ahrend 10 Minuten bei 2l°C verrührt. Daraufhin wurden 3 ml 2,4~Dibrombuttersäuremethylester zugegeben,und nach 30 Minuten wurde die Mischung zwischen 250 ml Wasser und 250 ml Äthylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wurde nach der Abtrennung mit 2 χ 100 ml Ä'thylacetat extrahiert und die vereinigten Kthy lac et at-Lösungen wurden mit 2 χ 100 ml V/asser gewaschen. Nach dem Eindampfen wurde das öl in Methylenchlorid über Silcagel chromatographiert. Das Eluieren mit 20 % Aceton in Methylenchlorid ergab die Titelverbindung (0,84 g, 30 %) in Form eines Harzes.

IR-Spektrum v_mQV (CHBr,) I765 (ß-Lactam) und 1722 cm"¹ (Ester)j NMR-Spektrum t (CDCl^) 2.70 (Singulett; Phenylprotonen), 4.07 (Dublett, J 4 Hz; C-5H), 4.26 (Dublett, J 4 Hz; C-IH), 6.14 (Singulett; CH₂Ph), 6.33 (Singulett; CH₃) und 8.3 bis 8.8 (ABCD-System; Cyclopropyl-protonen). ^ci6^Hl6^N2°3^S °*^ ^H2° ^²^ (gefunden: C, 58,4; H 5-0; N, 8.6; S, 9.5; berechnet: C, 58.9; H, 5.2; N, 8.6; S, 9.8 %).

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Beispiel 8

Äthyl-2-(3^fR,4^fR)-f4' (2''-methylpropyldithio)-3^f-pfrenylacetamidoazetidin-2^>"On-l^t-y 1 ] -2-benzoy lacetat

Zu einer gerührten Mischung von 0,4 g (0,0012 Mol) (3R,4R)-4(2^r Methylpropyldithio)-3-phenylacetamidoazetidin-2~on und 0,35 ml (1 Äquiv.) 2-Benzoyl-2-bromessigsäureäthy!ester in 3 ml Chloroform und 3 ml Wasser gab ,plan 0,8 ml (1 Äquiv.) Tetra-n-butylammoniumhydroxyd. Nach 0,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung in 50 ml Wasser gegossen und mit 2 χ 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Phasen wurden mit 2 χ 100 ml. Wasser gewaschen und zu einem Harz eingedampft, das über Silicagel chromatographiert wurde, indem man mit 5 % Äthylacetat in Benzol eluierte, worauf man 0,099 g (16 %) Sthyl-2-(3'R,4^tR)-[4^I-(2^t(-methylpropyldithio)-3' -phenylacetamido-acetidin-2-on-l'-yl 3-2-benzoylacetat in Form eines Harzes (7:3 KetorEnol) erhielt.

IR-Spektrum v_mov (CHBr_x) 3411 (NH), 1764 (ß-Lactäm), Ι74θ (Ester), 1680 (Keton), und I676 und I505 cm (Amid), NMR-Spektrum f (CDCl₃) Keto-form 2.02 und 2.44 (Multipletts; 9 2.66 (,Sin-

gulett; PhCH₂-), 4.26 (doppeltes Dublett, J 5, 9 Hz; 3-H), 4.55 (Dublett, J 5'Hz; 4-H), 5.70 (Quartett, J 7 Hz; -CH₂-CI-T₅), 6.38, (Singulett; PhCH₂), 7.61 (Dublett, J 7 Hz; S.CH₂) 8.29 (MuItiplett; CH₂-CH(CH^)₂), 8.69 (Triplett, J 7 Hz; Clip.CH,), 9.10 (Dublett, J 6 Hz; CH(CH,)^) Enol-form 2.6 (Singulett; 0

-CPh), 2.66 (verdecktes Multiplett; PhCH₂), 4.05 (Singulett; OH

-C=C- ) 4.68 (doppeltes Dublett; J 5, 7 Hz; 3-H), 5.23 (verdecktes Dublett; 4-H), 5-70 (Quartett, J 7 Hz; CHgCHO, 6.40 (Singulett; PhCH₂), 7.46 (Dublett, J 7 Hz; S.CH₂), 8,29 (Multiplett; CH(CH-J₀), 8.71 (Triplett, J 7 Hz; CH₂CH₃), 9-05 (Dublett, J 6 Hz; -C

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213S31S

Beispiel 9

Diäthyl~2-(3'R,4¹R)[^'-(2"-methylpropyl)~dithio-3'-phenylacetamido-azetidin-g'-on-l'ylj-malonat

0,5 g (1,54.mMol) (3R,4R)-4-(2'~Methylpropyl)-dithio-3-phenylacetamido-azetidin-2-on wurden zwischen 30 ml Äther und 20 ml Wasser verteilt und 1,1 g (4,65 mMol) Äthylbromalonat und 40 % wässriges Tetra-n-butylammonium-hydroxyd (5 ml, 7,7 mMol) wurden nacheinander zugegeben. Die Mischung wurde während einiger Minuten, bis sich der Feststoff gelöst hatte, heftig geschüttelt, und dann wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit 1 χ 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 3 χ 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck unter Bildung eines braunen Harzes eingedampft. Die Chromatographie des Harzes über Silicagel (10 χ 2 cm) mit Benzol/Äthylacetat als Lösungsmittel (5/1) ergab die Titelverbindung (0,1 g, 13,5 %) in Form eines gelben Harzes.

IR-Spektrum ν (Bromoform) J44O(NH), 1786 (ß-Laotara), 1752 max. -ι

(COgR), 1688 und 1514 cm (CDNH), NMR-Spektrum T (CDCl₃) 2.72 (C₆H₅), 5.69 (Dublett J 9 Hz, NH), 4.38 (doppeltes Dublett, J 9 Hz, J 5 Hz, 2-H), 4.79 (Dublett, J 5 Hz, 4-H), 5-12 (CH(CO₂R)₂), 5.66 bis 5.94 (zwei überlagerte Quartetts, CH₂CH₅), 6.45 (PhCH₂), 7.52 (Dublett, J 7 Hz, CH₂CH(CHJ₂), 8.06 bis 8.50 (Multiplett, CH(CH^)₂), 8.79 (Triplett, CH₂CH₅) 9.10 und 9.18 (zwei Singuletts CH(CHj)₂). ~*~

Beispiel 10

Benzy1-(3'R,4'R)-2-brom-3-(4'-n-butyldithio-3'-phenylacetamidoazetidin-2'-on-1'-yl)-propionat

Zu 3 g (9,25 mMol) (3R,4R)-4-n~Butyldithio-3-phenylacetamidoazetidln-2-on in 75 ml Aceton gab man 8,9 g (37 mMol) 2-Bromacrylsäure-benzylester und 3 g Kaliumcarbonat, und die Mischung wurde während 24 Stunden bei 2l°C gerührt. Nach der Filtrie-

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rung durch ein Silicagel-Bett wurde die Mischung unter vermindertem Druck unter Bildung eines braunene Harzes eingedampft Die Chromatographie des Harzes über Silicagel (5 x 10 cm) mit Benzol/Äthylacetat als Lösungsmittel (9/1) ergab die Titelverbindung (2,3 gj 44 %) in Form eines gelben Harzes.

IR-Spektrum ν _v (CHBr-.) 3390 (NH), 17Ö2 (ß-Lactam), 1722 max. _p ι

und 1242 (-CO₂R), I670 und I500 cm (CONH).

Beispiel 11 Diäthyl-2-[(l'R,5'R)-3'-benzyl-4',7^t-diaza-6'-oxo-2^t-thia-'l'-

(2",2",2"-trichloräthoxycarbonyl)-bieyclo-[3'.2'.0'j-hept-7'-yl3-malonat

Eine Lösung von 1,2 g (3,1 mMol) (lR,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-4-(2^f ,2* ,2' -trichlor-äthoxycarbonyl) - ■bicyclers. 2.0]-heptan in I5 ml wasserfreiem N,N,-Dimethylformamid wurde bei 0⁰C mit einer 40 #-igen N-Benzyltrimethylammoniumhydroxyd-Lösung (3,72 ml, 1 fiquiv.) und anschließend mit 1,15 S (1,5 Äquiv.) 2-Brommalonsäure-diäthy!ester behandelt. Man ließ die Reaktion 25 Minuten ablaufen und goß dann das Gemisch in überschüssiges Wasser. Die Extraktion mit 80 ml Äthylacetat und das Waschen mit Wasser, das Trocknen und das Eindampfen ergab ein öl. Die Titelverbindung (Rf 0,65; Benzyl/Äthylacetat 1/1) wurde nach der Chromatographie über Silicagel (I5 g) unter Verwendung von anfänglich Benzol und schließlich Benzol/Äthylacetat (4/1) als Lösungsmittel isoliert (1,1 g, 68 %). Das Öl zeigte die folgenden Eigenschaften:

IR-Spektrum ν ' (CHBr^) 1778 (ß-Lactam) und 1740 cm"¹ (CO₀R), NMR-Spektrum (CDCl₃)X 2.74 (Phenyl), 4.38 und 4.50 (I'-H und 8'-H, J 4 Hz), 4.63 (3-H, Multiplett), 5.02 (CHCOgÄt), 5.Ο6 und 5.27 (AB-Quartett J 12 Hz, CH₂CO₃), 5.80 (OCH₂), 6.25 und 6.81 (Multiplett CH₂Ph), 8.76 und 8.84 (zwei Methylgruppen).

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Beispiel 12

Äthyl-(3R,4r)- (3,pheny !acetamido ^-phenacylthioazetidin^-on-

β (0,001 Mol) (3R,4R)-3-Phenylacetamido-4-phenaeylthioazetidin-2-on vmrden mit 0,5 ml Äthylbromacetat in 2 ml Aceton, das 0,7 6 Kaliumcarbonat enthielt, während 16 Stunden bei 90 C verrührt. Die Mischung wurde dann zur Trockne eingedampft und über Silicagel chromatographiert, wobei man mit einer Benzol-Äthylacetat -Mischung eluierte/und man erhielt die Titelverbindung (0,144 g, 53 ίο) in Form eines kristallinen Feststoffs. F;110 - 125°C,

IR-Spektrum V_1n^ (CHBr₅), 3440 (NH), 1766 (ß-Laetam), 1740 (Ester), I690 (Keton), und I678 und I5I0 cm"¹ (Amid), NMR-Spektrum *T (DMSO-dg), 0,98 (Singulettj NH), 1.99 bis 2.35 (Multiplett; COPh), 2.70 (Singulett; CH₃Ph), 4.66 (doppeltes Dublett, J 8, 5 Hzj C J-H), 4.79 (Dublett; J 5 Hz; C 4-H), 5.82 (Komplex; -SCH₂, N-CH₂, -CH₂CH₃), 6.46 (Singulett; CH₂Ph), und 8.76 (Triplett; J 7 Hz; -CH₂CH₅).

BAD ORIGINAL

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Das in den obigen Beispielen 1, 2, 8 und 9 eingesetzte Ausgangsmaterial kann in der Weise erhalten werden, wie es in Beispiel 4- der Patentschrifi^/^i.·¹^/.-/ (Patentanmeldung

- Case 52288/70 (Teil 5) ) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschrieben ist und das Material, das in Beispiel 10 eingesetzt wurde, kann in der Weise erhalten werden, wie es in Beispiel 10 dieser Patentschrift beschrieben ist.

Das Ausgangsmaterial der Beispiele 3 bis 7 kann gemäß Beispiel 1 (c) der Patentschrift^?/'/?7 ⁶V.'.^ü (Patentanmeldung

- Case 37I86/7O und 52289/70) (Teil 1/7) ) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag erhalten werden.

Das in Beispiel 11 eingesetzte Ausgangsmaterial kann in der Weise erhalten werden, wie es in Beispiel 10 der Patentschrift . ... ... (Patentanmeldung Pn 3fr SZi-i - Case 37187/70 (Teil 3) ) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschrieben ist und das in Beispiel 12 eingesetzte Material kann in der Weise hergestellt werden, wie es in Beispiel 12 der Patentschrift

(Patentanmeldung ?nitllo. ο _ _Case 52286/70 (Teil 6) ) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschrieben ist.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   IV

   worin R eine Aminogruppe oder eine blockierte Aminogruppe,

   ρ
   R eine Acylgruppe, eine aliphatische, araliphatische oder

   -χ. -^ aromatische Gruppe oder eine Gruppe -Sfr, worin Br den Rest eines thiophilen J3chwefel-nueleophiIs oder eine Gruppe der Formel " " .---■

   R: ■■·.-"

   1 ?

   darstellt, bedeuten, oder R¹ und R gemeinsam mit dem Schwefel

   atom eine Gruppe
   A

   -N=C-S-

   worin R einen Acylrest RCO- bedeutet,

   bilden und JC eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Gruppe oder eine Acylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   H-

   -NH

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   SD

   1 2a

   worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R eine Acylgruppe, eine aliphatische, araliphatisch^ oder aromatische

   3a 3a

   Gruppe oder eine Gruppe -SR^ darstellt, worin Ir den Rest eines thiophilen Schwefel-nucleophils oder eine Gruppe der Formel

   oder; ι o_a
   darstellt,/worin R und R gemeinsam mit dem S-Atom eine Gruppe

   -N=C-S- bilden, mit einem reaktiven Ester eines Alkohols oder Phenols, mit einem Acylierungsmittel oder mit einer aliphatischen oder araliphatischen Verbindung, die eine elektrophile Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung enthält, in Gegenwart einer Base, die in der Lage ist, das ß-Lactam-Stiekstoffatom zu deprotonieren, umsetzt.

   2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die

   1 1

   Gruppe R eine Gruppe R CONH- ist oder gemeinsam mit der Gruppe

   2a R

   R und dem Schwefelatom eine Gruppe γ

   -N=C-S- bildet, und R

   den Rest einer Acylgruppe RCO, die 1-21 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt.

   JJ.) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Benzylgruppe oder eine Phenoxymethy!gruppe bedeutet.

   4.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine veresterte Carboxylaminogruppe oder eine Arylmethylaminogruppe darstellt.

   5.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekenn-

   2a
   zeichnet, daß die Gruppe R eine aliphatische, araliphatische

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   oder aromatische Acylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine aliphatischen araliphatische oder aromatische Gruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   6.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Gruppe SR^ darstellt, worin R^ den Rest eines Thiols oder den Rest von Schviefelwasserstoff bedeutet.

   7.) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiol ein Thioamid, ein Thiosulfate ein SuIfinat, ein Thiocyanat, ein Sulfit oder ein Thioglycollat ist.

   8.) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Rr eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   9·) Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R^ eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine monocyclische Aralkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine monocyclische Arylgruppe bedeutet.

   10.) Verfahren gemäß Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Rr eine Isobutylgruppe bedeutet.

   11.) Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der reaktive Ester oder das Acylie-

   rungsmittel dazu dient, als Gruppe R eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe oder eine aliphatische, araliphatische oder aromatische carboxylische Acylgruppe, die 1-20 Kohlenstoffatome enthält, einzuführen.

   12.) Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine monocyclische Aralkylgruppe mit 1 -6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine monocyclische Arylgruppe darstellt.

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   Γ5.) Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß

   h.
   die Gruppe R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe darstellt, die eine oder mehrere Oxo-Gruppen, Carboxygruppen oder veresterte Carboxygruppen oder Halogenatome aufVeist.

   14.) Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der reaktive Ester oder das Acylieit 4 rungsmittel die Formel R X besitzt, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom oder eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe darstellt.

   15.) Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Bromatom ist.

   16.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylierungsmittel ein Acylanhydriu ist.

   17.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß die aliphatische oder araliphatische Verbindung, die eine elektrophile Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung besitzt _t eine veresterte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Sulfonylgruppe angrenzend an diese Bindung aufweist.

   18.) Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein Acrylsäureester, ein Acrylnitril oder ein Diester einer Acetylendicarbonsäure ist.

   19.) Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung·ein oC-Bromacrylsäureester 1st.

   20.) Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Keton, ein cyclischer Äther oder ein Amid oder Imid als Lösungsmittel vorhanden ist.

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   21.) Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid ist.

   22.) Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Base ein Alkalimetallca.rbonat, -hydrid, -amid oder -silylamid ist.

   25·) Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Natrium- oder Kalium-carbonat oder Natriumhexamethyldisilazan ist.

   24.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 - 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I mit einem oC~Halogenester, einem <*■-Halogenketon, einem Alkylhalogenid, einem Alkenylhalogenid oder einem «^-Halogenacrylsäureester umgesetzt wird.

   25·) Verbindungen der Formel II, wie in Anspruch 1 angegeben,

   12
   worin R und R gemeinsam mit dem Schwefelatom eine Gruppe -N=CR-S- oder -NH-CH(R)-S- bilden,worin R die in Anspruch 2 an-

   h.

   gegebene Bedeutung besitzt und R eine aliphatische, araliphatische, aromatische oder Acylgruppe unterschieden von einer Gruppe der Formel -CH(R^)-C(CH^)=CH₀ oder der Formel -CH(R )=C(CH-,)p, worin R eine Hydroxymethylgruppe, eine veresterte oder verätherte Hydroxymethylgruppe oder eine Carboxylgruppe, eine Carboxyamidgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, bedeuten.

   2.6.) Verbindungen gemäß Anspruch 25> dadurch gekennzeichnet,

   daß R¹ ι

   bilden.

   1 ?
   daß R und R zusammen mit dem Schwefelatom eine Gruppe -N=CR-S^

   27.) Verbindungen gemäß Anspruch 25* dadurch gekennzeichnet,

   K
   daß die Gruppe R eine veresterte «^-Carboxyalkylgruppe bedeutet, die zusätzlich in der oO-Stellung eine Acylgruppe, eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe aufweist.

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   3*

   28.) Verbindungen der Formel II gemäß Anspruch 25> dadurch ge-

   1
   kennzeichnet, daß die Gruppe R eine Aminogruppe oder eine

   blockierte Aminogruppe, R~ eine Arylgruppe oder eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe oder eine Gruppe -SR^ der in. Anspruch 1 angegebenen Bedeutung darstellt und die Gruppe R die in Anspruch 27 angegebene Bedeutung besitzt.

   29·) Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 25 - 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Phenylacetamidogruppo oder eine Phenoxyacetamidogruppe und die Gruppe R eine Benzylgruppe oder eine Phenoxymethylgruppe bedeuten.

   30.) Verbindungen gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe "Rr eine n-Buty!gruppe oder eine Isobuty!gruppe darstellt.

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