DE2138322A1 - Chemische Verbindungen - Google Patents

Description

Dr. F. Zündstein ser>. - Ov. E. Assmann Dr. R. Koerslgsfoerger - DIpf.-Phys. R. Holzhauer - Dr. F. Zurnstein Jun.

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GlAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford,Middlesex,

Großbritannien

Chemische Verbindungen«

Die vorliegende Erfindung "betrifft neue, halbsynthetische Zwischenprodukte oder Schlüsselverbindungen für die Herstellung von Cephalosporinen, Penicillinen und verwandten antibiotischen ß-Lactamverbindungen.

Die erste Totalsynthese eines Cephalosporin-Antibiotikums wurde von R.B.Woodward (J.A.C.S. 1966, 88, (4), 852) erreicht, der von L(+)-Cystein ausging und über etwa acht Synthesestufen zu einem ß-Laetam (i) gelangte, das dann durch die folgende Realctionsfolge in ein Cephetn (iii) überführt wurde.

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(CH₃) C.O.CON

(CH₃)₃CO.CON_;

(υ)

' CO.OCH₂CCl₃

CO.O.CH CCl₃ (iii)

Die Verbindung (i) stellt somit ein wertvolles Zwischenprodukt in der Herstellung von Cephalosporinen und anderen ß-Lactam-Antibiotika dar. Durch Reaktion mit einem analogen Aldehyd-Realrbionsteilnehmer ist es ebenfalls möglich, die Verbindung (i) in ein Penicillin zu überführen, und es versteht sich, daß auf diese Weise Penicilline mit wechselnder Substitution in dem 5-gliedrigen Ring hergestellt werden können. In ähnlicher Weise können durch Ersatz des 2,2,2-Trichloräthyl-3,3-diformylaerylat~ Reaktionsteilnehmers durch geeignete substituierte alternative Verbindungen eine Reihe von Cephalosporinanaloga hergestellt werden.

R.B.Woodward ging von L(+)-Oystein aus, um eine totale Synthese zu ermöglichen. Jedoch ist dieses Material relativ teuer und was noch wichtiger ist - erfordert die Umwandlung in ein 13-

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lactam der "benötigten stereochemischen Konfiguration einer besonders vorsichtige Kontrolle der Stereochemie, und dies an mehreren Punkten. Es wurde nun gefunden, daß Zwischenprodukte, die der Woodward'sehen Verbindung (i) recht ähnlich sind, aus Penicillinen hergestellt v/erden können, wobei diese Umwandlung leichter und in weniger Stufen erfolgt, als es bei der Herstellung der Verbindung (i) aus L(+)-Cystein der Fall ist, und wobei man den Vorteil hat, daß man von einem ß-Lactam der erforderlichen sterischen Konfiguration ausgeht. Weiterhin sind Penicilline, insbesondere Penillin G und Penicillin Y, im allgemeinen billiger herzustellen, z.B. durch Fermentierung, als es für die Verbindung L(+)~öysteine der Fall ist.

In den Patentschrif ten ty -/f. *^ο.}£ (Patentanmeldung £-iJ2 3Zl . i (Case Nr. 37186/70 (Teil i), 37189/70 (Teil 2) und 52285/70 (Teil 4))) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag ist die Umwandlung von Penicillinen in Schlüsselzwischenprodukte oder Verbindungen der Formel I, wie sie im folgenden angegeben sind, beschrieben. Die vorliegende Erfindung betrifft die Umwandlung dieser Verbindungen in weitere Schlüsselzwischenprodukte der FormelnII und III , die im folgenden angegeben sind:

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R¹CONH

(C)

II

NH III

(D)

Die Gruppe R in dem Penillin der Formel A kann eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe sein, wodurch es möglich ist, aus dieser Verbindung direkt eine Verbindung der Formel I herzustellen; die Gruppe R kann jedoch ebenfalls eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte Aminogruppe sein, wobei man

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in diesem EaIl die Verbindung B als Zwischenprodukt erhält, jedoch kann die Seitenkette anschließend durch verschiedene Verfahren abgetrennt werden, so daß man die gewünschte Verbindung der Formel I erhält. Der Substituent R in den Verbindungen der

1 Formeln I,II und III leitet sich von der 6-Aeylgruppe R CO- des Penicillins ab und kann im allgemeinen als Rest einer Acylgruppe mit 1 bis 21 Kohlenstoffatomen definiert werden« Die Gruppe R in der Formel III ist eine Schutzgruppe, d.h. eine Gruppe, die selektiv unter milden sauren oder basischen Bedingungen oder durch Hucleophile, wie durch J"" oder durch Reduktion abgetrennt werden kann. Die Seitenkette^ ^der Verbindungen B, G

und D kann leicht mit einer Base zu ti : der Gruppe ^v-y^—•"

iscmerisiert werden. ^^~ ^

Es ergibt sich, daß die Verbindungen deribrmel III eng analog zu der Woodward'sehen Verbindung (i) sind, und da die Gruppierungen in den 3- und 4-Stellungen bei der Woodward'sehen Umwandlung der Verbindung (i) in die Verbindung (iii) beseitigt werden, können genau die gleichen Verbindungen durch Kondensation entweder der Verbindung (i) oder der Verbindung III mit 3,3-Diformylacrylat und verwandten Verbindungen hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (iii) können leicht in aktive antibiotische Substanzen überführt werden. Die primäre Aminogruppe kann mit einer sehr großen Vielzahl von Reagentien aeyliert werden, um eine der vielen Acyl-Seitenketten der Penicillin- und Cephalosporin-Antibiotika einzuführen. Die Acylierung kann z.B. unter Verwendung eines Acylhalogenids, z.B. eines Acylchlorids,z.B. unter Verwendung von Phenylacetylchlorid bewirkt werden. (Derartige Reaktionen sind in der britischen Patentschrift Ho. 966 221 beschrieben). Da eine freie Carboxylgruppe wegen der antibiotischen Wirksamkeit erwünscht ist, wird die veresterte Carboxylgruppe vorzugsweise gespalten. Die !Drichloräthylgruppe in den Verbindungen der Formel (iii) wird wegen ihrer Leichtigkeit der selektiven Abtrennung, die durob, die

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Reduktion mit Zink und Essigsäure erfolgen kann, ausgewählt. Die entstehenden Cepheme, die eine 3-IOrmylgruppe aufweisen, "besitzen eine antibiotische Aktivität. Ihre Derivate, bei denen die Formylgruppe zu einer Hydroxymethylgruppe reduziert ist oder durch Reaktionen von der Art der Wittig-Reaktion in eine Yinylgruppe überführt worden ist,besitzen ebenfalls antibiotische Wirksamkeit.

Während derartiger Umwandlungen ist es wünschenswert, die A Verbindungen in ihre Λ Isomere umzuwandeln.

Die vorliegende Erfindung ermöglicht ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel HA

HN S

HA

1 1

(worin R den Rest einer Acylgruppe R CO, die 1 bis 21 Kohlenstoff atome aufweist, und R Wasserstoff oder eine Gruppe

R'

oder

R eine geschützte Hydroxyl- oder Amino-

gruppe darstellt, bedeuteten,das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IA

IA

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mit einem Reduktionsmittel, das dazu dient, einen Imino-thioäther in einen Amino-thioäther zu reduzieren, umsetzt. Geeignete Reduktionsmittel schließen ein die Reduktionsmittel, bei denen Metall gelöst wird, z.B. Zink in Säure, wie z.B. in Ameisensaure, in Essigsäure oder Propionsäure, wobei Aluminiumamalgam in Gegenwart von Wasser das bevorzugte Reduktionsmittel ist. Es kann ebenfalls eine elektrolytische Reduktion eingesetzt werden. Die Reduktion kann ebenfalls durch Hydrierung, insbesondere in Gegenwart eines gelösten Metalls der Gruppe YIII des Periodensystems erfolgen.

V/enn Aluminiumamalgam verwendet wird, ist vorzugsweise ein lösungsmittel für das Thiazolin, das in der Lage ist, Wasser zu lösen, vorhanden, z.B. ein Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder ^tetrahydrofuran oder ein substituiertes Amid-tösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Vorzugsweise wird Wasser langsam während der Reaktion zugegeben, um eine gleichmäßige Wasserstoffentwicklung aufrecht zu erhalten. Der Verlauf der Reaktion kann durch. Dünnschictitchromatographie verfolgt werden.

Im allgemeinen verbleibt die Gruppe R während der erfindungsgemäßen Reaktionsfolge unverändert. Wenn jedoch das Thiazblidinprodukt zur Kondensation mit z.B. 3_}3-Diformylacrylat in der Art der Woodward¹sehen Synthese, wie sie oben angegeben wurde, verwendet wird, wird die Gruppe R im Endprodukt nicht beibehalten, so daß Veränderungen der Gruppe R während des erfindungsgemäßen Verfahrens die Gesamtsynthese nicht beeinflußen. So ergibt sich. z.B., wenn die Gruppe R eine Phenoxymethylgruppe darstellt, die Reduktion mit Aluminiumamalgam eine Verbindung, worin die Gruppe R eine Methylgruppe darstellt. Das enstehende Produkt kann jedoch in gleicher Weise, wie die Phenylmetaylverbindung umgesetzt werden.

R kann genauer definiert werden als Wasserstoff (der der Rest

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der Pormylgruppe ist) oder als organische Gruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält und die eine Vielzahl von Substituenten tragen kann. Im allgemeinen sind die folgenden Haupt-

1

klassen für die Acylgruppe R CO, von denen .sich der Substituents ableitet, besonders geeignet:

(i) R^UC Hp -CO, worin R^u eine Arylgruppe (carbocyclisch oder heterocyclisch), eine Cycloalkylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cyelohexadienylgruppe oder eine nicht-aromatische oder mesoionische heterocyclische Gruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten. Beispiele für diese Gruppe schließen ein Phenylacetylgruppen; substituierte Phenylacetylgruppen, z.B. die Pluor- " phenylacetylgruppe, die ITitrophenylacetylgruppe, die Aminophenylacetylgruppe, die Acetoxyphenylacetylgruppe, die Methoxyphenylacetylgruppe, die Methylplienylacetylgruppe oder die Hydroxyphenylacetylgruppe; li,H"-bis-(2-chloräthyl)-aininophenyl~ propionylgruppen; Ihienyl-2 und -5-acetylgrupi>en; 4-Isoxazolyl- und substituierte 4-Isoxazolyla.cetylgruppen; Pridylacetylgruppen; Tetrazolylacetylgruppen oder die Sydnonacetylgruppe. Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl-gruppe sein, wobei die Arylgruppe z.B. eine Phenylgruppe oder eine Halogenphenyl-, z.B. Chlor- oder Bromphenylgruppe darstellt. Eine Acylgruppe dieser irt ist die 5_£_Chlorphenyl-5-methyl-isoxazol-4-yl-acetyl-gruppe.

(ii) ⁰V₁HpV₁₊-JCO-, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, einschließlich gradkettigproder ve.rzweigterGruppen, die Substituenten tragen können und/oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein können oder durch z.B. eine CyanogrupxDe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe (-CO.COOH) substituiert sein können. Beispiele derartiger Gruppen schließen ein die Cyanacetylgruppe, die Hexanoylgruppe, die Heptanoylgruppe, die Octanoylgruppe, die Chloracetylgruppe,

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die Trichloracetylgruppe und die Butyltb.ioacetylgru.ppe.

(iii) O₁₁Hp_n -jOO-, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 "bedeutet, einschließlich, geradkettiger oder verzweigter Gruppen, die durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein können. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Allylthioacetylgruppe.

(iv) R^UOO-CO-, worin R^u die oben unter (i) angegebene Bedeutung R^w besitzt und zusätzlich eine Benzylgruppe darstellen kann, und R^v und R^w, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder niedrig-Alkylgruppe bedeuten. Beispiele derartiger Gruppen schließen die Phenoxyacetylgruppe, die 2-Phenoxy~2-phenylacetylgruppe₉ die 2-Phenoxypropionylgruppe, die 2-Phenoxybutyrylgruppe, die 2-Methyl-2~ phenoxypropionylgruppe, die p-Cresoxyacetylgruppe und die p» Methylthiophenozyacetylgruppe ein.

R^v
(v) R^US-C-ÖO-, worin R^u die oben unter (i) angegebene Be-R^w

deutung besitzt und zusätzlich eine Benzylgruppe darstellen kann, und R^v und R^w die oben unter (iv) angegebenenBedeutungnbesitzen. Beispiele derartiger Gruppen schließen die S-Phenylthioacetyl~, S-Chlorphenylthioacetyl, S-Fluorphenylthioacetyl-, Pyridylthioacetyl- und S-JSenzylthioacetylgruppen ein,

(vi) R^uZ(CH₂)_m00-y worin R^u die oben unter (i) angegebene Bedeutung besitzt und zusätzlich eine Benzylgruppe darstellen kann, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ra eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten« Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die S-Banzylthiopropionylgruppe,

(vii) R^UÖO-, worin R^u die oben unter (i) angegebene Bedeutung besitzt» Beispiel© derartiger Gruppen schließen ein

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- ίο -

die Benzoyl-, substituierte Benzoyl- (z.B. Aminobenzoly-), 4-Isoxazolyl- und substituierte 4-Isoxazolylcarbonyl-,£yclopentancarbonyl-, Sydnoncarbonyl-, ITaphthoyl- und substituierte Kaphthoyl- (ζ.F. 2~Äthoxynaphthoyl~), Chinoxalinylcarbonyl- und substituierte Chinoxalinylcarbonylgruppen (z.B.¹ die 3-Carboxy-2-chinoxalinylearbonylgruppe). Andere mögliche Substituenten für die Benzoylgruppe schließen ein Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Phenylgruppen, durch Carboxygruppen substituierte Phenylgruppen, Alkylamidogruppen. Cycloalkylamidogruppen, Allylamidogruppen, Phenyl-(niedrig)-alkylamidogruppen, Morpholinocarbonylgruppen, Pyrrolidinocarbonylgruppen, Piperidinooarbonylgruppen, Tetrahydropyridinogruppen, Purfurylaraidοgruppen oder U-alkyl-U-anilinogruppen oder Derivate davon, und derartige Substituenten können in den Z- oder 2- und 6-Stellungsn vorhanden sein. Beispiele derartiger substituierter Benzoylgruppen sind die 2,6-Dimethoxybensoylgruppe, die 2-Methylamidobenzoylgruppe und die 2-Carboxybenzoylgruppe. \Ieun die Gruppe R^u eine substituierte 4-Isoxazolylgruppe darstellt, können die Substituenten die oben unter (i) angegebenen Bedeutungen besitzen. Beispiele derartiger 4-Isoxazolylgruppen sind die 3-Phenyl-5-tnethyl-isoxazol-4-yl-carbonylgruppe, die 3-o-0hlorphenyl-5-methyl-isoxazol-4-yl-carbonylgruppe und die 5-(2,6-Oichlorphenyl)-5~niethyl-isoxazol-4-yl—carbonylgruppe.

(viii) R^U-CH-CO-, worin R^u die oben unter (i) angegebene Bedeutung ' X besitzt und X eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe (z.B. eine Acylamidogruppe oder eine Gruppe, die man durch Umsetzen der oc -Aminoacylamidogruppe der 6-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton, z.B. Aceton, Methyläthylketon oder Äthylacetat erhält), eine Hydroxygruppe, eine Oarboxygruppe, eine veresterte Carboxygruppe, eine Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Gyanogruppe, ein Halogenatonij eine Acyloxygruppe (z.B. die Formyloxygruppe oder niedrig-Alkanoyloxygruppe) oder eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet. Beispiele derartiger Acylgruppen sind die <X. -Aminophenylacetyl-

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gruppe und die <7\-Carboxyphenylacetylgruppe.

(ix) B7-C-C0-, worin R^x, R^y und R^z,die gleichartig oder

verschieden R^z sein können, jeweils eine ITiedrigalkylgruppe, eine Plienylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe bedeuten und R^x ebenfalls ein Wasserstoffatom darstellen kann. Ein Beispiel einer derartigen Acylgruppe ist die Triphenylmethylcarl) onylgruppe .

• (x) (CH) ^CC

— CH„ χ worin X die oben unter (viii)

angegebene Bedeutung "besitzt und η eine ganze Zahl von 1 Ms 4 darstellt. Ein Beispiel einer derartigen Acylgruppe ist die 1-iminocyclohexancarbonylgruppe *

(xi) Eine Aminoacylgruppe, z.B. der !Formel R^WCH(EH₂) worin η eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet, oder der 3?ormel KH₂ · ^c _n ^H _2nAr(CH₂) CO, ^{worin m} ^ oäev eine ganze Zahl von 1 bis 10 und η 0,1 oder 2 bedeuten, R^w ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Carboxygruppe oder eine Gruppe der oben unter R^u angegebenen Definition und Ar eine Arylengruppe, z.B. die p-Phenylengruppe oder die 1,4-lfephthylengruppe bedeuten. Beispiele derartiger Gruppen sind in der britischen Patentschrift 1 054 806 beschrieben. Eine Gruppe dieser Art ist die p-Aminophenylacetylgruppe. Andere Acylgruppen dieser Art schliessen z.B. diejenigen ein, die sich von natürlich vorkommenden Aminosäuren ableiten, wie die σ -Aminoadipoylgruppe, oder Derivate davon, wie z.B. die N-Benzoyl-α -aminoadipoylgruppe oder !f-Chloracetyl- jf-amino-adioylgruppe.

(xii) Substituierte Glyoxylylgruppen der lOrmel R^y.CO«CO-, worin R^ eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe, z.B. eine Thienylgruppe,

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eine Phenylgruppe oder eine mono-, di- oder tri-substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei die Substituenten z.B. ein oder mehrere Halogenatome (P₅Cl₅Br oder J), Meth.oxygru.ppen, Methylgruppen oder Aminogruppen oder einen kondensierten Bensolring darstellen. In dieser Gruppe eingeschlossen sind ebenfalls die

- «^-Carbonylderivate der oben angegebenen substituierten Glyoxylylgruppen, die sich z.B. mit Hydroxylamin, Semicarbazid, Ihiosemicarbazid, Isoniazid oder Hydrazin herstellen lassen.

Wenn die Gruppe R^ in den Formeln IA und HA eine Gruppe " ■■ r

oder \ \ ' worin R eine geschützte Hydroxyl- oder

Aminog'ruppe darstellt, bedeutet, kann die Kette R* anschliessend abgetrennt werden, um eine weitere Funktionalisierung des ß-Laetam-Stickstoffatoms zu ermöglichen, wie es z.B. bei der

Umwandlung (i) > (ü) von Woodward, wie es oben gezeigt ist,

der lall ist. Der Ausdruck " geschützte Hydroxyl- oder Aminogruppen", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet Gruppen, die leicht unter Bildung von Hydroxylgruppen oder Aminogruppen, ohne eine unerwünschte Beeinflußung anderer Teile des Moleküls, z.B. durch milde saure oder basische Hydrolyse, durch enzymatische Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse gespalten werden können. Geeignete geschützte Hydroxylgruppen schließen z.B. ein leicht spaltbare Äther- und Estergruppen, wie die Tetrahydropyranyloxygruppe oder die 4-Methoxy-tetrahydropyranyloxygruppe und Di -(2-chloräthoxy)-methoxygruppen, die durch milde saure Hydrolyse abgetrennt werden können; und die Diphenylmethoxygruppen,-die leicht durch Hydrogenolyse abgetrennt werden können; und die Carbobenzoxygruppen und die Trifluoracetoxygruppen, die leicht durch Hydrolyse abgespalten werden können. In einigen dieser Fälle, z.B. mit der Tetrahydropyranyloxy gruppe, kann ein weiteres asymmetrisches Zentrum eingeführt werden. Jedoch vermeidet die 4-Methoxy-tetrahydropyranyloxygruppe die Einführung eines derartigen asymmetrischen Zentrums.

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Geeignete geschützte Aminogruppen schließen insbesondere Urethangruppen ein, d.h. veresterte Garboxylaminogruppen. Wie oben angegeben, können Urethane aus den entsprechenden 3-Isocyanaten hergestellt werden und stellen Schlüsselzwischenprodukte bei der Herstellung der freien Aminoverbindungen und anderer Derivate davon, wie Acylaten, dar. Die veresternde Gruppierung in den Urethanen kann z.B. irgenein Alkoholrest sein, der leicht von dem Urethan abgespalten werden kann, z,B. durch milde saure oder basische Hydrolyse, enzymatische Hydrolyse, Reduktion oder durch Hydrogenolyse. Derartige Gruppierungen schließen z.B. 2-Ha.logen-niedrigalkylgruppen, die vorzugsweise mehr als ein Halogenatom aufweisen, z.B. eine 2,2,2~^rfrichloräthyl- oder 2,2,2-Irichlor-1-methyl-äthylgruppe oder eine 2,2,2-Tribromäthylgruppe;oder eine 2-Bromäthyl-= oder 2-Jodäthylgruppe ein. Im allgemeinen sind die Halogenatome vorzugsweise Chloratome.

Diese Halogenalkoxygruppen können leicht durch Behandlung mit einem chemischen Reduktionsmittel unter milden Bedingungen, im allgemeinen bei Raumtemperatur oder unter Kühlen, abgetrennt werden. Derartige Mittel sind im wesentlichen nascierender Wasserstoff, wie man ihn z.B. durch die Reaktion eines Metalls, einer Metalllegierung oder eines Metallamalgams auf einen Wasserstoffdonator erhält, und es können z.B. Zink, eine Zinklegierung, z.B. Zinkkupfer oder Zinkamalgam in Gegenwart einer Säure, wie einer organischen Carbonsäure, z.B. einer Niedrigalkan-carbonsäure, wie z.B. Ameisensäure oder vorzugsweise Essigsäure oder einem Alkohol, wie einem niedrigen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, oder ein Alkalimetallamalgam, wie natrium oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam in Gegenwart eines Lösungsmittels, das Wasser enthält, wie Äther oder einem niedrigen Alkohol, verwendet werden. Zink kann ebenfalls in aprotischen !lösungsmitteln, wie Pyridin und Dimethylformamid, eingesetzt werden. Es wandelt die Halogenester in ein komplexes Zinksalz der entaprechenden Säure um. Die Säure kann sodann

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durch Zugabe von protischen Lösungsmitteln, wie Yfasser, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, freigesetzt werden. Eine HaIogenalkoxygruppe kann ähnlich durch Behandlung mit einem Metallsalz, das ein hohes Redoxpotential aufweist, wie eine Verbindung von zweiwertigem Chrom, z.B. Chrom-II-chlorid»oder -acetat, vorzugsweise in wäßrigem Medium, das ein mit V/aser mischbares, organisches Lösungsmittel, wie ein niedriges.Alkanol, eine niedrige Alkancarbonsäure oder einen Ester, z.B. Methanol, Äthanol, Essigsäure, ^tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycoldimethyläther oder Diäthylenglycol-dimethyläther enthält,gespalten werden. Die Gruppe R kann ebenfalls eine Aryl me thylaminogruppe darstellen, wobei in diesem Pail die Abtrennung durch Hydrogeno-*- lyse, d.h. unter Verwendung eines Platin- oder Palladium-Katalysators, bewerkstelligt wird.

Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Verfugung, gemäß dem eine Verbindung der Formel II, die wie oben angegeben erhalten wurde, in ein ΪΓ-geschütztes Derivat der Formel IHA

R¹ H

IHA

J-u

ρ
worin R eine selektiv abtrennbare Gruppe, die dazu dient,

ein sekundäres Stickstoffatom zu schützen, darstellt und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Reaktion der Verbindung der Formel HA mit einem Reagens, das in der Lage ist,

ρ
die Schutzgruppe R einzuführen, überführt wird.

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Die so hergestellten N-gesehützten Vertindungen der Formel HIA können bei der Kondensation mit z.B. 3,3~Diformylacrylat, y/ie "bei der Woodward'sehen Synthese verwendet werden, da ein Angriff am iDhiazolidinstickstoff verhindert wird. Geeignete

Schutzgruppen R schließen Iiohlenwasserstoffoxycarbonylgruppen ("bei denen die geschützte Aminogruppe ein Urethan ist), Arylmethylgruppen und Sulphenylgruppen ein. Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppen schließen insbesondere ein Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen und am bevorzugtesten tert.-Butoxycarbonylgruppen, die Substituenten tragen können, die Halogenatome, wie es bei der 2,2,2-Srichloräthoxycarbonylgruppe der Pail ist, als auch Aralkoxycarbonylgruppen, wie Benzyöloxycarbonylgruppen, p-Methoxybenzyloxyparbonylgruppen und Diphenylmethoxycarbonylgruppen. Cycloalkoxycarbonylgruppen sind ebenfalls von Vorteil, insbesondere die Adamaiityloxycarbonjrlgruppe. Die p-Mtrobenzyloxycarbonylgruppe, die selektiv durch Reduktion, z.B. durch Hydrogenolyse, entfernt werden kann, ist ebenfalls nützlich. Sulphenylgruppen schließen o~ und p-Hitrophenylsulphenylgruppen ein. A3?ylmethylgruppen schließen z.B. ein die Diphenyl— methyl- und Triphenylmethylgruppen.

Diese Einführung einer Schutzgruppe an das !hiazolidinstickstoffatom kann in einer Vielzahl von Verfahrensweisen durchgeführt werden. Normalerweise sind Säurehalogenide bevorzugte Reaktionsteilnehmer zur Einführung von Acylgruppen, jedoch ist die IT-Acylierung von Thiazolidinen in dieser Weise im allgemeinen schwierig. Um Urethane der Art, wie sie durch die Woodward'sehe Verbindung (i) dargestellt werden, herzustellen, ist es bevorzugt, die [Thiazolidine der Formel II mit einem Carbonyldihalogenid, wie Phosgen, umzusetzen, und das entstehende Carbamoylhalogenid mit einem Alkohol oder Phenol oder einem Derivat davon unter Bildung eines Urethans umzusetzen. Phosgen wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer tertiären Stickstoffbase, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin oder Collidin, oder einer anorganischen Base, wie

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BAD ORIGINAL

einem Alkalimetallbicarbonat, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten polaren lösungsmittel,- wie in einem cyclischen Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, in einem substituierten Amid, wie Dimethylformamid oder Dirne thylaoetamid oder in einem Uitrillösungsmittel, wie Acetonitril, bewerksteiligt.

Die Reaktion des Carbamoylhalogenids mit dem Alkohol oder Phenol wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors, z.B. einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, Tr i— methylamin, Pyridin oder Collidin oder einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetallbicarbonat oder am bevorzugtesten in einem Erdalkaliinetallearbonat, wie Calciumcarbonat, durchgeführt.

Alternativ können Kohlenwassertoffoxyearbonyl --Schutzgruppen direkt durch Reaktion der Verbindung der Formel II mit z.B. einem geeigneten Ester einer Halogenameisensäure, bevorzugter einem Chlorameisensäure- oder Fluorameisensäure-ester ., eingeführt werden. Somit dient die Reaktion mit Pluorameisensäure tert.-butylester dazu, eine -COOC(CII.*)., Gruppe einzuführen, während eine -COOCH₂CCl^ Gruppe durch Reaktion mit Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester eingeführt werden kann. Eine ähnliche Reaktion mit Chlorameisensäurebenzylester führt die -C₆H₅ Gruppe ein.

Die IT-geschützten Verbindungen können direkt bei der Kondensation der Woodward¹sehen Art mit z.B. 3,3-Diformylacrylaten und ähnliehen Reaktionsteilnehrnern verwendet werden. Verbindungen der Formel HA können ebenfalls mit derartigen Reaktionsteilnehmern ohne Angriff auf das Thiazolidinstickstoffatom kondensiert werden, insbesondere wenn das letztere ynotoniert ist. Somit stellen die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel HA mit z.B. Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder mit orga-

ORIGINAL

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nisehen Säuren, wnep-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, wertvolle synthetische Zwischenprodukte dar. Mit starken Säuren kann das ß-Lactamstiekstoffatom ebenfalls protoniert werden. Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II sind ebenfalls "bei der Abtrennung der Mutterbasen aus Mischungen davon, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, geeignet.

Die Verbindungen der Formel II und deren Säureadditionssalze, deren 4-Halogencarbonylderivate und die Verbindungen der Formel HIA stellen neue Yerbindungen mit nützlichen synthetischen Anwendungen dar. "

Die folgenden Beispiele sollen, die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

3"Benzyl-4,7-diaza--6-oxo-2-thia-1 (R), 5(Ρθ-^ίονο1ο/3'.,2.θ7 heptan.

Eine Lösung von 1g (4,55 mMol) 3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-1(R),5(R)-bicyclo-/3.2.07 in 50 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Wasser, die amalgamiertes Aluminium (aus 3_s5g Aluminium) (Fieser und Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Wiley, ITew York, 1967, S. 20) enthielt, wurde bei etwa 20°C gerührt. In 50 Min. Intervallen wurden weitere Wassermengen (0,5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt (Merck Foj-^Silicagel in Benzol/lthylacetat 1/1), und . nachdem das gesamte Ausgangsmaterial zu einer polaren Verbindung umgewandelt worden war, wurde die Suspension filtriert. Das FiItrat wurde untervermindertem Druck eingedampft, so daß man die Titelverbindung in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs (0,805 g, 80#) erhielt. Dieses Material kristallisierte in Form von farblosen !Tadeln aus Äthylacetat aus,

'F, 175 bis 177°C, JJiJ^ + 37° (c. 1, Tetrahydrofuran, IR-Spektrum r^_&y. (GIIBr₃) 3420 und 3336 (MII), 1780 om~¹ (ß-Lactam), HMR-Spektrum (60 MHz, dg-DMSO, T) 1,74 (NH), 2,70

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(C₆H₅), 4,.58 (Doublett; J = 4 Hz; H₁), 4,90 (1-Protonen-Multi-.plett; J_n^₁J = 4 Hz,

,H₅= 7 Hz, J_R ^ = 1 HZjH₅ 5,50·(1-

, = 12 Hz, J?/ ⁷ )

4 3,PhOH₂

(doppeltes Doublett; J= 12 Hz und 7 Hz;H₄), 6,62.UiId 6

Protonen-Multiplett; J_{n T}, = 12 Hz, J?/ ⁷ = 6 Hz; H~), 6,38

¹V 4 ⁵

(AB-Teil des ABX-S ys te ms; J	60	C	5;	H	PhCH2	= 14 Hz, J-Tj^ nTT = 6 Hz;
C11H12U2OS	60	,0		,5	IT	S
berechnet		,2	irbom	,4	12,7	14,6 fo
gefunden	jhlo			13,0	14,7
Beispiel 2	5(R)-bicyclo-/3	res	/•1-4,
3-Benzvl-4-c	.2.	, 07*-heptan	7-diaza-6-oxo-2-thia-1(R),
		•

Eine Lösung von 1,4 ml (10 .mMol) Triäthylatnin in trockenem Tetrahydrofuran wurde "bei 0⁰C mit einer Lösung von Phosgen in Äther (29,4 ml,der 1,0 g COCl₂ enthielt, 10,1 mMol) behandelt. ITach 1-minütigem Rühren wurde die Suspension mit einer Lösung von 1,0g (4,5 mMol) 3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-1(R),5(R)-Mcyclo-/3.2.0/-heptan in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Fach 5 Min. bei Räumtemperatür v/urde die Suspension filtriert und das Filtrat eingedampft, so äs.ß man einen kristallinen Feststoff erhielt. Dann wurden 15 ml Äther hinzugegeben und die Suspension filtriert, so daß man das Carbamoylchlorid in Form von farblosen Prismen erhielt.

P. 164 bis 166°C (Zers.), Jj^J-Q - 436° (c 0,44, Chloroform), IRdSpektrum 0 _v (CHBr_x) 3380 (HH),1780 (ß-Lactam) und

λ ■ max. j

17:50 cm"¹ (DiCOCl), EMR-Spektrum (100 MIz, CDCl₃, 7") 2,70 (C₆H₅), 3,45 (M), 4,32 (1 -Protonen-Multiplett,^) 4,63 (1-Protonen-Multiplett, H₅) 4,90 (Doublett Jj_{1 H} = 4,5 Hz, H₁) 6,62 (2-Protonen-Multiplett, PhCH₂) ^{1> 5}

109887/1923

-■ 19 -

C12H11CUT2O2S	. 51	C	3	H	1	Cl	5	9	H	1	S	,3
berechnet	50	,0	4	,9	1	2,	4	9	,9	1	1	,1
gefunden	,7	,0	2,		,7	1

Beispiel 3

j,y_l—3c-, —benzyl··^ < 7-diaza-6~ozo-2-thia-1 (R),

5 (R) -1) icy el o-/J. 2«07-he-ptan.

Eine !Lösung von 600 mg (2,12 mMol) 4-Chlorcarl)onyl-3f--t)enzyl-4,7-diaza-6~oxo-2-thia-1 (R) ,5(R)-MCyCIo-/!.2.07-heptan in 80 ml tert.-Butanol wurde während 4 Tagen mit 1,6g Calciunicarbonat (Calofort U) am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und filtriert und der Rückstand mit 15 ml Benzol gewaschen. Das Piltrat und die Benzolwaschwasaer wurden im Yakuuni eingedampft, so daß man ein dunkelbraunes Harz erhielt. Eine lösung des Harzes in 250 ml Benzol wurde mit 3 x 250 ml Wasser gewaschen und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde über eine Silicagel-Kolonne (75 g) (Merck 0,05 "bis 0,2 mm) Chromatograph!ert, und die Fraktionen wurden mit Äthylacetat/Bensol (1/4) eluiert und^ .*, eingedampft, so daß man 315 mg (0,985 Mol; 47$) 4-tert.Butyloxycarbonyl-3 f -■benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-1 (R) ,5(R)-Mcyclo-j/*5.2.07-heptan in Porm eines weißen Pulvers erhielt,, das aus Chloroform/Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) (1/1) umkristallisiert wurde, so daß man Plättchen erhielt.

P. 132 bis 133 ⁰C (Zers.) ,/J^l-jf⁰ - 307° (c 0,38, Chloroform), IR-Spektrum V_ma,_r (in Bromform) 3442 (IiH), 3150 bis 3600 (H₂O), 1782 (ß-Lactata)17O6 cm"¹ (OHCO₂R), HMR-Sρektrum, T (100 MHz; CDCl-Z Lösung) 2,70 (5-Protonen-Singulett; Phenyl-Protonen), 3,70 (1-Proton; ß-Lactarn HH), 4,60 (1-Protonen-Quartett; X-Ieil des ABX-Husters; J_AX 8,5 Hz; J_BX 3,0 Hz; H₅) 4,66 (1-Protonen-Doublett, J 5 Hz; II_r) 4,88 (1-Protonen-Doublett; J 5 Hz; H₁), 6,55 (2-Protoneii-Octett; AB-Teil des ABX-Musters; ^JAB ^{13j5 Hz; J}AX ⁸'^{5 Hz; J}BX ⁵'° ^Hz^' ⁸'⁴⁶ ^⁹" Protonen-Singulett;

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(OHj-O).

C16H2oN2°3i	3.H2O	56	0	6	H	8	Ή	9	S
berechnet		56	,8	5	,3	8	,3	9	,6
gefunden		,9	,7	,8	,8

Beisoiel 4

(1R,5R)-4<7~Diaza«»3 t -methyl~6-oxo-2M;hiabicyclo--/3'. 2 heptan.

Eine Lösung von 3 g (0,013 Mol) (1R,5R)-4,7-Diaza-6-oxo-3- · phenoxy-methyl-2-thia'bicyclo-/3.2.07-hept--3-eri in 160 ail gereinigtem Tetrahydrofuran wurde mit 12g amalgamierten Aluminiumspänen während 1 Std. "behandelt, währenddem man 1 ml Wasser zugab* Die Mischung wurde über Kieselgur filtriert, mit überschüssigem !Tetrahydrofuran gewaschen und das Piltrat au einem Öl eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung durch Verreiben mit Äther in Form von farblosen Prismen (0,99 g 53,559.

S¹. 148,5 bis 150⁰C ßxj-^· 74,5° (c 1, Tetrahydrofuran), IR-Spektruni !/ _CTV (CIIBr,) 3380 und 3308 (zwei-BH) und 1760 cm"¹ (ß-Lactam), ffi'iR-Spektrum (60 MHz, ODCl₃, ΐ) 2,4 (MH), 4,52 (Doublett, J 4,5 Hz, 1-H), 4,88 (Multiplett, 5-H), 5,00 (HuI-tipleft, CH) 7,6 (Ml) und 2,35 (Doublett, CH₃). C₅H₈I₂OS C H Ή S berechnet 42,0 5,6 19,5 22,2 ^ gefunden 42,3 5,5 19,6 22,0

Beisp.iel 5

(1R, 5R)-*4-Ohlorcarbonyl-4,7-diaza-36' -K bicyclo~/3. 2. p7-he-ptan.

Eine Lösung von 0,58 g (4,03 mMol) (1R,5R)-4,7-diaza~3-methyl-6-oxo-2-thiabicyclo-/3".2.07~b.eptan in 116 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, das 0,73 ml (5,1 mMol) Triäthylamin enthielt,

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wurde während 1 Min. bei 21⁰G mit einer lösung von Phosgen in wasserfreiem Äther (10,8 ml) (hergestellt durch Auflösen von

6.9 g» 0,07 Mol Phosgen in 134 ml wasserfreiem Äther) "behandelt. Dann wurden 60 ml wasserfreier Äther zugegeben und der Niederschlag durch !Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde zu einem Peststoff eingedampft und ergab bei dem Verreiben mit· Äther die Titelverbindung in Form von weißen Prismen.

(0,55 g, 66,5°/), P. 106 bis 108⁰C, /JkJ₁)²³ - 530° (c,1, Tetrahydrofuran) IR-Spektrum _max (OHBr₃) 3390 (TE), 1785 (ß-lactaoi) und 1748 cm"¹. (OOGl), IMR-Spektrum (60 MHz, CDCl,,, Γ) 3,00 (Ml),

4.10 (MuItiplett, 5-H) 4,50 (Dublett 3 5 Hz,1-H), 4,74 (Quartett 3 6 Hz 3-H) und 8,18 (Dublett, J 6 Hz, CH₃) C₆H₇ClDT₂O₂S C H Cl ¥ S - " ' berechnet 35,0 3,4 17,3 13,6 15,5 1° gefunden 35,3 3,6 16,9 13,9 15,0

Beispiel 6

(1R, 5R)-4 ,7-Diaza-3-*methyl~6-oxo-4-tert.butvloxycarbonyl-2--thiab JCyCIo-ZB".. 2.07—heptan*.

Eine lösung von 0,4 g (1,94 mMol) (1R,5R)»4~Chlorearbonyl~4,7-diaza-3-methyl-6~o:2o-2-thabicyclo~/3.2_e07-heptan in 40 ml wasserfreiem tert.Butanol, die 1,5 g (15 mMol) Calciumcarbonat enthielt, wurde 48 Std. am Rückfluß erhitzt. Fach der-Filtration über Kieselgur und Waschen des Filterkuchens mit Äthylacetat wurde das Filtrat zu einem Harz eingedampft. Dieses Harz wurde dann in 1,5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und 3 Std. bei 22°C stehengelassen. Da3 Verteilen zwischen Wasser und 60 ml Äthylacetat, das Waschen mit Wasser, das Trocknen und das Eindampfen der organischen Schicht führte zu einem Schaum. Die Chromatographie über Silicagel (5 g) unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (7/1) als Lösungsmittel ergab die Titellösung in Form weißer Prismen.

(0,16 g, 34$) F. 107 -10S⁰O L⁰Q^ - 378° ((B₁ 0,52, Tetrahydrofuran), IR-Spektrum I/ „„„ (CHBr,) 3394 (MH), 1778 (ß-Lactam) λ · max* j

und 1705 cm"¹ (CO₂R), HHR-Spektrum (60- MHz, CDCl₃, T) 3,5

(MH). 4,22 (Multiplett, J.4,5 Hz. 5-H), 4,64 (Doublett, J 4,5 Hz,

109887/1923

1-H), 4,98 (Quartett, J 6Hz, 3-H), 8,19 CDublett, J 6Hz, OH₃) und 8,52 (C(OH₃)₅).

^G-\0^E16^M2°3^S C H Ή S

berechnet 49,2 6,6 11,5 13,1 ?°

gefunden 48,9 6,5 11,9 13,1

Beispiel 7

(1 R_t 5R)- 3-Benzyl-»4 , 7--diaza-7--/TsoT)ro-penyl~( tetrahydropyrane-· yl) 7-iaethyl·-6-^oxo-2--thiabycycl·_ιo-^/3_ι . 2.0 J-heyban.

Eine lösung von 2 g (6,2 mMol) (1S,3S,5R,6R)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-phenylacetamidopenani--1-oxyd in 30 ml trockenem Dihydropyran wurde 6 Std. am Rückfluß gehalten. Dann wurde das Dihydropyran unter vermindertem Druck abgezogen, so daß man eine Mischung der Tetrahydropyranylether, des Ausgangsmaterials in Form eines gelben Harzes erhielt. Eine lösung dieses Harzes in 30 ml Äthylacetat, die 1,3 ml (11,0 laMol) Trimethylph.osph.it und 1 g Calciurnearbonat enthielt, wurde 36 Std. am Rückfluß gehalten. Der Feststoff wurde abfiltriert und das lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Eine lösung des erhaltenen Harzes in 100 ml Tetrahydrofuran, die 1 ml Wasser enthielt, wurde mit ainalgamiertem Aluminium gerührt. Weitere Mengen von Wasser (1,0 ml) wurden in 30 Ilinuten-Intervallen zugegeben. Die Reaktion v/urde durch Dünnschichtchromatographie (Benzol/Äthylacetat 1/1) verfolgt, und als es sich zeigte, daß das Ausgangsmaterial zu einer polaren Verbindung umgewandelt worden war, wurde die Suspension filtriert und das FiItrat unter Bildung eines gelben Harzes eingedampft. Eine lösung des Harzes in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit einer lösung von ChIorwasserstoff in Äther behandelt. Der sich abscheidende weiße Feststoff wurde abfiltriert. Eine Suspension dieses Feststoffs in Äthylacetat wurde mit wäßrigem Fatriumbydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Aus einer lösung des Rückstandes in Äther schied sich die Titelverbindung in Form von weißen Prismen ab.

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(600 rag, 26$), F. 145 - 149°0 £ο£/_Ί) - 279°, (c !,Tetrahydrofuran), IR-Spektrum tf _nav (CHBrJ 3360 (NH) und 1760 eof¹ (ß-Lactam), MI-IR-Spektrurn (CDCl₅ZD₂O, Ί) 2,72 (Ph), 4,61 und 4,95 (AB-Quartett, J 4,5 Hz, 1-H und 5-H), 5,37 (1-Protonen-I-lultiplett, 3~H), 4,57 und 4,64 (= CH₂), 5,01 und 5,36 , (H-CH-OTHP und jÄ ' ), 6,30 und 8,4 ( _O )» 6,76 (2-

Protonen-Hultiplett, PhCH₂), 8,21 (CH₃).

Beispiel 8

(ill, 5R)-C^- Isopro-penyl- ¹X -/'3"'bengyl·~'4_τ7-·diaza-6-oxo-2-thl·a _ι -

"bicyc'lo-/5.2.0 7-^hept-7-·yl·7-6ssigsä^re«

1,4 g (0,0031 Mol) 2',2^!,2^!-Trichloräthyl-(iR,5R)-iX-isopropenyl-(X -^5-i3enzyl-4,7-diaza-6-o:sö-2-thabicyölo~/5.-2.07-hept-3-en-7~ yl7-aeetat wurden mit 2 g Zinkstauh in 30 ml Ameisensäure während 3 Std. "bei 90⁰C verrührt. Der Zinkstaub wurde durch Filtration abgetrennt und die Ameisensäurelösung zur Trockne eingedampft, Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und wäßriger ITatriumhydrogenearbonatlÖGung verteilt. Nach dem Waschen mit Äthylacetat wurde die wäßrige Schicht mit Ameisensäure angesäuert und mit Äthylacetgt extrahiert. Das Äthylacetat wurde eingedampft, und man erhielt die Titelverbindung.

0,77 g, 78·;ί) 3?. 134 - 137°C (Zers.), Z¹IT₁,²⁰ - 200° (o, 1,00, Dioxan), IR-Spettrum V_max (CHBr₅) 3510 (COOH Monomeres),3350 (HH), 2600 (COOH-Dimeres), 1750 (ß-Lactam), 1720 (COOH Monomeres), 1690 (COOH Dimeres) und 910 cra^-1 (=CH₂); IWIR-Spektrum y (CDCl₅ mit 2 Tropfen DMSO) 2,71 (Singlett; Phenyl-protonen), 3,00 (breites Signal; MI und COOH), 4,24 (Doublett, 5 4 Hz; 5-H), 4,90 (verdeckte Doubletts; 1-H), 4,92 (Singlett;=CH₂), 5,29 (Multiplett;3-H), 5,34 (Singlett; ^CHCOOH), 6,23 (Singlett; und 8,15 (Singlett;

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	3.0.	5H2O	(327)	C	H
berechnet				58,6	5,8
gefunden				58,6	5,8

- 24 -

8,6 9,8,.

8,5 9,5

Bei ppi el „9

2',2 ^T,2'-Trichloräthyl~(iR,5R)- ^v-ioowropyliden-X- £5-

1,13 g"(0,0025 Mol) 2',2',2'~Trichloräthyl-(1R,5R)" "X-isopropyliden-- '"'( -/3-~benzyl-4,7-diaza~6-oxo~2-tliiabicyclo~/"3~. 2. (Tf 3-en~7-yl7-a-ctat wurden mit Aluminiumamalgam (aus 1 g Aluminiumpulver hergestellt) in 70 ml Tetrahydrofuran behandelt, wobei alle 30 Minuten 0,1 ml V/asser zugegeben wurden« Haoli 4 Std. wurde das Amalgam durch ."Filtration abgetrennt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und aas Piltrat eingoü&npft. Der Rückstand (1,1g) wurde über Silicagel chromatogr&phiert und ergab bei der Eluierung mit 25/6 Äthylacetat in Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°) die Titelverbindung (0,13 g, 12>ό) /wobei man O₅ 74 g, (66^f;0 .AusgangGmaterial zurückerhielt^⁷".

P. 118 bis 121⁰C, IR-Spektrum .'" (GILBr^) 3350 (NH), 1760 (i3-Lactam) und 1740 cm (ungesättigter Ester), IMR-Spektruui 1"

₅) 2,71 (SingulettjPhenyl-rrotonen), 4,12 C DuMett, J Hz; 5-H),. 4,81 (Du blett, J 4 Hz; 1-H), 5,04 und 5,41 (AB-Quartett, J 12 HzJ-CII₂CCl₅), 5,25 (MuItiplett; 3-H), 6,55 und 6,87 (AB-Teil eines ABX-Syßtems, J^ I4 Hs; J^_x 5 Hz; J_33x 6 H -CH₂Ph) und 7,73 und 8,02 (CH₃).

BeisOiel 10

(1R< 5H)-3~Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-(2',2',2'.trichl01--äthorycarbonyl )-bicyclo-/3'. 2. 07~heptrm.

Eine Lösung von 0,5 g (2,38 mMol)(iR,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza~ 6-oxo-2-thiabicyclo-/3'.2.07-heptan in 12,5 ml Ii,IT-Dimathylacetamid und 5 ml Hethylcyanid wurde mit 2,2,2-Tricliloräthyl-

10 9 8 8 7/1923 bad

chlorforniiat (0,5 ml, 3,9 mMol) während 1 Std. bei 20°G behandelt. Anschließend wurden weitere 0,5 ml (3,9 mMol) 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat zugegeben und die Reaktion eine weitere Stunde fortgesetzt. ITach dem Eingießen in überschüssige, " gesättigte ITatriumhydrogencarbonatlösung und nach der Extraktion mit Äthylacetat (50 ml) wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Harz eingedampft. Das Terreiben mit Äther ergab die Titelverbindung in Form eines farblosen, kristallinen Feststoffs:

(0,43g, 49$), P. 161 bis 162°C, ß>J-£^A - 243° (c 0,1, Tetrahydrofuran), IR-Spektrum \/_ma (GHBr₇) 3440 (MH), 1790 (ß-Lactam), 1730 (GO₂R) und 746 cm¹¹ (Phenyl), IMR-Spektrum (CDCl₅, £*) 2,70 (Phenyl), 3,44 (MH), 4,50 und 4,52 (Multiplett 5-H und 3-H), 4,84 (1-H, /DyCblett, J 5 Hz), 5,04 und 5,25 (AB-Quartett, J 13 Hz, -CH₂CCl₅), 6,24 und 6,78 (2-Protonen-Muitiplett, J und 9 Hz). :

C₁₄H₁₅Cl₅Ii₂O₅S G H ' Cl ■ H" S berechnet 42,5 ' 3,3 26,8 7,1 8,1 # gefunden 42,3 3,2 26,9 7,3 8,3

(1R, 5R)-3--Benzyl-4~boiizyloxvca.rbonyl~4,7-diaza--6~oxo--2-thia-Ui-IXSi.⁰ -/3". 2,07-hop t an

Eine Lösung von 0,5 g (2,3 mmOl) (iR,5R)-3-Benzyl~4,7-diaza-6-oxo~2-thiabicyclo-/3".2.07-heptan in 5 ml wasserfreiem Pyridin wurde bei O⁰C mit 5 ml Benzyloxycarbonylchlorid behandelt. ITach 2 ßtd. v;ut?de die Mischung in überschüssige 2n-Chlorwasserstoff säure gegossen und mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Das Waschen mit V/asser, das Trocknen und das Eindampfen ergaben. ein öl. Dieses Öl wurde über Silicagel (7,5g) chromatographiert, wobei man als Lösungsmittel Benzol und anschließend Benzol/

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Äthylacetat (4/1) verwendete. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs.

(0,1 g, 12,5^) F. 118 Ms 121°G, IR-Spektrum j/

, , max» O

3415 (HH), 1780 (ß-Lactam), 1710 (GO₂R) und

749 cm"¹ (Ph), MMR (CDGl₃, T) 2,4 bis 2,9 (Hultiplett, Ph), 3,74 (33H), 4,58 (Multiplett, 3-H und 5-H), 4,78 (-0GH₂Ph), 4,91 (Doublett J 5 Hz, 1-H), -6,30 und 6,83 (Multiplett, -CH

Beispiel 12

(Diäthyl-2-(i ¹R,5 'R)-(5 '-Benz;yl-4 ' ,7'-diaza-6'-oxo-2 '-tliiabioyclo-/!. 2. 07-he-pt-7' -yl )-malcnat

0,5 g (0,0014 Mol) Diäthyl-2-(1 ^IR,5^lJ.l)-(3'-benzyl-4^l ,7'-diaza 6'-oxo-2'~thiabicyclo~/3".2.07-hept-3'-en-7'-yl)malonat wurden mit atnalgamiertein Aluminium (hergestellt aus 2 g gepulvertem Aluminium) in 20 ml !tetrahydrofuran, das 0,4 ml Wasser enthielt, während 1,5 Std. "bei 28°C behandelt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat nach dem Einengen über Silica gel (30 g) in Methylenchlorid/Aceton-Mischungen (98/2 bis 9o/iO) cliromatographiertj so daß man die Titelverbindung erhielt.

(0,37 g, 74^c/O in Forme eines Harzes, IR-Soektrum-V (GHBr.,) 3312 (HH), 1770 (ß-Lactam) und 1746 cm ' (Ester, 7 (CDOl₅) 2,73 (Singlett; Plienyl-protoneii), 4,11 und 4,81 (2 Doubletts, J 4 Hz; ß-Lactam-protoneii), 5,00 (Singlett; -GH (COOEt)₂, 5,2 bis 5,4 (X-Teil eines ABX-Systems, Ph-CH₂-CH), 5,75 (Quartett, J 7 Hz; -CH₂CH.), 6,4 bis 7,0 (AB-Teil eines ABX-Systems, Ph-CH₂-), 7,55 (breites Singlett; H-4 H) und 8,72 und 8,79 (2 Tripletts, J 7 Hz; CH₂CH₃

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Die in den oben angegebenen Beispielen 1, 4, 8 und 9 verwendeten Ausgangsmaterialien können in der Weise hergestellt werden, wie es in den Beispielen Ic, 4, la bzw. Ib der Patentschrift Patentanmeldung<?-/<*?Jdl-5 (Case Nr. 37186/70 und 52289/70 (Teil 1/7)) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschrieben ist» Das Ausgangsmaterial von Beispiel 7 kann, wie In Beispiel 2 der Patentschrift Patentanmeldung f^? SYlZ J, J (Case Nr. 37189/70 und 52285/70 Teil 2/4)) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschrieben ist und das Ausgangsmaterial von Beispiel 12 kann gemäß Beispiel 4 (Verbindung F) der Patentschrift Patentanmeldung 2* Jf 3 *i>l· (Case Nr. 52290/70 (Teil 9)) hergestellt werden.

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Claims (2)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Pormel II

HN S

Ά—■—ρ-

1 1

(worin R den Rest einer Acylgruppe RCO darstellt, die 1 bis 21 Kohlenstoffatome aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen SOrmel I

mit einem Redulctionsraittel "behandelt, das dasu dient, einen Imino-thioäther zu einem Amino-thioäther zu reduzieren.

2. Verfahren gemäß Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Pormel I mit einem Reduktionsmittel

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umgesetzt wird, das die Lösung eines Metalls verwendet.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel Zink in Säure ist.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Säure Essigsäure ist.

5. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Säure Ameisensäure oder Propionsäure ist.

6. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel Aluminiumamalgam in Gegenwart von ¥asser ist.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Gegenwart eines Lösungsmittels für die Verbindung I durchgeführt wird, das in der Lage ist, Wasser zu lösen.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein Äther oder ein N-substituiertes Amidlösungsmittel ist.

9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid ist.

10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Wasser im Verlauf der Reduktion zugegeben wird.

11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 "bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II anschliessend durch Reaktion mit einem Reagenz, das in der Lage

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ist, die Schutzgruppe R einzuführen, in ein N-geschütztes Derivat der allgemeinen Formel III

III

überführt wird, worin R eine selektiv abtrennbare Gruppe darstellt, die dazu dient, ein:?sekundäres Stickstoffatom zu schützen.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß

die Schutzgruppe R eine substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppe oder Aryltnethylgruppe oder eine substituierte Sulphenylgruppe ist.

15. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß

die Schutzgruppe R eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, 2,2,2-Irichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxyearbonyl-, Diphenylme t hoxycarb onyl-, Adama tyl oxycarb onyl-, p-llit r obenzyloxycarbonyl-, o- oder p-Nitrophenylsulfenyl-, Diphenylmethyloder Triphenyltnethyl-Gruppe ist.

14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine Kohlenwasserstoffoxycarbonyl- ·

Schutzgruppe R in eine Verbindung der Pormel It durch Reaktion dieser Verbindung mit einem Garbonyldihalogenid und anschließende Reaktion des so erhaltenen Carbamoylhalogenids mit einem Alkohol oder einem Phenol oder einem Derivat davon eingeführt wird«

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15. Verfahren gemäß Anspruch 14* dadurch gekennzeichnet, daß das Carbonyldihalgenid Phosgen ist.

16. Verfahren gemäß Anspruch I4 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit dem Carbonyldihalogenid und/oder j,die Reaktion des Carbamoylhalogenids in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

17'. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Base eine tertiäre Stickstoff "base, ein Alkalimetallbicarbonat oder ein Erdalkalimetallcarbonat ist.

18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 "bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit dem Carbonyldihalogenid in einem inerten polaren lösungsmit+°l bewerkstelligt wird.

19. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein cyclischer Äther, ein substituiertes Amid oder ein ITitril-Lösungsmittel ist.

20. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine Kohlenwasserstoffoxycarbonyl-

Schutzgruppe R in eine Verbindung der Formel II durch Reaktion dieser Verbindung mit einem Halogenameisensäureester eingeführt wird.

21. Verfahren gemäß Anspruch 2o, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II mit Fluoraneisensäure-tert,-butylester oder Chloraneisensäure-2,2,2-triehloräthylester umgesetzt wird.

22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch . gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II in ein Säureadditionssalz dieser Verbindung umgewandelt wird.

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213S322

23. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daJB das Ihiazolidin-Stiekstoffatom durch Umsetzen mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in ein Säureadditionssalz umgewandelt wird.

24. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 "bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Benzylgruppe "bedeutet.

) 25. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 Ms 23, dadurch

-I

gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Phenoxymethylgruppe darstellt.

26. Abänderung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 Ms 10, 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der !Formel IA

IA

worin R⁴ eine Gruppe ^v <^ oaev ~*\)eäe\ibe-b,

worin R eine geschützte ^{R R} Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet, mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wird, das dazu dient, einen Imino-thioäther in einen Amino-thioäther zu reduzieren, so daß man eine Verbindung der !Formel IIA

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-Vt-

erhält.

HN $

HA

27. Ala änderung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 11 bis 25j dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der' Formel HA, wie sie in Anspruch 26 definiert wurde, durch Reaktion dieser Verbindung mit einem Reagens, das in der

Lage ist, die Schutzgruppe R einzuführen, in ein IT-geschütztes Derivat der allgemeinen Formel IHA

K¹ >

R N

S /

IHA

•H

überführt wird,(worin E. die in Anspruch 26 angegebene Bedeutung besitz"^.

28. Verfahren gemäß Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Äther oder ein Urethan, d.h. eine veresterte Carboxylaminogruppe darstellt.

29. Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Tetrahydropyranyloxygruppe bedeutet.

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30. Verfahren gemäß Anspruch 28 , dadurch gekennzeichnet, daß R eine Urethangruppe darstellt, worin der Esterteil von einem 2-Halogen-niedrigalkanol abgeleitet ist.

31. Verfahren gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeicb.net, daß der Esterteil des Urethanä ;sich von 2,2_J2-Trichloräthanol ableitet.

32. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 26 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel H.A. oder IHA anschließend mit einem Reagenz umgesetzt wird, das dazu dient, die Schutzgruppe von R zu entfernen, so daß durch die Abtrennung der Gruppe R die Bildung einer Verbindung der IPorrnel II, wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, oder eine Verbindung der lOrniel III, wie sie in Anspruch 11 definiert wurde, bewirkt wird.

33. Verfahren gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe von R durch milde saure oder basische Hydrolyse, durch enzymatisch^ Hydrolyse oder Hydrogenolyse der Verbindung der Formel HA oder IHA abgetrennt wird.

34. Verbindungen der allgemeinen FormelIV -, '

R^{1 H}

R³-N S ^IV

-ti

\ ₄

0 R

worin R den Rest einer Acylgruppe R CO, die 1 bis 21

■χ

Kohlenstoffatome aufweist, R ein Wasserstoffatom, eine Halogencarbonylgruppe oder eine selektiv abtrennbare Gruppe, die dazu dient, ein tert.Stickstoffatom zu

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schützen und R ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie die Säureadditionssalze derartiger Verbindungen, bei denen die Gruppe R ein Wasserstoffatom darstellt.

35. Verbindungen gemäß Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R eine substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasöerstoffoxyearbonyl- oder Arylmethylgruppe oder eine substituierte Sulfenylgruppe bedeutet.

36. Verbindungen gemäß Anspruch 35» dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R-^ eine Methoxycarbonyl-, Athoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorathoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl-, p-Hitrobenzyloxycarbonylo- oder p-Mtrophenylsufenyl-, Diphenylmethyloder Triphenylmethyl-Gruppe bedeutet.

37. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 34 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Benzylgrup--" pe bedeutet.

38. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 34 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Phenoxymethylgruppe bedeutet.

39. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 34 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R^ eine Gruppe der.

•Pn-nirißlN ^> oder \ s darstellt,- worin R eine ge-

schützte Hydroxyl- oder -Aminogruppe bedeutet.

4Q Verbindungen gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Äther oder ein Urethan, d.h. eine veresterte Carboxylaminogruppe darstellt.

41. Verbindungen gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Tetrahydropyranyloxygruppe ist.

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42. Verbindungen gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Ursthangruppe ist, Seren Eotertell von einen 2-Halo£;en--niedrigalakanol herrührt.

43. Yevl·indungen {jemaß Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß Omt Esteicteil des Urethans von 2,2,2-Trichloräth-'iiol abgeleitet ist.

44. 3-Beisr:yl-4 ,7-diasa-6-oxo-2-thia-1 (R), 5(R)-"bicyclo-

/3.2.O/-heptan.

45. 3-I3eiiiJvl-4-clilorcar?Jonyl-4,7-diasa-6-oxo-2-thia-i(R5

46. 4-tert.-Butoxj'car'bon3^rl-3 £ —bens^rl—4,7—diaza—6-oxo-2-

47. 3-Kethyl-4 ,7-diaze-£-oxo-2-tliia-1 (R) ,

48. 3-I·ioΐ^yl-4~chloΓcaΓbom-l-4,7-diPza-2-thia-1(n),5(R) "bicycio~/J. 2.07-heptan.

49. 4-tert.-Buto:-:ycai"bo:ij^rl-3^ -

i&-1 (R) ,5(K)-bicyclo-/>

_BAD

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