DE2804896B2

DE2804896B2 - Verfahren zur Herstellung von 7-(subst)-Amino-3-subst-thiomethylcephem-carbonsäuren

Info

Publication number: DE2804896B2
Application number: DE2804896A
Authority: DE
Inventors: Kenshin Tonami Hayashi; Seietsu Kuroda; Chiaki Funabashi Kutani; Kaishu Shinminato Momonoi; Bunei Toyama Nagahashi; Isamu Saikawa; Isamu Takakura; Shuntaro Takano; Kiyoshi Tanaka
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1977-02-08
Filing date: 1978-02-04
Publication date: 1980-07-24
Also published as: DE2804896C3; AU507813B2; CA1119586A; DK157760B; GB1565941A; FI780367A; CH638217A5; FR2379540B1; SE7801428L; US4385178A; DE2804896A1; SE438676B; DK55478A; ES466759A1; DK157760C; NL7801382A; NL174829B; FI69847B; FI69847C; NL174829C

Description

COOH

wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxy- ι gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei R² eine Aminogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

R³

R⁴

C = C-NH-

R⁵

zeichnet, daß man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben in einer Menge von mindestens einem Mol Bortrifluorid pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Esters, Amids oder Anhydrids derselben oder des Salzes derselben durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-H) zeichnet, daß die Bortrifluorid-Komplexverbindung eine Komplexverbindung mit einem Dialkyläther, einem Amin, einer aliphatischen Säure, einem Nitril, einem Carbonsäureester oder einem Phenol ist

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Acetonitril, Propionitril, Nitromethan. Essigsäure oder Tetramethyiensulfon einsetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Bortrifluorid

2(i oder dessen Komplexverbindung mit einer Menge von 2 bis 7 Molen pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (I I) oder düs Esters, Amids oder Anhydrids derselben oder des Salzes derselben umsetzt.

C = N-

R⁷

bedeutet, wobei R³, R⁴, R⁵, R^b und R⁷ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische Reste bedeuten und wobei R⁸ einen auf dem Cephalosporin-Gebiet üblichen Rest einer Thiolverbindung bedeutet, oder eines Esters, Amids, oder Anhydrids der Carboxylgruppe derselben oder eines Salzes derselben, durch Umsetzung einer Cephalosporansäure der allgemeinen Formel

.■)— CH₁X

COOH

R" SH

(Uli

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-(subst.)-Amino-3-subst.-thiomethyl-cephem-carbonsäuren der allgemeinen Formel

CH₂SR⁸

COOH

wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und wobei X eine Ci-8-Alkanoyloxy-, Cj-8-Alkenoyloxy-, C7~n-Aroyloxy-, Cs-9-Aralkanoyloxy- oder Carbamoyloxy-Gruppe bedeutet, welche gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Nitro-, Ci_₄-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, Ci_4-Alkylthio-. Ci_8-Acyloxy-, C'i_8-Acylamino-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfamoyl-, Carbamoyl-, Cyano-, Carboxy-Ci _4-alkoxycarbamoyloxy-, Benzoylcarbamoyl- oder Carboxy-Ci_4-alkoxysulfamoyl-Cjiuppe substituiert ist und wobei Y für S oder S--O steht oder eines Derivats der Carboxylgruppe derselben oder eines Salzes derselben mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel

wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei R² ti eine Aminogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

R-¹
\

C=C-NH-

/ I

R⁴ R⁵

oder

R"

R⁷

C = N

wobei R* die oben angegebene Bedeutung hat, oder Ulli CiMClIl SdI/ uCiSelbCii. uäuUrCn g C K C Π Π-bcdeutct, wobei R¹, R'¹, R¹, R^b und R⁷ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische Reste bedeuten und wobei R" einen auf dem Cephalosporin-Gebiet üblichen Rest einer Thiolverbindung bedeutet, oder eines Esters. Amids, oder Anhydrids der Carboxyl

GCrSCiuCn

UmsetzuDs
Formel

einer Cephalosporansäure der allgemeinen

COOH

wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und wobei X eine Ci-g-Alkanoyloxy-, Ci-e-Alkenoyloxy-, C7_u-Aroyloxy-, C8-9-Aralkanoyloxy- oder eine Carbamoylo.xy-Gruppe bedeutet, welche gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eini Nitro-, Ci-/-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, Ci_₄-Alkylthio-, Ci-8-Acyloxy-, Ci-e-Acylamino-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfamoyl-, Carbamoyl-, Cyano-, Carboxy-Ci_4-alkoxycarbamoyloxy-, Benzoylcarbamoyl- oder Carboxy-Ci-4-alkoxysulfamoyl-Gruppe substituiert ist und wobei Y für S oder S->O steht oder eines Derivats der Carboxylgruppe derselben oder eines Salzes derselben mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel

R⁸—SH

wobei R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Salz derselben.

Eine Vielzahl von Veröffentlichungen, z. B. die DR-OS 17 95 484; 20 18 600 und 20 65 621, die US-PS 35 16 997 und die japanische Patentanmeldung Kokai 1 54 287/75 berichten über die Umsetzung einer Thiolverbindung oder eines Salzes derselben mit der Acetoxygruppe in der 3-Position einer 7-Aminocephalosporansäure oder eines Derivats der Carboxylgruppe derselben oder eines Salzes derselben, wobei die Acetoxygruppe in 3-Position umgewandelt wird. Diese Veröffentlichungen berichten, daß es nicht erwünscht ist, die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen, welches frei von Wasser ist und daß es vielmehr bevorzugt ist, die Umsetzung in Wasser oder in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel bei pH 6 bis 7 durchzuführen.

Selbst unter diesen bevorzugten Reaktionsbedingungen ist jedoch das erhaltene Reaktionsprodukt äußerst unrein und die Ausbeute beträgt nur 30 bis 50%. Die Nacharbeitung der herkömmlichen Umsetzung bestätigte Ausbeuten von maximal 30 bis 50%. Das gebildete Produkt liegt im Gemisch mit der als Ausgangsmaterial verwendeten 7-Aminocephalosporansäure vor.

Andererseits berichten die US-PS 38 40 531; die japanische Patentanmeldung Kokai (offengelegt) 295/74 und 10 077/73 sowie die DE-OS 23 32 045 und JP 13 023/71 über ein Verfahren zur glatten Durchführung der Umwandlung in 3-Position, wobei man als Ausgangsmaterial Cephalosporin C oder ein Derivat desselben einsetzt oder eine 7-Aminocephalosporansäure oder deren Salz, wobei die Aminogruppe in 7-Position durch eine Acylgruppe, z. B. durch die Formyl-Gruppc oder eine niedere Alkanoyl-Gruppe oder dgl. geschützt ist. Es wird jedoch in diesen Veröffentlichungen herausgestellt, daß selbst bei diesem Verfahren die Umsetzung vorzugsweise in Wasser oder in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel in der Nähe des Neutralpunkics durchgeführt werden soll.

Cephalosporin C als Ausgangsmaterial berichtet ζ. Β. GB 14 00 804 und die japanische Patentanmeldung Kokai (offengelegt) 95 088/76, daß die Umwandlung in 3-Position in Wasser oder in einem wäßrigen organisehen Lösungsmittel bewirkt werden kann, und zwar in Anwesenheit eines Halogenids oder eines anorganischen Salzes eines Metalls der Gruppen I oder Il des Periodensystems, z. B. in Gegenwart von KJ, NaJ-CaJ₂, BaJ₂, NaCl, NH₄Cl, BaCl₂ oder MgCl₂.

ίο Diese Verfahren, bei denen eine acylierte Cephalosporansäure oder Cephalosporin C oder ein Derivat derselben als Ausgangsm?.terial verwendet werden, sind jedoch hinsichtlich des Reaktionsweges kompliziert, da die Aminogruppe in 7-Position acyliert werden muß oder ein acyliertes Ausgangsmaterial eingesetzt werden muß und da die Acylgruppe nach der Umwandlung der 3-Posit'on durch Iminohalogenierung, Iminoätherbildung und Hydrolyse entfernt werden muß. Bei dieser Reaktion erfolgt die eigentliche Umwandlung der

2(i 3-Position mit einem Thiol oder einem Salz desselben an sich in einem wäßrigen Lösungsmittel unter den obengenannten bevorzugten Bedingungen, wobei die Ausbeute im allgemeinen nur 60 bis 80% beträgt.

Die Erfinder haben intensive Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, ein Verfahren zur Umwandlung der Gruppe in 3-Position mit einer Thiol-Verbindung oder einem .IaIz derselben zu schaffen, welches bei einfacher industrieller Verfahrensdurchführung zu hohen Ausbeuten führt. Es wurde überraschenderweise

jo festgestellt, daß bei Durchführung der Reaktion in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel in Anwesenheit von Bortrifluorid oder einer Komplex-Verbindung desselben, befriedigende Ergebnisse erhalten werden.

Es ist bereits bekannt, 7-Acylamino-3-(subst.)-thiomethyl-cephem-carbonsäure durch Isomerisierung einer 7-Acyl-amino-3-cephem-carbonsäure in eine entsprechende 2-Cephem-carbonsäure und anschließende Substitution in 3-Position mit einem Thiol in Gegenwart von Bortrifluorid in einem organischen Lösungsmittel und anschließende Rückisomerisierung zu einer 3-Cephem-carbonsäure herzustellen (DE-OS 25 03 335 und Tetrahedron Letters, 30, 2629-30 (1974)). Dabei wird der Weg über eine 2-Cephem-carbonsäure gewählt, um in der Substitutionsstufe eine Michael-Addition zu vermeiden. Ferner wird auch bei diesem bekannten Verfahren der Einsatz eines 7-Acylamino-Derivats für erforderlich gehalten.

Es ist somit Aufgabe der Erfindung, ein einstufiges Verfahren zu schaffen, mit dem in hoher Ausbeute eine 7-(subst.)-Amino-3-subst.-thiomethyl-cephem-carbonsäure direkt aus der entsprechenden Ceph-3-em-Verbindung erhalten werden kann.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben in einer Menge von mindestens einem Mol Bortrifluorid pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Esters, Amids oder Anhydrids derselben oder des Salzes derselben durchführt.

Als Ci_4-Alkoxy-Gruppe (Rest R¹) in den obengenannten Formeln (I) und (II) komm, insbesondere Methoxy. Äthoxy, Propoxy, Butoxy in Frage.

Als Rest X der Formel (II) kommen z. B. Formylow, Aceioxy, Propionyloxy. Butyryloxy, Acryloyloxy, Benzoyloxy, Naphthoyloxy, Phenylacetoxy, Phenylpropionyloxy, Carbamoyloxy in Frage. Ci_8-Acyloxy und

VJt-I

L/U I I VtI I."Ϊ

Die Formel

R⁴

C=C-NH-R⁵

(Rest R²) kann auch in der folgenden tautomeren Schreibweise geschrieben werden, welche von der Erfindung ebenfalls mit umfaßt wird:

R³

CH-C = N-

/ I

R⁴ R⁵

Als organische Reste R³, R⁴. R⁵, R⁶ und R⁷, welche an der Reaktion nicht teilnehmen, kommen die auf diesem Gebiet bekannten Reste in Frage. Beispiele sind aliphatische, alicyclische, aromatische, araliphatische, heterocyclische Reste und Acylgruppen, welche jeweils unsubstituiert oder substituiert sein können. Insbesondere seien die folgenden Gruppen genannt:

(1) Aliphatische Reste:

Alkylgruppen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl. Isobutyl, Pentyl; Alkenylgruppen, z. 3. Vinyl, Propenyl, Butenyl.

(2) Alicyclische Reste:

Cycloalkylgruppen, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl; und Cycloalkenylgruppen, z. B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl.

(3) Aromatische Reste:
Arylgruppen, z. B. Phenyl, Naphthyl.

(4) Araliphatische Reste:
Aralkylgruppen, z. B. Benzyl, Phenäthyl.

(5) Heterocyclische Reste:

heterocyclische Gruppen mit einem oder mehreren Heteroatomen (Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel) in beliebiger Kombination in beliebiger Position im Molekül, z. B. Pyrrolidyl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyi, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazo'yl, Pyridyl, Imidazolyl, Chinolyl, Benzothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl.

(6) Acylgruppen:

Acylgruppen, welche sich von organischen Carbonsäuren ableiten. Als organische Carbonsäuren kommen z. B. aliphatische Carbonsäuren in Frage oder alicyclische Carbonsäuren; alicycloaliphatische Carbonsäuren; araliphatische Carbonsäuren, aromatisch-oxy-aüphatische Carbonsäuren, aromatisch-thio-aliphatische Carbonsäuren, heterocyclisch-ringsubstituiert-aliphatische Carbonsäuren, heterocyclisch-oxy-aliphatijche Carbonsäuren und heterocyclisch-thio-aliphatische Carbonsäuren, wobei ein aromatischer Rest oder eine hettrocyclische Gruppe mit einer aliphatischen Carbonsäure entweder direkt verknüpft ist oder über ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom; organische Carbonsäuren, in denen ein aromatischer Ring, eine aliphatische Gruppe oder eine alicyclische Gruppe Ober ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom od<;r ein Schwefelatom mit der Carbonylgrtippe verbunden ist; aromatische Carbonsäuren; 11 nri Hol prnpvcl ι toll ο f"¹ a rKr\ncä 11 ro n

Als aliphatische Carbonsäuren kommen z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure. Isobutansäure, Pentansäure, Methoxyessigsäure. Methylthioessigsäure, Acrylsäure und Crotonsäure in Frage. Als alicyclische Carbonsäuren kommt z. B.

Cyclohexansäure in Frage. Als alicycloaliphatische Carbonsäuren kommen z. B. Cyclopentanessigsäure, Cyclohexanessigsäure, Cyclohexanpropionsäure und Cyclohexadienessigsäure in Frage. Als

in aromatischer Rest in den obengenannten organischen Carbonsäuren kommen z. B. Phenyl oder Naphthyl in Frage. Als heterocyclischer Rest in den obengenannten organischen Carbonsäur η kommen z. B. Reste heterocyclischer Verbindu '»en mit

!> mindestens einem Heteroatom im Ring in Frage,

z. B. Reste von Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol. Imidazol, Triazol, Thiazol. isothiazol, Oxazol, Isoxazol, Thiadiazol. Oxadiazol. Thiatriazol, Oxatriazol, Tetrazol, Benzoxazol, Benzofuran.

Jede der Gruppen kann weiterhin durch einen Substituenten substituiert sein, z. B. durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe, eine Ci_5-Alkylgruppe, eine Ci_5-Alkoxygruppe. eine Ci-4-Acylgruppe, eine

2> Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine geschützte

Aminogruppe, eine Mercaptogruppe, eine geschützte Mercaptog-uppe, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe.
Als Schutzgruppe in den obenerwähnten ge-

j(i schützten Hydroxylgruppen, geschützten Aminogruppen, geschützten Mercaptogruppen und geschützten Carboxylgruppen kommen diejenigen in Frage, welche weiter unten in Verbindung mit den Substituenten der Gruppe R⁸ beschrieben werden.

Die Gruppen R³. R⁴ und R⁵ können gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise handelt es sich dabei um Wasserstoffatome oder um Ci_vAlkylgruppen, Q-4-Alkenylgruppen, Cs-z-Cycloalkylgruppen, Cs-7-Cyclo-

4Ii alkenylgruppen, Arylgruppen. Aralkylgruppen, heterocyclische Gruppen mit O. N und S einzeln oder in beliebiger Kombination in beliebiger Position oder Acylgruppen. R⁶ und R⁷ können gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise handelt es sich um Wasserstoffatome, Ci_5-Alkylgruppen, C₂-4-Alkenylgruppen, Cs-7-Cycloalkylgruppen, C5_7-Cycloalkenylgruppen, Arylgruppen, Aralkylgruppen, heterocyclische Gruppen mit O, N und S einzeln oder in beliebiger Kombination und in beliebiger Position oder um Acylgruppen.

κ; Es kommen alle Ester. Amide und Anhydride der Carboxylgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) in Frage, welche auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannt und gebräuchlich sind, und zwar vorzugsweise

a) Alle Ester, welche die Reaktion nicht beeinträchtigen, insbesondere substituierte oder unsubstituierte Alkylester, wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, terL-Butylester, Methoxymethylester, Äthoxymethylester, Phenoxymethylester, Methylthiomethylester, Methylthioäthylester, Phenyhhiomethylester, Dimethylaminoäthylester, Diäthylaminoäthylester, Morpholinoäthylestcr, Piperidinoäthylester, Acetylme-

b^r> thylester. Phenacylester, Toluoylmethylcster, 4-Ni-

trophenacylester. Acctoxymethylcster, Pivaloyloxymethylestcr. Benzoyloxymethylester, 1,1-Diclf^ntvlm nt hvlpci^r 1-A^nt\/l-!-mnt hr*v\/-r*nrKr»nvl-

mcthylesler, Methansulfonyläthylester, Toluolsulfonylälhylestcr. Brommethylester, Jodäthylestcr. Trichlorälhylester. Cyanometlnlcslcr, Thenoylmethylester. Phthalimidomcthylesier; Cycloalkytester, wie Cyclohexylcstcr, CyclohcptylcMcr; Alkenylester, wie Piopenylestcr, Allylester, 3-Butenylcstcr: Alkinylester, wie Propinylester; substituierte oder unsubslituierte Arylester, wie Phenylcster, ToIyI-ester, Xylylester. Naphlhylcstcr, p-Nitrophcnylester, 2,4-Dinitrophenylester. p-Methoxyphcnylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, p-Methansulfonylphenylcster: substituierte oder unsubstituierte Aralkylcslcr, wie Benzylestcr, Phenälhylester, p-Chlorbenzylester, p-Nitrobenzylester, p-Methoxybenzylester, 3,5-Dimethoxybenzylester, Diphenylmelhylcster. Bis(4-methoxyphenyl)-methylester, S.S-Di-tert.-butyl^-hydroxybenzytester, Tritylester; Indanylcster, Phthalidylester; andere Ester, gebildet aus einer Carbonsäure und Thioalkohol, Tetrahydrofuranol, l-Cyclopropyläthanol. i-PhenylO-methyl-S-pyrazolon, 3-Hydroxypyridin, 2-Hydroxypyridin-l-oxid, welche ggfs. durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Alkoxygruppe substituiert sein können; sowie Ester, gebildet durch Umsetzung einer Carbonsäure mit Methoxyacetylen, Äthoxyacetylen, tert.-Butyläthinyl-dimethylamin. Äthyläthinyldiäthylamin oder N-Äthyl-S-phenylisoxazolium-S-sulfonsäuresalz.

b) Anhydride der Carboxylgruppe mit N-Hydroxybernsteinsäureimid, N-Hydroxyphthalsäureimid, Dimethylhydroxylamin, Diäthylhydroxylamin, l-Hydroxypiperidin, Oxim.

c) Alle Säureamide. N-substituierte Säureamide und N,N-di-substituierte Säureamide, z.B. N-AIkylsäureamide, wie N-Methylsäureamid, N-Äthylsäureamid; N-Arylsäureamide, wie N-Phenylsäureamid; Ν,Ν-Dialkylsäureamide, wie N,N-Dimethylsäureamid, Ν,Ν-Diäthylsäureamid, N-Äthyl-N-methylsaureamid; Säureamide mit imidazol, 4-substituiertem Imidazol. Triazolopyridon.

Als Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II) kommt sowohl ein Salz der sauren Gruppe (z. B. der Carbonsäuregruppe als auch ein Salz der basischen Gruppe (z. B. der Aminogruppe) in Frage. Als Salz der sauren Gruppe kommen z. B. Salze mit Alkalimetallen in Frage, z. B. mit Natrium, Kalium; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium; Ammoniumsalze; Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Triäthylamin, Diethylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin. N-Methylmorpholin, Ν,Ν-Dimethylanilin. Als Salze der basischen Gruppe kommen z. B. Salze mit Mineralsäuren in Frage, z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure sowie Salze mit organischen Säuren, wie Oxalsäure. Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfcnsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure. Diese Salze können zuvor hergestellt werden und isoliert werden oder sie können im Reaktionssystem gebildet werden,

Hydrate der Ausgangsverbindungen und der angestrebten Verbindungen v/erden ebenfalls von der Erfindung mit umfaßt.

R8 bedeutet vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, Thiocarbamoyl-. Alkoxythiocarbonyl-, Aryloxythiocarbonyl-, Cycloalkyloxythiocarbonyl-, Amidino-Rest oder heterocyclischen Rest. Insbesondere kommen Ci_g-Alkylgruppen in Frage, wie

Methyl. Äthyl. Propyl, Butyl. Isobutyl:
C--, -r-Cycloalkylgruppen, wie
Cyclohexyl, CyclohcptyI:
CV-crAralkylgruppen, wie

Benzyl, Phenäthyl;
Arylgruppen. wie

Phenyl. Naphthyl;
Ac\ !gruppen, wie

Acetyl. Propionyi. Butyryl, Bcnzoyl, Naphthoyl. Cyclohcptancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Furoyl, Thenoyl, Isothiazolcarbonyl, Isoxazolcarbonyl.
Thiadiazolcarbonyl, Triazolcarbonyl:
Thiocarbamoylgruppen, wie

Thiocarbamoyl, N-Methylthiocarbamo\!.
Ν,Ν-Diäthylthiocarbamoyl,
1 -Piperidinothiocarbonyl.
! -Morphoiinothiocarbonyl.
4-Methyl-l-piperazinylthiocarbonyl:
Ci _4-Alkoxythiocarbonylgruppen, wie

Methoxylhiocarbonyl. Äthoxythiocarbonyl.
Propoxythiocarbonyl, Butoxythiocarbonyl:
Aryloxythiocarbonylgruppen, wie

Phenoxy thiocarbonyl;
Cs-T-Cycloalkyloxythiocarbonylgruppen, wie

Cyclohexyloxy thiocarbonyl;
Amidinogruppen, wie

Amidino, N-Methylamidino,
N,N'-Dimethylamidino;
und heterocyclische Gruppen, wie

Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, ^pyrimidinyl. Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Indolyl, Indazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiatriazolyl. Tetrazolyl, Triazinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Triazolopyridyl, Purinyl, Pyridin- l-oxid-2-yI. Pyridazinl-oxid-6-yl, Tetrazolo-pyridazinyl, Tetrazolopyrimidinyl, Thiazolopyridazinyl, Thiadiazolopyridazinyl, Triazolopyridazinyl.

Als heterocyclische Gruppe R⁸ sind solche stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppen bevorzugt, welche mindestens ein Stickstoffatom aufweisen, und zwar mit oder ohne Sauerstoff oder Schwefel.

Darüber hinaus kann die Gruppe R⁸ durch mindestens einen Substituenten substituiert sein, z. B. durch Halogen. Ci-4-Alkyl, Phenyl. Hydroxyl, Mercapto. Ci_4-Alkoxy, Ci-4-Alkylthio, Nitro, Cyano,
Cyano-Ci-4-aIkyl, Amino, Ci_4-Alkylamino.
Di-Ci _4-alkylamino, Ci-g-Acylamino, Ci-8-Acyl. Ci-8-Acyloxy, Carboxyl, Carbamoyl,
Amino-C] _4-alkyl, N-Ci -4-Alkylamino-Ci _4-aIkyI, N₁N -Di-Ci _4-alkylamino-Ci_4-alkyl,
Hydroxy-Ci _4-aIkyI, Ci _4-Alkoxy-Ci _4-alkyl,
Carboxy-C,_4-alkyl, Sulfo-C,_₄-alkyl, Sulfo,
Sulfamoyl-Ci_4-alkyl, Sulfamoyl.
Carbamoyl-Ci _4-alkyl, C2-4-Alkenyl,
Carbamoyl-C2-4-alkeny], N-Ci -4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-Ci_4-alkylcarbamoyl.
C_I_8-Acyl-Ci_4-alkyl,
N-Ci _4-Alkylcarbamoyl-Ci _₄-alkyI,
Ν,Ν-Di-Ci _4-alkylcarbamoyl-Ci _4-alkyl.
Unter diesen Substituenten kann die Hydroxylgruppe, die Mercaptogruppe, die Aminogruppe und die Carboxylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein, welche auf dem Gebiet der Penicilline oder Cephalosporine gebräuchlich ist.
Als Schutzgruppe für die Aminogruppe kommt jede

Gruppe in Frage, welche als Aminoschui/.gruppc üblich ist, L. B.

Trichloräthoxycarbonyl. TribroinSthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toliiolsulfonyl.

p-Nitrobenzyloxycarbonyl,

o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitropheny!sulfenyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Butoxycarbonyl,

p-Methoxybenzyloxycarbonyl,

3,4-Dimethoxybenzyloxyearbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, Pyridin-1 -oxid-2-yl-methoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Fiiryloxycarbonyl, Dip:ieny!iTiethoxycarboriy!,

1,1-Dimethylpropoxycarbonyl,

Isopropoxycarbonyl,

1 -Cyclopropyläthoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1 -Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl,

welche allesamt leicht entfernbare Acylgruppen sind; sowie andere leicht entfernbare Gruppen, wie Trityl, 2-Nitrophenylthio,

2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden,

2-Hydroxy-1 -naphthylmethyien, 3-Hydroxy-4-pyi idylmethylen,

1 -Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1 -Äthoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden,

1 -Acetyl-2-propyliden, 1 -Benzoyl-2-propyliden, l-[N-(2-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, l[N-(4-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propylidcn,

2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden,

2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden,

S.S-Dimethyl-S-oxycyclohexyliden sowie Dialkyisilyl oder Trialkylsilyl.

Zum Schutz der Hydroxylgruppen und Mercaptogruppen kommen alle üblichen Schutzgruppen für Hydroxylgruppen und Mercaptogruppen in Frage, z. B. leicht entfernbare Acylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl,

4-Methoxybenzyloxycarbonyl,

3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, tert.- Butoxycarbonyl,

1,1 -Dimethylpropoxycarbonyl,

Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl,

2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl,

2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl,

2-FurfuryloxycarbonyI, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1 -Cyclopropyläthoxycarbonyl,

3-Chinolyloxycarbonyl, Trifluoracetyl; Benzyl; Trityl; Methoxymethyl; 2-Nitrophenylthio; 2,4-Dinitrophenylthio.

Die Schutzgruppe für die Carboxylgruppe umfaßt alle Gruppen, welche gewöhnlich zum Schutz von Carboxylgruppen verwendet werden, z. B. ester-bildende Gruppen, wie

Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl,

p-Mcthansulfonylben/.oylmethyl.
Phthalimidomethyl, Trichloräthyl,
l,l-Dimethyl-2-propinyl, Acetoxymethyl,
Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl,
ι 1,1-Dimethylpropyl. 1,l-Dimethyl-2-propenyl,

3-Methyl-3-butenyl, Succinimidomethyl,
1 -Cyclopropylälhyl, Methylsulfenylmethyl,
Phenylsulfenylmethyl, MethylthiomethyI,
Phenylthioniethyl, Dimethylaminome'hyl,
in Chinolin-l-oxid-2-yl-meÜiyl.
Pyridin-i-oxid-2-yl-meihyl,
Di-(p-Methoxyphenyl)-methyl;

Silyl-Reste von SiIyI-Verbindungen gemäß der japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) 7073/71 Tt und der holländischen Patentanmeldung 7105 259 (offengelegt), z. B. Dimethyldichlorsilan; nicht-metallische Reste von Nichtmetall-Verbindungen gemäß DE-OS 20 62 925, z. B. Titantetrachlorid.

Salze der Thiol-Verbindung der allgemeinen Formel :o (111) können in der basischen Salzform vorliegen oder in der sauren Salzform, je nach dem Typ des Restes R⁸. Es kommen sowohl basische als auch saure Salze in Frage. Die Ausführungen zu den Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (11) gelten auch hier. Als Ausgangsmaterial zur Bildung des Salzes der Thiol-Verbindung kann man die salzbildenden Materialien verwenden, welche in Verbindung mit den Verbindungen der Formeln (I) und (II) genannt wurden.

Als Komplex-Verbindung des Bortrifluorids kann j« man z. B. Komplex-Salze mit einem Dialkyläther, wie Diäthyläther, Di-n-propyläther, Di-n-butyläther verwenden, sowie Komplex-Salze mit Aminen, wie Äthylamin, n-Propylamin, isopropylamin, n-Butylamin, Triäthanolamin; Komplex-Salze mit aliphatischen Säuren, i-j wie Essigsäure, Propionsäure; Komplex-Salze mit Nitrilen, wie Acetonitril, Propionitril; Komplex-Salze mit Carbonsäureestern, wie Methylformiat, Äthylformiat, Äthylacetat; Komplex-Salze mit Phenolen, wie Phenol. Komplex-Salze von Dialkyläthern, Komplex-Salze aliphatischer Säuren und Nitril-Komplex-Salze sind besonders bevorzugt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in der R² einen Rest einer der beiden Formeln

R^J

R⁴

so oder

C = C-NH

R⁵

C = N-

R⁷

bedeutet, worin R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, können synthetisiert werden durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit einem Aldehyd oder einem Keton in einem inerten Lösungsmittel (JP 28 913/69). Die Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R¹ eine Ci_4-Alkyloxy-Gruppe ist, kann hergestellt werden durch Einführung der Ci_4-AIkyloxygruppe in die Verbindung der allge-

b5 meinen Formel (II), in der R¹ ein Wasserstoffatom ist und zwar in einer an sich bekannten Weise (Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, 35,563—574 (1977) usw.).

Als organische Lösungsmittel kann man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren alle organischen Lösungsmittel verwenden, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Bevorzugt sind Nitrile, Nitroalkane, organische Carbonsäuren, Ketone, Äther und Tetramethylensullonverbindungen. Diese Lösungsmittel können als Mischung von zwei oder mehreren Lösungsmitteln eingesetzt werden. Die obengenannten Nitrile umfassen z.B. aliphatische Nitrile; aliphatische Dinitrile, aromatische Nitrile und heterocyclische Nitrile, ζ. Β.

Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril, Valeronitril, Isovaleronitril, Capronitril, Enanthonitril, Caprylonitril, Ppinronnonitril, Caⁿrip.itril, Crotononitril, Lauronitril, Palmitonitril, Stearonitril, Acrylnitril, Malonitril, Succinonitril, Glutaronitril, Adiponitril, Benzonitril, "lolunitril, cyaniertes Benzyl, Cinnamonitril, Naphthonitril, Cyanothiophen. Die Nitroalkane umfassen Nitromcthan, Nitroäthan, Nitropropan, Nitrobutan, Nitropentan, Nitrohexan, Nitroheptan, Nitrooctan. Als organische Carbonsäuren kommen aliphatische gesättigte Monocarbonsäuren und aliphatische gesättigte Dicarbonsäuren in Frage, z.B.

Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Isomilchsäure, Valeriansäure, Isovaieriansäure, Pivalinsäure, Trifluoressigsäure. Als Ketone kommen aliphatische gesättigte Ketone in Frage, aliphatische ungesättigte Ketone, alicyclische Ketone, aromatische Ketone und heterocyclische Ketone, z. B.

Aceton, Äthylmethylketon, Methylpropylketon, Isopropylmethylketon, Butylmethylketon, Isobutylmethylketon, Diäthylketon, Diisopropylketon, Mesityloxid, Methylheptenon, Cyclobutanon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon, Valerophenon, Dibenzylketon, Acetothienon, 2-Acetofuran.

Als Äther kommen aliphatische gesättigte Äther in Frage, sowie aliphatische ungesättigte Äther, aromatische Äther und cyclische Äther, wie

Diäthyläther, Dipropyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Diisobutyläther, Methyläthyläther, Methylpropyläther, Methylisopropyläther, Methylbutyläther, Methylisobutyläther, Äthylpropyläther, Äthylisopropyläther, Äthylbutyläther, Äthylisobutyläther, Äthylenglycoldimethyläther, Diallyläther, Methylallyläther, Äthylallyläther, Anisol, Phenetol, Dibemyläther, Phenylbenzyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan. Das erfindungsgemäß verwendete organische Lösungsmittel kann mit dem Bortrifluorid einen Komplex bilden, und dieser Komplex zwischen dem organischen Lösungsmittel und dem Bortrifluorid kann auch als organisches Lösungsmittel eingesetzt werden.

Die Menge des Bortrifluorids oder seiner Komplex-Verbindung beträgt mindestens 1 Mol BF3 pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder des Esters, Amids oder Anhydrids der Carboxylgruppe derselben oder des Salzes derselben und vorzugsweise 2 bis 7 Mole pro 1 MoI dieser Verbindung. Wenn die Komplexverbindung verwendet wird, so kann diese auch als Lösungsmittel eingesetzt werden, und man kann auch ein Gemisch von zwei oder mehreren Komplexverbindungen verwenden. Es ist im allgemeinen erwünscht, die Menge des Bortrifluorids oder seiner Komplexverbindung zu variieren, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu steuern, und zwar je nach dem Typ des Lösungsmittels, der Thiol-Verbindung oder des

■> Salzes derselben. Die Menge der Thiol-Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ihres Salzes beträgt im allgemeinen mindestens I Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Derivats der Carboxylgruppe derselben oder eines Salzes derselben

in und vorzugsweise etwa 1 bis 1,5 Mole pro Mol der letzteren Verbindung.

Obgleich keine sonderlichen Einschränkungen hinsichtlich der Reaktionstemperatur bestehen, ist es im allgemeinen bevorzugt, eine Temperatur von —20 bis

r> 80⁰C zu wählen, und die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen mehrere Minuten bis mehrere Dutzend Stunden.

Die obengenannten Reaktionsbedingungen können in zweckentsprechender Weise variiert werden, je nach

2» dem Typ der Reaktanten und der Lösungsmittel.

R³
\
C=C-NH-

/ I

R⁴ R⁵

oder

C = N-

R⁷

υ für R² in der allgemeinen Formel (I) und die Schutzgruppe für die Carboxylgruppe im Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (I) können allgemein durch Hydrolyse oder durch eine andere herkömmliche Behandlung entfernt werden, wobei die geschützten Gruppen in Aminogruppen bzw. Carboxylgruppen umgewandelt werden. Im Falle einiger Gruppen der Formeln

C = C-NH-

/ I

R⁴ R⁵

und

C = N-

R⁷

jedoch oder im Falle einer bestimmten Nachbehandlung kann die Schutzgruppe für die Aminogruppe leicht entfernt werden, während der Behandlung zur Gewin-

bo nung der Verbindung der allgemeinen Formel (I), wobei R² eine Aminogruppe ist. Im Falle, daß die Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeine" Formel (I) mit einer Schutzgruppe geschützt ist oder im Falle, daß eine bestimmte Nachbehandlung verwendet wird, kann die Schutzgruppe leicht während der Behandlung entfernt werden, um die geschützte Carboxylgruppe in die Carboxylgruppe umzuwandeln und die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten. Wenn R³, R⁴, R⁵, R⁶

und R⁷ organische Reste sind, welche an der Reaktion nicht teilnehmen, und eine geschützte Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe oder Carboxylgruppe als Substituenten aufweisen, so können diese Gruppen in den gewünschten Substituenten umgewandelt werden, indem man die erhaltene Verbindung in herkömmlicher Weise der Schutzgruppenbeseitigungsreaktion unterwirft.

Die Keaktion zur Schutzgruppenentfernung kann ohne vorherige Isolierung des erhaltenen Produkts ausgeführt werden. Die so erhaltene angestrebte Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann in üblicher Weise isoliert werden.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausfüliiungsbeispielen näher eriäuieri.

Beispiel 1

(1) In 14 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert man 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g 5-Mercapto-1-methyl-lH-tetrazol und 4,26 g Bortrifluoriddiäthyläther-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2 h auf 50° C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionslösung abgekühlt, und 14 ml Wasser werden hinzugegeben. Danach gibt man 28%iges Ammoniakwasser unter Eiskühlung zu der Lösung, um den pH auf 4,0 einzustellen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und danach mit i) ml Wasser und 5 ml Aceton in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 3,00 g (Ausbeute 91,5%) 7-Amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-letrazolyl)-thiomethyl]-zn-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 224-226° C (Zersetzung).
IR(KBr)CiTi-¹:

i'c = o 1792, 1610, 1520.
NMR (D₂O-I-CF₃CO₂D) ppm:

3,58 (2 H, s, C₂-CH₂), 3,84 (3 H, s. >N-CH₃), 4,09(2 H, s, C₃-CH₂). 4.91 (i H, d J = 5 cps, C₆-H), 5,05 (1 H, d J =5 cps.Cz-H).

Elementaranalysen-Werte (CiOHi₂NeO₃S₂): Berechnet: C 36,59; H 3,69; N 25,61%; gefunden: C 36,54; H 3,65; N 25,21%.

(2) Wenn man andere Bortrifluorid-Komplexe anstelle des Bortrifluorid-diäthyläther-Komplexes in der Stufe (1) einsetzt, so werden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Nr	Bortrifluorid-Komplex	BI^: ₃-Gchalt	Menge	Reaktions	Ausbeul
		(Gew.-o/o)	(g)	bedingungen
	Art	ca. 40	6,8
		ca. 25	10,9		(%)
1	Essigsäure-Komplex	ca. 34	6.0	50° C, 2 h	82.5
2	Phenol-Komplex	ca. 40	12,4	50° C, 2 h	77,5
3	Di-n-bulylälher-Komplex		50" C, 2 h	88.7
4	Essigsäure-Komplex		0-5'C. 8 h	90,5

(3) Wenn Propionitril anstelle von Acetonitril in der Stufe (1) eingesetzt wird, so beträgt die Ausbeute 87,8%.

(4) Wenn Tetramethylensulfon anstelle von Acetonitril in der Stufe (1) eingesetzt wird, so beträgt die Ausbeute 90,5%, wenn man die Reaktion während 10 h bei 20° C durchführt.

(5) Gemäß Stufe (1) gibt man 1,25 ml 12 n-Salzsäure unter Eiskühlung und Rühren zu der Reaktioiislösung und das Gemisch wird noch während 2 h weiter gerührt. Danach werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und mit Portionen von je 5 ml Aceton zweimal gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 3,20 g (Ausbeute 88,0%) 7-Amino-3-[5-(1 -methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyi]-/4³-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 184—186°C (Zersetzung). IR(KBr)Cm-":

vc-o 1770, 1710.
NMR (D₂Oh-CF₃CO₂D):

stimmt mit dem NMR-Spektrum einer Standardprobe überein.

Elementaranalysen-Werte (CiOH₁₃N₆O₃S₂Cl): Berechnet: C 32,91; H 3,59; N 23,03%; gefunden: C 32,41; H 3,57; N 22,71%.

Beispiel 2

In 11 ml Acetonitril suspendiert man 1,1 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,72 g 5-Mercapto-i-phenyl-1H-tetrazol und 1,7 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird während 1 h auf 50°C erhitzt und dann gemäß Beispiel 1 behandelt, wobei man 1,3 g (Ausbeute 82,4°/c) 7-Amino-

3-[5-( 1 -phenyl-1,2,3.4-tetrazolyl)-thiomethyl]-zl3-cephem-4-carbonsäure erhält.
IR(KBr)cm~':

18OO((3-Lactam), 1610,

1530(Carboxylat), 1500 (Phenyl). NMR (D₂O+ CF₃CO₂D) ppm:

3,75 (2 H, s, C₂-CH₂), 4,61, 4,35 (2 H, ABq j = 14 cps, C₃-CH₂), 5,20 (2 H, m, C₇-H, C₆-H), 7,58 (5 H, S, Phenyl).

E'iementaranalysen-Werte (CiSHi₄ Berechnet: C 46,16; H 3,62; N 21.53%; gefunden: C 46,74; H 3.62; N 21.40%.

Beispiel 3

In 54 ml Acetonitril suspendiert man 5,44 g 7-Aminocephalosporansäure und 3,00 g 2-Mercaptobenzoxazol und 8,52 g Bortrifiuorid-diäthyläther-Komplex werden hinzugegeben, um die Suspension in eine Lösung umzuwandeln. Diese Lösung wird während 1 h auf 60⁰C erhitzt, wobei die Reaktion stattfindet. Die erhaltene Reaktionslösung wird gemäß Beispiel i aufgearbeitet. Man erhält 6,80 g (Ausbeute 81,1%) 7-Amino-3-[2-(benzooxazolylj-thiomethylj-zli-cephem^-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 210—212°C (Zersetzung). IR(KBr)cm-':

vc=o 1790, 1600, 1495.
NMR (D₂O+ CF₃CO₂D) ppm:

3,83 (2 H, s, C₂-CH₂), 4,64 (2 H, s, C₃-CH₂), 5,25 (2 H, m, C₇-H, C₆-H), 7,53 (4 H, m, ^C₆H₄).

Beispiel 4

(1) In 27 ml Essigsäure werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g 5-Mercapto-l-methyl-1 H-tetrazol suspendiert und 4,26 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2 h auf 50⁰C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit 16 ml Aceton und 16 ml Wasser versetzt, um diesen aufzulösen. Die gebildete Lösung wird mit Eis abgekühlt, und der pH der Lösung wird mit 28%igem Ammoniakwasser auf 4,0 eingestellt. Die dabei ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und mit 5 ml Wasser und danach mit 5 ml Aceton gewaschen. Dann wird das Produkt getrocknet Man erhält 2,80 g (Ausbeute 85,5%) 7-Amino-3-[5-(l -methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-4³-cephem-4-carbonsäure.

(2) Wenn man Nitromethan anstelle von Essigsäure in Stufe (1) einsetzt, so beträgt die Ausbeute 82,5%. -

(3) Wenn man einen anderen Bortrifluorid-Komplex anstelle des Bortrifluorid-diäthyläther-Komplexes in Stufe (1) einsetzt, so werden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Nr.	Bortrifluorid-Komplex	BF₃-Geha!t	Menge	Aus-
	Art	(Gew.-%)	*Ae)*
		etwa 40	6,8	(%)
1	Essigsäure-			84,7
	Komplex	etwa 25	10,9
2	Phenol-Komplex	etwa 34	6,0	79,8
3	Di-n-butyläther-			84,7
	Komplex

Beispiel 5

In 27 ml Essigsäure werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,33 g 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol suspendiert und 9,64 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird auf 55^CC während 30 min erhitzt und nach beendeter Umsetzung gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 2,96 g (Ausbeute 86,1%) 7-Amino-3-[2-(5-methyl-

l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyI]-4³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 199 —200°C (Zersetzung).
IR(KBr)cm-':

vc-o 1790, 1610, 1520.
NMR (D₂O+ CF₃CO₂D) ppm:

3,88 (3 H₁ s, -CH₃), 3,75 (2 H, s, C₂-CH₂),

4,33, 4,61 (2 H, ABq J = 14 cps, C₃-CH₂),

5,20 (2 H, m, C₆-H, C₇-H).

Elementaranalysen-Werte

Berechnet: C 38,38; H 3,51; N 16,28%;
gefunden: C 37,80; H 3,41; N 15,71 o/o.

Beispiel 6

In 27 ml Essigsäure werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,00 g 5-Mercapto-1.2,3-triazol suspendiert, und 9,64 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird während 1 h auf 55°C erhitzt und umgesetzt und danach gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 2,56 g (Ausbeute 82,1%) 7-Amino-3-[5-(l,2,3-triazolyl)-thioinethyi]-4³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 209⁰C (Zersetzung).
IR (KBr) cm-':
vc-o 1800, 1610, 1520.

NMR (D₂O+CF3CO₂D) ppm:

5,79-4,45 (4 H, m, C₂-CH₂, C₃-CH₂),

5,15(1 KdJ = SCpS₁C₆-H),

5,28 (1 H, d J=5 cps, C₇-H),
ίο 8,28 (1 H, s, C-H in Triazolylgruppe).

Beispiel 7

In 5 ml Essigsäure werden 1,0 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,55 g 2-Mercaptobenzimidazol suspendieit, und 2,0 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann auf 50⁰C während 2 h erhitzt und umgesetzt und danach gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet Man erhält 1,0 g (Ausbeute 75,2%) 7-Amino-3-[2-(benzimidazolyl)-tniomethyljM³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 230° C.
IR(KBr)cm-i_:

vc-o 1800, 1620, 1530.
NMR (D₂O+CF₃Cu₂D) ppm:
3,93 (2 H, s, C₂-CH₂). 4,76,
4,44 (2 H, ABq J = 12 cps, C₃-CH₂),
5,20-5,32 (2 H, m, C₇-H, C₆-H),

7.65 (4 H, m, Phenyl).

Beispiel 8

In 10 ml Essigsäure werden 1,10 g 7-Aminocephalosporansäure und 0305 g Propanthiol suspendiert, und 2,0 ml Bortrifluorid-essigsäure-Komplex (BF₃-Gehalt: etwa 40 Gew.-%; spezifisches Gewicht: 1,351) werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird während 1 h auf 50⁰C erhitzt und umgesetzt und dann gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 0,98 g (Ausbeute 84,3%) 7-Amino-3-propylthiomethyl-4³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 215° C.
lR(KBr)cm-':

vc-o 1795, 1610, 1520.
NMR (D₂O+CF₃CO₂D) ppm:
0,95 (3 H₁1J = 7 cps, -CH₂CH₂CH₃),
1,59 (2 H₁ m, -CH₂CH₂CH₃),
2,52 (2 H, t J = 7 cps, -CH₂CH₂CH₃),

3.66 (2 H, s, C₂-CH₂), 3,77 (2 H, s, C₃-CH₂),
5,10(1 H, d J =6 cps, C₆-H),

5,27(1 H, d 1 = 6 cps, C₇-H).

Elementaranalysen-Werte (ChHi₆N₂O₃S₂):

Berechnet: C 45,83; H 5,60; N 9,72%;
gefunden: C 44,79; H 5,27; N 9,55%.

Beispiel 9

Das Verfahren des Beispiels 8 wird wiederholt, wobei man 0,44 g Thiophenol anstelle von Propanthiol einsetzt. Man erhält 1,08 g (Ausbeute 83,1%) 7-Amino-3-phenylthiomethyi-,d³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 235°C.
IR(KBr)cm-':

vc-o 1785. 1610, 1520.
NMR (D^ + CFsCOOD) ppm:
ns 3,52 (2 H, s, C₂-CH₂), 4,35,

3.79 (2 H, ABq J = 14 cps, C₃-CH₂).
5,01 (2H,m, C₆-H. C₇-H),
7,30 (5 H, m, Phenyl).

Elementaranalysen-Werte (Ci₄HmN₂O₃S₂):

Berechnet: C 52,17; H 438; N 8,69%;
gefunden: C 52,20; H 436; N 8,60%.

Beispiel 10

In 50 ml Essigsäure werden 4,81 g des Dihydrats des p-ToluoIsulfonsäuresalzes der 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol suspendiert und 7,10 g Bortrifluorid-diäthyläther-KompIex werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 1 h auf 55° C erhitzt und umgesetzt und danach gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet Man erhält 2,49 g (Ausbeute 773%) 7-Amino-3-[5-(l -methyl-1,23,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-i4³-cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt dieses Produkts sind mit den Werten einer Standprobe identisch.

Beispiel 11

In 50 ml wasserfreiem Acetonitril werden 5,80 g (IR)-7-Amino-3-acetoxymethyl-/d³-cephem-4-carbonsäure-1-oxid und 4,66 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol suspendiert und 15,4 g Bortrifluorid-essigsäure-Komplex (BF3-Gehalt: etwa 40 Gew.-%) werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Sodann wird die Lösung während 12 h bei 20⁰C umgesetzt, und die Reaktionslösung wird mit Eis abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Der pH der Lösung wird durch Zugabe von 28%igem Ammoniakwasser aut 4,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und mit 5 ml Wasser gewaschen und dann mit 5 ml Aceton gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 5,28 g rohe Kristalle. Die rohen Kristalle werden in einem Gemisch von 25 ml 2 η-Salzsäure und 25 ml Methanol aufgelöst und einer Kohlebehandlung unterworfen. Danach wird der pH der Lösung mit 28%igem Ammoniakwasser auf 4,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,05 g (Ausbeute 76,4%) 7-Amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethy!]-zl³-cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt dieses Produktes sind mit den entsprechenden Ergebnissen einer Standard-Probe identisch.

Beispiel 12

In 5,5 ml Bortrifluorid-essigsäure-Komplex (BF₃-Gehalt: etwa 40 Gew.-%; spezifisches Gewicht: 1,351) werden 1,1g 7-Aminocephalosporansäure und 0,46 g 5-Mcrcapto-1-methyl-lH-tetrazol aufgelöst, und die Lösung wird während 1 h auf 50⁰C erhitzt und umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung werden 5 ml Wasser und 5 ml Aceton zu der erhaltenen Reaktionslösung gegeben, und der pH der Lösung wird mit 28%igem Ammoniakwasser unter Eiskühlung auf 4,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 2 ml Wasser und dann mit 2 ml Aceton gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 1,02 g (Ausbeute 76,7%) 7-Amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolylj-thiomethylj-zl'-cephem^-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt dieses Produktes sind identisch mit den entsprechenden Werten einer Standardprobe.

Beispiel 13

In 4,7 ml Acetonitril werden 0,47 g des p-Toluolsulfonsäuresalzes des Äthyl-7-aminoceph8losporanats und 0,12 g 5-Mercapto-l-methyi-lH-tetrazol aufgelöst, und 0,4 ml Bortrifiuorid-essigsäure-Komplex (BFrGehalt: etwa 40 Gew.-%) werden zu der gebildeten Lösung gegeben, und diese wird sodann während 7 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel wird unter ίο vermindertem Druck abdestilliert, und 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Wasser werden zu dem gebildeten Rückstand gegeben, um diesen aufzulösen. Der pH der erhaltenen Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 7,0 eingestellt !5 Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Zu der organischen Schicht gibt man danach eine Lösung von 0,19 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 1 ml Methanol, und das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt. Zu dem dabei gebildeten Rückstand gibt man Diäthyläther, und die nicht aufgelösten Teile werden abfiltriert. Man erhält 0,44 g (Ausbeute 83,3%) des p-Toluolsulfonsäuresalzes des Äthyl-7-amino-3-[5-(l -methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl-thiomethyl]-4³-cephem-4-carboxylats mit einem Schmelzpunkt von 115-122°C (Zersetzung).
IR(KBr)Cm-':

vco 1790, 1715.
NMR(CDCl₃)ppm:

1,23 (3 H, t J==6 cps, -CH₂-CH₃),
2,30 (3 H, s, -C₆H₄-CH₃),
3,45 (2 H, s, C₂-CH₂),
3,81 (3H₁S₁^N-CH₃),

r> 4,30, 4,04 (2 H, ABq J = 10 cps, C₃-CH₂),

4,95(2Hm₁C₇-H₁C₆-H)₁
7,01, 7,59 (4 H, ABq J =8 CpS₁^C₆H₄),
8,37 (2 H, br, -NH₂).

B e i s ρ i e I 14

In 3,0 ml Acetonitril werden 0,30 g des p-Toluolsulfonsäuresalzes von Diphenylmethyl-7-aminocephalosporanat und 0,06 g 5-Mercapto-l-methyl-IH-tetrazol suspendiert. Danach gibt man 0,2 ml Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex (spezifisches Gewicht: 1,125) hinzu, und die erhaltene Suspension wird in eine Lösung umgewandelt. Diese Lösung wird sodann bei Zimmertemperatur über Nacht umgesetzt. Das Lösungsmittel der gebildeten Reaktionslösung wird durch

^r'i) Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt. Danach gibt man 2 ml Wasser und 2 ml Aceton zu dem erhaltenen Rückstand, worauf die gebildete Lösung während 30 min unter Eiskühlung gerührt wird. Der pH der Lösung wird mit 28%igem Ammoniakwasser auf

~>^r' 4,0 eingestellt, um; die dabei ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 3 ml Wasser und dann mit 3 ml Aceton gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 0,13 g (Ausbeute 80,6%) 7-Amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-4³-cephem-4-carbon-

^M) säure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt des Produkts sind mit den entsprechenden Werten einer Standardprobe identisch.

Beispiel 15

^hr> In 11ml Essigsäure werden 1.1g 7-Aminocephalosporansäure und 0,61 g des Natriumsalzes des 1-Äthyl-5-mercapto-1,2,3.4-tetrazols suspendiert und 1,7 g Bortrifluorid-diäthyliither-Komplex werden zu der gebilde-

ten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2 h bei 50⁰C umgesetzt, und nach beendeter Reaktion wird die Reaktionslösung gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet Man erhält 1,20 g (Ausbeute 86,8%) 7-Amino-3-[5-(l-äthyl-

1^3.4-tetrazoIyl)-thioniethyl]-4³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 201—203⁰C (Zersetzung).
IR(KBr)cm-'

vc=o 1785, 1610, 1530.
NMR (D2O+CF3CO2D) ppm:

145 (3 H, t J = 7 cps, -CH2-CH3),

3,81 (2 H. s, C₂-CH₂),

435 (2 H, s, C₃-CH₂),

4,42 (2 H, q J = 7 cps, -CH₂-CH₃),

5,15(1 H, d J =5 cps, C₆-H),

5,28(1 H, d J=5 cps, C₇-H).

Beispiel 16

In 14 ml wasserfreiem Acetonitril werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g 5-Mercapto-1-methyl-lH-tetrazol suspendiert, und 2,0 g Bortrifluorid werden bei einer Temperatur von —5°C bis 5°C zu der Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Sodann wird die Lösung während 1 h auf 30°C erhitzt und umgesetzt. Danach wird gemäß Beispiel 1 (1) aufgearbeitet. Man erhält 3,08 g (Ausbeute 93,9%) 7-Amino-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-4³-cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt des Produktes sind mit den entsprechenden Werten einer Standardprobe identisch.

Beispiel 17

In 14 ml Nitromethan werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,33 g 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol suspendiert, und 3,5 g Bortrifluorid werden zu der erhaltenen Suspension bei e^!ner Temperatur von 0 bis 8⁰C gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann einer Umsetzung bei Zimmertemperatur während 2 h unterworfen, und die Reaktionslösung wird abgekühlt und mit 15 ml Wasser verdünnt und danach unter Zusatz von 28%igem Ammoniakwasser auf pH 4,0 eingestellt, wobei mit Eis gekühlt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 5 ml Wasser und dann mit 5 ml Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 2,97 g (Ausbeute 86,3%) 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-/4³-cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt sind mit den entsprechenden Werten einer Standardprobe indetisch.

Beispiel 18

In 30 ml wasserfreiem Acetonitril werden 10,0 g 7-Aminocephalosporansäure und 4,34 g 5-Mercapto-1,3,4-thiadiazol suspendiert, und 8,0 g Bortrifluorid und 50 ml wasserfreies Acetonitri¹ werden zu der erhaltenen Suspension bei einer Temperatur von 0 bis 5°C gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2,5 h bei 25°C umgesetzt und dann gemäß Beispiel 1 (1) aufgearbeitet. Man erhält 10,7 g (Ausbeute 88,4%) 7-Amino-3-[5-(l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-zl³-cephem-4-carbonsäurc mit

einem Schmelzpunkt von 202 —204"C (Zersetzung).
IR (KBr) cm-':

1V..0 1790, 1610, 1530.

NMR (D₂O-I-CF₃COOD) ppm:
3,75 (2 H, s, C₂-CH₂),
4,37, 4,55 (2 H, ABq J = 14 cps, Cs-CH₂),
5,05-5,24 (2 H, m, C₆-H, C₇-H),
9,40 (1 H, s,

N-N

Beispiel 19

Nach dem Verfahren des Beispiels 16 werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure mit 1,60 g 5-Mercapto-lcarboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol, umgesetzt, und die Reaktionslösung wird gemäß Beispiel 16 aufgearbeitet. Man erhält 3,1g (Ausbeute 833%) 7-Amino-3-|_'5-(l-

carboxymethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-zl³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 183° C (Zersetzung).
IR(KBr)Cm-":

vco 1800, 1735, 1615, 1520.
NMR (D₂O-I-CF₃COOD) ppm values:

3,76 (2 H, s, C2-CH2),

4,41 (2 H, s, C₃-CH₂),

5,22(1 H, d J = 6 cps,Ce-H),

5,24(1 K, d J =6 cps,C₇-H),

5,35 (2 H, s,

CH₂COOH

₄₍₎ B e i s ρ i e 1 20

In 3 ml wasserfreiem Acetonitril werden 1,0 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,58 g 5-Mercapto-1-carbamoyl-methyl-IH-tetrazol suspendiert, und 5 ml Acetonitril mit einem Gehalt von 0,80 g Bortrifluorid 4^Γ> werden zu der erhaltenen Suspension bei einer Temperatur von 0 bis 5°C gegeben, um die Suspension in eine Lösung umzuwandeln. Diese Lösung wird sodann während 2,5 h bei 25°C umgesetzt und dann gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 1,25 g (Ausbeute ^r><> 91,9%) 7-Amino-3-[5-(l-carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]--4³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 189—190,5⁰C (Zersetzung).
IR(KBr)cm-':

vco 1790, 1680, 1610, 1530.
v, NMR(D₂O-I-CF₃COOD)PPm:
3,73 (2 H, s, C₂-CH₂), 4,28,
4,37 (2 H, ABq J = 14 cps, C₃-CH₂),
5,03-5,23 (4 H, m, ^N-CH₂CONH₂, C₆-H,
C₇-H).

fei) In der oben beschriebenen Weise werden 0,48 g 7-Aminocephalosporansäure mit 0,26 g 5-Mercapto-1-hydroxyäthyl-IH-tetrazol umgesetzt, wobei man 0,56 g (Ausbeute 88,9%) 7-Amino-3-(5[1-(2-hydroxy-

äthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]-lhiomethyl|-<d³-cephemti'> 4-carbonsäiirc mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192°C (Zersetzung) erhalt.
IR (KBr) cm-':

Vc,η 1795. 1610. 1540.

NMR (D₂O+ CF₃COOD) ppm:
3,89 (2 H, s, C₂-CH₂),
4,12 (2 H, t j = 5 cps, -CH₂OH), 4,48 (2 H, s, C₃-CH₂),
4,67 (2 H, t J = 5 cps,

N=N

N-CH₂

10

5,30 (IH, d J =5 cps, C₆-H), 537(1 H, dj=5cps, C₇-H).

Wenn 0,5 g 7-Aminocephalosporansäure mit 0,15 g 5-Mercapto-l ,2,3,4-lH-tetrazol umgesetzt werden, so erhält man 035 g (Ausbeute 77,4%) 7-Amino-3-[5-

(1 ^3,4-tetrazoIyl)-thiomethyl]-4³-cephem-4-carbonsäure.
IR (KBr) cm-·:

vc-o 1800, 1610, 1525.

NMR (D₂O+CF₃COOD) ppm:

3,80 (2 H, s, C₂-H),

4,35 (2 H, ABq J=IO cps, C₃-CH₂), 5,19-5,24 (2 H, m, C₆-H, C₇-H).

Beispiel 21

In gleicher Weise wie in Beispiel 16 werden 5,4 g 7-Aminocephalosporansäure mit 2,4 g Athylthioglycolat umgesetzt, und die gebildete Reaktiunslösung wird in gleicher Weise aufgearbeitet wie in Beispiel 16, wobei jo man 5,4 g (Ausbeute 82,2%) 7-Amino-3-(äthoxycarbonylmethylthiomethyl)-4³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 208—210° C (Zersetzung) erhält.
IR(KBr)Cm-¹:

vc-o 1800, 1715, 1610, 1520.
NMR (D₂O + CF₃COOD) ppm:

1,29 (3 H, t J = 7 cps, -CH₂CH₃), 3,41 <2 H, s, -CH₂COOEt),

3,74 (2 H, s, C₂-CH₂), 3,85, 3,95 (2 H, ABq J = 7 cps, C₃-CH₂), 4,20 (2 H, q J = 7 cps, -CH₂CH₃), 5,16(1 H, d J = 5 cps.Ce-H), 5,33 (IH, d J-5 cps, C₇-H).

Nach obigem Verfahren werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure mit 1,0 g Thioglycolsäure umgesetzt, wobei man 2,5 g (Ausbeute 80,1%) 7-Amino-3-(carboxymethylthiomethyl)-4³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 193—196°C (Zersetzung) erhält.

IR(KBr)Cm-¹:

vc-o 1775, 1695, 1610, 1510.
NMR (D₂O + CF₃COOD) ppm:

3,41 (2 H, s, -CH₂COOH),

3,71 (2H₁S₁C₂-CH₂), 3,59, 4,04 (2 H, ABq J = 14 cps, C₃-CH₂), 5,10 (1 H, d J = 5 CPS₁C₆-H)₁ 5,25(1 H, d J = 5 cps, C₇-H).

Beispiel 22

behandelt Man erhält 0,56 g (Ausbeute 78,8%) 7- Aminc-3-{5-[ 1 (2-aminoäthyI)-1 ^3,4-tetrazolyl]- thiomethyl|-,d³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 204—207° C (Zersetzung).
IR(KBr)cm-':

v_c_o 1790, 1610, 1525.
NMR (D₂O + CF₃COOD) ppm:

3,67 (2 H, t J = 6 cps, -CH₂NH₂),

3,80 (2 H, s, C₂-CH₂),

4,29, 4,31 (2 H₁ ABq J= 14 cps, C₃-CH₂),

4,80 (2 H, t J = 6 cps,

60

In 2 ml wasserfreiem Acetonitril werden 0,54 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,36 g 5-Mercapto-1 (jS-aminoäthyl)-lH-tetrazolhydrochlorid suspendiert, und 3,6 ml Acetonitril mit 0,57 g Bortrifluorid werden zu der gebildeten Suspension bei einer Temperatur von 0 bis 5°C gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung'wird sodann während 2,5 h bei 25°C umgesetzt und danach gemäß Beispiel 1 wieder weiter-N=N

N-CH₂

5,13 (IH. d J = 5 cps, C₆-H),
5,26 (1 H, d J = 5 cps, C₇-H).

Beispiel 23

(1) In 3 ml Essigsäure werden 0,40 g Natrium-7(2-hydroxybenzylidenaminoj-cephalosporanat und 0,12 g 5-Mercapto-l -methyl- lH-tetrazol suspendiert und 0,70 g Bortrifluoridessigsäure-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann bei Zimmertemperatur während 5 h umgesetzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und 5 ml Aceton sowie 5 ml Wasser werden zu dem gebildeten Rückstau gegeben, um diesen aufzulösen.

Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird auf 7,0 eingestellt, indem man Natriumhydrogencarbonatpulver allmählich zu der Lösung gibt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 1 ml Wasser und dann mit 2 ml Aceton gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 0,42 g (Ausbeute 92%) Natrium-7-(2-hy-

droxybenzylidenamino)-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-4³-cephem-4-carboxylat.
IR(KBr)cm-i:

vc-o 1760, 1625, 1595.
NMR (d₆-DMSO + D₂O) ppm:

3,75(2H₁S₁C₂-H)

3,95(3H₁ON-CH₃),

4,1 -4,40 (2 H, m, C₃-CH₂),

5,27(1 H, d, C₅-H),

5,50(1 H₁ d, C₆-H),

6,85—7,57 (4 H, m, aromatisches Proton),

8,18(1 H, s, -CH = N-).

Wenn man dem Bortrifluorid-essigsäure-Komplex durch einen der folgenden Bortrifluorid-Komplexe ersetzt, so erzielt man die folgenden Ergebnisse:

Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex:

Ausbeute 93,0%.
Bortrifluorid-dibutyläther-Komplex:

Ausbeute 89,0%.

(2) In ein flüssiges Gemisch von 3 ml 4 n-Salzsäure und 3 ml Diäthyläther gibt man 0,39 g Natrium-7-(2-hydroxybenzylidenamino)-3-[5-(l -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-zl³-cephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Stufe (1) unter Rühren während 1 h. Die wäßrige Schicht wird sodann abgetrennt und zweimal mit 3-ml-Portionen von Diäthyläther gewaschen. Danach gibt man konzentriertes Ammoniakwasser unter Eiskühlung hinzu, um den pH auf 3,7 einzustellen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser

gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,23 g (Ausbeute 82,1%) 7-Amino-3-[5-(1-methyl-l,2,3.4-tetrazolyl)-thiomelhyl]-<4^J-cephem-4-carbonsäure. Der Schmelzpunkt, das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum des Produkts sind mit den Werten einer Standard-Probe identisch.

Beispiel 24

Zu einem Gemisch von 0,40 g Natrium-7(2-hydroxybenzylidenamino)-cephalosporanal, 0,12 g 5-Mercapto-1-methyl-1,2,3,4-tetrazol und 5 ml Acetonitril gibt man 0,2 g Bortrifluorid unter Eiskühlung. Das erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 1 h umgesetzt, und das Lösungsmittel wird danach unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem gebildeten Rückstand gibt man 5 ml Wasser und 5 ml Aceton, um diesen aufzulösen. Danach gibt man Natriumhydrogencarbonat zu der Lösung, um den pH auf 7,0 einzustellen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 1 ml Wasser und dann mit 2 ml Aceton gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 0,43 g (Ausbeute 94,3%) Natrium-7-(2-hydroxybenzylidenamino)-3-[5-

(1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-z3³-cephem-4-carboxylat.

Beispiel 25

In 2 ml Acetonitril werden 0,44 g Äthyl-7-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-cephalosporanat und 0,10g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man sodann 1,0 g einer Lösung von Bortrifluorid in Acetonitril (0,1718 g/g) unter Eiskühlung, und das erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 4 h gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. und zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 10 ml Äthylacetat sowie eine Lösung von 0,13 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 5 ml Wasser, um den Rückstand aufzulösen. Sodann wird die erhaltene Lösung während 30 min unter Eiskühlung gerührt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, und 5 ml Äthylacetat werden zu der wäßrigen Schicht gegeben. Da nach wird der pH der Lösung durch Zugabe von Na triumhydrogencarbonat zu der Lösung auf 7,0 einge stellt. Die organische Schicht wird danach abgetrenn

■■> und zunächst mit Wasser und dann mit einer gesättig ton wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewascher und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach gib' man eine Lösung von 0,1 g p-Toluolsulfonsäuremono hydra! in 2 ml Äthylacetat zu der getrockneien organi

in sehen Schicht. Das Lösungsmittel wird unter vermin dertem Druck abdestilliert, und Diäthyläther wird zi dem erhaltenen Rückstand gegeben. Danach wird da; erhaltene Gemisch filtriert. Man erhält 0,35 g (Ausb' utc 77,8%) des p-Toluolsulfonsäuresalzes des Äth\'-7

ΐϊ amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyi]-4³-cephem-4-carboxylats mit einem Schmelzpunkt vor 115—122°C (Zersetzung) in fein verteilter Form.

Beispiel 26

2(> In 3 ml Acetonitril werden 0,65 g Diphenylmethyl-

7-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-cephalosporanat und 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol aufgelöst, und 1,2 g einer Lösung von Bortrifluorid in Acetonitril (0,1718 g/g) werden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei 30°C während 30 min gerührt, und danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 5 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat, um den Rückstand aufzulösen. Die

in wäßrige Schicht wird danach abgetrennt und mit 5 ml Äthylacetat gewaschen. Zu dieser wäßrigen Lösung gibt man danach 5 ml Aceton, worauf der pH der Lösung durch Zugabe von konzentriertem Ammoniakwasser unter Eiskühlung auf 4,0 eingestellt wird. Die

Ji ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mil 2 ml und dann mit 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,25 g (Ausbeute 76,7%) 7-Amino-3-[5-

(1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-^³-cephem-4-carbonsäure.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 7-(subst.)-AminoO-subst.-thiomethyl-cephem-carbonsäuren der allgemeinen Formel

R²-⁼

CH.SR⁸

(D