DE2651509A1 - Verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen

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DE2651509A1 DE19762651509 DE2651509A DE2651509A1 DE 2651509 A1 DE2651509 A1 DE 2651509A1 DE 19762651509 DE19762651509 DE 19762651509 DE 2651509 A DE2651509 A DE 2651509A DE 2651509 A1 DE2651509 A1 DE 2651509A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

PFENN'NO - MAAS
MEIN:C-LEWKS - &-DTT
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SCOO MUNCKHoJ 40
F 2809
Shionogi & Co., Ltd., Osaka, Japan Verfahren zur Herstellung von 3-Cephemverbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Reduktionsverfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen Cephemverbindungen. Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von in 7-Stellung eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe tragenden 3-Cephem-4-carbonsäuren und ihrer Derivate der Formel I durch Umsetzung einer 3-Halogen- oder 3-Sulfonyloxy-3-cephem-4-carbonsäure mit einer substituierten oder unsubstituierten Aminogruppe in 7-Stellung oder eines Derivats dieser Säure der Formel II mit einem Reduktionsmittel nach folgender Reaktionsglexchung:
Reduktionsmittel
(II) COB
COB
In diesen Formeln bedeuten:
eine Amino- oder substituierte Aminogruppen eine Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe,
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R zwei Wasserstoffatome, ein Wasserstoffatom und ein einwertiger Substituent oder ein zweiwertiger Substituent,
X Halogen oder eine Sulfonyloxygruppe und η den Wert O oder 1.
Die organischen Anteile der Reste A7 COB, R und X können 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten.
Zu Substituenten der 7-ständigen Aminogruppe A der Verbindungen I und II gehören Aminoschutzgruppen, die die Seitenketten von natürlichen oder synthetischen Penicillinen und Cephalosporinen und deren Äquivalente, zum Beispiel Acyl-, SiIy1-, SuIfenyl- oder Hydrocarbylreste sein können.
Die als Aminoschutzgruppen A in Betracht kommenden Acylreste sind Reste von Kohlensäurederivaten, zum Beispiel Alkoxycarbo- :iyl, Aralkoxycarbonyl und Aryloxycarbonylreste, Reste der Schwefelsäure und ihrer Derivate, Reste der Phosphorsäure und ihrer Derivate, zum Beispiel Dialkoxyphosphinyl-, Dialkoxythiophosphonyl- und Alkoxyaminophosphoroylreste und andere anorganische Acylreste; Alkanoyl-, Cycloalkanoyl-, Aralkanoyl-, Aroyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkylphosphonyl- und andere organische Acylreste. Wo dies möglich ist, können diese Gruppen in ihren Hauptketten Heteroatome, Mehrfachbindungen oder Substituenten enthalten, zum Beispiel Halogen, wie Fluor, Chlor und Brom, Stickstofffunktionen, wie Amino-, Hydrazino-, Azido-, Alkylamino-, Arylamino-, Acylamino-, Alkylidenaraino-, Acylimino und Nitrogruppen, Sauerstofffunktionen, wie Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy- und Oxogruppen, Schwefelfunktionen, wie Mercapto-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Acylthio-, Thioxo-, SuIfo-, Sulfonyl-, SuIfinyl-, Alkoxysulfonylr und Aryloxysulfinylgruppen, Kohlenstoffunktionen, wie Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, Carboxy-, Carboalkoxy, Carbamoyl-, Alkanoyl-, Aroyl-, Aminoalkyl-, Aralkanoyl- und Cyangruppen,
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Phosphorfunktionen, wie Phospho- und Phosphoroylgruppen, und vergleichbare Funktionen. Außerdem können diese Acylgruppen Diacylgruppen mehrbasischer Säuren sein, zum Beispiel Phthaloyl-, Pyridin-2,3-dicarbonyl-, Maleoyl- und Succinoylgruppen.
Beispiele für solche Acylgruppen sind:
1) Alkanoyl,
2) Halogenalkanoy1,
3) Azidoacetyl,
4) Cyanoacetyl,
5) Acylgruppen der Formel Ar-CQQ'-CO-, worin bedeuten:
Q und Q1, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
Ar eine Phenyl- oder Dihydrophenylgruppe oder eine
einkernige heterocyclische aromatische Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cyan-, Aminomethyl-, Nitroso- oder Nitrogruppe substituierte Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome sein können,
6) Acylgruppen der Formel Ar-G-CQQ'-CO-, worin
Ar, Q und Q1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und G Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
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7) Acylgruppen der Formel Ar-CHT-CO-/
worin
Ar die oben angegebene Bedeutung hat und T eine der folgenden Gruppen darstellt:
i) Amino; Ammonio; Amino geschützt durch eine übliche Amino-Schutzgruppe, wie Benzyloxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Cyclopropylmethoxycarbonyl, Methansulfonyläthoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Guanidylcarbonyl/ substituiertes Ureidocarbonyl, Alkanoyl, Pyroncarbonyl, Thiopyroncarbonyl, Pyridoncarbonyl, aromatisches carbocyclisches oder heterocyclisches Acyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch z.B. Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Trityl; geschützte Aminogruppen in der Form von Phthalimido und Enamino {zum Beispiel aus Amino und Acetessigester, Acetylaceton oder Acetoacetonitril);
ii) Hydroxyl, Alkoxy und Acyloxy;
iii) Carboxy, Alkoxycarbonyl, Indanyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl; und
iv) Azido, Cyano, Carbamoyl, SuIfο, AlkoxysuIfony, Alkoxyphosphonyl;
8) 2-Sydnon-3-alkanoyl;
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9) (2- oder 4-Pyridon-1-yl)-alkanoyl);
10) 5-Aminoadipoyl, an der Amino- oder Carboxygruppe geschütztes 5-Aminoadipoyl und
11) Acylgruppe der Formel L-O-CO-
worin L ein leicht entfernbarer Kohlenwasserstoffrest, wie 2,2,2-Trichloräthyl, Isobornyl, tert.-Butyl, 1-Methylcyclohexyl, 2-Alkoxy-tert.-butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl ist.
Einzelne Beispiele für den Rest Ar in den vorangegangenen Formeln sind Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazoly, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl und Dihydrophenyl, die gegebenenfalls substituiert sind, beispielsweise durch Halogen, Alkyl, Hydroxy, Aminomethyl und Alkoxy.
Silyl, wie Trialkylsilyl, und Sulfenyl, wie Phenyl- und o-Nitrophenylsulfenyl, sind übliche Aminoschutzgruppen.
Die Kohlenwasserstoffreste für die Aminoschutzgruppen A sind leicht entfernbare aliphatische Kohlenwasserstoffeste, wie Alkyl, Alkenyl und Aralkyl, und monocyclische Arylreste, die gegebenenfalls substituiert sind, beispielsweise durch Halogen, Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel-, Kohlenstoff- und Phosphorfunktionen.
Diese Kohlenwasserstoffe können zweiwertige Kohlenwasserstoff gruppen sein, zum Beispiel Alkylen, Aralkylen, Alkyliden, Aralkyliden, alpha-Halogen- oder -Alkoxy-aralkyliden, Diarylmethyliden und Cycloalkyliden.
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Außerdem können zwei Aminosubstituenten, eine Acylgruppe und ein Kohlenwasserstoffrest zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, zum Beispiel einen 4-Oxo-3-imidazolidinylring. Wie bereits oben erwähnt, können diese Gruppen auch Substituenten oder Mehrfachbindungen enthalten.
Bevorzugte Acylaminogruppen A, die solche Acylgruppen enthalten, sind gegebenenfalls substituiertes Mandeloylamino, Phenoxyacetamide, Phenylacetamido, alpha-Phenylglycinamido und 2-Thienylacetamido.
Die Verbindungen der Formeln I und II, für die COB eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet, können Ester, Säureanhydride, Salze, Thiolester, Amide, Hydrazide oder Azide sein. Zu den Estern gehören Alkylester, wie die Methyl-, Äthyl- und Trichloräthylester, Aralkylester, wie die Benzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl- oder Tritylester, Arylester, wie die Phenyl-, Naphthyl- oder Indanylester, und metallhaltige Ester, wie die Trimethylsilyl- und Trimethylstanny!ester. Beispiele für die salzbildenden Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Aluminium.
Die Gruppe COB kann, wo dies möglich ist, auch Substituenten enthalten, zum Beispiel Halogen oder Schwefel-, Sauerstoff-, Stickstoff- oder Kohlenstoffunktionen, oder ungesättigt sein.
Von diesen Carbonsäurederivaten kommen denjenigen besondere Bedeutung zu, die gegenüber den Reaktionsbedingungen inert sind und deren Substituenten sich nach der Umsetzung ohne nachteilige Wirkung auf den übrigen Teil des Moleküls entfernen lassen. Hierzu gehören unter anderen die
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Halogenalkyl-, Acylalkyl-, Alkoxyalkyl- und Aralkylester/ Dialkylhydrazide, Alkalisalze und Alkylaminosalze.
Bevorzugte Gruppen COB sind BenzhydryloxycarbonyI, Carboxy, p-Methoybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl.
Die Verbindungen der Formeln I und II können für R ein Wasserstoffatom und einen einwertigen Substituenten, wie eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe oder einen zweiwertigen Substituenten, wie eine gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe enthalten.
Vorzugsweise bedeutet R zwei Wasserstoffatome, Wasserstoff und eine Methylgruppe, Wasserstoff und eine (5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethylgruppe oder eine Methylengruppe.
X kann eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe sein. Bevorzugte SuIfonyloxygruppen sind Methansulf ony loxy, Äthansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Brombenzolsulf ony loxy, Naphthalinsulfonyloxy und Toluol-psulfonyloxy. Bedeutet X Halogen, dann kommen vor allem Chlor, Brom und Jod in Betracht. Besonders bevorzugt für X sind die Methansulfonyloxygruppe, die Toluol-psulfonyloxygruppe, Chlor und Brom.
Die Verbindungen der Formel II werden durch Umsetzung der entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen mit einem Halogenierungsmittel, zum Beispiel einem Thionylhalogenid, Oxalylhalogenid oder Phosphortrihalogenid oder einem Sulfonylierungsmittel, zum Beispiel einem Alkansulfonylhalogenid oder Arylsulfony!halogenid, falls erforderlich in Gegenwart einer Base, hergestellt.
Wenn Verbindungen der Formel II eine Gruppe enthalten, die während der Reduktion eine unerwünschte Veränderung erleiden kann, kann diese Gruppe vor der Reduktion mit einer Schutzgruppe versehen werden, die zu einem belie-
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bigen Zeitpunkt nach der vollständigen Reduktion wieder entfernt wird. Es gibt viele bekannte Schutzgruppe verschiedener Klassen, die auf diesem Gebiet bereits Verwendung finden.
Verbindungen der Formel II mit einer Alkylgruppe in 2-Stellung können durch herkömmliche Verfahren zur Einführung einer Alkylgruppe hergestellt werden, zum Beispiel durch Alkylierung von reaktionsfähigem Wasserstoff, wobei gegebenenfalls Substituenten in anderen Stellungen modifiziert werden. Beispielsweise kann man Verbindungen mit einer Alkylgruppe in 2-Stellung durch Umsetzung eines Cephem-1-oxids ohne eine solche Alkylgruppe mit einem Alkylierungsmittel,. wie einem Alkylhalogenid und einer starken Base gewinnen.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel II mit einem Reduktionsmittel reduziert. Die hierfür verwendeten Reduktionsmittel sind solche, die ein Halogen oder eine SuIfonyloxygruppe an einem Kohlenstoffatom, von dem eine Doppelbindung ausgeht, durch Wasserstoff zu ersetzen vermögen. Bezogen auf das Gewicht des Ausgangsmaterials wird vorzugsweise die 0,5- bis 10-fache Gewichtsmenge eines reduzierenden Metalls, wie Natrium, Kalium, Calcium, Zink, Magnesium oder Aluminium, allein oder in Form eines Amalgams oder einer Legierung zusammen mit zum Beispiel einem Moläquvalent oder mehr Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Äthanol, Glycol), Säure (z.B. Essigsäure, Mineralsäure) oder Base (z.B. Natriumhydroxid) bei 0 bis 1OO C und einer Reaktionszeit von 0,5 bis 20 Stunden verwendet. Die Reduktion kann aber auch unter Verwendung eines Hydrierungskatalysators, wie Platin, Palladium oder Nickel in einer Gewichtsmenge von etwa dem 0,1- bis 5-fachen des Gewichts des Ausgangsmaterials und 0,8 bis 1,2 Atmosphären Wasserstoff bei 0 bis 100 0C oder von 1 Mol oder mehr eines reduzierenden.Metallsalzes wie Stannochlorid bewirkt werden. Die Reduktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, z.B. in einem halogenier-" ten Kohlenwasserstoff, Äther, Ester oder sauren Lösungsmittel.
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Verbindungen der Formel II können vor der Reduktion mit einem Jodid, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid, in 3-Jodcephemverbindungen übergeführt werden.
Die bei dem erfindungsgemaßen Verfahren gebildeten Verbindungen der Formel I können nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch Extraktion, Filtrieren, Trocknen, Einengen und Kristallisation von nichtumgesetztem Ausgangsmaterial, Nebenprodukten, Lösungsmitteln und dergleichen abgetrennt und in üblicher Weise gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisieren, Umfallen, Chromatographie oder Gegenstromverteilung.
Die Produkte des erfindungsgemaßen Verfahrens sind antibakteriell wirksame Stoffe, die sich für Arzneimittel zur Verhütung oder Behandlung bakterialler Infektionen eignen (JA-OS 591/1973).
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert .
Beispieli
1,038 g Benzhydryl-S-chlor-V-phenylacetamido-S-cephem-'i-carboxylat in einer Mischung aus 30 ml Essigsäure und 10 ml Methylenchlorid werden mit 3,9 g aktiviertem Zinkpulver versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die gebildeten Kristalle werden aus Äther umkristallisiert. Man erhält so 865 mg Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat vom F. 168 bis 170 0C.
Aus den entsprechenden 3-Toluolsulfonyloxy-, 3-Methansulfonyloxy-, 3-Chlor- und 3-Bromverbindungen werden auf die gleiche Weise die folgenden Verbindungen hergestellt:
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1) 7-2^mino-3-cephem-4-carbonsäure/ F. = 215 0C (Zers.),
2) Benzhydryl^-amino-S-cephem^-carboxylat, F. = 153 bis 154 0C,
3) 7-Phenylaeetamido-3~cephem-4-carbonsäure, F. = 193 bis 196 0C,
4). Benzhydryl^-phenylacetamido-S-cephem^-carboxylat-i -oxid, F. = 160 °C (Zers.),
5) p-Methoxybenzyl~7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat,
6) 7-Phenylacetamido-2-methyl~3-cephera-4-carbonsäure, F. = 109 bis 115 0C (Zers.),
7) Benzhydryl^-phenylacetamido^-methyl-S-cephem^-carboxylat,
8) p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-2-methyl-3-cephem-4-carboxy lat,
9) p-Nitrobenzy 1-7-phenylacetamido-2-Inethyl-3-cephem-4-carboxy lat-1-oxid,
10) 7-Phenylacetamido-2-methylen~3-cepheni-4-carbonsäure, Rf 0,70 .(Äthylacetat:Essigsäure:Wasser = 8:1^/Kiese Isäuregelplatte,
11) Benzhydryl^-phenylacetainido^-methylen-S-cephenl·-^- carboxylat,
12) 7-PhenγlacetaInido-2-methylen-3-cepheIα-4-carbonsäure-1-oxid, F. = 197 bis 200 °C,
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13) Benzhydryl-7-phenylacetamido-2-methylen-S-cephem^-carboxylat-1-oxid, F. = 152 0C (Zers.),
14) 7-Phenylacetamido-2-(5-methyl-1,3/4-thiadiazol-2-ylthio)-methy1-3-cephem-4-carbonsäure, F. = 125 bis 131 0C,
15) Benzhydryl-7-phenylacetamido-2-(5~methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carboxylat,
IRV>CHCl3 343O/ -J798, 1730, 1690 cm"1,
IU 3.x
16) Benzhydryl-7-phenylacetamido-2-(5-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-ylthio) -methyl-S-cephem^-carboxylat-i-oxid,
17) 7- (2-Thienyl) -acetamido^-cephem^-carbonsaure, F. = 174 bis 175 0C,
18) Benzhydryl-7-(2-thienyl)-acetamido-3-cephem-4-carboxylat, F. = 166 bis 167 0C,
19) 2,2 ^-Trichlorathyl^-thienylacetamido^-methyl-S-cephem-4-carboxylat, F. = 118 bis 122 0C,
20) 7-(alpha-Phenylglycinamido)-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. =166 bis 171 0C,
21) 7-(alpha-Phenylglycinamido)-3-cephem-4-carbonsäure, F. = 180 bis 210 0C (Zers.)r
22) Benzhydryl-7- (N-tert. -butoxycarbonyl-alpha-pheny lglycinamido) -3-cephem-4-carboxylat, F. = 126 bis 128 0C und
23) 7-O-Formylmandelamido^-methyl-S-cephem-4 -carbonsäure, IRy CHCl3 33OO# 1786, 1723, 1680cm"1.
ItlclJC
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Beispiel 2
(I) 98 mg Benzhydryl-7-(2-thienyl)-acetamido-3-cephem-4-carboxylat in 2 ml Methylenchlorid werden unter Kühlen mit Eis mit 0,13 ml Anisol und 0,26 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Zimmertemperatur und Einengen zur Trockne wird der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält so 32 mg 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure vom F. = 174 bis 175 0C (Zers.).
In gleicher Weise werden aus den entsprechenden Benzhydrylestern die folgenden Verbindungen hergestellt:
1) 7-Phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure, F. = 193 bis 196 0C,
2) 7-Phenylacetamido-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. = 109 bis 115 0C (Zers.),
3) 7-Phenylacetamido-2-methylen-3-cephem-4-carbonsäure, Rf 0,70 (Äthylacetat:Essigsäure:Wasser = 8:1:1/Kieselsäuregelplatte),
4) 7-Phenylacetamido-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. = 125 bis 131 0C,
5) 7-(alpha-Phenylglycinamino)-3-cephem-4-carbonsäure, F. = 180 bis 210 0C (Zers.),
6) 7-(alpha-Phenylglycinamido)-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. = 166 bis 171 °C,
7) 7-Thienylacetamido-2-methy1-3-cephem-4-carbonsäure, F. = 175 bis 184 0C,
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8) 7-0-Formylmandelamido-2-methyl-3-cephera-4-carbonsäure/ IrVchc13 3300, 1786, 1723, 1680 cm"1,
ΪΠ 3x
ΪΠ 3.x
9) 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure, F. = 215 0C (Zers.) und
10) 7-Phenylacetamido-2-methylen-3-cepheπι-4-carbonsäure-1-oxid, F. = 197 bis 200 0C (Zers.).
(II) Eine Mischung aus 2,0 g p-Nitrobenzyl-7-(2-thienyl)-acetamido- 3-cephem-4-carboxylat g), 40 ml Methanol und 40 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,4 ml 10-prozentiger Salzsäure und 1,9 g Palladiumkohle (5 % Palladium) versetzt. Die Mischung wird 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (1 at) geschüttelt und dann in Wasser gegossen. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und konzentriert. Durch Kristallisieren aus Äther erhält man 1,30 g 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure vom F. = 174 bis 175 0C (Zers.).
In gleicher Weise werden aus den entsprechenden p-Nitrobenzylestern die folgenden Verbindungen erhalten:
1) 7-Phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure, F.= 193 bis 196 0C,
2) 7-Phenylacetamido-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. = 109 bis 115 0C (Zers.),
3) 7-Phenylacetamido-2-methylen-3-cephem-4-carbonsäure/ Rf 0,70 (Äthylacetat!Essigsäure:Wasser = 8:1:1/Kieselsäuregelplatte),
4) 7-Phenylacetamido-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. = 125 bis 131 0C,
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5) 7-(alpha-Phenylglycinamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
F. = 180 bis 210 0C (Zers.),
6) 7-(alpha-Phenylglycinamido)-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. = 166 bis 171 0C,
7) 7-Thienylacetamido-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. =175 bis 184 0C,
8) 7-0-Formylmandelamido-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
3300, 1723/ 1680 cm"1 und
9) 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure/
F. = 215 °e (Zers.).
Beispiel 3
Herstellung von 7-Phenylacetamido-3-chlor-2-methyl-3-cephem-4-
carbonsäure
(I) Zu einer Lösung von 504 mg p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-chlor-3-cephem-4~carboxylat-1-oxid in 20 ml Dimethylformamid gibt man unter Stickstoff eine 50-prozentige Suspension von 48 mg Natriumhydrid in Mineralöl oder Testbenzin, rührt 40 Minuten und gibt dann 0,5 ml Methyljodid zu. Nach weiterem 15-minütigem Rühren bei Zimmertemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung werden 38 mg p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-2-methyl-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid erhalten.
NMR d6~DMS0 1,36d(8,OHz)3H, 3,62s2H, 3,93 g(8,OHz)1H,
4,9Od(5,OHz)IH, 5,4Os2H, 5,87dd(5,O;8,0Hz)1H, 7,2-8,4miOH).
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(II) Eine Lösung von 38 mg p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-2-methyl-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid in 2 ml Dimethylformamid wird mit 44 mg Stannochlorid-dihydrat und 0,2 ml Acetylchlorid versetzt. Nach 3-stündigem Rühren unter Kühlen mit Eis wird 5-prozentige Salzsäure zugegeben und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Chromatographieren des zunächst erhaltenen festen
Produkts an Kieselsäuregel erhält man 29 mg p-Nitrobenzyly-phenylacetamiäo^-methyl-S-chlor-S-cephem-^-carboxylat.
IR^ CHCl3 3A2Of 1790, 1740, 1690 cm"1.
TSXcLa
(III) Eine Mischung aus 27 mg p-Nitrobenzyl-7-phenyl-acetamido-2-methyl-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, 4 ml Äthanol und 4 ml Tetrahydrofuran wird in einer Wasserstoffatmosphäre mit 30 mg Palladiumkohle (5 % Palladium) 2 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Nach dem Abfiltrieren von den Feststoffen werden die Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat
extrahiert. Nach dem Ansäuren mit 5-prozentiger Salzsäure wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so 14 mg
7-Phenylacetamido-2-methyl-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure in
Form eines Schaums.
IrVCHC13 3420, 1790, 1725, 1690 cm"1.
IUcIX
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Claims (9)

  1. Patentanspruch e
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    COB
    worin bedeuten:
    A eine Amino- oder substituierte Aminogruppe, COB eine Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe,
    R zwei Wasserstoffatome, ein Wasserstoffatom und einen einwertigen Substituenten oder einen zweiwertigen Substituenten und
    η den Wert 0 oder 1,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    COB
    A, COB, R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, und X . für Halogen oder eine Sulfonyloxygruppe steht, mit einem Reduktionsmittel reduziert.
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  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet, in deren allgemeiner Formel A eine Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Mandeloylaminogruppe, eine Phenoxyacetamidogruppe, eine Phenylacetamidogruppe, eine gegebenenfalls substituierte alpha-Phenylglycinamidogruppe oder eine 2-Thienylacetamidogruppe bedeutet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet, in deren allgemeiner Formel COB eine Benzhydryloxycarbonyl-, Carboxy-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl- oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbony!gruppe bedeutet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1f dadurch gekennzeichnet , daß man als Ausgangsamterial eine Verbindung verwendet, in deren allgemeiner Formel R zwei Wasserstoffstome, eine Methylgruppe und Wasserstoff, eine (5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethylgruppe und Wasserstoff oder eine Methylengruppe bedeutet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet, in deren allgemeiner Formel X eine Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder Toluolp-sulfonyloxygruppe oder Chlor oder Brom bedeutet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reduktion mit einer Kombination von Metall mit Säure durchführt.
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    26515Q9
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß man als Metall Zink, Magnesium oder Aluminium und als Säure Essigsäure oder eine Mineralsäure verwendet.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators durchführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Platin, Palladium oder Nickel verwendet.
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