DE2239511A1 - Verfahren zur veresterung von organischen carbonsaeuren - Google Patents
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Classifications
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Description
T 48 563
Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd.
No. 3, Dosho-machi 4-chome, Higashi-ku, Osaka-shi,
Osaka / Japan
Verfahren zur Veresterung von organischen Carbonsäuren
Die vorlieg-ixde Erfindung betrifft ein neues Verfahren
zur Veresterung von organischen Garbonsäuren unter Verwendung eines neuen Veresterungsmittels. Weiterhin betrifft
die vorliegende Erfindung ein Veresterungsmittel und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Zur Veresterung von organischen Carbonsäuren sind verschiedene
Verfahren bekannt. Gegenüber diesen bekannten Verfahren ist das Veresterungsverfahren gemäß der vorliegenden
Erfindung sehr vorteilhaft insbesondere dahingehend, daß das veresterte Produkt in guten Ausbeuten
innerhalb kurzer Zeit durch ein einfaches Verfahren unter milden Reaktionsbedingungen erhalten wird. Ein
weiterer Vorteil besteht darin, daß unvorteilhafte Nebenreaktionen
im wesentlichen nicht stattfinden. Wenn das Verfahren auf die Veresterung von optisch aktiven organischen
Carbonsäuren angewandt wird, findet im wesentlichen keine Racemierung statt. Ein anderer Vorteil besteht
darin, das organische Carbonsäuren, die wegen ihrer Instabilität nach den bekannten Veresfcerungsverfahren
nur schwierig verestert werden können, gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erfolgreich verestert; werden
können.
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fr. C
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß ein
Verfahren zur Veresterung von organischen Carbonsäuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine organische Carbonsäure
mit einem Kohlensäureester der Formel
R-OCOON=OC (I)
worin R eine organische Gruppe darstellt und X und Y jeweils negative Gruppen bedeuten,
in Gegenwart einer basischen Substanz umgesetzt wird, um die Carboxylgruppe in der organischen Carbonsäure
zu verestern.
In der Formel I für den Kohlensäureester steht das Symbol R für eine organische Gruppe, die in die organische Carbonsäure
eingeführt wird, um die veresterte Carboxylgruppe zu bilden. Beispiele für derartige Gruppen sind
Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Octyl), Cycloalkyl (z.B. Cycloheptyl, Cyclohexyl), Alkenyl (z.B. Vinyl, Allyl,
1-Propenyl, 1-Butenyl, 3-Butenyl, 1,3-Butadienyl, 1-Pentenyl),
Alkynyl (z.B. Propargyl), Aryl (z.B. Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl, Biphenylyl), Aralkyl (z.B. Benzyl,
Phenäthyl, Phenylpropyl,«(-Methylphenäthyl) und Heterozyklen
mit mindestens einem Heteroatom wie Schwefel, Stickstoff und/oder Sauerstoff (z.B. Pyridyl, Thienyl,
Furyl, Chinolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Piperidinyl).
Diese Gruppen können einen oder mehrere Substituenten tragen wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio,
Amino und Nitro. In diesem Sinne kann das Symbol R also auch für folgende Gruppen stehen: Halogenalkyl (z.B.
Chloräthyl, Bromäthyl, Jodäthyl, Chlorpropyl, Chlorbutyl, Bronibutyl), Halogen! \z.. B. Chlorphenyl, Bromphenyl, Jodphenyl,
Chlornaphthyl) und Nitroaryl (z.B. Nitrophenyl, Nitronaphthyl).
j ι) Ü ii \ b / I ■"' 1 '/
Die Symbole X und Y stehen jeweils für negative Gruppen wie elektronenanziehende Gruppen, z.B. Cyan, Carbamoyl,
Nitro oder verestertes Carboxy wie Alkoxycarbonyl (z.B.
Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isoprop
oxy carbonyl), Cyclo alkoxycarbonyl (z.B. Cycloheptyiroxycarbonyl)
oder Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl).
Die als Ausgangsprodukt eingesetzte organische Carbonsäure
kann irgendeine organische Verbindung mit mindestens einer Carboxylgruppe sein. Wenn die organische Carbonsäure
einen Substituenten trägt, der im Verlaufe der Veresterung· beeinflußt werden kann, wie Hydroxyl oder
Amino, kann der Substituent vorher geschützt werden. Wenn eine solche organische Carbonsäure so, wie sie ist,
der Veresterung unterworfen wird, kann ein solcher Substituent in einen anderen Substituenten überführt werden.
Auch eine derartige Umsetzung erfolgt gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, solange die Carboxylgruppe
erfolgreich verestert wird.
Beispiele für organische Carbonsäuren sind aliphatische Monocarbonsäuren (z.B. Essigsäure, 2-Chlorpropionsäure,
Trifluoressigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Glycin, Leucin, Buttersäure, Isobuttersäure, Nitroisobuttersäure,
Valeriansäure, Isovaleriansäure, Hexansäure, Heptansäure,
2-Äthylhexansäure, Nonansäure, Decansäure, Dodecansäure,
Undecansäure, Hexadecansäure, Heptadecansäure, Octadecansäure,
Eicosansäure, Docosansäure, Triacontansäure, Butensäure, Pentensäure, Hexensäure, Teracrylsäure,
Hypogaeicsäure (Erdnussölsäure), Elaidinsäure, Linolsäure, 0(-Eleostearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure,
d-Linolensäure, Acrylsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure,
Isocrotonsäure, 3-Butensäure, Angelicsäure, Senecioicsäure,
Hydrosorbinsäure, Sorbinsäure, 4-Tetradeeensäure,
Caprinsäure, Geroniesäure), alicyclisqhe Monocarbonsäuren (z.B. Cyclopropancarbonsäure, CycTopentancarbon- λ
J 0 3B 1 6 / 12 3/
säure, Hydrocaprylessigsäure, Naphthensäure,
2,3,4,5-Tetrahydrobenzoesäure, CyclodecäncarbonsäUri)»
Polycarbonsäuren (z.B. Oxalsäure} Malonsäure, Bernstein« säure, Apfelsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure! Glutarsäure,
Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, Brassylinsäure, Thapsinsäure,
Haieinsäure, Fumarsäure, Glutaconsäure, Citraconsäure,
Itaconsäure, Äthylenmalonsäuref Mesaconsäure, Allylmalonsäure,
Allylbernsteinsäure, Teraconsäure, Cetylmalonsäure,
Pyromellitsäure, Trimellitsäure), aromatische Carbonsäuren (z.B. Phthalsäure, Anthranilsäure, Salicylsäure»
Zimtsäure, Coumalinsäure, 1-Naphthoesäure, 2-Naphthoesäure,
o-Tolvlsäure, m-Tolylsäure, p-Tolylsäure, o-Niirobenzoesäure,
m-Nitrobenzoesäure, p-Nitrobenzoesäure,
2,3-Dinitrobenzosäure, m-Hydroxybenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure,
Gallussäure, Anisinsäure, p-Phenylpföpiönsäure)
und heterocyclische Carbonsäuren (z,B. Picolinsäure, Nicotinsäure, Prolin, Furylacrylsäure, Piperin- "
säure, Indoxylsäure, Tryptophan, 3-Indolylessigsäure»
Cinchoninsäure, Furoicsäure, 2-Thiophencarbonsäure*
2-Pyrrolcarbonsäure, 9-Acridicsäure, ChinaldinSäure,
Pyrazinoicsäure, 2,2-Dimethyl-6-aminopenam-3-cärbonsäut*e
und deren 1-Oxid, 2,2-Dimethyl-6-acylaminopenam-3-*carbonsäure
und deren 1-0xid, 3-Acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
^-substituierte-y-AcylaminocephainC odei
2 oder 3-cephem)-4-carbonsäuren, 2-Halomethyl-2-methyl-6-acylaminopenam-3-carbonsäure^
3-Acylamino*4-substituierte
Dithio-öl-isopropenyl-2-oxoazetidin-i-eesigsilurtn), Uiw»
In den oben beispielsweise genannten organischen Carbonsäuren kann der Ausdruck 11ACyI1* beispieleweise stehen
für Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, oi-Methylphenylacetyl,
d-Äthylphenylacetyl, 2,6-Di-methoxyphenylacetyl,
ct-Amlnophenylacetyl, 1-Aminocyclopentancarbonyl,
d-Carboxyphenylacetyl* (2-Thlenyl)tcityl ^ iÜ-fitraioi-1-ylacetyl,
(4-Pyridylthib)acetyl, Cyanoacetyl| Äalögen*-
ftcttyl, 5-Phenylureidoadlpoyl usw. Als iubatituenten *
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in der 3-Position der 3-substituierten 7-Acylaminocepham(oder
2 oder 3-cephem)-4-carbonsäuren seien beispielsweise genannt Methyl, Halogen, Halomethyl, Acetoxymethyl,
(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl,
(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl usw. Als Substituent in der 4-Position der 3-Acylamino-4-substituierten
Dithio-C(_isopropenyl-2-oxoazetidin-1-essigsauren
seien beispielsweise genannt Alkyl, Aryl, Acyl, Heterozyklen usw. Die als Veresterungsmittel verwendeten Kohlensäureester
der Formel I sind neue Verbindungen. Sie können dadurch hergestellt werden, daß ein Alkohol der
allgemeinen Formel
R-OH r _ (II)
worin R die obige Bedeutung hat, mit einem Halocarbonyloxim der allgemeinen Formel
Z-COON=C<^ (III)
^Y
worin Z für ein Halogenatom (z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod) steht und X und Y jeweils die obige Bedeutung
haben,
in freier Form oder in Form eines Salzes, beispielsweise eines Alkalimetallsalzes (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz)
oder eines Erdalkalimetallsalzes (z.B. Kalziumsalz, Magnesiumsalz) umgesetzt wird.
Die Halocarbonyloxime der Formel III können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß ein 2-Chlorcarbonyloxyimino-2-cyanoacetamid
![Chemical Abstracts. 53, 6062a (1959)3 mit Phosgen oder in einer damit ähnlichen
Weise umgesetzt wird. Die Reaktion zwischen dem Alkohol
der Formel II und dem Halocarbonyloxim der Formel III wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel (z.B.
Chloroform, Tetrahydrofuran, Äther, Acetonitril, Äthylacetat, Acetone, Benzol, Dimethylformamid, n-Hexan,
, .■■"■'■■ ' - 6 -
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Petroläther, Dioxan) in Gegenwart einer basischen stanz wie einem Alkalimetallhydroxid (z,B. Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid), einem Erdalkalimetallhydroxid (z.B. Kalziumhydroxid, Magnesiumhydroxid), einem Alkalimetallcarbonat
(z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), einem Erdalkalimetallcarbonat (z.B. Kaliumcarbonat,
Magnesiumcarbonat), einem Alkalimetallhydrogencarbonat (z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat),
Ammoniak oder einer organischen Base (z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, Triäthanolamin, Dimethylanilin, Pyridin,
Chinolin) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann bei Raumtemperatur oder in den meisten Fällen bei einer
niedrigeren Temperatur liegen. Es Gesteht jedoch in dieser
Beziehung keine besondere Beschränkung.
In alternativer Weise können die Kohlensäureester der Formel I dadurch hergestellt werden, daß ein Ameisensäureester
der Formel
R-OCOZ' (IV)
worin Z1 für ein Halogenatom (z.B. Fluor, Chlor, Brom,
Jod) steht und R die gleiche Bedeutung wie oben hat, mit einem Oxim der Formel
HON=C<T (V)
=C<T
\
worin X und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben, in freier Form oder in Form eines Salzes, beispielsweise
eines Alkalimetallsalzes (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz)' oder eines Erdalkalimetallsalzes (z.B. Kalziumsalz,
Magnesiumsalz) umgesetzt wird. Die Reaktion zwischen dem Ameisensäureester der Formel IV und dem Oxim der Formel V
wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Wasser, Chloroform, Tetrahydrofuran, Äther, Acetonitril,
Äthylacetat, Aceton, Benzol, Dimethylformamid, n-Hexan,
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Petroläther, Dioxan) in Gegenwart einer basischen Substanz wie einem Alkalimetallhydroxid. (z.B. Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid), einem Erdalkalimetallhydroxid (z.B.
Kalziumhydroxid, Magnesiumhydroxid), einem Alkalimetallcarbonat (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), einem
Erdalkalimetallcarbonat (z.B. Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonate
einem Alkalimetallhydrogencarbonat (z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat), Ammoniak
oder einer organischen Base (z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, Triäthanolamin, Dirnethylanilin, Pyridin, Chinolin)
durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann bei Raumtemperatur oder in den meisten Fällen bei einer niedrigeren
Temperatur liegen. Sie ist nicht besonders beschränkt.
Als basische Substanzen seien beispielsweise genannt anorganische Basen wie Ammoniak, Alkalimetallhydroxide
(z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxide (z.B. Kalziumhydroxid,MagEsiumhdroxid), Erdalkalimetallcarbonate
(z.B. Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat) und Alkalimetallhydrogencarbonate (z.B. Natriumhydrogencarbonat,
Kaliumhydrogencarbonat), so>wie organische Basen wie aliphatische Amine (z.B. Dimethylanilin)
und heterozyklische Amine (z.B. Pyridin, Morpholin, 4-Äthylmorpholin, Chinolin). Diese Verbindungen
können allein oder in Mischung verwendet werden.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung kann irgendein inertes Lösungsmittel verwendet werden.
Beispiele hierfür sind Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Äther, Acetonitril» Äthylacetat, Aceton,
Benzol, Dimethylformamid, η-Hexan, Petroläther, Methylenchlörid,
Dioxan usw. Diese inerten Lösungsmittel werden vorzugsweise getrocknet.
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Hinsichtlich der Reaktionstemperatur besteht keine besondere
Beschränkung* In den meisten Fällen wird die Reaktion Jedoch zweckmässig bei einer Temperatur durchgeführt,
die nicht über Raumtemperatur (z.B. 20 bis 15 0C)
liegt.
Als Endprodukt der Veresterungsreaktion gemäß der Vorliegenden
Erfindung wird ein verestertes Produkt erhal*
ten, d.h. ein Produkt, in dem die Carboxylgruppe (-COOH)
des Ausgangsproduktes in eine veresterte Carboxylgruppe (-COOR) übergeführt ist. Bei dieser Veresterung kann
irgendein anderer Substituent als die Carboxylgruppe! der in dem Ausgangsprodukt vorhanden sein kann, gleichzeitig
in einen anderen Substituenten überführt werden, oder irgendeine im Ausgangsprodukt enthaltene Doppelbindung
kann wandern. Beispielswelse wird die 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-12-(1H-tetrazol-1-yl)
* acetamido] ^-cephem—^-carbonsäure» in den 3-(5*Methyl-1,
3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-^2-(1H-tetrazol-1-yl)-acetamido]
^-cephem-^carbonsäureallylester Übergeführt,
wenn sie mit 2-Allyloxycarbonyloxyimino-2-cyanoessigsäure
umgesetzt wird. Wie bereits oben ausgeführt, fällt ein solcher Fall unter das beanspruchte Verfahren, da
die Carboxylgruppe erfolgreich verestert wird.
Anhand der nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung
weiter erläutert.
Teil I : Herstellung von Kohlensäureestern der Forttil X*
Zu einem Gemisch von Wasser (100 ml) und Aceton (15 Wt)
wird das Natriumsalz von 2-HyUrOXyImInO-S-CyBnO^SSiI-säureamid
(19.6 g) gegeben, und die erhaltene Lösung* in der ein Teil des Natriumsalzes suspendiert vorliegt*
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wird auf O 0C gekühlt. Dazu wird tropfenweise Äthylchloroformat
(15 g) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird, nachdem es durch Zugabe einer wässrigen Lösung
von Natriumhydrogencarbonat auf pH 7-8 eingestellt worden ist, eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und
dann filtriert, um die ausgefallenen Kristalle zu sammeln. Zum Filtrat wird eine geringe Menge Acetonitril gegeben,
und das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert,
wobei Kristalle erhalten werden, die mit den oben erhaltenen Kristallen vereinigt werden. Es werden
so 22.5 g 2-Äthoxycarbonyloxyimino-2-cyanoessigsäureamid
erhalten. Ein Teil dieses Produktes wird aus Äthylacetat
umkristallisiert, wobei Kristalle mit dem Schmelzpunkt 194 bis 196 0C erhalten werden.
Analyse: berechnet für CgH7O4N3:C,38.91; H,3.81; N,22.70.
gefunden: C,39.12; H,3.69; N,22.78.
Ein Gemisch aus Diäthyl 2-Hydroxyiminomalonat (18.9 g),
Wasser (50 ml) und Aceton (8 ml) wird auf 0 0C gekühlt,
und hierzu wird tropfenweise Äthylchloroforinat (9.8 g) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird nach Einstellung auf
pH 7-8 durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert, und die Ätherschicht wird mit einer wässrigen Lösung von
Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei Diäthyl 2-Äthoxycarbonyloxyiminomalonat (24 g) als
Öl erhalten wird.
Analyse: berechnet für C10H15O7N: C,45.98; H,5.78; N,5.36,
gefunden: · C,46.27; H,5.69; N,5.53.
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Ein Gemisch aus Äthyl 2-Hydroxyimino-2-cyanoacetat (8.5 g), Wasser (30 ml) und Aceton (4 ml) wird bei O0C
gerührt, und hierzu wird Benzylchloroformat (9*4 g) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird nach Einstellung auf
pH 7-8 durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat
drei Stunden gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet,
wobei in Form von Kristallen Äthyl 2-Benzyloxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat
(12.2 g) erhalten wird. F. 101 bis 102.5 0C.
Analyse: berechnet für ci3Hi2°5N2i c>56.52; H,4.38;
Analyse: berechnet für ci3Hi2°5N2i c>56.52; H,4.38;
N,10.14. gefunden: C,56.98; H,4.30; N,10.25.
Die Reaktion zwischen Äthyl 2-Hydroxyimino-2-cyanoacetat (8.5 g) und Äthylchloroformat (6.0 g) wird wie im Beispiel
3 beschrieben durchgeführt, wobei in Form eines Öles Äthyl 2-Äthoxycarbonyloxyimino-2-Cjanoacetat (8.8 g)
erhalten wird.
Analyse: berechnet für C8H10O5N2: C,44.86; H,4.71;
Analyse: berechnet für C8H10O5N2: C,44.86; H,4.71;
N,13.08. gefunden: C,45.08; H,4.63; N,13.13.
Ein Gemisch aus dem Natriumsalz von 2-Hydroxyimino-2-cyanoessigsäureamid
(13.5 g)» Wasser (80 ml) und Aceton (10 ml) wird mit Eiswasser gekühlt, und dazu wird tropfenweise
Isobutylchloroformat (13.7 g) gegeben. Das erhaltene
Gemisch wird nach Einstellung auf pH 7 eine Stunde bei einer Temperatur von weniger als 20 0C gerührt. Die
ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei 2-Isobutoxycarbonyloxyimino-2-cyanoessigsäure
(12.3 g) erhalten wird. Ein
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Teil dieses Produktes wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei Kristalle mit dem Schmelzpunkt 156 bis
158 0C erhalten werden.
Analyse: berechnet für CgH^O^N-,: C,45.07; H,5*20;
Analyse: berechnet für CgH^O^N-,: C,45.07; H,5*20;
N,19.71. gefunden: C,44.86; H,5.27; N,19.57.
Zu einer Lösung des Natriumsalzes von Äthyl 2-Hydroxyimino-2-cyanoacetat
(23.1 g) in Wasser (100 ml) wird eine Lösung von Allylchloroformat (17.0 g) in Äthylacetat
(30 ml) tropfenweise bei 5 bis 10 0C gegeben. Das erhaltene
Gemisch wird eine Stunde gerührt, während durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat
auf pH 7 eingestellt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, und die organische Schicht wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert,
wobei Äthyl 2-Allyloxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat (19.9 g) als Öl erhalten wird. Kp. 122 bis 124 °C/0.9 mmHG
Analyse: berechnet für CgH^0O5Ng: C,47.79; H,4.46.
gefunden: C,47.56; H,4.40.
Zu einer Lösung des Natriumsalzes von Äthyl 2-Hydroxyimino-2-cyanoacetat
(16.4 g) in Wasser (100 ml) werden Ispbutylchloroformat (13.7 g) und Aceton (10 ml) gegeben,
und das erhaltene Gemisch wird bei einer unter 20 °C
liegenden Temperatur gerührt. Nachdem der pH-Wert durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat
auf 7 eingestellt worden war, wird das Rühren drei Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthyl·
acetat extrahiert* und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der erhaltene
Rückstand wird durch Zugabe von Petroläther
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kristallisiert und durch Filtration gesammelt. Die Umkristallisation
aus Petroläther enthaltend eine geringe Menge Äthylacetat führt zu Äthyl 2-Isobuto^ycarbönyloxyimino-2-cyanoacetat
(14.1 g) in Form von Blättchen. F. 60 bis 62 0C.
Analyse: berechnet für C10H14O5N2: C,49.58; H,5.83;
Analyse: berechnet für C10H14O5N2: C,49.58; H,5.83;
N,11.57. gefunden: C,49.67; H,5.95; N,11.47.
Zu einer Suspension von 2-Hydroxyimino-2-cyanoessigsäureamid
(2.6 g) und Triäthylamin (2.8 g) in Chloroform (15 ml) wird tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren
eine Lösung von Methylchloroformat (1.9g) in Chloroform (10 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird noch eine
Zeitlang gerührt und dann über Nactt stehengelassen.
Dann werden Benzol (50 ml) und Wasser (30 ml) zugefügt» und der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei Kristalle (2.8 g) erhalten werden. Diese werden aus Äthylacetat
umkristallisiert, wobei 2-Methoxycarbonyloxyimino-2-cyanoessigsäureamid
erhalten wird. F. 174 bis 175 °C (Zers.).
Analyse: berechnet für C5H5O4N3: C,35.09; H,2.95; N,24.56,
gefunden: C,35.33; H,2.99; N,24.31.
Ein Gemisch aus dem Natriumsalz von Äthyl 2-Hydroxyimino-2-cyanoacetat
(16.4 g), Wasser (100 ml) und Aceton (15 ml) wird bei 0 0C gerührt, und dazu wird tropfenweise Methylchloroformat
(9.4 g) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat
auf pH 7-8 eingestellt und fünf Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert, und die
Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und
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konzentriert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan umkristallisiert, wobei Äthyl 2-Methoxy
carbonyloxyimino-2-cyanoacetat (8.4 g) in Form von Kristallen erhalten wird, die bei 69 bis 71 °C schmelzen.
Analyse: berechnet für C7H8OcN2: C,42.00; H,4.03; N,14.00.
gefunden: C,41.99; H,3.90; N,14.10.
Eine Lösung aus dem Natriumsalz von Äthyl 2-Hydroxyimino-2-cyanoacetat
(41.0 g) in Wasser (200 ml) wird unter Eiskühlung gerührt, und dazu wird tropfenweise eine Lösun
von Methylchloroformat (23.6 g) in Aceton (20 ml) gegeben.
Das erhaltene Gemisch wird durch Zugabe einer wässrigen
Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf pH 6-7 eingestellt und eine Stunde gerührt. Der ausgefallene Niederschlag
wird'durch Filtration gesammelt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet, wobei Äthyl 2-Methoxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat
(41.1 g) in Form von Kristallen mit dem Schmelzpunkt 68 bis 70 0C erhalten wird. Mittels
IR Absorptionsspektrum wird festgestellt, daß diese Verbindung identisch ist mit der gemäß Beispiel 9 erhaltenen
Verbindung.
a) Herstellung des Ausgangsmaterials: In trockenem Benzol (50 ml) werden Äthyl 2-Hydroxyimino-2-cyanoacetat
(7.2 g) und Triäthylamin (7.0 ml) gelöst, und die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer
Lösung von Phosgen (0.05 Mol) in Benzol (52.5 ml) bei 5 0C gegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur
zwei Stunden lang gerührt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur
stehengelassen, wobei eine Lösung von Äthyl 2-Chlorcarbonyloxyimino-2-cyanoacetat erhalten wird.
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b) Herstellung des Endproduktes:
Zu der in obiger Weise erhaltenen Lösung wird bei 5 - 100C
tropfenweise eine Lösung von Methanol (2.0 g) und Dimethylanilin
(6.1 g) in trockenem Benzol (40 ml) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird zwei Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser vermischt. Die Ätherschicht
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus η-Hexan umkristallisiert,
wobei Äthyl 2-Methoxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat
(8.7 g) als Kristalle mit dem Schmelzpunkt 68 bis 70 0C erhalten wird. Durch IR Absorptionsspektrum
wird festgestellt, daß diese Verbindung identisch ist mit der nach Beispiel 9 erhaltenen Verbindung.
Gemäß Beispiel 11 a) wird eine Lösung von Äthyl 2-Chlorcarbonyloxyimino-2-cyanoacetat
hergestellt. Unter Kühlung mit Eiswasser wird zu dieser Lösung eine Lösung von p-Nitrophenol (6.9 g) und Dimethylanilin (6.1 g) in
Dichlormethan (50 ml) tropfenweise gegeben. Das erhaltene Gemisch wird drei Stunden gerührt und dann mit Wasser
und Benzol vermischt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus einer
Benzol-Petroläther-Mischung umkristallisiert, wobei Äthyl 2-p-Nitrophenyloxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat
(5.6 g) als Kristalle erhalten wird. IR Absorptionsspectrum: 1745 cm"*1, 1810 cm ~1 (CO).
Analyse: berechnet für C12H9O7N3: C,46.91; H,2.95;
N,13.68. gefunden: C,47.41; H,2.90; N,13.77.
Zu einer Lösung von Äthyl 2-Chlorcarbonyloxyimino-2-cyanoacetat (0.05 Mol), die wie in Beispiel 11 a) beschrieben hergestellt wurde, wird eine Lösung von
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Pentachlorphenol (13.3 g) und Dimethylanilin (6.0 g)
in Dichlormethan (50 ml) und Benzol (50 ml) unter Kühlung mit Eiswasser tropfenweise gegeben, und das erhaltene
Gemisch wird über Nacht stehengelassen* Das erhaltene Gemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert.
Der Rückstand wird mit Äther vermischt und filtriert, um die pulverförmigen Kristalle (5.5 g) zu
sammeln. Ein Teil dieser Kristalle wird aus einem Äthylacetat-Petroläther-Gemisch
umkristallisiert, wobei Äthyl 2-Pentaclilorphenylo:xycarbonyloxyimino--2-cyanoacetat
in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 122 bis 12A- 0C
erhalten wird.
Analyse: berechnet für C12H5O5N2Cl5: c»33.17; H,1.16;
Analyse: berechnet für C12H5O5N2Cl5: c»33.17; H,1.16;
N,6.45; Cl,40.80.
gefunden: C,33.02; H,1.09; N,6.25; Cl,40.70.
Eine Lösung von Äthyl 2-Hydroxyimino-2-cyanoacetat (7.2 g) und Triäthylamin (7.0 ml) in Benzol (50 ml) wird
unter Kühlung mit Eiswasser gerührt, und eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthylchloroformat (10.5 g) in Benzol
(35 ml) wird tropfenweise zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde gerührt und über Nacht stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und Konzentriert. Der Rückstand wird einige
Zeit stehengelassen, wobei sich Kristalle abscheiden. Diese v/erden mit Petroläther vermischt, durch Filtration
gesammelt und getrocknet, wobei 12.3 g Kristalle mit dem Schmelzpunkt 50 bis 52 0C erhalten werden. Ein Teil dieser
Kristalle wird aus einem Äthylacetat-Petroläther-Gemisch umkristallisiert, wobei Kristalle von Äthyl
2-(2,2,2-Trichloräthyl)oxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat
erhalten werden, die bei 51 bis 53 0C schmelzen. Analyse: berechnet für C8H7O5N2Cl3: C,30.26; H,2.22,
N,8.82; Cl,33.50.
gefunden: C,30.59; H,2.14; N,9.29; Cl,32.70.
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Zu einer Lösung von Äthyl 2-Chlorcarbonyloxyimino-2-cyanoacetat
(0.05 Mol), die wie im Beispiel 11 a) beschrieben hergestellt wurde, wird tropfenweise unter
Kühlung mit Eiswasser eine Lösung von 2,4,5-'Trichlorphenol
(9.9 g) und Pyridin (3.9 g) in Benzol (50 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde gerührt
und über Nacht stehen-gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert.
Der Rückstand wird mit Petroläther vermischt und filtriert, um die Kristalle zu sammeln,
die getrocknet und aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch umkristallisiert werden, wobei Äthyl' 2-(2,4,5-Trichlorphenyl)oxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat
(12.0 g), F. 101 bis 103 0C erhalten wird.
Analyse: berechnet für C12H7O5N2Cl3: C,39.42; H,1.93i
Analyse: berechnet für C12H7O5N2Cl3: C,39.42; H,1.93i
N,7.66; Cl,29.10.
gefunden: C,39.29; H,1.88; N,6.95; Cl,29.1*
In trockenem Benzol (50 ml) werden Äthyl 2-Hydroxyimino^
2-cyanoacetat (7.1 g) und Triäthylamin (7.0 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Eiswasser gekühlt. Dazu
wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von Phenylchloroformat
(7.8 g) in trockenem Benzol (50 ml) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird eine Stunde gerührt
und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei Äthyl 2-Phenyloxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat (16.3 g)
öl erhalten wird.
IR Absorptionsspektrum: 1815 cm (CO von OCOO),
1735 cm"*1 (CO von Ester).
- 17 -
309816/1237
Eine Lösung von t-Amylchloroformat (0.05 Mol) in einem
Äther-Toluol-Gemisch (30 ml) wird auf -100C abgekühlt.
Dazu wird tropfenweise eine Lösung von Äthyl 2-Hydroxyimino-2-cyanoacetat (7.2 g) und Triäthylamine (7.0 ml)
in trockenem Benzol (50 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser vermischt
und filtriert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert,
wobei Äthyl 2-t-Amyloxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat (5.1 g) als Öl erhalten wird»
1
IR AbsorptioiffipektruDK 1810 cm" (CO von OCOO),
IR AbsorptioiffipektruDK 1810 cm" (CO von OCOO),
1740 ciif1 (CO von Ester).
Teil II : Veresterung der organischen Carbonsäuren.
Zu einer Lösung von Benzoesäure (1.22 g) und Triäthylamin
(2.8 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wird 2-Äthoxycarbonyloxyimino-=2-cyanoessigsäureamid
(1.85 g) bei Raumtemperatur unter Rühren zugefügt, und das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur zwei
Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser
vermischt und mit Äthylacetat extrahiert«, Der Extrakt wird mit Wasser, einer wässrigen Lösung von Natriumhydro
genearbonat, 1n-Salzsäure und Wasser nacheinander gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei Äthylbenzoat
(1.3 g) als Öl erhalten wird.
— Ί
IR Absorptionsspektrum: 1720 cm" (Carbonyl vom Ester).
Benzoesäure (1.22 g) und Triäthylamin (1.4 ml) werden in Methanol (15 ml) gelöst. Dazu wird Äthyl 2-Methoxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat
(2.0 g) gegeben. Das
- - 18 -
30 9B 16/ 1 2 3 7
erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt
wird wie im Beispiel A beschrieben behandelt, wobei Methylbenzoat (0.9 g) als öl erhalten wird.
IR Absorptionsspektrum: 1720 cm~ (Carbonyl vom Ester).
Ein Gemisch aus Benzoesäure (1.22 g), Äthyl 2-Isobutoxycarbonyloxyimino^-cyanoacetat
(2.42 g), Triäthylamin (1.4 ml) und Äthylacetat (20 ml) wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und dann mit Wasser
vermischt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und
wie im Beispiel A beschrieben bel.^ndelt, wobei Isobutylbenzoat
(1«7 g) als Öl erhalten wird. IR Absorptionsspektrum: 1720 cm" (Carbonyl vom Ester).
NMR Spektrum (in schwerem Chloroform): 1.0, 1.1 ppm (h) (CR,; Singlett); 2.0 ppm (h) (CH; Multiplett); 4.15 ppm
(CH2; J = 4.5 Hz; Doublett); 7.3 - 7.7 ppm (Benzolring).
Zu einer Lösung von Adipinsäure (1.46 g) und Triäthylamin (2.8 ml) in Tetrahydrofuran (30 ml) wird
2-Äthoxycarbonyloxyimino-2-cyanoessigsäureamid (3.7 g) gegeben, und das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch wie im Beispiel A beschrieben behandelt, wobei
Diäthyladipat (1.5 g) als Öl erhalten wird. IR Absorptionsspektrum: 1730 cm" (Carbonyl vom Ester).
Zu einem Gemisch aus Glycolsäure (0.76 g), Triäthylamin
(2.8 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wird Äthyl 2-Äthoxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat
(4.2 g) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Das
- 19 -
3 u 9 a ι b /1 :>
-j ν
239511
-- 19 -
erhaltene Gemisch wird drei Stunden gerührt und dann
unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Äther gelöst, und die erhaltene Ätherlösung
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei Äthyl Äthoxycarbonyloxyacetat (1.8 g) als braunes
Öl erhalten wird.
NMR Spektrum (in schwerem Chloroform) : 1.23, 1.33 ppm (S) (CH3; Triplett); 4.26 ppm (δ) (CH2 von Äthyl;
Quartett); 4.62 ppm (E) (CHp j Singlett).
Beispiel F .
Zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonylglycin (1.05 g)
und Triäthylamin (0.73 ml) in Äthylacetat (10 ml) und
Tetrahydrofuran (10 ml) wird 2-Äthoxycarbonyloxyiminio-2-cyanoessigsäureamid
(1.11 g) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird wie im Beispiel A beschrieben behandelt, wobei N-Benzyloxycarbonylglycinäthylester (1.2 g)
als Öl erhalten wird.
IR Absorptionsspektrum! 3550 cm (NH) ; 1730 cm"*1
(C=O vom Ester).
Zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonylglycin (1.05 g)
und Triäthylamin (0.73 ml) in Dimethylformamid (9 ml) wird 2-Äthoxycarbonyloxyimino-2-cyanoe,ssigsäureamid
(1.11 g) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel
A beschrieben behandelt, wobei N-Benzyloxycarbonylglycinäthylester
(0.2 g) als Öl erhalten wird. IR Absorptionsspektrum: 3350 cm"" (NH)
Wenn die obige Reaktion unter Verwendung von Dioxan anstelle von Dimethylformamid durchgeführt wird, werden
1.2 g N-Benzyloxycarbonylglycinäthylester als Öl erhalten.
- 20 -
3098 16/ 12 3/7
■£, £, J ·.? U I I
Zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonylglycin (0.42 g) und Triethylamin (0.28 ml) in Dioxan (5 ml) wird Äthyl
2-Benzyloxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat (0.55 g)
gegeben, und das erhaltene Gemisch wird drei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel A ,
beschrieben behandelt, wobei N-Benzyloxycarbonylglycinbenzylester
(0.57 g) als Öl erhalten wird. Massenspektrum: M = 299.
Zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonylglycin (1.05 g) und Triethylamin (0.7 ml) in Chloroform (10 ml) und
Acetonitril (5 ml) wird 2-Methoxycarbonyloxyimino-2-cyanoessigsäureamid
(0.85 g) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt
und dann über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel A beschrieben behandelt,
wobei N-Benzyloxycarbonylglycinmethylester (1.1 g)
als öl erhalten wird.
Massenspektrum: M «223 ·
Massenspektrum: M «223 ·
IR Absorptionsspektrum: 3350 cm~1 (NH); 1740 - 1710 cm""1
(C=O vom Ester und C=O vom Urethan) .
Zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonylglycin (1.05 g) und Triäthylamin (0.7 ml) in trockenem Tetrahydrofuran
(15 ml) wird Äthyl 2-Isobutoxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat
(2.42 g) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird wie im Beispiel A beschrieben behandelt, wobei N-Benzyloxycarbonylglycinisobutylester
(1,9g) als öl erhalten wird.
. 21 309 8 16/12 37
IR Absorptionsspektrum: 3350 cm"1 (NH); 1730 cm"1 (C=O
vom Ester); 1700 cm (C=O vom Urethan).
Zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-tryptophan
(1.69 g) und Triäthylamin (0.70 ml) in Äthylacetat (15 ml) wird Äthyl Z-Äthoxycarbonyloxyimino-Z-cyanoacetat
(1.08 g) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann
über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel A beschrieben behandelt, wobei Kristalle
erhalten werden. Die Kristalle werden mit Petroläther digeriert, und das erhaltene Pulver wird durch Filtration
gesammelt, getrocknet und aus einem Äthylacetat-Petroläther-Gemisch.umkristallisiert,
wobei N-Benzyloxycarbonyl-L-tryptophanäthylester (1.4 g),
F. 80 bis 83 °C erhalten wird.
Analyse: berechnet für C21H22O^N2: C,68.83; H,6.05;
Analyse: berechnet für C21H22O^N2: C,68.83; H,6.05;
N,7.65. gefunden: C,68.56; H,6.05; N,7.64.
Zu einer Suspension von N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin
(1.5 g) und^-Athoxycarbonyloxyimino-2-cyanoessigsäureamid
(0.95 g) in Äthylacetat (20 ml) wird tropfenweise bei -10 0C eine. Lösung von Triäthylamin
(0.7 ml) in Äthylacetat (5 ml) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 20
Minuten und dann bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt, Nachdem es über Macht stehengelassen worden war,
wird das Reaktionsgemisch wie im Beispiel A beschrieben behandelt, wobei fi-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninäthylester
(1.7 g) als Öl.erhalten wird.
- 22 -
3 Ü 9 B I 6 / 1 2 3 7
£'& J ν/
IR Absorptionsspektrum: 3350 cm (NH); 1730 cm (C=O
vom Ester); 1700 cm (C=O vom
Urethan).
Zu einer Suspension von N-Methoxycarbonyl-L-phenylalanin
(1.65 g) und Triäthylamin (2.8 ml) in trockenem Chloroform (15 ml) wird Äthyl 2-Methoxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat
(4.0 g) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel A beschrieben behandelt, wobei N-Methoxycarbonyl-L-phenylalaninmethylester
(1.2 g) als Öl erhalten wird.
IR Absorptionsspektrum: 3350 cm"1 (NH); 1720 cm"1 (C=O
vom Ester); 1700 cm"*1 (C=O vom
Urethan).
Zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalahin
(0.6 g) und Triäthylamin (0.28 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (12 ml) wird 2-p-Nitrophenyloxycarbonyloxyimino-2-qanoessigsäureamid
(0.6 g) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird 1.5 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die
organische Schicht wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und konzentriert.
Der Rückstand wird aus einem Äthanol-Petroläther-Gemisch
umkristallisiert, wobei N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin-p-nitrophenylester
(0.5 g) in Form von Kristallen erhalben wird.
Zu einer Lösung von Π •Btirizyloxycarbonyl-L-ptienyl-alanin
(1.5 g) und A-Athylmorpholin (0.63 ml) in trockenem
- 23 -
J U 9 ti 16/1237
Methylenchlorid (20 ml) wird Äthyl 2-p-Nitrophenyjoxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat
(1*55 g) bei Zimmertemperatur unter Rühren gegeben. Das erhaltene Gemisch
wird drei Stunden gerührt und mit Äthylacetat extrahiert. De.r Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und konzentriert. Der Rückstand wird mit Äthanol digeriert, und das erhaltene Pulver wird durch Filtration
gesammelt und getrocknet, wobei N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin-p-nitrophenylester
(1.0 g), F. bis 126 0C erhalten wird.
Zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-prolin (1.25 g
und Triäthylamin (0.70 ml) in Äthylacetat (15 ml) wird Äthyl 2-p-Nitrophenyloxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat
(1·55 g) bei Raumtemperatur in Pulverform unter Rühren gegeben. Das erhaltene Gemisch wird vier Stunden gerührt
und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert.
Der Rückstand wird aus einem Äthanol-Petroläther-Gemisch
umkristallisiert, wobei N-Benzyloxycarbonyl-L-prolin-p-nitrophenylester
(1.0 g), F. 94 bis 96 0C erhalten wird. .
Zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylanalin
(1.5 g) und Triäthylamin (0.7 ml) in Äthylacetat (20 ml) wird Äthyl 2-(2,4,5-Trichiorphenyl)oxycarbonyloxyiraino-2-cyanoacetat
(1.9 g) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 16 beschrieben behandelt, wobei N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin-2,4,5-trichlorphenylester
(1.9 g), F. 139 bis 140 0C erhalten wird.
- 24 -
3(J9b I b/ 1 237
^'J ί \
Zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonylglycin (1.05 g)
und Triethylamin (0.70 ml) in trockenem Äthylacetat (20 ml) wird Äthyl 2-Pentachlorphenyloxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat
(1.9 g) bei Raumtemperatur gegeben. Das erhaltene Gemisch wird zwei Stunden gerührt und
dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der
Rückstand wird über Nacht stehengelassen, wobei sich Kristalle abscheiden. Zu diesen Kristallen wird Petroläther
gegeben, und das Gemisch wird filtriert, um den N-Benzyloxycarbonylglycinpentachlorphenylester (1.8g),
F. 128 bis 130 0C zu sammeln.
Zu einer Lösung von 6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansäure-1-oxid
(3.34 g) und Triäthylamin (1.4ml) in trockenem Äthylacetat (20 ml) wird Äthyl 2-(2,2,2-Trichloräthyl)oxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat
(3.2 g) unter Rühren und Eiskühlung gegeben, und das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird mit Wasser, einer wässrigen Lösung von Zitronen« säure, Wasser, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat
und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen und dann konzentriert.
Der Rückstand wird mit Äther digeriert, wobei 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenoxyacetamido)penicillanat-1-oxid
(2.9 g) in Form von Kristallen erhalten wird. IR Absorptionsspektrum: 3350 cnT1 (NH) j 1790 onf1 (C=O
vom Lactam); 1760 cm (C=O von
Ester); 1690 ca*1 (C«0 vom Amid)
NMR Spektrum: 1.30 ppm (S) (CH,; Singlett); 4.54 ppm (6)
Singlett); 4.66 und 5.00 ppm )CHP; Quartett); 4.80 ppm (S)
(OCH2CC1:
(H in Position; Singlett); 5.07 ppm (S)
- 25 -
9*16/1237
2239R11
(H in 5-Position; Doublett); 6.10 ppm (H in 6-Position; Quartett); 6.8 - 7.4 ppm
(Benzolring).
In Dimethylformamid (10 ml) werden 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)
thiomethyl-7-1.2^ (1 H-tetrazol-1-yl )-acetamido3-3-cephem-4-ca'rbonsäure
(2.27 g) und Triäthylamin (0.70 ml) unter Eiskühlung gelöst, und die erhaltene
Lösung wird zu einer Lösung von Äthyl 2-Allyloxy
carbonyloxyimino2-2cyanoacetat (1.15 g) in Dimethylformamid (2 ml) gegeben. Nach drelssig Minuten werden
dazu Äthylacetat und eine wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegeben, und das Gemisch wird filtriert,
um Verunreinigungen zu entfernen. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und konzentriert, wobei Allyl 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazoi-2~yl)thiomethyl-7-
\£-(1 E-tetrazol-1-yl)acetamido]-2"Cephem-4-carboxylat
(0.4 g) als Pulver erhalten wird.
IR Absorptionsspektrum: 3250 cm"1 (NH); 1780 cm"1 (C=O
vom Lactam); 1730 cm (C=O vom Ester); 1670 cm (C=O vom Amid)
NMR Spektrum: 2.73 ppm (δ) (CH,; Singlett; 4.20 ppm ($)
(-CH2S- ; Singlett); 4.68 ppm ($) (-0CH2
CH= ; Doublett); 6.76 ppm" '(§) (H in 2-Position;
Singlett).
Zu einer Lösung von 6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansäure .(1.75 g) und Triethylamin (0.70 ml), in MethylendjLorid-(20
ml) wird Äthyl 2-(2,-2,2-Trichloräthyl)oxycarbonyloxy-imino-Z-cyanoacetät
(V.6 g) in Pulverform [V,das orhiiltene Gemisch wird clroissig
- 26 -
J U ü ii I b / ] 2 3 7
Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äthylacetat vermischt, mit einer
wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird in Äther gelöst, und die erhaltene Lösung wird
nach der Entfernung von unlöslichen Material konzentriert, wobei 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenoxyacetanido)penicillanat
(2.1 g) als braunes öl erhalten wird. IR Absorptionsspektrum: 3350 cm"*1 (NH); 1780 cm"*1 (C=O
vom Lactam); 1730 cm (C=O vom Ester); 1690 cm""1 (C=O vom Amid)
NMR Spektrum: 1.33 ppm (S), 1.58 ppm (δ) (CH5; Singlett)
4.60 ppm (8) (-0CH2CCl3; Singlett); 4.δ5
ppm (S) (^V-OCH2CO ; Singlett); 6.8 7.5
ppm (S) (H vom aromatischen Ring).
Zu einer Suspension von 3-(5-Methyl-1,3»4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-*l2-(iH-tetrazol-1-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
(2.3 g) und 4-Äthylmorpholin 0.65 g) in Acetonitril (25 ml) wird Äthyl 2-(2,2,2-Trichloräthyl)oxycarbonylo:cyimino-2-cyanoacetat
(1.6 g) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird fünfundvierzig Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird mit Wasser und Äthylacetat vermischt, und die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit einer
wässrigen Lösung von Natriurahydrogencarbonat und Wasser
nacheinander gewaschen und konzentriert, wobei 2,2,2-Triäthyl 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiome
thyl-7-U2-("I H-te trazol-1-y 1)-ace tamidol-2-cephem-4-carboxylat
(1.9 g) als braunes Pulver erhalten· wird·. IR Absorptionsspektrum: 5270 cm"1 (BH); 1775 cm"1 (C=O;
Lactam); ΓΜΟ"1 (C-O; Ester);
1670 era"*1 (C=O; Amid)
- 27 -
NMR Spektrum: 2.70 ppm (δ) (CH^; Singlett); 4.24 ppm
(-CH2S-; Singlett); 5.02 ppm (£) (-0CH2
CCl3; 5.42 ppm (&) (N-CH2CO-; Singlett);
5.0 - 5.7 ppm (£) (H in 4-, 6- und-7-Positionen; Multiplett); 6.83 ppm (§)
(H in 2-Position; Singlett); 9.43 ppm (H vom Teträzolring; Singlett).
Zu einer Lösung von 6-(2-Phenylacetamido)penicillansäure-1-oxid
(1.4 g) in trockenem Äthylacetat (10 ml) wird Triäthylamin (O.61 ml) gegeben. Dazu wird unter
Eiskühluiife Äthyl 2-(2,2,2-Trichloräthyl)-oxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat
(1.4 g) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird dreissig Minuten gerührt. Dann wird das
Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Zitronensäure, einer wässrigen Lösung von
Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen, getrocknet
und konzentriert. Der Rückstand wird aus einer Äthylacetat-n-Hexan-Mischung umkristallisiert, wobei
2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamido)penicillanat-1-oxid,
F. 168 - 170 0C erhalten wird.
Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung von im wesentlichen den gleichen Verfahren erhalten, wie
sie in den Beispielen A bis W beschrieben sind:
2,2,2-Trichloräthyl 3-Methyl-7-l2-(1-cyclopropyläthoxycarbonylamino)-2-phenylJacetamido-3-eephem-4-carboxylat
(F. 130 bis 135 0C);
2,2,2-Trichloräthyl 3-Methyl-7-l2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-2-phenyIJacetamido-3-eephem-4-carboxylat
(F. 99 bis 100.5 0C);
. - 28 -
3.0 9 h \ b / ] 2 3 7
-. 28 -
2,2,2-Trichloräthyl 6-^(2-Thienyl) acetamide] penicillanat-1-oxid
(F. 168 bis 169 0C);
2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Cyanoacetamido)penicillanat-1-oxid
(F. 170 bis 171 0C);
2,2,2-Trichloräthyl 6-J2-(1-Cyclopropyläthoxycarbonylamino)-2-pheny^acetamidopenicillanat-1-oxid
(F. 135 bis 145 0C).
3 iJ 3 H 1 6 / 1 2 '<
7
Claims (14)
1. Verfahren zur Veresterung von organischen Carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet,
daß eine organische Carbonsäure mit einem Kohlensäureester
der Formel
R-OCOON=C <. (I)
worin R eine organische Gruppe darstellt und X und Y jeweils negative Gruppen bedeuten,
in Gegenwärt einer basischen Substanz umgesetzt wird, um die Carboxylgruppe in der organischen
Carbonsäure zu verestern.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel
durchgeführt wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion nicht bei einer
höheren Temperatur als Raumtemperatur durchgeführt wird.
J U 9 U I b ■/ I 2 3 1A
4. Verfahren zur Veresterung von organischen Carbonsäuren durch Umsetzung mit einem Veresterungsmittel,
dadurch gekennzeichnet, daß als Veresterungsmittel ein Kohlensäureester der Formel
R-OCOON=C<r (I)
worin R eine organische Gruppe darstellt und X und Y jeweils negative Gruppen bedeuten,
verwendet wird.
5. Kohlensäureester der Formel
R-OCOON=C<T (1)
worin R eine organische Gruppe darstellt und X und Y jeweils negative Gruppen bedeuten.
6. Kohlensäureester der Formel I nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß R für eine niedere
Alkylgruppe, eine Halo(nieder)alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine
Haloarylgruppe, eine Mitroarylgruppe oder eine
Ar(nieder)alkylgruppe steht und/oder X und Y jeweils eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe
oder eine veresterte Carboxylgruppe bedeuten.
7. Kohlensäureester der Formel I nach Ansprüchen oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe,
Äthylgruppe, Isobutylgruppe, tertiäre Amylgruppe, 2,2,2-Trichloräthylgruppe, Allylgruppe,
Phenylgruppe, p-Nitrophenylgruppe, 2,4,5-Trichlorphenylgruppe,
PentacLlorphenylgruppe oder Benzyl-
J U J H 1 .j / ι _ j 7
gruppe darstellt, X eine Cyanogruppe oder eine Athoxycarbonylgruppe bedeutet und Y eine Carbamoyl
gruppe oder Athoxycarbonylgruppe bedeutet.
8. Verfahren zur Herstellung von Kohlensäureestern der Formel
R-OCOON=CC (I)
worin R eine organische Gruppe bedeutet und X und Y jeweils negative Gruppen bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkohol der Formel
R-OH (II)
worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, mit einem Halocarbonyloxim der Formel.
Z-COON=CKT (III)
worin Z ein Halogenatom darstellt und X und Y jeweils die obige Bedeutung haben,
in freier Form oder in Saizform umgesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel
durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 9t dadurch
gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart einer basischen Substanz durchgeführt wird.
3 L- 9 L- i (.· / 1.3/
11. Verfahren zur Herstellung von Kohlensäureestern der Formel
R-OCOON=C<T (I)
worin R eine organische Gruppe darstellt und X und Y ,jeweils negative Gruppen bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Ameisensäureester der Formel
R-OCOZ1 (IV)
worin Z' ein Halogenatom darstellt und R die gleiche Bedeutung wie oben hat,
mit einem Oxim der Formel
.X
HON=(X^ (V)
worin X und Y jeweils die gleiche Bedeutung wie oben haben,
in freier Form oder in Salzform, umgesetzt wird.
in freier Form oder in Salzform, umgesetzt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel
durchgeführt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 oder 12» dadurch
gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart einer basischen Substanz durchgeführt wird.
14. Verwendung von Kohlensäureestern der Formel
R-OCOON=CX^ (I)
worin R eine organische Gruppe darstellt und X und Y jeweils negative Gruppen bedeuten,
als Veresterungsmittel.
Dr.T/hu .
309816/123 7
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