DE2841706C2 - N,N-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Δ↑3↑-cephem--4-carbonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung - Google Patents
N,N-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Δ↑3↑-cephem--4-carbonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und seine VerwendungInfo
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Description
2. Verfahren zur Herstellung des N.N-Dimethylacetamid-Addukts
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von 7-[Df- )-«-
(4-äthy l-23-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-a-{4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(l-methyl-1Ä3,4-tetrazolyI)-thiornethyl]-zl3-cephern-4-carbonsäure
in N.N-Dimethylacetamid bereitet und daraus das Addukt durch Wasserzugabe ausfällt
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung von 7-[D(-)-«-{4-
Äthyl-23-dioxo-1 -piperazincarboxamidoJ-ix-^-hydroxyphenyl)-acetamJdo]-3-[5-(
1 -methyl-1,23,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-d3-cephem-4-carbonsäure
dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der Formel (111)
HCl · H2N
mit einem reaktiven Derivat einer Verbindung der Formel (TV)
O O
OH
in Anwesenheit von Ν,Ν-Dimethylaceiamid unter
wasserfreien Bedingungen umsetzt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Ausfällen des
Addukts eine Wassermenge zusetzt, welche der 0,25fachen bis Z5fachen Menge N.N-Dimethylacetamid
entspricht.
5. Verwendung des N.N-Dimethylacetamid-Addukts
nach Anspruch 1 zur Herstellung von gereinigtem 7-[D( - )-«-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxatnido)-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-
3-[5-(l-methyl-lÄ3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]d3-cephem-4-carbonsäure
durch Zersetzung mit Wasser oder mit einem Gemisch aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel.
Die Erflndung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand.
Die dem erfinduagsgemäßen Ν,Ν-Dimethylacctamid-Addukt gemäß Formel (T)
(CH3J2N-C-CH3
OH
zugrundeliegende Verbindung der Formel (Π)
O O
O O
N N
COOH
CH3
oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben befindet sich derzeit als therapeutisches Mittel im
Entwicklungsstadium. Es wird in der JP-PS 10 075/78 beschrieben. Diese Verbindung und ihre Salze haben
eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität nicht nur gegen grampositive, sondern auch gegen gramnegative
Bakterien sowie eine geringe Toxizität und ein breites antibakterielles Spektrum.
Gemäß der JP-PS IO 075/78 wird die Verbindung der Formel (II) erhalten durch Kondensation der D(—)-«-
(4-Äthyi-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)essigsäure
oder eines reaktiven Derivats derselben, wie z. B. des Säurechlorids oder eines
gemischten Säureanhydrids, mit 7-Amino-3-[5-(l-methyl-1
^^-tetrazolyO-thiomethylJ-zP-cephenM-carbonsäure
in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid od. dgl. Eine solche Reaktion ist im
allgemeinen als Acylierung der 7-Aminocephalosporine bekannt und wird häufig angewandt
Gemäß der JP-PS 10075/78 wird die Acylierung in Anwesenheit eines oder mehrerer, unter den Reaktionsbedingungen inerter Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Methoxyäthanol, Diäthyläther,
Düsopropyläther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid,
Chloroform, Äthylacetat und Methylisobutylketon, durchgeführt Bei einem solchen Verfahren erfordert
jedoch die Isolierung des angestrebten Produktes aus dem Reaktionsgemisch die Extraktion mit einem
Lösungsmittel, wodurch das Verfahren kompliziert wird. Ferner treten Schwierigkeiten bei der Abtrennung
des Produktes aus den Nebenprodukten auf. Es ist daher bisher kein wirtschaftlich vorteilhaftes Verfahren zur
Herstellung der Verbindung der Formel (II) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben bekannt
geworden.
Die Verwendung von Ν,Ν-Dimethylformamid und Ν,Ν-Dimethylacetamid als Lösungsmittel bei der
Acylierung ist in der US-PS 35 02 665 beschrieben. Ferner ist die Verwendung von Ν,Ν-Dimethylacetamid
in der JP-OS (Kokai) 48 688/76 beschrieben.
In den DE-OS 22 02 227 und 21 52 820 wird ferner für den Fall von Cephalosporinderivaten, die aufgrund
basischer Aminogruppen in den Seitenketten betainartig vorliegen können, deren Reinigung über Solvataddukte
mit insbesondere Dimethylformamid als bevorzugtes Mittel zur Adduktbildung beschrieben.
Wenn jedoch bei der Reaktion gemäß der vorliegenden Erfindung N1N-Dimethylformamid verwendet wird,
so beobachtet man weder eine Ausfällung einer Verbindung analog der Verbindung gemäß Formel (I)
aus dem Reaktionsgemisch, noch die Bildung eines äußerst reinen Cephalosporins der Formel (II) bei einer
einfachen Behandlung des in Anwesenheit eines Lösungsmittels gebildeten Reaktionsgemischs. Es muß
te daher davon ausgegangen werden, daß eine Adduktbildung analog den in den DE-OS 22 02 227 und
21 52 820 beschriebenen Verfahren bei den gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzten Ausgangsverbindungen
bzw. erhaltenen Produkten nicht möglich ist
Es wurden daher umfangsreiche Versuche angestellt,
mit dem Ziel, ein unkompliziertes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) oder eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben in hoher Reinheit und in hoher Ausbeute zu schaffen. Es wurde
überraschenderweise gefunden, daß bei Durchführung der Acylierung in Gegenwart von Ν,Ν-Dimethylacetamid
die Reaktion glatt verläuft, und daß die Verbindung der Fonnel (I) nach Zugabe von Wasser
zum Reaktionsgemisch in hoher Reinheit und hoher Ausbeute auskristallisiert, und daß bei Behandlung der
Verbindung der Formel (I) mit Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem hydrophilen organischen
Lösungsmittel das Ν,Ν-Dimethylacetamid leicht abgespalten wird und die Verbindung der Formel (II) in
hoher Reinheit und hoher Ausbeute liefert und zwar auf eine für die technische Durchführung des Verfahrens
günstige, einfache Weise. Weitere Untersuchungen haben gezeigt, daß bei Behandlung der Verbindung der
Formel (II), welche die bei den herkömmlichen Verfahren gebildeten Nebenprodukte enthält mit
Ν,Ν-Dimethylacetamid die Verbindung der Formel (I) in Form hochreiner Kristalle anfällt und daß die
Verbindung der Formel (U) als Reinprodukt bei der nachfolgenden Behandlung erhalten wird. Es wurde
ferner festgestellt, daß die Verbindung der Formel (I) an
sich ebenfalls eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit zeigt
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine neue Zwischenstufe der Formel (I) zu schaffen, welche
sich zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) oder deren Salzen in reiner Form eignet, sowie
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung gemäß Formel (I) zu schaffen. Dadurch wird die Verbindung (II)
oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze auf einem wirtschaftlich vorteilhaften Wege in hoher Reinheit
herstellbar.
Erfindungsgemäß kann die Verbindung der Formel (I) durch eines der folgenden Verfahren erhalten werden:
(a) Umsetzung des 7-Amino-3-[5-(1 -methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-/13-cephem-4-carbonsäure-hy-
drochlorids der Formel (111)
HCl · H2N
mit einem reaktiven Derivat der O{-)-a-(4-Äthyl-l^-
dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ur-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure
der Formel (IV)
O O
VY
OH
in Anwesenheit von Ν,Ν-Dimethylacetamid als Lösungsmittel
unter wasserfreien Bedingungen [Verfahren
(b) Behandlung der Verbindung der Formel (H), die nach einem bekannten Verfahren erhalten wurde, mit
Ν,Ν-Dimethylacetamid [Verfahren (b)]
Die erfindungsgemäße Verbindung (I>
kann dazu verwendet werden, die Verbindung gemäß Formel (H)
in gereinigter Form zu erhalten, indem man die nach einem der Verfahren (a) oder (b) erhaltene Verbindung
der Formel (I) mit Wasser oder einem Gemisch von Wasser mit einem hydrophilen organischen Lösungsmittel
behandelt, um das Ν,Ν-Dimethylacetamid zu entfernen.
Über die Methode (a) des neuen erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel
(II) oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben erhält man die Verbindung der Formel (H)
oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz auf einfache Weise in Form eines reinen Produktes in hoher
Ausbeute. Bei Anwendung der Methode (b) kann die Verbindung der Formel (H) oder ihr pharmazeutisch
verträgliches Salz leicht gereinigt werden. Das reaktive Derivat der D(-)-<x-{4-Äthyl-23-dioxol-piperazir.carboxamidoj-a-i^-hydroxyphenyl^essigsäure
der Formel (IV), welches als Acylierungsmittel bei der Methode (a) eingesetzt wird, kann zuvor aus der
entsprechenden Säure in Ν,Ν-Dimethylacetamid als Lösungsmittel hergestellt werden, und das so erhaltene
Reaktionsgemisch kann nachfolgend bei der Acylierungsreaktion eingesetzt werden; oder das reaktive
Derivat kann zuvor in einem von Ν,Ν-Dimethylacetamid verschiedenenen Lösungsmittel hergestellt werden
und dann in der erhaltenen Form eingesetzt werden oder es kann zuvor isoliert und gereinigt werden. Bei
der Herstellung des reaktiven Derivats ist es ferner möglich, zusätzlich zu Ν,Ν-Dimethylacetamid ein
geeignetes Hilfslösungsmittel einzusetzen, z. B. Acetonitril, Aceton, Methylenchlorid oder Chloroform. Das im
Reaktionssystem enthaltene Hilfslösungonittel bereitet bei der Acylierung gemäß Erfindung keine Schwierigkeiten.
Die reaktiven Derivate der D(-)-a-(4-Äthyl-23-dioxo-1
-piperazincarboxamidoJ-oH^-hydroxyphenyO-essigsäure
der Formel (IV) umfassen Säurehalogenide und Reaktionsprodukte der Verbindung der Formel (I V) mit
einem Vilsmeier-Reagens. Diese reaktiven Derivate werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt Das
bei der Herstellung des Säurehalogenids oder des Vilsmeier-Reagens verwendete Halogenierungsmittel
kann z. B. Phosgen, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid,
Phosphorpentachlorid, Trichlormethyl-chlorformiat
und Oxalylchlorid sein. Ein bevorzugtes reaktives Derivat der Verbindung der Formel (IV) ist
das Reaktionsprodukt der Verbindung (IV) mit einem Vilsmeier-Reagens.
Die Acylierung d%_s 7- Amino-3^5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetΓazoIyΓ)-thiomethyl]-43-cephem-4-carboπsäure-hydrochlorids
der Formel (III) wird durchgeführt unter Verwendung des genannten reaktiven Derivats der
Verbindung der Formel (IV). Es ist ausreichend, ίο äquimolare Mengen der Verbindung der Formel (IV)
und der Verbindung der Formel (III) bei der Acylierungsreaktion einzusetzen. Es ist jedoch zu
empfehlen, einen geringen Oberschuß des reaktiven
Derivats der Verbindung der Formel (IV) einzusetzen, is um sicherzustellen, daß die nicht leicht zugängliche
Verbindung der Formel (III) wirksam umgesetzt wird.
Die Acylierung ,wird unter wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur durchgeführt, die im allgemeinen
bei etwa -40 bis etwa 300C, bevorzugt bei -30 bis 00C
liegt. Die Reaktion ist nach etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden beendet. Um das Reaktionssystem wasserfrei
zu halten, werden die Reagenzien und die Lösungsmittel zuvor sorgfältig getrocknet und die Reaktion wird unter
einer Stickstoffatraosphäre durchgeführt Um die Feuchtigkeit zu entfernen kann auch ein Dehydratisierungsmittel
wie Trimethylchlorsilan zugesetzt werden. Nach der obigen Acylierung setzt man eine Base, wie
Natriumhydrogencarbonat und Wasser zu dem Reaktionsgemisch zu und dieses wird gerührt, worauf das
N,N-Dimethylacetamid-Addukt der Formel (I) in Kristallform und im wesentlichen frei von Nebenprodukten
ausfällt. Diese Kristalle werden abfiltriert, wobei man das N,N-Dimethylacetamid-Addukt der Formel (I)
auf einfache Weise erhält. Die am Ende der Acylierung zugesetzte Wassermenge entspricht dem 0,25- bis
2,5fachen, vorzugsweise dem 1,0- bis ^fachen, des bei
der Reaktion eingesetzten N.N-Dimethylacetamids. Da es erwünscht ist, zu dieser Zeit den pH-Wert des
Reaktionsgemisches auf 1 bis 3 einzustellen, wird der pH durch Zusatz einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat
eingestellt
Die Methode (b) wird auf folgende Weise durchgeführt: Die Verbindung der Formel (II), welche
Nebenprodukte enthält, wird nach einem bekannten Verfahren hergestellt, z.B. nach dem Verfahren der
JP-PS 10 075/78, und wird zu Ν,Ν-Dimethylacetamid gegeben, wobei die Verbindung der Formel (I) gebildet
wird. Diese wird sodann mit Wasser vermischt und in oben beschriebener Weise gemäß Methode (a) behandelt
und dabei erhält man die äußerst reine Verbindung der Formel (I).
Die Verbindung der Formel (II) kann in Form eines Hydrats eingesetzt werden, und zwar unabhängig
davon, ob es sich um das Ausgangsmaterial oder um die angestrebte Verbindung handelt
Das nach einem der Verfahren (a) oder (b) erhaltene Addukt der Formel (I) wird zur Herstellung der
gereinigten Verbindung der Formel (II) verwendet
amid-Addukts der 7-[D(-)-«-(4-ÄthyI-23-dioxo-l-pi-
perazincarboxamidoJ-Ä-^-hydroxyphenylJ-acetainido]-
3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-43-cephem-4-carbonsäure
der Formel (I) in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder
Acetonitril gerührt; alternativ dazu kann zuerst das Addukt in Wasser oder dem Gemisch aus Wasser mit
einem hydrophilen organischen Lösungsmittel in Anwe-
senheit oder Abwesenheit einer Base aufgelöst und dann durch Neutralisation oder Verdünnen mit Wasser
in kristalliner Form ausgefällt werden.
Die Verbindung der Formel (II) kann auf übliche Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Salz
überfuhrt werden. Solche Salze sind z. B. die Alkalimetallsalze, z. B. Natriumsalze, Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze,
wie Calciumsalze, Magnesiumsalze; Ammoniumsalze und Salze mit pharmazeutisch verträglichen,
stickstoffhaltigen, organischen Basen. Typische Beispiele solcher Basen sind Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-/3-phenäthylamin,
1-Ephenamin und N,N'-Dibenzyläthylendiamin.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
(1) In 16 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden 4,0 g
D(— )-«-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-«-
(4-hydroxyphenyl)-essigsäure aufgelöst. Zu der Lösung gibt man unter Kühlen bei -20 bis -22° C 2,02 g
Phosphoroxychlorid während einer Zeitdauer von 10 min, und das Gemisch wird 1 h bei dieser Temperatur
umgesetzt Ein Gemisch aus 4,0 g 7-Amino-3-[5-(l-me-
thyI-1^3.4-tetrazolyl)-thiomethyl]43-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid,
12 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und 0,60 g Trimethyichlorsilan wird tropfenweise
während 7 min zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei die Temperatur bei -20 bis -220C gehalten
wird. Das Reaktionsgemisch wird 90 min bei der gleichen Temperatur umgesetzt Die Reaktionsmischung
wird sodann auf Zimmertemperatur erwärmt und mit 3,5 g Natriumhydrogencarbonat und 28,8 ml
Wasser versetzt. Dann wird das Gemisch 2 h zur Ausfällung von Kristallen gerührt Die Mischung wird
mit 1,4 ml Wasser versetzt, um das Gemisch zu verdünnen, und dann noch während 2 h bei Zimmertemperatur
und während 1 h unter Eiskühlung gerührt Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 8 ml
wäßrigem Ν,Ν-Dimethylacetamid (enthaltend 80 Vol-% Wasser) gewaschen und getrocknet Man erhält 6,85 g
N.N-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-a-(4-ÄthyI-23-dioxo-1
-piperazincarboxamidoJ-a-^-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(
1 -methyl-1,23,4- tetrazolyl)-thiomethyi]-id3-cephem-4-carbonsäure
mit einem Fp. von 161 bis 163° C (Zers.) und in einer Ausbeute von
853%.
NMR(D2O—NaHCO3, ppm-Werte:
1,20 (3 H, T5-CH2CH3),
3,97 3H, S, N — CH3|,
4,94 (IH, D, C6- H),
5,46 (IH, S, C„—H),
5,66 (IH, D, C7-H),
5,46 (IH, S, C„—H),
5,66 (IH, D, C7-H),
7,09
z,n pn, a, —u —
2,94
3,07
3H,S,—C—N
CH3)
f
4H, AB,, C6H4
CH3 5I
3H, S, —C—N
CH3 ]
3,20-4,20 18H, M, CH2X 4
(2) Zu einem Gemisch aus 12,5 ml Acetonitril und 6,2 ml Wasser gibt man 5,5 g Ν,Ν-Dimethylacetamid-
carboxamidoJ-a-^-hydroxyphenylJ-acetamidojO-fS-ii-
tneihyl-l,2,3,4-telrazulyl)-thiomethyi]-zi3-cepnem-4-carbonsäure.
Zu diesem Gemisch gibt man 0,50 g Natriumhydrogencarbonat, um das Addukt aufzulösen. Die
erhaltene Lösung wird auf 35"C erhitzt, und 1,0 ml 6 η
Salzsäure werden hinzugegeben, worauf die Lösung während 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt wird.
Weiße Kristalle werden ausgeschieden. Das Gemisch wird bei 35° C stehengelassen und mit 14,8 ml Wasser
versetzt Das erhaltene Gemisch wird allmählich auf Zimmertemperatur abgekühlt Die ausgefällten Kristalle
werden abfiltriert und getrocknet Man erhält 4,6 g 7-[D( — )-«-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-«-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(l-methyl-
ι,:
säure-hydrat
Die nach obigem Verfahren erhaltene, angestrebte Verbindung enthält im wesentlichen keine Nebenprodukte,
z.B. 7-[D(-)-«-(4-ÄthyI-23-dioxo-l-piperazincarboxamido)-«-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(
1 methyl-1,2,3,4-telrazolyl)-thomethyl]-,d2-cephem-4-carbonsäure
und ein y-lactonisiertes Produkt der Verbindung der Formel (II). Die Verbindung kann somit auf
einfache Weise in Form reiner, weißer Kristalle isoliert werden. Zum Beispiel ist die Absorption der angestrebten
Verbindung bei 400 nm, gemessen unier Verwendung von Wasser als Kontrollsubstanz, äußerst gering.
(I)In einem Gemisch aus 8 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid
und 1 ml Acetonitril werden 2,0 g D(—)-«-(4-Äthyl-23-dioxo-1
-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure
aufgelöst Zu der erhaltenen Lösung gibt man tropfenweise ein Gemisch aus 0,65 g Trichlormethylchlorformiat
und 1 ml Acetonitril während einer Zeitdauer von 15 min bei -200C Nach dieser tropfenweisen
Zugabe wird das Gemisch 1 h bei —20° C umgesetzt Die Reaktionsmischung wird tropfenweise mit einem Gemisch
aus 2,0 g 7-Amino-3-[5-(l -methyl- 1,23,4-tetrazolyl^thiomethylJ-^-cephem^-carbonsäure-hydro-
chlorid, 6 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und 03 g Trimethyichlorsilan im Verlauf von 10 min bei — 200C versetzt Das erhaltene Gemisch wird während 90 min bei — 200C umgesetzt Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck 30 min eingeengt, um das Acetonitril zu entfernen (15 min Hg; Badtemperatur=30° Q. Zu dem Rückstand gibt man 1,2 g Natriumhydrogencarbonat und 14 ml Wasser. Die erhaltene Lösung wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt, um die Kristalle auszufällen. Das Gemisch wird erneut mit 7 ml Wasser verdünnt und 2 h bei Zimmertemperatur und dann noch während 1 h unter Eiskühlung gerührt Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit 4 ml wäßrigem Ν,Ν-Dimethyl-
chlorid, 6 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und 03 g Trimethyichlorsilan im Verlauf von 10 min bei — 200C versetzt Das erhaltene Gemisch wird während 90 min bei — 200C umgesetzt Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck 30 min eingeengt, um das Acetonitril zu entfernen (15 min Hg; Badtemperatur=30° Q. Zu dem Rückstand gibt man 1,2 g Natriumhydrogencarbonat und 14 ml Wasser. Die erhaltene Lösung wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt, um die Kristalle auszufällen. Das Gemisch wird erneut mit 7 ml Wasser verdünnt und 2 h bei Zimmertemperatur und dann noch während 1 h unter Eiskühlung gerührt Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit 4 ml wäßrigem Ν,Ν-Dimethyl-
230244/394
acetamid (enthaltend 80 Vol-% Wasser) gewaschen und
getrocknet Man erhält 3,50 g des N.N-Dimethylacetamid-Adduktes
der 7-{D(-)<%-{4-Äthyl-2,3-dioxo-l-
piperazincarboxamidoJ-a-^-hydroxyphenyO-acetamido]-3-[5-(1-methyl-l,23.4-tetrazolyl)-thiometliiyl]d3-cephem-4-carbonsäure
in einer Ausbeute von 87,1%. Der Schmelzpunkt und das IR-Spektrum und das
NMR-Spektrum stimmen mit den entsprechenden Daten des Produktes des Beispiels 1 -(1) überein.
(2) Unter Verwendung des erhaltenen Adduktes wird die Reaktion des Beispiels 1-{2) durchgeführt, wobei
man das 7-[D(-)-«-(4-Äthyl-23-dioxo-1-piperazincarboxamido)-A-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1
-methyl-1,23.4-tetrazolyl)-thömethy l]-d3cephem-4-carbonsäure-hydrat
erhält, " . ·
(I) Zu einer Suspension aus 2,0 g D(-)-«-(4-Äthyl-23-dioxo-1
-piperazincarboxamidoj-a-i^-hydroxyphenyl)-essigsäure
in 20 ml Methylenchlorid gibt man 1,52 ml Trimethylchlorsilan. Zu dem Gemisch gibt man
ferner tropfenweise unter Kühlen 1,58 ml Triäthylamin im Verlauf von 3 min bei 10 bis 15° C. Man läßt nun die
Reaktion bei der gleichen Temperatur während 1 h vonstatten gehen. Das Reaktionsgemisch wird auf
-25°C abgekühlt und 0,46 ml N.N-Dimethylformamid
und 1.66 g Oxalylchlorid werden in dieser Reihenfolge zugegeben, worauf die Reaktion während 1 h bei —20
bis -25° C durchgeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird von dem Lösungsmittel durch Destillation bei
vermindertem Druck befreit Der Rückstand wird in 8 ml N.N-Dimethylacetamid aufgelöst und die erhaltene
Lösung wird tropfenweise zu einer zuvor gekühlten Lösung aus ZO g 7-Amino-3-[5-( 1 -methyl-1 ,23.4-tetrazolyl)-thiomethyl]-iil3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid
in 6 ml N.N-Dimethylacetamid im Verlauf von 4 min bei -20 bis —22° C gegeben. Die Reaktion Findet
sodann während 90 min bei -20 bis -22° C statt Das Reaktionsgemisch wird sodann auf Zimmertemperatur
gebracht und mit 14 ml Wasser verdünnt worauf der pH des verdünnten Gemisches mit Natriumhydrogencarbonat
auf 2 eingestellt wird. Die Mischung wird 2 h gerührt wobei Kristalle ausgeschieden werden. Zu dem
Gemisch gibt man nochmals 7 mi Wasser, worauf dieses
2 h bei Zimmertemperatur und dann 1 h unter Eiskühlung gerührt wird Die ausgefällten Kristaille
werden abfiltriert mit 4 ml wäßrigem N,N-Dimethylacetamid (enthaltend 80 Vol-% Wasser) gewaschen und
getrocknet Man erhält 3,25 g des Ν,Ν-Diinethylacetamid-Adduktes
der 7-[D(-)-<x-{4-Äthyl-23-dioxo-l-
piperazincarboxamidoJ-a-^-hydroxyphenylJ-acetamido]-3-{5-(
1 -methyl-1 A3.4-tetrazolyl)-thiomethyl]-43-cephem-4-carbonsäure
in einer Ausbeute von 80,8%. Der Schmelzpunkt, das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum
stimmen mit den entsprechenden Daten der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung überein.
(2) Zu 20 ml wäßrigem Methanol (enthaltend 80
amid-Adduktes der 7-[D(-)-«-(4-Äthyl-23-dioxo-1-piperazincarboxamidoj-a^-hydroxyphenylj-acet-
amido]-3-[5-( 1 -methyl-1 <23.4-tetrazolyl)-thiomethyl]-
43-cephem-4-carbonsäure. Das Gemisch wird 1 h bei
rührt Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet.
perazincarboxamidoJ-a-^-hydroxyphenyO-acetamido]-
3-[5-(l-methyl-U3.4-tetrazolyl)-thiomethyl]-id3-cephem-4-carbonsäure-hydrat
in einer Ausbeute von 95%.
(1) Eine Lösung wird hergestellt durch langsame Zugabe von 231 g 7-[D(-)-«-(4-Äthyl-23-dioxo-l-
piperazincarboxamidoJ-Ä-^-hydroxyphenyO-acetami-
do]-3-[5-(1 -methyl-U,3.4-tetrazolyl)-thiomethyI]-zP-cephem-4-carbonsäure-hydrat
erhalten nach dem Verfahren des Beispiels der JP-OS 70 788/76, zu 12 ml
N.N-Dimethylacetamid. Zu der Lösung, welche bei 40 bis 45° C gehalten wird, gibt man tropfenweise 18 ml
Wasser. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und 12 h bei dieser Temperatur und dann
noch 1 h unter Kühlung gerührt Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert mit 3,0 ml gekühltem,
wäßrigem N.N-Dimethylacetamid (enthaltend 80 Vol-%
des N.N-Dimethylacetamid-Adduktes der 7-[D( - )-<x-(4-
xyphenyl)-acetamido>3-[5-(l-methyl-lA3,4-tetrazolyl)-
thiomethyl]-zl3-cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeu-
te von 94.4%. Der Schmelzpunkt und das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum stimmen überein mit den
entsprechenden Daten der Verbindung des Beispiels
(2) Unter Einsatz des erhaltenen Adduktes wird die
Reaktion des Beispiels l-(2) wiederholt Man erhält das
7-[D( - )-«-(4-Äthyl-23-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-a-{4-hydroxyphenyl)-acetamido>3-[5-{
1 -methyllÄ3,4-tetrazolyl)-thiometiiyl}-43-cephem-4-carbonsäure-hydrat
Claims (1)
1. Ν,Ν-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-<f<4-Äthyl-23-dioxo-l-piperaäncarboxamido)-e-(4-hydroxyphenyl)-acetamidol-3-l5-(l-methyl-l^ß,4-tetrazolyl)-tiiiomethyl]-J3-cephem-4-carbonsäure
der Formel (I)
C2H5-N N —CONH-CH- CONH-, (
N N Κ
1 (CH3)JN-C-CH3
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