DD141835A5 - Verfahren zur herstellung eines cephemcarbonsaeure-adduktes - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines cephemcarbonsaeure-adduktes Download PDFInfo
- Publication number
- DD141835A5 DD141835A5 DD78208068A DD20806878A DD141835A5 DD 141835 A5 DD141835 A5 DD 141835A5 DD 78208068 A DD78208068 A DD 78208068A DD 20806878 A DD20806878 A DD 20806878A DD 141835 A5 DD141835 A5 DD 141835A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dimethylacetamide
- solvent
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft die Herstellung des N,N-Dimethylacetamid- Addukts der 7-[ D(-)-a-(4-Äthyl-2, 3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a
Description
Verfahren zur Herstellung eines Ceph&icarbonsäure-Adduktes
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Herstellung eines neuen Cepheaisäure-Adduktes sowie der entsprechenden freien Säure daraus. Beide weisen antibakterielle Aktivität auf und können in der Mediain als Heilmittel eingesetzt werden.
Bekannte technische Lösungen Die Verbindung der Formel (II)
(II)
.oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben befindet sich derzeit als therapeutisches Mittel im Entwicklungsstadium. Es wird in der JA-PS 10 075/78 beschrieben. Diese Verbindung und ihre Salze haben eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität nicht nur gegen grampositive, sondern auch gegen gramnegative Bakterien sowie eine geringe Toxizität und ein breites antibakterielles Spektrum.
Gemäß der JA-PS 10 075/78 wird die Verbindung der Formel (II)
20 80 68 - 2 - Berlin,d.U.3.1979
AP C 07D/208 068
erhalten durch Kondensation der D(-)-u6-(4-ÄthyI-2,3-dioxa-1-piperazincarboxamido)~ö(/-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure oder eines reaktiven Derivats derselben, wie z.B. des Säurechlorids oder eines gemischten Säureanhydrids, mit" 7-Amino-3-C5-)1-' methyl-1,2,3»4~tetrazolyl)~thiomethyll«-A «cephem-4~carbonsäure in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid oder dergl· Eine solche Reaktion ist im allgemeinen als Acylierung der 7-Aminocephalosporine bekannt und wird häufig angewandt·
"Gemäß der JA-PS 10 075/78 wird die Acylierung in Anwesenheit eines oder mehrerer, unter den Reaktionsbedingungen inerter Lösungsmittel, wie V/asser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Methoxyäthanol, Diäthyläther, Diisopropyläther, Benzol, iöltiol, Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat und Methylisobutylketon, durchgeführt. Bei einem solchen Verfahren erfordert jedoch die Isolierung des angestrebten Produktes aus dem Reaktionsgemisch die Extraktion mit einem Lösungsmittel, wodurch das Verfahren kompliziert wird. Ferner treten Schwierigkeiten bei der Abtrennung des Produktes aus den Nebenprodukten auf. Es ist daher bisher kein wirtschaftlich vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben bekannt geworden.
Die Verwendung von N,N~Dimethylformamid und Ν,Η-Diinethylacetamid als Lösungsmittel bei der Acylierung ist in der US-PS 3 502 665 beschrieben«, Ferner ist die Verwendung von IT,N-Dimethylacetamid in der JA-OS (Kokai) 48 688/76 beschrieben.
Ziel der Brfladung
Es ist Ziel der Erfindung, ein neues antibakterielles Mittel bereitzustellen., sowie Verbindungen der Formel II leichter,
20806 8 ~3~ Berlin.d. 14.3.1979
AP 0 07D/208 068
in besserer Reinheit und mit hoher Ausbeute herzustellen·
Wesen der Erfindung
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) zu schaffen.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben zu schaffen, bei dem die Verbindung der Formel (I) mit einem Lösungsmittel zum Zwecke der Entfernung von ΪΓ,ΪΙ-Biraethylacetamld behandelt wird«
Erfindungsgemäß hergestellt wird das ΪΤ,Ν-Dimethylacetamid-Addukt der 7- [D(-)-<^/-(4-Äthyl-2y3-dioxo-1-piperazincarbox-.amido)-oi/ «(4-hydroxyphenyl)-acetamidoJ-3~[5~0--methyl-1,2,3, 4-tetrazolyl)-thiomethyl3-A^~cephem-4-ca.2'bonsäure der Formel (I)
sov/ie die 7-[D(-)vcO«(4-Athyl-2,3-dioxo-1 »piperazinearboxamido) - ώ - (4-hy dr oxyphenyl) -ac et amidol -3-j, 5- (1 -me thyl-1,2,3»4-tetrazolyl)-thiomethylj-A-^-Gephem-4~carbonsäure der Formel -(II).
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß bei Durchführung der Acylierung in Gegenwart von Ν,Ν-Minethylacetamid die Reaktion glatt verläuft und daß die Verbindung der Formel (I)
-4-
-4 - Berlin,d.14.3.1979 AP C 07D/208 068
in hoher Reinheit und hoher Ausbeute auskristallisiert und daß bei Behandlung der Verbindung der Formel (I) mit einem Lösungsmittel das ϊί,ΪΤ-Dimethylacetamid leicht abgespalten wird und die Verbindung der Formel (II) in hoher Reinheit und hoher Ausbeute liefert, und zwar auf eine für die technische Durchführung des Verfahrens günstige, einfache Weise» Weitere Untersuchungen haben gezeigt, daß bei Behandlung der Verbindung der Formel (II), welche die bei den herkömmlichen Verfahren gebildeten Nebenprodukte enthält, mit N,Ei-Dirnethy1-acetamid die Verbindung der Formel (I) in Form hochreiner „Kristalle anfällt und daß die Verbindung der Formel (II) als Reinprodukt bei der nachfolgenden Behandlung erhalten wird. Es wurde ferner festgestellt, daß die Verbindung der Formel (I) an sich ebenfalls eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit zeigt.
Wenn bei der Reaktion der vorliegenden Erfindung ΪΤ,Ν-Dimethylformamid verwendet wird, so beobachtet man weder eine Ausfällung der Verbindung der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch noch die Bildung eines äußerst reinen Cephalosporins der Formel (II) bei einer einfachen Behandlung des in Anwesenheit eines Lösungsmittels gebildeten Reaktionsgemisches«
Erfindungsgemäß kann die Verbindung der Formel (I) durch eines der folgenden Verfahren erhalten werden:
(a) Umsetzung des 7~Amino-3»[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylj-A^-cephem~4~carbonsäure-hydrochlorids der · Formel (III)
HCl .
1 (III)
- 5 - Berlin,d.U.3.1979 AP G 07D/208 068
mit einem reaktiven Derivat der D(-)-oG-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinearboxamido)~^O~(4-kydroxyphenyl)-essigsäure der Formel (IV)
OO
IT»C01IH-CH-C00H (IY)
/ ι
Jh
20806
in Anwesenheit von Ν,Ν-Dimethylacetamid als Lösungsmittel [Verfahren (a)];
(b) Behandlung der Verbindung der Formel (II), die nach einem bekannten Verfahren erhalten wurde, mit Ν,Ν-Dimethylacetamid [Verfahren (b)].
Ferner kann erfindungsgemäß die Verbindung der Formel (II) dadurch hergestellt werden, daß man eine nach dem Verfahren (a) oder (b) erhaltene Verbindung der Formel (I) mit einem Lösungsmittel behandelt, um das Ν,Ν-Dimethylacetamid zu entfernen.
über die Methode (a) des neuen erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben erhält man die Verbindung der Formel (II) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz auf einfache'Weise in Form eines reinen Produktes in hoher Ausbeute. Bei Anwendung der Methode (b) kann die Verbindung der Formel (II) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz leicht gereinigt werden.
Das reaktive Derivat der D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure der Formel (IV), welches als .Acylierungsmittel bei der Methode (a) eingesetzt wird, kann zuvor aus der entsprechenden Säure in Ν,Ν-Dimethylacetamid als Lösungsmittel hergestellt werden, und das so erhaltene Reaktionsgemisch kann nachfolgend bei der Acylierungsreaktion eingesetzt werden; oder das reaktive Derivat kann zuvor in einem von Ν,Ν-Dimethylacetamid verschie denen Lösungsmittel hergestellt werden und dann in der erhaltenen Form eingesetzt werden oder es kann zuvor isoliert und gereinigt werden. Bei der Herstellung des reaktiven Derivats ist es ferner möglich, zusätzlich zu Ν,Ν-Dimethylacetamid ein geeignetes Hilfslösungsmittel einzusetzen, z.B. Acetonitril, Aceton, Methylenchlorid oder Chloroform. Das im
Reaktionssystem enthaltene Hilfslösungsmittel bereitet bei der Acylierung gemäß vorliegender Erfindung keine Schwierigkeiten.
Die reaktiven Derivate der D(-)-cc-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure der Formel (IV) umfassen Säurehalogenide und Reaktionsprodukte der Verbindung der Formel (IV) mit einem Vilsmeier-Reagens. Diese reaktiven Derivate werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt. Das bei der Herstellung des Säurehalogenids oder des Vilsmeier-Reagens verwendete Halogenierungsmittel kann z.B. Phosgen, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Trichlormethyl-chlorformiat und Oxalylchlorid sein. Ein bevorzugtes reaktives Derivat der Verbindung der Formel (IV) ist das Reaktionsprodukt der Verbindung (IV) mit einem Vilsmeier-Reagens.
Die Acylierung des 7-Amino-3-[5-(i-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)-thiomethyl]-A -cephem-4-carbonsäure-hydrochlorids der Formel (III) wird durchgeführt unter Verwendung des genannten reaktiven Derivats der Verbindung der Formel (IV). Es ist ausreichend, äquimolare Mengen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (III) bei der Acylierungsreaktion einzusetzen. Es ist jedoch zu empfehlen, einen geringen Überschuß des reaktiven Derivats der Verbindung der Formel (IV) einzusetzen, um sicherzustellen, daß die nicht leicht zugängliche Verbindung der Formel (III) wirksam umgesetzt wird.
Die Acylierung wird bei einer Temperatur durchgeführt, die im allgemeinen bei etwa -40 bis etwa 3O0C, bevorzugt bei etwa -30 bis etwa O0C, liegt. Die Reaktion ist nach etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden beendet. Da es erwünscht ist, das Reaktionssystem wasserfrei zu halten, werden die Reagen» tien und die Lösungsmittel zuvor sorgfältig getrocknet und
2 0 8068 - β -
die Reaktion wird unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Ein Dehydratisierungsmittel, wie Trimethylchlorsilan, kann zugesetzt werden, um die Feuchtigkeit zu entfernen, welche im Reaktionssystem enthalten ist.
Nach der obigen Acylierung setzt man eine Base, wie Natriumhydrogencarbonat oder dergl., und Wasser zu dem Reaktionsgemisch zu und dieses wird gerührt, worauf das N,N-Dimethylacetamid-Addukt der Formel (I) in Kristallform und im wesentlichen frei von Nebenprodukten ausfällt. Diese Kristalle werden abfiltriert, wobei man das Ν,Ν-Dimethylacetamid-Addukt der Formel (I) auf einfache Weise erhält. Die am Ende der Acylierung zugesetzte Wassermenge entspricht dem 0,25- bis 2,5fachen, vorzugsweise dem 1,0- bis 1,5fachen, des bei der Reaktion eingesetzten Ν,Ν-Dimethylacetamids. Da es erwünscht ist, zu dieser Zeit den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 1 bis 3 einzustellen, wird der pH durch Zusatz einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat oder dergl., eingestellt. . ·
Die Methode (b) wird auf folgende Weise durchgeführt: Die Verbindung der Formel (II), welche Nebenprodukte enthält, wird nach einem bekannten Verfahren hergestellt, z.B. nach dem Verfahren der JA-PS 10 075/78, und wird.zu N,N-Dimethylacetamid gegeben, wobei die Verbindung der Formel (I) gebildet wird. Diese wird sodann mit Wasser vermischt und in oben beschriebener Weise gemäß Methode (a) behandelt, und dabei erhält man die äußerst reine Verbindung der Formel (i).
Die Verbindung der Formel (II) kann in Form eines. Hydrats eingesetzt werden, und zwar unabhängig davon, ob es sich um das Ausgangsmaterial oder um die angestrebte Verbindung handelt.
208068-9-
Die reine Verbindung der Formel (II) wird erhalten durch Rühren der Suspension des Ν,Ν-Dimethylacetamid-Adduktes der 7-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1 -methyl-1 ,2,3,4-tetrazolyl) · thiomethyl]-^ -cephem-4-carbonsaure der Formel (I), erhalten gemäß Methode (a) oder (b), in Wasser, einem hydrophilen, organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Acetonitril oder dergl., oder einem hydrophoben, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Benzol oder dergl., oder einem gemischten Lösungsmittel aus dem hydrophilen oder hydrophoben organischen Lösungsmittel und Wasser; oder, alternativ, dadurch, daß man zunächst das Addukt in Wasser, dem hydrophilen oder hydrophoben, organischen Lösungsmittel oder dem gemischten Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base auflöst und sodann aus der Lösung, z.B. durch Neutralisation oder Verdünnung mit Wasser, Kristalle ausfällt. Die obige · Behandlung mit Wasser oder mit einer Mischung aus Wasser und dem hydrophilen Lösungsmittel ist bevorzugt.
Die Verbindung der Formel (II) kann auf übliche Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt werden. Solche Salze sind z.B. die Alkalimetallsalze, z.B. Natriumsalze, Kaliumsalze oder dergl.; Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze, Magnesiumsalze oder dergl.; Ammoniumsalze und Salze mit pharmazeutisch verträglichen, stickstoffhaltigen, organischen Basen. Typische Beispiele solcher Basen sind Procain,. Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin und Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin.
Im folgenden wird die Erfindung, anhand von Beispielen näher erläutert.
Bei sp i e 1 1
(1) In 16 ml. N1 N-Dimethy !.acetamid werden 4,0 g D(-)-oc-(4-
Äthyl-2,3-dioxo-1~piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-
essigsäure aufgelöst. Zu der Lösung gibt man unter Kühlen bei -20 bis -22°C 2,02 g Phosphoroxychlorid während einer Zeitdauer von 10 min, und das Gemisch wird 1 h bei dieser Temperatur umgesetzt. Ein Gemisch aus 4,0 g 7-Amino-3-[5-(1-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl].-A -cephem-4-carbonsäurehydrochlorid, 12 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und 0,60 g Trimethylchlorsilan wird tropfenweise während 7 min zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei die Temperatur bei -20 bis -220C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 90 min bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird sodann auf Zimmertemperatur erwärmt und mit 3,5 g Natriumhydrogencarbonat und 28,8 ml Wasser versetzt. Dann wird das Gemisch 2 h zur Ausfällung von Kristallen gerührt. Die Mischung wird mit 1,4 ml Wasser versetzt, um das Gemisch zu verdünnen, und dann noch während 2 h bei Zimmertemperatur und während lh unter Eiskühlung gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle'werden abfiltriert, mit 8 ml wäßrigem Ν,Ν-Dimethylacetamid (enthaltend 80 Vol-% Wasser) gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,85 g N,N-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-cc-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)-thiomethyl}-Δ cephem-4-carbonsäure mit einem Fp. von 161 bis 163°C (Zers.) und in einer Ausbeute von 85,3%.
IR (KBr) cm"1:v>C = 0 1773, 1702, 1670
NMR (D2O-NaHCO3, ppm-Werte: 1,20 (3H, T, -CH2CH3), 2,11 (3H,
. CH ' S, -C-CH,), 2,94 (3H, S, -C-NC—^ ), 3,07 (3H, S,
It -> II ^ ptl
0 0 3
^ CH,
-C-N v ^), 3,20 - 4,20 (8H, M,^CHP χ 4), 3,97 (3H, " x CH ^
S, > N-CH3), 4,94 (1H, D, C5-H), 5,46 (1H, S, Ca-H), 5,66 (1H, D, C7-H), 7,09 (4H, ABq, ^C5H4).
2 0 8068
(2) Zu einem Gemisch aus 12,5 ml Acetonitril und 6,2 ml Wasser gibt man 5,5 g Ν,Ν-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido ]-3-([5-.(i-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl ^thiomethyl ]-Λ -cephem-4-carbonsäure. Zu dem Gemisch gibt man 0,50 g Natriumhydrogencarbonat, um das Addukt aufzulösen. Die erhaltene Lösung wird auf 35 C erhitzt, und 1,0 ml 6n Salzsäure werden hinzugegeben, worauf die Lösung während 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt wird. Weiße Kristalle werden ausgeschieden. Das Gemisch wird bei 35°C stehengelassen und mit 14,8 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird allmählich auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält 4,6 g 7-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure-hydrat.
Die nach obigem Verfahren erhaltene, angestrebte Verbindung enthält im wesentlichen keine Nebenprodukte, z.B. 7-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1 ,2,3,4-tetrazolyl) -
2 thiomethyl]-A. -cephem-4-carbonsäure und ein γ-lactonisiertes Produkt der Verbindung der Formel (II). Die Verbindung kann somit auf einfache Weise in Form reiner, weißer Kristalle isoliert werden. Zum Beispiel ist die Absorption der angestrebten Verbindung bei 400 mn, gemessen unter Verwendung von Wasser als Kontrollsubstanz, äußerst gering.
Beispiel 2 .
(1) In einem Gemisch aus 8 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und 1 ml Acetonitril werden 2,0 g D(-)-a-(4~Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man tropfenweise ein Gemisch aus 0,65 g Trichlormethylchlorformiat und 1 ml Acetonitril während einer Zeitdauer von 15 min bei -20 C. Nach die-
2 0 806
ser tropfenweisen Zugabe wird das Gemisch 1 h bei -20 C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird tropfenweise mit einem Gemisch aus 2,0 g 7-Amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-^ -cephem^-carbonsäure-hydrochlorid, 6 ml N,N-Dimethylacetamid und 0,3 g Trimethylchlorsilan im Verlauf von 10 min bei -200C versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 90 min bei -200C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck 30 min eingeengt, um das Acetonitril zu entfernen (15 mmHg; Badtemperatur = 300C). Zu dem Rückstand gibt man 1,2 g Natriumhydrogenkarbonat und 14 ml Wasser. Die erhaltene Lösung wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt, um die Kristalle auszufällen. Das Gemisch wird erneut mit 7 ml Wasser verdünnt und 2 h bei Zimmertemperatur und dann noch während 1 h unter Eiskühlung gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit 4 ml wäßrigem Ν,Ν-Dimethylacetamid (enthaltend 80 Vol-% Wasser) gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,50 g des Ν,Ν-Dimethylacetamid-Adduktes der 7-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-p'iperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-„6 -cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 87,1%. Der Schmelzpunkt und das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum stimmen mit den entsprechenden Daten des Produktes des Beispiels 1-(1) überein.
(2) Unter Verwendung des erhaltenen Adduktes wird die Reaktion des Beispiels 1-(2) durchgeführt, wobei man das 7-[D(-)-cc-(4-Äthyl-2,5-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A -cephem-4-carbonsäure-hydrat erhält.
Bei spiel 3
(1) Zu einer Suspension aus 2,0 g D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure in 20 ml Methylenchlorid gibt man 1,52 ml Trimethylchlorsilan. Zu dem Gemisch gibt man ferner tropfenweise unter Kühlen
BO 6 8 - 13 -
1,58 ml Triäthylamin im Verlauf von 3 min bei 10 bis 15°C. Man läßt nun die Reaktion bei der gleichen Temperatur während 1 h vonstatten gehen. Das Reaktionsgemisch wird auf -25°C abgekühlt und 0,46 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 1,66 g Oxalylchlorid werden in dieser Reihenfolge zugegeben, worauf die Reaktion während 1 h bei -20 bis -25°C durchgeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird von dem Lösungsmittel durch Destillation bei vermindertem Druck befreit. Der Rückstand wird in 8 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid aufgelöst, und die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer zuvor gekühlten Lösung aus 2,0 g 7-Amino-3-[ 5- (.1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethylJ-Δ5-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid in 6 ml Ν,Ν-Dimethyle acetamid im Verlauf von 4 min bei -20 bis -22°C gegeben. Die Reaktion findet sodann während 90 min bei -20 bis -22°C statt. Das Reaktionsgemisch wird sodann auf Zimmertemperatur gebracht und mit 14 ml Wasser verdünnt, worauf der pH des verdünnten Gemisches mit Natriumhydrogencarbonat auf 2 eingestellt wird. Die Mischung wird 2h gerührt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Zu dem Gemisch gibt man nochmals 7 ml Wasser, worauf dieses 2 h bei Zimmertemperatur und dann 1 h unter Eiskühlung gerührt wird. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit 4 ml wäßrigem Ν,Ν-Dimethylacetamid (enthaltend 80 Vol-% Wasser) gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,25 g des Ν,Ν-Dimethylacetamid-Adduktes der 7-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-^^-cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 80,8%. der Schmelzpunkt, das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum stimmen mit den entsprechenden Daten der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung überein.
(2) Zu 20 ml wäßrigem Methanol (enthaltend 80 Vol-% Wasser) gibt man 2,0 g des Ν,Ν-Dimethylacetamid-Adduktes der 7-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-
£uau6ö -14 -
thiomethyl]-A -cephem-4-carbonsäure. Das Gemisch wird 1h bei Zimmertemperatur und dann 1 h unter Eiskühlung gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,72 g 7-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyi)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A^-cephem-4-carbonsäure-hydrat in einer Ausbeute von 95,0%.
B e i s pi el 4
(1) Eine Lösung wird hergestellt durch langsame Zugabe von 2,91 g.7-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-cc-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-i,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]- A -cephem^-carbohsäure-hydrat, erhalten nach dem Verfahren des Beispiels der JA-OS 70 788/76, zu 12 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid. Zu der Lösung, welche bei 40 bis 45°C gehalten wird, gibt man tropfenweise 18 ml Wasser. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und 12 h bei dieser Temperatur und dann noch 1 h unter Kühlung gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 3,0 ml gekühltem, wäßrigem Ν,Ν-Dimethylacetamid (enthaltend 80 Vol-% V/asser) gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,03 g des N,N-Diraethylacetamid-Adduktes der 7-[D(-)-cc-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A -cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 94,4%. Der Schmelzpunkt und das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum stimmen überein mit den entsprechenden Daten der Verbindung des Beispiels 1-(1).
(2) Unter Einsatz des erhaltenen Adduktes wird die Reaktion des Beispiels 1-(2) wiederholt. Man erhält das 7-[D(-)-Ct-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl) -acetamido ]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]- Λ, -cephem-4-carbonsäure-hydrat.
Claims (1)
- -15 - ' AP C 07 D/208 068Erfindungsanspruch1, Verfahren zur Herstellung von 7~£D(-)-et-(4-Äthyl-2,3~ dioxo-1-piperazinocarboxaraido)-i^'-(4-hydroxyphenyl)-acetamidoJ-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylJ-ά cephem-4-carbonsaure der Formel (II)l_/-GUilHT-üü"'—rr.l 1: X- (II)'0Hc-N Jsr-COHH-OH-COKH— 2 5 \/COOHOH
dadurch gekennzeichnet, daß mana) das HjN-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[d(-)-&-(4-Athy 1-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-C^-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]--3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylj - Δ ^-cephem-4-carbonsäure der Formel (I)IT -COIiH-CH-GOxJH-OJ 6' C'OOH - n\CH3 (I)onmit einem Lösungsmittel umsetzt, um das N,IT-Dimethyl~ acetamid zu entfernen, odevb) die Verbindung der Formel (III)COOHAP C 07 D/208 068mit einem reaktiven Derivat der Verbindung der Formel (IY) ^OC2H5"1l_/11 -COiTH-CH-COOH - (IV)in -Anwesenheit von Ν,ϊΓ-Dimethylacetamid als Lösungsmittel umsetzt und nachfolgend die erhaltene Verbindung der Formel-I Έ -CONh-CH-CONHCOOHmit einem Lösungsmittel umsetzt, um das N,N-Dimethylacetamid zu entfernen oderc) die Verbindung der Pormel (II), welche nach einem herkömmlichen Verfahren erhalten würde, mit ΪΓ,Ν-Dimethylacetamid behandelt, um das ΙΤ,ΙΤ-Dimethylacetamid-Adduktes der 7-jj)(-) -^-(4-Äthyl)-2,3-dioxo-1-pipera2incarboxamido)-^' -(4-hydroxyphenyl)-acetamidoJ-3-[5-(1-niethyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethylj-^ -cephem-4-carbonsäure der Formel (I)3' -'t?- AP C 07 D/208 068zu erhalten, gefolgt von einer Behandlung des ΙΤ,ϊΓ-Dimethylacetamid-Adduktes der Formel (I) mit einem Lösungsmittel zur Entfernung des Η,ΐϊ-Diiiiethylacetamids·2c Verfahren nach Punkt 1 b, gekennzeichnet dadurch, daß man als reaktives Derivat der Verbindung der Formel (IV) ein Säurehalogenid der "Verbindung der Formel (IV) oder das Reaktionsprodukt der Verbindung der Formel (IV) mit einem Vilsmeier-Reagens einsetzt,3. Verfahren nach einem der Punkte 1 b, gekennzeichnet dadurch, daß man als reaktives Derivat der Verbindung der Formel (IV) das Reaktionsprodukt der Verbindung der For-• mel (IV) mit einem Vilsraeier-Reagens einsetzt,4· Verfahren nach einem der Punkte 1 b, gekennzeichnet dadurch, daß man die Acylierungsreaktion bei einer Temperatur im Bereich von -40° bis 30 0C durchführt,5β Verfahren nach Punkt 1b,, gekennzeichnet dadurch, daß man die erhaltene Verbindung der Formel (I) zur Entfernung des NjlJ-Dimethylacetamids mit Wasser, einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, einem hydrophoben organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus Wasser und einem hydrophilen oder hydrophoben organischen Lösungsmittel behandelte6» Verfahren nach Punkt 5» gekennzeichnet dadurch, daß man als Lösungsmittel V/asser oder ein Geraisch aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel einsetzt, ·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52115127A JPS6056718B2 (ja) | 1977-09-27 | 1977-09-27 | セフアロスポリンの製法 |
| JP52115126A JPS6056717B2 (ja) | 1977-09-27 | 1977-09-27 | セフアロスポリンのｎ，ｎ−ジメチルアセトアミド付加体及びその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD141835A5 true DD141835A5 (de) | 1980-05-21 |
Family
ID=26453712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD78208068A DD141835A5 (de) | 1977-09-27 | 1978-09-25 | Verfahren zur herstellung eines cephemcarbonsaeure-adduktes |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4237280A (de) |
| AR (1) | AR223653A1 (de) |
| AT (1) | AT362502B (de) |
| AU (1) | AU513336B2 (de) |
| CA (1) | CA1102309A (de) |
| CH (1) | CH637967A5 (de) |
| DD (1) | DD141835A5 (de) |
| DE (1) | DE2841706C2 (de) |
| DK (2) | DK164705C (de) |
| ES (1) | ES473692A1 (de) |
| FI (1) | FI71743C (de) |
| FR (1) | FR2409270A1 (de) |
| GB (1) | GB2005676B (de) |
| HU (1) | HU177912B (de) |
| IL (1) | IL55607A (de) |
| IN (1) | IN149604B (de) |
| MX (1) | MX5571E (de) |
| NL (1) | NL7809736A (de) |
| PT (1) | PT68594A (de) |
| SE (2) | SE436360B (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100388108B1 (ko) * | 2000-08-11 | 2003-06-18 | 주식회사종근당 | 세팔로스포린계 항생제 중간체 신규 제조방법 |
| CN102532168A (zh) * | 2011-12-27 | 2012-07-04 | 山东鑫泉医药有限公司 | 头孢哌酮酸的合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| US3714157A (en) * | 1970-10-23 | 1973-01-30 | Bristol Myers Co | PROCESS FOR THE DECOLORIZATION OF 7-[ alpha -(4-PYRIDYLTHIO)ACETAMIDO]CEPHALOSPORANIC ACID |
| US3781282A (en) * | 1971-01-20 | 1973-12-25 | W Garbrecht | Cephalosporin process and product |
| US4112090A (en) * | 1974-05-09 | 1978-09-05 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| US3954745A (en) * | 1974-09-12 | 1976-05-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing cefazolin |
| US4117126A (en) * | 1975-04-03 | 1978-09-26 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives |
| US4037922A (en) * | 1975-07-07 | 1977-07-26 | Corning Glass Works | Optical waveguide cable |
| US4064345A (en) * | 1975-12-12 | 1977-12-20 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins derivatives 7-cyclized α-amino-3-heterothio |
| US4145418A (en) * | 1976-01-06 | 1979-03-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine substituted cephalosporins |
| US4103008A (en) * | 1976-04-07 | 1978-07-25 | Ishimaru Toshiyasu | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives |
-
1978
- 1978-06-26 AR AR273853A patent/AR223653A1/es active
- 1978-09-18 IN IN1020/CAL/78A patent/IN149604B/en unknown
- 1978-09-18 AU AU39923/78A patent/AU513336B2/en not_active Expired
- 1978-09-20 IL IL55607A patent/IL55607A/xx unknown
- 1978-09-22 FR FR7827249A patent/FR2409270A1/fr active Granted
- 1978-09-25 US US05/945,346 patent/US4237280A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-25 DE DE2841706A patent/DE2841706C2/de not_active Expired
- 1978-09-25 CH CH996678A patent/CH637967A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-09-25 FI FI782912A patent/FI71743C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-25 GB GB7838036A patent/GB2005676B/en not_active Expired
- 1978-09-25 CA CA312,056A patent/CA1102309A/en not_active Expired
- 1978-09-25 DD DD78208068A patent/DD141835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-26 SE SE7810106A patent/SE436360B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-09-26 ES ES473692A patent/ES473692A1/es not_active Expired
- 1978-09-26 PT PT68594A patent/PT68594A/pt unknown
- 1978-09-26 NL NL7809736A patent/NL7809736A/xx active Search and Examination
- 1978-09-26 AT AT693878A patent/AT362502B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-26 HU HU78TO1098A patent/HU177912B/hu unknown
- 1978-09-26 DK DK426778A patent/DK164705C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-09-27 MX MX787431U patent/MX5571E/es unknown
-
1979
- 1979-08-24 US US06/069,545 patent/US4304909A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-11-11 SE SE8306226A patent/SE447732B/sv not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-06 DK DK197391A patent/DK164405C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2462736C2 (de) | 7-Aminothiazolylacetamido-3-cephem-4-carbonsäuren und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE2416449C2 (de) | Penicilline und ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen | |
| DE2439880C3 (de) | (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7- [2-(fur-2-yl)-2methoxyiminoacetamido] -ceph-S-em^carbonsäure und Verfahren zur ihrer Herstellung | |
| DE2362816A1 (de) | Mit heterocyclischer acylgruppe substituierte cephalosporinderivate | |
| DE2735454A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-chlorcephemverbindungen | |
| DE2607064C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen | |
| DE1670113B2 (de) | Ester der 6-aminopenicillansaeure und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2527653B2 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2225694A1 (de) | Cephalosporinverbindungen und Ver fahren zu deren Herstellung | |
| DD141835A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines cephemcarbonsaeure-adduktes | |
| DE2225149A1 (de) | Neue Oxofurylesterdenvate von Penicillin und Cephalosporin | |
| DE2534926A1 (de) | Sauerstoffanaloge von cephalosporinen | |
| DE2700271A1 (de) | Thienopyridinderivate | |
| DE2333256A1 (de) | Halogenpenam- und halogencephamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2559913C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten | |
| DE2540374A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cefazolin | |
| DE2203653A1 (de) | Cephalosporincarbamate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2429166A1 (de) | Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeurefunktion eines 7-(amidsaeure)cephalosporins | |
| DE2544243A1 (de) | Cephalosporansaeurederivate | |
| AT309684B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen und Cephalosporinen | |
| DE2550151A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2429184A1 (de) | Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeuregruppe eines 7-(amidsaeure)cephalosporins oder 6-(amidsaeure)-penicillins sowie dazu geeignete verbindungen | |
| DE1670091C3 (de) | Derivate der 6-Aminopenicillansäure und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT366386B (de) | Verfahren zur herstellung von cephalexin-monohydrat | |
| DE2161420A1 (de) | Penicillinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |