DE2416449C2 - Penicilline und ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen - Google Patents
Penicilline und ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller InfektionenInfo
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Description
(D
CH3
-CONH — CH- CONH—, /'
μ-
COOH
Der heterocyclische aromatische king A trägt eine
Hydroxylgruppe, vorzugsweise in der Stellung benachbai t zu dem Kohlenstoffatom, an das die 6-(«-Acylamidoacylamido)-penicillansäuregruppe der allgemeinen
Formel Ia
(Ia)
CH3
COOH
gebunden ist, in der R die vorstehende Bedeutung hat 65 Verbindungen, in denen der heterocyclische aroma ti-
wie einer Keto-Enol-Form, vorliegen kann, kann sie viel weniger antibakteriell wirksam und zeigen nur die
auch in der Ketoform vorliegen. Die entsprechenden gleiche geringe Wirksamkeit der in der US-PS 34 33 784
beschriebenen Verbindungen gegen Pseudomonaä und andere gramnegative Baterien.
Die Salze der Penicilline der allgemeinen Formel I
können sich von anorganischen oder organischen Basen ableiten. Spezielle Beispiele far die Salze sind die
Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium- und Magnesiumsalze, die Diäthylammonium-, Triäthylammonium-,
N.N'-Dibenzyläthylendiammonium-, Diäthanolammonium-, PyrroUdinium-, Morpholinium- und Procainsalze.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch das nachfolgende
Reaktionsschema A erläutert
Η,Ν-τ (
CH3
ißrf
(II)
H2N-CH-CONH-I (
ι—N—'
CH3
CH3 COOX (HI)
-Sn/
CH3
COOX
(IV)
Η —Ο —A—CONH —CH-CONH—! ('
O CO( CH3
COOH
In den allgemeinen Formeln bedeutet X eine Phenacylgruppe, die gegebenenfalls einen Substituen- so
ten, wie ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder einen niederen Alkoxyrest am Benzolring trägt A und R
haben die vorstehende Bedeutung.
55
a) ein S-Aminopenicillansäurephenacylester oder sein
Salz mit einer Säure der allgemeinen Formel II wird mit einer Carbonsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat der allgemeinen Formel V
R'
N —CH-COOH (V)
/ I
R" R
in der R' und R" ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten und R die vorstehende Bedeutung hat, acyliert Aus der erhaltenen
Verbindung der allgemeinen Formel VI
R'
N — CH- CONH—, ('
CH3
R"
\
N
CH3 COOX (Vl)
in der R, R', R" und X die vorstehende Bedeutung haben, wird die gegebenenfalls vorhandene Aminoschutzgruppe in an sich bekannter Weise abspalten.
b) Das erhaltene 6-(a-AminoacyIamido)-derivat der
allgemeinen Formel III oder sein Salz wird mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VII
oder deren reaktionsfähigem Derivat in der A die vorstehende Bedeutung hat acyliert ι ο
c) Der erhaltene e^a-AcylamidoacylamidoJ-penicU-lansäurephenacylester der allgemeinen Formel FV
wird in einem inerten Lösungsmittel mit einer Base umgesetzt
15
Die Stufe (a) kann nach bekannten Methoden, wie sie
beispielsweise zur Synthese von Peptiden, Penicillinen und Cephalosporinen angewendet werden, in einem
inenen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform,
Aceton, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Acetonitril, Methylisobutylketon oder Toluol, durchgeführt werden. Das reaktionsfähige Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel V kann in beliebiger
Form vorliegen, wenn es als Acylierungsmittei wirkt Spezielle Beispiele für reaktionsfähige Derivate sind
Säurehalogenide, Säureazide, Säureanhydride, gemischte Anhydride, reaktionsfähige Amide, Ester und
Thioester. Liegt die Säure der allgemeinen Formel V in freier Form vor, dann wird die Umsetzung im
allgemeinen in Gegenwart eines Enzyms, eines Carbodiimids, wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, eines Isoxazoliumsalzes, wie dem Woodward-Reagenz, oder
ähnlicher Verbindungen durchgeführt
Falls R' und R" Wasserstoffatome darstellen, wird die
Carbonsäure der allgemeinen Formel V vorzugsweise in -35
Form eines Salzes, wie des Hydrochloride, eingesetzt.
Als Aminoschutzgruppe kann eine der üblichen Gruppen eingesetzt werden. Wenn R' ein Wasserstoffatom darstellt kann R" eine Carbonylvinylgruppt (vgL
JP-PS 15 947/1967, JP-PS 28 189/1970, JP-PS 41554/
1971; Angew. Chem., Bd. 76, 342), eine o-Nitrophenylthiogruppe (vgL JP-PS U 073/1967, JP-PS 22 589/1972),
eine p-Toluolsulfonyläthoxycarbonylgruppe (vgL JP-PS
17 193/1968), eine Carbobenzyloxygruppe (vgL JP-PS 16 277/1961) oder eine ähnliche Gruppe darstellea R'
und R" können auch eine Schiffsche Base (vgL JP-PS 24 780/1965) bilden.
Die Stufe (b) wird in gleicher Weise wie die Acylierung in Stufe (a) durchgeführt, wobei die unter (a)
genannten Lösungsmittel geeignet sind. Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure können die unter (a)
genannten Derivate verwendet werden.
Wenn die Carbonsäure in Form eines gemischten Anhydrids eingesetzt werden soll, ist folgendes Verfahren zweckmäßig:
1 Moläquivalent der Carbonsäure der allgemeiner.
Formel VII wird in Gegenwart »on 2 Moläquivalenten einer Base mit 2 Moläquivalenten eines niederen
Alkoxycarbonylhalogenids, wie Chlorameisensäureäthylester oder -isobutylester, oder eines niederen
aliphatischen Carbonsäurehalogenide, wie Pivaloylchlorid, zum Anhydrid der allgemeinen Formel VIII
umgesetzt in der Z eine Acylgruppe darstellt und A die vorstehende Bedeutung hat
Bei Verwendung des so erhaltenen gemischten Säureanhydrids zur Amidierung nach Stufe (b) erhält
man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
V
\
(IX)
CH3
in der A, R, X und Z die vorstehende Bedeutung haben,
die durch Behandeln mit einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat Natriumhydroxid, wäßriges Ammoniak, Triethylamin, Dimethylamin oder Kalium-2-äthylhexanoat, in
das Amidoderivat IV überführt
Die Abspaltung des Restes Z aus der Verbindung der allgemeinen Formel IX kann auch gleichzeitig mit der
Abspaltung der Pheracylgruppe in der nachfolgenden Stufe (c) erreicht werden.
Wenn die Carbonsäure der allgemeinen Formel VlI der Keto-Enol-Tautomerie unterliegt und ihre Carboxylgruppe und ihre Hydroxylgruppe an ein gemeinsames Atom gebunden sind, kann die Carbonsflure in
Gegenwart von etwa 2 Moläquivalenten eines Saureacceptors mit einer äquimolaren Menge Phosgen zu einem
cyclischen Säureanhydrid der allgemeinen Formel X
O
:=o
(X)
umgesetzt werden, in der A die vorstehende Bedeutung
COOX
hat Anstelle von Phosgen können auch Thionylchlorid,
Phosphortrichlorid oder ähnliche Verbindungen einge
setzt werden. Die erhaltenen cyclischen Säureanhydride
können für die vorstehend genannte Amidierung in gleicher Weise eingesetzt werden.
In der Stufe (c) wird in der nach (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IV die Phenacyl
gruppe durch Umsetzen mit einer Base in einem inerten
Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, DimethyL-ulfoxid, Tetramethylsulfon, Hexamsthylphosphorsäuretriamid, Aceton, Acetonitril, Dioxan,
Tetrahydrofuran, Äthanol, Isopropanol oder Wasser,
5j vorzugsweise bei Raumtemperatur oder tieferer Temperatur, abgespalten. Beispiele für verwendbare Basen
sind Natriumthiophenoxid, Natriumthio-p-chlorphenoxid, Natriumthiomethoxid, Natriumthioäthoxid, Natriumthiopropoxid, Natriumthioisopropoxid, Natriumthio-
butoxid, Natri-mthioisobutoxid, Natriumthio-tert-butoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriumhydrogensulfid; bevorzugte Basen sind Natriumthiophenoxid, Natriumthio-p-chlorphenorid und Natriumthioalkoxid. Das Molverhältnis des Phenacylesters der
allgemeinen Formel IV zur Base kann im allgemeinen im Bereich von 1 :1 bis 1 :3 liegen.
Das Penicillin der allgemeinen Formel I wird normalerweise als Salz erhalten, das gegebenenfalls
durch Behandeln mit einer Säure in das entsprechende freie Penicillin überführt wird.
Die verfahrensgemäß eingesetzten 6-Aminopenicil-
lansäurephenacylester der allgemeinen Formel II können beispielsweise durch Umsetzen von Benzylpenicillansäurephenacylester,
der nach der US-PS 26 50 218 hergestellt wird, mit einem Phosphorhalogenid, Behandeln
des erhaltenen Iminohalogenids mit einem niederen aliphatischen Alkohol und nachfolgender
Hydrolyse des erhaltenen iminoäthers hergestellt werden. Diese Reaktionen werden durch nachfolgendes
Reaktionsschema B erläutert.
Reaktionsschema B
CHjCONH—: ('
CH3
CH3
COOX
(χι)
X'
-CH2C =
CH3
CH3
COOX
(XU)
R'
CH3
CHj
COOX
(XIIO
H2N
(ID
CH3
COOX
In den allgemeinen Formeln bedeutet X' ein Halogenatom und R'" einen niederen Alkoxyrest und X
hat die vorstehende Bedeutung.
Die Umsetzung des Benzylpenicillansäureesters der
allgemeinen Formel XI wird in Gegenwart eines Säureacceptors, wie N-Methyimorpholin, Pyridin, N1N-Dimethylanilin
oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichloräthan, Dichlor-
methan, TrichJoräthylen oder Toluol, vorzugsweise bei
Temperaturen von O bis - 50° C mit einem Phosphorha logenid, wie Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychiorid oder Phosphortrichlorid,
durchgeführt Der Säureacceptor wird im allgemeinen in Mengen von 3 bis 5 Moläquivmlenten auf 1 Mol
Fnospaornwogcüki verwendet.
Die nachfolgende Umsetzung des erhaltenen Iminohalogenids der allgemeinen Formel XII mit einem
niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanoi, n-Propanol oder n-Butanol, wird vorzugsweise bei
Temperaturen von 0 bis -500C in Gegenwart eines
Säureacceptors, wie N-Methylmorpholin, gegebenenfalls unter Zugabe eines Erdalkalimetallcarbonats,
durchgeführt
Die Hydrolyse des erhaltenen Iminoäthers der allgemeinen Formel XIII wird in Gegenwart einer Base
durchgeführt Beispielsweise wird der Iminoäther mit Wasser, vorzugsweise mit einer verdünnten wäßrigen
alkalischen Lösung, wie Natriumhydroxid oder Ammoniumhydroxid, vermischt, das erhaltene Gemisch auf
einen pH-Wert von 4 bis 7 eingestellt und unter
Eiskühlung gerührt Die organische Phase wird^ abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure oder einer anderen
Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, versetzt und das
Gemisch unter Eiskühlung gerührt Man erhalt das
entsprechende Salz des 6-Aminopenicillansäurephanacylesters
der allgemeinen Formel (II) als Fällung. Wegen der hohen Reinheit des so erhaltenen Salzes ist
eine weitere Reinigung nicht nötig. Das Verfahren zur Herstellung vow Penicillinen der allgemeinen Formel I
beruht auf der Verwendung von 6-Aminopenicillinsäurephenacylester
der allgemeinen Formel II als Ausgangsverbindung. Durch die Verbindung dieser Ester
erhrr·: das Verfahren den Vorteil, die Penicilline I nach
einfachen Methoden in guten Ausbeuten und hoher Reinheit zu liefern.
Der Ausdruck »niederer Alkylrest« bedeutet sowohl
unverzweigte als auch verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-,
Amyl- und Isoamylgruppe. Ähnlich ist der Ausdruck »niederer« im Zusammenhang mit niederen Alkoxyresten,
zu verstehen. Als Halogenatome kommen Fluor-, ·-. Qpnm. iin/4 Irwlatrvfi
ι Prncrp
Herstellung von
6-Aminopenicillansäurephenacylester
6-Aminopenicillansäurephenacylester
Herstellung von
e-Aminopenicillansäure-p-nitrophenacylester
e-Aminopenicillansäure-p-nitrophenacylester
Gemäß Beispiel A werden aus 4,97 g Benzylpenicillansäure-p-nitrophenacylester
2,9 g der Titelverbindung in Form des Benzolsulfonats hergestellt.
ίο Beispiel D
Herstellung von
6-Aminopenicillansäure-p-methoxyphenacylester
6-Aminopenicillansäure-p-methoxyphenacylester
Gemäß Beispiel A werden aus 430 g Benzylpenicillansäure-p-methoxyphenacylester
2,7 g der Titelverbindung in Form des Benzolsulfonats hergestellt.
20
25
9,60 g Phosphorpentoxid werden innerhalb 5 Minuten portionsweise unter Rühren in ein auf —25° C
abgekühltes Gemisch aus 18,1 g Benzylpenicillansäurephenacylester, 8,% ml N-Methylmorpholin und 200 ml
Dichlormethan eingetragen, und das Rühren wird 30 Mimten bei -18 bis -10°C fortgesetzt Nach dem
weiteren Abkühlen des Gemisches auf -250C wird innerhalb 5 Minuten ein Gemisch aus 320 ml Methanol
und 8,96 ml N-Methylmorpholin eingetropft und das Rühren 2 Stunden bei -17 bis -10° C fortgesetzt
Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Eisbad erwärmen gelassen, in 640 ml einer gesättigten wäßrigen
Natriumchloridlösung eingegossen und mit 1 η Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,0 bis 6,5
eingestellt Die wäßrige Schicht wird voji der Dichlormethanschicht
getrennt und mit 500 ml Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird mit der Dichlormethanschicht
vereinigt, mit einer Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit einer gesättigten wäßrigen
Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Abkühlen im Eisbad
werden 20 ml 2n Salzsäure zugegeben, die ausgefallenen weißen Kristalle abfiltriert, mit Äthylacetat und Äther
gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet Ausbeute 7,84 g des Hydrochlorids der Titelverbindung
vom F. 155 bis 157°C(Zers.).
Falls die organische Lösung anstelle von Salzsäure mit einer Lösung von p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
in Aceton versetzt wird und anschließend Diäthylätber bis zur Trübung zugesetzt und die erhaltene Mischung
15 bis 18 Stunden bei 0 bis 3° C stehengelassen wird,
erhält man das Toluolsulfonat der Titelverbindung vom F. 132°C(Zers.)
60
Herstellung von
6-Anünopenicillansäure-p-brornphenacylester
6-Anünopenicillansäure-p-brornphenacylester
Gemäß Beispiel A werden aus 531 g Benzylpenicillansäure-p-bromphenacylester
2,1 g der Titelverbindung in Form des Hydrochlorids vom F. Ί50 bis i56°C
(Zers.) hergestellt
!.Herstellung von
4-Hydroxy-1 ,S-naphthyridin-S-carbonylchloridhydrochlorid
13 g 4-Hydroxy-l^-naphthyridin-3-carbonsäure werden
tropfenweise unter Rühren in ein Gemisch aus 0,73 g Dimethylformamid und 1,56 g Thionylchlorid in
Benzol gegeben. Die Umsetzung wird während 3 Stunden bei 40 bis 85° C durchgeführt Die erhaltenen
Kristalle werden abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet Ausbeute 237 g
der Titelverbindung in einer Reinheit von 963 Prozent; F.>350°C
2. Herstellung von
4-Hydroxy-lf5-naphthyridin-3-carbonslure-N-
succinimidester
43,2 g der nach (1) erhaltenen Verbindung werden tropfenweise zu einem Gemisch aus 22,2 g N-Hydroxysuccinimid,
35,5 g Triethylamin und 800 n,r Dimethylformamid gegeben, und das erhaltene Gemisch
wird unter Rühren langsam steigernd auf 60° C erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt
Nach Zugabe von 1,77 g Triäthylamin wird das Gemisch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur weitergerührt
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf etwa 30° C werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert und mit
Dichlormethan und Aceton gewaschen. Ausbeute 34,2 g der Titelverbindung vom F. 310 bis 31Γ C (Zers.).
Herstellung von
3-Hydroxypyridazin-4-carbonsäurep-nitrophenylester
Zu einer bei 400C hergestellten Lösung von 1,40 g
S-Hydroxypyridazm^carbonsäure in 20 ml Pyridin
werden tropfenweise 232 g Trifhioressigsäure-p-nitrophenylester
gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei einer Temperatur von 40 bis 50° C gerührt
und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird mit Chloroform und Aceton gewaschen und getrocknet Ausbeute
£21 g der Titelverbindung vom F. 233° C (Zers.).
(a) Herstellung von
6-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetamidoj-penicillansäurephenacylester
2,73 g Natrium-N-(2-methoxycarbonyl-l-methylvinyty-D-a-amino-i.M-cyciohexadienylJ-acetat
werden gemäß Beispiel 1 (aj in 3,3 g des Hydrochloride der Titelverbindung überführt. Ebenso werden 2,08 g
D-«-( 1,4-cyclohexadienyl)-glycylchloridhydrochlorid in
4,19 g des Hydrochlorids der Titelverbindung überführt.
(b) Herstellung von
6-[D-2-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonamidoJ^-iM-cyclohexadienyl)-
acetamido]-penicillansäure der Formel XIX
OH
CONH — CH —CONH-, ( S χ
ι I I χ
O (
CH3
(XIX)
CH3
COOH
COOH
3,10 g 4-Hydroxy-l,5-naphtyridin-3-carbonsäure-N-succinimidester
werden zu einem Gemisch aus 5,05 g der nach a) erhaltenen Verbindung, 2,02 g Tnäihy!s~;r.
und 50 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 5stündigem Rühren wird das Gemisch in einem Eisbad gekühlt
und mit 200 ml lprozentiger Natriumbicarbonatlösung versetzt Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert mit
Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach Behandlung gemäß Beispiel 1 ergibt das
erhaltene Produkt 4,6 g der Titelverbindung in Form des
Natriumsalzes.
In entsprechender Weise werden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
R — H—O—A—
OH
OH
wnyV
CH3
\
\
CH3
Die minimale Hemmkonzentration der nach den vorstehenden Beispielen erhaltenen Verbindungen und der in
der US-PS 34 33 784 beschriebenen Verbindungen A und B.
Verbindung A
CONH — CH —CONH-T ^
I—N"
CH3
^CH3 COONa
Verbindung B
CONH-
OC2H5
-CH-CONH—j / S \/
CH3
COONa
gegenüber verschiedenen pathogenen Keimes, ist in Tabelle II zusammengefaßt
13 | Escherichia | 24 | 16 449 | GN2425 vulgaris HX19 | 14 | Pseudomonas | |
coli NIHJ | <0,05 | aeruginosa 104 | |||||
Tabelle II | 1,56 | 0,2 | 1,56 | ||||
Beispiel | 12,5 | y/ml | 0,05 | Klebsieila | 3,13 | ||
1,56 | Proteus mira- Proteus | 0,39 | pneumoniae 602 | 3,13 | |||
Minimale Hemmkonzentration, | 100 | bilis | 12,5 | 3,13 | 50 | ||
1 | Staphylococcus | 50 | 3,13 | 0,78 | 200 | 100 | |
2 | aureus 209P | 12,5 | 25 | 6,25 | 50 | ||
3 | 0,39 | 1,56 | 50 | ||||
Verbindung A | 1,56 | 50 | 25 | ||||
Verbindung B | 0,78 | 100 | >200 | ||||
Carbenicillin | 0,78 | 0,78 | |||||
0,39 | |||||||
0,78 | |||||||
Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle III und IV zusammengefaßt.
Nachstehend werden die Ergebnisse von Vergleichsversuchti)
mit zwei Verbindungen der Erfindung und drei bekannten N-Acylderivaten des Ampicillins in vitro
und in vivo mitgeteilt. Als Problemkeim wurde Pseudomonas aeruginosa verwendet. Es wurde die
MHK. im Standard-Reihenverdünnungstest (2fach abgestufte Wirkstoff mengen) nach 18- bis 20stündiger
Inkubation bei 37° C bestimmt Zum Beimpfen von Herzinfusions-Agar wird eine 10~2fache Verdünnung
einer 18 Stunden bei 370C inkubierten Kultur in Tryptosoya-Medium verwendet
Die EE>5o-Werte wurden an der infizierten Maus bestimmt Für jede Dosis wurden 6 männliche Mäuse
des ICR-Stammes mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g verwendet Die Mäuse werden intraperitoneal mit
dem Testkeim suspendiert in 5prozentiger Mucinlösung in solcher Menge infiziert, daß sämtliche unbehandelten
Mäuse innerhalb von 48 Stunden sterben. Die zu untersuchende Verbindung wird subcutan 1, 3 und 6
Stunden nach der Belastungsinfektion gegeben. Die Gesamtzahl der überlebenden Mäuse wird 1 Woche
nach der Infektion bestimmt Durch Probit-Analyse wird die ED50 berechnet. Es wurden folgende Verbindungen
verwendet:
Testverbindung
Strukturformel
Anmerkungen
CONH-CHCONH
CH3
US-PS 34 33 784
CONH
US-PS 34 33 784
COONa
HN N —CONH — CHCONH
DE-OS 21 04 580
15
Fortsetzung
16
Strukturformel Anmerkungen
OH
/\—CONH- CHCONH
CH3
OH
1 OH
CH3
COONa
CHCONH
CH3
CH,
Π COONa
Erfindung Beispiel
Erfindung Beispiel
Tabelle III MHK (iig/ml)
Testkeim
Testverbindung Nr.
12 3 4
Pseudomonas aeruginosa
50 100 12,5 3,13 1,56
Tabelle IV ED50 (mg/kg)
Testkeim
Testverbindung Nr.
12 3 4
Pseudomonas aeruginosa >100 >100 >50 15
Claims (2)
- CH3Patentansprüche: 1. Penicilline der allgemeinen Formel IH — O—A— CONH- CH- CONH—, f^X^\-H CHlO COOHin der entweder R eine mit einer Hydroxylgruppe substituierte Phenylgruppe und A einen gegebenenfalls durch einen Ci_4-Alkylrest substituierten Pyridin-, Pyrimidin- oder Pyridazinring bedeuten oder R eine Cyclohexadienylgruppe und A einen gegebenenfalls durch einen Ci _4-Alkylrest oder eineDi-(Ci _4-alkyl)-aminogruppe substituierten Pyridin-, Pyridazin- oder Naphthyridinring darstellen, und is ihre Salze.
- 2. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.Es ist bekannt, daß Penicilline das Wachstum verschiedener grampositiver und gramnegativer Bakterien hemmen und deshalb zur Behandlung von durch diese Bakterien verursachten Infektionen eingesetzt werden. Die meisten Penicilline haben jedoch keine nennenswerte antibakterielle Wirkung gegen Pseudomonas und nur wenige weisen eine breite Wirkung gegen verschiedene grampositive und gramnegative Bakterien, einschließlich Pseudomonas, auf. Andererseits nimmt die Zahl der durch Pseudomonas verursachten Infektionen ständig za Neu auf dem Markt erschienene Penicilline, wie »Carbenicillin« und »Sulbenicillin«, sind zwar zur Behandlung von durch Ps'.udomonas verursachten Infektionen wirksam, jedoch nicht ausreichend aktiv.In der US-PS 34 33 784 sind einige N-Acylderivate des a-Aminobenzylpenicillins (Ampicillin) beschrieben, die nach der Standard-Testmethode eine minimale Hemmkonzentration von 125 bis 250y/ml gegen Pseudomonas pyocyanea A oder R 59 aufweisen. DieH —O —A—CONH —CH-CONHin der entweder R eine mit einer Hydroxylgruppe substituierte Phenylgruppe und A einen gegebenenfalls durch einen Ci-4-AlkyIrest substituierten Pyridin-, Pyrimidin- oder Pyridazinring bedeuten oder R eine Cyclohexadienylgruppe und A einen gegebenenfalls durch einen Ci-4-Alkylrest oder eine Di-(Ct -4-alkyl)-aminogmppe substituierten Pyridin-, Pyridazin- oder Wirksamkeit der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen gegen Pseudomonas ist jedoch nicht so hoch, auch die antibakterielle Wirkung gegen andere gramnegative Bakterien ist ziemlich gering. FGr die Therapie sind daher die N-Acylderivate des Ampicillins weniger wertvoll als das Ampicillin selbstSchließlich ist aus der DE-OS 2104 580 das D-<x-(Imidazolidin-2-on-1 -yl-carbonylaminoj-benzylpenicillin bekannt Auch diese Verbindung hat noch einen unbefriedigenden MHK-Wert gegenüber Pseudomonas aeniginosa.Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bestimmte Penicilline mit breitem antibakteriellen Wirkungsspektrum und hoher Wirksamkeit gegen grampositive und gramnegative Bakterien, einschließlich Pseudomonas, zu schaffen, die frei von ernsthaften Nebenwirkungen sind. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöstGegenstand der Erfindung sind somit Penicilline der allgemeinen Formel I
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DE2416449A1 DE2416449A1 (de) | 1974-10-24 |
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