CA2572442A1 - Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne un composé hybride aminoquinoléine-antibiotique défini par la formule générale (I) : Q - (Y1)p - (U)p' - (Y2)p'' - A ; dans laquelle Q représente une aminoquinoléine, (Y1)p - (U)p' - (Y2)p'' - est un bras espaceur éventuel et A est un résidu antibiotique. L'invention permet d'améliorer de manière inattendue l'activité du résidu antibiotique.

Description

WO 2006/024741 PCT/FR2005i001937 Molgcules hybrides QA où C~ est une aminoguinoléine et A est un résidu antibiotiaue,, leur synthèse et leurs utilisations en tant qu'agent antibactérign_ L9nvention a pour objet des molécules hybrides n QA » contenant un motif aminoquinoléique (Q) lié de façon covalente à un résidu antibiotique (A).
L'invention concerne également leur synthèse et leurs utilisations en tant qu'agent antibactérien.
bî'AT DE LA TECHNIQUE
10 Durant ces 50 dernières années, l'introduction de la pénicilline suivie de nombreux autres agents antimicrobiens a représenté l'un des plus grands succès de la médecine moderne dans le traitement des infections bactériennes (Greenwood, D.; et al. dans Antimicrobial Chemotherapy, Greenwood, D., Ed.; Oxford University Press: New York, United States, 2000). L'apparition et la propagation de souches bactériennes résistantes à
pratiquement 15 tous les agents antimicrobiens disponibles actuellement deviennent un grave problème de santé publique (Organisation Mondiale de la Santé. Résistance aux antimicrobiens : une menace pour le monde. Médicaments Essentréls : Le Point, 2000, 18 et 29, 1-35.
Accessible sur www.who.int).
Le problème de la résistance bactérienne est aussi analysé par Coates, A.; et al. dans 20 Nature Rev. Drug Discov. 2002, 1, 895-910 ayant pour titre n The Future Challenges Facing the Development of New antimicrobial Drugs ».
les aminoquinoléines (Q) sont des molécules connues.
De plus, il a été montré dans la littérature par Malléa et al., qu'en mélange avec diverses classes d'antibiotiques, les aminoquinoléines (Q) inhibaient fefflux actif des antibiotiques 25 (voir Malléa, M.; et al. Alkylaminoquinolines inhibit the bacterial antibiotic efflux pump in mulddrug-resistant clinicat isolates. Biochem. J. 2003, 376, 801-805). Cette publication est considérée par les inventeurs comme étant le document le plus proche de l'invention.
Différents documents enseignent que des antibiotiques particuliers peuvent être couplés par des liaisons covalentes particulières à des composés aromatiques définis par une 30 formule générale pour améliorer les propriétés antibiotiques. Cependant ces documents divulguent de manière très générale la partie aromatique qui est couplée à
(antibiotique et n'enseignent pas d'activité particulière d'un substituant aminoquinoléine.

WO 2006/U24741 PCT/Fid20051001937
2 BUTS DE L'INVENTION
La présente invention a pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une solution qui permette de trouver de nouvelles molécules antibiotiques moins sujettes à la résistance des bactéries.
L'invention a encore pour but principal de trouver de nouvelles molécules antibiotiques qui soient encore plus efficaces que les antibiotiques actuels.
L'invention a également pour but de trouver de nouvelles molécules antibiotiques pouvant Ctre actives sur des souches de bactéries résistantes à certains antibiotiques actuels.
La présente invention a encore pour but principal de résoudre ces nouveaux problèmes techniques en fournissant de nouvelles molécules antibiotiques, dont la fabrication est relativement aisée, selon un procédé de fabrication peu coûteux et fournissant de bons rendements industriels.
La présente invention résout pour la première fois l'ensemble de ces problèmes techniques d'une façon satisfaisante, sûre et fiable, utilisable à l'échelle industrielle, notamment à I échelle pharmaceutique.
RESUME DE L'INVENTIONLe caractère innovant de (a présente invention porte sur ia préparation et l'évaluation des molécules hybrides « QA ». Selon l'invention, la partie aminoquinoléine (Q) de ces nouvelles molécules a été fixée de façon covalence à un résidu antibiotique (A).
Ces molécules hybrides QA peuvent être nommées par exemple d'une manière générale « antibioquines » ou en particulier « péniciquines », « céphaloquines », « quinoloquines », « nitroimidaquines », « streptogramiquines », « diaminopyrimiquines », « vancomyquines », « oxazoquines », lorsque le motif A est un résidu antibiotique , respectivement un motif pénicilline, céphalosporine, quinolone, nitroimidazole, pristinamycine, diaminopyrimidine, vancomyclne ou oxazolidinone.
Selon (invention, i) a été découvert de manière inattendue et non évidente que la fixation covalente d'une aminoquinoléine sur un antibiotique ne conduisait pas à une perte de (activité antibiotique, mais au contraire à un effet d'amplification de (activité
antibiotique, ce qui constitue la base de la présente invention, Aucune des divulgations de l'art antérieur connues par (es inventeurs n'enseigne ni ne suggère de manière évidente que des composés du type aminoquinoléine permettent d'obtenir un effet d'amplification de (activité antibiotique lorsqu'ils sont couplés de manière covalente avec
3 un antibiotique. L'homme du métier s'attendrait plutôt à un risque de perte d'activité en liant de façon covalence un résidu antibiotique à une aminoquinoléine.
En particulier les aminoquinolélnes permettent de combiner un effet inhibiteur des pompes d'efflux de certaines bactéries résistantes et (effet antibactérien de (antibiotique.
La molécule hybride AQ possède une activité antibactérienne bien supérieure, de manière inattendue, à l'un ou l'autre de ses composants A ou Q pris séparément.
Un autre effet particulièrement inattendu de (invention réside dans le fait qu'il a été découvert de manière surprenante que l'activité antibiotique était conservée dans le cas d'une liaison covalente avec une aminoquinoléine pour différentes classes d'antibiotiques. Ainsi, cette amélioration inattendue de (activité n'est pas limitée à un type particulier d'antibiotiques.
Ceci constitue une amélioration technique particulièrement importante de l'Invention dans la mesure où la tendance actuelle pour un traitement antibiotique n'est plus à (utilisation d'antibiotiques à large spectre. En effet, actuellement, les antibiotiques à large spectre participent fortement à la sélection d'organismes résistants et de plus portent en eux le danger inhérent de modifications profondes de Ia flore avec développement de complications secondaires parfois redoutables. Dès lors, (utilisation des anfibiotiques devrait tendre à l'emploi d'un antibiotique aussi sélectif que possible sur le germe en cause, pendant une durée aussi courte que possible.
Grâce au fait que (invention ne se limite pas à une classe particulière d'antibiotique, il pourra ainsi être possible de modifier ies diffërentes familles d'antibiotiques sans réduire leur efficacité, au contraire.
L invention permettra donc de disposer d'un panel de molécules actives sur souches résistantes et qui pourra être utilisé en fonction de leur activité
spécifique.
L'homme du métier pourra donc mesurer I intérêt majeur de ia présente invention, qui fixe de façon covalente un motif de type aminoquinoléine (Q) à
un résidu (A) représentant un résidu antibiotique, reliés entre eux par une liaison covalente qui peut être directe ou indirecte par l'emploi d'un bras espaceur représenté par -(Yl)P -(U)p~ N2)p"'~
4 QESC~iIpTION DEfAILL E D L~ENTIO~
Lmvention concerne essentiellement de nouvelles molécules antibiotiques hybrides représentées par la formule générale (I) Q - (Yi)v - (U)v' ' (Yz)P" - A (I) dans laquelle - Q représente une molécule du type aminoquinoléine ;
- A représente un résidu antibiotique ;
reliés entre eux par une liaison covalente représentée par - (Yl)p - (U)P. -(YZ)P" -, liaison covalente qui peut être directe ou indirecte par l'emploi d'un bras espaceur.
Le résidu antibiotique A est lié de manière covalente soit directement à
l'aminoquinoléine, soit au bras espaceur et peut être relié notamment à Q, Yl, U, ou YZ, notamment tel que défini ci-après, en un site quelconque de fixation, notamment par réaction avec une des fonctions réactives des composés A.
La présente invention concerne aussi leur procédé de fabrication, leurs diverses utilisations, des compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi qu'une méthode de traitement thérapeutique. Ces nouvelles molécules peuvent notamment être utilisées comme agent antibactérien.
Selon un premier aspect, la présente Invention fournit un composé hybride aminoquinoléine - antib(otique caractérisé en ce qu'if présente la formule générale (I) suivante Q - (Y i)p - Mv' - (Y2)p" ' A (I) dans laquelle :
- Q représente une aminoquinoléine de formule (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) ou (IIId) suivante N R2 R ~N
i /~ 2 r~ \
~Rlb)n'~N J (Rla)n ~ib~n' ~ ( N J ~la~n (IIa) (IIb) R2b R2b ~; ~ Rza R2â r\~ \
(RIbO'~ ,) ~la~n ~lb~n' ~ ~ ,) ~la~n N~ N
(IIIa) (IIIb) R2b R2b ~N'R2a R2â r~ \
~lb~n''~~ ~ ~la~n ~RIbO''~ ~ J ~la)n .~ N .i,~~ N
(IIIc) (IIId) dans les formules ci-dessus - le signe '"r" indique le site de fixation de l'autre fragment, par exemple soit Yi, soit U,
5 soit Yz soit A ;
- n et n' représentent indépendamment les uns des autres 0, 1, 2 ou 3 ;
- Rla et Rlb (de manière générale Rl) représentent un ou plusieurs substituants identiques ou différents, occupant des positions quelconques et représentant un radical choisi dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, amine, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, vitro, cyano, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-après ou alkyle, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfamoyl, alkylsulfonylamino, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonylamino, lesdits groupes alkyles comprenant de préférence 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, hydroxyimine, éther ou thioéther et pouvant eux-mëmes porter 1 à 4 substituants,
6 identiques ou différents, chois(s parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, hifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro, urée, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-après, - R~ et Rte. (de manière générale Rz) étant des substituants identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble ou avec Yl, Yz, U ou A et représentant un atome d'hydrogène ou un radical aikyle de préférence en C1., C2, C3, C4, C5, ou C6, linéaire, ramifié ou cyclique, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, urée, thiourée, carbamate, oxime, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, éther ou thioéther et pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, amine, vitro, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-après, - p, p', p" sont indépendamment les uns des autres 0 ou 1, - Y 1 et Y z, identiques ou différents, pouvant être liés par une liaison simple ou multiple à
Q, U ou A, et représentent une chaîne alkyle de préférence en C1, C2, C3, C4, C5, ou Cti, linéaire, ramifiée ou cyclique, saturée ou insaturée, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, suifonyle, sulfonamide, oxo, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, urée, thiourée, carbamate, oxime, éther ou thioéther, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-après, la chaîne alkyle pouvant en outre porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis de préférence dans le groupe const(tué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, carbonyle, amine, vitro, oxime, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-après, ou choisis parmi les groupements de type alkyl, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkyithio, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, allkylsulfamoyl, alkyluréido, alkylcarbamoyloxy, alkoxycarbonylamino, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylcarbonylamino, alkyicarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkoxyimine, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 6 atomes de carbone linéaires, ramifiés ou cycliques pouvant eux-mêmes contenir un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, suifonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, oxime, éther, thioéther, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-après, la chaîne en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 formant éventuellement une structure cyclique avec RZ incluant N de la partie aminoquinoléine Q et/ou la fonction U et Yl et YZ pouvant être reliés ensemble ou à Q, U
ou A par une liaison simple ou multiple, - U, pouvant être lié par une liaison simple ou multiple à Q, Yi, YZ ou A est une fonction amine, amide, thioamide, sulfonyle, suifonamide, carboxy, thiocar6oxy, carbonyle, urée, WO 2006/02471 PCT/FI(t2005/001937
7 thiourée, carbamate, éther, thioéther, thiocarbonyle, sulfonate, oxime, oxyamine, alkoxyimine (C=N-OR) ou alkoxyiminocarbonyle (C(O)-C=N-0R) avec R représentant un atome d'hydrogéne ou un radical alkyle de préférence en Ci, C2, C3, C4, C5, ou Ctï, linéaire, ramrfié ou cyclique, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, éther ou thioéther, - A représente un résidu antibiotique.
II est entendu que le radical aryle ou hétéroaryle est de préférence un cycle aromatique de 5 à 6 chaînons comprenant 1, Z, 3, ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène et que les radicaux aryle ou hétéroaryle peuvent eux-mêmes porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, amine, oxo, vitro ou cyano.
On entend par hétérocycle de préférence un cycle saturé ou insaturé de 5 à 6 chaînons comprenant 1, 2, 3, ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, !e soufre et (oxygène, pouvant lui-même porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe halogène, hydroxy, oxo, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, amine, oxo, vitro ou cyano.
Dans la définition des composés de formule (I) ci-dessus et dans ce qui suit, on entend par halogène un atome de fluor, chlore, brome ou iode.
Dans la définition des composés de formule (I) ci-dessus et dans ce qui suit, on entend par résidu antibiotique, constitué par la partie A des molécules hybrides, une entité
chimique issue d'un antibiotique, d'une modification d'antibiotique ou d'un précurseur d'antibiotique.
Certains composés sont décrits de manière « accidentelle ~ dans fart antérieur, de ce fait l'invention ne couvre pas 1) Lorsque A est !'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylique ou l'acide 1-ryclopropyl-6,8-difluoro-4roxo-1,4-dihydro-quinoline-carboxylique, et lorsque le lien ~(Yl)p-(U)p~(YZ)P.~- entre A et Q est une pipérazine, alors ~ est différent de la 7-chloro-4-aminoquinoléine ; soit les composés de formule S
2) Lorsque A est l'acide (4S,5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyéthy!]-4-methyi-7-oxo-1-aza-bicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylique et lorsque le lien -(Yl)p (U)pr(Yz)p~-entre A et Q est la 3-thioazétidlne, alors la partie quinoléine du substituant Q ne peut pas être rattachée au lien par la position 2, soit par exemple le composé de formule O H H CHs s--~N ~
ô~
COOH
3) Lorsque A est un ji-lactame de formule 3-chloro-azétidine-2-one substitué
en 4, et lorsque dans le lien -(Yl)p-(U)p~(YZ)P~-, p, p', et p" sont égaux à 0, formant ainsi une liaison covalente directe entre l'azote N1 de A et l'azote extracyclique d'une 2-amlnoquinoléine, alors Q est différent de la 2-amino-4-méthylquinoléine, soit par exemple les composés de formule :

~ N NHN '~R
O- 'Cl 4) Lorsque A est une céphalosporine, et lorsque le lien -(Yl)p (U)p--(Y~p.r est situé en position 3 de la oéphalosporine et que ce lien contient une fonction amide, alors Q est différent d'une 6,7-dihydroxy-4-diméthylaminoquinolin-3-yl, soit par exemple le composé de formule NMe2 \ OH
\N- " 'OH
Ö
5) Lorsque A est une pénicilline, et que le lien -(Y1)p (U)P~-(YZ)p.~ contient une fonction amide, et lorsque Q est une 4-aminoquinoléine liée par la position 3, alors la WO 2006/024741 PCT/FliZ2005/001937 fonction amine de la 4-aminoquinoléine ne peut pas être libre, soit par exemple les composés de formule R
Rt = H, Cl 6) Lorsque A est une pénicilline ou une céphalosporine substituée en position par le tien -(Yl)p-(U)p~-(Yz)p.~-, et que le lien -(Yi)p-(U)p~(YZ)p..-contient une fonction amide, thioamide, urée ou thiourée alors Q est différent d'une 3-aminoquinoléine ou d'une 6-aminoquinoléine, soit par exemple les composés de formule suivante A forme une pénicilline ou une céphalosporine soit A = -CMezCH(COOH)- ou -CHZ-CE=C(COOH)-E = halogbne, atkoxy, méthyl, CHZOH, OCOCH3, OCONHZ, ou E = _Cz N~Rs B = H, OMe R6 = H, CONHZ
W = H, OH, alkyl X=O,S
Z = phényl, alkoxyphényl, cyclohexen-1-yl, cyclohexa-1,4-dienyl,thienyl R4,R5 = alkyl, alkoxy, halogène, dialkylamino 7) Lorsque A est une pénicilline, et que le lien -(Yl)p-(U)p~(Yz)p.~contient une fonction amide, alors Q est différent de la 4-hydroxy-6-acétylamino-quinolin-3-yl, soit par exemple le composé de formule :

WO 2006/024741 PCT/F1t2005/001937
8) Lorsque A est l'acide (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-Z(Z)-méthoxyimino-acétylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène carboxylique, et que le lien -(Yl)P (U)p~(Yz)P~ est un lien méthylène alors Q est difFérent de la 5-aminoquinolin-i-yl, soit le composé de formule ,O-N
HzN~s I O H H S ~ ~z / N
O
S COO~
9) Lorsque A est le (5S)-4-{5-(acétylamino-méthyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl~-2-fluoro-phényl, et que le lien -(Yl)p (U)P~(YZ)P.~ est un lien 4-pipérazin-1-yl incluant RZ et N de l'aminoquinoléine alors Q est différent de la quinolin-4-yl, soit le composé de
10 formule 10) Lorsque A est une diaminopyrimidine, et que le Ilen -(Yl)p (U)P~-(Yz)p-.-est un lien méthylène, alors Q est différent des quinoléines suivantes : « 2-morpholino-4-méthyl-quinolin-7-yl », « 4-méthyl-8-aminoquinolln-6-yl », « 4-méthyl-5-aminoquinolin-6-y1 », « Z-diméthylamino-4-méthyl-quinolin-6-yl », ~ « 2-dfméthylamino-4,8-diméthyl-quinolin-6-yl », « 2-morpholino-4,8-diméthyl-quinolin-6-yl », « 2-méthyl-4-diméthylamino-8-méthoxy-quinofin-6-yl », soit par exemple les composés de formule NHz Rs Ra Rz = H, OMe, NMez, morpholine, N v\ \ R R4 = Me, OMe NMez, Rs = H, NHz, HZN N N Rz R8 = H, Me, NHz, Rg 1i) Lorsque A est le 2-méthyl-5-vitro-imidazol-1-yl, lié directement à l'atome d'azote extracyclique de l'aminoquinoléine Q (p = p' = p" = 0) alors Q est différent des quinoléines suivantes : « 7-chloro-quinolin-4-ylamino », « 2-methyl-8-hydroxy-quinolin-4-
11 ylamino », « 2-methyl-3-rrpropyl-8-hydroxy-quinolin-4-ylamino », « 2-methyl-5-vitro-8-hydroxy-quinolin-4-ylamino », soit les composés de formule / N N / N
OZN~~Me OZN~~Me OZN~~Me OZN N Me NOz n-Pr CI ~ N ~ N~Me ~ N' -Me ~ ~ N~Me OH OH OH
12) Lorsque A est le 2-méthyl-5-vitro-imidazol-1-yt, et que le lien -(Y1)p (U)p~
(Yz)p.r est un lien 2-éthyl-(1-cyclohexan-4-yl)-amine alors Q est différent du 7-chloro-quinolin-4-ylamino, soit le composé de formule OZN\
~~~~Nj~~N
H Me C1~N
Selon des composés préférés de (invention, la partie Q des molécules hybrides de formule (I) représente soit une aminoquinolélne de formule (IIa) ou (IIb) dans laquelle le résidu antibiotique est fixé sur la fonction amine, soit une aminoquinoléine de formule (IIIa), (IIIb), (IIIc) ou (IIId) où le résidu antibiotique est directement fixé sur le noyau quinoléine.
Selon un mode de réalisation, les molécules hybrides renfermant une 1S aminoquinoléine de formule (IIa) ou (IIb) ont été préparées à partir d'halogénoquinoléines et de dérivés aminés contenant également un fonction réactive pour fixer le résidu antibiotique ou à partir de la fonction réactive amine d'une aminoquinoléine.
Selon un autre mode de réalisation, des précurseurs quinoléiques des molécules hybrides renfermant une aminoquinoléine de type (IIIa), (IIIb), (IIIc) ou (IIId) sont des aminoquinoléines possédant en outre une fonction réactive telle que halogëne, halogénoalkyle, hydroxy, amine, hydroxyalkyl, aminoalkyl, sulfonamide ou carboxy.
Selon l'invention qui vise les composés de formule (I), A représente un résidu antibiotique. Ce résidu peut ëtre avantageusement choisi parmi les grandes familles d'antibiotiques connues de l'homme du métier telles que par exemple les ~3-lactames, (es qutnolones, les oxazolidinones, les dérivés de la fosfomycine, tes nitroimidazoles, les nitrofuranes, les sulfamides, les streptogramines ou synergistines, les Iincosamides, les tétracyclines, les phénicolés, les dérivés de (acide fusidique, les diaminopyrimidines, les aminosides, les macrolides, les polypeptides, les glycopeptides, les rifamycines, ou les lipodepsipeptides. Dans les modes de réalisation qui suivent des composés de formule (I) visés par i invention, quelques exemples de formules du résidu antibiotique A
sont donnés à titre d'exemples non limitatifs.
Molécules hybrides aminoquinotéine- (3-lactame Selon un mode de réalisation avantageux des composés de formule (I) selon I invention, A peut étre choisi parmi la famille des (i-lactames contenant entre autres : les pénames (ou pénicillines) de formule (IV), oxapénames de formule (V), pénèmes de formule (VI), carbapénèmes de formule (VII), cëphèmes (ou céphalosporines) de formule (VIIIa), (VIIIb), (l:Xa) ou (IXb), céphamytines de formule (VIIIc) ou (VIIId), oxacéphèmes de formule (Xa) ou (Xb), carbacéphèmes de formule (XIa) ou (XIb) et monobactames de formule (XII) suivantes
13 -N H H ( 101 )m ~-N H H__ S R3b O R3b N . ~~~~R3a N I~~~Rse O (IV) '~~COOR4 O (V) .~~~COOR4 Rs R3a H S Rs, H .vH
H~~ H
N
~'cooR4 ° (~ ~°~cool~
-N V H (~)m R3 N V H (101)m (VIIIa) : V = H (VIIIb) : V = H
(VIIIc) : V = OCH3 (VIIId) : V = OCH3 N.O--HetAr' lr'N V H ( IOSI )m IIO
N /

(IXa) COOR4 ~.~~~

N N /
0 Rs O
(Xa) COORQ (~) COOR4 -IH H H R -N H H
i N~ N i ' (XIa) COOR4 (XIb) COOR4 V ~aa Rab N
O Rs (gin
14 dans lesquelles - Rl est tel que défini ci-dessus, - R3a et R3b (de manière générale R3) représentent des substituants identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, aldéhyde, amine, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, nitro, cyano, aryle ou hétéroaryle tels que définis précédemment ou alkyl, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, allkylsulfamoyl, alkyluréido, alkylcarbamoyloxy, alkoxycarbonylamino, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylcarbonylamino, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyf, alkoxyimine, lesdits groupes aikyles comprenant de préférence 1, 2,3, 4, 5, ou 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, oxo, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, urée, thiourée, carbamate, oxime, éther ou thioéther et pouvant eux-mêmes porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, méthyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro, urée, aryle ou hétéroaryle ou hétérocycle tels que définis précédemment, - R4a et R4b (de manière générale R4) Identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble ou une liaison multiple, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C6, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, oxime, urée, carbamate, éther ou thioéther et pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, amine, nitro, aryle ou hétéroaryle tels que définis précédemment, - RS est un atome d'hydrogène ou un radical aikyle de préférence en Ci, C2, C3, C4, CS, ou C6, linéaire ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, - V représente un groupe méthoxy ou un atome d'hydrogène, - « HetAr ~ représente un hétéroaryle tel que défini ci-avant.
Les (3-lactames de formules (N), (V), (VIb), (VIIIa), (VIIIc), (Xa), (XIa) et (XII) peuvent être par exemple couplés à un motif quinoléine en utilisant leur fonction amine.
La réaction de couplage avec les carbapénèmes de formule (VIIb) a peut être effectuée par exemple à partir d'un groupement carbonyle ou hydroxy.

Une fonction réactive de type hydroxy, halogëne, ou alcène peut être avantageusement utilisée pour la fixation des céphalosporines, céphamycines, oxacéphèmes et carbacéphèmes de formules respectives (VIIIb), (VIIId), (TXa), (IXb), (Xb) et (XIb).
5 Molécules hybrides aminoquinoléine-quinolone Dans une autre famille de composés selon I invention, A représente un motif quinolone tel que ceux décrits par la formule (XIIIa) ou (XIIIb) suivante, (XIIIa) (XIIIb) dans laquelle 10 - R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, - R6 et R~ sont des substituants identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble et représentant un atome d'hydrogène ou un substituant choisi dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, hétérocycle, aryle ou hétéroaryie tels que définis précédemment, ou un radical alkyle, alkoxy ou alkylamino, les dits
15 groupes alkyles comprenant de 1, 2, 3, 4 , 5, ou 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, éther ou thioéther et pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, amine, nitro, aryle, ou hétéroaryle tels que définis précédemment, - Z est un atome d'azote ou de carbone.
Une fonction réactive de type amine ou halogène des quinolones connues de (homme du métier peut être avantageusement utilisée pour la réaction de couplage avec un dérivé de type quinoléine.
Molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone Dans un autre mode de réalisation des composés selon I invention, A représente un résidu oxazolidinone tel que ceux décrits par les formules (XIVa), (XNb) ou (XNc) suivantes,
16 s' / O R~ / O O
\ ~ ~ \ ~ ~ W

(XNa) R3 (XIVb) rf'r (XNc) R3 dans lesquelles R3, R6 et R~ sont tels que définis ci-dessus.
De telles molécules hybrides peuvent être avantageusement préparées soit en utilisant une fonction réactive de type amine, hydroxy, ou halogène d'une oxazolidinone soit par synthèse du cycle oxazolidinone à partir d'une aminoquinoléine comportant une fonction amine protégée et de K(R)-glyddyl butyrate» selon les méthodes connues de (homme du méfier.
Molécules hybrides aminoquinoléine-fosfomycine Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un dérivé de la fosfomycine tel que celui décrit par la formule (XV) suivante, H,~ ,~H
~~P~OR4a ô ~R4b (~) dans laquelle R48 et R4b, identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble sont tels que dé>anis ci-dessus.
La synthèse de molécules hybrides dérivées de la fosfomycine peut être par exemple réalisée par époxydation d'un précurseur de type alcène avant ou après fixation sur faminoquinoléine.
Molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazole ou aminoquinoléine-nitrofurane Dans une autre famille de composés selon (invention, A représente un résidu nitroimidazole tels que ceux décrits par les formules (XVIa) ou (XVIb) ou un résidu nitrofurane tel que celui décrit par la formule (XVII) suivantes, 02N N R3 02N N ~ OZN O
~~' (XVIa) (XVIb) (XVII)
17 dans lesquelles R3 est tel que défini ci-dessus.
Une fonction réactive de type hydroxy, époxy, amine ou halogène peut être par exemple utilisée dans la réaction de couplage des dérivés nitroimidazoie ou nitrofurane de formule (XVI) ou (XVII) avec un motif quinoléine.
Molécules hybrides aminoquinoléine-sulfamide Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu sulfamide tel que celui décrit par la formule (XVIII) suivante, O
II-H2N ~ / S
O (XVIII) Ce résidu peut être par exemple fixé à un motif quinoléine à partir d'une fonction réacüve de type sulfonamide ou acide sulfonique.
Molécules hybrides aminoquinoléine-streptogramine ou synergisidne Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un résidu streptogramirte ou synergistine tels que ceux décrits par les formules (XIXa), (XIXb) ou (XX) suivantes,
18 (XIXa) ~ CH3 0 N~N ~ ~ N(Ry,R~b) HN- CH3 0 N ~2 0~0 N, OH
I
v (XIXb) (XIXc) (70(a) (XXb) dans lesquelles R3, Rte, R,~, RS et m sont tels que définis ci-dessus.
La synthèse de molécules hybrides incorporant un dérivé streptogramine ou synergistine peut être réalisée par exemple à partir de précurseurs de type pristinamycines ou virginiamycines.

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19 Molécules hybrides aminoquinoléine-lincosamide Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu lincosamide tel que celui décrit par la formule (XXI) suivante, ÇH3 N

O
HO p OH

OH (~ocI) Les lincosamides possèdent une fonction hydroxy ou un atome d'halogène qui par exemple peut être utilisé pour les greffer sur une aminoquinoléine.
Molécules hybrides aminoquinoléine-tétracycline Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu tétracycline tel que ceux décrits par les formules (XXIIa), (XXIIb) et (XXIIc) suivantes, R3 R9b R_ 9a g~ j_VMe2 R3 R9b R_ 9a ~_ N__ Met H ' H OH \ H H OH
'2~ ( \ _ ~ Nia ~ ~ / \
¿ ~ò T ÖH~ ~¿ ~ ~ ~ ÖH¿
OH O OH O O OH O OH O O
(fia) (~) ,rwR9b R9a j~ N_Mez \ ' H '- H ' OH
Il I ôHll II
OH O OH O O
(XMTc) dans lesquelles - R3, R4 et R6 sont tels que déFnis ci-dessus, - R8 et R9a, R9b identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi le groupe hydroxy ou méthyle.
La réaction de couplage avec les tétracyclines de formule (XMIa), (XXIIb) ou (XXIIc) peuvent être effectuées par exemple à partir de leur fonction amide ou par modification 5 d'un groupement CH aromatique.
Molécules hybrides aminoquinoléine-chloramphénicol Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un dérivé
du chloramphénicol tels que ceux décrits par les formules (XXIIIa) ou (XXIIIb) suivantes, W
HO H
H

1 Q (JCXIIIa) (XXIIIb) dans lesquelles - R3 est tel que défini ci-dessus, - W représente un radical NOZ ou SOzRs, RS étant tel que défini ci-dessus.
Une fonction réactive de type hydroxy ou halogène peut être par exemple utilisée pour 15 fixer les dérivés du chloramphénicol selon les modes (XXIIIa) et ~OCIIIb).
Molécules hybrides aminoquinoléine-acide fvsidique Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un dérivé de l'acide fusidique tels que ceux décrits par les formules (XXIVa), (XXNb) ou
20 (XXIVc) suivantes, (xx<va) ~ (xxwb) (x~av~) WO 2006/024741 PCT/FI1t2005/001937
21 Les dérivés de l'acide fusidique de formule (XXN) tels que définis ci-dessus peuvent être greffés à une aminoquinoléine par exemple à partir d'une fonction hydroxy.
Molécules hybrides amlnoquinoléine-diaminopyrimidine Dans une autre famille de composés selon i invention, A représente un résidu diaminopyrimidine tels que ceux décrits par ia formule (XXV) suivante, ~2 N_ 'N
H2N ~ Rs (XXV) dans laquelle RS est tel que défini ci-avant.
Des molécules hybrides Incorporant un résidu diaminopyrimidine peuvent être préparées notamment en utilisant une fonction réactive de type hydroxy ou halogène d'une diaminopyrimidine connue ou par cyclisation avec la guanidine d'un précurseur de type acrylonitrile.
Molécules hybrides aminoquinoléine-aminoside Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un résidu aminoside formé par l'union d'un motif génine du groupe des aminocyclitois avec un ou plusieurs oses dont un au moins est un aminosucre et reliés entre eux par des ponts glycosidiques. II existe de nombreux aminosides avec diverses structures chimiques qui peuvent être couplés à une aminoquinoléine en utilisant une de leurs fonctions réactives de type amino ou hydroxy.
Molécules hybrides aminoquinoléine-macrolide Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu macrolide ;
- à 14 atomes tels ceux décrits par les formules (XXVIa), (XXVIb), (XXVIc) et (XXVId),
22 CH3 ~ CH3 (3üCVIa) (XXVIb) (xXVI~) ' C~vI~
- à 15 atomes tels que ceux décrits les formules (XXVIIa), (XXVIIb), (XXVIIc) et (XXVIId) Via) ~b) (XXVÜ~) (~~
S
- ou à 16 atomes tels que ceux décrits par les formules (XXVITIa), (XXVIIIb), (XXVIIIc), (XXVIIId) et (XXVIIIe) suivantes, suivantes,
23 (70CVIÜa) (30CVIII6) O
.aCH3 H ~ ,,~v NMa1 H
HO~~~~ I H3C,~. ~ ~
I 'OCH3 O CH3~~~CH3 (~(VIBc) Et\~ ~ O ~'~OH ~O~CH3-OH
O
n\CH3 ,\R3 HOH3~~ ~ OH3C~., "~~~ H CH3 ~~ud) OrCH'3-CH \~. ., 3C~\~OH
Et O
.wCH3 Hs.C~Q R3~ NMaz HO~~C~ 3 I OH3Cn. "u~0 O ~3 (30CVÜIe) Or CH'3p~ ~\~~'l0 ~'~OH
dans lesquelles - R3, R4, R6, et R~ sont tels que définis ci-dessus, - Rta est un atome d'oxygène lié par une double liaison de type carbonyle au macrocyde ou un groupement hydroxy ou un dérivé osidique relié par un pont glycosidique au macrocycle et pouvant porter 1 à 6 substituants, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkyle, alkylamino, diaikylamino ou alkoxy, lesdits groupes alkyles comprenant de 1, 2, 3, 4, S, ou 6 atomes de carbone linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés et pouvant porter un substituant carboxy.
Avantageusement, les fonctions réactives des macrolides de type hydroxy, amino ou carbonyle peuvent être utilisées pour la réaction de couplage avec les aminoquinoléines.
24 Molécules hybrides aminoquinoléine-polypeptide Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un résidu polypeptide tels que les dérivés des polymyxines ou de la bacltracine reliant diverses structures peptidiques. Ces résidus ont été greffés à une aminoquinoléine notamment par une de leurs fonctions amino libre.
Molécules hybrides aminoqulnoléine-glycopeptide Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu glycopeptide tels que - les dérivés de la vancomycine décrits par les formules (XXIXa), (XXIXb), (XXIXc), (XXIXd), (XXIXe) et (XXIXf) suivantes, WO 2006/024741 PCT/FILt2005/001937
25 () () ~~3 (~aa~) (x~axd) - ou les dérivés de la teicoplanine décrits par les formules (~CXa) ou (XXXb) suivantes, WO 2006!024741 PCT/FR2005/001937
26 _ . ,..... , dans lesquelles R3, R4, et R6 sont tels que définis ci-dessus.
Les dérivés de la vancomycine et de la teicoplanine peuvent être par exemple fixés à un motif quinoléine à partir d'une de leurs fonctions réactives de type amino, carboxy, amide, hydroxy ou par modification d'un groupement CH aromatique.
Molécules hybrides aminoquinoléine-rifamycine Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un résidu rifamycine tels que ceux décrits par les formules (XXXIa) et (XXXIb) suivantes, v.azg (rH3 (~OCIa) (~CXIb) dans lesquelles R6 occupant une position quelconque et pouvant former une structure cyclique avec Yl, YZ ou U est tel que défini ci-avant.
La préparation d'une molécule hybride aminoquinoléine - rifamycine peut être réalisée par exemple à partir d'une fonction réactive de la rifamycine de type amino, halogène, hydroxy ou aldéhyde.
Molécules hybrides aminoquinoléine-lipodepsipeptide Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu lipodepsipeptide tel que les dérivés de la daptomycine décrits par la formule (XXXII) suivante,
27 HO~ ~~ NH
HN >

0I 1Ni HOOC~N
()OaII) Les Iipodepsipepüdes peuvent être greffés sur une quinoléine par exemple à
partir d'une de leurs fonctions réactives de type amino, hydroxy ou carboxy.
Les formules (IV) à (XXXII) donnent des exemples de sites de fixation d'une aminoquinoléine sur un résidu A mais d'autres sites de fixation ont été
envisagés sur les composés A. II est entendu que I invention vise les molécules hybrides aminoquinoléine -A reliés par un site quelconque de fixation.
L'invention vise également toute molécule hybride de formule (I) liant de façon covalente une aminoquinoféine à un résidu antibiotique A autres que ceux décrits par les formules (IV) à (XXXII).
Lorsque le lien - (Yl)p - (U)p- - (YZ)pd - comporte un ou plusieurs centres asymétriques, l'invention vise les mélanges en toutes proportions des stéréoisomères ainsi que les stéréoisomères purs.
Les composés de (invention peuvent se présenter sous la forme de sels d'additions d'actde, sels d'addition de base ou zwittérions ainsi que de prodrogues ou sels de prodrogues. L invention vise également ces différentes formes et leur mélanges.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement Q
représentant un groupement de formule (IIa) ou (IIIa) défini précédemment.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement Q
représentant un groupement de formule (IIb) défini précédemment.
Avantageusement, tes composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement A représentant un groupement de formule (IV) défini précédemment.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement A représentant un groupement de formule (VIIIa), (IXa) ou (IXb) défini précédemment.
28 Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement A représentant un groupement de formule (XIIIa) ou (XIIIb) défini précédemment.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement A représentant un groupement de formule (XIVa) ou (XIVb) défini précédemment.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement A représentant un groupement de formule (XVIa) défini précédemment.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement A représentant un groupement de formule (XIXb) défini précédemment.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement A représentant un groupement de formule (XXV) défini précédemment.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement A représentant un groupement de formule (XXVIb), (XXVIc) ou (XXVId) défini précédemment.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement A représentant un groupement de formule (XXIXa) défini précédemment.
Selon un autre mode de préparation préféré, les aminoquinoléines sont du type 4-aminoquinoléine, 2-aminoquinoléine ou 8-aminoquinoléine. Leur synthèse peut ëtre effectuée à partir de synthons disponibles commercialement, ce qui procure un avantage tout à fait intéressant de ces composés en plus de leur activité.
Dans les molécules hybrides de formule (I) conformes à l'invention, on préfère plus spécialement les aminoquinoléines de formule (IIa) et (IIIa) dans lesquelles le groupement amino est en position 4 par rapport à l'atome d'azote endocyclique (il s'agit alors de 4-aminoquinoléines) ou en position 2 par rapporte à l'atome d'azote endocyclique (il s'agit alors de 2-aminoquinoléines) ou encore les aminoquinoléines de formule (IIb) dans lesquelles le groupement amino est en position 8 (8-aminoquinoléines), Ces 4-aminoquinoléines, 2-aminoquinoléines et 8-aminoquinoléines répondent aux formules (XXXIIIa), (XXXIIIb), (XXXIIIc), (XXXIIId) et (XXXIIIe) suivantes, WO 2006/024741 PCT/F1t2005/001937
29 R ~2. R2a~ /Rzb z~N N
,~ , (Rtb)n'' ~ ~ /-(RIa)n (Rlb)n'' ~ ~ ~'(Rta)n N N~s,l~s' (XXXIIIa) (XXXIIIb) (Rlb)n'-/ ! \-(R1a)n (Rlb)d'/ l ~~la)n N N'R'- ~ N N'R2a (XXXIIIc) ~ (XXXIIId) Rzb (Rlb)n' ' ~ ~ ~la)n ~N
R iN~
z (XXXIIle) dans lesquelles RIa, Rlb (de manière générale Rl), Rz, n et n' sont tels que définis ci-dessus. Selon une disposition préférée de (invention, Rl représente de manière avantageuse un seul substituant, ce substituant étant un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, méthyl, méthoxy, trifluorométhyl, trifluorométhoxy, carboxy, cyano, amine ou vitro occupant une position quelconque. Selon une autre disposition préférée, dans les formules (~IIa), ()OOCIIIb) et (~IIe) Rz représente de manière avantageuse un atome d'hydrogène ou un groupe méthyi ou forme une structure cyclique avec Yl Incluant N de faminoquinoléine (telle qu'une pipéridine ou une pipérazine).
Dans les formules (~IIb) et (~IId) R~ et Rzb représentent de manière avantageuse des substituants identiques ou différents pouvant former une structure cyclique ensemble, ces substituants étant de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyi, cyclopropyl ou 2-(diéthylamino)éthyl, ou un hétérocycle lorsque R~ et RZb forment une structure cyclique ensemble (tel que aziridin-1-yl, morpholin-4-yl, pipéridin-1-yf, pipérazin-1-yl, ou 4-méthylpipérazin-1-yl).
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)P - (U)p~ - (YZ)P~ - représentant un groupe dans lequel p =
p' = p" _ 0, le Uen entre Q et A étant direct.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)p - (U)P~ - (YZ)p~~ - représentant un groupe dans lequel p' = 1 et p =

p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe carbonyle.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)p - (U)p-- (Yz)P~- représentant un groupe dans lequel p' = 1 et p =
5 p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe thioéther.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)p - (U)p~ - (YZ)p-- - représentant un groupe dans lequel p' = 1 et p =
p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un 10 groupe alkoxyiminocarbonyle (de préférence hydroxyiminocarbonyle ou méthoxyiminocarbonyle).
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)p - (U)p- - (Yz)p~-- représentant un groupe dans lequel p =
i et p' p" = 0, Yl étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une 15 chaîne aikyle en Ci, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant former une structure cyclique avec A ou RZ incluant N de faminoqufnoléine.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)p - (U)P~ - (YZ)p~- - représentant un groupe dans lequel p =
1 et p' _ p" = 0, Yl étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une 20 chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 substituée par des atomes de fluor.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)P - (U)p- - (YZ)P-~ - représentant un groupe dans lequel p =
1 et p' _ p" = 0, Yl étant tel que déftni précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Ci, C2, C3, C4, C5, ou C6 contenant un radical amine ou éther.
25 Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)p - (U)p~ - (YZ)P~. - représentant un groupe dans lequel p =
p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe carbonyle et Yi étant tef que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée et
30 pouvant former une structure cyclique avec Rz incluant N de faminoquinoléine.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)p - (U)p- - (YZ)P-, - représentant un groupe dans lequel p =
p' = 1 et p" = 0, U étant tel que dé>ani précédemment et représentant avantageusement un groupe amine et Yl étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, pouvant contenir un
31 radical amine, éther, amide ou urée et pouvant former une structure cyclique avec U
et/ou Rz incluant N de faminoquinoléine.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)p - (U)p~ - (YZ)p~~ - représentant un groupe dans lequel p =
p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction thioéther et Yl étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, pouvant être substituée par des atomes de fluor.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)p - (U)P~ - (YZ)P~~ - représentant un groupe dans lequel p =
p' = 1 et p" = 0, U étant tel que déFni précédemment et représentant avantageusement une fonction éther et Yl étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Ci, C2, C3, C4, C5, ou C6.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)p - (U)p~ - (YZ)p~~ - représentant un groupe dans lequel p =
p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction carbamate et Yl étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne aikyle en Ci, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée et pouvant contenir un radical éther et/ou aryle.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)p - (U)p~ - (Yz)p~~ - représentant un groupe dans lequel p' = p" = 1 et p = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction amide et YZ étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée pouvant contenir un radical amine ou thioéther.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)p - (U)p~ - (YZ)p~ - représentant un groupe dans lequel p =
p' = p"
1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction amine et Yl et YZ étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, pouvant être substituée par des atomes de fluor ou un groupement hydroxy et pouvant former une structure cyclique avec U et/ou RZ incluant N de faminoquinoléine.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)p - (U)p~ - (Yz)P~ - représentant un groupe dans lequel p =
p' = p" _ 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction
32 éther et Y1 et Yz étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Ci, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée pouvant contenir un radical aryle.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)P - (U)p. - (Yz)o-- - représentant un groupe dans lequel p =
p' = p" _ 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction thioéther et Yl et Yz étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)p - (U)p. - (Yz)P--- représentant un groupe dans lequel p =
p' = p" _ 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction amide et Yl et Yz étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Ci, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant être substituée par des atomes de fluor.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)p - (U)p- - (Yz)p~ - représentant un groupe dans lequel p =
p' = p" _ 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction carbamate et Yl et Yz étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant être substituée par des atomes de fluor.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements - (Yl)p - (U)P- - (Yz)p~ - représentant un groupe dans lequel p =
p' = p" _ 1, U étant tel que déf(ni précédemment et représentant avantageusement une fonction urée et Yl et. Yz étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant être substituée par des atomes de fluor.
Avantageusement, selon l9nvention, A représente une céphalosporine, une pénicilline, une quinolone, un nitroimidazole, une streptogramine, une diaminopyrimidine, un macrolide, un glycopepüde ou une oxazolidinone.
Les aminoquinoléines préférées Q sont liées de façon covalente à un résidu antibiotique A pour former des molécules hybrides, notamment les molécules hybrides qui suivent.
33 Molécules hybrides aminoquinoléine-~i-lactame L'invention a notamment pour objet les molécules hybrides comprenant une 4-aminoquinoléine de formule (~OüIIa) ou une 8-aminoquinoléine de formule ()OOQIIe) et un résidu A de la famille des pénicillines de formule (IV). De telles molécules répondent à
la structure (XXXIVa), (XXXIVb) ou (~OQVc) dans laquelle Rla, Rtb, R2, R3a, R36, Ra~ Yu Y2, U, p, p', p", m, n et n' sont tels que définis ci-dessus.
H H H (~)m Rz~N~(yl)p (~p~ (Yz)p~ N
Rsa ~ %~'v / \ N" R3b (X)QüVa) (Rtb)n'' ~ ~ N J-(Rt~n O ~~~iCOORq R2avN R2b (Rlbin'' / I -I-(Rla)n (0)m N~(Yl)p (~p~ (Y2)P,~ HN
Rse N . .~~~Rst, (X3ia;üVb) O ~~COOR4 / \
(Rlb)n' ~ ~ ~ (Rla)n -N
R2 N~(Yt)P ~p~ (Yz)P"-N H H_ (~)~
R3a N .~~~~Rsb (XXXIVc) O I~~~COOR4 De même, d'autres molécules hybrides préférées sont composées d'une 4 aminoquinoléine de formule ()OCXIIIa) ou (X~CIIIb), ou d'une 8-aminoquinoléine de 10 formule (XXXIIIe) et d'un résidu A de la famille des céphalosporines de formule (VIIIa).
Ces molécules hybrides de grand intérêt répondent à la structure (X)OCVa), (XXXVb) ou (X)OCVc) dans lesquelles Rl, R2, R3, R4, Yl, Yz, U, p, p', p", m, n et n' sont tels que définis ci-dessus.
34 RZwNi(YI)p (~p' (Y2)p~-~ H H(ISOI)m (Rlb)n''~ ~ \-(Rla)n O N C ô R3 (XXXVa) N
R~~ ~R2b N
/ \~-(Rib)n' - I ~~la)n (0)m \ N%J~~,,(I't)p ~)p'-(Y2)p" HN H H S (XXXVb) O /~Rs / \ COOR4 (Rlb)n' ~ ~ ~le)n N
Om Ri N~(Yt)P (~p~-(Yz)p"-i3N H
/~N~ /
O -R3 (XXXVc) D'autres types de molécules hybrides préférées de la famille des molécules hybrides aminoquinoléine-céphalosporine sont composées d'une 4-aminoquinoléine de formule (XXXIIIa) ou (XXXIIIb) et de céphalosporines de formule (IXa) ou (IXb). Ces molécules hybrides répondent à la structure (XXXVd), (XXXVe), (XXXVf), (XXXVg) ou (XXXVh) dans lesquelles Rl, Rz R3, R4, Yl, Yz U, p, p', p", m, n et n' sont tels que définis ci-dessus.

HetAr~N H H (~)'n TN Ö ~ / R
O ~ 3 Vd R2~N~(Yt)p (U)p''~2~P~~ COORq ~
/ \
(R1b)n'~ ~ ~-(Rla)n N
2b RZa N R HetAr~N
H H(~)m II
/ ~ (XXXVe) - ~ /
R N~
(R ~

tb)n' R
, O
( 3 la)n O

N (Yt)p N)p' '(l'2~P" COOR4 N.OR

HetAr~N H H(~)m O
~

(Y2) "-N) '-(Y1) O
P P P RZ
~

/ \ (XXXVf) (Ria) ~ ~ =-(Rlb)n' N

.OR
N O R2a~N~R2b HetAr~N H H(S)m O N / (Rla)~ ~ ~ _ "~lb)n' (XXXVg) (Y2) ~~-(U) ~-(Y ) N
O ~ P P tP
COORq N.OR R2a~N~ Rzb HetAr~N Fi H(~)m (Rta)n ~ t =-(Rlb)n' O ~ / (Y2) ~~-(U) '_(Yt)~ O
O ~ P P P

Selon une disposition préférée, dans les molécules hybrides de type aminoqulnoléine-péniciNine ou aminoquinoléine-céphalosporine de formules (XXXIVa), S (XXXVh), Rl et RZ représentent avantageusement les substituants des aminoquinoléines préférées (XXXIIIa), (XXXIIIb) ét (XXXÜIe) définies précédemment et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement facilement hydrolysable in vivo dans le cadre de molécules prodrogues (tel que 2,2-diméthyl-propionyloxyméthyl).

Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-pénicilline de formules (XXXIVa) ou (~CXIVb), selon une disposition préférée R3a et R3b représentent avantageusement deux substituants identiques de type alkyle (tels que deux substituants méthyle).
Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-céphalosporine de formules ()00(Va), (XXXVb), (X)OCVc), (XXXVd) ou (X)OCVe), R3 représente avantageusement un halogène ou une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 saturée ou insaturée contenant éventuellement un radical carboxy ou éther (tel qu'un groupe méthyl, vinyl, acétoxyméthyl ou méthoxyméthyl) et pouvant porter un substituant hétéroaryle ou hétérocycle (tel que pyridinium-1-ylméthyl, 1-méthyl-1/~f-tétrazol-5-ylsulfanylméthyl ou 6 hydroxy-2-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-[1,2,4]triazin-3-ylsuifanylméthyl).
Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-céphalosporine de formules (XXXVf), (XXXVg) ou (XXXVh), R représente avantageusement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 (de préférence méthyle) et u Ar ~, tel que défini précédemment représente avantageusement un hétéroaryle de type 2-amino thiazol-4-yl, Z-amino-5-chloro-thiazol-4-yl ou 5-amino-[1,2,4]-thiadiazol-3-yl.
Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-pénicilline ou aminoquinoléine-céphalosporine de formules (X)OQVa), (X)OCIVb), (~CXTVc), (XXXVa), (XXXVb), (XXXVc), (XXXVd), (XXXVe), (XXXVf), (XXXVg) ou (XXXVh) on préfère, en tant que groupe (Yl)p-(U)p~(Yz)P , un groupe dans lequel p, p' et p" sont indépendamment les uns des autres 0 ou 1, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction carbonyle, amide, thioéther ou alkoxyiminocarbonyle et Yl et Yz étant tels que définis ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne aikyle en Ci, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, cyclique ou acyclique, pouvant éventuellement contenir un radical amine ou thioéther et pouvant être substituée par des atomes de fluor.
On préfère en particulier - les composés de formule (XXXNa), ()OOQVb), (XXXIVc), (X)OCVa), (X)OCVb), (XXXVc), selon Invention qui comprennent en tant que groupe (Yl)p (U)P~(YZ)p~ un groupement carbonyle (p' = 1, p = p" = 0), aikoxyiminocarbonyle (p' = 1, p = p" = 0) (de préférence hydroxyiminocarbonyle ou méthoxyiminocarbonyle), ou alkylcarbonyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 (p = p' = 1, p" = 0) (de préférence acétyle, 3-propionyle, 2-propionyle, 2-méthyl-2-propionyle, 4-butyryle, 3-méthyl-3-butyryle ou pipéridine-4-carbonyle (en incluant Rz et N de faminoquinoléine)), - les composés de formule ()OOCVd), selon l'invention qui comprennent en tant que groupe (Yl)p (U)p~(YZ)p-- un groupement alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 (p = 1, p' _ WO 2006/024741 PCT/Fi(t2005/001937 p" = 0) (de préférence 2-éthyle, 3-propyle, 2-propyle, 2-méthyl-2-propyle, 2,2-difluoro-3-propyle, ou 4-pipéridin-1-yl), - les composés de formule (X)OCVe), selon I invention qui comprennent en tant que groupe (Yl)P (U)p~(YZ)p~ un groupement alkylcarbamoyl (p = 0, p' = p" = 1) (de préférence 2-éthylcarbamoyl, 3-propylcarbamoyl, 2-propylcarbamoyl, 1 carbonylpipéridin-4-yl), - les composés de formule (XXXVf), selon l'invention qui comprennent en tant que groupe (Yl)P (U)p.-(YZ)pu un groupement alkylamine (p = p' = 1, p" = 0) (de préférence méthylamino, 2-éthylamino, 3-propytamino, 2-propylamino, 2,2-difluoro-3-propylamino, 4-pipéridin-1-yl, 4-pipérazin-1-yl ou pipéridin-4-ylamino (en incluant RZ et N
de famtnoquinolétne)), diatkylamine (p = p' = p" = 1) (de préférence méthylamino-2-éthyl, méthylamino-3-propyl, méthylamino-2-propyl, méthylamino-2,2-difluoro-3-propyl, pipéridin-1-ylméthyl, 4-méthylpipérazin-1-yl ou 4-méthylaminopipéridin-i-yi (en incluant RZ et N de faminoquinoléine)), alkylsulfanyle (p = p' = 1, p" = 0) (de préférence méthylsulfanyl, 2-éthylsulfanyl, 3-propylsuifanyl, 2-propylsulfanyl, 2,2-difluoro-3-propylsulfanyl, ou pipéridin-4-ylsuKanyl (en incluant RZ et N de faminoquinoléine)} ou dialkylsulfanyle (p = p' = p" = i) (de préférence méthylsulfanyl-2-éthyl, méthylsulfanyl-3-propyl, méthylsulfanyl-2-propyi, méthylsulfanyl-2,2-difluoro-3-propyl, 4-méthylsulfanylpipéridin-i-yl (en incluant RZ et N de faminoquinoléine)), - les composés de formule ()OONg), selon (invention qui comprennent en tant que groupe (Yl)p (U)p~(YZ)P~. un groupement thioéther (p' = 1, p = p" = 0), alkylsulfanyl (p' _ p" = 1, p = 0) (de préférence méthylsulfanyl), alkylaminoalkyicarbamoyl (p =
0, p' = p"
- 1) (de préférence méthylamino-2-éthylcarbamoyl, méthylamino-3-propylcarbamoyl, méthytamino-2-propylcarbamoyl, 4-méthytpipérazine-i-carbonyle, 4-méthylaminopipéridine-1-carbonyle, 1-méthylpipéridin-4-ylcarbamoyl) ou alkyisulfanylalkylcarbamoyl (p = 0, p' = p" = 1) (de préférence méthyisulfanyl-éthylcarbamoyl, méthylsulfanyl-3-propylcarbamoyl, méthylsulfanyl-2-propylcarbamoyl, 4-méthylsulfanylpipéridine-1-carbonyle), les composés de formule (X)OCVh), selon (invention qui comprennent en tant que groupe (Yi)P (U)p.-(YZ)p.. un groupement alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 (p = 1, p' _ p" = 0) (de préférence méthyl).
Molécules hybrides aminoquinolélne-quinolone Un autre type de composés préférés est caractérisé en ce qu'il concerne les molécules hybrides aminoquinoléine-qutnolone répondant à la formule (XXXVIa) ou WO 2006/024741 PCT/FïR20051001937 (XXXVIb) dans lesquelles R1, RZ, R3, R4, R6, R,, Y1, YZ, U, Z, p, p', p", n et n' sont tels que définis ci-dessus.
O

Z~N
RZwN~~l~p ~p' ~2)p..
I I
R~ R6 / \
~lb)n' ~ ~ ~ ~la)n (fia) N
O

R6 \Z II NJ
I I (X)ONIb) R7 ~Y2~p" ~p'-~I)p wN. R2 / ~ \
~1a)n ~ '~ ~lb)n' N
Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-quinolone de formules ()0(XVIa) et ()OCXVIb), selon une disposition préférée, Z est un atome de carbone, Rl et Rz représentent avantageusement les substituants des aminoquinoléines préférées de formule (X~CIIIa) définies précédemment, R3 est un atome d'hydrogène ou de fluor et R4 est un atome d'hydrogène. .
Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-quinolone de formules ()OOCVIa), - selon une disposition préférée, R6 est une chaîne alkyle en Ci, C2, C3, C4, C5, ou C6, linéaire, ramifiée ou cyclique (de préférence un radical éthyle ou cyclopropyle) ou forme une structure cyclique avec R~ et R~ est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement méthoxy ou forme une structure cyclique avec R6 tel qu'une 3-méthyl-3,4-dihydro-2ff[1,4]oxazine ;
- on préfère, en tant que groupe (Yl)p (U)p~(YZ)p", un groupe dans lequel p =
p' = p" _ 0, Q étant directement lié à A, ou un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction amine et Yl étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Ci, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U ou RZ (incluant N
de faminoquinoléine) et contenant éventuellement un radical amine. On préfère en particulier les composés de formule (XXXVIa) selon (invention, notamment ceux dont le lien (Yl)p (U)p~(YZ)p~ est absent ou qui comprennent un groupement 2-éthylamino, 4-éthyl-pipérazin-1-yl ou 4-pipérazin-1-yl (incluant RZ et N de faminoquinoléine) en tant que groupe (Yl)p (U)v~(Yz)v~
Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-quinolone de formules (b)~
- selon une disposition préférée, R6 est un hétérocycle contenant de préférence 1 ou 2 hétéroatomes (tel que pipérazin-1-yl, N-méthylpipérazin-1-yi, 3-méthylpipérazin-1-yl ou 3-amino-pyrrolidin-1-yl) ;
- on préfère, en tant que groupe (Yl)p (U)P~(Yz)P~, un groupe dans lequel p =
p' = p" _ 0, Q étant directement lié à A et (atome d'azote exocyclique de faminoquinoléine correspondant à (atome d'azote endocyclique de la quinolone, ou un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Yl étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Ci, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec RZ. On préfère en particulier les composés de formule ()OOCVIb) selon (invention, notamment ceux dont le lien (Yl)p (U)p~(YZ)P~ est absent ou qui comprennent un groupement 2-éthyl, ou 4-pipéridin-1-yl (incluant RZ et N de faminoquinoléine) en tant que groupe (Yl)P (U)P~(Y2)p,., Molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazole Dans les molëcules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazoie, on préfère plus spécialement les composés de formule ()OCXVII) dans laquelle Ru Rz R3, Yl, Yz U, p, p', p", n et n' sont tels que définis ci-dessus.
OZN~N
~N~
R2wNi(YI)p ~p''~2)p~~ Itg ~Ib)n' \ ~ ~ (Rla)n N (XXXVII) Selon une disposition préférée, dans les molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazoie de formule (X)OCVII), Rl et Rz représentent avantageusement les substituants des aminoquinoléines préférées (XXXIIIa), R3 est un groupe méthyl et en tant que groupe (Y1)p (U)p~-(YZ)pu, on préfère un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, YI étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 ou un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction amine, Yl étant tel que 5 défini cl-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en CI, CZ, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cydique avec RZ incluant N de faminoquinoléine et YZ étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 portant un substituant hydroxy. On préfère en particulier les composés de formule ()OOCVII) selon l'invention, notamment ceux qui comprennent 10 un groupement 2-éthyl, 3-propyl, 2-propyl, 1-(2-éthylamino)-propan-2-ol, 1-(3-propylamino)-propan-2-ol, 1-(2-propylamino)-propan-2-ol, ou 1-(4-pipérazin-1-yl)-propan-2-ol en tant que groupe (Yl)P (U)p~(YZ)p-~ .
Molécules hybrides amïnoquinoléine-streptogramine 15 Un autre type de composés préférés est caractérisé en ce qu il concerne les molécules hybrides aminoquinoléine-streptogramine répondant à la formule (X)0(VIII) dans laquelle Rl, R~, R4a, R~" RS, Yl, YZ, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis ci-dessus.
ÇH3 N, ~~CH3 O O O~N Ci'2)p' N)p' ~'1)\ .R2 ~ ~ H N
O~O N O
O NH / 0 (Rt~~ \ \
-~Rl b)n' NI
N, OH
()OCXVIII) bans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-streptogramine de formule (XXXVIII), - selon une disposition préférée, Rl et Rz représentent avantageusement les substituants des aminoquinoféines préférées (X30QIIa) définies précédemment, R4 et RS sont des chaînes alkyles en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 (de préférence R4 est un radical méthyl et RS un radical éthyl) ;

- on préfère, en tant que groupe (Y1)P (U)P.-(YZ)p~, un groupe dans lequel p =
p' = p"
1, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction thioéther et Yl et YZ étant tels que définis ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou Cti. On préfère en particulier les composés 5 de formule (XXXVIII) selon l'invention qui comprennent un groupement 1-(2-éthylamino)-méthylsulfanyl, 1-(2-propylamino)-méthylsulfanyl, 1-(3-propylamino)-méthylsulfanyl, ou 1-pipéridin-4-ylsulfanylméthyl en tant que groupe (Yl)p (U)p~(YZ)p--.
Molécules hybrides aminoquinoléine-diaminopyrimidine 10 Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-diaminopyrimidine, on préfère plus spécialement les composés de formule (XXXIX)) dans laquelle Rl, R2, R4, R5, Yl, Yz, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis ci-dessus.
~2 R2.N.(Yl)p ~p~ (1'z)p,. \
/ ~ RS Ni NH2 ~Ib?n'~ ~ ~ ~ (Ria)n -N (XXXIX) 15 Selon une disposition préférée, dans les molécules hybrides aminoquinoléine-diaminopyrimidine de formule (XXXIX), Rl et Rz représentent avantageusement les substituants des aminoquinoléines préférées (XXXIIIa) définies précédemment, RS est un atome d'hydrogéne et en tant que groupe (Yl)p (U)P~(Yz)pd, on préfère un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement 20 une fonction éther, Yl étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 et YZ étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 contenant un radical aryle tel que défini précédemment pouvant lui-même porter 1 à 4 substituants identiques ou différents. On préfère en particulier les composés de formule (XXXIX) selon 25 I invention qui comprennent un groupement 4-(2-éthoxy)-benzyl, 4-(2-éthoxy)-méthoxy-benzyl, 4-(2-éthoxy)-3,5-diméthoxy-benzyl ou 3-(2-éthoxy)-4,5-diméthoxy-benzyl en tant que groupe (Y1)p (U)pr(YZ)p~, Molécules hybrides aminoquinoiéine-macrolide 30 Un autre type de composés préférés est caractérisé en ce qu'il concerne les molécules hybrides aminoquinoiéine-macrolide répondant à la formule (XLa) (XLb) ou (XLc) dans lesquelles R~, Rz R5, R6, R~, Rlo, Y1, Y2, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis ci-dessus.
RZ..N~(Y1~ (LJ
/ \
(Rlb)n' ~ ~ ~-'(Rla)n N

Rz.N~(l't)p iU)p~' iRlb)n' - ~ ~ (RIa)n N
(XL,b) N
(Rnri ~ i ~ -(Rtb~' - N_ (XLc) Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-macrolide de formule (XLa), (XLb) et (XLc), selon une disposition préférée, Rl et RZ représentent avantageusement les substituants des aminoquinoléines préférées (X)OQIIa), R3 est un groupement hydroxy ou méthoxy, R4 est un atome d'hydrogène, R6 et R7 sont des groupements hydroxy, Rla est un atome d'oxygène lié par une double liaison de type carbonyle au macrocycfe ou un dérivé osidique relié par un pont glycosidique au macrocycle et pouvant porter 1 à 6 substituants (de préférence un dérivé L-cladinose).
Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-macrolide de formule (XLa), on préfère, en tant que groupe (Yl)p (U)p~(YZ)P-', un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction oxyamine liée par une liaison double à A (formant ainsi une fonction oxime) et Yl étant tel que déni ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant contenir un radical éther. On préfère en particulier les composés de formule (XLa) selon l'invention, qui comprennent un groupement O-2-éthyl-oxime, O-3-propyl-oxime, O-2-propyl-oxime, O-4-butyi-oxime ou O-[2-(2-éthoxy)-éthyl]-oxime en tant que groupe (Yl)p (U)P~(YZ)P~~ .
Dans les molécules hybrides de type aminoquinolélne-macrolide de formule (XLb), on préfère, en tant que groupe (Yl)P (U)P.-(Yz)P", un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Yl étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Ci, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant contenir un radical éther. On préfère en particulier les composés de formule (XLb) selon l'invention qui comprennent un groupement 2-éthyl, 3-propyl, 2-propyl, 4-butyi ou 2-(2-éthoxy)-éthyl en tant que groupe (Yl)p N)P~(Y~P" .
Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-macrolide de formule (XLc), on préfère, en tant que groupe (Yl)p (U)P~-(YZ)P~~, un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction éther ou carbamate et Yl étant tel que déftni ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, CS, ou C6 saturée ou insaturée, pouvant contenir un radical éther et/ou un radical aryle. On préfère en particulier les composés de formule (XLc) selon l'invention qui comprennent un groupement 2-éthoxy, 3-propoxy, 2-propoxy, 2-éthoxy-2-éthoxy, 3-allyioxy, Z-éthyicarbamoyioxy, 3-propylcarbamoyloxy, 4-butylcarbamoyloxy, 4-(2-éthoxy)-benzylcarbamoyloxy en tant que groupe (Yl)p (U)P~
(Y2)P" .
Moiécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide, on préfère plus spécialement les composés de formules (XLIa) ou (XLIb) dans lesquelles Rl, Rz, Yl, Y2, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis ci-dessus.

RzwN.(yi)P
/ \
(RIb)n' ~ ~ ~ (R1a N
(XLIa) H~'CH3 Rz,.NiRzb ~p / \ ~
(Rlô)d \ ~ ~(RI0)n Nyy~\(y (XZIb) ~CH3 Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide de formules (XLIa) ou (XLIb), selon une disposition préférée, Ri et RZ représentent avantageusement les substituants des aminoquinoléines préférées (XXXIIIa) et (XXXIIIb), R4 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupement hydroxy.
Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide de formule (XLIa), on préfère en tant que groupe (Yl)p (U)p~(YZ)p,-, un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Yl étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en 10 Cl, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec l'atome d'azote du résidu A et RZ (incluant N de faminoquinoléine) et pouvant être substituée par des WO 2006/024741 PCT/FIft2005/001937 atomes de fluor ou un groupe dans lequel p = p' = p" = I, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction éther ou amine, Yl étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Ci, CZ, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U et RZ (incluant N de 5 faminoquinoléine) et YZ étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, CZ, C3, C4, C5, ou C6 pouvant contenir un radical aryle tel que défini précédemment pouvant lui-même porter 1 à 4 substituants identiques ou diffërents. On préfère en particulier les composés de formule (XLIa) selon l'invention, qui comprennent un groupement Z-éthyl, 3-propyl, 4-butyl, 2,Z-dlfluoro-propyl, 4-pipérazin-10 1-yl, 4-pipérazin-1-ylméthyi ou 4-(Z-éthoxy)-benryl en tant que groupe (Yl)P (U)p~(YZ)P~-.
Dans les molécules hybrides aminoquinolélne-glycopeptide de formule (XLIb), on préfère en tant que groupe (Yl)P (U)P.-(Yz)p-~, un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Yl étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, CZ, C3, C4, C5, ou C6 ou un groupe dans lequel p = 0 et p' = p" = 1, U
étant tel que 15 défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction amide, Yz étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl, CZ, C3, C4, C5, ou C6. On préfère en particulier les composés de formule (XLIb) selon (invention, qui comprennent un groupement méthyl, éthylcarbamoyl, propylcarbamoyl ou butylcarbamoyl en tant que groupe (Yl)p (U)p~(Yz)o".
Molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone D'autres types de molécules hybrides. préférées sont composées d'une 4-aminoquinoléine de formule (XXXIIIa) ou d'une Z-aminoquinoléine de formule (XXXIIIc) et d'une oxazolidinone de formule (XIVa) ou (XIVb). Ces molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone répondent à la formule (XLTIa) (XLIIb) ou (XLIIc) dans lesquelles Rl, Rz R6, R~, Yl, Yz U, p, p', p", n et n' sont tels que définis ci-dessus.

~2)p" (U)p' (Yt)p ~N~ Rz (XLIIa) /~~
~la)~ ~ ~ / ~lb)n' N

R6 ~ N O /
(R~a)m~ ~ =-~tb)n' (XLIIb) (Y~p~ (U)p,-(Yt)p N N
Rz RZ~Ni(Yt)p N)p' (Yz)p~
~N O
(R1b)n'- ~ ~ ~-(Rta)n ~ ~ (XLIIC) N

Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIa), (Xt~Ib), ou (XLItc), selon une disposition préférée, Rl et Rz représentent avantageusement les substituants des aminoquinoléines préférées (XXXIIIa) et (XXXIIIc), 5 R6 est un atome d'hydrogène ou de fluor, R~ est un hétérocycle de 5 à 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétén~atomes choisis pam~ti l'azote, le soufre et l'oxygène (de préférence morpholin-4-yl ou pipérazin-1-yl) et R3 est avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant contenir un radical amide (tel qu'une chaïne acétylaminométhyl), carbamate (tel qu'une chaîne méthoxycarbonylaminométhyl) ou éther et pouvant être substituée par un hétérocycle (tel qu'une chaîne [1,2,3]-triazol-iylméthyl ou isoxazol-3-ylméthyl).
Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIa), on préfère en tant que groupe (Yl)P (U)p~-(YZ)p-, un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U
étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction amide ou 15 carbamate et Yl et YZ étant tels que définis ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U et/ou RZ incluant N de l'aminoquinoléine. On préfère en particulier les composés de formule (XLIIa) selon l'invention, qui comprennent un groupement (méthylcarbamoyl)-méthyl, 2-(méthylcarbamoyl)-éthyl, 1-(méthylcarbamoyl)-éthyl, 1-(1-méthyl)-1-(méthylcarbamoyl)-éthyl, 3-(méthylcarbamoyl)-propyl, 2-(méthylcarbamoyl)-propyl, 2-(2-méthyl)-2-(méthylcarbamoyl)-propyl, 4-(méthylcarbamoyl)-pipéridin-yl ou 2-éthylcarbamoyloxyméthyl, 2-(1-méthyl)-éthylcarbamoyloxyméthyl, 3-propylcarbamoyloxyméthyl, 2-propylcarbamoyloxyméthyl, 4-pipérazine-1-carbonyloxyméthyl en tant que groupe (Yl)p-(U)p.-(Yz)pn.
Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIb), on préfère en tant que groupe (Yl)p (U)p~(Yz)p-~, un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U
étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction carbamate et Yl et Yz étant tels que définis ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Ci, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U et/ou Rz incluant N de faminoquinolëine. On préfère en particulier les composés de formule (XLIIb) selon l'invention, qui comprennent un groupement 2-éthylcarbamoyloxyméthyl, Z-(1-méthyl)-éthylcarbamoyloxyméthyl, 3-propylcarbamoyloxyméthyl, 2-propylcarbamoyloxyméthyl, 4-pipérazine-1-carbonyloxyméthyl en tant que groupe (Yl)p (U)v"(Yz)v".
Dans les molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIc), on préfère en tant que groupe (Yl)p (U)P~(Yz)p~, un groupe dans lequel p = p' = p" = 0, le lien étant direct entre Q et A ou un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" =
0, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction amine et Yl étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Ci, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U et/ou Rz incluant N de faminoquinoléine et contenant éventuellement un radical amine, amide, urée ou carbamate. On préfère en particulier les composés de formule (XLIIc) selon (invention, qui comprennent solt un lien direct entre Q et A soit un groupement 2-éthylamino, 2-(1-méthyl)-éthylamino, 3-propylamino, 2-propylamlno, 3-(2-méthyl)-propylamino, 2,2-difluoro-3-propylamino, 4-pipérazin-1-yl, 4-éthylpipérazin-1-yl, ou 4-(2-acétyl)-pipérazin-1-yl, 4-(3-propionyl)-pipérazin-1-yl, 4-(2-propionyle)-pipérazin-1-yl, 4-(2-méthyi-3-propionyle)-pipérazin-1-yl, ou 4-(2-éthylcarbamoyl)-pipérazin-1-y!, 4-(3-propylcarbamoyl)-pipérazin-1-yl, 4-(2-propylcarbamoyl)-pipérazin-1-yl, 4-[3-(2-méthyl)-propylcarbamoyl)-pipérazin-1-yl, 4-[3-(2,Z-difluoro)-propylcarbamoyl]-pipérazin-1-yl ou 4-(2-éthoxycarbonyl)-pipérazln-1-yi, 4-(3-propoxycarbonyl)-pipérazin-1-yi, 4-[2-(2-méthyl)-propoxycarbonyl)-pipérazin-1-yl en tant que groupe (Yl)p (U)P~(Yz)P--.
L'invention vise également des procédés de synthèse des molécules de formule (I) définies ci-dessus.

Ces procédés comprennent la réaction de dérivés réactifs ou de précurseurs d'aminoquinoléines Q et de dérivés réactifs ou de précurseurs de résidu antibiotique A, de manière à former entre ces dérivés, un bras de couplage -(Y~)P (U)p.-(Yz)p~~ - tel que défini en rapport avec la formule (I).
Diverses voies de synthèse seront aisément accessibles à (homme du métier en opérant selon les techniques dassiques.
Avantageusement, le procédé de fabrication d'un composé Q - (Yl)P - (U)p~ -(Yz)~'~ - A, tel que défini précédemment comprend a) soit la fixation du groupement (Yl)p - (U)P' - (Yz)p~ sur une aminoquinoléine Q, puis la réaction de ce composé intermédiaire avec A, notamment un résidu antibiotique ;
b) soit la fixation du groupement (Yl)p - (U)P' - (YZ)p- avec A, notamment un résidu antibiotique, puis la fixation de cet Intermédiaire sur une aminoquinoléine Q
;
c) soit la fixation d'un groupement amino-(Yl)p - (U)P' - (YZ)P" sur une quinoléine correspondante permettant d'obtenir un composé intermédiaire Q - (Yl)p - (U)p' - (Yz)P~, puis la fixation de ce composé intermédiaire sur A, notamment sur un résidu antibiotique A.
Molécules hybrides aminoquinoléine-~-lactame Ii est avantageux de préparer des molécules hybrides renfermant comme dérivé
Q une 4-aminoquinoléine de formule (XXXIIIa) et comme résidu A une pénicilline de formule (N) de la manière suivante a-1) on peut faire réagir un composé de formule (XLIII) hal ~_r ~lb~n' \ ~ ~ ~la~n N (XLIII) dans laquelle Rla, Rob, n et n' sont tels que dénis ci-dessus et K hal »
représente un atome d'halogène, avec un dérivé de formule (XLIV) RZNH ' (Yl)p ' (U)P' (XLIV) où Rz Yl, p et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente un groupement carboxy ou carboxyaikyle (de préférence U = COOH) ce qui conduit à l'obtention d'une 4-aminoquinoléine de formule (XLV) R2~N~~l~p (~p.
~Rlb~n' ~ ~ ~ ~la~n ~N (XLV) dans laquelle Rh, Rlb, Rz Yl, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus, b-1) on effectue ensuite le couplage de la 4-aminoquinoléine de formule (XLV), en présence d'un activateur de la fonction U, avec un précurseur d'antibiotique A
de formule (XLVI), le cas échéant sous forme de sel d'addition avec un acide (tel que (acide p-toluène sulfonique) dans laquelle R3a, R3b, R4, et m sont tels que définis ci-dessus, H N H H ~~~m S R3b ..i/

d ~~~~COOR4 (XLVI) ce qui conduit aux molécules hybrides de formule (XXXIVa) dans laquelle p" =
0.
L'étape a-1) est avantageusement réalisée dans le phénol fondu, à une température de 120°C à 150°C. Aprës retour à température ambiante, le produit est obtenu après divers lavages et/ou extractions et le cas échéant recristallisation par dissolution dans Peau carbonatée puis précipitation par addition d'acide chlorhydrique.
L'étape b-1) est avantageusement réalisée dans un solvant te( qu'un amide IS (diméthylformamide de préférence) en présence d'un activateur de la fonction U (PyBOP
ou le système dicyciohexylcarbodümide/hydroxy-benzotriazoie par exemple) à
température ambiante.
De même il est avantageux pour la préparation des molécules hybrides renfermant comme dérivé Q une 8-aminoquinoléine de formule (XXXIIIe) et comme résidu A une pénicilline de formule (IV) de procéder de la manière suivante b-2) on effectue la réaction de couplage entre un dérivé réactif de 8-aminoquinoléine de formule (XLVII) où Rla, Rlbi R~ Yl, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus et U
représente un groupement carboxy ou carboxyalkyle (de préférence U = COOH) ~lb)n' / ~ ~ ~la~n N
~N~
Rz ~Y1)p ~P' (XLVII) et un précurseur d'antibiotique A de formule (XLVI). Cette réaction de couplage conduit aux molécules hybrides de formule (XXXIVc) dans laquelle p" = 0.
L'étape b-2) est avantageusement réalisée selon les conditions décrites pour 5 l'étape b-1) en présence d'un activateur de la fonction U (PyBOP ou le système dicyclohexylcarbodümide/hydroxybenzotriazole par exemple).
Dans un autre procédé, pour préparer des molécules hybrides renfermant comme résidu A une céphalosporine de formule (VIIIa) et comme dérivé Q une aminoquinoléine de formule ()OOQIIa) b-3) on effectue le couplage du dérivé réactif d'aminoquinoléine de formule (XLV), en présence d'un activateur de ta fonction U, avec une céphalosporine de formule (XLVIII), le cas échéant sous forme de sel d'addition avec un acide (tel que l'acide p-toluène sulfonique) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus et m = 0, HzN H H ~~)m N /

COOR4 (XLVIII) ce qui conduit à (obtention d'un mélange d isomères de OZ et o3 céphèmes de formule (XLDC) RzwN~(Yl)p ~U)p'-'~ H H s / ~l N
(Rlb)n'- ~ ~ ~'-~1a)n 0 ' 'R3 N COOR4 (XLiX) où Rla, Rlb, RZ, R3, R4, Yl, U, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus, c-3) on réalise ensuite une oxydation du mélange d'isomères dz/~3 de formule (XLIX) ce qui conduit aux céphalosporines oxydées de configuration 0Z uniquement, de formule (L) (~)m R2~NWYi)p ~lb)n'- /~~-iR'1a)n ~/~N~ COOR4 (L) dans laquelle Rla, Rlb, R~, R3, R4, Yl, U, m, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus.
Cette oxydation est suivre le cas échéant d'une hydrolyse acide de la fonction ester COOR4 pour la synthèse des molécules hybrides de formule (X)OCVa) dans laquelle R4 = H
et m = 1. Ces dernières peuvent ensuite être obtenues sous forme de sel par réaction avec un acide pharmacologlquement acceptable, d-3) on réduit les composés de formule (L) pour obtenir les molécules hybrides aminoquinolélne-céphalosporine de formule ()OCXVa) dans laquelle Rh, Rlb, R~, R3, R4, Yl, U, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus et p" = m = 0. Dans le cas où R4 est un groupement protecteur, la déprotection peut être réalisée par hydrolyse acide.
Cette étape est suivie le cas échéant d'une protonatfon avec un acide pharmacologiquement acceptable, pour obtenir le produit sous forme de sel.
L'étape b-3) est avantageusement réalisée selon les conditions décrites pour l'étape b-i) en présence d'un activateur de la fonction . U (PyBOP ou le système dicyclohexylcarbodümide/hydroxybenzotriazole par exemple).
L'étape c-3) est avantageusement réalisée dans un solvant halogéné
(dichlorométhane par exemple) à 0°C par addition lente d'une solution de l'agent oxydant (par exemple l'acide 3-chloroperoxyben-zoTque).
L'étape d-3) est avantageusement réalisée à basse température (-20°C) dans un solvant amide (diméthylformamide par exemple) sous atmosphère inerte et en présence d'un réducteur tel que la trichlorophosphine.
Lorsqu'une étape de déprotection est nécessaire, elle est avantageusement réalisée dans un solvant halogéné, sous atmosphère inerte, en présence d'un composé utilisé
pour piéger le carbocation libéré (fanisole par exemple). L'hydrolyse peut être effectuée par addition d'un acide (tel que l'acide triHuoroacétique) à 0°C prolongée d'une agitation à
température ambiante.
Dans un autre procédé, pour préparer des molécules hybrides renfermant comme résidu A une céphalosporine de formule (VIIIa) et comme dérivé Q une aminoquinoléine de formule (XXXIIIb) a-4) on halogène une hydroxyquinoléine de formule (XLVIII) où Rla, Rlb, n, n' et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente un ester carboxylique OH
~lb)n' / I ~~la~n (XLVIII) pour obtenir une quinoléine halogénée de formule (XLIX) hal ~Rlb)n'~ / ~ ~~la¿n \ /
(xux) dans laquelle n hal H représente un atome d'halogène, a'-4) on couple !a quinoléine halogénée de formule (XLIX) où Rla, Rlb~ n, n' et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente un ester carboxylique avec une amine de formule (L) où R~ et R~, sont tels que définis ci-dessus R~ay R26 (L) ce qui conduit à l'obtention d'une aminoquinoléine de formule (LI) :
R2a~N~R2b ~RIbO' / I ~~la~n a"-4) on saponlfle l'aminoquinoléine de formule (Li) dans laquelle Rla, Rob, n, n' et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente un ester carboxylique pour obtenir l'aminoquinoléine de formule (LI) où U est un acide carboxylique, b-4) on effectue le couplage du dérivé réactif d'aminoquinoléine de formule (LI), en présence d'un activateur de la fonction U, avec une céphalosporine de formule (XLVIII), le cas échéant sous forme de sel d'addition avec un acide (tel que l'acide p-toluène sulfonique) dans laquelle R3 et R4 sont tels que déFnis ci-dessus et m = 0, ce qui conduit à l'obtention d'un mélange d'isomères de oz et r13 céphèmes de formule (LII) (R1 (LII) où Rla, Rib. Rz~ Rs. R4, Yl, U, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus, c-4) on réalise ensuite une oxydation du mélange d'isomères Oz/e3 de formule (LII) ce qui conduit aux céphalosporines oxydées de configuration ez uniquement, de formule (LIII) R2a~ ~ 2b N
~lb~n' / I ~~la~n (O~m N (L~p,-NH H H
N

COOR4 ~~u) dans laquelle Rla, Rlb, Rz R3. R4, Yl, U, m, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus, d-4) on réduit les composés de formule (LIII) pour obtenir les molécules hybrides aminoquinoléine-céphalosporine de formule (XXXVb) dans laquelle Rla, Rlb, Rz, R3, Ra, Yl U, n, n', p et p' sont tels que dénis ci-dessus et p = p" = m = 0. Dans le cas où R4 est un groupement protecteur, la déprotection peut être réalisée par hydrolyse acide. Cette étape est suivie le cas échéant d'une protonation avec un acide pharmacologiquement acceptable, pour obtenir le produit sous forme de sel.
L'étape a-4) est avantageusement réalisée avec un agent de chloration (tel que la trichlorooxyphosphine) à reflux.
R

L'étape a'-4) est avantageusement réalisée à reflux dans un excès d'amine de formule (L).
L'étape a"-4) est avantageusement réalisée dans un mélange de solvant alcoolique (éthanol par exemple) et d'une base minérale en solution aqueuse (tel q'une solution aqueuse de soude).
L'étape b-4) est avantageusement réalisée selon les conditions décrites pour l'étape b-1) en présence d'un activateur de la fonction U (PyBOP par exemple).
L'étape c-4) est avantageusement réalisée selon les conditions décrites pour l'étape c-3).
L'étape d-4) est avantageusement réalisée selon les conditions décrites pour l'étape d-3).
Dans un autre procédé, pour préparer des molécules hybrides aminoquinoléine céphalosporine de formule (XXXVf) dans laquelle U représente une fonction thioéther a-5) on couple une 4-aminoquinoléine de formule (XLV) dans laquelle Rh, Rlb, Rz Yl, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente une fonction thiol avec un résidu céphalosporine de formule (LIV) dans laquelle R4, Yz m et p" sont tels que définis ci-dessus, cc hal N représente un atome d'halogène et le groupement protecteur de famine est par exemple un groupement tert-butyloxycarbonyle 2)p hal ce qui conduit à l'obtention de céphalosporines de formule (LV) groupement g g (~)m protecteur ~ S
(Y2)p~.--(U)p.--(Z'1)p RZ
O
COOR4 ~N
/~/~
2<J (RIa)n ~N ~ / -(Rib)n~
(LV) dans laquelle R~a~ Rlb~ Rz Rs, Ra. Y~, Y~, U, m, n, n', p, p' et p" sont tels que définis ci-dessus et U représente une fonction thioéther, a'-5) on déprotège famine par un traitement acide ce qui conduit à l'obtention des céphaiosporines de formule (LVI) HZN H H (0)°, O N ~ (YZ)p,.-(cep' (~'t)p COOR4 \N
_"(Rib)n~
N ~ (LVI) dans laquelle Rte, Rlb, R~, R3, R4, Y1, Yz, U, m, n, n', p, p' et p" sont tels que définis ci-5 dessus, a"-S) on couple la céphalosporine de formule (LVI) avec un acide 2-hétéroaryle-alkoxyimino acétique activé de formule (LVII) ,OR
N
groupement activateur HetAr O
(LVII) 10 dans laquelle R et fhétéroaryle HetAr sont tels que définis ci-dessus et le groupement activateur de (acide est par exemple un groupement sulfanylbenzothiazole.
L'étape a-5) est avantageusement réalisée dans un solvant amide (tel que le diméthylformamide) à température ambiante, en présence d'une base (tel que la N,N-düsopropyléthylamine) et d'iodure de sodium.
1S L'étape a'-5) est avantageusement réalisée en milieu acide (un mélange acide formique/acide chlorhydrique par exemple) à température ambiante.
L'étape a"-5) est avantageusement réalisée dans un solvant halogéné
(dichlorométhane par exemple) entre -10°C et 25°C en présence d'une base (telle que la triéthylamine).
20 Lorsqu'une étape de déprotection est nécessaire, elle est avantageusement réalisée dans un solvant halogéné, sous atmosphère inerte, en présence d'un composé
utilisé pour piéger le carbocation libéré (fanisole par exemple). L'hydrolyse peut être effectuée par addition d'un acide (tel que (acide trifluoroacétique) à
0°C prolongée d'une agitation à température ambiante.

Molécules hybrides aminoquinoléine-quinotone Dans un autre procédé préféré, pour préparer des molécules hybrides aminoquinoléine-quinolone de formule (XXXVIa) dans laquelle p" = 0, U
représentant une fonction amine et Yl étant une chaîne alkyle en Cl, C2, C3, C4, C5 ou C6 contenant un radical amine, on effectue le couplage d'une aminoquinoléine de formule (11V) RZwN.Alkyl-hal / \
~lb~n' ~ ~ ~ ~la~n N (VIII) dans laquelle Rla, Rlb, Rz, n et n' sont tels que définis ci-dessus et u hal »
représente uri atome d'halogène avec une quinolone de formule (LIX) amine-Alkyl-(~) dans laquelle R3, R4, R6, R~, Z et p' sont tels que définis ci-dessus. la réaction de couplage est avantageusement réalisée dans un solvant amide (diméthylformamide par exemple) en présence d'une base (le carbonate de potassium par exemple) et à
une température de 140°C.
Z5 Molécules hybrides aminoquinoléine-nitxoimidazole Dans un autre procédé, pour la préparation des molécules hybrides aminoquinoféine-nitroimidazole de formule (XXXVII) dans laquelle p' = p" = 0, ü est avantageux de coupler une aminoquinoléine de formule (LX) R2~N~(Yt)P hal / \
(Rlb)n' ~ ~ ~ ~l~n N (UC) dans laquelle Rla, Rln. Rz, Y~, n, n' et p sont tels que définis ci-dessus et ~ hal »
représente un atome d'halogène, avec le 2-méthyl-5-vitro-imidazole.

WO 2006/024741 PCTlFR2005/001937 La réaction de couplage est avantageusement réalisée dans un solvant amide (diméthylformamide par exemple) en présence d'une base (le carbonate de potassium ou la triéthylamine par exemple) et à une température comprise entre 70 à
140°C.
De même, pour la préparation des molécules hybrides aminoquinoléine nitroimidazole de formule (XXXVII) dans laquelle p = p' = p" = 1, YZ étant une chaîne alkyle en Ci, C2, C3, C4, C5 ou C6 portant un substituant hydroxy et U
représentant une fonction amine, il est avantageux d'effectuer une réaction de couplage entre une aminoquinoléine de formule (XLV) dans laquelle Rla, Rob, Rz Yl, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente une fonction amine, avec un résidu nitroimidazole de formule (LXI) ~2N~N
N
~Y2~p"~
3 (LXI) dans laquelle R3 et p" sont tels que définis ci-dessus et YZ contient une fonction éther cyclique.
Cette réaction de couplage est avantageusement effectuée dans un solvant alcoolique (tel que l'éthanol) en présence d'une base (la triéthylamine par exemple) et à
la température de reflux du solvant alcoolique.
Molécules hybrides aminoquinoléine-sireptogramine Dans un autre procédé, pour la préparation des molécules hybrides aminoquinoléine-streptogramlne de formule (XXXVIII) dans laquelle p = p'. = p"
= 1, U
représentant une fonction thioéther et YZ étant un méthylène, il est avantageux de coupler une aminoquinoléine de formule (XLV) dans laquelle R~a~ Rlb, RZ, Yi, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente une fonction thiol, avec un résidu streptogramine de formule (LXII) ~u (LXII) dans laquelle Rte, R4b et R5, sont tels que définis ci-dessus.
Cette réaction de couplage est avantageusement effectuée dans un solvant organique (tel que l'acétone) et à basse température (-20°C par exemple).
Molécules hybrides aminoquinoléine-diaminopyrimidine II est avantageux de préparer des molécules hybrides renfermant comme dérivé
Q une 4-aminoquinoléine de formule ()OCXIIIa) et comme résidu A une diaminopyrimidine de formule (XXII) dans laquelle RS est tel que défini ci-avant de la maniére suivante a) on couple une aminoquinoléine de formule (LX) dans laquelle Rla, Rlb~ Rz, Y~, n, n' et p sont tels que définis ci-dessus et « hal » représente un atome d'halogène, avec un dérivé
de formule (LXIII) où Yz, p' et p" sont tels que définis ci-dessus, Yz contenant une fonction oxy sur un carbone terminal formant ainsi une fonction aldéhyde et U
représentant une fonction alcool I S N)o~ - (Yz) a~ ion) ce qui conduit à l'obtention d'une 4-aminoquinoléine de formule (t.XIV) R2,N,cY1)p ~p' ~y2)p~~
~lb~n'~ ~ ~ ~'~la~n -N (uav) dans laquelle Rla, Rib. Rz. Yl, n, n', p, p' et p" sont tels que définis cl-dessus et U
représente une fonction éther, b) l'aminoquinoléine de formule (LXIV) contenant une fonction aldéhyde peut ensuite être condensée sur un dérivé nitrite de formule (LXV) dans laquelle Rs est tel que défini précédemment NC
RS groupe partant ( ce qui conduit à (obtention d'un intermédiaire acrylonitrile de formule (LXVI) dans laquelle Rla, Rlb, Ri. Rs~ Yl. n, n', p, p' et p" sont tels que définis ci-dessus et U
représente une fonction éther R2wN~(Yl)p (Lnp~ Z p groupe partant / \
~lb)n' \ I ~-~la)n N (L.XVI) L'intermédiaire acrylonitrile (LXVI) est obtenu sous la forme d'un mélange d isomères Zet E, c) (a cyclisation du mélange d'isomères Zet Ede !'intermédiaire acrylonitrile (LXVI) avec la guanidine conduit aux molécules hybrides aminoquinoléine-diaminopyrimidine de formule (XXXIX) dans laquelle p = p' = p" = i et U représente une fonction éther.
L'étape a) est avantageusement réalisée dans un solvant amide (diméthylformamide par exemple) en présence d'une base (le carbonate de potassium) et à une température de 60°C.
L'étape b) est avantageusement réalisée dans un solvant organique (diméthylsulfoxyde par exemple) en présence d'une base (tel que le tertiobutylate de potassium) ajoutée par petites portions à basse température (10°C par exemple) suivie d'une agitation à
température ambiante.
L'étape c) est avantageusement réalisée en 2 temps - la guanidine est mise en présence d'une base (tel que le tertiobutylate de potassium) dans un solvant alcoolique (éthanol par exemple) à température ambiante. La suspension obtenue est avantageusement filtrée sur un support inerte (de la célite par NC~ s (Y)..
exemple), GO
- le filtrat est ensuite mis en contact avec le mélange d'isomères Z et E de l'intermédiaire acrylonitrile (LXVI) dans un solvant alcoolique (éthanol par exempte) à
température ambiante suivi d'un reflux de 7 h.
Molécules hybrides aminoquinoléine-macrollde Dans un autre procédé, pour la préparation des molécules hybrides aminoquinoléine-macrolide de formule (XLa) dans laquelle p" = 0, U
représentant une fonction oxyimine, il est avantageux de coupler une aminoquinoléine de formule (LVI) dans laquelle Rla, Rlb, Rz, Yl, n, n' et p sont tels que définis ci-dessus et « hal »
représente un atome d'halogène, avec un résidu macrolide de formule (LXVII) dans laquelle R3, R6, R~, Rio et p' sont tels que définis ci-dessus et U est une fonction oxime NMe2 p HO
O CHs (LXVII) Cette réaction de couplage est avantageusement effectuée dans un solvant amide (tel que le diméthylformamide) en présence d'une base (de la soude pilée par exemple) à température ambiante.
Molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide Dans un autre procédé, pour la préparation des molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide de formule (XLIa) dans laquelle p = p' = p" = 1, U
représentant une fonction éther, il est avantageux de procéder de fa manière suivante a-1) on couple une aminoquinoléine de formule (LXIV) dans laquelle Rla, Rlb~
Rz, Yl, n, n', p, p' et p" sont tels que définis ci-dessus, Yz contenant une fonction oxy sur un carbone terminal formant ainsi une fonction aldéhyde, avec un résidu glycopeptide de formule (LXVIII) dans laquelle R3 et R4 sont tels que dé>=Inis ci-dessus WO 2006/024741 PCT/F1It2005/001937 ~CH3 F
(LXVIII) La réaction de couplage a-1) est avantageusement effectuée en mettant en présence dans un premier temps le résidu glycopeptide avec une base (de la düsopropyléthylamine par exemple) dans un solvant amide (tel que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide), à température ambiante suivie d'une agitation à
70°C durant 2 h. Sur ce mélange est ensuite rajoutée une solution d'un réducteur (tel que le cyanoborohydrure de sodium) dans un solvant alcoolique (le méthanol par exemple) à
70°C. Le mélange est avantageusement laissé sous agitation 2 h 30 à
70°C puis 20 h à
température ambiante.
De même, pour la préparation des molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide de formule (XLIa) dans laquelle p' = p" = 0, ü est avantageux de procéder de la manière suivante b) on peut faire réagir un composé de formule (XLIII) dans laquelle Rla, Rm. n et n' sont tels que définis ci-dessus et ~ hai » représente un atome d'halogène, avec un dérivé de formule (LXIX) où RZ, Yl et p sont tels que définis ci-dessus O Alkyl R2NH-(Yi)~
0 Alkyl ce qui conduit à !'obtention d'une 4-aminoquinoléine de formule (UOC) O-AllCyl RZ~N.~ (Yy'~
0 Alkyl / \
(Rlb)n'~ ~ ~ ~ (Rla)n IV (uoc) dans laquelle Rla, Rlb, Rz, Yl, n, n' et p sont tels que définis ci-dessus, c) on hydrolyse ('acétal du composé de formule (LXX) en milieu acide, ce qui conduit aux 4-aminoquinoléines de formule (XLV) dans laquelle Rla, Rlb, Rz, Y~, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus et U est une fonction aldéhyde, .
a-2) on couple une 4-aminoquinoléine de formule (XLV) avec un résidu glycopeptide de formule (LXVIII) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus.
L'étape b) est avantageusement réalisée sans solvant à une température de 110°C.
L'hydrolyse acide c) est avantageusement réalisée dans une solution aqueuse d'acide acétique en présence d'acide trifluoroacétlque à 70°C.
La réaction de couplage a-2) est avantageusement réalisée dans les conditions décrites pour la réaction de couplage a-1).
Molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone Dans un autre procédé, pour la préparation des molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIa) dans laquelle p = p' = p" =
1, U
représentant une fonction carbamate, il est avantageux de coupler une aminoquinoléine de formule (XLV) dans laquelle Rla, Rlb, Rz, Y~, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente une fonction amine, avec un résidu oxazolidinone de formule (LXXI) R7 / ( O
R6 \ N~O
~(Ya) »-OH
( ) dans laquelle R6, R~, Yz et p" sont tels que définis ci-dessus. Cette réaction de couplage est avantageusement effectuée dans un solvant chloré (tel que le dichlorométhane) en présence de triphosgène et d'une base (de la triéthylamine par exemple), à
température ambiante.
De même, pour la préparation des molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIb) dans laquelle p = p' = p" = 1, U représentant une fonction carbamate, il est avantageux de coupler un n~sidu oxazolidinone de formule (I.XXI) dans laquelle R6, R~, Yz et p" sont tels que définis ci-dessus avec une 2-aminoquinoléine de formule (L~OCII) ~lb)n' \ l ' ~la)n N~(Yl)p (T~p, I
R2 (LXXII) dans laquelle Rla, Rlb, Rz Yl, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente une fonction amine. Cette réaction de couplage est avantageusement effectuée dans un solvant chloré (tel que le dlchlorométhane) en présence de triphosgène et d'une base (de la triéthylamine par exemple), à température ambiante.
De même, pour la préparation des molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIa) dans laquelle p = p' = p" = 1, U représentant une fonction amide, if est avantageux de coupler une aminoquinoléine de formule (XLV) dans laquelle R,~, Rlb, Rz Yl, n, n', p et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente une fonction carboxy, avec un résidu oxazolidinone de formule (LXXIII) R' ~ ~ O
RG ~ N~O
~(Yz)P,~ NH2 III
(~ ) dans laquelle R6, R~, YZ et p" sont tels que définis ci-dessus. Cette réaction de couplage est avantageusement effectuée dans un solvant amide (tel que le dlméthylformamide) en présence d'un activateur de la fonction U (PyBOP par exemple) et d'une base (telle que la IIEméthylmorphoüne) à température ambiante.
Pour obtenir les molécules hybrides sous forme de sel d'addition d'acide, on procède à la protonation des azotes basiques en ajoutant un acide pharmacologiquement acceptable. A titre d'exemples de sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou avec les acides organiques (citrates, tartrates, fumarates, lactates). La réaction peut être réalisée avec 2 équivalents d'acide ajoutés à 0°C.
Les composés de formule (I) peuvent également être transformés à l'état de sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. A titre d'exemples de sels pharmacologiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium), ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium ou les sels de bases azotées (triéthylamine, düsopropylamine, éthanolamine, procaïne, N-benzyi-2-phényléthylamine, tris(hydroxyméthyl)aminométhane, N,N'-dibenzyléthylènediamine).
L'invention couvre également les prodrogues des molécules hybrides de formule (I) qui sont hydrolysées in vivo libérant la molécule active. Ces prodrogues ont été
préparées par les techniques conventionnelles connues de l'homme du métier.
Avantageusement, l'invention couvre (utilisation d'un composé Q tel que défini précédemment pour fixer de manière covalente, par exemple par une liaison -(Yl)P
(U)p~ - (YZ)p~ - telle que définie précédemment, un résidu antibiotique A
défini précédemment.
UTILISATIONS PHARMACEUTIOt~ES
Dans cette partie : (invention couvre l'utilisation pharmaceutique d'un composé
selon la présente invention te! que défini par la formule I. Lmvention couvre aussi futilisatfon pharmaceutique des composés exclus 2) à 1Z). L'invention couvre également (utilisation pharmaceutique des composés exclus 1) hormis pour la désinfection ou le traitement d'infections dues à Myrnplasma sp.
L'invention couvre l'utilisation d'un composé tel que défini ci-dessus pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement d'une infection bactérienne d'un animal, ou d'un être humain ou à un traitement de matériel médical contaminé par des bactéries, notamment d'une infection ou une contamination bactérienne due à Staphylococcus aureus, par exemple Staphylococcus aureus MSSA
(sensible à la méthicilline), Siaphylococcus aureus MRSA (résistant à la méthicilline), Staphylococcus aureus NorA (résistant aux quinolones par efFlux), Staphylococcus aureus MsrA (résistant aux macrolides par efflux) ou Staphylococcus aureus VISA (ou GISA) (résistant à la vancomycine), Staphylococcus epidermidis par exemple Staphylococcus epidermldis MSCNS (coagulase négatif sensible à la méthicilline) ou Staphylococcus epidermidis MRCNS (coagulase négatif résistant à la méthicilline), Streptococcus pneumoniae, par exemple Streptococcus pneumoniae PSSP (sensible à (a pénicilline) ou Streptococcus pneumoniae PRSP (résistant à la pénicilline), Streptococcus pneumoniae mefE (résistant aux macrolides par efflux), Sireptococcus pyogenes, Enterococcus faecaüs, par exemple Enterococcus faecalis VRE (vancomycine-résistant), Haemophllus 5 influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coü, Badllus su6h7is, Badiius thuringiensis ou Bacteroldes fragüis.
Les molécules hybrides de (invention telles que définies dans cette partie peuvent être très avantageusement utilisées pour le traitement d'infections bactériennes dues aux germes sur lesquelles elles sont actives.
10 Ainsi, les molécules hybrides de l'invention actives sur Streptococcus pneumoniae peuvent être très avantageusement utilisées pour le traitement d'infections telles que les ' pneumonies, méningites, otites, ou sinusites aiguës.
De même, les molécules hybrides de l'invention actives sur Staphylococcus aureus peuvent être utilisées pour le traitement d'infections telles que les infections de la 15 peau et/ou des muqueuses, les infections nosocomiales, ou les ostéomyélites.
De même, les molécules hybrides de l'invention actives sur Sbphylococcus epidermidis peuvent être utilisées pour le traitement d'infections telles que les infections nosocomiales et iatrogènes dues à cette bactérie.
Les infecfiions nosocomiales, urinaires, cutanées, gérütales, biliaires, dentaires, et 20 otites-sinusites ou endocardites dues à Enterococcus faecalis peuvent être avantageusement traitées par les molécules hybrides actives sur cette bactérie.
De même, les molécules hybrides de l'invention actives sur Streptomccus pyogenes peuvent être utilisées pour le traitement d'infections telles que les angines bactériennes, autres affections ORL, les infections cutanées, la scarlatine, la érysipèle, 25 (impétigo ou la gangrène sous cutanée.
De même, les molécules hybrides de I invention actives sur Haemophüus influenzae peuvent être utilisées pour le traitement d'affections ORL, des complications de la grippe ou de méningites.
De même, les molécules hybrides de l'invention actives sur Moraxelia catarrhalis peuvent 30 être utilisées pour le traitement d'affections ORL dues à cette bactérie.
Les infections dues à Escherichia coü telles que les infections urinaires, abdominales ou les diarrhées infantiles peuvent être avantageusement traitées par les molécules hybrides actives sur cette bactérie.
De même, les molécules hybrides de l'invention actives sur Bacilius sp, peuvent
35 être utilisées pour le traitement d intoxications alimentaires dues à cette bactérie.

Les infections dues à Bacteroldes fragilis telles que les bactériémies, abcès et les lésions, péritonites, endocardites ou infections des plaies peuvent être avantageusement traitées par les molécules hybrides actives sur cette bactérie.
L'invention vise donc également l'application de ces molécules hybrides de grand intérêt définies plus haut, pour élaborer des médicaments destinés à
(industrie agro alimentaire et en médecine humaine et vétérinaire pour le traitement d'une infection bactérienne ou encore en tant que bactéricide pour les applications industrielles.
Notamment, i! est avantageux de délivrer une quantité efficace du composé de la présente invention pour les traitements precités et cités cl-après.
L'invention couvre encore une méthode de traitement thérapeutique d'un animal ou d'un être humain en ayant besoin, caractérisée en ce qu'elle comprend l'administration à celui-ci d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé
hybride selon l'invention de formule (I) précitée.
Des modes de réalisation particuliers de ce traitement résultent clairement pour un homme de fart de l'activité des antibiotiques concernés et de la description de l'invention prise dans son ensemble incluant les exemples qui en font partie intégrante.
L'étude des propriétés pharmacologiques des molécules hybrides de formule (XXXNa), (XXXIVc), (XXXVa), (XXXVb), (XXXVIa), (XXXVII), (XXXVIII), (XXXIX), (XLa), (XL.Ia) et (XLIIa) données en exemples a montré que ces molécules hybrides sont des agents antimlcrobiens particulièrement intéressants, leur activité antibactérienne étant très importante et parfaitement inattendue pour un homme de l'art.
Molécules hybrides aminoquinoléine-p-lactame Les molécules hybrides aminoquinoléine-a-lactame de formule (XXXIVa), (XXXNc), (XXXVa) et (XXXVb) ont une très forte activité antibactérienne, en particulier sur les germes Gram+.
Par exemple la molécule hybride aminoquinoléine-pénicilline PA 1007 (exemple 1), appelée « péniciquine », présente une activ(té antibactérienne du même niveau que celle de la pénicilline G. Etant donné que PA 1007 est une prodrogue, ce résultat laisse présager d'une excellente activité in vivo après hydrolyse de la fonction ester par les enrymes de l'hôte.
Les molécules hybrides aminoquinoléine-céphalosporine, appelées « céphaloquines », sont très actives in vitro sur Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae sensible à ia pénicilline et Streptococcus pyogenes à des concentrations minimales inhibitrices (CMI) comprises entre 0,0015 et 0,78 pg/mL. Plus intéressante WO 2006/024741 PCT/F1tt2005/001937 encore est l'activité de certaines d'entre elles sur deux souches de Streptococcus pneumoniae PRSP résistantes à la pénicilline (CIP 104471 et un isolat clinique) à des concentrations comprises entre 0,006 et 6,25 ug/mL pour (a CMI et entre 0,025 et 12,5 Ng/mL pour la CMB (concentration minimaie bactéricide). La molécule la plus active (CMI : 0,006 Ng/mL) s'est même révélée 8 fois plus efficace que la ceftriaxone (CMI
0,05 Ng/mL), testée sur les mêmes souches. La ceftriaxone est un des antibiotiques utilisé actuellement pour traiter les cas de pneumonie dus à des germes de S.
pneumoniae résistants à la pénicilline. Les molécules hybrides possédant une activité
intéressante sur S, pneumoniae PRSP (CMI de 0,006 à 0,39 Ng/mL) se sont également révélées acfives sur Haemophllus influenzae, autre germe responsable de la pneumonie, avec des CMI de 0,78 à 3,12 Ng/mL (voir exemple 39, tableaux III et IV).
L'effet d'amplification de l'activité antibiotique des molécules hybrides est clairement mis en évidence par une étude d'activité des structures constitutives Q et A
d'un exemple de molécule hybride aminoquinoléine-p-lactame comparée à une association 1/1 de ces sous-structures. Les résultats sont remarquables et exemplifient de façon parfaite cette amplification : seule la molécule hybride possède une activité
antibactérienne intéressante. La liaison covalente entre les deux parties apporte donc un effet important et parfaitement inattendu pour l'homme de l'art (exemple 39, tableau V).
De plus, il a été montré qu'en présence de sérum humain, les molécules hybrides aminoquinoléine-céphalosporine telles que celles testées en exemple, restaient actives in vitro non seulement sur S, aureus mais également sur S, pneumoniae PRSP. Dans les mêmes conditions la ceftriaxone perd totalement son activité antibactérienne en raison d'une forte liaison aux protéines du sérum bien connue de (homme de fart (exemple 39, tableau VI).
En outre, une étude de stabilité en solution de ces molécules hybrides a montré
qu'elles étaient stables non seulement à pH physiologique pH 7 en solution à
37°C mais également en milieu acide pH 1 (équivalent au pH de l'estomac). A titre d'exemple, la ~/z vie de la molécule la plus active sur S. pneumoniae résistants à la pénicilline est de 15 h à pH 1 en solution à 37°C alors que la ceftriaxone est pratiquement totalement dégradée dans les mêmes conditions en moins de 6 h avec une ~/z vie inférieure à 2 h (exemple 38, tableaux I et II).
Molécules hybrides aminoquinoléine-quinolone La supériorité des molécules hybrides QA ne se limite pas à la famille des p-lactames. En effet, des exemples de molécules hybrides aminoquinoléine-quinolone de formule (XXXVIa) ont montré des résultats remarquables en terme d'activité
antibactérienne et ce, que ce soit sur des souches sensibles ou sur des souches résistantes. Ainsi la « quinoloquine » PA 1126 (exemple 21) est très active sur des souches sensibles telles que S. aureus MSSA (sensible à la mëou B. subtüis mais également sur des souches résistantes telles que S. pneumoniae PRSP, E, faecalis VRE ou S. aureus NorA. L'activité de PA 1126 sur cette dernière souche est particulièrement intéressante puisqu'il s'agit d'une souche résistante aux quinolones (CMI de la ciprofloxacine > 50 pg/mL). Avec une CMI de 0,18 u.g/mL sur cette même souche, PA
1126 est 280 fois plus active que la sous-structure dont elle est issue (exemple 39, tableau VII).
le spectre d'activité des fluoroquinolones est large, tel que celui de PA
1126. Ces antibiotiques, malgré leur tendance à favoriser les phénomènes de nsistance sont indispensables dans les cas d'urgence ou les traitements pré et post opératoires. La quinoloquine PA 1127 (exemple 22) reste une molécule intéressante car elle présente un spectre d'activité étroit centré sur les bactéries Gram -.
Molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazole L'activité des molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazole de formule (XXXVII), comme par exemple de la « nitroimidaquine » PA 1129 (exemple 23) () est du même niveau que celle de la molécule de référence dans la famille des nltroimidazoles ie métronidazole (exemple 39, tableau VIII).
Molécules hybrides aminoquinoléine-streptogramine La famille des molécules hybrides aminoquinoléine-streptogramine de formule (XXXVIII) est intéressante au vu de son spectre d'activité étroit centré sur les bactéries Gram + sensibles ou résistantes. Ainsl (activité de la molécule hybride aminoquinoléine-streptogramine PA 1182 (exemple 26), appelée d'un terme général «
streptogramiquine »
ou plus spécifiquement « pristinaquine », est de 4 à 8 fois meilleure sur des bactëries Gram -~ que celle de l'antibiotique A dont elle est composée (exemple 39, tableau IX).
Molécules hybrides aminoquinoléine-macrolide Dans cette famille de molécules hybrides de formule (XLa) dites «
macroliquines », exemplifiée par f« éry~romyquine » PA 1169 (exemple 30), l'adjonction d'une aminoquinoiéine à un résidu antibiotique de la famille des macrolides conduit à un gain d'activité d'un facteur 8 sur Streptococcus pneumoniae PSSP. De plus, férythromyquine PA 1169 est active sur une souche de Streptococcus pneumoniae résistante aux macrolides par efflux (CMI de l'érithromycine : 5 pg/mL, CMI de PA 1169 : 1,25 pg/mL) (exemple 39, tableau X).
S Molécules hybrides aminoquinoléine-giycopeptide L'apport de la liaison covalente entre une aminoquinoléine et un résidu antibiotique est des plus remarquables et inattendus sur les molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide de formule (XLIa). En effet, sur toutes les souches testées (sensibles ou résistantes), (activité antibactérienne des'« vancomyquines » est bien supérieure à celle de leur sous-structure constitutive A : la vancomycine. Pour ces molécules hybrides, le gain d'activité apporté par la liaison covalente avec une aminoquinoléine va de 4 à 260 (exemple 39, tableau XI).
Molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone Les exemptes de molécules hybrides aminoquinoléine-oxazotidinone de formule (XLIIa) démontrent une activité antibactérienne équivalente à celle du linézo(ide (la seule molécule de la classe sur le marché). II est connu de (homme de l'art que (activité in vivo sera très influencée par les propriétés pharmacocinétiques qui pourraient être dans le cas des molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIa) meilleures que le produit de référence (exemple 39, tableau XII).
Toutes ces propriétés rendent aptes lesdits produits de l'invention, ainsi que leurs sels, hydrates, prodrogues et sels de prodrogues, à être utilisés comme médicament.
L'invention couvre des compositions, notamment par la mise à profit des propriétés de ces molécules hybrides pour l'élaboration de compositions pharmaceutiques.
!.a composition pharmaceutique comprend notamment, comme principe actif, au moins un composé AQ précédemment défini, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques de (invention renfemlent une quantité
efficace d'au moins une molécule hybride de formule (I) telle que définie ci-dessus, ainsi qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Comme cela est connu de !homme de l'art diverses formes d'excipients peuvent être utilisées adaptées au mode d'administration et dont certaines peuvent favoriser l'efficacité de la molécule active, par exemple en WO 2006/024741 PCT/FïR2005/001937 favorisant un profil de libération rendant cette molécule active globalement plus efficace pour le traitement prévu.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont ainsi administrables sous différentes formes, plus spécialement par exemple sous forme injectable, pulvérisable ou 5 ingérable, par exemple par voie intramusculaire, Intraveineuse, sous cutanée, intradermique, orale, topique, rectale, vaginale, ophtalmique, nasale, transdermique ou parentérale. La présente invention couvre notamment l'utilisation d'un composé
selon la présente invention, pour la fabrication d'une composition, en particulier une composition pharmaceutique.
10 On peut utiliser de manière avantageuse en quantité efficace les composés selon (invention. Ces quantités sont généralement comprises entre 10 mg et 2 g de principe actif par jour.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention renfermant une quantité
efficace d'au moins une molécule hybride de formule (I) telle que définie ci-dessus, 15 peuvent également contenir d'autres substances pharmacologiquement actives.
Notamment, dans les compositions pharmaceutiques de l'invention, on peut combiner une molécule hybride A~ de formule (I) avec un inhibiteur d'enzymes de résistance tels que les inhibiteurs de ~-lactamases. A titre d'exemples d'inhibiteurs de [i-lactamases peuvent être cités ; l'acide ciavulanique (acide 3-(2-hydroxyéthylidène)-7-oxo-4-oxa-1-20 azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique), le sulbactam sodique ([2S-(2 alpha,5 alpha)]-3,3-diméthyl-4,4,7-trioxo-4~,6-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptane-2-carboxylate de sodium 4,4 dioxyde) et le tazobactam sadique ([2S-(2 aipha,3,bêta,5 alpha)]-3-méthyl-4,4,7-trioxo-3-(i/f[1,2,3]-triazol-1-ylméthyl)-4~,6-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate de sodium).
25 Les compositions de l'invention sont particulièrement appropriées pour le traitement d'une infection bactérienne chez l'homme ou l'animal ou pour la désinfection de matériels, notamment de matériels médicaux.
L'invention est maintenant illustrée par des exemples représentant les modes de 30 réalisation actuellement préférés faisant partie de l'invention mais qui ne sauraient en aucune façon être utilisés pour en limiter la portée, l'invention étant pionnière dans le cadre de la création d'une nouvelle famille de composés actifs combinant de manière covalente au moins un antibiotique et au moins une aminoquinoléine.
Dans les exemples tous les pourcentages sont donnés en poids (sauf indication 35 contraire), la température est en degrés Celsius, la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire. Les produits chimiques utilisés sont commerciaux notamment chez Aldrich ou Acros sauf indication contraire.
FXEMPLES
Les exemples 1 à 4 ci-après exemplifient des préparations de molécules hybrides de la famille des quinoléines-pénicillines.
Exemple 1 : Préparation d'une quinoléine-pénicilline, réf PA 1007 (2S, 5R, 6R)-6-{[1-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-aza-bicydo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethy( ester.
H H H

N s ...nCH3 O
PA 1007 O O~~//~~O/~O~t-Bu 1.1. 1-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carboxylic acid.
I5 Un mélange de 4,7-dichloroquinoléine (17,4 g, 0,09 mol), d'acide isonipécotique (23,8 g, 0,18 mol) et de phénol (46,3 g, 0,49 mol) est chauffé à 120°C
sous agitation magnétique durant 24 h. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 400 mL d'acétate d'éthyle, filtré sur fritté et le précipité est lavé à l'eau. Ce précipité est ensuite recristallisé par dissolution à chaud (100°C) dans 300 mL d'eau carbonatée à 10% (p/v) et précipitation à 0°C par addition d'une solution aqueuse d'HCI
2 M jusqu'à pH S. Le précipité formé est filtré puis lavé successivement à
l'eau, acétone et éther diéthylique avant d'être séché sous vide. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (18,4 g, 72%).
RMN 1H (300 MHz, CD3COOD) b ppm : 2,11 (2H, dd, J= 10,6 Hz, J= 13,9 Hz), 2,27 (2H, d, J = 13,9 Hz), 2,92 (1H, m), 3,60 (2H, dd, J = 10,6 Hz, J = 13,4 Hz), 4,20 (2H, d, J =
13,4Hz),7,19(lH,d,J=7,OHz),7,65(lH,dd,J=2,OHz,J=9,2Hz),8,10(lH,d,J
= 9,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,72 (1H, d, J = 7,0 Hz). SM (IS>0) m/z :
291,0 (M+H+), WO 2006/024741 PCT/FILt2005/001937 1.2. (2S, 5R, 6R)-6-~[1-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-aza-bicydo[3.2.0]heptane-2-carboxyl1c acid 2,Z-dimethyl-propionyl-oxymethyl ester.
3,6 mL de N-méthylmorpholine (32,7 mmol) sont ajoutés à un mélange de « 1-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carboxylic acid » (exemple 1.i) (3,0 g, 10,3 mmol) et de « 6-aminopenicillanic acid pivaloyloxymethyl ester tosylate sait » POM-APA Ts (préparé selon la méthode décrite par R.-de-Vains et coll., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7033-7036) (5,Z
g, 10,3 mmol) dans 75 mL de DMF. La suspension est laissée sous agitation magnétique 15 min avant l'addition de l'activateur PyBOP (5,4 g, 10,3 mmol). L'agitation magnétique est poursuivie 24 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 100 mL de dichlorométhane puis lavé successivement avec 100 mL d'eau carbonatée à
10% (p/v), 2 fois 100 mL d'eau et 100 mL d'eau saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. L'huile obtenue est purifiée par IS chromatographie liquide sur gel de silice (S102 60A C.C 70-200 Nm, éluant :
acétate d'éthyle). Les fractions les plus propres en CCM révélée sous UV sont évaporées. PA
1007 est obtenu après recristallisation chloroforme/n-hexane sous la forme d'une poudre blanche (1,4 g, 239%).
IR (KBr) cm 1 : (C=O) 1786, 1757, 1681. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 ppm : 1,22 (9H, s), 1,53 (3H, s), 1,65 (3H, s), 2,13 (4H, m), 2,43 (1H, m), 2,84 (2H, dd, J = 11,4 Hz, J =
12,3 Nz), 3,60 (2H, d, J= 12,3 Hz), 4,44 (1H, s), 5,58 (1H, d, J= 4,0 Hz), 5,75 (1H, dd, J= 4,0 Hz, J= 8,7 Hz), 5,77 (1H, d, J= 5,7 Hz), 5,88 (1H, d, J= 5,7 Hz), 6,57 (1H, d, J
= 8,7 Hz), 6,80 (1H, d, J= 5,1 Hz), 7,41 (1H, dd, J= 2,0 Hz, J= 9,0 Hz), 7,89 (1H, d, J
= 9,0 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,1 Hz). SM (I5>0) m/z :
603,2 (M+H+). Analyse élémentaire . pour Cz9H35CIN4O6S'O,SHZO : % théor. C 56,90, N
9,15 ; % expér. C 56,80, N 8,83.
Exemple 2 : Préparation d'une qulnoléine-pénicilline, réf PA 1008 (2S, 5R, 6R)-3,3-Dimethyl-7-oxo-6-[3-(quinolin-8-ylamino)-propionylamino]-4-thia-i-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester.

~~~~~CH3 O
'~. ~
PA 1008 O~O~O"t-Bu PA 1008 est préparé selon la procédure décrite dans (exemple 1.2 à partir de 4,3 g de « 3-(quinolin-8-ylamino)-propionic acid N (19,9 mmol) (préparé selon la méthode déaite par Z. J. Beresnevicius et coll., Chem. Heterocycl. Comp. 2000, 36, 432-438), 10,0 g de POM-APA-Ts (19,9 mmol), 6,5 mL de N-méthylmorpholine (59,1 mmol) et 10,3 g de PyBOP (19,9 mmol). PA 1008 est obtenu après puriftcation par chromatographie liquide sur gei de silice (SiOZ 60A C.C 6-35 um, éluant : n-hexane/acétate d'éthyle 55/45 v/v) et recristallisation éther diéthylique/n-hexane sous la forme d'une poudre jaune (2,3 g, 22%).
IR (KBr) crrt 1 : (C=0) 1784, 1755, 1667. RMN 1H (300 MHz, 298K, CDCI3) â, ppm : 1,16 (9H, s), 1,37 (6H, s), 2,64 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,61 (2H, m), 4,34 (1H, s), 5,45 (1H, d, J
= 4,2 Hz), 5,67 (1H, dd, J= 4,2 Hz, J= 8,7 Hz), 5,70 (1H, d, J= 5,4 Hz), 5,80 (1H, d, J
= 5,4 Hz), 6,34 (1H, s large), 6,67 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,30 (1H, dd, J= 4,2 Hz, J= 8,1 Hz), 7,32 (1H, dd, J= 7,5 Hz, J=
8,4 Hz), 7,99 (1H, dd, J= 1,5 Hz, J= 8,1 Hz) 8,66 (1H, dd, J= 1,5 Hz, J= 4,2 Hz). SM
(IS>0) m/z : 529,2 (M+H+). Analyse élémentaire : pour CZ6Hs2NaOsS : % théor. C
59,07, N 10,60 ; % expér. C 59,19, N 10,50.
Exemple 3 : Préparation d'une quinoléine-pénicilline, réf PA 1012 (2S, 5R, 6R)-6-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester.
Cl t-Bu r ri m~
3.1. (7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-acetic acid, ré( PA 1117.

Ce composé est préparé par modification de la méthode décrite par E. O. Titus et roll. (J.
Org. Chem. 1948, 13, 61). Un mélange de 4,7-dichloroquinoléine (30,0 g, 0,15 mol), glycine (25,0 g, 0,33 mol) et phénol (80,0 g, 0,85 mol) est chauffé à
120°C sous agitation magnét5que durant 24 h. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec i L d'éther diéthylique et extrait avec i L d'eau carbonatée à
10% (p/v). La phase aqueuse est passée sur charbon Norit A à chaud (100°C), filtrée puis ramenée à pH 5 à 0°C avec une solution aqueuse d'HCI 2 M. Le précipité formé est filtré et lavé successivement à l'eau, acétone et éther diéthylique avant d'être séché sous vide. PA 1117 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (27,0 g, 75%).
RMN 1H (300 MHz, CF3COOD) â ppm : 4,51 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,68 (1H, d, J= 9,0 Hz), 7,87 (1H, s), 8,10 (1H, d, J= 9,D Hz), 8,30 (1H, d, J= 6,9 Hz).
3.2. (25, 5R, 6R)-6-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thla-1-aza-bicydo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester.
PA 1012 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.2 à partir de 1,3 g de « (7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetic add ~ (exemple 3.1) (5,6 mmol), 2,8 g de POM-APA-Ts (5,6 mmol), 1,8 mL de N-méthylmorpholine (16,4 mmoi) et 2,9 g de PyBOP
(5,6 mmol). PA 1012 est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gei de silice (Si02 60A C,C 70-200 Nm, éluant : acétate d'éthyle/chloroforme 8/2 v/v) et recristallisation chloroforme/n-hexane sous la forme d'une poudre blanche (0,3 g, 11%).
IR (KBr) cm 1 : (C=0) 1784, 1759, 1669. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) â ppm : 1,20 (9H, s), 1,39 (3H, s), 1,44 (3H, s), 4,04 (2H, s large), 4,39 (1H, s), 5,57 (1H, d, J=
4,2 Hz), 5,74 (1H, dd, J= 4,2 Hz, J= 9,0 Hz), 5,75 (1H, d, J= 5,4 Hz), 5,85 (1H, d, J= 5,4 Hz), 6,21 (1H, s large), 6,29 (1H, d, J= 6,0 Hz), 7,36 (1H, dd, J= 1,8 Hz, J= 9,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 6,0 Hz). SM (I5>0) m/z : 549,2 (M+H+). Analyse élémentaire : pour CzSH~CiN406S~1,5Hz0 théor. C 52,12, N 9,72 ; % expér. C 52,41, N 9,39.
Exemple 4 : Préparation d'une quinoléine-pénicilline, réf PA 1013 (2S, 5R, 6R)-6-[3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-i-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester.

CI
4.1. 3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-propionic acid.
Ce composé est préparé par modification de la méthode décrite par W. J.
Humphlett et S roll. (J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 61), selon la procédure décrite dans l'exemple 3.2 et à
partir de 25,1 g de 4,7-dlchloroquinoléine (0,13 mol), 23,6 g de a-alanine (0,26 mol) et 66,5 g de phénol (0,71 mol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (19,5 g, 62%).
RMN 1H (300 MHz, CF3COOD) 8 ppm : 2,90 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,86 (2H, t, J =
6,0 Hz), 10 6,73 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,53 (1H, dd, J= 1,5 Hz, J= 9,0 Hz), 7,72 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,96 (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,14 (1H, d, J= 7,2 Hz).
4.2. (2S, 5R, 6R)-6-[3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-3,3-dimethyl-7 oxo-4-thia-1-aza-bicydo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl 15 ester.
PA 1013 est préparé selon la procédure décrite dans (exemple 1.2 à partir de 2,2 g de « 3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionic acid ~ (exemple 4.1) (8,0 mmol), 4,1 g de POM-APA Ts (8,0 mmol), 2,6 mL de N-méthyfmorpholine (23,6 mmol) et 4,1 g de PyBOP
(8,0 mmol). PA 1013 est obtenu après plusieurs recristallisations chloroforme/n-hexane 20 sous la forme d'une poudre blanche (1,2 g, 27%).
IR (KBr) cm 1 : (C=O) 1787, 1760, 1662. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) â ppm : 1,23 (9H, s), 1,48 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,73 (2H, m), 3,69 (2H, m), 4,42 (1H, s), 5,55 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,71 (1H, dd, J= 4,2 Hz, J= 8,7 Hz), 5,77 (1H, d, J= 5,7 Hz), 5,87 (1H, d, J= 5,7 Hz), 6,37 (1H, d, J= 5,4 Hz), 6,75 (1H, s large), 7,37 (1H, dd, J= 1,8 Hz, J=
9,0 Hz), 25 7,76 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 5,4 Hz). SM (IS>0) m/z : 563,3 (M+H+). Analyse élémentaire : pour Cz6H31CIN406S~0,5Hz0 : % théor.
C
54,58, N 9,79 ; % expér. C 54,41, N 9,84.
Les exemples 5 à 19 exemplifient des préparations de molécules hybrides de la 30 famille des aminoquinoléines-céphaiosporines.

Exemple S : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1046 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
N H H S
R R
i ' w ° rr ~- oa~

Cl ~ NJ PA 1046 COOH
5.1. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acld benzhydryl ester et (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-Chia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acld benzhydryi ester :
0Z/43.
A une suspension du « (7-chloro-quinolin-4-yiamino)-acetic acid » (exemple 3.i, PA
1117) (2,9 g, 10,0 mmol) dans 80 mL de DMF sont ajoutés successivement le 1-hydroxybenzotriazole HOBT (1,4 g, 10,4 mmol) et la N,N'-dicyclohexylcarbodümide DCC
(2,1 g, 10,4 mmol). Le mésange est laissé sous agitation magnétique 30 min avant l'addition de « (tiR, 7R)-3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester p-toluene sulfonic acid » (préparé
selon la procédure décrite par R. G. Micetichet coll., Synthesis 1985, 6-7, 693-695) (6,1 g, 10,0 mmol) suivie de trléthylamine (2,7 mL, 20,0 mmol). L'agitation magnétique est poursuivie 24 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 400 mL
d'acétate d'éthyle puis filtré. Le filtrat est lavé successivement avec 400 mL d'eau carbonatée à
10% (p/v), 2 fois 400 mL d'eau et 400 mL d'eau saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie liquide sur gel de silice (SiOz 60A C.C 6-35 um, éluant dichlorométhane/éthanol 90/10 v/v). Les fractions les plus propres en CCM
révélée sous UV sont évaporées. Le produit de couplage est obtenu sous la forme d'une poudre orangée (3,2 g, 48%) en mélange 42/e3 37/63, utilisé tes quel dans (étape suivante.
5.2. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinoün-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5~,4-Chia-i-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxyüc acid benzhydryl ester.

A une solution à 0°C du mélange ~Z/o3 de (exemple 5.1 (5,1 g, 7,8 mmol) dans 200 mL de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte, sur une période de 3 h, une solution d'acide 3-chioroperoxybenzoïque (2,6 g, 15,1 mmoi) dans 250 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est ensuite lavé avec un mélange de 400 mL
d'eau carbonatée à 5% (p/v) et 250 mL d'une solution aqueuse de sulfite de sodium à
6% (p/v). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. La poudre obtenue est lavée à l'acétate d'éthyle sous agitation magnétique 30 min, filtrée, lavée à l'éther diéthylique et séchée sous vide. Le produit d'oxydation est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (4,0 g, 76%).
IR (KBr) crri' : (C=0) 1788, 1738, 1663. RMN 1H (300 MHz, DMSO) b ppm : 1,95 (3H, s), 3,60 (1H, d, J= 18,9 Hz), 3,93 (1H, d, J= 18,9 Hz), 4,11 (2H, m), 4,58 {iH, d, J= 13,2 Hz), 4,95 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,02 (1H, d, J = 13,2 Hz), 6,03 (iH, dd, J =
4,5 Hz, J =
8,1 Hz), 6,39 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,94 (1H, s), 7,28-7,52 (11H, m), 7,83 {2H, s large), 8,23 (iH, d, J = 9,0 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,44 (iH, d, J = 5,4 Hz).
SM (IS>0) IS m/z : 673,1 (M+H~).
5.3. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyi-7-[2-(7-chloro-qulnolln-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester, A une solution à -20°C sous argon de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5~4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 5.2) (3,8 g, 5,6 mmol) dans 40 mL
de DMF
sec est ajouté goutte à goutte 1,1 mL de trichlorophosphine (12,6 mmol). La réaction est Laissée sous agitation magnétique 1 h à -20°C. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 150 mL de dichlorométhane puis lavé successivement avec 2 fois 150 mL d'eau et mL d'eau saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le produit est obtenu aprés recristallisation dichlorométhane/éther diéthylique sous fa forme d'une poudre beige (1,7 g, 46%).
IR (KBr) cm 1 : (C=0) 1785, 1735, 1689. RMN 1H (300 MHz, DMSO) 8 ppm : 1,96 (3H, s), 3,56 (iH, d, J= 18,3 Hz), 3,69 (1H, d, J= 18,3 Hz), 4,37 (2H, m), 4,64 (1H, d, J= 13,2 Hz), 4,86 (iH, d, J = 13,2 Hz), 5,16 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,83 (1H, dd, J =
5,1 Hz, J =
8,4 Hz), 6,71 (1H, d, J= 7,2 Hz), 6,93 (1H, s), 7,27-7,49 (10H, m), 7,82 {iH, dd, J= 1,8 Hz, J= 9,0 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,57 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,61 (1H, d, J = 7,2 Hz), 9,38 (1H, d, J= 8,4 Hz), 9,74 (1H, s large). SM (IS>0) m/z : 657,2 (M+H+).

5.4. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
A une solution à 0°C sous argon de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin 4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (1,3 g, 1,9 mmol) (exemple 5.3) dans 15 mL de didilorométhane sec est ajouté 0,8 mL d'anisole (7,5 mmol) suivi de 1,4 mL d'acide trifluoroacétique injecté
goutte à goutte (19,0 mmol). La réaction est laissée sous agitation magnétique 1 h 30 à
température ambiante. Le produit sous forme de sel de triflate est précipité
par addition d'éther diéthylique et filtré. La poudre obtenue est lavée à ('eau, éthanol, éther diéthylique avant d'être séchée sous vide. PA 1046 est obtenu sous la forme d'une poudre beige clair (0,5 g, 54%).
IR (KBr) cm 1 : (C=O) 1760, 1664. RMN 1H (400 MHz, DMSO) b ppm : 2,01 (3H, s), 3,22 (1H, d, J= 17,6 Hz), 3,47 (1H, d, J= 17,6 Hz), 4,05 (2H, d, J= 6,0 Hz), 4,76 (1H, d, J=
12,0 Hz), 4,97 (1H, d, J= 4,8 Hz), 4,99 (1H, d, J= 12,0 Hz), 5,51 (1H, dd, J=
4,8 Hz, J
= 8,4 Hz), 6,33 (IN, d, J= 5,6 Hz), 7,49 (1H, dd, J= 2,4 Hz, J= 9,2 Hz), 7,80 (1H, d, J
= 6,0 Hz), 7,82 (IH, d, J = 2,4 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9,2 HZ), 8,40 (1H, d, J
= 5,6 Hz), 9,11 (1H, d, J = 8,4 Hz). SM (I5>0) m/z : 491,2 (M+H+). Analyse élémentaire :
pour CuHI9CIN406S~2HZ0 : % théor. C 47,86, N 10,63 ; % expér. C 47,96, N 10,36.
Exemple 6 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1089 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-qufnolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyc(o[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride.
H H_ H S
~~N -R R
O
/ ~ ~ O N / OAc Cl ~ N HCl COOH

A une solution à 0°C de PA 1046 (exemple 5.4) (0,5 g, 1,0 mmol) dans 40 mL d'un mélange chloroforme/éthanol 1/1 v/v, est ajouté goutte à goutte 0,8 mL d'une solution d'HCI 5 M dans le 2-propanol (4,0 mmol). Au bout de 30 min d'agitation magnétique à
0°C, le produit est précipité à l'éther diéthylique. Le précipité est filtré, lavé à féthanol froid puis à ('éther diéthylique et séché sous vide. PA 1089 est obtenu sous la forme d'une poudre beige clair (0,4 g, 76%).

WO 2006/024741 PCT/FI(t2005/001937 RMN 1H (300 MHz, DMSO) 8 ppm : 2,03 (3H, s), 3,50 (1H, d, J= 18,3 Hz), 3,65 (1H, d, J
= 18,3 Hz), 4,36 (2H, m), 4,70 (1H, d, J= 12,9 Hz), 5,00 (1H, d, J= 1Z,9 Hz), 5,12 (1H, d, J= 4,8 Hz), 5,74 (1H, dd, J= 4,8 Hz, J= 7,8 Hz), 6,71 (1H, d, J= 6,6 Hz), 7,8i (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,02 (1H, s), 8,52 (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,60 (1H, d, J= 6,6 Hz), 9,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,58 (1H, s large) 13,80 (1H, s large). Analyse élémentaire :
pour CZ1H19CIN406SHCI~1,5H20 : % théor. C 45,49, N 10,11 ; % expér. C 45,43, N
10,05.
Exemple 7 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1088 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5~,4-thia-i-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride.
H
C1~NJ HCl COOH

A une solution à 0°C sous argon de « (6R, 7R)-3-acetoxyméthyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5~,4-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 5.2) (1,8 g, 2,7 mmol) dans 20 mL de dichiorométhane sec est ajouté 1,2 mL d'anisole (10,7 mmol) suivi de 2,0 mL d'acide trifluoroacétique injecté goutte à goutte (27,0 mmol). La réaction est laissée sous agitation magnétique 1 h 30 à température ambiante. Le produit sous forme de sel de trifilate est précipité par addition d'éther diéthylique, filtré et lavé au dichlorométhane. La poudre obtenue est mise en suspension dans 20 mL d'un mélange chloroforme/éthanol 1/1 v/v et refroidie à
0°C. A cette suspension est ajoutée successivement 1,4 mL d'une solution 2 M de NH3 dans le 2-propanol (2,7 mmol) laissé sous agitation 15 min puis 1,1 mL d'une solution d'HCI 5 N dans le 2-propanol (4,0 mmol) laissé sous agitation 30 min. Le produit est alors précipité à l'éther diéthylique. Le précipité est filtré, lavé au chloroforme, à féthanol puis à l'éther diéthylique et séché sous vide. PA 1088 est obtenu sous la forme d'une poudre légèrement jaune (0,5 g, 24%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) E ppm : 2,03 (3H, s), 3,62 (1H, d, J= 18,4 Hz), 3,89 (1H, d, J
= 18,4 Hz), 4,41 (2H, m), 4,61 (1H, d, J= 12,9 Hz), 4,92 (1H, d, J= 4,0 Hz), 5,20 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,89 (1H, dd, J = 4,0 Hz, J = 8,2 ,Hz), 6,73 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,79 WO 2006/024741 PCT/Flit2005/001937 (IN, d, J= 9,0 Hz), 8,08 (1H, s), 8,55 (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,60 (1H, d, J= 6,5 Hz), 8,65 (IH, d, J = 8,2 Hz), 9,56 (1H, s large), 13,76 (s large). SM (IS>0) m/z :
507,2 (M-CI)*.
Analyse élémentaire : pour CZ1H19CIN40~S~HCI~2HZ0 : % théor. C 43,53, N 9,67 ;
expér. C 43,51, N 9,59.

Exemple 8 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1092 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5~,4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
N H H O
/ ~ \ O N / OAc O
Cl \ NJ COOH

Une suspension de PA 1088 (exemple 7) (0,5 g, 0,8 mmol) est déprotonée sous agitation magnétique 30 min dans 40 mL d'eau à température ambiante. Le produit est filtré, lavé
à féthanol puis à (éther diéthylique et séché sous vide. PA 1092 est obtenu sous la forme d'une poudre légèrement jaune (0,2 g, 31%).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) b ppm : 2,00 (3H, s), 3,55 (1H, d, l= 18,2 Hz), 3,85 (1H, d, J
= 18,2 Hz), 4,20 (2H, m), 4,57 (1H, d, J= 12,5 Hz), 4,88 (1H, s large), 5,18 (iH, d, J=
12,5 Hz), 5,89 (1H, s large), 6,51 (1H, s large), 7,60 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,88 (1H, s), 8,29-8,50 (4H, m). Analyse élémentaire : pour CZiHISCIN40~S3,5H20 : % théor. C
44,25, N 9,83 ; % expér. C 44,21, N 9,57.
Exemple 9 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1037 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
S
/ OAc YA lUJ / COOH

9.1. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionyl-amino]-8-oxo-5-Chia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester et (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionyl-amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-blcyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester :
4z/03.
Le produit de couplage est préparé selon la procédure décrite dans (exemple 5.1 à partir de 5,7 g de « 3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionic acid » (exemple 4.1) (19,8 mmol), 2,8 g de HOBT (20,7 mmol), 4,3 g de DCC (20,7 mmol), 8,7 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester p-toluene sulfonic acid » (19,8 mmol) et 2,8 mL de triéthylamine (19,8 mmol). Le produit de couplage est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiOz 60A C.C 70-200 pm, éluant : acétate d'éthyle/éthanol 90/10 v/v pour sortir les impuretés puis acétate d'éthyle/éthanoi/triéthylamine 90/5/5 v/v/v) sous la forme d'une poudre orangëe (6,1 g, 46%) en mélange Oz/A3 20/80, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
9.2. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-5,8-dioxo-5~,4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
La réaction d'oxydation est réalisée selon la procédure décrite dans (exemple 5.2 à partir de 6,4 g du mélange ez/e3 de l'exemple 9.1 (9,5 mmol) et 3,3 g d'acide 3 chloroperoxybenzoique (i9,0 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (4,9 g, 75%).
IR (KBr) crri 1 : (C=0) 1788, 1733, 1647. RMN 1H (400 MHz, DMSO) â pprn : 1,98 (3H, s), 2,71 (2H, t, J= 6,9 Hz), 3,53 (2H, q, J= 6,9 Hz), 3,65 (iH, d, J= 18,7 Hz), 3,96 (1H, d, J= 18,7 Hz), 4,62 (iH, d, l= 13,4 Hz), 4,97 (iH, d, J= 4,8 Hz), 5,08 (1H, d, J= 13,4 Hz), 5,98 (iH, dd, J= 4,8 Hz, J= 8,2 Hz), 6,55 (1H, d, J= 5,5 Hz), 6,96 (1H, s), 7,26-7,46 (9H, m), 7,47 (1H, dd, J= 2,2 Hz, J= 9,0 Hz), 7,53 (2H, d, J= 7,3 Hz), 7,80 (iH, d, J = 2,2 Hz), 8,25 (iH, d, J = 9,0 Hz), 8,43 (iH, d, J = 5,5 Hz), 8,50 (iH, d, J = 8,2 Hz). SM (IS>0) m/z : 687,3 (M+H+).
9.3. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
La réaction de réduction est réalisée selon la procédure décrite dans (exemple 5.3 à
partir de 5,6 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionyl-amino]-5,8-dioxo-5~,4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 9.2) (8,2 mmol) et 1,6 mL de trichlorophosphine (18,3 mmol). Le produit est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther diéthylique sous la forme d'une poudre beige (5,0 g, 91%).
IR (KBr) crri 1 : (C=0) 1783, 1738, 1679. RMN 1H (400 MHz, DMSO) â ppm : 1,96 (3H, s), 2,72 (2H, t, J= 6,8 Hz), 3,48 (1H, d, J= 18,3 Hz), 3,64 (1H, d, J= 18,3 Hz), 3,78 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,62 (1H, d, J= 13,0 Hz), 4,85 (1H, d, J= 13,0 Hz), 5,15 (1N, d, J= 4,9 Hz), 5,81 (1H, dd, J= 4,9 Hz, J= 8,3 Hz), 6,92 (1H, d, J= 7,2 Hz), 6,92 (1H, s), 7,29 7,49 (10H, m), 7,79 (1H, dd, J= 2,1 Hz, J= 9,1 Hz), 8,07 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,58 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,62 (1H, d, J = 9,1 Hz), 9,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,54 (1H, t, J = 6,8 Hz). 5M (IS>0) m/z : 671,2 (M+H+).
9.4. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxyllc acid.
La réact(on de déprotection est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.4 à
partir de 3,0 g de K (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino) propionyl-amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 9.3) (4,5 mmol), 2,0 mL d'anisole (18,4 mmol) et 3,3 mL
d'acide trifluoroacétique (45,0 mmol). PA 1037 est obtenu sous la forme d'une poudre écrue après recristallisation par dissolution dans de l'eau bicarbonatée à 5%
(p/v) et précipitation à 0°C avec une solution aqueuse d'HCI 2 M jusqu'à pH 6 (0,6 g, 27%).
IR (KBr) crri 1 : (C=0) 1773, 1753, 1653. RMN 1H (400 MHz, DMSO) â ppm : 2,02 (3H, s), 2,68 (2H, t, J= 6,7 Hz), 3,39 (1H, d, J= 18,0 Hz), 3,58 (1H, d, J= 18,0 Hz), 3,71 (2H, m), 4,68 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,00 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,07 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,70 (iH,dd,J=4,9Hz,J=8,2Hz),6,83(lH,d,J=6,8Hz),7,71(lH,dd,J=Z,IHz,J=
9,1 Hz), 7,96 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,46 (1H, d, J= 9,1 Hz), 8,54 (1H, d, J= 6,8 Hz), 8,94 (1H, s large), 9,06 (1H, d, J = 8,2 Hz). 5M (I5>0) m/z : 505,0 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C~HZ1CIN406S~3H20 : % théor. C 47,27, N 10,02 ; % expér. C
47,34, N 9,93 Exemple 10 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1063 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-5,8-dioxo-5~,4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-Z-carboxylic acid.

PA 1063 est obtenu par déprotection du « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionyl-amino]-5,8-dioxo-5~.4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryi ester » (exemple 9Z) (I,I g, 1,6 mmol) selon la procédure décrite dans l'exemple 5.4 avec 0,7 mL d'anisole (6,2 mmol) et 1,2 mL d'acide trifluoroacétique (15,5 mmoi). PA 1063 est obtenu sous la forme d'une poudre écrue (0,6 g, 27%).
IR (KBr) cm 1 : (C=0) 1774, 1732, 1647. RMN zH (250 MHz, DMSO) â ppm : 2,0i (3H, s), 2,71 (2H, s large), 3,55 (1H, d, J = 18,6 Hz), 3,59 (2H, s large), 3,78 (1H, d, J = 18,6 Hz), 4,59 (1H, d, J= 12,9 Hz), 4,85 (iH, s large), 5,21 (iH, d, J= 12,9 Hz), 5,79 (1H, s large), 6,67 (1H, s large), 7,58 (IN, d, J= 9,0 Hz), 7,87 (1H, s), 8,11 (iH, s large), 8,33 8,46 (3H, m). SM (IS>0) m/z : 521,1 (M+H*).
Exemple ü : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1082 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-5,8-dioxo-57~4-thia-1-aza-bicycio[4.2.Ojoct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride.

H H II
_ S
R R
N / OAc ra l.uts2 COOH
PA 1082 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 6 à partir de 0,7 g de PA
1063 (exemple IO) (1,4 mmol) et 0,5 mL d'une solution d'HCI 5 M dans le 2-propanol (4,0 mmol). PA 1082 est obtenu sous la forme d'une poudre écrue (0,4 g, 55%), RMN 1H (250 MHz, DMSO) â ppm : 2,02 (3H, s), 2,76 (2H, m) 3,60 (1H, d, J= 18,6 Hz), 3,76 (2H, m), 3,85 (1H, d, J= 18,6 Hz), 4,58 (iH, d, J= 13,1 Hz), 4,89 (1H, d, J= 4,2 Hz), 5,20 (iH, d, J = 13,1 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 4,2 Hz, J = 7,7 Hz), 6,91 (1H, d, J =

7,1 Hz), 7,80 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,04 (iH, s), 8,55 (3H, m), 9,43 (iH, s large), 14,04 (s large). SM (IS>0) m/z : 521,1 (M-CI)+. Analyse élémentaire : pour CuHzICIN40~S'HCI'l,5Hz0'0,1EtZ0 : % théor. C 44,77, N 9,32 ; % expér. C 44,83, N
9,25.
S
Fxemple 12 : Préparation de amlnoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1053 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-butyrylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
H H H S
N
R R
/ ( \ O N ,/ OAc O
Cl \ NJ COOH

12.1. 4-{7-Chloro-quinolin-4-yl)-butyric acid.
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.1 à partir de 30,0 g de 4,7-dichloroquinoléine (0,15 mol), 32,8 g d'acide 4-aminobutyrique (0,32 mol) et 77,0 g de phénol (0,82 mol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche {32,7 g, 82%).
RMN 1H (300 MHz, CF3COOD) 8 ppm : 2,23 (2H, quint, J= 6,9 Hz), 2,71 (2H, t, J=
6,9 Hz), 3,71 (2H, t, J= 6,9 Hz), 6,8I (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,64 (iH, dd, J= 1,8 Hz, J= 9,0 Hz), 7,82 (1H, d, J= 1,8 Hz), 8,08 (1H, d, ~= 9,0 Hz), 8,22 (1H, d, J= 7,5 Hz).
12.2. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-butyrylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicydo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester et (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-butyrylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicycfo [4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester ;
pz/d3.
Le produit de couplage est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 5.1 à partir de 7,8 g de « 4-{7-chloro-quinolin-4-yl)-butyric acid » (exempte I2.1) (24,5 mmol), 3,5 g de HOBT (25,7 mmol), 5,3 g de DCC (25,7 mmol), 15,1 g de « (6R, 7R)-3 acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester p~toluene sulfonic acid » (24,5 mmol) et 6,9 mL de triéthylamine (49,5 mmol). Le produit de couplage est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice {SiOz 60A C.C 70-200 pm, éluant : acétate d'éthyle/éthanol/triéthylamine 90/9/1 v/v/v) sous la forme d'une poudre orangée (3,3 g, 20%) en mélange oZ/~3 22/78, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
12.3. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-butyrylamino]-5,8-5 dioxo-5~,4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
La réaction d'oxydation est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.2 à partir de 3,3 g du mélange ~2/d3 de l'exemple 12.2 (4,8 mmol) et 1,7 g d'acide 3-chloroperoxybenzôique (9,6 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune orangé (2,5 g, 74%).
10 IR (KBr) crri 1 : (C=0) 1791, 1735, 1655. RMN 1H (300 MHz, DMSO) b ppm :
1,92 (2H, quant, J= 7,2 Hz), 2,01 (3H, s), 2,43 (2H, t, J= 7,2 Hz), 3,33 (2H, m), 3,65 (iH, d, J=
18,9 Hz), 3,96 (iH, d, J= 18,9 Hz), 4,61 (iH, d, J= 13,2 Hz), 4,96 (iW, d, J=
4,2 Hz), 5,07 (iH, d, J = 13,2 Hz), 5,95 (1H, dd, J = 4,2 Hz, J = 7,8 Hz), 6,57 (iH, d, J = 5,7 Hz), 6,95 (iH, s), 7,27-7,54 (ilH, m), 7,66 (1H, s large), 7,80 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,30 15 (iH, d, J= 9,0 Hz), 8,32 (1H, d, J= 7,8 Hz), 8,43 (1H, d, J= 5,7 Hz). SM
(IS>0) m/z 701,3 (M+H+).
12.4. {6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-guanolin-4-ylamino)-butyrylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
20 La réaction de réduction est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.3 à
partir de 2,9 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino) butyrylamino]-5,8-dioxo-5~,4-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 12.3) (4,1 mmol) et 0,8 mL de trichlorophosphine (9,1 mmoi). Le produit est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther diéthylique 25 sous la forme d'une poudre beige (2,5 g, 89%).
IR (KBr) crri 1 : (C=0) 1784, 1730, 1661. RMN 1H (300 MHz, DMSO) 8 ppm : 1,92 (2H, quant, J= 7,2 Hz), 1,96 (3H, s), 2,38 (2H, t, J= 7,2 Hz), 3,53 (2H, m), 3,53 (iH, d, J=
18,6 Hz), 3,67 (iH, d, J= i8,6 Hz), 4,62 (iH, d, J= 12,9 Hz), 4,86 (iH, d, J=
12,9 Hz), 5,16 (1H, d, J= 4,8 Hz), 5,79 (1H, dd, J= 4,8 Hz, J= 8,1 Hz), 6,91 (1H, d, J=
6,9 Hz), 30 6,92 (iH, s), 7,28-7,49 (10H, m), 7,78 (1H, dd, J= 1,8 Hz, J= 9,0 Hz), 8,04 (iH, d, J=
1,8 Hz), 8,56 (iH, d, J= 6,9 Hz), 8,63 (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,97 (iH, d, J= 8,1 Hz), 9,56 (iH, s large). SM (IS>0) m/z : 685,2 (M+H+).

12.5. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-butyrylamino]-8-oxo-5-Chia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
La réaction de déprotection est réalisée selon la procédure décrite dans Yexempie 5.4 à
partir de 0,8 g de ~ (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino) butyrylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester N (exemple 12.4) (1,2 mmol), 0,5 mL d'anisole (4,8 mmol) et 0,9 mL
d'acide trifluoroacétique (12,1 mmol). PA 1053 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche après recristallisation par dissolution dans de l'eau bicarbonatée à 5% (p/v) et précipitation à 0°C avec une solution aqueuse d'HCI 2 M jusqu'à pH 6 (0,3 g, 35%).
IR (KBr) cri 1 : (C=0) 1769, 1737, 1653. RMN IH (300 MHz, DMSO) â ppm : 1,91 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,37 (2H, t, J= 7,2 Hz), 3,41 (2H, m), 3,44 (1H, d, J= 18,3 Hz), 3,61 (1H, d, J= 18,3 Hz), 4,69 (1H, d, J= 12,9 Hz), 5,00 (1H, d, J= 12,9 Hz), 5,09 (1N, d, J
= 4,8 Hz), 5,68 (1H, dd, J= 4,8 Hz, J= 8,1 Hz), 6,73 (1H, d, J= 6,0 Hz), 7,64 (1H, d, J
= 9,0 Hz), 7,89 (1H, s), 8,41 (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,52 (2H, m large), 8,90 (1H, d, J= 6,0 Hz). SM (IS>0) m/z : 519,2 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C~H~CIN406S~2HZ0 :
théor. C 49,77, N 10,10 ; % expér. C 49,79, N 9,74.
Exempte 13 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporlne, réf PA 1054 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-~[i-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-8 oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.

H
N~ ~ N~~N H H S
R R
0 N / OAc COOH
13.1. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-~[1-(7-chloro-quinolin-4-yf)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-i-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acld benzhydryl ester et (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-{[1-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester : ~z/a3.

2,1 mL de N-méthylmorpholine (19,4 mmol) sont ajoutés à un mélange de « i-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carboxylic acid » (exemple 1.1) (1,2 g, 3,9 mmol) et de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4,2.0]od-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester p-toluene sulfonic acid » (2,4 g, 3,9 mmol) dans 40 mL
de DMF. La suspension est laissée sous agitation magnétique i5 min avant l'addition de l'activateur PyBOP (2,0 g, 3,9 mmol). L'agitation magnétique est poursuivie 24 h à
température ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 50 mL de dichlorométhane puis lavé
successivement avec 50 mL d'eau carbonatée à 5% (p/v), 2 fois 50 mL d'eau et 50 mL
d'eau saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le produit de couplage est obtenu sous la forme d'une poudre orangée (2,5 g, 90%) en mélange o2/~3 32/68, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
13.2. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-~[i-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-5,8-dloxo-5~,4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
A une solution à 0°C du mélange 4Z/03 de l'exemple 13.1 (10,1 g, 14,2 mmof) dans 100 mL de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte, sur une période de 3 h, une solution d'acide 3-chloroperoxybenzoïque (4,9 g, 28,4 mmol) dans 100 mL de dichlorométhane.
Le milieu réactionnel est ensuite lavé avec un mélange de 100 mL d'eau bicarbonatée à
5% (p/v) et 100 mL d'une solution aqueuse de sulfite de sodium à 5% (p/v). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le produit est ensuite purifté par chromatographie liquide sur gel de silice (SiOZ 60A C.C 70-200 pm, éluant : dichlorométhane/éthanol 90/10 v/v). Les fractions les plus propres en CCM
révélée sous UV sont évaporées. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre écrue (4,0 g, 38%).
IR (KBr) crri 1 : (C=O) 1787, 1733, 1653. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 ppm : 2,05 (3H, s), 2,10 (4H, m), 2,50 (1H, m), 2,87 (2H, m), 3,28 (1H, d, J = 19,2 Hz), 3,88 (1H, d, J =
19,2 Hz), 3,63 (2H, d, J= 12,0 Hz), 4,56 (1H, d, J= 4,8 Hz), 4,78 (1H, d, J=
14,4 Hz), 5,32 (1H, d, J = 14,4 Hz), 6,18 (1H, dd, J = 4,8 Hz, J = 9,6 Hz), 6,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,97 (1H, s), 6,97 (1H, d, J= 9,6 Hz), 7,27-7,49 (ilH, m), 7,92 (1H, d, J= 9,2 Hz), 8,05 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,71 (1H, d, J= 5,2 Hz). SM (IS>0) m/z : 727,3 (M+H+).
i3.3. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-{[1-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.

A une solution à -20°C sous argon de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-([1-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-5,8-dioxo-5~,4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 13.2) (0,6 g, 0,9 mmol) dans 6 mL de DMF sec est ajouté~goutte à goutte 0,2 mL de trichlorophosphine (1,9 mmol). La réaction est laissée sous agitation magnétique 1 h à -20°C. Le milieu réactionnel est alors dilué
avec 20 mL de dichlorométhane puis lavé successivement avec 2 fois 20 mL d'eau et 20 mL d'eau saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le produit est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther diéthyiique sous la forme d'une poudre écrue (0,5 g, 83%).
IR (KBr) cm 1 : (C=0) 1783, 1732, 1672. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) b ppm : 2,02 (3H, s), 2,ü-2,23 (4H, m), 3,07 (1H, m), 3,20 (1H, d, J= 18,8 Hz), 3,45 (2H, m), 3,50 (1H, d, J
= 18,8 Hz), 4,02 (2H, m), 4,48 (1H, d, J= I4,1 Hz), 4,95 (1H, d, J= 14,1 Hz), 4,99 (1H, d, J= 4,9 Hz), 5,94 (1H, dd, J= 4,9 Hz, J= 8,5 Hz), 6,48 (1H, d, J= 6,7 Hz), 6,82 (1H, s), 7,30-7,55 (12H, m), 7,91 (1H, d, J= 9,2 Hz), 8,29 (1H, d, J= 8,5 Hz), 8,33 (1H, d, J
= 6,7 Hz), 8,48 (1H, d, J= 1,8 Hz). SM (IS>0) m/z : 711,2 (M+H+).
13.4. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-f[I-(7-chtoro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyi]-amino}-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid, A une solution à 0°C sous argon de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-([i-(7-chloro-quinolin-4-yi)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-carboxylic acid benzhydryl ester » (0,5 g, 0,6 mmol) (exemple 13.3) dans 10 mL
de dichlorométhane sec est ajouté 0,3 mL d'anisole (2,5 mmol) suivi de 0,5 mL
d'acide trifluoroacétique injecté goutte à goutte (6,3 mmol). La réaction est laissée sous agitation magnétique 1 h 30 à température ambiante. Le produit, sous forme de sel de triflate, est précipité par addition d'éther diéthylique et flitré. La poudre obtenue est lavée à l'eau, acétone, éther diéthylique avant d'être séchée sous vide. PA 1054 est obtenu sous la forme d'une poudre écrue (0,2 g, 44%).
IR (KBr) cni 1 : (C=0) 1763, 1737, 164$. RMN 1H (400 MHz, DMSO) â ppm : 1,86-1,98 (4H, m), 2,02 (3H, s), 2,58 (1H, m), Z,85 (2H, m), 3,30 (1H, d, J= 17,2 Hz), 3,53 (1H, d, J= 17,2 Hz), 3,56 (2H, m), 4,75 (1H, d, J= 12,4 Hz), 5,01 (1H, d, J= 12,4 Hz), 5,03 (1H, d, J= 4,4 Hz), 6,03 (1H, dd, J= 4,4 Hz, J= 8,0 Hz), 7,02 (1H, d, J= 5,0 Hz), 7,56 (1H, dd, J= 2,0 Hz, J= 9,2 Hz), 7,97 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,01 (1H, d, J= 9,2 Hz), 8,69 (1H, d, J= 5,0 Hz), 8,89 (1H, d, J= 8,0 Hz). SM (IS>0) m/z : 545,2 (M+H+).

Exemple 14 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1074 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-~[1-(7-chloro-quinotin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxyfic acid hydrochloride.
H H s R R
N / OAc HCl O
COOH

A une solution à 0°C de PA 1054 (exemple 13.4) (0,5 g, 0,8 mmol) dans 40 mL d'un mélange chloroforme/éthanol 1/1 v/v, est ajouté goutte à goutte 0,2 mL d'une solution d'HCI 5 M dans le 2-propanol (1,0 mmol). Au bout de 20 min d'agitation magnétique à
0°C, le produit est précipité à l'éther diéthylique. Le précipité est filtré, lavé à l'acétone froide puis à l'éther diéthylique et séché sous vide. PA 1074 est obtenu sous la forme d'une poudre écrue (0,3 g, 54%).
IR (KBr) cm'i : (C=0) 1779, 1736, 1668. RMN iH (300 MHz, DMSO) â ppm : 1,79-1,99 (4H, m), 2,03 (3H, s), 2,74 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,55 (1H, d, J= 18,3 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,12 (2H, d, J = 12,6 Hz), 4,68 (iH, d, J = 12,9 Hz), 5,00 (1H, d, J =
12,9 Hz), 5,12 (1H, d, J= 4,5 Hz), 5,69 (iH, dd, J= 4,5 Hz, J= 8,1 Hz), 7,20 (iH, d, J
= 7,2 Hz), 7,68 (iH, dd, J= 1,5 Hz, J= 9,0 Hz), 8,11 (1H, d, J= 1,5 Hz), 8,15 (1H, d, J
= 9,0 Hz), 8,65 (iH, d, J= 7,2 Hz), 8,98 (iH, d, J= 8,1 Hz). SM (IS>0) m/z :
545,2 {M-CI)+. Analyse élémentaire : pour CuH~CIN406S~HC1~2,5H20 : % théor. C 47,92, N
8,94 ; % expér. C 47,89, N 8,92.
Exemple 15 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1100 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.

N H_ H S
R R
/ ~ ~ O N / OAc O
F3C ~ NJ pA 1100 COOH
15.1. (7-Trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)-acetic acid.
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans (exemple 1.1 à parti d'un S mélange de 2,5 g de 4-chloro-7-(trifluorométhyl)quinoléine (10,8 mmol), 1,8 g de glycine (23,7 mmoi) et 5,7 g de phénol (60,4 mmoi) chauffé 24 h à 150°C. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (1,8 g, 62%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 8 ppm : 4,10 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,48 (iH, d, J = 5,4 Hz), 7,72(lH,dd,J=l,8Hz,J=9,OHz),7,83(lH,t,J=6,OHz),8,11(iH, d,J=l,8Hz), 10 8,43 (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,52 (1H, d, J= 5,4 Hz).
15.2. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-yiamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester et (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)-15 acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester : ez/os.
Le produit de couplage est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 13.1 à
partir de 0,7 g de « (7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamtno)-acetic acid »
(exemple 15.1) (2,6 mmol), 1,6 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethy!-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-20 bicydo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester p-toiuene sulfonic acid » (2,6 mmol), 1,4 mL de N-méthylmorpholine (13,0 mmol) et 1,3 g de PyBOP (2,6 mmol).
Le produit de couplage est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiOz 60A C.C 6-35 Nm, éluant : acétate d'éthyle/triéthylamine/éthanol v/v/v) sous la forme d'une poudre beige clair (0,6 g, 32%) en mélange a2/03 31/69, 25 utilisé tel quel dans l'étape suivante.
15.3. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5~,4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.

WO 2006/0247.1 PCT/FR2005/001937 La réaction d'oxydation est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.2 à partir de 0,6 g du mélange Oz/03 de l'exemple 15.2 (0,8 mmol) et 0,3 g d'acide 3-chloroperoxybenzoïque (1,7 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (0,5 g, 91%).
IR (KBr) cm-1 : (C=0) 1786, 1734, 1668. RMN 1H (300 MHz, DMSO) 8 ppm : 1;95 (3H, s), 3,60 (1H, d, J= 18,6 Hz), 3,93 (1H, d, J= 18,6 Hz), 4,15 (2H, m), 4,57 (1H, d, J= 13,5 Hz), 4,95 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,02 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,04 (iH, dd, J =
4,8 Hz, J =
9,0 Hz), 6,51 (1H, d, J= 5,4 Hz), 6,94 (1H, s), 7,26-7,52 (10H, m), 7,75 (1H, dd, J= 1,5 Hz, J = 8,7 Hz), 8,01 (1H, s large), 8,13 (IH, d, J = 1,5 Hz), 8,38 (1H, d, J
= 9,0 Hz), 8,40 (1H, d, J= 8,7 Hz), 8,56 (1H, d, J= 5,4 Hz). 5M (IS>0) m/z : 707,2 (M+H'").
15.4. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyi-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
La réaction de réduction est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.3 à
partir de 0,4 g de u (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5~,4-thia-1-aza-bicycio[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 15.3) (0,6 mmol) et 0,1 mL de trichlorophosphine (1,3 mmol). Le produit est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther diéthylique sous la forme d'une poudre beige (0,2 g, 54%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) & ppm : 1,96 (3H, s), 3,35 (2H, m), 4,37 (2H, m), 4,64 (1H, d, J= 12,9 Hz), 4,93 (iH, s large), 4,96 (iH d, J= 12,9 Hz), 5,78 (1H, s large), 6,55 (1H, s large), 6,87 (iH, s), 7,25-7,43 (10H, m), 7,62 (1H, s large), 8,29 (iH, s large), 8,39 (iH, s large), 8,56 (1H, s large), 8,93 (iN, s large), 9,32 (1H, s large).
15.5. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
La réaction de déprotection est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.4 à
partir de 0,2 g de u (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 15.4) (0,3 mmol), 0,1 mL d'anisole (1,3 mmol) et 0,2 mL
d'acide trifluoroacétique (3,2 mmol). IPA 1100 est obtenu sous la forme d'une poudre jaune après les lavages successifs à l'eau, acétonitrile et éther diéthylique (0,1 g, 54%).
IR (KBr) crri 1 : (C=0) 1772, 1734, I674. RMN 1H (300 MHz, DMSO) â ppm : 2,03 (3H, s), 3,49 (iH, d, J= 18,0 Hz), 3,63 (1H, d, J= 18,0 Hz), 4,17 (2H, d, J= 5,7 Hz), 4,69 (1H, d, J= 12,8 Hz), 5,00 (1H, d, J= 12,8 Hz), 5,11 (1H, d; J= 4,8 Hz), 5,73 (1H, dd, J= 4,8 Hz, J = 8,4 Hz), 6,54 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,16 (1H, s), 8,43 (1H, s large), 8,51 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,58 (1H, s large), 9,25 (1H, d, ,J =
8,4 Hz). SM
(IS>0) m/z : 525,3 (M+H+). Analyse élémentaire : pour CZZH19F3N406S~3,5H20 : %
théor.
C 44,97, N 9,54 ; % expér. C 44,94, N 9,15.
Exemple 16 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1101 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicydo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
H H_ H S
~~N R R
r I \ O N / OAc ~ O
N_ 'CH3 COOH

16.1. (2-Methyl-quinolin-4-ylamino)-acetic acid.
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans Yexempie 1.1 à partir d'un mélange de 4,8 g de 4-chloro-quinaldine (27,3 mmol), 4,5 g de glycine (60,0 mmol) et 14,6 g de phénol (155,0 mmol) chauffé 24 h à 150°C. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (3,8 g, 64%).
RMN 1H (300 MHz, CF3COOD) 8 ppm : 2,60 (3H, s), 4,37 (2H, s), 6,42 (1H, s), 7,59 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,7 Hz).
i6.2. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicydo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester et (6R, 7R)-3-acetoxymethyi-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-yfamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester :
pz/~3.
Le produit de couplage est préparé selon la procédure dëcrite dans (exemple 13.i à
partir de 0,7 g de « (2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetic acid » (exemple 16.1) (3,5 mmol), 2,2 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benz-hydryl ester p-toluene sulfonic acid » (3,5 mmol), 1,9 mL de N-méthylmorpholine (17,5 mmol) et 1,8 g de PyBOP (3,5 mmol).
Le WO 2006/024741 PCTlFR2005/001937 produit de couplage est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiOz 60A C.C 6-35 Nm, éluant : acétate d'éthyle/triéthylamine/éthanol v/v/v) sous la forme d'une poudre orangée (1,3 g, 58%) en mélange ~Z/o3 21/79, utilisé
tel quel dans (étape suivante.

16.3. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5~,4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
La réaction d'oxydation est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.2 à partir de 1,3 g du mélange e2/03 de l'exempte 16.2 (2,0 mmol) et 0,7 g d'acide 3-chloroperoxybenzoïque (4,0 mmol), Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre orange (1,1 g, 83%).
IR (KBr) crri 1 : (C=0) 1792, 1734, 1652. RMN 1H (300 MHz, DMSO) â ppm : 1,95 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,62 (1H, d, J= 18,9 Hz), 3,95 (1H, d, J= 18,9 Hz), 4,13 (2H, m), 4,58 (1H, d, J= 13,5 Hz), 4,96 (1H, d, J= 4,2 Hz), 5,03 (1H, d, J= 13,5 Hz), 6,04 (1H, dd, J
= 4,2 Hz, J= 8,7 Hz), 6,34 (1H, s), 6,94 (1H, s), 7,26-7,54 (11H, m), 7,64 (1H, t, J= 7,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,89 (1H, m), 8,17 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,42 (1H, d, J=
8,7 Hz). SM (IS>0) m/z : 653,2 (M+H+).
16.4. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
La réaction de réduction est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.3 à
partir de 2,3 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5~,4-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 16.3) (3,5 mmol) et 0,7 mL de trichlorophosphine (7,8 mmol). Le produit est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther diéthyllque sous la forme d'une poudre beige (1,8 g, 82%).
IR (KBr) crri 1 : (C=0) 1784, 1733, 1639. RMN 1H (300 MHz, DMSO) S ppm : 1,96 (3H, s), 2,73 (3H, s), 3,58 (IN, d, J= 18,3 Hz), 3,70 (1H, d, J= 18,3 Hz), 4,33 (2H, m), 4,63 (1H, d, J= 12,9 Hz), 4,87 (1H, d, J= 12,9 Hz), 5,19 (1H, d, J= 5,1 Hz), 5,85 (1H, dd, J
= 5,1 Hz, J= 8,1 Hz), 6,61 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,28-7,50 (10H, m), 7,70 (1H, m), 7,94 (2H, m), 8,46 (1H, d, J= 8,7 Hz), 9,37 (1H, d, J= 8,1 Hz), 9,42 (1H, t, d, J=
6,0 Hz).
SM (IS>0) m/z : 637,2 (M+H+) 16.5. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetylaminoj-oxo-5-thia-1-aza-bicydo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
La réaction de déprotedion est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.4 à
partir de 0,8 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino) acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 16.4) (1,2 mmol), 0,5 mL d'anisole (4,9 mmol) et 0,9 mL
d'acide trifluoroacétique (12,4 mmol). PA 1101 est obtenu sous la forme d'une poudre jaune après les lavages successifs à l'eau, acétone et éther diéthylique (0,2 g, 27%).
IR (KBr) crri 1 : (C=O) 1772, 1736, 1652. RMN 1H (400 MHz, DMSO) â ppm : 2,01 (3M, s), 2,59 (3H, s), 3,38 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,58 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,21 (2H, m), 4,74 (IH, d, J= 12,4 Hz), 5,01 (1H, d, J= 12,4 Hz), 5,06 (1H, d, J= 4,8 Hz), 5,64 (IH, dd, J
= 4,8 Hz, J = 8,0 Hz), 6,46 (1H, s), 7,58 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,80 (1H, t, J
= 7,5 Hz), 7,89 (1H, d large, J= 7,8 Hz), 8,33 (IN, d, J= 8,6 Hz), 8,77 (1H, s large), 9,26 (1H, d, J
- 8,0 Hz). SM (IS>0) m/z : 471,2 (M+H~'). Analyse élémentaire : pour CuHuN406S~Z,5H20 : % théor. C 51,25, N 10,87 ; % expér. C 51,00, N 10,79.
Exempte 17 : Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1191 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-morpholin-4-yl-quinoVine-carbonyle)-amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.Ojoct-2-ene-2-carboxylic acid.
17.14-Chloro-quinollne-2-carboxylic acid ethylester.
Un mélange de « 4-hydroxy-quinoline-2carboxylic acid ethylester N (10,0 g, 46,0 mmol) et de « phosphorus oxychloride » (43 mL, 460,0 mmol) est chauffé à reflux pendant 2h30. Après retour à température ambiante, le mélange est concentré à sec par un tube à tube avant l'addition lente de 26 mL d'eau puis 44 mL d'ammoniaque à 28%. Le produit est ensuite extrait avec 500 mL d'acétate d'éthyle bouillant. La phase organique est WO 2006/024741 PCT/FI(t20051001937 évaporée à sec. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche après une recristallisation dans un mélange méthanol/eau (9,3 g, 86%).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) b ppm : 1,48 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,55 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,74 (1H, dt, J= 1,1 Hz, J= 6,3 Hz), 7,84 (1H, dt, J= 1,4 Hz, J= 7,0 Hz), 8,25 (1H, s), 5 8,30 (1H, m), 8,34 (1H, m). SM (I5>0) m/z: 235,9 (M+H+).
17.2. Morpholin-4-yl- (4-morpholin-4-yl-quinolin-2-yl)-methanone.
Un mélange de « 4-chloro-quinoline-2-carboxylic acid ethyl ester » (exemple 17.1) (4,5 g, 19 mmol) et de morpholine (16 mL, 190,0 mmol) est chauffé à reflux sous argon pendant 10 16 h. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 200 mL de dichlorométhane et lavé
successivement 3 fois avec 200 mL d'eau puis 200 mL d'une solution aqueuse saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et séchée sous vide. Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche (5,5 g, 88%).
RMN 1H (250 MHz, CDCL3) S ppm :3,30 (4H, s), 3,74 (4H, d, J = 2,9 Hz), 3,86 (4H, s), 15 3,99 (4H, t, J= 4,3 Hz), 7,20 (1H, s), 7,57 (1H, t, J= 7,5 Hz), 7,71 (1H, t, J= 7,1), 8,00 (1H, m), 8,04 (1H, m). SM (IS>0) m/z : 328,0 (M+H+).
17.3, 4-Morpholin-4-yl-quinoline-2-carboxylic acid.
A une solution de « morpholin-4-yl-(4-morpholin-4-yl-quinolin-2-yi)-methanone »
20 (exemple 17.2) (5,2 g, 16,0 mmol) dans 60 mL d'éthanol est ajoutée une solution aqueuse de soude 2,7 M (160,0 mmol). Le milieu est laissé 15 h sous agitation magnétique. Le précipité blanc est filtré et séché sous vide (3,i g, 75%).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) 8 ppm : 3,i5 (4H, t, J= 4,1 Hz), 3,88 (4H, t, J= 4,5 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7, 65 (1H, t, J = 7,16 Hz), 7,66 (1H, s), 8,00 (1H, d, J
= 8,0 Hz), 25 8,24 (1H, d, J= 8,4 Hz).
17.4. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[(4-morpholin-4yi-quinoline-2-carbonyl) amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyfo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester et de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[(4-morpholin-4yl-quinoline-2-carbonyl)-amino]-8-oxo-5-thia 30 1-aza-bicylo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester : ~Z/o3 Le produit de couplage est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 13.1 à
partir de 3,2 g de « 4-morpholin-4-yl-quinoline-2-carboxylic acid » (exemple 17.3) (12,4 mmol), 7,5 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benz-hydryl ester p-tnluene sulfonic acid » (12,4 35 mmol), 4,0 mL de N-méthylmorpholine (37,2 mmol) et 6,4 g de PyBOP (12,4 mmol). Le produit de couplage est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiOZ 60A C.C 70-200 Nm, éluant : dichiorométhane/acétate d'éthyle 80/20 v/v) sous la forme d'une poudre orangée (3,7 g, 45%) en mélange ~Z/~3 23/77, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
17.5. (6R-7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(4-morpholin-4yl-quinoline-2-carbonyl)-amino]-5,8-dioxo-5~,4-thia-i-aza-bicylo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
La réaction d'oxydation est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.2 à partir de 3,2 g du mélange e2/o3 de l'exemple 17.4 (4,8 mmoi) et 2,2 g d'acide 3 chloroperoxybenzoique (13,0 mmol). Le produit est purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (510Z 60A C.C 70-200 Nm, éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 80/20 (v/v) sous la forme d'une poudre jaune (1,1 g, 33%).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 ppm : 2,00 (3H, s), 3,25 (1H, d, J = 18,9 Hz), 3,33 (4H, t, J
= 4,8 Hz), 3,90 (1H, d, J= 18,9 Hz), 4,00 (4H, t, J= 4,5 Hz), 4,64 (1H, d, J=
4,8 Hz), 4,82 (1H, d, J= 14,1 Hz), 5,35 (1H, d, J= 14,1 Hz), 6,35 (1H, dd, J= 10,2 Hz, J= 4,8 Hz), 7,00 (1H, s), 7,30-7,37 (10H, m), 7,51 (1H, s), 7,52 (1H, m), 7,75 (lH,m), 8,03 (1H, d, J= 8,4 Hz), 8,12 (1H, d, J= 8,4 Hz), 9,37 (1H, d, J= 10,5 Hz).
17.6. (6R-7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(4-morpholin-4y1-quinoline-2-carbonyl)-amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyloj4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester. ' La réaction de réduction est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.3 à
partir de 0,8 g de « (6R-7R)-3-acetoxymethyl-7-[(4-morpholin-4-yl-quinoline-2-carbonyl)-amino]-5,8-dioxo-5~,4-thia-1-aza-bicylo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 17.5) (1,1 mmol) et 0,2 mL de trlchlorophosphine (2,4 mmol).
Le produit est obtenu après solubilisation dans du dichlorométhane et addition d'éther diéthylique jusqu'à ce que le produit tombe sous la forme d'une huile marron.
Le surnageant et éliminé et l'huile est séchés sous vide (0,7 g, 91%).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) â ppm : 2,04 (3H, s), 3,32 (4H, t, J= 4,1 Hz), 3,42 (1H, d, J=
15,9 Hz), 3,65 (1H, d, J= 15,9 Hz), 3,98 (4H, t, J= 4,7 Hz), 4,82 (1H, d, J=
13,5 Hz), 5,05 (1H, d, J= i3,5 Hz), S,iZ (1H, d, J= 4,9 Hz), 6,07 (1H, m), 6,98 (1H, s), 7,27-7,33 (10H, m), 7,59 (1H, t, J= 8,1 Hz), 7,71 (1H, m), 7,73 (1H, s), 8,02 ( 1H, d, J= 8,4 Hz), 8,20 (1H, m).

17.7. (6R-7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(4-morpholin-4yl-quinoline-2-carbonyl)-aminoj-8-oxo-5-thia-1-aza-bicylo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
La réaction de déprotection est réalisée selon la procédure décrite dans (exemple 5.4 à
partir de 0,7 g de u (6R-7R)-3-acetoxymethyl-7-[(4-morpholin-4yl-quinoline-Z-carbonyl) amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicylo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester »
(exemple I7.6) (1,0 mmol), 0,4 mL d'anisofe (4,0 mmol) et 0,7 mL d'acide trifluoroacétique (10,0 mmol). L'addition d'hexane au milieu réactionnel conduit à la formation d'une huile. Le surnageant est éliminé et l'huile est triturée à
l'eau froide jusqu'à l'obtention d'un précipité jaune qui est filtré, lavé à l'hexane puis à l'éther et séché sous vide. PA 1191 est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (10 mg, 2%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) â ppm : 2,04 (3H, s), 3,30 (4H, m), 3,55 (IN, d, J=
18,2 Hz), 3,69 (1H, d, J= 18,1 Hz), 3,90 (4H, s), 4,70 (1H, d, J= 12,8 Hz), 5,03 (1H, d, J= 1.2,8 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,95 (1H, m), 7,59 (1H, s), 7,67 (1H, t, J =
7,4 Hz), 7,82 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,23 (1H, d, J = 9,2 Hz). SM
(IS>0) m/z 513,4 (M+H~). Analyse élémentaire : pour C24Hz4N40~S~0,25 Ac0Et~0,8 HZO :
%théor. C
54,69, N 10,21 ; % expér. C 54,64, N 10,17.
Exempte 18 : Préparation d'une aminoquinoiéine-céphalosporine, réf PA 1192 (6R-7R)-3-Acetoxy-7-{[(4-(2-diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carbonyl]-amino}-8 oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylic acid.
N

18.1. 4-(2-Diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carboxylic acid (2-diethylamino-ehyl)-amide.

Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans (exemple 17,2 à partir de 1,5 g de « 4-chioro-quinoline-2-carboxylic acid ethyl ester N (exempte 17. i) (6,4 mmol) et 9 mL de N,N-diéthyléthylènedlamine (64,0 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une huile marron (2,6 g, 100%).
RMN 1H (250 MHz, CDCL3) 8 ppm : 1,06 (12H, m), 2,61 (8H, m), 2,70 (2H, t, J=
6,6 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3, 34 (2H, dd, J = 10,3 Hz, J = 4,7 Hz), 3,5Z (2H, dd, J = 13,0 Hz, J= 6,5 Hz), 6,21 (iH, s), 7,31 (iH, s), 7,44 (iH, t, J= 6,9 Hz), 7,62 (1H, t, J= 7,0 Hz), 7,73 (iH, d , J= 8,3 Hz), 7,93 (iH, d, J = 8,4 Hz), 8,60 (1H, s).
18.2. 4-(2-Diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carboxylic acid.
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans (exemple 17.3 à partir de 3,3 g de K 4-(2-diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carboxylic acid (2-diethylamino-ehyl)-amide » (exemple 18.1) (8,6 mmol) et 34 ml d'une solution aqueuse de soude 2,5 M
(86 mmol). Le chauffage à reflux est maintenu 10 jours. Après retour à
température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 100 mL d'éthanol et 100 mL
d'eau puis il est lavé avec 200 mL de dichlorométhane. Le pH de la phase aqueuse est ensuite ramené
à 7, à 0°C, avec une solution aqueuse d'HCI iN. La phase aqueuse est évaporée à sec et le produit est extrait avec 40 mL de DMF sous agitation. La suspension est filtrée et le filtrat est évaporé à sec sous vide. Le produit est obtenu sous la forme d'une huile orange (2,5 g, 100%).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) b ppm : 1,24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 3,22 (4H, q, J = 6,6 Hz), 3,49 (2H, m), 4,02 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,65 (iH, m), 7,92 (iH, t, J = 10,6 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,63 (1H, s).
18.3. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyi-7-{[4-(2-diethyiamino-ethylamino)-quinoline-2-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester et de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-{[4-(2-diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester: OzJ~3.
Le produit de couplage est préparé selon la procédure décrite dans (exemple 13.1 à
partir de 1,6 g de k 4-(2-diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carboxyllc acid (exemple 18.2) (3,2 mmol), 2,0 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester ~rtoluene sulfonic acid » (3,2 mmol), 1 mL de N-méthylmorpholine (10,0 mmol) et 1,7g de PyBOP (3,2 mmol). Le produit de couplage est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de WO 2006/024741 PCT/FI(t2005/001937 silice (SiOz 60A C.C 70-200 Nm, éluant : dichiorométhane/éthanol 90/10 (v/v) sous la forme d'une huile orange (1,1 g, 52%) en mélange OZ/03 45/55, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
18.4. (6R-7R)-3-acetoxymethyl-7-{[4-(2-diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carboniy]
amino}-5,8-oxo-5~,4-thia-1-aza-bicyclo{4.2.0]oct-2-ène-Z-carboxylic acid benzhydryl ester.
La réaction d'oxydation est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.2 à partir de 1,1 g du mélange Az/a3 de l'exemple 18.3 (1,6 mmol) et 0,7 g d'acide 3-chloroperoxybenzdique (4,1 mmol). Le produit d'oxydation est obtenu après recristallisation dichiorométhane/éther sous la forme d'une poudre orange (0,5 g, 39%).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) â ppm : 1,37 (6H, q, J= 3,3 Hz), 2,07 (3H, s), 3,26 (1H, d, J=
18,3 Hz), 3,45 (4H, t, J= 6,3 Hz), 3,57(1H, d, J= 16,8 Hz), 3,70 (2H, m), 3,88 (2H, m}, 4,62 (1H, d, J= 3,6 Hz), 4,78 ( 1H, d, J= 13,8 Hz), 5,35 (1H, d, J= 14,1 Hz), 6,34 (1H, dd, J= 10,2 Hz, J= 5,1 Hz), 7,01 (1H, s), 7,15 - 7,43 (12H, m), 7,61 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,96 (2H, m), 9,47 (2H, d, J= 10,8 Hz).
18.5. (6R-7R}-3-Acetoxymethyl-7-{[4-(2-diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
La réaction de réduction est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.3 à
partir de 0,5 g de « (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[(4-diethylamino-quinoline-2carbonly) amino]-5,8-oxo-5~,4-thia-1-aza-bicyclo{4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester » (exemple 18.4) (0,6 mmol) et 0,1 mL de trichlorophosphine (1,4 mmol).
Le produit de réduction est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther diéthyüque sous la forme d'une huile orange (0,2 g, 51%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 8 ppm : 1,24 (6H, s), 1,98 (3H, s), 3,24 (4H,s),3,42 (2H, d, J
= 1,2 Hz), 3,63 (1H, d, J= 18,3 Hz), 3,73 (1H, d, J= 16,5 Hz), 3,84 (1H, s), 4,68 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,90 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,33 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,04 ( 1H, m), 6,92 (1H, s), 7,19 - 7,50 (ilH, m), 7,60 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,98 (1H, m), 8,46 (1H, m).
18.6, (6R-7R)-3-acetoxy-7-{[(4-(Z-diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carbonyl]-amino~-8-oxo-5- thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylic acid.
La réaction de déprotecCion est réalisée selon la procédure décrite dans (exemple 5.4 à
partir de 0,2 g de K (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-{[4-(2-diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thfa-1-aza-bicydo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester ~ (exemple 18.5) (0,3 mmol), 0,1 mL d'anisole (1,3 mmol) et 0,2 mL d'acide trifluoroacétique (3,2 mmol). Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré. Le filtrat est précipité à (éther et le nouveau précipité filtré
est lavé au dichlorométhane. Ce dernier est solubilisé dans l'eau et ramené à
pH 5 avec une solution aqueuse de NaHC03 à 5% (p/v). La phase aqueuse est évaporée à sec et le produit est extrait avec 40 mL de DMF sous agitation. La suspension est filtrée et le filtrat est évaporé à sec sous vide. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre orange (50 mg, 29%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) b ppm : 1,16 (6H, s), 2,03 (3H, s), 3,03 (4H,m), 3,33 -3,49 (3H, m), 3,65 (2H, d, J= 19,2 Hz), 4,75 (1H, d, J= 1i,7 Hz), 5,03 (1H, d, J=
13,2 Hz), 5,24 (1H, m), 5,96 (1H, m), 7,20 (1H, s),7,56 (1H, m), 7,81 (2H, m), 7,93 (1H, d, J= 7,2 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,03 (1H, d, J = 9,3 Hz). Analyse élémentaire :
pour CZ6H31NSO6S~8,5 Hz0 : %théor. C 44,95, N 10,08 ; % expér. C 44,97, N 9,68.
Exemple 19 : Préparaüon d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1199 (6R-7R)- 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-acétylamino]-3-[2-(7-chloro-quinoün-4-ylamino)-éthylsulfanylméthyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylic acid.
N~OMe N H H S
N
H2N \ ~ O N
O u COOH

19.1. (6R-7R)-7-sert-Butoxycarbonylamino-3-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-éthylsulfanylméthyl]-8-oxo-5-thia-i-aza-bicydo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylic acid benzhydrylester.
A une solution sous argon de 7-tert-butoxycar6onylamino-3-chlorométhyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.Z.0]oct-2-ène-2-carboxylic acid benzhydrylester (préparé selon la méthode décrite par H. A. Albrecht et coll., J. Med. Chem. 1994, 37, 400-407) (0,8 g, 1,5 mmol) dans 10 mL de diméthylformamide est ajouté de l'iodure de sodium (0,2 g, 1,5 mmol).
Après 30 min d'agitation, 0,4 g de 2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-ethanethiol (préparé

selon la méthode décrite par J. Lhomme et coll., Tetrahedron 1989, 45, 6455-6466) (1,5 mmol) sont ajoutés au mélange suivi de 0,2 mL de N,N-düsopropyléthylamine (1,5 mmol). L'agitation est poursuivie 17 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 50 mL de chloroforme puis lavé successivement avec 2 fois 50 mL d'eau S et 50 mL d'eau saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le produit est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (Si02 60A C.C 6-35 Nm, éluant :
acétate d'éthyle/dichlorométhane 90/10 v/v) sous la forme d'une poudre blanche (0,1 g, 12%).
RMN 1H (250 MHz, CDCI3) 8 ppm : 1,48 (9H, s), 2,84 (2H, m), 3,08 (1H, d, J=
13,7 Hz), 3,37-3,71 (4H, m), 4,06 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,67 (2H, m), 6,32 (1H, d, J =
5,9 Hz), 6,90 (iH, s), 7,28 - 7,41 (12H, m), 7,78 (1H, d, J= 8,9 Hz), 8,07 (1H, d, J=
2,0 Hz), 8,36 (iH, d, J= 5,7 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 717 (M+H+).
19.2. (6R-7R)-7-Amino-3-chlorométhyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylic acid.
A une solution de (6R-7R)-7-tert-butoxycarbonylamino-3-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-éthylsulfanylméthyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylic acid benzhydrylester (0,1 g, 0,2 mmol) (exemple 19.1) dans 0,5 mL d'acide formique est injecté à température ambiante 0,05 mL d'acide chlorhydrique 12M. Après 1 h d'agitation, fe milieu est précipité par addition de 10 mL d'un mélange acétate d'éthyle/acétone 2/1 v/v. Le précipité formé est filtré, lavé au dichlorométahne puis à
l'éther diéthylique avant d'être séché sous vide. Le produit est obtenu sous la forme poudre blanche (0,1 g, 82%).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) b ppm : 2,89 (2H, m), 3,75 (6H, m), 5,i1 (1H, d, J= 4,9 Hz), 5,23 (1H, m), 6,89 (iH, d, J = 7,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,12 (iH, d, J = 1,7 Hz), 8,55 (1H, d, J = 7,0 Hz) 8,74 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,77 (1H, s large). SM
(IS>0) m/z : 451,15 (M+H+).
19.3. (6R-7R)- 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-acétylamino]-3-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-éthylsulfanyiméthyl]-8-oxo-5-Chia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylic acid.
A une suspension de (6R-7R)-7-amino-3-chlorométhyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylic acid (62 mg, 0,1 mmol) (exemple 19.2) à -5°C/-10°C
dans 5 mL de dichlorométhane sont successivement ajoutés 40 p.L de triéthylamine (0,3 mmol) puis 50 mg de (2-amino-thiazoi-4-y()-méi~oxyimino-thioacétic acid .~benzothiazoi-2-yl ester (0,1 mmol). Après 1 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué
avec 10 mL d'eau distillée. L'émulsion est Fltrée et le précipité est lavé
successivement à
l'eau froide (6°C), à féthanol froid (6°C), au dlchlorométahne puis à l'éther diéthylique avant d'être séché sous vide. PA It99 est obtenu sous la forme poudre blanche (38 mg, 47%).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) b ppm : 2,80 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,50 (4H, m), 3,83 (3H, s), 5,12 (1H, d, J= 4,5 Hz), 5,70 (1H, m), 6,61 (iH, d, J= 4,5 Hz), 6,75 (1H, s), 7,22 (2H, s), 7,50 (1H, d, J= 9,2 Hz), 7,81 (1H, s), 8,36 (2H, m) 9,59 (1H, d, J=
7,6 Hz). SM
(IS>0) m/z : 634,05 (M+H+).
Les exemples 20 à 22 ci-aprés exemplifient la fabrication de molécules hybrides de la famille des airünoquinoléines-quinolones Exemple 20 : Molécule hybride aminoquinoléine-quinolone, réf PA 1123 7-[4-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-piperazin-1-ylj-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quino(ine-3-carboxylic acid.
O
F / COOH

NJ â
NJ

Une suspension sous argon de 4,7-dichloroquinoléine (0,6 g, 2,9 mmol), de ciprofioxacine (0,6 g, 2,0 mmol) et de carbonate de potassium (0,1 g, 9,8 mmol) dans 13 mL de diméthylacétamide est chauffé à 140°C durant 24 h. Après retour à
température ambiante, la suspension est filtrée. Le filtrat est précipité à l'éther diéthylique et le précipité formé est filtré et lavé à l'eau. II est ensuite remis sous agitation avec 100 mL
de chloroforme 1h avant d'être de noweau filtré puis séché sous vide. PA 1123 est obtenu sous la forme d'une poudre écrue (0,3 g, 35%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) b ppm : 1,23 (2H, m), 1,33 (2H, m), 3,72 (4H, m), 3,85 (1H, m), 4,04 (4H, m), 7,25 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,73 (1H, dd, J =
2,1 Hz, J= 9,3 Hz), 7,98 (1H, d, J= 13,2 Hz), 8,11 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,30 (1H, d, J=

9,3 Hz), 8,69 (1H, s), 8,76 (1H, d, J= 6,9 Hz). SM (IS>0) m/z : 493,2 (M+H'~).
Analyse élémentaire : pour C~HZZCIFN403~0,5Hz0 : % théor. C 62,21, N 11,12 ; % expér.
C
62,30, N 11,26.
Exempte 21: Molécule hybride aminoquinoléine-quinolone, réf PA 1126 7-[4-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid hydrochloride.
Cl \
N / HCl PA l I26 A une solution à 0°C de PA 1123 (exemple 19) (0,1 g, 0,2 mmol) dans 10 mL de chloroforme est ajouté goutte à goutte 0,4 mL d'une solution d'HCI 5 M dans le propanol (2,0 mmol). Au bout d'1 h d'agitation magnétique à 0°C, le produit est précipité
à l'éther diéthylique et filtré. Le solide est ensuite remis sous agitation avec 100 mL de chloroforme 3 h puis il est filtré, lavé à féthanol et à l'éther diéthylique avant d'être séché
IS sous vide. PA 1126 est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (0,1 g, 77%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 8 ppm : 1,22 (2H, m), 1,32 (2H, m), 3,73 (4H, m), 3,83 (1H, m), 4,08 (4H, m), 7,26 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,74 (1H, J = 8,7 Hz), 7,93 (1H, d, J= 13,5 Hz), 8,15 (1H, s), 8,31 (1H, d, J= 8,7 Hz), 8,69 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 6,6 Hz). SM (IS>0) m/z : 493,2 (M-CI)+. Analyse élémentaire : pour C26HzzClFN403~HC1~2,5H20 : % théor. C 54,36, N 9,75 ; % expér. C 54,10, N
9,50.
Exemple 22 : Molécule hybride aminoquinoléine-quinolone, réf PA 1127 7-~4-[2-(7-Chloro-quinolln-4-ylamino)-ethyl]-piperazin-1-yl~-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid hydrochloride. .

~,~1 HCl CI ~ \N
Une suspension sous argon de « (2-bromo-ethyl)-(7-chloro-quinolin-4-yl)-amine » (0,5 g, 1,8 mmol), de ciprofloxacine (0,4 g, 1,2 mmol) et de carbonate de potassium (0,8 g, 5,9 S mmol) dans 10 mL de diméthylformamide est chauffée à 140°C sous agitation magnétique durant 24 h. Après retour à température ambiante, la suspension est filtrée.
Le solide est solubilisé dans 20 mL d'eau et la solution est ramenée à pH
neutre avec une solution aqueuse d'HCI 1 M. Le précipité formé est filtré et lavé
successivement à l'eau, à
féthanol puis à l'éther diéthylique. Le produit obtenu est ensuite remis en suspension dans un mélange chloroforme/éthanol 1/1 v/v, refroidi à 0°C et additionnë goutte à
goutte de 1,2 mL d'une solution d'HCI 5 M dans le 2-propanol (5,9 mmol). Au bout d'1 h d'agitation magnétique à 0°C, (e produit est précipité à (éther diéthylique et filtré. Le solide est ensuite remis sous agitation avec 50 mL de dichlorométhane 17 h puis il est filtré, lavé au dichlorométhane et à l'éther diéthylique avant d'être séché
sous vide. PA
1127 est obtenu sous la forme d'une poudre écrue (0,1 g, 9%).
RMN 1H.(300 MHz, DMSO) 8 ppm : 1,21 (2H, m), 1,31 (2H, m), 3,42-4,09 (13H, m), 7,10 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,64 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,82 (1H, dd, J= 1,8 Hz, J= 9,0 Hz), 7,98 (1H, d, J= 12,9 Hz), 8,10 (1H, d, J= 1,8 Hz), 8,69 (1H, s), 8,70 (it-i, d, J=
7,2 Hz), 8,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,80 (1H, s), 11,80 (1H, s), 14,50 (1H, s). SM
(IS>0) m/z 536,2 (M-CI)+. Analyse élémentaire : pour CZBHa~CIFN503~2HC1~6HZ0 ; % théor. C
46,89, N 9,77 ; % expér. C 47,22, N 9,63.
Les exemples 23 à 25 ci-après exemplifient la fabrication de molécules hybrides de la famille des aminoquinoléines-nitroimidazoles Exemple 23 : Molécule hybride aminoquinoléine-nitroimidazole, ré( PA~ 1129 (7-Chloro-quinolin-4-yl)-[2-(2-methyl-S-vitro-imidazol-1-yi)-ethyl]-amine.

WO 2006/024741 PCT/FIit20051001937 OZN
\i ~N~N
HN

Cl ~ \N PA 1129 A une solution sous argon de « (2-bromo-ethyl)-(7-chloro-quinolin-4-yl)-amine » (préparé
selon la méthode décrite par B. Meunier et coll., demande de brevet FR
2862304) (0,7 g, 2,5 mmol), et de 2-methyl-5-vitro-imidazole (0,3 g, 2,5 mmol) dans 10 mL de diméthylformamide est injecté 0,8 mL de triéthylamine (5,5 mmol). Le mélange est chauffé à 140°C durant 24 h. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 200 mL de dlchlorométhane et lavé successivement avec 2 fois 200 mL
d'eau puis 200 mL d'eau saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotatif jusqu'â ce que le produit commence à précipiter. La précipitation est poursuivie à 6°C durant 24 h et le produit filtré est lavé au dichlorométhane froid (6°C) puis à l'éther diéthylique avant d'are séché
sous vide. PA 1129 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (0,1 g, 7%).
RMN 1H (300 MHz, DM50) b ppm : 2,21 (3H, s), 3,73 (2H, q, J= 5,7 Hz), 4,25 (2H, t, J
= 5,7 Hz), 6,64 (1H, d, J= 5,4 Hz), 7,43 (1H, t, J= 5,7 Hz), 7,49 (1H, dd, J=
2,1 Hz, J
= 9,0 Hz), 7,82 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,13 (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,37 (1H, s), 8,43 (1H, d, J
= 5,4 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 332 (M+H''). Analyse élémentaire : pour théor. C 54,30, N 21,11 ; % expér. C 54,07, N 21,41.
Exemple 24 : Molécule hybride aminoquinoléine-nitroimidazole, réf PA 1130 [2-(2-Methyl-5-vitro-imidazol-1-yl)-ethyl]-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-yl)-amine.
02N\
~/N~N
HN

.-F3C ~ ~N PA 1130 Une suspension sous argon de K (2-bromo-ethyl)-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-yl)-amine » (préparé selon la méthode décrite par B. Meunier et coll., demande de brevet FR
2862304) (0,5 g, 1,7 mmol), de 2-methyl-5-vitro-imidazole (0,2 g, 1,8 mmol) et de carbonate de potassium (1,2 g, 8,8 mmol) dans 20 mL de diméthylformamide est 5' chauffée à 70°C durant Z4 h. Le traitement est ensuite identique à
celui décrit pour PA
1129 (exemple 20). PA 1130 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (0,1 g, 24%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 8 ppm : 2,21 (3H, s), 3,76 (2H, q, J = 5,4 Hz), 4,27 (2H, t, J
= 5,4 Hz), 6,75 (1H, d, J= 5,4 Hz), 7,58 (1H, t, J= 5,4 Hz), 7,73 (1H, d, J=
8,7 Hz), 8,10 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,38 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 5,4 Hz). SM
(DCI/NH3>0) mlz : 366 (M+H+). Analyse élémentaire : pour Cl6H~aF3N50z~0,5H20 théor. C 51,34, N 18,71 ; % expér. C 51,13, N 18,73.
Exemple 25 : Molécule hybride aminoquinoléine-nitroimidazole, rëf PA 1173 1-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethylamino]-3-(2-methyl-5-vitro-imidazol-1-yi)-propan-2-ol.
OZN
O / ,H
~N~N~N
HN

/ /~
Cl ~ \N PA 1173 A une suspension sous argon de « Nl-(7-chloro-quinolin-4-yl)-ethane-1,2-diamine »
(préparé selon la méthode décrite par B. Meunier et coll., ChemBioChem 2000, 1, 281-283) (0,7 g, 3,4 mmol) et de 2-methyl-5-vitro-1-oxiranyl-l/fimidazole (préparé
selon la méthode décrite par E. Grunberg et coll., J. Med. Chem. 1974, 17, 1019-1020) (0,6 g, 3,2 mmol) dans 10 mL d'éthanol absolu est injecté 0,2 mL de triéthylamine (1,3 mmol). Le mélange est porté à reflux durant 5 h. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré à sec à l'évaporateur rotatif et purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (Si02 60R C.C 6-35 Nm, éluant dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 30% 88/10/Z v/v/v). PA 1173 est obtenu après une recristallisation dans éthanol/eau à 6°C sous la forme d'une poudre blanche (0,2 g, 16%).

RMN 1H (300 MHz, DMSO) â ppm : 2,02 (1H, s large), 2,44 (3H, s), 2,66 (1H, dd, J =
12,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 12,1 Hz, J = 5,1 Hz), 2,86 (2H, t, J =
6,4 Hz), 3,38 (2H, q, J= 6,4 Hz), 3,83 (1H, m), 4,15 (1H, dd, J= 14,2 Hz, J= 9,2 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 14,2 Hz, J = 3,1 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,53 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,25 (1H, t large, J= 6,4 Hz), 7,45 (1H, dd, J= 9,0 Hz, J= 2,3 Hz), 7,78 (1H, d, J=
2,3 Hz), 8,02 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,4 Hz). SM
(DCI/NH3>0) m/z 405 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C18HZ1CIN603~O,1EtOH~0,6HZ0 : % théor.
C
52,01, N 20,00 ; % expér. C 51,98, N 19,94.
L'exemple 26 ci-après exemplifie la fabrication de molécules hybrides de la famille des aminoquinoléines-streptogramines Exempte 26 : Molécule hybride aminoquinoléine-streptogramine, réf PA 1182 5â-~1-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethylamino]-methylsulfanyl}
pristinamycine IA
~3 Et "
~~CH3 O O H N S-f NH
O'~O N O
O ~ ~ O \N~CI
OH
N~

A une solution sous argon et à -20°C de u 5â-méthylènepristinamycine IA
~ (préparé
selon la méthode décrite par J.-P. Bastart et coll., brevet EP 0432029A1) (0,6 g, 0,7 mmol) dans 20 mL d'acétone est ajoutée par petites portions sur 1 h 30 une suspension de 2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-ethanethiol (préparé selon la méthode décrite par J.
Lhomme et coll., Tetrahedron 1989, 45, 6455-6466) (0,2 g, 0,8 mmol) dans 5 mL
d'acétone. Le mélange est maintenu à -20°C sous agitation durant 5 h 30. La suspension obtenue est filtrée et le précipité est lavé à l'acétone. Après concentration à l'évaporateur rotatif, le filtrat est purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (Si02 60A C.C 6-35 um, éluant : dlchlorométhane/méthanol/ammoniaque 30% 92/6/2 v/v/v). PA 1182 est obtenu sous la forme d'une poudre jaune pâle (0,3 g, 44%).

RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8 ppm : 0,58 (1H, dd, J= 5,9 Hz, J= 14,8 Hz), 0,90 (3H, t, J
= 7,4 Hz), 1,09-1,36 (5H, m), 1,50-1,72 (3H, m), 2,00-2,43 (5H, m), 2,62-2,73 (2H, m), 2,83-3,03 (9H, m), 3,20-3,28 (5H, m), 3,53-3,61 (2H, m), 4,56 (1H, dd, J = 6,4 Hz, J =
8,2 Hz), 4,81-4,92 (3H, m), 5,20-S,31 (2H, m), 5,83 (iH, d, J= 9,1 Hz), 5,90 (1H, dd, J
= 1,5 Hz, J= 6,4 Hz), 6,20 (iH, s large), 6,45 (iH, d, J= 5,7 Hz), 6,50 (1H, d, J= 9,8 Hz), 6,58 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,02 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,16 (2H, m), 7,28 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 9,0 Hz), 7,47 (ZH, m), 7,86 (iH, dd, J = 2,1 Hz, J =
3,6 Hz), 7,91 (iH, d, J= 9,0 Hz), 8,02 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,43 (iH, d, J= 9,9 Hz), 8,50 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,80 (1H, d, J = 9,1 Hz), 11,65 (1H, s Targe). SM (IS>0) m/z :
1117,6 (M+H+). Analyse élémentaire : pour CS~H65CINio0~oS0,1Etz0~1,7HZ0 : % théor. C
59,65, N 12,12 ; % expér. C 59,71, N 12,13.
Les exemples 27 à 29 ci-après exemplifient la fabrication de molécules hybrides de la famille des aminoquinoléines-diaminopyrimidines Exemple 27: Molécule hybride aminoquinoléine-diaminopyrimidine, réf PA

5-~4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-benzyl}-pyrimidine-2,4-diamine N~ ~ Cl z N ~ ~ / /
~ i HzN- _N / O'~~ PA 1154 27.1. 4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-benzaldehyde.
Une suspension sous argon de « (2-bromo-ethyl)-(7-chloro-quinolin-4-yl)-amine » (5,0 g, 17,5 mmol), de 4-hydroxybenzaldéhyde (3,0 g, 24,5 mmol) et de carbonate de potassium (7,3 g, 52,5 mmol) dans 60 mL de diméthylformamide est chauffée à 60°C
durant 24 h.
Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 200 mL de dichlorométhane et lavé avec 3 fois Z00 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotatif. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie liquide sur gel de silice (SiOz 60A C.C 6-35 um, éluant acétate d'éthyle/éthanol/triéthylamine 90/5/5 v/v/v). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre légèrement jaune (2,8 g, 49%).

RMN 1H (300 MHz, CDC13) S ppm : 3,83 (2H, q, J= 5,1 Hz), 4,41 (2H, t, J= 5,1 Hz), 5,38 (1H, t Targe), 6,54 (1H, d, J= 5,4 Hz), 7,08 (1H, d large, J= 8,7 Hz), 7,42 (1H, dd, J=
2,1 Hz, J= 9,0 Hz), 7,72 (1H, d, J= 9,0 Hz), 7,89 (1H, d large, J= 8,7 Hz), 8,01 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,62 (1H, d, J= 5,4 Hz), 9,93 (1H, s). SM (DCI/NH3>0) m/z : 327 (M+H+).
27.2. Mélange Z et E de 2-{4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-benzyl}-phenylamino-acrylonitrile.
A une solution sous argon et à 10°C de « 4-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]
benzaldehyde» (exemple 27.1) (1,1 g, 3,3 mmol), et d'anilinopropionitrile (0,5 g, 3,6 mmol) dans 10 mL de diméthylsulfoxyde sec sont ajoutés par petites portions sur 5 min 0,4 g de tertiobutylate de potassium (3,7 mmol). L'agitation est maintenue à
une température de 10°C durant 1 h puis le bain froid est retiré et l'agitation est poursuivie à
température ambiante durant 20 h. Au brut réactionnel sont ajoutés 200 mL
d'eau froide et le .produit est extrait avec 3 fois 200 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont relavées avec 3 fois 200 mL d'eau avant d'être concentrées à
l'évaporateur rotatif. Le produit est obtenu après recristallisation dans féthanol à -18°C en mélange Z
et Esous fa forme d'une poudre blanche (0,6 g, 40%).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) b ppm : 3,42 et 3,55 (2H, 2s), 3,69 (2H, q, J = 5,4 Hz), 4,23 (2H, t, J= 5,4 Hz), 6,60 (1H, d, J= 5,7 Hz), 6,89-7,07 (3H, m), 7,17-7,30 (6H, m), 7,46 (iH, dd, J = 2,4 Hz, J = 9,0 Hz), 7,50 (iH, t large, J = 5,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 12,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,12 (1H, d, J= 12,9 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 455 (M+H+).
27.3. S-~4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-benzyl j~-pyrimidine-2,4-diamine.
A une solution sous argon de guanidine hydrochloride (0,3 g, 3,3 mmol) dans 5 mL
d'éthanol absolu sont ajoutés 0,4 g de tertiobutylate de potassium (3,3 mmol).
La suspension est maintenue sous agitation durant 1 h avant d'être filtrée sur célite. Le filtrat est injecté à une suspension sous argon du mélange Zet Ede « 2-{4-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-benzyl}-3-phenylamino-acrylonitrile » (exemple 27.2) (0,5 g, 1,1 mmol) dans 3 mL d'éthanoi absolu et ce mélange est chauffé à reflux durant 7 h.
Après retour à température ambiante, Ia suspension est filtrée et le précipité
est lavé
successivement à l'eau, à féthanol puis à l'éther diéthylique. PA 1154 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (0,1 g, 26%).
RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8 ppm : 3,52 (2H, s), 3,68 (2H, q, J = 5,4 Hz), 4,20 (2H, t, J
= 5,4 Hz), 5,66 (2H, s), 6,02 (2H, s), 6,59 (1H, d, J= 5,4 Hz), 6,87 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (3H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,29 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,41 (1H, d, J= 5,4 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 421 (M+H''). Analyse élémentaire pour C~HzICIN60~0,2H20 : % théor. C 62,24, N 19,80 ; % expér. C 62,20, N
19,45.
S Exemple 28: Molécule hybride aminoquinoléine-diaminopyrimidine, réf PA

5-~4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-3-methoxy-benzyl}-pyrimidine-2,4-diamine _N~ ~ Cl / /
NH pA 1161 28.1. 4-[2-(7-Chloro-quinolln-4-ylamino)-ethoxy]-3-methoxy-benzaldehyde.
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans (exemple 27.1 à partir de 1,2 g de « (2-bromo-ethyl)-(7-chloro-quinolin-4-yl)-amine » (4,3 mmol), 0,9 g de vaniline (6,0 mmol) et 1,8 g de carbonate de potassium (12,8 mmol) dans 20 mL de diméthylformamide. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche sans purification par chromatographie liquide sur gel de silice mais après lavage du solide à
féthanol (1,0 g, 69%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) â ppm : 3,73 (2H, q, J= 5,1 Hz), 3,81 (3H, s), 4,37 (2H, m), 6,54 (1H, d, J= 5,4 Hz), 7,23 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,40 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 9,0 Hz), 7,51-7,56 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,28 (1H, d, J =
9,0 Hz), 8,44 (1H, d, J= 5,4 Hz), 9,84 (1H, s). SM (DCI/NH3>0) m/z : 357 (M+H+).
28.2. Mélange 1 et E de 2-{4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-3-methoxy-benzyl}-3-phenylamino-acrylonitrile.
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 27.2 à partir de 0,5 g de « 4-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-3-methoxy-benzaldehyde»
(exemple 28.1) (1,3 mmol), 0,2 g d'anilinopropionitrile (1,5 mmol) et 0,2 g de tertiobutylate de potassium (1,5 mmol) dans 5 mL de diméthylsulfoxyde sec. Le produit est obtenu en mélange Zet E, sous la forme d'une poudre blanche, après recristallisation à
6°C dans féthanol additionné de quelques gouttes d'eau (0,3 g, 46%).

RMN 1H (300 MHz, DMSO) b ppm : 3,42 et 3,56 (2H, 2s), 3,70 (5H, m), 4,21 et 4,35 (2H, 2t, J = 5,4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,89-6,98 (3H, m), 7,17-7,30 (4H, m), 7,45-7,53 (2H, m), 7,64 et 7,62 (1H, 2d, J= 12,9 Hz), 7,80 (1H, d, J
= 2,1 Hz), 8,28 (1H, d, J= 9,3 Hz), 8,42 (1H, d, J= 5,4 Hz), 9,08 et 9,10 (1H, 2d, J=
12,9 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 485 (M+H+).
28.3. 5-{4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-3-methoxy-benzyl~-pyrimidine-2,4-diamine.
PA 1161 est préparé selon la procédure décrite dans (exemple 27.3 à partir de 0,3 g de guanidine hydrochloride (3,1 mmol), 0,4 g de tertiobutylate de potassium (3,1 mmol), et 0,5 g de « 2-{4-[2-(7;chloro-quinotin-4-ylamino)-ethoxy]-3-methoxy-benzyi}-3-phenylamino-acrylonitrlle » (exemple 28.2) (1,0 mmol) dans 3 mL d'éthanol absolu.
Après reflux dans féthanol, le produit est filtré à chaud et lavé au méthanol.

est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (0,1 g, 21%).
RMN IH (500 MHz, DMSO) â ppm : 3,52 (2H, s), 3,66 (2H, q, J= 5,5 Hz), 3,70 (3H, s), 4,19 (2H, t, J= 5,5 Hz), 5,67 (2H, s), 6,04 (2H, s), 6,60 (1H, d, J= 5,4 Hz), 6,70 (1H, dd, J= 1,7 Hz, J= 8,1 Hz), 6,88 (1H, d, J= 1,7 Hz), 6,90 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,47 (3H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,28 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,42 (1H, d, J = 5,4 Hz). SM
(DCI/NH3>0) m/z : 451 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C~H~ClN602~1,1Me0H~1,3Hz0 : % théor. C 56,80, N 16,49 ; % expér. C 56,81, N
16,46.
Exempte 29: Molécule hybride aminoquinoléine-diaminopyrimidine, réf PA

5-~3-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-4,5-dimethoxy-benzyl}-pyrimidine-2,4-diamine N ~ ~ ~ O~NH
H2N_ -N ~ OCH3 ~ ~ PA 1187 OCH3 ~N~CI
29.1. 3-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-4,5-dimethoxy-benzaldehyde.

Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans (exemple 27.1 à partir de 2,6 g de « (2-bromo-ethyl)-(7-chloro-quinolin-4-yl)-amine N (9,1 mmol), 2,0 g de 5-hydroxy-vératraldéhyde (11,0 mmol) et 3,8 g de carbonate de potassium (27,4 mmol) dans 30 mL
de diméthylformamide. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (Si02 60A C.C 6-35 Nm, éluant dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 30% 88/10/2 v/v/v) (1,5 g, 43%).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) â ppm : 3,71 (3H, s), 3,75 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,35 (2H, m), 6,64 (1H, d, J= 5,2 Hz), 7,24 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,46 (1H, d, J= 8,9 Hz), 7,51 (1H, m), 7,79 (iH, s), 8,27 (iH, d, J= 8,9 Hz), 8,42 (iH, d, J= 5,2 Hz), 9,85 (iH, s). SM
(FAB>0) m/z : 387 (M+H+).
29.2. Mélange Zet Ede 2-{3-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-4,5-dimethoxy-benzyl}-3-phenyfamino-acrylonitrile.
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 27.2 à partir de 1,5 g de « 3-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-4,5-dimethoxy-benzaidehyde»
(exemple 29.1) (3,9 mmol), 0,6 g d'anilinopropio~~trüe (4,2 mmol) et 0,5 g de tertiobutylate de potassium (4,4 mmol) dans 5 mL de diméthylsulfoxyde sec. Le produit est obtenu en mélange Z et E, sous la forme d'une poudre blanche, après recristallisation à
6°C dans féthanol additionné de quelques gouttes d'eau (1,1 g, 53%).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) 8 ppm : 3,41 et 3,55 (2H, 2s), 3,58 (3H, s), 3,72 (5H, m), 4,22 et 4,36 (2H, 2m), 6,60 (3H, m), 6,93 (1H, m), 7,19-7,30 (4H, m), 7,42-7,52 {2H, m), 7,65 et 7,66 (1H, 2d, J= 12,9 Hz), 7,79 (iH, d, J= 2,1 Hz), 8,27 (iH, d, J= 9,1 Hz), 8,40 (iH, d, J= 5,3 Hz), 9,10 et 9,12 (iH, 2d, J= 12,9 Hz). SM
(DCI/NH3>0) m/z 515 {M+H+).
29.3. 5-{3-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-4,5-dimethoxy-benzyl}-pyrimidine-2,4-diamine.
PA 1187 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 27.3 à partir de 0,3 g de guanidine hydrochloride (3,1 mmol), 0,3 g de tertiobutylate de potassium (3,1 mmol), et 0,5 g de « 2-{3-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-4,5-dimethoxy-benzyl}-phenylamino-acrylonitrile ~ (exemple 29.2) (1,0 mmol) dans 6 mL d'éthanol absolu. Le reflux dans l'éthanol est prolongé jusqu'à 20 h et après retour à température ambiante, (e produit est extrait au chloroforme en milieu biphasique chloroforme/eau. La concentration de la phase organique sous vide permet d'obtenir PA 1187 sous la forme d'une poudre blanche (0,3 g, 65%).

RMN 1H (250 MHz, DMSO) 8 ppm : 3,50 (2H, s), 3,55 (3H, s), 3,69 (5H, m), 4,19 (2H, t, J
= 5,Z Hz), 5,69 (2H, s), 6,08 (2H, s), 6,58 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,47 (3H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,26 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,41 (1H, d, J = 5,4 Hz). SM
(DCI/NH3>0) m/z : 481 (M+H+). Analyse élémentaire : pour CZ4H~CIN603~i,7H20 théor. C 56,34, N 16,43 ; % expér. C 56,41, N 16,03.
L'exemple 30 ci-après exemplifie la fabrication de molécules hybrides de la famille des aminoquinoléines-macrolides Exemple 30 ; Molécule hybride aminoquinoléine-macrolide, réf PA 1169 10-~O-[3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-propyl]-oxime}-erythromycin HN~O CH3 I _ / / _ J
Cl ~ ~N

Une suspension sous argon d'érythromycine A 10-oxime (préparée selon la méthode décrite par U. Takehiro Amano et coll., brevet US 5274085) (1,0 g, 1,3 mmol), de « (2-bromo-ethyl)-(7-chloro-quinolin-4-yl)-amine H (0,4 g, 1,5 mmol), et de soude pilée (0,1 g, 1,5 mmol) dans 10 mL de diméthylformamide sec est laissée sous agitation à
température ambiante durant 3 h. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 50 mL de chloroforme et lavé avec 3 fois 100 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotattf. Le produit est ensuite purifié
par chromatographie liquide sur gel de silice (SiOz 60A C.C 6-35 Nm, éluant dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 30% 93/5/2 v/v/v). PA 1169 est obtenu après recristallisation dans un mélange propan-2-ol/eau 1/1 v/v à 6°C, sous la forme d'une poudre blanche (0,3 g, 22%).
RMN 1H (250 MHz, CDCI3) â ppm : 0,85 (3H, m), 0,90-1,39 (24H, m), 1,40-1,79 (8H, m), 1,80-2,50 (16H, m), 2,71 (1H, q, J= 6,9 Hz), 2,80-3,I0 (3H, m), 3,22 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,40-3,80 (6H, m), 3,99 (2H, m), 4,20 (2H, m), 4,40 (2H, m), 4,85 (iH, d, J = 4,5 Hz), 5,07 (1H, d, J= 9,0 Hz), 5,67 (iH, s large), 6,43 (1H, d, J= 5,5 Hz), 7,35 (iH, dd, J
= 2,1 Hz, J= 9,0 Hz), 7,81 (1H, d, J= 9,0 Hz), 7,97 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,51 (iH, d, J=
5,5 Hz). 5M (DCI/NH3>0) m/z : 967 (M+H+). Analyse élémentaire : pour S C49H79CIN4O13~H2~ : % théor. C 59,71, N 5,68 ; % expér. C 59,85, N 5,46.
Les exemples 31 à 33 c1-après exemplifient la fabrication de molécules hybrides de la famille des aminoquinoléines-glycopeptldes Exemple 31 : Molécule hybride aminoquinoléine-glycopeptide, réf PA 1157 A une solution sous argon et à 70°C de vancomycine .hydrochloride (0,8 g, 0,5 mmol) et de « 4-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-benzaldehyde» (exemple 26.1) (0,2 g, 0,7 mmol) dans 24 mL de diméthylacétamide sont injectés 0,2 mL de düsopropyléthylamine (1,1 mmol). Après 2 h d'agitation de ce mélange à
70°C, une solution de cyanoborohydrure de sodium (0,1 g, 2,1 mmol) dans 2 mL de méthanol est ajoutée. Le mélange est agité 2 h 30 à 70°C puis 20 h à température ambiante. La suspension obtenue est centrifugée et le surnageant est précipité à
facétonitrile. Ce nouveau précipité est centrifugé et lavé successivement à facétonitrile puis à
l'éther diéthylique. II est ensuite purifié par CLHP semi-préparative : Colonne C18 10 microns (21,2 x 150 mm), gradient isocratique à 19% d'éluant B pendant 45 min (éluant A : eau 0,1% d'acide trifluoroacétique ; éluant B : acétonitrile/eau 0,1% d'acide N-4-~4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-benryl}-vancomycine trifluoroacétique 9/i v/v), débit de 15 mL/min, double détection à 280 et 330 nm. Le sel d'acide trifluoroacétique de PA 1157 est obtenu après lyophilisation des fractions collectées, sous la forme d'une poudre blanche (25 mg, 3%).
RMN 1H (500 MHz, DMSO d6) 8 ppm : 0,86 (3H, d, J= 6,0 Hz), 0,91 (3H, d, J= 6,0 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,47 (3H, s), 1,56-1,69 (3H, m), 1,81 (1H, d large, J = 12,8 Hz), 2,09-2,18 (2H, m), 2,57 (1N, m), 2,65 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,45-3,60 (4H, m), 3,70 (1W, d large, J = 9,1 Hz), 3,94 (5H, m), 4,12 (1H, s large), 4,21 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,31 (3H, m), 4,43 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,46 (1H, m), 4,68 (1H, m), 4,96 (1H, s large), 5,12 (iH, d, J= 6,0 Hz), 5,15 (iH, s large), 5,18 (1H, s), 5,21 (1H, s large), 5,28 (1H, s large), 5,35 (1H, d, J= 7,6 Hz), 5,38 (1H, d large, J= 4,2 Hz), 5,61 (1H, s), 5,77 (1H, d, J= 7,7 Hz), 5,84 (1H, s large), 6,00 (1H, d, J= 6,0 Hz), 6,04 (1H, s large), 6,25 (1H, d, J= 1,7 Hz), 6,41 (1H, d, J= 1,7 Hz), 6,57 {1N, s large), 6,72 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97-7,25 (8H, m), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (2H, d, J =
8,6 Hz), 7,47 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 9,1 Hz, J = 1,8 Hz), 7,86 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,08 (1H, s large), 8,53-8,67 (6H, m), 9,13 (1H, s), 9,20 (lH,s), 9,25 (1H, s large), 9,48 (1H, s). SM (IS>0) m/z : 1761,0 (M+H+), 881,1 (M+2H+).
Exempte 32 : Molécule hybride aminoquinoléine-glycopeptide, réf PA 1158 N-4-[4-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-butylj-vancomycine wCFi3 2p PA 1158 32.1. (7-Chloro-quinolin-4-yl)-(4,4-diethoxy-butyl)-amine.

WO 2006/024741 PCT/FItZ2005/001937 Une suspension sous argon de 4,7-dichloroquinoléine (2,0 g, 10,0 mmoi), dans 5,2 mL de « 4-aminobutyraldehyde diethylacetat » (30,0 mmol) est chauffée à 110°C
durant 29 h.
Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 50 mL de dichlorométhane et 100 mL d'une solution d'eau carbonatée à 5%. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est réextraite avec 3 fois 50 mL de dichlorométhane.
Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le produit est obtenu après recristallisat9on dans l'hexane à -18°C, sous la forme d'une poudre blanche (2,2 g, 69%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) b ppm : 1,10 (6H, t, J= 6,9 Hz), 1,65 (4H, m), 3,27 (2H, m), 3,52 (ZH, m), 3,56 (2H, m), 4,15 (iH, t, J= 5,1 Hz), 6,47 (1H, d, J= 5,4 Hz), 7,32 (iH, t, J= 5,1 Hz), 7,44 (iH, dd, J= 1,5 Hz, J= 9,0 Hz), 7,77 (1H, d, J= 1,5 Hz), 8,27 (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,38 (iH, d, J= 5,4 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 323 (M+H+).
32.2. 4-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-butyraldehyde.
A une solution sous argon de « (7-chloro-quinolin-4-yl)-(4,4-diethoxy-butyl)-amine »
(exemple 32.1) (0,3 g, 0,9 mmol) dans 5 mL d'une solution aqueuse d'acide acétique 80% est ajouté i mL d'acide trifluoroacétique (13,0 mmol). Le mélange est chauffé à
70°C durant 1 h 30. Après retour à température ambiante, le milieu est évaporé à sec. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (0,3 g, 100%).
RMN'H (300 MHz, DMSO) â ppm : 1,92 (2H, m), 2,64 (2H, t, J= 6,9 Hz), 3,53 (2H, q, J
= 6,9 Hz), 6,93 (iH, d, J= 7,2 Hz), 7,80 (iH, dd, J= 1,8 Hz, J= 9,3 Hz), 7,96 (iH, d, J
= 1,8 Hz), 8,53 (iH, d, J = 9,3 Hz), 8,58 (iH, d, J = 7,2 Hz), 9,40 (iH, t large), 9,71 (1H, s). SM (IS>0) m/z : 249,1 (M+H+).
32.3. N-4-[4-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-butyl]-vancomycine.
PA 1158 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 31 à partir de 100 mg de vancomycine hydrochloride (0,1 mmol), 32 mg de « 4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-butyraldehyde » (exemple 32.2) (0,1 mmol), 0,04 mL de düsopropyléthylamine (0,2 mmol) et 17 mg de cyanoborohydrure de sodium (0,3 mmol) dans 3 mL de diméthylformamide sec. Le produit est purifié par CLHP semi-préparative avec un gradient isocratique à 17% d'éluant B pendant 45 min et un débit de 17 mL/min.
Le sel d'acide trifluoroacétique de PA 1158 est obtenu après lyophilisation des fractions collectées, sous la forme d'une poudre blanche (10 mg, 9%).
RMN 1H (500 MHz, DMSO d6) 8 ppm : 0,86 (3H, d, J= 6,0 Hz), 0,92 (3N, d, J= 6,0 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,36 (3H, s), 1,58-1,76 (7H, m), 1,82 (iH, d large, J = 12,6 WO 2006!024741 PCT/FIft2005/001937 Hz), 1,99 (1H, m), 2,17 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,65 (3H, s), 2,82 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,31 (IN, s large), 3,47 (IH, m), 3,53-3,59 (4H, m), 3,70 (1H, d large, J=
10,5 Hz), 3,96 (1H, s large), 4,10 (1H, s targe), 4,20 (1H, d large, J = 10,8 Hz), 4,27 (1H, s large), 4,44 (2H, m), 4,65 (1H, m), 4,95 (IN, s large), 5,11-5,20 (4H, m), 5,29-5,32 (2H, m), 5,36 (1H, s large), 5,61 (1H, s), 5,76 (2H, m), 5,98 (1H, s large), 6,02 (1H, s large), 6,25 (1H, d, J= 1,6 Hz), 6,41 (1H, d, J= 1,6 Hz), 6,57 (1H, s large), 6,71 (2H, m), 6,78 (1H, d, J= 8,7 Hz), 6,92 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,04-7,33 (5H, m), 7,46-7,49 (3H, m), 7,57 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,80 (1H, dd, J= 9,1 Hz, , J= 1,7 Hz), 7,85 (1H, s), 8,01 (2H, m), 8,32 (1H, s large), 8,53-8,58 (4H, m), 8,68 (1H, s large), 9,01 (1H, s large), 9,11 (1H, s), 9,19 (IN, s), 9,31 (1H, s large), 9,42 (1H, s large), 9,48 (1H, s large). SM (IS>0) m/z : 842,0 (M+2H+).
F-xemple 33 : Molécule hybride aminoquinoléine-glycopeptide, réf PA 1159 N-4-[4-(7-Chloro-quinofin-4-ylamino)-ethyl]-vancomycine Ii CI
~CH3 _._ _159 33.1. (7-Chloro-quinolin-4-yl)-(2,2-dimethoxy-ethyl)-amine.
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exempte 32.1 à partir de 2,0 g de 4,7-dichloroquinoléine (10,0 mmol), et 3,3 mL d'aminoacétaldéhyde diméthyiacetal (30,0 mmol). Le produit est obtenu après recristallisation dans un mélange dichlorométhane/hexane, sous la forme d'une poudre beige (2,3 g, 87%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 8 ppm : 3,33 (6H, s), 3,41 (2H, t, J= 5,7 Hz), 4,63 (1H, t, J=
5,7 Hz), 6,56 (1H, d, J= 5,4 Hz), 7,34 (1H, t, J= 5,7 Hz), 7,46 (1H, dd, J=
2,1 Hz, J=

WO 2006/024741 PCTlFR2005/001937 9,0 Hz), 7,79 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,27 (iH, d, J= 9,0 Hz), 8,41 (/H, d, J= 5,4 Hz). SM
(DCI/NH3>0) m/z : 267 (M+H+).
33.2. (7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-acetaldehyde.
Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans (exemple 32.2 à partir de 0,3 g de « (7-chloro-quinolin-4-yi)-(2,2-dimethoxy-ethyl)-amine » (exemple 33.1) (I,1 mmol) dans 5 mL d'une solution aqueuse d'acide acétique 80% et I mL d'acide trifluoroacétique (13,0 mmol). Le produit est obtenu après évaporation à sec du mélange réactionnel sous la forme d'une poudre rouge (0,4 g, 100%).
RMN 'H (300 MHz, DMSO) 8 ppm : 4,67 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,83 (iH, dd, J= 2,1 Hz, J= 9,0 Hz), 8,01 (/H, d, J= 2,1 Hz), 8,52 (1H, d, J=
9,0 Hz), 8,59 (1H, d, J= 7,2 Hz), 9,56 (/H, t large), 9,65 (1H, s). SM (IS>0) m/z :
221,1 (M+H+).
33.3. N-4-[4-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethyl]-vancomycine.
PA 1159 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 31 à partir de 100 mg de vancomycine hydrochloride (0,1 mmol), 24 mg de « (7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetaldehyde» (exemple 33.2) (0,1 mmol), 0,05 mL de düsopropyléthylamine (0,3 mmol) et 13 mg de cyanoborohydrure de sodium (0,2 mmol) dans 3 mL de diméthylformamide sec. Le produit est puri0é par CLHP semi-préparative avec un gradient isocratique à 16%
d'éluant B pendant 45 min et un débit de 17 mL/min. Le sel d'acide trifluoroacétlque de PA 1159 est obtenu après lyophilisation des fractions collectées, sous la forme d'une poudre blanche (9 mg, 8%).
RMN 1H (500 MHz, DMSO d6) b ppm : 0,86 (3H, d large, J= 4,6 Hz), 0,91 (3N, d Large, J
= 4,6 Hz), 1,11 (3H, d, J= 5,0 Hz), 1,38 (3H, s), I,60-1,76 (3H, m), i,89 (iH, m), 2,01 (1H, m), 2,17 (iH, m), 2,55 (/H, m), 2,65 (3H, s), 3,13 (2H, m), 3,25-3,50 (4H, m), 3,50-3,6Z (2H, m), 3,69 (iH, d large, J= 10,1 Hz), 3,83 (2H, s large), 3,96 (1H, s large), 4,08 (1H, s large), 4,21 (1H, d large, J= 10,8 Hz), 4,27 (iN, s large), 4,44 (2H, m), 4,69 (1H, d, J= 5,6 Hz), 4,96 (iH, s large), 5,11-5,20 (4H, m), 5,31 (2H, s large), 5,37 (1H, s large), 5,60 (/H, s), 5,76 (iH, d, J= 6,6 Hz), 5,87 (1H, s large), 5,99 (1H, s large), 6,03 (iH, s large), 6,26 (1H, s), 6,41 (1H, s), 6,57 (/H s large), 6,71-6,77 (3H, m), 6,90 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,03-7,57 (8H, m), 7,79 (iH, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (iH, s), 8,02 (iH, s), 8,39-8,78 (7H, m), 9,10 (1H, s large), 9,12 (1H, s), 9,20 (1H, s), 9,49 (1H, s). SM (IS>0) m/z : 827,0 (M+2H+).

WO 2006/024741 PCT/FI(t2005/001937 Les exemples 34 à 37 ci-après exemplifient la fabrication de molécules hybrides de la famille des aminoquinoléines-oxazolidinones Exemple 34 : Molécule hybride aminoquinoléine-oxazolidinone, réf PA 1183 (5S)-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid 3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethylester ~~NH
/ \

A une solution sous argon de « 3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-S-hydroxyméthyl-oxazolidin-2-one ~ (préparé selon la méthode décrite par S. J. Brickner et coll., J. Med.
Chem. 1996, 39, 673-679) (0,6 g, 2,0 mmol) dans 10 mL de dichlorométhane sont injectés 0,3 mL de triéfihylamine (2,0 mmol). Après 5 min d'agitation de ce mélange, une solution de triphosgène (0,2 g, 0,8 mmol) dans 5 mL de dichlorométhane est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité 7 h 30 à température ambiante avant l'addition d'un mélange de « Nl-(7-chioro-quinolin-4-y!)-ethane-i,2-diamine ~ (préparé selon la méthode décrite par B. Meunier et coll., ChemBioChem 2000, 1, 281-283) (0,5 g, 2,0 mmol) et de triéthylamine (0,3 mL, 2,0 mmol) dans 15 mL de dichlorométhane.
L'agitation est poursuivie 17 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué avec ZO mL de dichlorométhane et lavé successivement avec lOmL d'une solution aqueuse de soude 1 M puis 2 fois 50 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est ensuite purifié
par chromatographie liquide sur gel de silice (Si02 60A C.C 6-35 pm, éluant dichlorométhane/méthanol 9/1), PA 1183 est obtenu après recristallisation dans un mélange dichlorométhane/n-hexane, sous la forme d'une poudre beige clair (0,5 g, 49%).

RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8 ppm : 3,00 (4H, m), 3,41 (2H, m), 3,59 (2H, m), 3,78 (1H, m), 3,85 (4H, m), 4,0i (IN, t, J= 9,0 Hz), 4,40 (2H, m), 4,82 (1H, m), 5,71 (1H, t, J=
6,0 Hz), 6,20 (1H, s large), 6,30 (1H, d, J= 5,3 Hz), 6,78 (1H, t, J= 8,8 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 2,3 Hz, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0 Hz, J = 8,9 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 2,3 Hz, J= 14,2 Hz), 7,72 (1H, d, J= 8,9 Hz), 7,90 (1H, d, J= 2,9 Hz), 8,47 (1H, d, J= 5,3 Hz). SM (DCI/NH3>0) m/z : 544 (M+H+). Analyse élémentaire : pour C26Ha,CIFN505~0,4CH2C12~0,15C,~HlZ : % théor. C 55,52, N 11,86 ; % expér. C
55,43, N 11,86.
Exemple 35 : Molécule hybride aminoquinoléine-oxazolidlnone, réf PA 1185 (SS)-3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-IIE[3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yi-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl]-propionamide A une solution sous argon de « 5-aminomethyl-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-oxazolidin-2-one » (préparé selon la méthode décrite par S. J. Brickner et colt., J. Med.
Chem. 1996, 39, 673-679) (0,7 g, 2,4 mmol) dans 20 mL de DMF sont ajoutés successivement 0,7 g de « 3-(7-chloro-quinoiin-4-ylamino)-propionic acid »
(exempte 4.1) (2,4 mmol), 1,3 g de PyBOP (2,4 mmol) et 1,3 mL de /IEméthylmorpholine (12,2 mmol).
Après 24 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué
avec 100 mL de chloroforme et lavé avec 3 fois 100mL d'une solution saturée d'eau bicarbonatée.
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à
l'évaporateur rotatif. Le produit est ensuite purifïé par chromatographie liquide sur gel de silice (S102 60A C.C 6-35 Nm, éiuant : dichlorométhane/méthanol 85/15). PA
1185 est obtenu après recristallisation dans un mélange chloroforme/n-hexane, sous la forme d'une poudre blanche (0,3 g, 24%).

RMN 1H (250 MHz, DMSO) 8 ppm : 2,52 (2H, m), 2,93 (4H, m), 3,46 (4H, m), 3,68 (/H, m), 3,Z0 (4H, m), 4,01 (1H, t, J= 9,0 Hz), 4,71 (1H, m), 6,48 (1H, d, J= 5,6 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,0 Hz, J = 9,0 Hz), 7,44 (2H, m), 7,53 (1H, s large), 7,77 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,21 (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,39 (1H, m), 8,40 (1H, d, J=
5,6 Hz). SM (IS>0) m/z : 528,50 (M+H+). Analyse éiémentaire : pour C~HZ~CIFN504~Hz0 théor. C 57,19, N 12,83 ; % expér. C 57,02, N 12,66.
Exemple 36 : Molécule hybride aminoquinoléine-oxazolidinone, réP PA 1193 (55)-2-(7-Chloro-quinoün-4-ylamino)-II~[3-(3-i~uoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylméthyl]-acétamide IN / O
F ~ N~0 Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 35 é partir de 0,7 g de « 5-aminomethyl-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-oxazolidln-2-one ~ (2,2 mmol), 0,5 g de « (7-Chioro-quinolin-4-ylamino)-acetic acid ~ (2,2 mmol), 1,2 g de PyBOP
(2,2 mmol) et 1,2 mL de Ilf-méthylmorpholine (11,2 mmol) dans 20 mL de diméthylformamide. PA 1193 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (S102 60A C.C 6-35 Nm, éiuant chloroforme/méthanol 92/8 v/v) suivie d'une recristallisation dans un mélange chloroforme/n-hexane (0,5 g, 48%).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) â ppm : 3,08 (4H, m), 3,57 (2H, m), 3,79 (1H, m), 3,86 (4H, m), 4,06 (1H, d, J= 5,9 Hz), 4,16 (1H, t, J= 9,0 Hz), 4,87 (1H, m), 6,31 (1H, d, J= 5,4 Hz), 7,15 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 9,0 Hz), 7,59 (2H, m), 7,85 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,34 (2H, m), 8,39 (1H, t, J =
5,3 Hz). SM
(IS>0) m/z : 514,30 (M+H+). Analyse élémentaire : pour CuH~C1FN504~0,7H20 théor. C 57,02, N 13,30 ; % expér. C 57,0Z, N 13,07.

Exemple 37 : Molécule hybride aminoquinoléine-oxazolidinone, réf PA 1196 (5S)-[2-(6-Chloro-quinolin-2-ylamino)-éthyl]-carbamic acid 3-(3-f(uoro-4-morpholin-4-yl-phényl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylméthyl ester n Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 34 à partir de 0,6 g de « 3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-5-hydroxyméthyf-oxazolidin-Z-one » (2,1 mmol), 0,3 mL de triéthylamine (2,1 mmol), 0,2 g de triphosgène (0,8 mmol), 0,5 g de « Nl-(6-chloro-quinolin-2-yl)-ethane-1,2-diamine » (2,1 mmol) (préparé selon la méthode décrite par T. J. Egan et coll., J. Med. Chem. 2000, 43, 283-291) et 0,3 mL de triéthylamine (2,i mmol) dans 10 mL de dichlorométhane. PA 1196 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (S102 60A C.C 6 35 Nm, éluant : chloroforme/méthanol 91,5/8,5 v/v) suivie d'une recristallisation dans un mélange chloroforme/n-hexane (0,5 g, 48%).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) â ppm : 2,74 (4H, m), 3,23 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,72 (4H, m), 3,79 (1H, m), 4,16 (1H, t, J= 9,1 Hz), 4,23 (2H, m), 4,88 (1H, m), 6,77 (1H, d, J=
9,OHz),7,04(iH,t,J=9,iHz),7,17(iH,dd,J=2,2Hz,J=9,iHz),7,23(lH, t, J=
5,4 Hz), 7,39-7,59 (4H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 9,0 Hz). SM
(DCI/NH3>0) m/z : 544 (M+H+).
Exemple 38: essais de stabilité des molécul hxbrides aminoquinoléine-céphalosn~n~e à pH physiologique et pH acide La stabilité de molécules hybrides aminoquinoléine-céphalosporine_données en exemple a été déterminée en solution à 37°C à pH physiologique (pH 7, tampon phosphate/acétonitrile 75/25 v/v) et à pH acide (pH 1, HCI 0,1 Méthanol 70/30 v/v) par chromatographie liquide haute pression couplée à un détecteur UV-visible (colonne Beckman Coulter ODS C18, 5 Nm, 4,6 x 250 mm ; éluants : A : 0,1% TFA, B :

90/10 0,1% TFA, gradient : de 10% à 100% de B en 30 min, puis 100% de B
pendant min, débit 1 mL/min, ~, = 254 nm, volume injecté : 10 NL).
Les résultats de stabilité à pH 7 et pH 1 obtenus avec les diverses molécules hybrides 5 aminoquinoléine-céphalosporine des exemples 6, 7 et 14 sont répertoriés aux tableaux I
et II ci-après.
TA~B _EAU I : Stabilité à pH 7 Pureté des molécules hybrides (en pourcentages en fonction du temps (heures) Temps (h) 0 1 2 4 6 8 15 24 (exemple 6) (exemple 7) (exemple 14) TABLEAU II : Stabilité à pH 1 Pureté des molécules hybrides (en pourcentage) en fonction du temps (heures) Temps (h) 0 1 2 4 6 24 (exemple 6) Ceftriaxone 100 67 46 21 4 -Les résultats des tableaux I et II démontrent une excellente stabilité des molécules hybrides obtenues au pH testé, en particulier à pH 1 (pH de l'estomac).
Exemple 39 : Activité antibactérienne des molécules hybrides L'activité antibactérienne des molécules hybrides données én exemple a été
évaluée par détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) en pg/mL par microméthode en milieu liquide et concentrations minimales bactéricides (CMB) en ~rg/mL
par repiquage sur milieu gélosé, sur diverses espèces bactériennes Gram+ et Gram-, WO 2006/024741 PCT/FR2005i001937 aérobies et anaérobies : Staphylococcus aureus MSSA (sensible à la méthicilline) CIP
4.83, Slaphylacoccus aureus MRSA (isolat clinique résistant à la méthicilline), Staphylococcus aureus NorA (résistante aux quinolones par efffux) 1/99B, Staphyiococcus aureus MsrA (résistante aux macrolides par efflux) PUL5054 (pMS97), Staphylocvccus aureus VISA (de sensibilité intermédiaire à la vancomycine) CIP
106757, Staphylococcus epidermidis MSCNS (Staphyiococcus coaguiase négatif sensible à
ia méthicilline) E93, Staphyiococcus epidermidis MRCNS (Staphyiococcus coagulase négatif résistant à la méthicilline) D10, Streptocvccus pneumvniae PSSP (sensible à la pénicilline) CQI 201 et CIP 69.2, Streptococcus pneumoniae PRSP (résistante à la pénicilline G) CQR
162, un isolat clinique et CIP 104471, Streptococcus pneumoniae mefE
(résistant aux macrolides par efflux) (isolat clinique), Streptococcus pyogenes CIP 56.41T, Enterococcus faecalis VRE (résistant à la vancomycine) CIP 104 676, Enteromccus faecalis VRE VanA
(résistant à la vancomycine) CIP 106996, Enterococcus faecalis VRE VanB
(résistant à la vancomycine) CIP 106998, Haemophüus influenzae (producteur de J3-lactamases) CIP
102514, Moraxelia catarrhalis CIP 7321T, Escherichia coli CIP 54127, Bacillus subtilis CIP
5262, Bacilius thuringiensis CIP 104676, Bacteroides fragüis AIP 7716 (suspensions d'inoculations : 10$ bactéries/mL, incubation à 37°C, sous 5% de COZ
pour Streptococcus, Naemophüus, et Enterococcus).
Les résultats des molécules hybrides selon I invention obtenus sur les diverses espèces bactériennes indiquées ci-dessus sont répertoriés aux tableaux III à
XIII ci après.
Molécules hybrides aminoquinoléine-~-lactame TABLEAU III: Activité antibactérienne d'un exemple de molécule hybride aminoquinoléine-pénicilline sur Staphyiococcus aureus MSSA CIP 4.83 (CMI et CMB en p.g/mL) CMI (i.~g/mL) CM8 (p.g/mL) PA 1007 (ex. 1) 0,012 0,49 Pénicilline G 0,008 0,06 p d-~
mN

~ N N v1 v'1 ~ O o0 vp O
O O V1 tp N N tm n N
~n M M ~ ~O v0 ~ N r: V
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II résulte clairement des tableaux III et IV ci-dessus que l'activité
antibactérienne des molécules hybrides aminoquinoléine-p-lactame selon I invention est trés importante et parfaitement inattendue pour un homme de l'art, en particulier sur les bactéries Gram+
telles que S, pneumoniae etS, pyogenes.
S
TABLEAU V : Activité antibactérienne des structures constitutives d'un exemple de molécule hybride aminoquinoléine-céphalosporine, testés séparément et en association 1/1 (mole/mole) (CMI en p.g/mL).
7-ACA PA 1117 7-ACA + PA 1046 (ex. 3.1) PA 1117 (1/1) (ex. 5) S, aureus 50 > 50 > 50 0,20 CIP 4.83 S, pneumoniae PRSP 50 50 50 0,006 S, pneumoniae PRSP 50 50 50 0,05 isolat clinique E. faecalisVRE > 50 > 50 > 50 6,25 H. influenzae 50 50 25 3,12 7-ACA : 7-aminocephalosporanic acid ; PA 1117 : (7-chloro-quinolln-4-ylamino)-acetic acid ; PA 1046 : produit de couplage entre la 7-ACA et PA 1117, Les résultats du tableau V démontrent clairement l'effet d'amplification de l'activité
antibiotique lorsque Q et A sont reliës par une liaison covalente.
TABLEAU VI: Activité antibactérienne d'un exemple d'une molécule hybride 1S aminoquinoléine-céphalosporine en présence de sérum humain (CMI en p,g/mL).
Ceftriaxone PA 1046 (Ex. 5) S, aureus CIP 4.83 sans sérum 0,20 0,2 + 50% de sérum humain 25 0,78 S. pneumoniae PRSP isolat clinique sans sérum 0,78 0,20 t 50% de sérum humain 12,5 1,56 Ce tableau montre que l'exemple de molécule hybride aminoquinoléine-céphalosporine reste active in vitro en présence de sérum humain contrairement à la molécule de référence S Molécules hybrides aminoquinoléine-quinolone TABLEAU VIS : äctivité antibactérienne d'exemples de molécules hybrides aminoquinoléine-quinolone (CMI en pg/mL).
CiprofloxacinePA 1126 PA 1127 (ex.21) (ex.22) S. aureus 0,312 0,156 1,25 CIP 4.83 S. aureus NorA > 50 0,18 3,0 S. pneumoniae 1,25 0,078 2,5 PRSP

isolat clinique E, faecalls VRE 0,312 0,078 1,25 B, subtis 0,04 < 0,001 0,312 B, thuringiensis 0,156 0,156 0,625 E, coli 0,01 0,612 0,156 H, Intluenzae 0,005 0,312 0,156 Ces résultats montrent un très fort gain d'activité antibactérienne apporté
par l'aminoquinoléine lorsqu'elle est fixée à un antibiotique de la famille des quinolones.

WO 2006/024741 PCTlFR2005/001937 Molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazole TABLEAU VIII: Activité antibactérienne d'exemples de molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazole (CMI en N.g/mL).
Métronidazole PA 1129 PA 1130 (ex.23) (ex.24) B. fragüis 0,2 0,78 3,12 S Les molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazole sont actives sur une souche de bactérie anaérobie.
Molécules hybrides aminoquinotéine-streptogramine TABLEAU IX : Activité antibactérienne d'exemples de molécules hybrides aminoquinoléine-streptogramine (CMI en ~.g/mL).
Pristinamycine PA 1182 (ex.
IA 26) S, aureus MSSA 2,5 0,31 CIP 4.83 S, aureus MRSA 5 1,25 isolat clinique S. pneumoniae 0,31 0,31 PSSP

S, pyvyenes 1,25 0,32 CIP 56.41T

L'aminoquinoféine améliore de façon notable l'activité des streptogramines comme le démontre l'exemple du tableau ci-dessus.

Molécules hybrides aminoquinoléine-macroüde TABLEAU X : Activité antibactérienne d'un exemple de molécules hybrides aminoquinoléine-macrolide (CMI en wg/mL).
Erythromycine PA 1169 (ex. 30) S. aureusMSSA 0,156 0,156 CIP 4.83 S. aureus MRSA 0,156 0,31 isolat clinique S, pneumoniae PSSP 0,039 0,005 S, pneumoniae PRSP >5 >5 isolat clinique S, pyogenes 0,039 0,078 CIP 56.41T

S. pneumonlae mefE 5 1,25 Dans (exemple de molcule hybride aminoquinoline-macrolide, l'aminoquiniine apporte un gain d'activit intressant sur S. pneumoniae sensible la pnicilline mais galement sur une souche rsistante aux macrolides par efflux.

Molcules hybrides aminoquinoline-glycopeptide TABLEAU XI: Activit antibactriennede molcules hybrides d'exemples aminoquinoline-glycopeptide (CMT
en p,g/mL).

Vancomycine PA 1159 PA 1158 PA 1157 (ex.33) (ex.32) (ex.31) S. aureusMSSA 0,78 0,2 0,1 0,012 CIP 4.83 S, aureus MRSA0,78 0,1 0,2 0,2 isolat clinique S. aureus MsrA0,75 <0,045 <0,045 <0,045 PUL5054 (pMS97) S. aureusVISA1,56 0,2 0,39 0,1 S. epidermidis0,78 0,05 0,05 0,003 MSCNS

S, epidermidfs1,56 0,2 0,1 0,05 MRCNS

S. pneumoniae0,2 0,006 0,012 0,003 PSSP

S. pneumoniae0,39 0,025 0,025 0,003 PRSP

S, pyogenes 0,2 0,125 0,062 0,125 CIP 56.41T

E. faecasVRE>50 1,56 6,25 3,125 VanA

E. faecalisVRE25 12,5 6,25 6,25 VanB

L'effet de la fixation covalente d'une aminoquinoline sur un rsidu antibiotique de la famille des glycopeptides est particulirement remarquable avec une activit bactrienne nettement sur des sensiblesgalement des souches amliore souches mais sur rsistantes.

Molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone TABLEAU XII: Activité antibactérienne d'un exemple de molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone (CMI en ug/mL).
Linézolid PA 1185 (ex. 35) S, pneumoniae PSSP 1,25 1,25 C. di~clle 0,16 0,16 La molécule hybride aminoquinoléine-oxazolidinone testée en exemple démontre une activité antibactérienne équivalente à la molécule de référence.

Claims (66)

1. Composé hybride aminoquinoléine - antibiotique caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (I):
Q - (Y1)p - (U)p' - (Y2)p" - A (I) dans laquelle:
- Q représente une aminoquinoléine de formule (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) ou (IIId) suivante:
dans les formules ci-dessus:
- le signe ~ indique le site de fixation de l'autre fragment, par exemple soit Y1, soit U, soit Y2, soit A;
n et n' représentent indépendamment les uns des autres 0, 1, 2 ou 3;
- R1a et R1b (de manière générale R1) représentent un ou plusieurs substituants identiques ou différents, occupant des positions quelconques et représentant un radical choisi dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, amine, sulfate, suifonate, phosphate, phosphonate, nitro, cyano, aryle ou hétéroaryle ou alkyle, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfamoyl, alkylsulfonylamino, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonylamino, lesdits groupes alkyles comprenant de préférence 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, hydroxyimine, éther ou thioéther et pouvant eux-mêmes porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro, urée, aryle ou hétéroaryle, - R2a et R2b (de manière générale R2) étant des substituants identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble ou avec Y1, Y2, U ou A et représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de préférence en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6, linéaire, ramifié ou cyclique, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, urée, thiourée, carbamate, oxime, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, éther ou thioéther et pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, amine, nitro, aryle ou hétéroaryle, - p, p', p" sont indépendamment les uns des autres 0 ou 1, - Y1 et Y2 identiques ou différents, pouvant être liés par une liaison simple ou multiple à
Q, U ou A, et représentent une chaîne alkyle de préférence en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6, linéaire, ramifiée ou cyclique, saturée ou insaturée, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, oxo, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, urée, thiourée, carbamate, oxime, éther ou thioéther, aryle eu hétéroaryle, la chaîne alkyle pouvant en outre porter 1 à

substituants, identiques ou différents, choisis de préférence dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro, oxime, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-après, ou choisis parmi les groupements de type alkyl, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, allkylsulfamoyl, alkyluréido, alkylcarbamoyloxy, alkoxycarbonylamino, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylcarbonylamino, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkoxyimine, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 6 atomes de carbone linéaires, ramifiés ou cycliques pouvant eux-mêmes contenir un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, oxime, éther, thioéther, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-après, la chaîne en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 formant éventuellement une structure cyclique avec R2 incluant N de la partie aminoquinoléine Q et/ou la fonction U
et Y1 et Y2 pouvant être reliés ensemble ou à Q, U ou A par une liaison simple ou multiple, - U, pouvant être lié par une liaison simple ou multiple à Q, Y1, Y2 ou A est une fonction amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, urée, thiourée, carbamate, éther, thioéther, thiocarbonyle, sulfonate, oxime, oxyamine, alkoxyimine (C=N-OR) ou alkoxyiminocarbonyle (C(O)-C=N-OR) avec R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de préférence en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6, linéaire, ramifié ou cyclique, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, éther ou thioéther, - A représente un résidu antibiotique, à l'exception des composés 1) Lorsque A est (acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylique ou l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-carboxylique, et lorsque le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"- entre A et Q est une pipérazine, alors Q est différent de la 7-chloro-4-aminoquinoléine ; soit les composés de formule:

2) Lorsque A est l'acide (4S,5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyéthyl]-4-methyl-7-oxo-1-aza-bicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylique et lorsque le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"-entre A et Q est la 3-thioazétidine, alors la partie quinoléine du substituant Q ne peut pas être rattachée au lien par la position 2, soit par exemple le composé de formule:

3) lorsque A est un .beta.-lactame de formule 3-chloro-azétidine-2-one substitué en 4, et lorsque dans le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"-, p, p', et p" sont égaux à 0, formant ainsi une liaison covalente directe entre l'azote N1 de A et (azote extracyclique d'une aminoquinoléine, alors Q est différent de la 2-amino-4-méthylquinoléine, soit par exemple les composés de formule:

4) lorsque A est une céphalosporine, et lorsque le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"-est situé en position 3 de la céphalosporine et que ce lien contient une fonction amide, alors Q est différent d'une 6,7-dihydroxy-4-diméthylaminoquinolin-3-yl, soit par exemple le composé de formule:

5) lorsque A est une pénicilline, et que le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"- contient une fonction amide, et lorsque Q est une 4-aminoquinoléine liée par la position 3, alors la fonction amine de la 4-aminoquinoléine ne peut pas être libre, soit par exemple les composés de formule:

6) lorsque A est une pénicilline ou une céphalosporine substituée en position par le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"-, et que le lien -(Y1)p (U)p'-(Y2)p"- contient une fonction amide, thioamide, urée ou thiourée alors Q est différent d'une 3-aminoquinoléine ou d'une 6-aminoquinoléine, soit par exemple les composés de formule suivante:

7) lorsque A est une pénicilline, et que le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"-contient une fonction amide, alors Q est différent de la 4-hydroxy-6-acétylamino-quinolin-3-yl, soit par exemple le composé de formule:

8) lorsque A est l'acide (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2(Z)-méthoxyimino-acétylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène carboxylique, et que le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"- est un lien méthylène alors Q est différent de la 5-aminoquinolin-1-yl, soit le composé de formule:

9) lorsque A est le (5S)-4-{5-(acétylamino-méthyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-2-fluoro-phényl, et que le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"- est un lien 4-pipérazin-1-yl incluant R2 et N de l'aminoquinoléine alors Q est différent de la quinolin-4-yl, soit le composé de formule:

10) lorsque A est une diaminopyrimidine, et que le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"-est un lien méthylène, alors Q est différent des quinoléines suivantes : « 2-morpholino-4-méthyl-quinolin-7-yl », « 4-méthyl-8-aminoquinolin-6-yl », « 4-méthyl-5-aminoquinolin-6-yl », « 2-diméthylamino-4-méthyl-quinolin-6-yl », « 2-diméthylamino-4,8-diméthyl-quinolin-6-yl », « 2-morpholino-4,8-diméthyl-quinolin-6-yl », « 2-méthyl-4-diméthylamino-8-méthoxy-quinolin-6-yl », soit par exempte les composés de formule :

11) lorsque A est le 2-méthyl-5-nitro-imidazol-1-yl, lié directement à l'atome d'azote extracyclique de l'aminoquinoléine Q (p = p' = p" = 0) alors Q est différent des quinoléines suivantes : « 7-chloro-quinolin-4-ylamino », « 2-methyl-8-hydroxy-quinolin-4-ylamino », « 2-methyl-3-n-propyl-8-hydroxy-quinolin-4-ylamino », « 2-methyl-5-nitro-8-hydroxy-quinolin-4-ylamino », soit les composés de formule:

12) lorsque A est le 2-méthyl-5-nitro-imidazol-1-yl, et que le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"- est un lien 2-éthyl-(1-cyclohexan-4-yl)-amine alors Q est différent du 7-chloro-quinolin-4-ylamino, soit le composé de formule :

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupement A
représente un antibiotique, l'un de ses dérivés ou précurseurs, choisi parmi le groupe consistant d'un .beta.-lactame, une quinolone, une oxazolidinone, un dérivé de la fosfomycine, un nitro-imidazole, un nitro-furane, un sulfamide, une streptogramine, une synergistine, un lincosamide, une tétracycline, un chloramphénicolé, un dérivé
de l'acide fusidique, une diaminopyrimidine, un aminoside, un macrolide, un polypeptide, un glycopeptide, une rifamycine, un lipodepsipeptide.

3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A
est choisi parmi la famille des .beta.-lactames contenant : les pénames (ou pénicillines) de formule (IV), oxapénames de formule (V), pénèmes de formule (VI), carbapénèmes de formule (VII), céphèmes (ou céphalosporines) de formule (VIIIa), (VIIIb), (IXa) ou (IXb), céphamycines de formule (VIIIc) ou (VIIId), oxacéphèmes de formule (Xa) ou (Xb), carbacéphèmes de formule (XIa) ou (XIb) et monobactames de formule (XII) suivantes:

dans lesquelles - R1 est tel que défini en revendication 1, - R3a et R3b (de manière générale R3) représentent des substituants identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, aldéhyde, amine, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, nitro, cyano, aryle ou hétéroaryle ou alkyl, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, allkylsulfamoyl, alkyluréido, alkylcarbamoyloxy, alkoxycarbonylamino, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylcarbonylamino, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkoxyimine, lesdits groupes alkyles comprenant de préférence 1, 2,3, 4, 5, ou 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, oxo, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, urée, thiourée, carbamate, oxime, éther ou thioéther et pouvant eux-mêmes porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, méthyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro, urée, aryle ou hétéroaryle ou hétérocycle, - R4a et R4b (de manière générale R4) identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble ou une liaison multiple, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C6, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, oxime, urée, carbamate, éther ou thioéther et pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, carboxy, amine, nitro, aryle ou hétéroaryle, -R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de préférence en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6, linéaire ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, - V représente un groupe méthoxy ou un atome d'hydrogène, - « HetAr » représente un hétéroaryle.

4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A
représente un motif quinolone représenté par la formule (XIIIa) ou (XIIIb) suivante, dans laquelle - R3 et R4 sont tels que définis précdemment, - R6 et R7 sont des substituants identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble et représentant un atome d'hydrogène ou un substituant choisi dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, hétérocycle, aryle ou hétéroaryle, ou un radical alkyle, alkoxy ou alkylamino, les dits groupes alkyles comprenant de 1, 2, 3, 4 , 5, ou 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, éther ou thioéther et pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, amine, nitro, aryle, ou hétéroaryle, - Z est un atome d'azote ou de carbone.

5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A
représente un résidu oxazolidinone représenté par les formules (XIVa), (XIVb) ou (XIVc) suivantes, dans lesquelles R3, R6 et R7 sont tels que définis précédemment.

6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A
représente un dérivé de la fosfomycine de formule (XV) suivante, dans laquelle R4a et R4b, identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble sont tels que définis précédemment.

7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A
représente un résidu nitroimidazole de formules (XVIa) ou (XVIb) ou un résidu nitrofurane de formule (XVII) suivantes, dans lesquelles R3 est tel que défini précédemment.

8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A
représente un résidu sulfamide de formule (XVIII) suivante, 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A
représente un résidu streptogramine ou synergistine de formules (XIXa), (XIXb) ou (XX) suivantes, dans lesquelles R3, R4a, R4b, R5 et m sont tels que définis précédemment.
10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A
représente un résidu lincosamide de formule (XXI) suivante, 11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A représente un résidu tétracycline de formules (XXIIa), (XXIIb) et (XXIIc) suivantes, dans lesquelles - R3, R4 et R6 sont tels que définis précédemment, - R8 et R9a, R9b identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi le groupe hydroxy ou méthyle.
12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A
représente un dérivé du chloramphénicol de formules (XXIIIa) ou (XXIIIb) suivantes, dans lesquelles - R3 est tel que défini précédemment, - W représente un radical NO2 ou SO2R5, R5 étant tel que défini précédemment.
13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A
représente un dérivé de l'acide fusidique de formules (XXIVa), (XXIVb) ou (XXIVc) suivantes,
14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A
représente un résidu diaminopyrimidine de formule (XXV] suivante, dans laquelle R5 est tel que déni précédemment.
15. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A
représente un résidu aminoside formé par l'union d'un motif génine du groupe des aminocyclitois avec un ou plusieurs oses dont un au moins est un aminosucre et reliés entre eux par des ponts glycosidiques.
16. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A
représente un résidu macrolide:
- à 14 atomes de formules (XXVIa), (XXVIb), (XXVIc) et (XXVId), - à 15 atomes de formules (XXVIIa), (XXVIIb), (XXVIIc) et (XXVIId) suivantes, - ou à 16 atomes de formules (XXVIIIa), (XXVIIIb), (XXVIIIc), (XXVIIId) et (XXVIIIe) suivantes, dans lesquelles - R3, R4, R6, et R7 sont tels que définis précédemment, - R10 est un atome d'oxygène lié par une double liaison de type carbonyle au macrocycle ou un groupement hydroxy ou un dérivé osidique relié par un pont glycosidique au macrocycle et pouvant porter 1 à 6 substituants, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkyle, alkylamino, dialkylamino ou alkoxy, lesdits groupes alkyles comprenant de 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 atomes de carbone linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés et pouvant porter un substituant carboxy.
17. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A
représente un résidu polypeptide tels que les dérivés des polymyxines ou de la bacitracine reliant diverses structures peptidiques.
18. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A
représente un résidu glycopeptide choisi parmi:
- les dérivés de la vancomycine de formules (XXIXa), (XXIX(b), (XXIXc), (XXIXd), (XXIXe) et (XXIXf) suivantes, - ou les dérivés de la teicoplanine de formules (XXXa) ou (XXXb) suivantes, dans lesquelles R3, R4, et R6 sont tels que définis précédemment.
19. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A
représente un résidu rifamycine de formules (XXXIa) et (XXXIb) suivantes, dans lesquelles R6 occupant une position quelconque et pouvant former une structure cyclique avec Y1, Y2 ou U est tel que défini précédemment.
20. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le résidu antibiotique A
représente un résidu lipodepsipeptide de formule (XXXII) suivante,
21. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisé en ce que Q est choisi parmi une 4-aminoquinoléine, une 2-aminoquinoléines, et une 8-aminoquinoléines de formules (XXXIIIa), (XXXIIIb), (XXXIIIc), (XXXIIId) et (XXXIIIe) suivantes, dans lesquelles R1a, R1b (de manière générale R1), R2 n et n' sont tels que aux précédemment.
22. Composé selon l'une quelconque la revendication 23, caractérisé en ce que représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, méthyl, méthoxy, trifluorométhyl, trifluorométhoxy, carboxy, cyano, amine ou nitro occupant une position quelconque, dans les formules (XXXIIIa), (XXXIIIb) et (XXXIIIe) R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl ou forme une structure cyclique avec Y1 incluant N de l'aminoquinoléine, dans les formules (XXXIIIb) et (XXXIIId) R2a et R2b représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl, cyclopropyl ou 2-(diéthyiamino)éthyl, ou un hétérocycle lorsque R2a et R2b forment une structure cyclique ensemble.
23. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 22, caractérisé en ce que les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements -(Y1)p-(U)P-(Y2)p"--choisi parmi un groupe dans lequel p = p' = p" = 0, le lien entre Q et A étant direct, un groupe dans lequel p' = 1 et p = p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe carbonyle, un groupe dans lequel p' = 1 et p =
p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe thioéther, un groupe dans lequel p' = 1 et p = p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe alkoxylminocarbonyle (de préférence hydroxylminocarbonyle ou méthoxylminocarbonyle), un groupe dans lequel p - 1 et p' = p" = 0, Y1 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant former une structure cyclique avec A ou R2 incluant N de l'aminoquinoléine, un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Y1 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 substituée par des atomes de fluor, un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Y1 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 contenant un radical amine ou éther, un groupe dans lequel p =
p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe carbonyle et Y1 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant former une structure cyclique avec R2 incluant N de faminoquinoléine, un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe amine et Y1 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, pouvant contenir un radical amine, éther, amide ou urée et pouvant former une structure cyclique avec U et/ou R2 incluant N de l'aminoquinoléine, un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction thioéther et Y1 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, pouvant être substituée par des atomes de fluor, un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction éther et Y1 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6, un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction carbamate et Y1 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée et pouvant contenir un radical éther et/ou aryle, un groupe dans lequel p' = p" = 1 et p = 0, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction amide et Y2 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée pouvant contenir un radical amine ou thioéther, un groupe dans lequel p = p' =
p" = 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction amine et Y1 et Y2 étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, pouvant être substituée par des atomes de fluor ou un groupement hydroxy et pouvant former une structure cyclique avec U et/ou R2 incluant N de l'aminoquinoléine, un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction éther et Y1 et Y2 étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée pouvant contenir un radical aryle, un groupe dans lequel p = p' = p"
= 1, U
étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction thioéther et Y1 et Y2 étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée, un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction amide et Y1 et Y2 étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant être substituée par des atomes de fluor, un groupe dans lequel p =
p' = p" = 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction carbamate et Y1 et Y2 étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant être substituée par des atomes de fluor, un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une fonction urée et Y1 et Y2 étant tels que définis précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 linéaire ou ramifiée et pouvant être substituée par des atomes de fluor.
24. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté
par la structure (XXXIVa), (XXXIVb) ou (XXXIVc) dans laquelle R1a, R1b, R2, R3a, R3b, R4, Y1, Y2, U, p, p', p", m, n et n' sont tels que définis précédemment.

de structure (XXXVa), (XXXVb) ou (XXXVc) dans lesquelles R1, R2, R3, R4, Y1, Y2, U, p, p', p", m, n et n' sont tels que définis précédemment.

de structure (XXXVd), (XXXVe), (XXXVf), (XXXVg) ou (XXXVh) dans lesquelles R1, R2, R3, R4, Y1, Y2, U, p, p', p", m, n et n' sont tels que définis précédemment
25. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté
par la formule (XXXVIa) ou (XXXVIb) dans lesquelles R1, R2, R3, R4. R6, R7, Y1, Y2 U, Z, p, p', p", n et n' sont tels que définis précédemment.

26. Composé selon la revendication 25, caractérisé en ce que dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-quinolone de formules (XXXVIa), - R6 est une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6, linéaire, ramifiée ou cyclique ou forme une structure cyclique avec R7 et R7 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement méthoxy ou forme une structure cyclique avec R6 tel qu'une 3-méthyl-3,4-dihydro-2H[1,4]oxazine;
- le groupe (Y1)p-(U)p'-(Y2)p", est un groupe dans lequel p = p' = p" = 0, Q
étant directement lié à A, ou un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une fonction amine et représentant une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U
ou R2 (incluant N de l'aminoquinoléine) et contenant éventuellement un radical amine.
27. Composé selon la revendication 25, caractérisé en ce que dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-quinolone de formules (XXXVIb), - R6 est un hétérocycle contenant 1 ou 2 hétéroatomes;
- le groupe (Y1)p-(U)p'-(Y2)p", est un groupe dans lequel p = p' = p" = 0, Q
étant directement lié à A et l'atome d'azote exocyclique de l'aminoquinoléine correspondant à
l'atome d'azote endocyclique de la quinolone, ou un groupe dans lequel p = 1 et p' = p"

= 0, Y1 étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec R2.
28. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté
par la formule (XXXVII) dans laquelle R1, R2, R3, Y1, Y2, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis précédemment
29. Composé selon la revendication 28, caractérisé en ce que dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-nitroimidazole de formule (XXXVII), R1 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, méthyl, méthoxy, trifluorométhyl, trifluorométhoxy, carboxy, cyano, amine ou nitro occupant une position quelconque et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl ou forme une structure cyclique avec Y1 incluant N de l'aminoquinoléine, R3 est un groupe méthyl et en tant le groupe (Y1)p-(U)p'-(Y2)p" est un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Y1 représentant une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 ou un groupe dans lequel p = p' =
p" = 1, U
représentant une fonction amine, Y1 représentant une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec R2 incluant N de l'aminoquinoléine et Y2 représentant une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 portant un substituant hydroxy.
30. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté
par la formule (XXXVIII) dans laquelle R1, R2 R4a, R4b, R5, Y1, Y2 U, p, p', p", n et n' sont tels que définis précédemment
31. Composé selon la revendication 30, caractérisé en ce que dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-streptogramine de formule (XXXVIII), - R1 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, méthyl, méthoxy, trifluorométhyl, trifluorométhoxy, carboxy, cyano, amine ou nitro occupant une position quelconque et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl ou forme une structure cyclique avec Y1 incluant N de l'aminoquinoléine, R4 et R5 sont des chaînes alkyles en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 ;
- le groupe (Y1)p-(U)p'-(Y2)p", est un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U
représentant une fonction thioéther et Y1 et Y2 représentant une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6.
32. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté
par la formule (XXXIX)) dans laquelle R1, R2, R4, R5, Y1, Y2, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis précédemment
33. Composé selon la revendication 32, caractérisé en ce que dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-diaminopyrimidine de formule (XXXIX), R1 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, méthyl, méthoxy, tritluorométhyl, trifluorométhoxy, carboxy, cyano, amine ou nitro occupant une position quelconque et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl ou forme une structure cyclique avec Y1 incluant N de l'aminoquinoléine, R5 est un atome d'hydrogène et le groupe (Y1)p-(U)p'-(Y2)p" est un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U représentant avantageusement une fonction éther, Y1 représentant une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 et Y2 représentant une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 contenant un radical aryle pouvant lui-même porter 1 à 4 substituants identiques ou différents.
34. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté
par les formules (XLa) (XLb) ou (XLc) dans lesquelles R1, R2, R5, R6, R7, R10, Y1, Y2, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis précédemment
35. Composé selon la revendication 34, caractérisé en ce que dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-macrolide de formule (XLa), (XLb) et (XLc), représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, méthyl, méthoxy, trifluorométhyl, trifluorométhoxy, carboxy, cyano, amine ou nitro occupant une position quelconque et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl ou forme une structure cyclique avec Y1 incluant N de l'aminoquinoléine, R3 est un groupement hydroxy ou méthoxy, R4 est un atome d'hydrogène, R6 et R7 sont des groupements hydroxy, R10 est un atome d'oxygène lié par une double liaison de type carbonyle au macrocycle ou un dérivé osidique relié par un pont glycosidique au macrocycle et pouvant porter 1 à 6 substituants, dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-macroilde de formule (XLa), le groupe (Y1)p-(U)p-(Y2)p" est un groupe dans lequel p = p' = 1 et p"
= 0, U
représentant une fonction oxyamine liée par une liaison double à A (formant ainsi une fonction oxime) et Y1 représentant une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou pouvant contenir un radical éther, dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-macrolide de formule (XLb), (e groupe (Y1)p-(U)p'-(Y2)p" est un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, représentant une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant contenir un radical éther, dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-macrolide de formule (XLc), le groupe (Y1)p-(U)p'-(Y2)p" est un groupe dans lequel p =
p' = 1 et p" =
0, U représentant une fonction éther ou carbamate et Y1 représentant une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 saturée ou insaturée, pouvant contenir un radical éther et/ou un radical aryle.
36. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté
par les formules (XLIa) ou (XLIb) dans lesquelles R1, R2, Y1, Y2, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis précédemment
37. Composé selon la revendication 36, caractérisé en ce que dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-glycopeptide de formules (XLIa) ou (XLIb), R1 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, méthyl, méthoxy, trifluorométhyl, trifluorométhoxy, carboxy, cyano, amine ou nitro occupant une position quelconque et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyl, cyclopropyl, ou 2-(diéthylamino)éthyl, ou forme une structure cyclique avec Y1 incluant N de l'aminoquinoléine, ou un hétérocycle lorsque R2a et R2b forment une structure cyclique ensemble, R4 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupement hydroxy, dans les molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide de formule (XLIa), le groupe (Y1)p-(U)p-(Y2)p" est un groupe dans lequel p = 1 et p' = p" = 0, Y1 représentant une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec l'atome d'azote du résidu A et R2 (incluant N de l'aminoquinoléine) et pouvant être substituée par des atomes de fluor ou un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U représentant une fonction éther ou amine, Y1 représentant une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U et R2 (incluant N de l'aminoquinoléine) et Y2 et représentant une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant contenir un radical aryle tel que défini précédemment pouvant lui-même porter 1 à 4 substituants identiques ou différents, dans les molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide de formule (XLIb), le groupe (Y1)p-(U)p'-(Y2)p" est un groupe dans lequel p = 1 et p' = p"=
0, Y1 représentant une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 ou un groupe dans lequel p = 0 et p' = p" = 1, U représentant une fonction amide, Y2 représentant une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6.
38. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté
par la formule (XLIIa), (XLIIb), ou (XLIIc) dans lesquelles R1, R2 R6, R7, Y1, Y2, U, p, p', p", n et n' sont tels que définis précédemment
39. Composé selon la revendication 38, caractérisé en ce que dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIa), (XLIIb), ou (XLIIc), selon une disposition préférée, R1 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, méthyl, méthoxy, trifluorométhyl, trifluorométhoxy, carboxy, cyano, amine ou nitro occupant une position quelconque et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl, cyclopropyl, ou 2-(diéthylamino)éthyl, ou forme une structure cyclique avec Y1 incluant N de l'aminoquinoléine, ou un hétérocycle lorsque R2a et R2b forment une structure cyclique, R6 est un atome d'hydrogène ou de fluor, R7 est un hétérocycle de 5 à
6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène (de préférence morpholin-4-yl ou pipérazin-1-yl) et R3 est une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant contenir un radical amide, carbamate ou éther et pouvant être substituée par un hétérocycle, dans les molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIa), le groupe (Y1)p-(U)p-(Y2)p- est un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U représentant une fonction amide ou carbamate et Y1 et Y2 représentant une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U et/ou R2 incluant N de l'aminoquinoléine, dans les molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIb), le groupe (Y1)p-(U)p-(Y2)p-est un groupe dans lequel p = p' = p" = 1, U représentant une fonction carbamate et Y1 et Y2 représentant une chaîne alkyle en. C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U et/ou R2 incluant N de l'aminoquinoléine, dans les molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIc), le groupe (Y1)p-(U)p-(Y2)p-est un groupe dans lequel p = p' = p" = 0, le lien étant direct entre Q et A
ou un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, U représentant une fonction amine et Y1 représentant une chaîne alkyle en C1, C2, C3, C4, C5, ou C6 pouvant former une structure cyclique avec U et/ou R2 incluant N de l'aminoquinoléine et contenant éventuellement un radical amine, amide, urée ou carbamate.
40. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi - (2S, 5R, 6R)-6-{[1-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester ;
- (2S, 5R, 6R)-3,3-Dimethyl-7-oxo-6-[3-(quinolin-8-ylamino)-propionylamino]-4-thia-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester ;
- (2S, 5R, 6R)-6-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester ;
- (2S, 5R, 6R)-6-[3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5.lambda.4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5.lambda.,4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-5,8-dioxo-5.lambda.4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid ;

- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-5,8-dioxo-5.lambda.4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-butyrylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-([1-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-{[1-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid ;
- (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-morpholin-4-yl-quinoline-carbonyle)-amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;
- (6R-7R)-3-Acetoxy-7-{[(4-(2-diethylamino-ethylamino)-quinoline-2-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylic acid ;
- (6R-7R)- 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-acétylamino]-3-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-éthylsulfanyiméthyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylic acid ;
- 7-[4-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid hydrochioride;
- 7-{4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethyl]-piperazin-1-yl}-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid hydrochloride;
- (7-Chloro-quinolin-4-yl)-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyl]-amine, - [2-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyl]-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-yl)-amine ;
- 1-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethylamino]-3-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-propan-2-ol ;
- 5.delta.-{1-(2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethylamino]-methylsulfanyl}
pristinamycine I A;
- 5-{4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-benzyl}-pyrimidine-2,4-diamine ;
- 5-{4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-3-methoxy-benzyl}-pyrimidine-2,4-diamine ;
- 5-{3-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-4,5-dimethoxy-benzyl}-pyrimidine-2,4-diamine ;
- 10-{O-[3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-propyl]-oxime}-erythromycin ;
N-4-{4-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethoxy]-benzyl}-vancomycine ;

- N-4-[4-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-butyl]-vancomycine ;
- N-4-[4-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethyl]-vancomycine ;
- (5S)-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid 3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethylester ;
- (5S)-3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-N-[3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl]-propionamide ;
- (5S)-2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-N-[3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylméthyl]-acétamide ;
- (5S)-[2-(6-Chloro-quinolin-2-ylamino)-éthyl]-carbamic acid 3-(3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phényl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylméthyl ester.
41. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 40, caractérisé en ce qu'il est sous forme de sel, par exemple comme sels de métaux alcalins , ou de métaux alcalinoterreux, de sel d'ammonium ou des sels de bases azotées.
42. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 40, caractérisé en ce qu'il est utilisé comme agent antibactérien.
43. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
44. Composition pharmaceutique selon la revendication 43, caractérisée en ce qu'elle est sous forme apte à être administrée sous forme injectable, pulvérisable ou ingérable, par voie intramusculaire, intraveineuse, sous cutanée, intradermique, orale, topique, rectale, vaginale, ophtalmique, nasale, transdermique ou parentérale.
45. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique pour réaliser un traitement de désinfection de matériel médical.
46. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition comprenant ledit composé dans une quantité efficace pour traiter une infection bactériennè d'un animal ou d'un être humain.
47. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'une infection ou une contamination bactérienne due à Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus MSSA (sensible à la méthicilline), Staphylococcus aureus MRSA
(résistant à (a méthicilline), Staphylococcus aureus NorA (résistant aux quinolones par efflux), Staphylococcus aureus MsrA (résistant aux macrolides par efflux) ou Staphylococcus aureus VISA (ou GISA) (résistant à la vancomycine), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus epidermidis MSCNS (coagulase négatif sensible à la méthicilline) ou Staphylococcus epidermidis MRCNS (coagulase négatif résistant à la méthicilline), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pneumoniae PSSP
(sensible à la pénicilline), Streptococcus pneumoniae PRSP (résistant à la pénicilline) ou Streptococcus pneumoniae mefE (résistant aux macrolides par efflux), Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecalis vancomycine-résistant, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Bacillus subtilis ou Bacteroides fragilis
48. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'une pneumonie, méningite, otite, ou sinusite aiguë, due à Streptococcus pneumoniae, ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur Streptococcus pneumoniae.
49. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'une infection de la peau et/ou des muqueuses, d'une infection nosocomiales, ou ostéomyélite, due à Staphylococcus aureus ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur cette bactérie.
50. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement infections nosocomiales et latrogènes dues à Staphylococcus epidermidis, ledit composé
étant choisi parmi les composés actifs sur cette bactérie.
51. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'une infection choisi parmi les infections nosocomiale, urinaire, cutanée, génitale, biliaires dentaires, et otites-sinusites ou endocardites dues à Enterococcus faecalis, ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur cette bactérie.
52. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'infections due à Streptococcus pyogenes choisies parmi : angine bactérienne, une affection ORL, infections cutanées, scarlatine, érysipèle, impétigo ou gangrène sous cutanée, ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur Streptococcus pyogenes.
53. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections ORL, complication de la grippe ou méningite, due à Haemophilus influenzae, ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur cette bactérie.
54. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections ORL dues à Moraxella catarrhalls, ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur cette bactérie.
55. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'une infection urinaire, abdominale, ou d'une diarrhée infantile, due à
Escherichia coli, ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur cette bactérie.
56. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d intoxications alimentaires dues à Bacillus sp., ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur cette bactérie.
57. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement bactériémie, abcès et lésions, péritonite, endocardite ou infections des plaies dues à
Bacteroides fragilis, ledit composé étant choisi parmi les composés actifs sur cette bactérie.
58. Utilisation, selon l'une quelconque des revendications 48 à 57, caractérisée en ce que le composé est choisi parmi les molécules hybrides aminoquinoléine-.beta.-lactame de formule (XXXIVa), (XXXIVc), (XXXVa) et (XXXVb), les molécules hybrides aminoquinoléine-céphalosporine de formule (XXXVd), (XXXVe), (XXXVf), (XXXVg), (XXXVh), les molécules hybrides aminoquinoléine-quinolone de formule (XXXVIa) les molécules hybrides aminoquinoléine-nitroimidazole de formule (XXXVII)), les molécules hybrides aminoquinoléine-streptogramine de formule (XXXVIII), les molécules hybrides aminoquinoléine-diaminopyrimidine de formule (XXXIX), les molécules hybrides de formule (XLa) dites « macroliquines », les molécules hybrides aminoquinoléine-glycopeptide de formule (XLIa), et les molécules hybrides aminoquinoléine-oxazolidinone de formule (XLIIa).
59. Utilisation, selon l'une quelconque des revendications 48 à 57, caractérisée en ce que le composé est choisi parmi ies molécules hybrides, et les composés de formule (I) suivants:
- où A est l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylique ou l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-carboxylique, le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"- entre A et Q est une pipérazine, et Q est la 7-chloro-4-aminoquinoléine, -où A est l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylique ou l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-carboxylique, le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"- entre A et Q est une pipérazine, et Q est la 7-chloro-4-aminoquinoléine;
- où A est l'acide (4S,5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyéthyl]-4-methyl-7-oxo-1-aza-bicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylique, le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"- entre A
et Q est la 3-thioazétidine, et la partie quinoléine du substituant Q rattachée au lien par la position 2 - où A est un .beta.-lactame de formule 3-chloro-azétidine-2-one substitué en 4, le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"-, p, p', et p" sont égaux à 0, formant ainsi une liaison covalente directe entre l'azote N1 de A et l'azote extracyclique d'une 2-aminoquinoléine, et Q est la 2-amino-4-méthylquinoléine - où A est une céphalosporine, le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"- est situé en position 3 de la céphalosporine, ce lien contienant une fonction amide, et Q est une 6,7-dihydroxy-4-diméthylaminoquinolin-3-yl - où A est une pénicilline, le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"- contient une fonction amide, et Q est une 4-aminoquinoléine liée par la position 3, avec la fonction amine de la 4-aminoquinoléine libre;
- où A est une pénicilline ou une céphalosporine substituée en position 3 par le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"-, le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"- contienant une fonction amide, thioamide, urée ou thiourée, et Q estune 3-aminoquinoléine ou une 6-aminoquinoléine;
- où A est une pénicilline, le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"-contient une fonction amide, et Q est la 4-hydroxy-6-acétylamino-quinolin-3-- où A est l'acide (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2(Z)-méthoxyimino-acétylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène carboxylique, et le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"- est un lien méthylène, et où Q est la 5-aminoquinolin-1-yl - où A est le (5S)-4-{5-(acétylamino-méthyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-2-fluoro-phényl, le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"- est un lien 4-pipérazin-1-yl incluant R2 et N de l'aminoquinoléine, et Q est la quinolin-4-yl, - où A est une diaminopyrimidine, le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"- est un lien méthylène, et Q est une des quinoléines suivantes: « 2-morpholino-4-méthyl-quinolin-7-yl », « 4-méthyl-8-aminoquinolin-6-yl », « 4-méthyl-5-aminoquinolin-6-yl », «

diméthylamino-4-méthyl-quinolin-6-yl », « 2-diméthylamino-4,8-diméthyl-quinolin-6-yl », « 2-morpholino-4,8-diméthyl-quinolin-6-yl », « 2-méthyl-4-diméthylamino-8-méthoxy-quinolin-6-yl », - où A est le 2-méthyl-5-nitro-imidazol-1-yl, lié directement à l'atome d'azote extracyclique de l'aminoquinoléine Q (p = p' = p" = 0) et Q est une des quinoléines suivantes : « 7-chloro-quinolin-4-ylamino », « 2-methyl-8-hydroxy-quinolin-4-ylamino », « 2-methyl-3-n-propyl-8-hydroxy-quinolin-4-ylamino », « 2-methyl-5-nitro-8-hydroxy-quinolin-4-ylamino;
- où A est le 2-méthyl-5-nitro-imidazol-1-yl, le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"- est un lien 2-éthyl-(1-cyclohexan-4-yl)-amine, et Q est le 7-chloro-quinolin-4-ylamino.
60. Compositions pharmaceutiques de l'invention renfermant une quantité
efficace d'au moins un composé de formule (I) défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, en combinaison avec d'autres substances pharmacologiquement actives.
61. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 59, caractérisées en ce que l'on combine au moins un composé de formule (I) défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42 avec un inhibiteur d'enzymes de résistance.
62. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 60, caractérisées en ce que l'inhibiteur d'enzymes de résistance est un inhibiteur de .beta.-lactamases, de préférence choisi parmi l'acide clavulanique (acide 3-(2-hydroxyéthylidène)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylique), le sulbactam sodique ([2S-(2 alpha,5 alpha)]-3,3-diméthyl-4,4,7-trioxo-4.lambda.,6-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptane-2-carboxylate de sodium 4,4 dioxyde) et le tazobactam sodique ([2S-(2 alpha,3,bêta,5 alpha)]-3-méthyl-4,4,7-trioxo-3-(1H-[1,2,3]-triazol-1-ylméthyl)-4.lambda.6-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate de sodium).
63. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 42, pour la fabrication d'une composition destinée à l'industrie agro-alimentaire.
64. Utilisation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A
est l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylique ou l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylique, le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"- entre A et Q est une pipérazine, et Q est la 7-chloro-4-aminoquinoléine pour la fabrication d'une composition pharmaceutique comprenant ledit composé
en une quantité efficace pour traiter une infecfion bactérienne d'un animal ou d'un être humain autre qu'une infection due à mycoplasma sp., en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
65. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) dans laquelle A est le 2-méthyl-5-nitro-imidazol-1-yl, lié directement à l'atome d'azote extracyclique de l'aminoquinoléine Q (p = p' = p" = 0), où Q est choisi parmi la 7-chloro-quinolin-4-ylamino, la 2-methyl-8-hydroxy-quinolin-4-ylamino, la 2-methyl-3-n-propyl-8-hydroxy-quinolin-4-ylamino, et la 2-methyl-5-nitro-8-hydroxy-quinolin-4-ylamino, ou d'au moins un composé de formule (I) dans laquelle A est le 2-méthyl-5-nitro-imidazol-1-yl, le lien -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p"- est un lien 2-éthyl-(1-cyclohexan-4-yl)-amine, et Q est la 7-chloro-quinolin-4-ylamino, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique comprenant ledit composé
en une quantité efficace pour traiter une infection bactérienne d'un animal ou d'un être humain, en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
66. Procédé de fabrication d'un composé Q - (Y1)p - (U)p' - (Y2)p" - A , tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 42, caractérisé en ce qu'il comprend:
a) soit la fixation du groupement (Y1)p - (U)p' - (Y2)p" sur une aminoquinoléine Q, puis la réaction de ce composé intermédiaire avec A ;
b) soit la fixation du groupement (Y1)p - (U)p' - (Y2)p" avec A, puis la fixation de cet intermédiaire sur une aminoquinoléine Q ;
c) soit la fixation d'un groupement amino-(Y1)p - (U)p' - (Y2)p" sur une quinoléine correspondante permettant d'obtenir un composé intermédiaire Q - (Y1)p - (U)p' - (Y2)p", puis la fixation de ce composé intermédiaire sur A.
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