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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Penamderivaten der allgemeinen Formel
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worin Rl Amino oder durch Acyl substituiertes Amino, R2 eine gegebenenfalls geschützte Carboxygruppe, R nied. Alkyl und Y Azido oder Thiocyanat bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R , R ? und R die oben angegebene Bedeutung haben und R aliphaüsches Thio, aromatisches Thio oder heterocyclisches Thio bedeutet, mit Stickstoffwasserstoffsäure, Thiocyansäure oder einem Salz hievon oder mit Thiocyanogen umsetzt und gegebenenfalls aus einer erhaltenen Verbindung (I), worin R2 eine geschützte Carboxygruppe bedeutet, die Schutzgruppe entfernt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen antibakterielle Wirksamkeit.
Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden 2-methyl-2-nied. alkyl-2-substituierten Penam-3-carbonsäure-l-oxyd-Verbindung mit der entsprechenden Thiolverbindung.
Geeignete Acylgruppen in dem Acylaminorest R 1 sind z. B. Carbamoyl, aliphatische Acylgruppen und Acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten ; geeignete aliphatische Acylgruppen sind z. B. gesättigte oder ungesättigte niedere oder höhere Alkanoylgruppen, die verzweigt sein können oder die einen cyclische Ring enthalten können, z. B. niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, wie nied. Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl u. dgl.), höheres Alkanoyl (z. B. Octanoyl, Lauroyl, Palmitoyl u. dgl.), nied. Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Crotonoyl u. dgl.), nied. Alinoyl (z. B. Propionyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkancarbonyl (z.B.
Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cyclohep- tancarbony 1 u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyl-nied. alkanoyl (z. B. Cyclopentylacetyl, Cyclohexylacetyl, Cyclohep-
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niederes oder höheres Cycloalkandienearbonyl (z. B. Dihydrobenzoyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyl-nied. alkanoyl (z. B. Dihydrophenylacetyl, Dihydrophenylpropionyl u. dgl.) u. dgl., und niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, die ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, z. B. nied. Alkoxy-nied. alkanoyl (z. B. Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl u. dgl.),
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niederes oder höheres Cycloalkylthio-nied. alkanoyl (z. B.
Cyclopentylthioacetyl, Cyclohexylthiopropionyl, Cycloheptylthioacetyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkoxy-nied. alkanoyl (z.B. Cyclopentyloxyacetyl, Cyclohexyloxypropionyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxy-nied. alkanoyl (z. B. Dihydrophenoxyacetyl, Dihydrophenoxypropionyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienylthio-nied. alkanoyl (z. B. Dihydrophenylthioacetyl, Dihydrophenylthiopropionyl u. dgl.),
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nied. Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkoxycarbonyl (z. B.
Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Cy- cloheptyloxycarbonyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxycarbonyl (z. B. Dihydrophenoxycarbonyl u. dgl.) ; geeignete Acylgruppen, die einen aromatischen Ring, z. B. Benzol, Naphthalin u. dgl., enthalten, sind z. B.
Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl u. dgl.),
Aryloyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, a-Methylnaphthoyl, Phthaloyl, Benzolsulfonyl, Tetrahydro- naphthoyl, Indancarbonyl u. dgl.),
Ar-nied. alkanoyl (z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, Tolylacetyl, Xylylacetyl, Naph- thylacetyl, Tetrahydronaphthylacetyl, Indanylacetyl u. dgl.) und das Kohlenstoffatom in dem Alkylrest der Ar-nied. alkanoylgruppe kann durch ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein, wie z. B. in
Aryloxy-nied. alkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl, Phenoxybutyryl, Xylyloxyacetyl u. dgl.),
Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbony1, Xylyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Indanyloxycarbonyl u. dgl.),
Ar-nied. alkoxycarbonyl (z. B.
Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl u. dgl.),
Arylthio-nied. alkanoyl (z. B. Phenylthioacetyl, Phenylthiopropionyl u. dgl.),
Arylglyoxyloyl (z. B. Phenylglyoxyloyl u. dgl.) u. dgl. ; geeignete Acylgruppen, die einen heterocyclis chen Ring enthalten, sind z. B. heterocyclisches Carbonyl oder heterocyclisches nied. Alkanoyl ; der heterocyclische Ring in dem heterocyclischen Carbonyl oder in dem heterocyclischen nied. Alkanoyl kann gesättigt oder ungesättigt, monoeyelisch oder polycyclisch sein und er kann mindestens ein Heteroatom, z. B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom od. dgl., enthalten, wie z. B. ein ungesättigter 3-bis 8gliedriger heteromonoeyelischer Ring, der ein Schwefelatom enthält (z. B.
Thienyl u. dgl.), ein ungesättigter, kondensierter, heterocyclischer Ring, der ein Schwefelatom enthält (z. B. Benzo- thienyl u. dgl.), ein ungesättigter 3-bis 8gliedriger heteromonoeyelischer Ring, der ein Sauerstoffatom enthält [z. B.
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ein ungesättigter 3-bis 8gliedriger heteromonoeyelischer Ring, der 1 bis 4 Stickstoffatome enthält [z. B. Pyrrolyl, 2- (oder3)-H-Pyrrolyl, 2- (oder3)-Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolylu. dgl.), ein gesättigter 3- bis 8gliedriger heteromonocyclischer Ring, der 1 bis 2 Stickstoffatome enthält (z. B.
Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperadinylu. dgl.), ein ungesättigter, kondensierter, heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (z. B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, 1- (oder 2)-H-Indazolyl, 1- (oder 2)-H- - Benzotriazolyl u. dgl.), ein ungesättigter 3- bis 8gliedriger heteromonocyclischer Ring, der ein Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl u. dgl.), ein gesättigter 3- bis 8gliedriger heteromonocyclischer Ring, der 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 2 Stickstoffatome enthält (z. B. Sydnonyl u. dgl.), ein ungesättigter 3- bis 8gliedriger heteromonocyclischer Ring, der ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (z.
B. Thiazolyl, Thiadiazolylu. dgl.), ein ungesättigter kondensierter heterocyclischer Ring, der ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatome enthält (z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl u. dgl.), ein ungesättigter kondensierter, heterocyclischer Ring, der ein Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatome enthält (z. B. Benzthiazolyl, Benzothiadiazolyl u. dgl.) u. dgl. ; das Kohlenstoffatom in dem nied. Alkylrest in dem heterocyclischen nied. Alkanoyl kann durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom ersetzt sein, wie z. B. in dem heterocyclischen nied. Alkoxycarbonyl, in dem hete- rocyclischen Oxycarbonyl, in dem heterocyclischen Oxy-nied. alkanoyl und in dem heterocyclischen Thio- - nied. alkanoyl.
Die Carbamoylgruppe, die aliphatischen Acylgruppen und die Acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten, können 1 bis 10 geeignete Substituenten aufweisen, z. B. nied. Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl u. dgl.), nied. Alkenyl (z. B. 1-Propenyl, Allyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl u. dgl.), nied. Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxyu. dgl.),
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nied. Alkylthio (z. B. Methylthio, Äthylthio u. dgl.), Aryl (z. B. Phenyl, Xylyl, Tolyl, Indanyl u. dgl.), Ar-nied. alkyl (z. B. Benzyl, Phenäthyl u. dgl.), Halogen (z.
B. Chlor, Brom, Fluor u. dgl.), Halogenphenyl (z. B. Chlorphenyl, Bromphenyl u. dgl.), Halogenphenoxy (z. B. Chlorphenoxy, Bromphenoxyu. dgl.), Cyano, nied. Alkylsulfinyl (z. B. Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl u. dgl.), nied. Alkansulfonyl (z. B. Methansulfonyl, Äthansulfonylu. dgl.),
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Wenn die Acylgruppe eine funktionelle Gruppe, wie z. B. eine Amino-, Hydroxy-, Mercapto", Carboxygruppe u. dgl., aufweist, kann die funktionelle Gruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt werden ; geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppe sind z. B. alle üblichen Schutzgruppen, z. B. die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2, 4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxy-
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Geeignete Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercaptogruppen sind alle üblichen Schutzgruppen für Hy- droxy- oder Mercaptogruppen, z. B. die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, z. B. Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, 2, 4-Dinitrophenylthio u. dgl.
Geeignete Schutzgruppen für die Carboxygruppe sind alle üblichen Schutzgruppen, die zum Schützen einer Carboxygruppe verwendet werden, z. B. nied. Alkylester (z. B. Methylester, Ätheylester, Propylester, Butylester, 1-Cyclopropyläthylester, tert.
Butylester u. dgl.),
Mono(oder Di- oder Tri)-halogen-nied. alkylester (z.B. Chlormethylester, 2, 2, 2-Trichloräthylester, 3, 3-Dibrompropylester u. dgl.),
Arylester (z. B. Phenylester, Nitrophenylester, Indanylester u. dgl.),
Ar-nied. alkylester (z. B. Benzylester, Diphenylmethylester, Triphenylmethylester, p-Nitrobenzylester, p-Brombenzylester u. dgl.),
Tri-nied. alkylsilylester (z. B. Trimethylsilylester, Triäthylsilylester u. dgl.) u. dgl.
Die von einer Acylgruppe verschiedene Aminoschutzgruppe, die bei der substituierten Aminogruppe erwähnt ist, ist die gleiche wie diejenige, die als Schutzgruppe für den Aminorest in der Acylgruppe genannt ist ; besonders geeignete Acylgruppen sind folgende :
1. nied. Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyl- äthoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonylu. dgl.),
2. med. AIbylthio-nied. aIkanoyl (z. B. 2-Mefbylthloacelyl, 2-Äthylthioacelyl, 3-Mefhylthiopropionyl u. dgl.),
3. nied. Alkenylthio-nied. alkanoyl (z. B. 2-Allylthioacetyl, 3-Allylthiopropionylu. dgl.),
4. Cyano-nied. alkanoyl (z. B. 2-Cyanoacetyl, 3-Cyanopropionyl, 4-Cyanobutyrylu. dgl.),
5. Phenyl-nied. alkanoyl (z.
B. 2-Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl, 4-Phenylbutyryl u. dgl.),
6. Phenoxy-nied. alkanoyl (z. B. 2-Phenoxyacetyl, 3-Phenoxypropionyl, 4-Phenoxybutyryl u. dgl.),
7. Phenylcarbamoyl,
8. Phenylglyoxyloyl,
9. Phenylthiocarbonyl,
10. phenyl-und amino-substituiertes nied. Alkanoyl (z. B. Phenylglycyl, 3-Amino-3-phenylpropionyl u. dgl.),
11. phenyl-und hydroxy-substituiertes nied. Alkanoyl (z. B. 2-Hydroxy-2-phenylacetyl, 2-Hydroxy-3- - phenylpropionyl u. dgl.),
12. phenyl- und nied. alkoxycarbonylamino-substituiertes nied. Alkanoyl fz. B. N-Methoxycarbonylphe-
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15. phenyl- und semicarbazon-substituiertes nied. Alkanoyl (z.
B. 2-Phenyl-2-semicarbazonacetyl, 2-Semicarbazon-3-phenylpropionyl u. dgl.), 16. Halogenphenylthiocarbamoyl [z. B. 2- (oder3-oder4)-Chlorphenylthiocarbamoyl, 2- (oder3-oder 4)-Chlorphenylthiocarbamoyl, 2- (oder 3-oder 4)-Bromphenylthiocarbamoyl u. dgl.
17. Phthaloyl,
EMI4.2
Alkanoylaminobenzolsulfonyl [z. B. 2- (oder 3- oder 4) -Acetamidobenzolsulfonyl, 2- (oderoder 4) -Propionamidobenzolsulfonyl u. dg1. ], 19. phenyl-und halogenphenoxy-substituiertes nied. Alkanoyl {z. B. 2-Phenyl-2- [2- (oder3-oder4)-
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21. Phenyl-nied. alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonylu. dgl.), 22. hydroxyphenyl-und amino-substituiertes nied. Alkanoyl {z. B. 2-Amino-2- [2- (oder 3-oder 4)-hy- droxyphenyl]-acetyl,2-Amino-3- [2-(oder3-oder4)-hydroxyphenyl]-propionylu.dgl.}, 23. hydroxyphenyl-und nied. alkoxycarbonylamino-substituiertes nied. Alkanoyl {z.
B. 2-Methoxycarbo-
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[2- (oder 3- oder 4) -hydroxyphenyl] -acetyl, 2- (1-Cyclopropyläthoxy) -carbonylamino-4)-hydroxyphenyl]-aoetylu. dgl.}, 24. phenyl-und sulfo-substituiertes nied. Alkanoyl (z. B. 2-Phenyl-2-sulfoacetyl, 3-Phenyl-3-sulfopro- piony 1 u. dgl.), 25. nied. alkoxyphenyl- und amino-substituiertes nied. Alkanoyl {z. B. 2-Amino-2- 2-(oder 3- oder 4)- -methoxyphenyl]-acetyl,2-Amino-3- [2-(oder3-oder4)-methoxyphenyl]-acetylu.dgl.}, 26. nied. alkoxyphenyl-und nied. alkoxycarbonylam ino-substituiertes nied. Alkanoyl {z. B. 2-Methoxy-
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3-oder 4)-methoxyphenyl] -acetyl, 2- (1-Cyclopropyläthoxy)-carbonyl-4)-methylthiophenyl]-acetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4)-äthylthiophenyl]-propionyl u. dgl.}, 28. nied. alkylthiophenyl- und nied. alkoxycarbonylamino-substituiertes nied. Alkanoyl {z. B. 2-Meth- oxycarbonylamino-2- [2- (oder 3- oder 4)-methylthiophenyl]-acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)-car- bonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4)-methylthiphenyl]-acetyl, 2-tert. Butoxycarbonylamino-2- [2-
EMI4.6
nyl u. dgl.}, 30. nied. alkylsulfinylphenyl-und nied. alkoxycarbonylamino-substituiertes nied. Alkanoyl {z. B. 2-Meth- oxycarbonylamino-2- [2- (oder 3- oder 4)-methylsulfinylphenyl]-acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)- -carbonylamino-3-[2-(oder 3- oder 4)-äthylsulfinylphenyl]-propionyl, 2-tert.
Butoxycarbonylami- no-2- [2- (oder 3- oder 4)-methylsulfinylphenyl]-acetyl u. dgl.}, 31. nied. alkoxycarbonyl-nied. alkoxyphenyl- und amino-substituiertes nied.Alkanoyl {z.B. 2-Amino-
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2- [ 2- (oder 3 - oder 4) -methoxycarbonylmethoxyphenyl] -acetyl, 2-Amino-3 - [ 2- (oder 3 - oder 4) -methoxyphenyl]-acetyl u. dgl.}, 32. nied. alkoxycarbonyl-nied. alkoxyphenyl- und nied. alkoxycarbonylamino-substituiertes nied. Alkanoyl {z. B. 2-Methoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4)-methoxycarbonylemthoxyphenyl]-acetyl,
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(1-Cyclopropyläthoxy)-carbonyl-3- [ 2- (oder 3-oder 4)-äthoxycarbonylmethoxyphenyl] -propionyl,dgl.}, 33. phenyl- und thiadiazolylthio-nied, alkanoylamino-substituiertes nied. Alkanoyl {z. B. N- (1, 3, 4-Thia- diazol-2-yl)-thioacetylphenylglycyl, 2- [3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiorpropionyl]-amino-3-phenyl- propionyl u. dgl.},
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einer gesättigten oder ungesättigten nied. aliphatischen Halogencarbonsäure (z. B. Chloressigsäure, 3-Chlor-2-pengensäure, 3-Brom-2-butensäure u. dgl.), einer substituierten nied. aliphatischen Carbonsäure (z.
B. Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Fu- ranessigsäure, Thiophenessigsäure u. dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (z. B. Benzoesäure u. dgl.) oder ein symmetrisches Anhydrid u. dgl. ; und zu geeigneten Säuresalzen gehören ein Säuresalz mit einem Metall (z. B. Natrium, Kalium, Magnesium u. dgl.) oder einem organischen Amin (z. B. Methylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Anilin, Pyridin, Picolin, N, N'-Dibenzyläthylendiamin u. dgl.) u. dgl.
Der Ausdruck"nied. Alkyl" für R bedeutet eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, Cyclo- hexyl u. dgl.
Beispiele für geeignete aliphatische Thiogruppen R4 sind z. B. nied. Alkylthio (z. B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio u. dgl.), nied. Alkenylthio (z. B. Vinylthio, 1-lsopropenylthio, 3 -Butenylthio u. dgl.), u. dgl.
Beispiele für geeignete substituierte aliphatische Thiogruppen sind nied. Alkoxy-nied. alkylfhio (z. B. Methoxymethylthio, Äthoxymethylthio u. dgl.
Ar-nied. alkylthio (z. B. Benzylthio, Phenäthylthio, Xylylmethylthio u. dgl.),
Halogenphenyl-nied. alkylthio (z. B. 4-Chlorbenzylthio, 4-Brombenzylthio u. dgl.),
Nitrophenyl-nied. alkylfhio (z. B. 4-Nitrobenzylthio u. dgl.), Mono- (oderDi)-nied. aIkoxyphenyl-nied. alkylthio (z. B. 4-Methoxybenzylthio, 2, 4-Dimethoxybenzylthio u. dgl.), halogen- und nied. alkoxy-substituiertes Phenyl-nied. alkylthio (z. B. 2-Chlor-4-methoxybenzylthio u. dgl.) u. dgl.
Zu geeigneten aromatischen Thiogruppen gehören z. B.
Arylthio (z. B. Phenylthio, Xylylthio, Tolylthio, Naphthylthio u. dgl.), zu geeigneten substituierten aromatischen Thiogruppen gehören z. B.
Mono- (oder Di)-halogenphenylthio (z. B. Chlorphenylthio, Bromphenylthio, Dichlorphenylthio u. dgl.),
Nitrophenylthio,
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Di)-nied. alkoxyphenylthiohalogen-und nitro-substituiertes Phenylthio (z. B. Chlornitrophenylthio u. dgl.) u. dgl.
Geeignete heterocyclische Gruppen in den heterocyclischen Thiogruppen können mindestens ein Heteroatom, z. B. ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Schwefelatom u. dgl., enthalten.
Zu geeigneten heterocyclischen Gruppen gehören z. B. ungesättigte 3-bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom enthalten (z. B. Thienyl u. dgl.), ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten (z. B. Fu- ryl u. dgl.), ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten (z. B.
Pyrrolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolylu. dgl.), gesättigte 3 bis 8gliedrige herteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten (z. B.
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u. dgl.),ungesättigte 3-bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z. B. Oxazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl u. dgl.), ungesättigte 3- ibs 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z. B. Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolylu. dgl.), ungesättigte kondensierte, heterocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und ein Stickstoffatom enthalten (z. B. Benzoxazolyl u. dgl.), ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppen, die ein Schwefel-und ein Stickstoffatom enthalten (z.
B. Benzothiazolyl u. dgl.) und zu geeigneten substituierten heterocyclischen Gruppen in densubsütuiertenheterocyclischen Thiogruppen gehören z. B. die oben erwähnten heterocyclischen Gruppen, die substituiert sind durch 1 bis 6 geeignete Substituenten, wie z. B. einen nied. Alkylrest (z. B. Methyl, Äthyl u. dgl.), einen nied. Alkoxyrest (z. B. Methoxy, Äthoxy u. dgl.), ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom u. dgl.), einen Nitrorest, einen Arylrest (z. B. Phenyl, Tolyl, Xylyl u. dgl.), einen substituierten Arylrest (z. B. Chlorphenyl, Nitrophenyl u. dgl.), einen Ar-nied. Alkylrest (z. B. Benzyl, Phenätbylu. dgl.) od. dgl.
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Der hier verwendete Ausdruck"niedrig"bzw."nieder"steht für eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und der Ausdruck"höher"steht für eine Kohlenstoffkette mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, die verzweigt sein können oder einen cyclischen Ring enthalten können.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird in der Regel in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Wasser, eines nied. Alkohols, Chloroform, Essigsäure, Methylenchlorid, Aceton, Acetonitril, Formamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder eines andern Lösungsmittels, das auf die Reaktion keinen nachteiligen Einfluss ausübt, durchgeführt.
Die erfindungsgemässe Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Entfernungsmittels einer Thiolverbindung HR, z. B. einer Lewis-Säure (z. B. Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Po-
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tat, Silberfluorborat, Silberperchlorat, Silberisocyanat u. dgl., durchgeführt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
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1 : 1, 52 g 2,-amino-4-(benzothizol-2-yl)-dithio-α-isopropenyl-1-azetidinacetat wurden in 15 ml trockenem Methylen- chlorid unter Eiskühlung gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 1 mMol Thiocyan in 10 ml Methy- lenchlorid zugetropft und die Mischung wurde 24 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Nieder- schläge wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt 1,3 g öliges 2,2, 2-Trichloräthyl-2-thiocyanatomethyl-2- -methyl-6- [N-(1-cyclopropyläthoxy)-carbonylphenylglycyl]-aminopenam-3-carboxylat.
IR-Spektrum (Film) : 1780,1765, 1680 cm-l.
Beispiel 2 : 0, 63 g2, 2, 2-Trichloräthyl-2-oxo-3- (2-phenoxyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio- - cc-isopropenyl-l-azetidinacetat wurden in 10 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Eiskühlung gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 0,6 mMol Thiocyan in 5 ml Methylenchlorid zugetropft. Nachdem die
Mischung 24 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurden die Niederschläge abfiltriert.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 10 ml Äthylacetat gelöst.
Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde der Rückstand durch Zugabe einer geringen Menge Äther kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt und man erhielt 0, 49 g öliges 2,2, 2-Trichloräthyl-2-thio-
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bis 140 C.
Beispiel 4 : 0, 63 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-oxo-3- (2-phenylacetamido)-4 :- (benzothiazol-2-yl)-dithio- - Q'-isopropenyl-l-azetidinacetat und 150 mg Kaliumthiocyanat wurden in 10 ml getrocknetem Aceton gelöst.
Zu dieser Lösung wurden 0, 19 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben und die Mischung wurde 24h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässerigenNatriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet.
Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Äther kristallisiert und man erhielt 330 mg 2,2, 2-Trichloräthyl-2-thiocyana-
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0, 70 g 2, 2, 2-Trichlorätbyl-2-oxo-3-[3- (2-chlorphenyl) -5-methyl-isoxazol-4-carbox-amido]-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-α-isopropenyl-1-azetidinacetat wurden in 10 ml getrocknetem Methy- lenchlorid unter Eiskühlung gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 0,5 mMol Thiocyan in 5 ml Methylenehlorid zugetropft und die Mischung wurde 24 h lang bei der gleichen Temper atur gerührt. Die Niederschläge wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der RückstandwurdedurchZugabevonetwa10mlPetrolätherpulverisiert, wobei500mg2,2,2-Trichloräthyl-
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- 2-thiocyanatomethyl-2-methyl-6- [3- (2-chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamido]-penam-3-carboxy- lat erhalten wurden.
IR-Spektrum (Nujol) : 1785,1770, 1670 cm-l.
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