DE2352199C2

DE2352199C2 - Verfahren zur Herstellung eines Penicillinderivats

Info

Publication number: DE2352199C2
Application number: DE19732352199
Authority: DE
Inventors: Masashi Toyonaka Hashimoto; Takashi Suita Kamiya; Osamu Osaka Nakaguti; Teruo Kyoto Oku; Tsutomu Teraji
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-11-08
Filing date: 1973-10-18
Publication date: 1985-08-29
Also published as: DE2352199A1

Description

R¹ Amino oder Acylamino, 15 R² Carboxy, in üblicher Weise verestertes Carboxy oder ein Carboxysalz, und

Y Azido, Thiocyanato, Anilino, Niedrigalkanoylthio, Pyridylthio, niedrigalkylsubstituiertes Thiadiazolylthio, niedrigalkylsubstituiertes Imidazolylthio, niedrigalkylsubstituiertes Tetrazolylthio, Benk^fhiazo-Iylthio oder Piperidinothiocarbonylthio,

20 dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-Z

worin bedeuten:

50 R' Amino oder Acylamino,

R² Carboxy, in üblicher Weise verestertes Carboxy oder eir Carboxysalz, und Y Azido, Thiocyanato, Anilino, Niedrigalkanoylthio, Pyridylthio, nied'igalkylsubstituiertcs Thiadiazolyl-

»hio, niedrigalkylsubstituiertes Imidazolylthio, niedrigalkylsubstituiertes Tetrazolylthio, Bcnzothiazolyl thio oder Piperidinothiocarbonylthio

das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet, 30 mit Stickstoffwasserstoffsäure, Thiocyansäure, Thiocyan, Anilin, Thioniedrigalkansäure, Pyridinthiol, niedrigalkylsubstituiertem Thiadiazolthiol, niedrigalkylsubstituiertem Imidazolthiol, niedrigalkylsubstituicrtem Tetrazolthiol, Benzothiazolthiol oder Piperidindithiocarbonsäure oder einem Salz davon umgesetzt wird.

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antibakteriell aktiven Penicillin- bzw. Pcnam-Dcri vaten der allgemeinen Formel

CH₃-Y

(IV) Vj R² ^ *"

65 worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet,

mit Stickstoffwasserstoffsäure, Thiocyansäure, Thiocyan, Anilin, Thioniedrigalkansäure, Pyridinthiol, niedrigalkylsubstituiertem Thiadiazolthiol, niedrigalkylsubstituie; am Imidazolthiol, niedrigalkylsubstituiertem Tetrazolthiol, Benzothiazolthiol oder Piperidindithiocarbonsäure oder einem Salz davon umgesetzt wird.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es erstmals gelungen, eine »I lalogenmethylgruppe« in der 2-Stellung des Pcnam-Ringes in eine durch ein starkes Nukleophil substituierte Methylgruppe umzuwandeln, ohne den instabilen Penam-Ring dadurch zu zerstören.

Dies ist überraschend und konnte aus bekannten Verfahren nicht abgeleitet werden.

So betrifft Flynn, Cephalosporins and Penicillins 1972; S. 146,186,188 und 194 bis 202 die nukleophile Substitution eines Hetero-Ringsystems in 3-Stellung entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:

CH₂-X O I CH₂-Y

CO₂R₂ CO₂R₂

X Halogen und

Y den 3'-Substituenten darstellen.

Wie aus dem vorstehenden Reaktionsschema hervorgeht, handelt es sich bei dieser Reaktion um eine Substitution des Halogens in der Allyl-Position, die bekanntlich leicht abläuft. Die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte RaJogenpenam- Ausgangsverbindung weist jedoch keinen substituierbaren Halogenrest in der Allyl-Position (3-Position), sondern in der bekanntlich instabileren 2-Position auf, und darüber hinaus liegt in dem erfindungsgemäß eingesetzten Ausgangsmaterial keine Doppelbindung in dem Ringsystem vor.

Auch in Organicum, 3. Auflage, Berlin 1964, S. 144 und 151 wird lediglich eine nukleophile Substitution von Alkylhalogenid beschrieben, jedoch nicht die Substitution einer Halogen-substituierten Penam-Verbindung.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Ausgangsverbindung (IV) kann nach folgenden Verfahrensschcmata hergestellt werden:

(ΠΙ)

ι»·- worin R¹ und R² jeweils wie vorstehend definiert sind, R⁴ ein Rest einer Thiolverbindung HR⁴ ist und R⁵ Amino

0 oder der Rest eines Amins ist. " Die in den vorstehenden Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden 2-Methyl-2-niedrigalkyl-6-substituierten

[ Pcnam-S-carbonsäure-l-oxid-Verbindung mit der entsprechenden Thiolverbindung, und die als Ausgangsver-

/ bindungen verwendeten Verbindungen der Formel III können hergestellt werden durch Umsetzung der ent-

H₁ sprechenden Verbindungen der Formel II mit Ammoniak oder dem entsprechenden Amin.

t*3 In der vorliegenden Beschreibung sind geeignete Acylgruppen in dem Acylamino-Rest z. B. Carbamoyl, ali-

& phutischc Acylgruppen und Acylgruppen, die niederes Alkoxycarbonyl (/.. B. Mclhoxycarbonyl, Äthoxycarbo-

yl nyl, Propoxycarbonyl, l-Cyclopropyläthoxycarbonyl, lsopropoxycarbonyl, Buloxycarbonyl, tcrt.-Butoxycarbo-

' nyl), niederes oder höheres Cycloalkyloxycarbonyl (z.B. Cyclopcntyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbony!,

1 C'ycloheptyloxycarbonyl), niederes oder höheres Cycloalkyldienyloxycarbonyl (z. B. Dihydrophcnoxycarbo- <>5 • nyl);

Hi geeignete Acylgruppen, die einen aromatischen Ring, z. B. Benzol und Naphthalin, enthalten, sind z. B. Aryl-

carbamoyl (z. B. Phcnylcarbamoyl), Aryloyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, e-Methylnaphthoyl, Phthaloyl,

Benzolsulfonyl, Tetrahydronaphthoyl, Indancarbonyl), Ar-niedrigalkanoyl (z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, Tolylacetyl, Xylylacetyl, Naphthylacetyl, Tetraliydronaphthylacetyl, Indanylacetyl) und d£s Kohlenstoffatom in dem AIkylrest der Ar-niedrigalkanoylgruppe kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein, wie z. B. in Aryloxyniedrigalkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl, Phenoxybutyryl, Xylyloxyacetyl), Aryloxycarbony! (z. B. Phenoxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Indan-yloxycarbonyl), Ar-niedrigalkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl), Arylthioniedrigalkanoyl (z. B. Phenylthioacetyl, Phenylthiopropionyl und Arylglyoxyloyl (z. B. Phenylglyoxyloyl);
geeignete Acylgruppen, die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind z. B. heterocyclisches Carbonyl oder heterocyclisches Niedrigalkanoyl; der heterocyclische Ring in dem heterocyclischen Carbonyl oder in dem heterocyclischen Niedrigalkanoyl kann gesättigt oder ungesättigt, monocyclisch oder polycyclisch sein, und er kann mindestens ein Heteroatom, z. B. ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, enthalten, wie t. B. ein ungesättigter 3- bis 8gliedriger heteromonocyclischer Ring, der ein Schwefelatom enthält (z. B. Thienyl), ein ungesättigte^ kondensierter, heterocyclischer Ring, der ein Schwefelatom enthält (z. B. Benzothienyl), ein ungesättigter 3- bis 8gliedriger heteromonocyclischer Ring, der ein Sauerstoffatom enthält (z. B. Furyl, 2(oder 4-}-Pyranyl, 5,6-Dihydro-2H-pyran-3-yl), ein ungesättigter 3- bis 8gliedriger heteromonocyclischer Ring, der 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (z. B. Pyrrolyl, 2(oder 3-)H-Pyrrolyl, 2(oder 3-)Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl), ein ungesättigter 3- bis 8gliedriger heteromonocyclischer Ring, der 1 bis 2 Stickstoffatome enthält (ζ. B. Pyrrolidinyl, Imidazoüdinyl, Piperidino, Piperazinyl), ein ungesättigter, kondensierter, heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 Stickstoffatome en'/vilt (z. B. Indolyl, Isoindölyi, Indölizinyl, Benzirnidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, l-{odcr2-)H-iridazolyl, l(Gilcr2-)H-BcnzGtriazo-IyI), ein ungesättigter3- bis 8gliedriger helaromonocyclischer Ring, der ein Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl), ein gesättigter 3- bis Sgliedriger heteromonocyclischer Ring, der 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 2 Stickstoffatome enthält (z. B. Sydnonyl), ein ungesättigter 5- bis 8gliedriger heteromonocyclischer Ring, der ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (z. B. Thiazolyl, Thiadiazolyl), ein ungesättigter kondensierter heterocyclischer Ring, der ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatome enthält (z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl) und ein ungesättigter kondensierter, heterocyclischer Ring, der ein Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatome enthält (z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl); das Kohlenstoffatom in dem Niedrigalkylrest in dem heterocyclischen Niedrigalkanoyl kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie z. B. in dem heterocyclischen Niedrigalkoxycarbonyl, in dem heterocyclischen Oxycarbonyl, in dem heterocyclischen Oxyniedrigalkanoyl und in dem heterocyclischen Thioniedrigalkanoyl;

die Carbamoylgruppe, die aliphatischen Acylgruppen und die Acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten, können 1 bis 10 geeignete Substituenten aufweisen, z. B. Niedrigalkyl (z. B.

Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl), Niedrigalkenyl (z.B. 1-Propenyl, Allyl), niederes oder höheres Cycloalkyl (ζ. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl), Niedrigalkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy. Isopropoxy), Niedrigalkylthio (z.B. Methylthio, Äthylthio), Aryl (z.B. Phenyl, XyIy!, ToIyI, lndanyl), Ar-niedrigalkyl (z. B. Benzyl, Phenäthyl), Halogen (z. B. Chlor, Brom, Fluor), Halogenphenyl (z. B. Chlorpher/!, Bronphenyl), Halogenphenoxy (z.B. Chlorphenoxy, Bromphenoxy), Cyano, Niedrigalkylsulfinyl (z.B. Methylsulfinyl,

Äthylsuifinyl), Niedrigalkansulfonyl (z.B. Methansulfonyl, Äthansulfonyl), Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxy (z.B. Methoxycarbonylmethoxy, Äthoxycarbonylä'.iioxy, l-Cyclopropyläthoxycarbonylmethoxy, tert.-Butoxycarbonylmethoxy), Nitro, Sulfo, Amino, Azido, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Hydroxyamino, Mono-(oder Di-)alkylamino (z.B. Mono(oder Di-)methylamino, Mono(oder Di-)äthylamino, Mono(oder Oi-)propylamino, Mono(oder Di-)isopropylamino);

wenn die Acylgruppe eine funktioneile Gruppe, wie z.B. eine Amino-, Hydroxy-, Mercapto- und Caiboxygruppt, aufweist, kann die funktionell Gruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt werden;geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppe sind z. B. alle üblichen Schutzgruppen, z. B. die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, wie einen aromatischen oder heterocyclischen Ring sntiialten;
geeignete aliphatische Acylgruppen sind z. 3. gesättigte oder ungesättigte niedere oder höhere Alkanoylgruppen, die verzweigt sein können oder die einen cyclischen Ring enthalten können, z. B. niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, wie niederes Alkanoyl (z. B. Formyi, Acetyl. Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryi, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl), höheres Alkanoyl (z. B. Oclanoyl, Lauroyl, Palmitoyl), niederes Alkenoyi (z. B. Acryloyl, Crotonoyl), niederes Alkinoyl (z. B. Propinoy!\ niederes oder höheres Cycloalkancarbonyl (z. B. Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cycloheptancarbonyl), niederes oder höheres Cycloalkylniedrigalkanoyl (z. B. Cyclopentylacetyl, Cyclohexylacetyl, Cycloheptylacetyl, Cy :!ohexylpropionyl, Cyclcheptylprcpionyl), niederes oder höheres Cycloalkadiencarbonyl (z. B. Dihydrobenzoyl), niederes oder höheres Cycioalkadienylniedrigalkanoyl (z.B. Dihydrophenylacetyl, Dihydrophenylpropionyl), und niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, die ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, z. B. niederes Alkoxyniedrigalkanoyl (z. B. Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl), niederes Alkylthionieürigalkanoyl (z.B. Methylthioacetyl,

Äthylthioacetyl, Methylthiopropionyl), niederes Alkenylthioniedrigalkanoyl (z. B. Allylthioacetyl, Allylthiopropionyl), niederes oder höheres Cycloalkylthtoniedrigalkanoyl (z.B. Cyclopentylthioacetyl, Cyclohexylthiopropionyl, Cycloheptylthioacetyl), niederes oder höheres Cycloalkoxyniedrigalkanoyl (z. B. Cyclopintyloxyacc-

tyVCyclohexyloxypropionyl), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxyniedrigalkanoyl (z. B. Dihydrophenoxyacetyl, Dihydro-phenoxypropionyl), niederes oder höheres Cycloalkandienylthioniedrigalkanoyl (z. B. Dihydrophcnyliriicacetyl, Dihydrophenylthiopropionyl), Trityl, 2-Nitrophenylliiio, 2,4-Dinilrophenylthio, 2-1 Iyflroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzylidcn, 2-hydroxy-l-naphthylmethylen, S-Hydroxy^-pyridylmcthylen, l-Methoxycarbuiyl-2-propyliden, l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, S-Äthoxycarbonyl^-butyliden, 1-Acctyl-2-propyliden, l-Benzoyl-2-propyliden, l-[N-(2-Methoxyphenyl)carbamoyl)-2-Dropy!iden, l-(N-(4-Methoxy-

phenyl)curbamoyl]-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexylidcn, 2-Äthoxycarbonylcyclopcnlylidcn. 2-Acetylcyclohcxyliden,3,3-Dimclhyl-5-oxocyclohcxyliden (unter diesen sind die l-Mcthoxycarbonyl^-propylidcn- und 2-Äthoxycarbonylcyclohexyüdcn-Rcste repräsentativ Tür den l-Mcthoxycarbonyl-l-propcn^-yl- bzw. 2-Äthoxycarbonyi-l-cyclohexenyl-Rcst) und Mono- oder Disilyl;

geeignete Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercaptogruppen sind alle üblichen Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z.B. die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, z.B. Benzyl, Trityl, Mcthoxymethyl, 2-Nitrophenylthio und 2,4-Dinitrophenylthio;

geeignete Schutzgruppen für die Carboxygruppe sind alle üblichen Schutzgruppen, die zum Schützen einer Carboxygruppe verwendet werden, z.B. Niedrigalkylester (z.B. Methylester, Äthylester, Propylester, Butylcsker, l-Cyclopropyläthylester, tert.-Butylester), Mono(oder Di- oder Tri-)halogenniedrigalkylester (z. B. Chlormethylester, 2,2,2-Trichloräthylester, 3,3-Dibrompropylester), Arylester (z.B. Phenylester, Nitrophenylester, Indanylester), Ar-niedrigalkylester (z. B. Benzylester, Diphenylmethylester, Triphenylmethylester, p-Nitrobenzylester, p-Brombenzylester), und Triniedrigalkylsilylester (z.B. Trimethylsilylester, Triäthylsilylester);
die von einer Acylgruppe verschiedene Aminoschutzgruppe, die bei der substituierten Aminogruppe erwähnt ist, ist die gleiche wie diejenige, die als Schutzgruppe für den Aminorest in der Acylgruppe genannt ist; besonders geeignete Acylgruppen sind folgende:

1. Niedrigalkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonvl. Äthoxycarbonyl. Propoxycarbonyl, l-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butylcarbonyl),

2. Niedrigalkylthioniedrigalkanoyl (z.B. 2-Mcthylthioacetyl, 2-Äthylthioacetyl, 3-Methylthiopropionyl),

3. Nicdrigalkenylthioniedrigalkanoyl (z.B. 2-Allylthioacetyl, 3-Allylthiopropionyl),

4. Cyanoniedrigalkanoyl (z.B. 2-Cyanoacetyl, 3-Cyanopropionyl, 4-Cyanobutyryl),

5. Phenylniedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl, 4-Phenylbutyryl),

6. Phenoxyniedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenoxyacetyl, 3-Phenoxypropionyl, 4-Phenoxybutyryl),

7. Phenylcarbamoyl,

8. Phenylglyoxyloyl,

9. Phenylthiocarbonyl,

10. Phenyl- und Amino-substituiertes Niedrigaikanoyl (z.B. Phenylglycyl, 3-Amino-3-phenylpropionyl),

11. Phenyl- und Hydroxy-substituiertes Niedrigaikanoyl (z.B. 2-Hydroxy-2-phenylacetyl, 2-Hydroxy-3-phenylpropionyl),

12. Phenyl- und Niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigaikanoyl (z.B. N-Methoxycarbonylphenylglycyl, N-Äthoxycarbonylphenylglycyl, N-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylphenylglycyl, N-tert.-Butoxycarbonylphenylglycyl, 2-(l-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-3-phenylpropionyl),

13. Phenyl- und Trihalogenniedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigaikanoyl (z.B. N-Trichloräthoxycarbonylphenylglycyl, 3-Trichloräthoxycarbonylamino-3-phenylpropionyl, N-Tribromäthoxycarbonylphenylglycyl),

14. Phenyl-und Niedrigalkanoyloxy-substituiertes Niedrigalkanoy! (z. B.S-Formyloxy^-phenyiacetyi.i-Acetoxy-2-phenylacetyl, 3-Propionyloxy-3-phenylpropionyl),

15. Phenyl- und Semicarbazon-substituiertes Niedrigaikanoyl (z. B. 2-Phenyl-2-semicarbazon-3-phenylpropionyl),

16. Halogenphenylthiocarbamoyl (z. B. 2(oder 3- oder 4-)Chlorphenylthiocarbamoyl, 2(oder 3- oder 4-)Chlorphenylthiocarbamoyl, 2-(oder 3- oder 4-)Bromphenylthiocarbamoyl),

17. Phthaloyl,

18. Niedrigalkanoylaminobenzolsulfonyl (z.B. 2-(oder 3- oder 4-)Acetamidobenzolsu!fonyl, 2-(oder 3- oder 4-)PropionamidobenzoIsulfonyl),

19. Phenyl- und Halogenphenoxy-substituienes Niedrigaikanoyl (z.B. 2-Phenyl-2-[2(oder 3- oder 4-)chlorphenoxy]acetyl, 2-Phenyl-2-[2(oder 3- oder 4-)bromphenoxy]acetyl),

20. Halogenphenylniedrigalkanoyl (z. B. 2-[2(oder 3- oder 4-)Chlorphenyl]acetyl, 2{2(oder 3- oder 4-)Bromphenyljacetyl, 3-[2(oder 3- oder 4-)Chlorphenyl]propionyl),

21. Phenylniedriga'lioxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl),

22. Hydroxyphenyl- und Amino-substituiertes Niedrigaikanoyl (z. B. 2-Amino-2-[2(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyljacetyl, 2-Amino-3-[2(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]propionyl),

23. Hydroxyphenyl- und Niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigaikanoyl (z. B. Methoxycarbony 1-amino-2-[2(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl, 2-(l-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-[2(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl),

24. Phenyl- und Suifo-substituiertes Niedrigaikanoyl (z. B. 2-Phenyl-2-sulfoacetyl, 3-Phenyl-3-sulfopropionyl),

25. Niedrigalkoxyphenyl- und Amino-substituiertes Niedrigaikanoyl (z. B. 2-Amino-2-[2(oder 3- oder 4-)methoxyphenyljacetyl, 2-Amino-3-[2(oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl),

26. Niedrigalkoxyphenyl- und Niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigaikanoyl (z. B. 2-MethoxycarbonyIamino-2-[2(oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl, 2-(l-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-[2(oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbony(amino-2-[2(oder 3- oder 4-)methoxyphenyljacetyl),

27. Niedrigalkylthiophenyl- und Amino-substituiertes Niedrigaikanoyl (z. B. 2-Amino-2-[2(oder 3- oder A-)-methylthiophenyljacetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)äthylthiophenyl]propionyI),

28. Niedrigalkyithiophenyl- und Niedrigaikoxycarbonyiamino-substituienes Niedrigaikanoyl (z.B. 2-MethoxycarbonyIamino-2-[2(oder 3- oder 4-)methylthiophenyl]acetyl, 2-(l-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-{2(oder 3- oder 4-)methyithiophenyI]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2(oder 3- oder 4-)methylthiophenyljacetyl, 2-tert-Butoxycarfaonylamino-3-[2(oder 3- oder 4-)äthyIthiophenyl]propionyl),

29. Niedrigalkylsulfinylphenyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-[2(oder 3- oder 4-)methylsulfinylphenyl]acetyl, 2-Amino-3-[2(oder 3- oder 4-)äthylsulfinylphenyl]propionyl),

30. Niedrigalkylsulfinylphenyl- und Niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z. B. '.; 2-Methoxycarbonylamino-2-[2(oder 3- oder 4-)methylsulfinylphenyl!acetyl, 2-(l-Cyclopropyläthoxy)car- ; ι bonylamino-3-[2(oder 3- oder 4-)äthylsulfinylphenyl]propionyI, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2(oder 3-

oder 4-)methylsulfinylphenyl]acetyl), ;· j

31. Niedrigalkoxycarbonylnicdrigalkoxyphenyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2- π '2(oder3-oder4-)methoxycarbonylmethoxypheny!]acetyl,2-Amino-3-[2(oder3-oder4-)propoxycarbonyl- £' methoxyphenyljpropionyl, 2-Amino-2-[2(oder 3- oder 4-)tert.-butoxycarbonylmethoxyphenyl]acetyl), |

32. Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxyphenyl-undNiedrigalkoxycarbonylamino-substituiertesNiedrigalka- I

noyl (z.B. 2-Methoxycarbonylamino-2-[2(oder 3- oder 4-)methoxycarbonylmelhoxyphenyl]acetyl, 2-(l- '?

Cyclopropyläthoxy)carbonyl-3-[2(odcr 3- oder 4-)athoxycarbonylmethoxyphenyl]propionyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2(oder 3- oder 4-)tert.-butoxycarbonylmethoxyphenyl]acelyl),

33. Phenyl- und Thiadiazolylthioniedrigalkanoylamino-substituicrtes Niedrigalkanoy! (z.B. N-(1,3,4-Thiadiazol-2-yOthioacetylphenylglycyl, 2-[3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiopropionyl]amino-3-phenylpropionyl),

34. Phenyl- und Indanyloxycarbonyl-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenyl-2-indanoyloxycarbonylacetyl, 3-Phenyl-2-indanoyloxycarbonylpropionyl),

35. Dihydrophenyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-Amino-3-(2,5-dihydropheny!)propionyl),

36. Dihydrophenyl- und Niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Methoxycarbonylamino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-(l-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-tert.-ButoxycarbonyIamino-3-(2,5-dihydrophenyl)propionyl),

37. 3-Halogenphenyl-5-niedrigalkylisoxazol-4-ylcarbonyl (z.B. 3-[2(oder3-oder4-)Chlorphenyl]-5-methylisoxazol-4-ylcarbonyl, 3-[2(oder 3- oder 4-)Bromphenyl]-5-äthylisoxazol-4-ylcarbonyl),

38. Thienylniedrigalkanoyl (z.B. 2-(2-Thienyl)acetyl, 3-(2-Thienyl)propionyl),

39. Thionyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z. B. 2-Amino-2-(2-thienyl)acetyl, 2-Amino-3-(2-thienyl)propionyl),

40. Thienyl- und Niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Methoxycarbonylami-.10 no-2-(2-thienyl)acetyl, 2-(l-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-(2-thienyl)acctyl, 2-lcrt.-Butoxy-

carbonylamino-2-(2-thicnyl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(2-thicnyl)propionyl),

41. TctrazolylniedrigalkanoyKz.B. 2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetyl.3-(lH-Tctrazol-l-yl)propionyl,4-(IU-Tctrazol-l- ^; yl)butyryl),

42. Thiadiazolylniedrigalkanoyl (z.B. 2-(l,2,5-Thiadiazol-3-yl)acetyl, 2-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)acetyl, 3-0,2,5-Thiadiazol-3-yl)propionyl),

43. Thiadiazolylthioniedrigalkanoyl (z.B. 2-(l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)acetyl, 2-(l,2,5-Thiadiazol-3-ylthio)acc- J iyi, 3-(l,3,4-Thiadiazoi-2-yiihio)propionyi), "■

44. Halogenbenzo-triazolylniedrigalkanoyl (z.B. 2-[4(oder 5- oder6- oder 7-)Chlor-lH-benzotriazol-l-yl]ace- J tyl, 2-[4(oder 5- oder 6- oder 7-)Brom-lH-benzotriazol-l-yl]acetyl, 3-[4(oder 5- oder 6- oder 7-)Fluor-2H- j

benzotriazol-2-yl]propionyl), j

45. Niedrigalkylthiadiazolyloxyniedrigalkanoyl (z.B. 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yloxyd)acetyI, 2-(4- ■/, Methyl-l,2,5-thiadiazol-3-yloxy)acetyI, 2-(5-Äthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yloxy)propionyl), j

46. Dihydropyranyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z. B. 2-Amino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-acetyl, 2-Amino-3-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yI)propionyl),

47. Dihydropyranyl- und Niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z. B. 2-Methoxycarbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-(l-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-tcrt.-Butoxycarbonylamino-3-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yI)propionyl) und
48. Sydnonylniedrigalkanoyl (z. B. 2-(Sydnon-3-yl)acetyl, 3-(Sydnon-3-yl)propionyl).

Geeignete Ester in dem Ausdruck »in üblicher Weise ver.sstertes Carboxy« sind ζ. B. die Silylester, aliphatische Ester und Ester, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten;
geeignete Silylester sind ζ. B. Triniedrigalkylsilylester (ζ. B. Irimethylsilyl-, Triäthylsiiylester);
geeignete aliphatische Ester sind gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkylester, die verzweigt sein können oder die einen cyclischen Ring enthalten können, wie z. B. niedere oder höhere aliphatische Ester, z. B. niedere Alkylester (z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, l-Cyclopropyläthyl-, Butyl-, tert-Butylester), höhere Alkylester (z. B. Octyl-, Nonyl-, Undecylester), niedere Alkenylester (z. B. Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 3-Butenylester), niedere Alkinylester (z. B. 3-Butinyl-, 4-Penlinylester) und niedere oder höhere Cycloalkylester (z. B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylester), sowie niedere oder höhere aliphatische Ester, die ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten, wie z.B. niedere Alkoxyniedrigalkylester (z.B. Methoxymethyl-, Äthoxyäthyl-, Methoxyäthylester), niedere Alkylthioniedrigalkylester (z.B. Methylthiomethyl-, Äthylthioäthyl-, Methylthiopropylester), Diniedrigalkylaminoester (z. B. Dimethylamine-, Diäthylamino-, Dipropyiaminoester), niedere Alkylidenaminoester (z.B. Äthylidenamino-, Propylidenamino-, Isopropylidenaminoester) und niedere Alkylsulfenylniedrigalkylester (z.B. Methylsulfenylmethyl-, Äthylsulfenylmethylester);

geeignete Ester, die einen aromatischen Ring enthalten, sind z. B. Arylester (ζ. B. Phenyl-, Xylyl-, ToIyI-, Naphthyl-, Indanyl-, Dihydroanthrylester), Ar-niedrigalkylester (z. B. Benzyl-, Phenäthylester), Aryloxyniedrigalkylester (z. B. Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phenoxypropylester), Arylthioniedrigalkylester (z. B. Phenylthio-

methyl-, Phenylthioäthyl-, Phenylthiopropylester), ArylsulfenylniedrigalkylestT (ζ. B. Phenylsulfenylmethyl-, Phcnylsulfenyläthylester), Aryloylniedrigalkylester (z.B. Benzoylmethyl-, Toluoyläthylester) und Aryloylaminoester (z.B. Phthalimidoester);

geeignete Ester, die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind ζ. Β. heterocyclische Ester und heterocyclische Niedrigalkylester; geeignete heterocyclische Ester sind z.B. gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder unkondensierte 3- bis 8gliedrige heterocyclische Ester mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z. B. Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen (z.B. Pyridyl-, Piperidino-, 2-Pyridon-l-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester); /u geeigneten heterocyclischen Niedrigalkylestern gehören z. B. durch einen gesättigten oder ungesättigten, kondensierten oder unkondensierten 3- bis 8glicdrigcn heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 lletcroatomcn, wie L. U. Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen (z. B. durch Pyridyl, Piperidino, 2-Pyridon-l-yl, Tetrahydropyriinyl, Chinolyl, Pyrazolyl) und substituierte Niedrigalkylester (z.B. Methyl-, Äthyl-, Propylester);
die Silylester, die aliphatischen Ester und die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden lister können 1 bis 10 geeignete Substituenten, wie z.B. Niedrigalkyl (?..B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tcrt.-Butyl), Niedrigalkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy), Niedrigalkylthio (z. B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio), Niedrigalkylsulfinyl (z. B. Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl), Niedrigalkansulfonyl (z.B. Methansulfonyl, Äthansulfonyl), Phenylazo, Halogen (z.B. Chlor, Brom, Fluor), Cyano, Nitro enthalten, wie z. B. die Mono (oder Di- oder Tri-)halogenniedrigalkylester (z. B. die Chlormethyl-, Bromäthyl-, Dichlormethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Tribromäthylester), die Cyanoniedrigaikyiesicr (ι. B. die Cyaüumciiiyl-, CyäfiüäiiiyicSici), die ?vlüüü(üucT Di- öucT Tn- üucf Tetra- öder Peniä-)häiogenphenylester (z. B. die 4-Chlorphenyl-, 3,5-Dibromphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, Pentachlorphenylester), die Niedrigalkansulfonylphenylester (z. B. die 4-Methansulfonylphenyl-, 2-Ätbansulfonylphenyiester), die 2(oder 3- oder4-)Phenylazophenylester, die Mono(oder Di- oderTri-)nitrophenylester (z. B. die 4-Nitrophenyl-2,4-dinitrophenyl-, 3,4,5-Trinitrophenylester), die Mono(oder Di- oderTri- oder Tetra- oder Penta-)halogenphenylniedrigalkylester (z.B. die 2-Chlorbenzyl-, 2,4-Dibrombenzyl-, 3,4,5-Trichlorbenzyl-, Pcntachlorbenzylester), die Mono(oder Di- oder Tri-)nitrophenylniedrigalkylester (z. B. die 2-Nitrobenzyl-, 2s 2,4-Dinitrobenzyl-, 3,4,5-Trinitrobenzylester), die Mono (oder Di- oder Tri-)niedrigalkoxyphenylniedrigalkylester (z. B. die 2-Metnoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzylester) und die Hydroxy- und Diniedrigalkylphenylniedrigalkylester (z.B. die 3,5-DimethyI-4-hydroxybenzyl-, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybcnzylcster); und

/u geeigneten Carboxysalzcn gehören z. B. ein Säuresalz mit einem Metall (z. B. Natrium, Kalium, Magnesium) j< > oder einem organischen Amin (z. B. Methylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Anilin, Pyridin, Picolin, N,N'-Dibenzyläthylcndiamin).

Der Ausdruck »ein Rest einer Thiolverbindung HR⁴«, für den R⁴ steht, bedeutet einen Rest, den man erhält, wenn man das Wasserstoffatom von einer Thiolverbindung HR⁴ wegläßt; zu geeigneten Resten von Thiolverbindungen gehören eine substituierte oder unsubstituierte, aliphatische Thiolverbindung, eine aromatische Thiolverbindung oder eine heterocyclische Thiolverbindung;

Beispiele für geeignete aüphatische- Thiogrupnen sind z, B, Nieririgalkylthin (7. B. Methylthio, Äthylthio. Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio) und Niedrigalkenylthio (z. B. Vinylthio, 1-Isopropenylthio, 3-Butenylthio);

Beispiele für geeignete substituierte aliphatische Thiogruppen sind NiedrigalkoxyniedrigalkyUhio (z. B. Methoxymethylthio, Äthoxymethylthio), Ar-niedrigalkylthio (z.B. Benzylthio, Phenäthylthio, Xylylmethylt! ^:o), Halogenphenylniedrigalkyi;'lio (z. B. 4-Chlorbenzylthio, 4-Brombenzylthio), Nitrophenylniedrigalkylthio (z. B. 4-Nitrobenzylthio), Mono(oder Di-)niedrigalkoxyphenylniedrigalkylthio (z.B. 4-Methoxybenzylthio, 2,4-Dimethoxybenzylthio) und Halogen- und Niedrigalkoxy-substituiertes Phenylniedrigalkylthio (z. B. 2-Chlor-4-methoxybenzylthio); zu geeigneten aromatischen Thiogruppen gehören z.B. Arylthio (z.B. Phenylthio, Xylylthio, Tolylthio, Naphthy lthio), zu geeigneten substituierten aromatischen Thiogruppen gehören z. B. Mono(oder Di-)halogenphenylthio (z.B. Chlorphenylthio, Bromphenylthio, Dichlorphenylthio), Nitrophenylthio, Mono(oder Di-)niedrigalkoxyphenylthio (z. B. Methoxyphenylthio, Dimethoxyphenylthio) und Halogen und Nitro-substituiertes Phenylthio (z. B. Chlornitrophenylthio); geeignete heterocyclische Gruppen in den heterocyclischen Thiogruppen können mindestens ein Heteroatom, z.B. ein Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatom, enthalten;

zu geeigneten heterocyclischen Gruppen gehören z.B. ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom enthalten (z. B. Thienyl), ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten (z.B. Furyl), ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten (z. B. Pyrrolyl, Pyridyl, Imiaazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl), gesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten (z. B. Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl), ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppen, die 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z.B. Chinolyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl), ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z. B. Oxazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl), ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z. B. Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl), ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppen, die ein Sauerstoßatom und ein Stickstoffatom enthalten (z. B. Benzoxazolyl), ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppen, die ein Schwefel- und ein Stickstoffatom enthalten (z. B. Benzothiazolyl) und zu geeigneten substituierten heterocyclischen Gruppen ia den substituierten heterocyclischen Thiogruppen gehören, z. B. die obenerwähnten heterocyclischen Gruppen, die substituiert sind durch 1 bis 6 geeignete Substituenten, wie z. B. einen Niedrigalkylrest (z. B. Methyl, Äthyl), einen Niedrigalkoxyrest (z. B. Methoxy, Äthoxy), e;n Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom), einen Nitrorest, einen Arylrest(z. B. Phenyl, ToIyI₅ Xylyl),

einen substituierten Arylrest (z.B. Chlorphenyl, Ni'.rophenyl) oder einen Ar-niedrigalkylrcst (z.B. Benzyl, Phenäthyl).

Der Ausdruck »ein Rest eines Amins«, für den K³ steht, umfaßt einen Rest eines primären Amins (z. B. einen Rest eines primären aliphatischen Amins, einen Rest eines primären aromatischen Amins) oder einen Rest eines sekundären Amins (z. B. einen Rest eines sekundären aliphatischen Amins, einen Rest eines se'-undärcn aromatischen Amins, einen Rest eines sekundären cyclischen Amins);

geeignete Reste eines primären aliphatischen Amins sind z.B. Niedrigaikylamino (z.B. Methylamine Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino) und niederes oder höheres Cycloalkylamino (z.B. Cyclopentylamino, Cyclohexylamino);

geeignete Reste eines primären aromatischen Amins sind z. B. Arylamino (z. B. Anilino) und Ar-niedrigalkylamino (z.B. Benzylamino, Phenäthylamino);

geeignete Reste eines sekundären aliphatischen Amins sind z.B. Diniedrigalkylamino (z.B. Dimcthylamino, Methyläthylamino, Diäthylamino, Dipropylamino, Dibutylamino);
geeignete Reste eines sekundären aromatischen Amins sind z. B. Diarylamino (z. B. Diphenylamino) und Bisarniedrigaikylamino (z.B. Dibenzylamino, Diphenylamino); und

geeignete Reste eines sekundären cyclischen Amins sind z. B. Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino und 4-Methylpiperazinyl.

Für Y sind Beispiele für Niecrigalkanoylthio:
AcetylthSc, Propionylthic und Butyrylthio;

für niedrigaikyl-substituiertes Thiadiazolylthio:

5-Methyl-. ,3,4-thiadiazol-2-ylthiol und 5-Äthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yIthio;
für niedrigaikyl-substituiertes Imidazolylthio:
l-Methylimidazol-2-ylthio und l-Äthylimidazol-2-ylthio;
für niedrigaikyl-substituiertes Tetrazqlylthio:

l-Methyl-lH-tctrazol-5-ylthio und l-Äthy!-!H-tetrazol-2-ylthio.

Der hier verwendete Ausdruck »niedrig« bzw. »nieder« steht für eine Kohlenstoffkette mit 1 bis6 Kohlenstoffatomen, und der Ausdiuck »höher« steht für eine Kohlenstoffkettc mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, die verzweigt sein können oder einen cyclischen Ring enthalten können.
Die Verbindung I kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung IV mit Stickstofl'wasscrstoll'-

.10 säure, Thiocyansäure, Thiocyan, Anilin, Thioniedrigalkansäure, Pyridinthiol, niedrigalkylsubstituicriem Thiadiazolthiol, niedrigalkylsubstituiertem Imiddzolthiol, niedrigalkylsubstituiertem Tetrazolthiol, Benzothiazolthiol oder Piperidindithiocarbonsäure oder einem Salz davon.
Thioniedrigalkansäuren können z.B. Thioessigsäure sein.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der Regel in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Wasser, eines niederen Alkohols, Chloroform, Essigsäure, Methylenchlorid, Aceton, Acetonitril, Formamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder eines anderen Lösungsmittels, das auf die Reaktion keinen nachteiligen Einfluß ausübt, durchgerührt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels, wie Silberfluorborat, Silberisocyanat, Silberperchlorat und Silberacetat durchgeführt.

Wenn bei der Reaktion Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, wird das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 7 durchgeführt, und wenn ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Formamid, verwendet wird, wird das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen Base, z. B. eines Hydroxyds oder Carbonats oder Bicarbonats eines Alkalimetalls (z. B. Natrium, KaI^-Mm) oder eines Erdalkalimetalls (z. B. Magnesium, Calcium) oder in Gegenwart einer organischen Base, wie z. B. frialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin), Pyridin, a-Picolin, !,S-DiazabicyclofSAOjundecen-?, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, M-Diazabicycloß^joctan oder einer quaternären Ammoniumhydroxidverbindung durchgeführt.

Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Beschränkung, und das erfindungsgemäßc Verfahren kann in befriedigender Weise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann ein in üblicher Weise verestertes Carboxy oder ein Carboxysalz in ein anderes in üblicher Weise verestertes Carboxy oder Carboxysalz oder in die freie Carboxygruppe während der Reaktion oder während der Nachbehandlung umgewandelt werden.

Die Ausgangsverbindung IV kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung II oder III mit einem Halogenwasserstofl oder einem Metallhalogenid. Beispiele für in der erfindungsgemäßen Reaktion verwendbare geeignete Halogenwasserstoffe sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Jodwasserstoff, und Beispiele für geeignete Metallhalogenide sind Quecksilber-CItychlorid, Kupfer-(II)chlorid und Zinkchlorid. Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z. B. in einem niederen Alkohol, Chloroform, Essigsäure, Methylenchlorid, Aceton oder Acetonitril. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Beschränkung, und sie kann je nach Art der Verbindung II oder III, je nach Halogenwasserstoff oder Metallhalogenid in geeigneter Weise ausgewählt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Reaktion 1

R¹ S—R<

ίο 2C

Beispiel 1-1

0,65 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-a-isopropenyl-l-azeti- 3C dinacetat wurden in 15 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,16 g Kupfer(II)chlorid zugegeben, und dann wurde die Mischung 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und man erhielt 0,56 g öliges 2,2,2-Trichloräthyl-2-chlormethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat. !nfrsrctabscrptionsspektrurrs {Film): 3350, 1785, 1760, 1685 cm"¹.

Beispiel 1-2

4(

0,63 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-oxo-3-(2-phenylacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat wurden in 15 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,16 g Kupfer(II)chlorid zugegeben, und dann wurde die Mischung 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Die durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen 4; Kristalle wurden mit Äther gewaschen, und man erhielt 0,45 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-chlormethyl-2-methyl-6-(2-phcnyiacetamidoJpenamO-carboxylat, F. 108-109⁰C.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol). 3300, 1785, 1763, 1656 cm '.

5(

Beispiel 1-3

0,63 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-oxo-3-(2-phenylacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat wurden in 12 ml Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,44 g QuecksilberOOchlorid zugegeben, und dann wurde die Mischung 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurden die 5.' Niederschlüge abfiltricrl, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde in Äthylacelat gelöst. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, und man erhielt 190 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-chlormethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat in Form von farblosen Nadein, F. 104-105° C, aus der dritten und vierten Fraktion, wobei die einzel- 6( nen Fraktionen jeweils in 50 ml entnommen wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol): 3300, 1785. 1763, 1656 cm¹.

B e i s ρ i e I 1 -4 5;

Zu einer Lösung von 0.12 g Methyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-anilinothioa-isopropcnyl-l-azetidiniicelat in 5 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden 0,8 ml 5%iger methanolischer Chlorwasserstoffsäurc

zugegeben, und die Mischung wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Methylenchlorid unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet Das Lösungsmittel wurde abdestillierL, und man erhielt 0,085 g öliges Methyl^-chlormethyl^-methyl-o-^-phenoxyacetamido)-penam-3-carboxylat

Infrarotabsorptionsspektrum (Chloroform): 3400, 1790, 1760, 1680 cm"¹.

Beispiel 1-5

Bei Verwendung von 0,43 g Methyl^-oxo-S^-phenoxyacetamidoH-propylaminothio-a'-isopropenyl-l-azetidinacetat in dem in Beispiel 1-4 beschriebenen Verfahren erhielt man 0,36 g öliges MethyW-chlormethyW-methyl-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat Nach den gleichen Verfahren wie in diesem Beispiel wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(l)2^^-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat, F. 90-93⁰C (Zers.)

(2) 2,2,2 - Trichloräthyl - 2 - brommethyl - 2 - methyl -6 - [N -(2,2,2 - trichloräthoxyjcarbonylphenylgiycy IJaininopenam-3-carboxylat (Pulver)

(3) 2_r2^-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat {harzartig)

(4) 1 -Cyclnpronyläthy|-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenyIacetani!do)penani-3-carboxy!at (Q!)

(5) 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyI-2-methyl-6-[2-(sydnon-3-yl)acetamido]penam-3-carboxyIat (amorph)

(6) 2^^2-Trichloräthyl-2-brommethyI-2-methyl-6-[2-(4-hydroxyphenyl)-2-(l-cycIopropyläthoxy)carbonylaminoacetamido)penam-3-carboxylat (Pulver)

(7) 2^,2-TrichloräthyI-2-brommethyl-2-methyl-6-[2-(2-thienyl)acetamido]penani-3-carboxylat (Öl)

(8) 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyI-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat (weißes kristallines Pulver)

(9) 2,2,2-TrichIoräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-[N-(l-cyclopropyIäthoxy)carbonylphenylglycyllaminopcnam-3-carboxylat (F. 130-135⁰C)

(10) 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-cyanoacetamido)penam-3-carboxylat (amorph)

Beispiel 2-1

1,17 g Kaliumthiocyanat wurden in einer Mischung aus 20 ml Wasser und 100 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurden 5,45 g 2,2,2-Trichlcräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylal bei Raumtemperatur zugegeben, und die Mischung wurde 5,5 Stunden lang bei Raumtemperaturgerührl. Nach dem Entfernen des Acetons unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und dann mit Äthanol gewaschen, und man erhielt 4,10 g 2,2,2-Ti^:chlor;'ithyl-2-thiocyanatomethyl-2-mcthyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat. Diese Substanz wurde aus Isopropyliilher, der 5% Aceton enthielt, umkristallisiert, und man erhielt die reine Verbindung, F. 133-135° C.

Analyse Tür Ci₉H₁₈NjO₄S₂Cl₃

ber.:C43,64 H 3,47 N 8,04 S 12,27 Cl 20,34
gef.:C43,84 H 3,26 N 7,99 S 12,31 Cl 20,31

Beispiel 2-2

Eine Mischung aus 1,08 g 2,2,2-Trich|oräthyi-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamidQ)penam-3-carboxylat, 0,26 g Natriumazid, 20 ml Aceton und 4 ml Wasser wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Acetons unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert.

Die Äthylacetatschjcht wurde mit Wasser, mit einer gesättigten wäürigen Natriumbicarbonatlösung und außer- f4

dem mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vcr- i' j

es mindertcm Druck abdestilliert, und zu dem Rückstand wurde eine geringe Menge Äther zugegeben. Die aus- j

gefallenen Kristalle wurden abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat abdestilliert. Der kristalline f ¹J

Rückstand wurde durch Säulenchromat&graphie an Silicagel un'. .r Verwendung von Chloroform als Entwick- ;a

lungslösungsmittel gereinigt, und man erhielt 150 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-azidomethyl-2-methyl-6-(2-phenyl- ■'■■'■■]

10 i-l

acetamido)penam-3-carboxylat. Diese Substanz wurde durch Zugabe einer geringen Menge einer Mischung aus Äther und Petroläther kristallisiert, und die Kristalle wurden aus Äther umkristallisiert unter Bildung der reinen Verbindung, F. 105-106⁰C.

Analyse für C_I8H,₈N₅O₄SC1₃ bcr.: C 42,66 H 3,58 N 13,82 S 6,33 Cl 20,99
gel".: C 42,66 H 3,40 N 13,69 S 6,79 Cl 20,74

Beispiel 2-3 ίο

0,16 g 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol wurden in einer Mischung aus 5 ml eines pH 6,5-Phosphatpuffers und 10 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,54 g 2,2,2-TricbJoräthyl-2-broinrnethy!-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Di ack eingeengt, und das Aceton wurde abdestil-Iiert, und anschließend wurde der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie aii Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei man 0,09 g öliges 2,2,2 - Trichloräthyi- 2 - (5 - methyl -1,3,4 - thiadiazol-2-yl)thiomethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxyiai aus der zweiten und dritten Fraktion der Fraktionen, die in Mengen von jeweils 30 ml abgenommen wurden, erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl₃): 3320, 1790, 1765, 1680 cm"¹.

Beispiel 2-4

0,20 g 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol und 0,85 g Natriumbicarbonat wurden in 7 ml Formamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,54 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat zugegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Was: it zugegeben, und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocicnet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatogra;.<hie ^τι Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, und man erhielt 0,20 g öliges 2,2,2-Trichloräthyl-2-(5-methyI-l,3,4-thiadiazol-2-yI)thiomethyl-

2-methy!-6-(2-pheny!acetamido)penam-3-carboxy!at aus der dritten Fraktion der Fraktionen, die jeweils in

Η einer Menge von etwa 30 ml abgenommen wurden.

' Beispiel 2-5

0,20 g BenzothiazoI-2-thiol wurden in einer Mischung aus 15 ml eines pH 6,7-Phosphatpuffers und 15 ml Dioxan gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,54 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat zugegeben, und die Mischung wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Dioxan abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahicrt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer 2%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, und man erhielt 0,15 g öliges 2,2,2-Trichloräthyl-2-(benzothiazol-2-yl)thiomethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat aus der zweiten Fraktion der Fraktionen, die jeweils in einer Menge von 30 ml abgenommen wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl₃): 3400, 1790, 1765, 1680 c:n~'.

B e i s ρ i e 1 2-6

Zu einer Lösung von 0,23 g l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol in einer Mischung aus 15 ml eines pH 6,9-Phosphatpuffers und 20 ml Aceton wurden 0,54 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phe^riylacetamido)-pcnam-3-carbüxyIat zugegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde aus der Reaktionsmischung abdestiliiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nachdem der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, und mancrhieltO,27 göliges2,2,2-Trichloräthyl-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat.

Inl'rarotabsorptionsspektrum (CHCl₁): 3300, 1790, 1765, 1680 cm¹.

Beispiel 2-7

20 ml Aceton und 0,12 g Thioessigsäure wurden zu 20 ml einer pH 6,7-Phosphatpufferlösung zugegeben. Zu dieser Mischung wurden 0,54 g 2,2,2-TrichloräthyI-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenyIacetamido)penam-3-carboxylat unter Rühren zugegeben. Nach 5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 nacherhitzt, und man erhielt 0,173 g öliges 2,2,2-TrichIoräthyl-2-acetylthiomethyl^-rnethyl-o-^-phenylacetamidoJpenam-S-carboxylat.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl₃): 3390, 1790, 1965, 1690 - 1685 cm"¹.

Beispiel 2-8

0,37 g Natriumpiperidin-l-dithiocarboxylat wurden in einer Mischung aus 20 ml eines pH 6,7-Phosphatpuffers und 25 ml Aceton gelöst, und dann wurden zu dieser Lösung 0,54 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat zugegeben. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 nacherhitzt, wobei man 0,11 g öliges 2,2,2-Trichloräthyl-2-piperidinothiocarbonyl-thiomethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat
erhielt.
Infrarotabsorptionsspektmm (CHCl₃): 3300, 1788, 1764, 1675 cm"¹.

Beispiel 2-9

25 ml Aceton wurden zu einer Lösung von 0,23 g l-Methylimidazol-2-thioI in 20 ml einer pH 6,9-Phosphatpufferlösung zugegeben. Zu dieser Lösung wurden 0,54 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-pheny!acetamido)penam-3-carboxylat zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 nacherhiizt, wobei man 0,29 g öliges 2^^-Trichloräthyl-2-(l-methylimidazol-2-yl)thiomethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCI₃): 3200, 1790, 1770, 1678 cm"¹.

Beispiel 2-10

25 ml Aceton wurden zu einer Lösung von 0,22 g Pyridin-4-thiol in 20 ml eines pH 6,8-Phosphatpuffers zugegeben. Zu dieser Lösung wurden 0,54 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brornmethyl-2-rnethya-6-(2-phenylacetamido)-penam-3-carboxylat zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 nacherhitzt, und man erhielt 0,15 g öliges 7.2,2-TrichloräthyW^-pyridyl^thiomethyW-methyl-o^-phenylacetamidoJpenam-S-carbaxylat.

Infrarote' Sorptionsspektrum (Film): 3250, 1780, 1765, 1665 cm"¹.

Beispiel 2-11

0,4 g 5-MethyI-l,3,4-thiadiazol-2-thiol wurden in einer Mischung aus 20 ml eines pH 7,3-Phosphatpuffers und 20 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 0,80 g Methyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat in 10 ml Aceton zugegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Aceton aus der Reaktionsmischung abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlöaung und dann mit Wasser gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Säulench/omatographie an Silicagcl (60 g) unterwerfen und mit Chloroform eluiert. Das Eluat wurde in Fraktionen zu jeweils etwa 30 ml aufgeteilt, und aus der vierten bis siebten Fraktion erhielt man 0,28 g Methy)-.?-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat.

Infrarotabsorptionsspektrum (Film): 3300, 1785, 1745, 1690 cm"¹.

Beispiel 2-12

2 nil Essigsäure wurden zu einer Lösung von 0,54 g 2,2,2-Tnchloräthyl-2-brornmethyl-2-mcthyl-6-(2-phenyiacetamido)penam-3-carboxylat in 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Zu dieser Lösung wurden un!er Rühren bei Raumtemperatur 0,34 g Silberacetat zugegeben, und dann wurde die Mischung 2'h Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck filtriert, und das FiI-trat wurde mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen und dann erneut filtriert. Der ölige Rückstand wurde durch Behandeln mit Äther kristalliert, und die Kristal'c wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei m;in 0,2 i * 2,2,2-Trichloräthyl-2-acctoxymcthyl-2-methyl-6-(2-phenylacctamido)penarn-3-carboxyliil, F. 116-118⁰C, in Form von farblosen Nadeln erhielt.

Beispiel 2-13

Eine Lösung von 6,75 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-[N-(l-cyclopropyläthoxy)carbonylphenylglycyl]aminopenym-3-carboxylat in 50 ml Aceton wurde zu einer Lösung von 2,6 g l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol in einer Mischung aus 200 ml eines Phosphatpuffers und 200 ml Aceton unter Kühlen bei 5° C zugegeben. und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Aceton aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 5%igcn wäßrigen Natriumbiearbonallösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (180 g) unterworfen und mit Chloroform eluiert. Das Eluat wurde in Fraktionen zu jeweils 50 ml aufgetrennt, und nach dem Sammeln der elften bis sechzehnten Fraktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und man erhielt 3,15 g öliges 2,2,2-Trichlora'thyl-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomcthyl-2-methyl-6-[N-(l-cyclopropyläthoxy)carbonylphenylglycyl]aminopenam-3-carboxylat.
Infrarotabsorptionsspektrum (Film): 3270, 1780, 1760, 1710, 1680 cm"¹.

Beispiel 2-14

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispie! 2-13 erhielt man unter Verwendung von 6,72 g 2,2,2-Trichloräthy I-2-brommethyl-2-methyl-6-[N-(l-cyclopropyläthoxy)carbonylphenylglycyl]aminopenam-3-carboxy lat, 1,98 g 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol, 200 ml eines pH 6,8-Phosphatpuffers und 250 ml Aceton 1,16 g öliges 2,2,2-Trichloräthyl-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-2-methyl-6-[N-(l-cyclopropyläthoxy)carbonylphenylg!ycyi]aminopenam-3-carboxylat.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl·,): 3420, 1790, 1770, 1708, 1687 cm"¹.

Beispiel 2-15

lüne Lösung von 3,6 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommcthyl-2-methyl-6-[N-(l-cyclopropyläthoxy)carbonylphcnylglycyllaminopenam-3-carboxylat in 40 ml Formamid wurde zu einer Lösung von 0,66 g Natriumbicarbonat und 1,1g 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol in 60 ml Formamid unter Eiskühlung zugegeben, danach wurde die Mischung 4,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagei (110 g) unterworfen und rnit Chloroform eluiert. Das Eluat wurde in Fraktionen zu jeweils 50 ml aufgeteilt, und nach dem Sammeln der ΓϋπΐζεΓϊπίεπ und sechzehnten Fraktion wurde das Losungsmitici abdcsiiüieri, wobei 0,42 g öiiges 2,2,2-Trichloräthyl-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-2-methyl-6-[N-(l-cyclopropyläthoxy)carbonylphenylgiycyl]aminopenam-3-carboxylat erhalten wurden.

Beispiel 2-16

1,10 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat wurden in 15 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,28 g Anilin unter Kühlen bei -10° C zugegeben, und dann wurden 0,43 g Silberfluorborat zugegeben, danach wurde die Mischung 2 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit einer verdünnten wäßrigen Phosphorsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel abdestillicrt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (20 g) unterworfen und mit Chloroform eluiert. Das Hluat wurde in Fraktionen zu jeweils etwa 20 ml aufgeteilt. Die zweite bis siebte Fraktion wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 0,84 g 2,2,2-TrichIoräthyl-2-aniIinomethyl-2-methyI-6-(2-phenylaGetamido)penam-3-carboxylat erhielt, F. 148-149° C.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl₃): 3400, 1780, 1765, 1680 cm"¹.

Beispiel 2-17

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2-16 erhielt man bei Verwendung von 0,88 g 2-Brommethyl-2-methyl-6-<^r2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat, 0,28 g Anilin, 0,43 g Silberfluorborat und 15 ml Methylenchlorid 0,41 g öiiges Methyl-2-anilinomethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat aus der dritten bis siebten Fraktion.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl₃): 3410, 1785, 1748, 1690 cm"¹.

Beispiel 2-18

1,10 g 2_r2^-TrichIoräthyl-2-brommethyI-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxyIat wurden in 12 ml Methylenchlorid gelöst, und zu dieser Lösung wurden 3 ml Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden außerdem 0,45 g Silberfluorborat unter Rühren und unter Kühlen bei -10° C zugegeben, und die Mischung

wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert, und das Filtrat wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (25 g) unterworfen und mit Chloroform eluiert. Das 1-lluat wurde in Fraktionen zu jeweiis etwa 20 ml aufgeteilt, und die erste und zweite Fraktion wurden gesammelt. Nach dem Abdcstillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand getrocknet, und man erhielt öliges 2,2,2 Trichloräthyl-2-mcthoxymethyl-2-methyl-6-(2-phcnylacetamido)penam-3-carboxylat.
L-r.'arotabsorptionsspcktrum (CHCI.i): 3360, 1785, 1757, 1666 cm '.

Beispiel 2-19

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2-18 erhielt man bei Verwendung von Methyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat anstelle von 2.2,2-Tnchlorüthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetarnido)penam-3-carboxyi3t öliges Methyl-2-methoxymethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacctamido)penam-3-carboxylat.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCI₃): 3370, 1787, 1742, 1685 cm"¹.

Beispiel 2-20

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2-11 erhielt man bei Verwendung von 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-[3-(2-chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamido]penam-3-carboxylat und I-Methyl-I H-tetrazol-5-thiol in einer Mischung aus einem pH 6,85-Phosphatpuftcr und Aceton amorphes 2,2,2-Trichloräthyl-2-(l-mcthyl-lH-icirazol-5-yl);hiomethyl-2-mcthy!-6-[3-(2-chlorphcnyl)-5-mcthyliso.\azol-4-carb- oxamidolpcnamO-carboxylat.
Infrarolabsorplionsspektrum (Nujol): 3300, 1780, 1770, 1665 cm '.

.to B e i s ρ i e 1 2-21

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2-11 erhielt man bei Verwendung von 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]penam-3-carboxylat und l-Methyl-lH-tetrazol-5-lhiol in einer Mischung aus einem pH 6,85-Phosphatpuffer und Aceton amorphes 2,2,2-Trichloräthyl-2-(l-methyllH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-2-methyl-6-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]penam-3-carboxylat.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol): 3220, 1780, 1760, 1700 cm"'.

Nsch d^rn Verfahren der Beispiele 2-1 bis 2-21 "'urdsn die i"!"enden Verbindungen hergestellt*

CH₂-Y

R²

Nr. R¹ R² Y Eigenschaften des Produktes

Öl

IR-Absorptionsspektrum

(Film)

1785, 1760, 1690 cm '

Öl

IR-Absorptionsspektrum
NHCOCHCH₃ (Film)

J 1780,1765,1680 cm"¹

CH

CHCONH- -COOCH₂CCl₃ -SCN

3 <f >^—s-CONH- -COQCH₂CCl₃ -SCN Pulver

IR-Absorptionsspektrum

^⁰
1785,1770,1670 cm"¹

!■'ort sclzung

Nr. R¹

Eigenschaften des l'roduktt's

4 H,N-

7 <" yCHjCÜNH

10

11

12

CH₃

N-N

-COOCH₂CCl₃ -SCN

-CH₃CONH- -COOH

CH₂CONH- -COOH

-CÜÜH

-COOH

CH₂-CONH-

CH₂CONH- -COOH

-CH₂CONH- -COOH

-SCOCH₃

-S-CS-N

-NH-^

N-N -S-/ ^N

ι I CH₃

N-N

-S-/ "Ν N^X

CH₃

N-M -S-/ *N

CH₃

N-N

Toluolsulfonai

F. 182-185⁰C (Zers.)

Ν,Ν'-Dibenzyläthylen-

diamin-Salz

F. 1O5-1O7°C

Ν,Ν'-Dibenzyläthylen-

diamin-Salz

F. 100⁰C (Zers.)

K 120"C

N,N'-Dibenzyläthy!en-

diamin-Salz

F. 117-119°C(Zers.)

F. 152-154⁰C

Ν,Ν'-Dibenzyläthylen-

diamin-Salz

F. 150-152⁰C (Zers.)

-S-/ [ (j Natriumsalz

F. 200⁰C (Zers.)

Natriumsalz

F. 185-186⁰C (Zers.)

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung eines Penicillinderivats der allgemeinen Formel CH₂-Y

CH₃ η R²

worin bedeuten: