Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Penam-Derivate, welche antibakteriell wirksam sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren, die Synthese der Aus gangsprodukte und allfällige zusätzliche Umsetzungen, welche mit den erhaltenen Verfahrensprodukten durchgeführt werden können, können durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
EMI1.1
EMI2.1
worin R1 eine Amino- oder substituierte Aminogruppe, R2 eine Carboxy- oder eine geschützte Carboxygruppe, R3 eine Niedrigalkylgruppe, R4 den Rest einer Thiolverbindung HR4, R5 eine Aminogruppe oder den Rest eines Amins, Y den Rest eines Amins oder den Azidorest, R11 eine geschützte Aminogruppe, R111 eine Acylaminogruppe, R21 eine geschützte Carboxygruppe und Z" den Rest einer Säure bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.2
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.3
worin Rl, R2 und R3 die obigen Bedeutungen besitzen und Z eine unter Bildung der Verbindung HZ abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einem Amin oder mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem Salz derselben umsetzt.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden 2-Methyl-2-niedrigalkyl-6-substituierten Penam-3-carbonsäure-1 -oxid-Verbindung mit der entsprechenden Thiolverbindung und die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel II mit Ammoniak oder dem entsprechenden Amin.
Der hier verwendete Ausdruck eine substituierte Aminogruppe , für den R1 steht, bedeutet in geeigneter Weise substituierte Aminogruppen, wozu gehören:
In geeigneter Weise substituierte Aminogruppen, z.B. eine Hydrazino-, Mono- (oder Di-)niedrigalkylamino-, Mono (oder Di-)niedrigalkenylamino-, Niedrigalkylidenamino-, Arniedrigalkylidenamino-, Acylamino- und Aminogruppe, die durch andere Aminoschutzgruppen als die Acylgruppen substituiert ist; geeignete Niedrigalkylgruppen in dem Mono- (oder Di )niedrigalkylamino-Rest sind z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.;
Geeignete Niedrigalkenylgruppen in dem Mono- (oder Di )niedrigalkenylamino-Rest sind z.B.
Allyl, 2-Butenyl und dgl.; geeignete Niedrigalkylidengruppen in dem Niedrigalkylidenamino-Rest sind z.B. Äthyliden, Propyliden, Butyliden und dgl.; geeignete Ar-niedrigalkylidengruppen in dem Ar-niedrigalkyliden-Rest sind Benzyliden, Phenäthyliden und dgl.; geeignete Acylgruppen in dem Acylamino-Rest sind z.B.
Carbamoyl, aliphatische Acylgruppen und Acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten; geeignete aliphatische Acylgruppen sind z.B. gesättigte oder ungesättigte niedere oder höhere Alkanoylgruppen, die verzweigt sein können oder die einen cyclischen Ring enthalten können, z.B. niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, wie niederes Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.), höheres Alkanoyl (z.B. Octanoyl, Lauroyl, Palmitoyl und dgl.), niederes Alkenoyl (z.B. Acryloyl, Crotonoyl und dgl.), niederes Alkinoyl (z.B. Propinoyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkancarbonyl (z.B. Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cycloheptancarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylniedrigalkanoyl (z.B.
Cyclopentylacetyl, Cyclohexylacetyl, Cycloheptylacetyl, Cyclohexylpropionyl, Cycloheptylpropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkadiencarbonyl (z.B. Dihydrobenzoyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkadienylniedrigalkanoyl (z.B. Dihydrophenylacetyl, Dihydrophenylpropionyl und dgl.) und dgl., und niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, die ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, z.B. niederes Alkoxyniedrigalkanoyl (z.B. Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl und dgl.), niederes Alkylthioniedrigalkanoyl (z.B. Methylthioacetyl, Äthylthioacetyl, Methylthiopropionyl und dgl.), niederes Alkenylthioniedrigalkanoyl (z.B.
Allylthioacetyl, Allyltbiopropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylthioniedrigalkanoyl (z.B. Cydopentylthioacetyl, Cyclohexylthiopropionyl, Cycloheptylthioacetyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkoxyniedrigalkanoyl (z.B. Cyclopentyloxyacetyl, Cyclohexyloxypropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxyniedrigalkanoyl (z.B. Dihydrophenoxyacetyl, Dihydrophenoxypropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienylthioniedrigalkanoyl (z.B.
Dihydrophenylthioacetyl, Dihydrophenylthiopropionyl und dgl.), niederes Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyloxycarbonyl (z.B.
Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Cycloheptyloxycarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxycarbonyl (z.B. Dihydrophenoxycarbonyl und dgl.); geeignete Acylgruppen, die einen aromatischen Ring, z.B.
Benzol, Naphthalin und dgl., enthalten, sind z.B. Arylcarbamoyl (z.B. Phenylcarbamoyl und dgl.), Aryloyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, a-Methylnaphthoyl, Phthaloyl, Benzolsulfonyl, Tetrahydronaphthoyl, Indancarbonyl und dgl.), Arniedrigalkanoyl (z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, Tolylacetyl, Xylylacetyl, Naphthylacetyl, Tetrahydronaphthylacetyl, Indanylacetyl und dgl.) und das Kohlenstoffatom in dem Alkylrest der Ar-niedrigalkanoylgruppe kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein, wie z.B. in Aryloxyniedrigalkanoyl (z.B.
Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl, Phenoxybutyryl, Xylyloxyacetyl und dgl.), Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Indan-yloxycarbonyl und dgl.), Ar-niedrigalkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.), Arylthioniedrigalkanoyl (z.B.
Phenylthioacetyl, Phenylthiopropionyl und dgl.), Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl und dgl.) und dgl.; geeignete Acylgruppen, die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind z.B. heterocyclisches Carbonyl oder heterocyclisches Niedrigalkanoyl; der heterocyclische Ring in dem heterocyclischen Carbonyl oder in dem heterocyclischen Niedrigalkanoyl kann gesättigt oder ungesättigt, monocyclisch oder polycyclisch sein, und er kann mindestens ein Heteroatom, z.B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom oder dgl., enthalten, wie z.B. ein ungesättigter 3- bis 8-gliedriger heteromonocyclischer Ring, der ein Schwefelatom enthält (z.B. Thienyl und dgl.), ein ungesättigter, kondensierter, heterocyclischer Ring, der ein Schwefelatom enthält (z.B. Benzothienyl und dgl.), ein ungesättigter 3- bis 8-gliedriger heteromonocyclischer Ring, der ein Sauerstoffatom enthält (z.B.
Furyl, 2 (oder 4-)-Pyranyl, 5,6-Dihydro-2H-pyran-3-yl und dgl.), ein ungesättigter 3- bis 8-gliedriger heteromonocyclischer Ring, der 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (z.B. Pyrrolyl, 2- (oder 3 )H-Pyrrolyl, 2- (oder 3-)Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, lH-Tetrazolyl, 2H Tetrazolyl und dgl.), ein gesättigter 3- bis 8-gliedriger heteromonocyclischer Ring, der 1 bis 2 Stickstoffatome enthält (z.B.
Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperadinyl und dgl.), ein ungesättigter, kondensierter, heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, 1- (oder 2-)H Indazolyl, 1- (oder 2-)H-Benzotriazolyl und dgl.), ein ungesättigter 3- bis 8-gliedriger heteromonocyclischer Ring, der ein Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl und dgl.), ein gesättigter 3- bis 8gliedriger heteromonocyclischer Ring, der 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 2 Stickstoffatome enthält (z.B. Sydnonyl und dgl.), ein ungesättigter 3- bis 8-gliedriger heteromonocyclischer Ring, der ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (z.B.
Thiazolyl, Thiadiazolyl und dgl.), ein ungesättigter kondensierter heterocyclischer Ring, der ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatome enthält (z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.), ein ungesättigter kondensierter, heterocyclischer Ring, der ein Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatome enthält (z.B.
Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.) und dgl.; das Kohlenstoffatom in dem Niedrigalkylrest in dem heterocyclischen Niedrigalkanoyl kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie z.B. in dem heterocyclischen Niedrigalkoxycarbonyl, in dem heterocyclischen Oxycarbonyl, in dem heterocyclischen Oxyniedrigalkanoyl und in dem heterocyclischen Thioniedrigalkanoyl; die Carbamoylgruppe, die aliphatischen Acylgruppen und die Acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten, können 1 bis 10 geeignete Substituenten aufweisen, z.B. Niedrigalkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und dgl.), Niedrigalkenyl (z.B. 1-Propenyl, Allyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dgl.), Niedrigalkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dgl.), Niedrigalkylthio (z.B.
Methylthio, Äthylthio und dgl.), Aryl (z.B.
Phenyl, Xylyl, Tolyl, Indanyl und dgl.), Ar-niedrigalkyl (z.B.
Benzyl, Phenäthyl und dgl.), Halogen (z.B. Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Halogenphenyl (z.B. Chlorphenyl, Bromphenyl und dgl.), Halogenphenoxy (z.B. Chlorphenoxy, Bromphenoxy und dgl.), Cyano, Niedrigalkylsulfinyl (z.B. Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl und dgl.), Niedrigalkansulfonyl (z.B. Methansulfonyl, Äthansulfonyl und dgl.), Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxy (z.B. Methoxycarbonylmethoxy, Äthoxycarbonyläthoxy, 1 Cyclopropyläthoxycarbonylmethoxy, tert.-Butoxycarbonylmethoxy und dgl.), Nitro, Sulfo, Amino, Azido, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Hydroxyamino, Mono- (oder Di-)alkylamino (z.B. Mono- (oder Di-)methylamino, Mono- (oder Di )äthylamino, Mono- (oder Di-)propylamino, Mono- (oder Di (isopropylamino und dgl.);
Wenn die Acylgruppe eine funktionelle Gruppe, wie z.B.
eine Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Carboxygruppe und dgl., aufweist, kann die funktionelle Gruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt werden; geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppe sind z.B. alle üblichen Schutzgruppen, z.B.
die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy- 1 -naphthylmethylen, 3 -Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden,
1-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, 3 -Äthoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden,
1 -Benzoyl-2-propyliden, 1- [N-(2-Methoxyphenyl)carbamoyl] -2-propyliden, 1-[N-(4-Methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden,
3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden (unter diesen sind die 1 Methoxycarbonyl-2-propyliden- und 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden-Reste repräsentativ für den 1-Methoxycarbonyl-1- propen-2-yl- bzw. 2-Äthoxycarbonyl- 1 -cyclohexenyl-Rest), Mono- oder Disilyl und dgl.; geeignete Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercaptogruppen sind alle üblichen Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z.B. die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, z.B. Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio und dgl.;
Geeignete Schutzgruppen für die Carboxygruppe sind alle üblichen Schutzgruppen, die zum Schützen einer Carboxygruppe verwendet werden, z.B. Niedrigalkylester (z.B.
Methylester, Äthylester, Propylester, Butylester, 1-Cyclopropyläthyl- ester, tert.-Butylester und dgl.), Mono- (oder Di- oder Tri )halogenniedrigalkylester (z.B. Chlormethylester, 2,2,2-Trichloräthylester, 3,3-Dibrompropylester und dgl.), Arylester (z.B. Phenylester, Nitrophenylester, Indanylester und dgl.), Ar-niedrigalkylester (z.B. Benzylester, Diphenylmethylester, Triphenylmethylester, p-Nitrobenzylester, p-Brombenzylester und dgl.), Triniedrigalkylsilylester (z.B. Trimethylsilylester, Triäthylsilylester und dgl.) und dgl.; die von einer Acylgruppe verschiedene Aminoschutzgruppe, die bei der substituierten Aminogruppe erwähnt ist, ist die gleiche wie diejenige, die als Schutzgruppe für den Aminorest in der Acylgruppe genannt ist; besonders geeignete Acylgruppen sind folgende: 1. Niedrigalkoxycarbonyl (z.
B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dgl.), 2. Niedrigalkylthioniedrigalkanoyl (z.B. 2-Methylthioacetyl, 2 Äthylthioacetyl, 3-Methylthiopropionyl und dgl.), 3. Niedrigalkenylthioniedrigalkanoyl (z.B. 2-Allylthioacetyl, 3 Allylthiopropionyl und dgl.), 4. Cyanoniedrigalkanoyl (z.B. 2-Cyanoacetyl, 3-Cyanopropionyl, 4-Cyanobutyryl und dgl.), 5. Phenylniedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl, 4-Phenylbutyryl und dgl.), 6. Phenoxyniedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenoxyacetyl, 3-Phenoxypropionyl, 4-Phenoxybutyryl und dgl.), 7. Phenylcarbamoyl, 8. Phenylglyoxyloyl, 9. Phenylthiocarbonyl, 10.
Phenyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B.
Phenylglycyl, 3-Amino-3-phenylpropionyl und dgl.), 11. Phenyl- und Hydroxy-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B.
2-Hydroxy-2-phenylacetyl, 2-Hydroxy-3-phenylpropionyl und dgl.), 12. Phenyl- und Nedrigalkoxycarbonylamino- substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. N-Methoxycarbonylphenylglycyl, N-Äthoxycarbonylphenylglycyl, N-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylphenylglycy N-tert. -Butoxycarbonylphenylglycyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-3-phenylpropiony und dgl.), 13. Phenyl- und Trihalogenniedrigalkoxycarbonylaminosubstituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. N-Trichloräthoxycarbonylphenylglycyl, 3-Trichloräthoxycarbonylamino-3-phenylpropionyl, N-Tribromäthoxycarbonylphenylglycyl und dgl.), 14. Phenyl- und Niedrigalkanoyloxy-substituiertes Niedrigalkanoyl, (z.B. 2-Formyloxy-2-phenylacetyl, 2-Acetoxy-2-phenylacetyl, 3-Propionyloxy-3-phenylpropionyl und dgl.), 15.
Phenyl- und Semicarbazon-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenyl-2-semicarbazonacctyl, 2-Semicarbazon-3-phenylpropionyl und dgl.), 16. Halogenphenylthiocarbamoyl (z.B. 2- (oder 3- oder 4-)Chlorphenylthiocarbamoyl, 2- (oder 3- oder 4-)Chlorphenylthiocarbamoyl, 2- (oder 3- oder 4-)Bromphenylthiocarbamoyl und dgl.), 17. Phthaloyl, 18. Niedrigalkanoylaminobenzolsulfonyl (z.B. 2- (oder 3- oder 4-)Acetamidobenzolsulfonyl, 2- (oder 3- oder 4-)Propionamidobenzolsulfonyl und dgl.), 19. Phenyl- und Halogenphenoxy-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenyl-2-[2- (oder 3- oder 4-) chlorphenoxylacetyl, 2-Phenyl-2-[2- (oder 3- oder 4-)bromphenoxy]acetyl und dgl.), 20.
Halogenphenylniedrigalkanoyl (z.B. 2-[2- (oder 3- oder 4-)Chlorphenyl]acetyl, 2-[2- (oder 3- oder 4-)Bromphenyl]acetyl, 3-[2- (oder 3- oder 4-(Chlorphenyl]propionyl und dgl.), 21. Phenylniedrigalkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.), 22. Hydroxyphenyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-[2- (oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl, 2-Amino-3-[2- (oder 3- oder 4-) hydroxyphenyl]propionyl und dgl.), 23.
Hydroxyphenyl- und Niedrigalkoxycarbonylamino- substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Methoxycarbonylamino-2-[2- (oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-[2- (oder 3oder 4-)-hydroxyphenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2- (oder 3- oder 4-) hydroxyphenyl]acetyl und dgl.),
24.
Phenyl- und Sulfo-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenyl-2-sulfoacetyl, 3-Phenyl-3-sulfopropionyl und dgl.),
25. Niedrigalkoxyphenyl- und Amino-substituiertes
Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-[2- (oder 3- oder 4-( methoxyphenylacetyl,
2-Amino-3-[2- (oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl und dgl.),
26. Niedrigalkoxyphenyl- und Niedrigalkoxycarbonyl- amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B.
2-Methoxy carbonylamino-2-[2- (oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl,
2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2 [2- (oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2- [oder 3- oder 4-) methoxyphenyl]acetyl und dgl.),
27. Niedrigalkylthiophenyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-[2 (oder 3- oder LF-)methylthiophenyl acetyl,
2-Amino-3-[2- (oder 3- oder 4-)äthylthiophenyl]propionyl und dg.),
28. Niedrigalkylthiophenyl- und Niedrigalkoxycarbonyl- amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B.
2-Methoxycarbonylamino-2-[2- (oder 3- oder 4-)methylthiophenyl]acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-[2- (oder 3oder 4-)methylthiophenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2- (oder 3- oder 4-)methylt- hiophenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-[2- (oder 3oder 4-)äthylthiophenyl]propionyl und dgl.), 29. Niedrigalkylsulfinylphenyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-[2- (oder 3- oder 4-)methyl sulfinylphenyl]acetyl, 2-Amino-3-[2- (oder 3- oder 4-)äthylsulfinylphenyl]propionyl und dgl.),
30.
Niedrigalkylsulfinylphenyl- und Niedrigalkoxycarbonyla- mino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Methoxycarbonyllamino-2-[2- (oder 3- oder 4-)methylsulfinylphenyl]acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)caqrbonylamino-3-[2- (oder 3- oder 4 )äthylsulfinylphenyl]propionyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2- (oder 3- oder 4-)methyl sulfinylphenyl]acetyl und dgl.), 31. Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxyphenyl-und Aminosubstituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-[2- (oder 3oder 4-)methoxycarbonylmethoxyphenyl]acetyl, 2-Amino-3-[2- (oder 3- oder 4-)propoxycarbonylmethoxyphenyl]propionyl, 2-Amino-2-[2- (oder 3- oder 4-)tert. - vbutoxycarbonylmethoxyphenyl]acetyl und dgl.), 32.
Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxyphenyl- und Niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2 Methoxycarbonylamino-2-[2- (oder 3- oder 4-)methoxycarbonylmethoxyphenyl]acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonyl-3-[2- (oder 3- oder 4-)äthoxycarbonylmethoxyphenyl]propionylbutoxycarbonylmethoxyphenyl]acetyl und dgl.), 33. phenyl- und Thiadiazolylthioniedrigalkanoylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. N-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thioacetylphenylglycyl, 2-[2-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiopropionyl]amino-3-phenylpropionyl und dgl.), 34. Phenyl- und Indan-yloxycarbonyl-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenyl-2-indanoyloxycarbonylacetyl, 3-Phenyl-2-indanoyloxycarbonylpropionyl und dgl.), 35.
Dihydrophenyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-Amino-3-(2,5-dihydrophenyl)propionyl und dgl.), 36. Dihydrophenyl- und Niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Methoxycarbonylamino-2 (2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonyla mino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(2,5-dihydrophenyl)propionyl und dgl.), 37. 3-Halogenphenyl-5-niedrigalkylisoxazol-4-ylcarbonyl (z.B.
3-[2- (oder 3- oder 4-)Chlorphenyl]-5-methylisoxazol-4ylcarbonyl, 3-[2- (oder 3- oder 4-)Bromphenyl]-5-äthylisoxazol-4-ylcarbonyl und dgl.), 38. Thienylniedrigalkanoyl (z.B. 2-(2-Thienyl)acetyl, 3-(2 Thienyl)propionyl und dgl.), 39. Thienyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B.
2-Amino-2-(2-thienyl)acetyl, 2-Amino-3-(2-thienyl)propionyl und dgl.), 40. Thienyl- und Niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z. B. 2-Methoxycarbonylamino-2 (2-thienyl-)acetyl, 2- (1 -Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-(2-thienyl) acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2-thienyl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3 -(2-thienyl)propionyl und dgl.), 41. Tetrazolylniedrigalkanoyl )z.B. 2-(1H-Tetrazol-1-yl)acetyl, 3-(lH-Tetrazol-1-yl)propionyl, 4-(lH-Tetrazol-1-yl)butyryl und dgl.), 42. Thiadiazolylniedrigalkanoyl (z.B. 2-(1,2,5-Thiadiazol-3- yl)acetyl, 2-(1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl)acetyl, 3-(1,2,5-Thiadiazol-3-yl)propionyl und dgl.), 43.
Thiadiazolylthioniedrigalkanoyl (z.B. 2-(1,3,4-Thiadiazol2-ylthio)acetyl, 2-(1,2,5-Thiadiazol-3-ylthio)acetyl, 3-(1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)propionyl und dgl.), 44. Halogenbenzo-triazolylniedrigalkanoyl (z.B. 2-[4- (oder 5oder 6- oder 7-)Chlor-lH-benzotriazol- 1-yljacetyl, 2-[4- (oder 5- oder 6- oder 7-)Brom-1H-benzotriazol-1- yl]acetyl, 3-[4- (oder 5- oder 6- oder 7-)Fluor-2H-benzotriazol-2yl]propionyl und dgl.), 45. Niedrigalkylthiadiazolyloxyniedrigalkanoyl (z.B. 2-(5 Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxyd)acetyl, 2-(4-Methyl-1 ,2,5-thiadiazol-3-yloxy)acetyl, 2-(5-Äthyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yloxy)propionyl und dgl.), 46.
Dihydropyranyl- und Amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-Amino-3-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)propionyl und dgl.), 47. Dihydropyranyl- und Niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Methoxycarbonylamino-2 (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H pyran-3 -yl) acetyl, 2-tert-Butoxycarbonylamino-2-(5 ,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3 -(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)propionyl und dgl.) und 48. Sydnonylniedrigalkanoyl (z.B. 2- (Sydnon-3 -yl)acetyl, 3-(Sydnon-3-yl)propionyl und dgl.).
Der Ausdruck eine geschützte Aminogruppe , für den R1' steht, umfasst Acylamino- und Amino-Gruppen, die durch andere Aminoschutzgruppen als die oben erläuterten Acylgruppen substituiert sind. Der Ausdruck Acylaminogruppe , für den R1 steht, umfasst die oben angegebenen Acylaminogruppen.
Der Ausdruck eine geschützte Carboxygruppe , für den R2 und R21 stehen, umfasst einen Ester, ein Säureamid, ein Säureanhydrid, ein Salz und dgl.; geeignete Ester sind z.B. die Silylester, aliphatische Ester und Ester, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten: geeignete Silylester sind z.B. Triniedrigalkylsilylester (z.B.
Trimethylsilyl-, Triäthylsilylester und dgl.) und dgl.; geeignete aliphatische Ester sind gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkylester, die verzweigt sein können oder die einen cyclischen Ring enthalten können, wie zB.
niedere oder höhere aliphatische Ester, z.B. niedere Alkylester (z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, 1-Cyclopropyl äthyl-, Butyl-, tert.-Butylester und dgl.), höhere Alkylester (z.B.
Octyl-, Nonyl-, Undecylester und dgl.), niedere Alkenylester (z.B. Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 3-Butenylester und dgl.), niedere Alkinylester (z.B. 3-Butinyl-, 4-Pentinylester und dgl.), niedere oder höhere Cycloalkylester (z.B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylester und dgl.), und dgl. sowie niedere oder höhere aliphatische Ester, die ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten, wie z.B. niedere Alkoxyniedrigalkylester (z.B. Methoxymethyl-, Äthoxyäthyl-, Methoxyäthylester und dgl.), niedere Alkylthioniedrigalkylester (z.B. Methylthiomethyl-, Äthylthioäthyl-, Methylthiopropylester und dgl.), Diniedrigalkylaminoester (z.B.
Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylaminoester und dgl.), niedere Alkylidenaminoester (z.B. Äthylidenamino-, Propylidenamino-, Isopropylidenaminoester und dgl.), niedere Alkylsulfenylniedrigalkylester (z.B. Methylsulfenylmethyl-, Äthylsulfe- nylmethylester und dgl.) und dgl.); geeignete Ester, die einen aromatischen Ring enthalten, sind z.B. Arylester (z.B. Phenyl-, Xylyl-, Tolyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Dihydroanthrylester und dgl.), Ar-niedrigalkylester (z.B.
Benzyl-, Phenäthylester und dgl.), Aryloxyniedrigalkylester (z.B. Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phenoxypropylester und dgl.), Arylthioniedrigalkylester (z.B. Phenylthiomethyl-, Phenylthioäthyl-, Phenylthiopropylester und dgl.), Arylsulfenylniedrigalkylester (z.B. Phenylsulfenylmethyl-, Phenylsulfenyl äthylester und dgl.), Aryloylniedrigalkylester (z.B. Benzoylmethyl-, Toluoyläthylester und dgl.), Aryloylaminoester (z.B.
Phthalimidoester und dgl.) und dgl.; geeignete Ester, die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind z.B. heterocyclische Ester, heterocyclische Niedrigalkylester und dgl., geeignete heterocyclische Ester sind z.B. gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder unkondensierte 3bis 8-gliedrige heterocyclische Ester mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z.B. Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen (z.B.
Pyridyl-, Piperidino-, 2-Pyridon-1-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl, Pyrazolylester und dgl.) und dgl.; zu geeigneten heterocyclischen Niedrigalkylestern gehören z.B. durch einen gesättigten oder ungesättigten, kondensierten oder unkondensierten 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z.B. Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen (z.B. durch Pyridyl, Piperidino, 2-Pyridon-1-yl, Tetrahydropyranyl, Chinolyl, Pyrazolyl und dgl.) substituierte Niedrigalkylester (z.B. Methyl-, Äthyl-, Propylester und dgl.) und dgl.; die Silylester, die aliphatischen Ester und die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Ester können 1 bis 10 geeignete Substituenten, wie z.B. Niedrigalkyl (z.B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl und dgl.), Niedrigalkoxy (z.B. Methoxy, Athoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy und dgl.), Niedrigalkylthio (z. B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio und dgl.), Niedrigalkylsulfinyl (z. B.
Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl und dgl.), Niedrigalkansulfonyl (z.B. Methansulfonyl, Äthansulfonyl und dgl.), Phenylazo, Halogen (z.B. Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Cyano, Nitro und dgl. enthalten, wie z.B. die Mono- (oder Dioder Tri-)halogenniedrigalkylester (z.B. die Chlormethyl-, Bromäthyl-, Dichlormethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Tribromäthylester und dgl.), die Cyanoniedrigalkylester (z.B. die Cyanomethyl-, Cyanoäthylester und dgl.), die Mono- (oder Di- oder Tri- oder Tetra- oder Penta-)halogenphenylester (z.B. die 4-Chlorphenyl-, 3,5-Dibromphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, Pentachlorphenylester und dgl.), die Niedrigalkansulfonylphenylester (z.B. die 4-Methan sulfonylphenyl-, 2-Äthansulfonylphenylester und dgl.), die 2oder 3- oder 4-)Phenylazophenylester, die Mono- (oder Dioder Tri-)nitrophenylester (z.B.
die 4-Nitrophenyl-2,4-dinitrophenyl-j 3,4,5-Trinitrophenylester und dgl.), die Mono- (oder Di- oder Tri- oder Tetra- oder Penta-)halogenphenylniedrigalkylester (z.B. die 2-Chlorbenzyl-, 2,4-Dibrombenzyl-, 3,4,5 Trichlorbenzyl-, Pentachlorbenzylester und dgl.), die Mono (oder Di- oder Tri-)nitrophenylniedrigalkylester (z.B. die 2 Nitrobenzyl-, 2,4-Dinitrobenzyl-, 3 ,4,S-Trinitrobenzylester und dgl.), die Mono- (oder Di- oder Tri-)niedrigalkoxyphenylniedrigalkylester (z.B. die 2-Methoxybenzyl-, 3,4-Dimethyloxybenzyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzylester und dgl.), die Hydroxy- und Diniedrigalkylphenylniedrigalkylester (z.B. die 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzyl-, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylester und dgl.) und dgl.
Zu geeigneten Säureamiden gehören z.B. N-Niedrigalkylsäureamid (z.B. N-Methylsäureamid, N-Äthylsäureamid und dgl.), N,N-Diniedrigalkylsäureamid (z.B. N,N-Dimethylsäureamid, N,N-Diäthylsäureamid, N-Methyl-N-äthylsäureamid und dgl.), N-Phenylsäureamid oder ein Säureamid mit Pyrazol, Imidazol, 4-Niedrigalkylimidazol (z.B. 4-Methylimidazol, 4 Äthylimidazol und dgl.), und dgl.; zu geeigneten Säureanhydriden gehören z.B. ein Säureanhydrid mit einem Diniedrigalkylphosphat (z.B. Dimethylphosphat, Diäthylphosphat und dgl.), Dibenzylphosphat, Phosphorsäurehalogenid (z.B. Phosphorsäurechlorid, Phosphorsäurebromid und dgl.), Diniedrigalkylphosphit (z.B. Dimethylphosphit, Diäthylphosphit und dgl.), schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Niedrigalkylcarbonat (z.B. Methylcarbonat, Äthylacarbonat und dgl.), Stickstoffwasserstoffsäure, Halogenwasserstoffsäure (z.B.
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Carbonsäure (z.B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 9-Äthylbutansäure, Crotonsäure, Valeriansäure, Propionsäure und dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Halogencarbonsäure (z.B.
Chloressigsäure, 3-Chlor-2-pentensäure, 3-Brom-2-butensäure und dgl.), einer substituierten niederen aliphatischen Carbonsäure (z. B. Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Furan essigsäure, Thiophenessigsäure und dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (z.B. Benzoesäure und dgl.) oder ein symmetrisches Anhydrid und dgl.; und zu geeigneten Säuresalzen gehören ein Säuresalz mit einem Metall (z.B. Natrium, Kalium, Magnesium und dgl.) oder einem organischen Amin (z.B. Methylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Anilin, Pyridin, Picolin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin und dgl.) und dgl.
Der Ausdruck Niedrigalkyl , für den R3 steht, bedeutet eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl und dgl.
Der Ausdruck ein Rest einer Thiolverbindung HR4 , für den R4 steht, bedeutet einen Rest, den man erhält, wenn man das Wasserstoffatom von einer Thiolverbindung HR4 weglässt; zu geeigneten Resten von Thiolverbindungen gehören eine substituierte oder unsubstituierte, aliphatische Thiolverbindung, eine aromatische Thiolverbindung oder eine heterocyclische Thiolverbindung.
Beispiele für geeignete aliphatische Thiogruppen sind z.B.
Niedrigalkylthio (z.B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio und dgl.), Niedrigalkenylthio (z. B. Vinylthio, 1-Ixopropenylthio, 3-Butenylthio und dgl.), und dgl.
Beispiele für geeignete substituierte aliphatische Thiogruppen sind Niedrigalkoxyniedrigalkylthio (z. B. Methoxymethylthio, Äthoxymethylthio und dgl.), Ar-niedrigalkylthio (z. B.
Benzylthio, Phenäthylthio, Xylylmethylthio und dgl.), Halogenphenylniedrigalkylthio (z.B. 4-Chlorbenzylthio, 4-Brombenzylthio und dgl.), Nitrophenylniedrigalkylthio (z.B. 4 Nitrobenzylthio und dgl.), Mono- (oder Di-)niedrigalkoxyphenylniedrigalkylthio (z. B. 4-Methoxybenzylthio, 2,4-Dimethoxybenzylthio und dgl.), Halogen- und Niedrigalkoxy-sub- stituiertes Phenyiniedrigalkylthlo (z. B. 2-Chlor-4-methoxy- benzylthio und dgl.) und dgl.; zu geeigneten aromatischen Thiogruppen gehören z.B.
Arylthio (z.B. Phenylthio, Xylylthio, Tolylthio, Naphthylthio und dgl.), zu geeigneten substituierten aromatischen Thiogruppen gehören z.B. Mono- (oder Di-)halogenphenylthio (z.B.
Chlorphenylthio, Bromphenylthio, Dichlorphenylthio und dgl.), Nitrophenylthio, Mono- (oder Di-)niedngalkoxyphenyl- thio (z. B. Methoxyphenylthio, Dimethoxyphenylthio und dgl.), Halogen- und Nitro-substituiertes Phenylthio (z.B. Chlornitrophenylthio und dgl.), und dgl.; geeignete heterocyclische Gruppen in den heterocyclischen Thiogruppen können mindestens ein Heteroatom, z.B. ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Schwefelatom und dgl., enthalten.
Zu geeigneten heterocyclischen Gruppen gehören z. B. ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom enthalten (z.B. Thienyl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten (z.B. Furyl und dgl.), ungesättigte 3bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten (z.B. Pyrrolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und dgl.), gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten (z.B. Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl und dgl.), ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppen, die 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z.B. Chinolyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z.B.
Oxazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl und dgl.), ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und ein Stickstoffatom enthalten (z.B. Benzoxazolyl und dgl.), ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppen, die ein Schwefel- und ein Stickstoffatom enthalten (z.B. Benzothiazolyl und dgl.) und zu geeigneten substituierten heterocyclischen Gruppen in den substituierten heterocyclischen Thiogruppen gehören z.B. die oben erwähnten heterocyclischen Gruppen, die substituiert sind durch 1 bis 6 geeignete Substituenten, wie z.B. einen Niedrigalkylrest (z. B. Methyl, Äthyl und dgl.), einen Niedrigalkoxyrest (z. B. Methoxy, Äthoxy und dgl.), ein Halogenatom (z.B.
Fluor, Chlor, Brom und dgl.), einen Nitrorest, einen Arylrest (z.B. Phenyl, Tolyl, Xylyl und dgl.), einen substituierten Arylrest (z.B. Chlorphenyl, Nitrophenyl und dgl.), einen Ar-niedrigalkylrest (z.B. Benzyl, Phenäthyl und dgl.) oder dgl.
Der Ausdruck ein Rest eines Amins , für den Rs steht, umfasst einen Rest eines primären Amins (z.B. einen Rest eines primären aliphatischen Amins, einen Rest eines primären aromatischen Amins und dgl.) oder einen Rest eines sekundären Amins (z.B. einen Rest eines sekundären aliphatischen Amins, einen Rest eines sekundären aromatischen Amins, einen Rest eines sekundären cyclischen Amins und dgl.); geeignete Reste eines primären aromatischen Amins sind z.B. Niedrigalkylamino (z.B. Methylamino, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylamino (z.B. Cyclopentylamino, Cyclohexylamino und dgl.) und dgl.; geeignete REste eines primären aromatischen Amins sind z.B. Arylamino (z.B. Anilino und dgl.), Ar-niedrigalkylamino (z.B.
Benzylamino, Phenäthylamino und dgl.) und dgl.; geeignete Reste eines sekundären aliphatischen Amins sind z.B. Diniedrigalkylamino (z.B. Dimethylamino, Methyläthylamino, Diäthylamino, Dipropylamino, Dibutylamino und dgl.) und dgl.; geeignete Reste eines sekundären aromatischen Amins sind z.B. Diarylamino (z.B. Diphenylamino und dgl.), Bisar-niedrigalkylamino (z.B. Dibenzylamino, Diphenäthylamino und dgl.) und dgl.; und geeignete Reste eines sekundären cyclischen Amins sind z.B. Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, 4-Methylpiperazinyl und dgl.) und dgl.
Der hier verwendete Ausdruck Amin in dem Ausdruck der Rest eines Amins , für den Y steht, umfasst ein aliphatisches oder aromatisches oder heterocyclisches Amin, Aminobenzoesäure, Aminobenzolsulfonsäure, Pyrrol, ein substituiertes Pyrrol, Imidazol, Triazol, Tetrazol oder ein Salz davon.
Beispiele für geeignete aliphatische Amine sind Mono (oder Di-)niedrigalkylamin (z.B. Methylamin, Diäthylamin und dgl.) und dgl.; Beispiele für geeignete aromatische Amine sind Anilin, Toluidin, Nitroanilin, Nitrotoluidin, Naphthylamin und dgl.; Beispiele für geeignete heterocyclische Amine sind Pyrrolylamin und dgl.
Beispiele für geeignete substituierte Pyrrole sind Niedrigalkylpyrrol (z.B. Methylpyrrol, Äthylpyrrol und dgl.) und dgl.; und
Beispiele für geeignete Salze der Stickstoffwasserstoffsäure sind Metallsalze (z.B. Natrium-, Kaliumsalze und dgl.) und dgl.
Besonders geeignete Reste eines Amins sind die Arylaminoreste, z.B. der Anilinorest.
Beispiele von geeigneten Gruppen Z sind Säurereste, z.B.
Halogen (z.B. Chlor, Brom, Fluor), Acyloxy (z.B. Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy und dgl.) und dgl.
Der hier verwendete Ausdruck niedrig bzw. nieder steht für eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und der Ausdruck höher steht für eine Kohlenstoffkette mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, die verzweigt sein können oder einen cyclischen Ring enthalten können.
Die Ausgangsprodukte der Formel IV können durch Umsetzung der Verbindung II oder Verbindung III mit einer Verbindung HZ, in welcher Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Beispiele für geeignete aliphatische Amine sind Mono (oder Di-)niedrigalkylamin (z.B. Methylamin, Diäthylamin und dgl.) und dgl.; Beispiele für geeignete aromatische Amine sind Anilin, Toluidin, Nitroanilin, Nitrotoluidin, Naphthylamin und dgl.; Beispiele für geeignete heterocyclische Amine sind Pyrrolylamin und dgl.;
Beispiele für geeignete substituierte Pyrrole sind Niedrigalkylpyrrol (z.B. Methylpyrrol, Äthylpyrrol und dgl.) und dgl..
Das Verfahren wird in der Regel in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. Wasser, eines niederen Alkohols, Chloroform, Essigsäure, Methylenchlorid, Aceton, Acetonitril, Formamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder eines anderen Lösungsmittels, das auf die Reaktion keinen nachteiligen Einfluss ausübt, durchgeführt.
Wenn in der Umsetzung die Verbindung II als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Entfernungsmittels einer Thiolverbindung HR4, z.B. einer Lewis-Säure (z.B. Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Polyphosphorsäure, Aluminiumchlorid, Titanchlorid, Borfluorid und dgl.), Kupfer(II)-oxid, Silbernitrat, Silberfluorid, Silberoxid, Silbercarbonat, Quecksilber(II)-oxid, Quecksilber(II)-sulfat, Quecksilber(II)-acetat, Silberfluorborat, Silberperchlorat, Silberisocyanat und dgl., durchgeführt.
Wenn in der Reaktion die Verbindung m als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird das Verfahren vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Polyphosphorsäure, Aluminiumchlorid, Titanchlorid, Borfluorid und dgl., durchgeführt.
Wenn in der Reaktion die Verbindung IV, worin Z Halogen bedeutet, als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird das erfindungsgemässe Verfahren vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels, wie Silberfluorborat, Silberisocyanat, Silberperchlorat, Silberacetat und dgl., durchgeführt.
Wenn bei der Reaktion Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, wird das erfindungsgemässe Verfahren vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 7 durchgeführt, und wenn ein organisches Lösungsmittel, wie z.B. Formamid, verwendet wird, wird das erfindungsgemässe Verfahren vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen Base, z.B. eines Hydroxyds oder Carbonats oder Bicarbonats eines Alkalimetalls (z.B. Natrium, Kalium und dgl.), eines Erdalkalimetalls (z.B. Magnesium, Calcium und dgl.) und dgl. oder in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. Trialkylamin (z.B. Trimethylamin, Tri äthylamin und dgl.), Pyridin, a-Picolin, 1,8-Diazabicy clo[5,4,0]undecen-7, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, 1,4 Diazabicyclo[2,2,2]octan, einer quaternären Ammoniumhydroxidverbindung und dgl., durchgeführt.
Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Beschränkung und das erfindungsgemässe Verfahren kann in befriedigender Weise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch den Fall, dass die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in die freie Carboxygruppe während der Reaktion oder während der Nachbehandlung in dem erfindungsgemässen Verfahren umgewandelt wird.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch den Fall, dass die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in die freie Carboxygruppe während der Reaktion oder während der Nachbehandlung in dem erfindungsgemässen Verfahren umgewandelt wird.
Die Verbindung Ix kann in der Weise hergestellt werden, dass man aus der Verbindung VIII die Aminoschutzgrippe eliminiert. Diese Eliminierungsreaktion wird auf übliche Weise durchgeführt, beispielsweise nach einer Methode, bei der eine Säure oder Hydrazin verwendet wird, durch Reduktion und dgl. Diese Methoden können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden. Wenn die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, kann sie auch durch Behandlung mit einem Iminohalogenierungsmittel und anschliessend mit einem Iminoveresterungsmittel, erforderlichenfalls, danach durch Hydrolyse eliminert werden.
Die Eliminierungsreaktion mit der Säure ist eine der am häufigsten angewendeten Methoden für die Eliminierung von Schutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, substituiertem Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Trityl, substituiertem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem Cycloalkyliden und dgl. Eine geeignete Säure ist in diesem Falle eine Säure, die unter vermindertem Druck leicht abdestilliert werden kann und Beispiele für geeignete Säuren sind Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.
Die für die Reaktion geeignete Säure kann je nach der zu eliminierenden Schutzgruppe und je nach den anderen Umständen ausgewählt werden. Die Eliminierungsreaktion mit der Säure kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. eines hydrophilen organischen Lösungsmittels, von Wasser oder einer Mischung davon durchgeführt werden. Die Eliminierungsreaktion mit Hydrazin wird üblicherweise bei Phthaloyl angewendet. Die Reduktion wird im allgemeinen angewendet bei beispielsweise Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dgl.
Die für die Eliminierungsreaktion anwendbare Reduktionsmethode umfasst beispielsweise die Reduktion unter Verwendung eines Metalls (z.B. Zinn, Zink, Eisen und dgl.) oder einer Kombination aus einer Metallverbindung (z.B. Chrom(II)chlorid, Chrom(II)-acetat und dgl.) mit einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl.), und die Reduktion in Gegenwart eines Metallkatalaysators für die katalytische Reduktion. Zu Metallkatalysatoren für die katalytische Reduktion gehören z.B. Raney-Nickel, Platinoxid, Palladiumkohle und andere übliche Katalysatoren.
Die Schutzgruppe Trifluoracetyl kann in der Regel eliminiert werden durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart oder in Abwesenheit der Base und halogensubstituiertes Alkoxycarbonyl und 8-Chinolyloxycarbonyl werden in der Regel eliminiert durch Behandeln mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink und dgl. Wenn die Schutzgruppe Acyl ist, kann das Acyl eliminiert werden durch Umsetzung mit dem Iminohalogenierungsmittel und dann mit dem Iminoverätherungsmittel, worauf sich erforderlichenfalls eine Hydrolyse anschliesst. Beispiele für geeignete Iminohalogenierungsmittel sind Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dgl. Die Temperatur der Iminohalogenierungsreaktion ist in keiner Weise beschränkt und die Reaktion läuft bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen zufriedenstellend ab.
Beispiele für geeignete Iminoverähterungsmittel, mit denen das bei der Iminohalogenierungsreaktion erhaltene Produkt umgesetzt wird, sind z.B. Alkohole, wie ein Alkanol (z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol und dgl.) oder das entsprechende Alkanol mit einem oder mehreren Alkoxysubstituenten (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dgl.) an seinem Alkylrest und ein Metallalkylat, z.B. ein Alkalimetallalkylat (z.B. Natriumalkylat, Kaliumalkylat und dgl.) oder ein Erdalkalimetallalkylat (z.B. Calciumalkylat, Bariumalkylat und dgl.), das von dem Alkohol abgeleitet ist. Die Temperatur der Iminoverähterungsreaktion ist in keiner Weise beschränkt und die Reaktion läuft bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen in zufriedenstellender Weise ab. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wird erforderlichenfalls hydrolysiert.
Die Hydrolyse läuft zufriedenstellend ab, wenn man die Reaktionsmischung in Wasser oder eine Mischung aus Wasser und einem hydrophilen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol und dgl., giesst. Bei dieser Hydrolyse kann das Wasser eine Base, wie ein Alkalimetallbicarbonat, Trialkylamin und dgl., oder eine Säure, wie verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dgl., enthalten. Wenn die Schutzgruppe Acyl ist, kann das Acyl durch die oben erwähnte Hydrolyse oder durch eine andere übliche Hydrolyse eliminiert werden.
Die Reaktionstemperatur ist in keiner Weise beschränkt und kann je nach der Aminoschutzgruppe und der angewendeten Eliminierungsmethode ausgewählt werden, und die Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder schwachem Erwärmen, durchgeführt.
Die so erhaltene Verbindung IX kann erforderlichenfalls nach einer üblichen Methode in das gewünschte Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Die Verbindung X kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung IX oder eines Salzes davon mit einem Acylierungsmittel. Ein geeignetes Salz der Verbindung IX ist ein organisches Säuresalz (z.B. Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.) und ein anorganisches Säuresalz (z.B. ein Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat und dgl.) und dgl.
Beispiele für Acylierungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden können, sind eine aliphatische, aromatische und heterocyclische Carbonsäure und die entsprechende Sulfonsäure, Kohlensäureester, Carbaminsäure und Thiosäure und die reaktiven Derivate dieser Säuren. Beispiele für reaktive Derivate sind ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester, ein Isocyanat und ein Isothiocyanat und dgl.
und konkrete Beispiele sind ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure, Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Halogenwasser :stoffsäure (z.B. Säurechlorid), Schwefelsäure, Monoalkylcarbonat, einer aliphatischen Carbonsäure (z.B. Essigsäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure), einer aromatischen Carbonsäure (z.B. Benzoesäure), oder ein symmetrisches Säureanhydrid, ein Säureamid mit Pyrazol, Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol, ein Ester (z.B.
Cyanomethylester, Methoxymethylester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Methansulfonylphenyl ester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenyl thioester, p-Kresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranyl ester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester oder ein Ester N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid).
Die obigen reaktiven Derivate werden je nach Art der verwendeten Säure ausgewählt. Wenn bei der Acylierungsreaktion eine freie Säure verwendet wird, kann vorzugsweise ein Kondensationsmittel, wie N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid, N Cyclohexyl-N' -morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)-carbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N1-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dime- thylaminopropyl)carbodiimid, N,N1-Carbonyldi-(2-methylimi- dazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimid, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1 -Alkoxy- 1 -chloräthy- len, Trialkylphosphit, Äthylphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid,
Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz, das intramolekulare 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid-Salz, (Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorid, 2,2,4,4,6,6-Hexachlor-2,2,4,4,6,6-hexahydro- 1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorin oder ein gemischtes Kondensationsmittel, wie Triphenylphosphin und ein Tetrahalogenkohlenstoff (z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff und dgl.) oder ein Halogen (z. B. Chlor, Brom und dgl.) und dgl., zugegeben werden.
Ein Beispiel für eine Acylgruppe, die durch das oben angegebene Acylierungsmittel in die Aminogruppe eingeführt werden kann, ist beispielsweise eine dehydrolysierte Gruppe jeweils einer aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Carbonsäure und der entsprechenden Sulfonsäure, des entsprechenden Kohlensäureesters, der entsprechenden Carbaminsäure und Thiosäure und dgl. und eine speziellere Acylgruppe kann die gleiche Acylgruppe sein, wie sie oben bei der Erläuterung der Acylgruppen in der Acylaminogruppe für R1 angegeben ist.
Die Acylierungsreaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z.B. in Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, 'Chloroform, Methylenchlorid, Äthandichlorid, Tetrahydrofu uran, Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin und dgl., und es kann auch ein hydrophiles Lösungsmittel, wie oben erwähnt, in Form eines gemischten Lösungsmittels mit Wasser verwendet werden.
Die Acylierungsreaktion kann in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base (z.B. eines Alkalimetallbicarbonats und dgl.) und einer organischen Base :(z.B. Trialkylamin, N,N-Dialkylamin, N,N-Dialkylbenzylamin, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, 1 ,4-Diazabicy- clo[2,2,2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7- und dgl., durchgeführt werden. In der Reaktion kann als Lösungsmittel eine flüssige Base oder ein flüssiges Kondensationsmittel verwendet werden. Bezüglich der Temperatur besteht bei der erfindungsgemässen Reaktion keinerlei Beschränkung und sie kann unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Erfindung umfasst auch den Fall, dass die geschützte Carboxygruppe während der Reaktion oder Nachbehandlung in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in die freie Carboxygruppe umgewandelt wird.
Die Verbindung II kann in der Weise hergestellt werden, dass man die Verbindung XV mit einer Thiolverbindung oder einem Salz davon umsetzt. Beispiele für in der Reaktion verwendbare Thiolverbindungen sind substituiertes oder unsubstituiertes, aliphatisches Thiol, aromatisches Thiol oder heterocyclisches Thiol. Ein Beispiel für ein geeignetes aliphatisches Thiol ist ein niederes Alkanthiol (z. B. Methanthiol, Äthanthiol, Propanthiol, Isopropanthiol, Butanthiol, Isobutanthiol und dgl.), ein niederes Alkenthiol (z.B. 1-Isopropenthiol, 3 Butenthiol und dgl.) und dgl.
Beispiele für geeignete substituierte aliphatische Thiole sind Niedrigalkoxyniedrigalkanthiol (z.B. Methoxymethanthiol, Äthoxyäthanthiol und dgl.), Ar-niedrigalkanthiol (z.B. Phenylmethanthiol, Phenyläthanthiol, Xylylmethanthiol und dgl., Halogenphenylniedrigalkanthiol (z. B. 4-Chlorphenylmethanthiol, 4-Bromphenylmethanthiol und dgl.), Nitrophenylniedrigalkanthiol (z. B. 4-Nitrophenyläthanthiol und dgl.), Mono (oder Di-)niedrigalkoxyphenylniedrigalkanthiol (z.B. 4-Methoxyphenylmethanthiol, 2,4-Dimethoxyphenylmethanthiol und dgl.), Halogen- und Niedrigalkoxy-substituiertes Phenylniedrigalkanthiol (z. B. 2-Chlor-4-methoxyphenylmethanthiol und dgl.) und dgl.
Beispiele für geeignete aromatische Thiole sind Arenthiol (z.B. Benzolthiol, Xylolthiol, Toluolthiol, Naphthalinthiol und dgl.); Beispiele für geeignete substituierte aromatische Thiole sind Mono- (oder Di-)halogenbenzolthiol (z. B. Chlorbenzolthiol, Brombenzolthiol, Dichlorbenzolthiol und dgl.), Nitrobenzolthiol, Mono- (oder Di-)niedrigalkoxybenzolthiol (z.B.
Methoxybenzolthiol, Dimethoxybenzolthiol und dgl.), Halogen- und Nitro-substituiertes Benzolthiol (z.B. Chlornitrobenzolthiol und dgl.) und dgl.; geeignete heterocyclische Gruppen in dem heterocyclischen Thiol können mindestens ein Heteroatom, z.B. ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Schwefelatom und dgl. enthalten; geeignete heterocyclische Gruppen sind z.B. eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom (z.B.
Thiophen und dgl.), eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom (z.B. Furan und dgl.), eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen (z.B. Pyrrol, Pyridin, Imidazol, Triazol, Tetrazol und dgl.), eine gesättigte 3- bis
8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Stickstoffatomen (z.B. Pyrrolidin, Piperazin, Piperizin, Homopiperizin und dgl.), eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen (z.B. Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol und dgl.), eine ungesättigte 3-bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen (z.B. Oxazol, Oxadiazol, Oxatriazol und dgl.), eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische
Gruppe mit einem Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen (z.B.
Thiazol, Thiadiazol, Thiatriazol und dgl.), eine ungesät tigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe mit einem Sauer stoff- und Stickstoffatom (z.B. Benzoxazol und dgl.), eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe mit einem
Schwefel- und Stickstoffatom (z.B. Benzothiazol und dgl.); und zu geeigneten substituierten heterocyclischen Gruppen in dem substituierten heterocyclischen Thiol gehören z.B. die oben erwähnten heterocyclischen Gruppen, die mit 1 bis 6 geeigneten Substituenten, wie z.B. Niedrigalkyl (z.B. Methyl, Äthyl und dgl.), Niedrigalkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy und dgl.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom und dgl.), Nitro, Aryl (z.B. Phenyl, Tolyl, Xylyl und dgl.), substituiertem Aryl (z.B.
Chlorphenyl, Nitrophenyl und dgl.), Ar-niedrigalkyl (z.B.
Benzyl, Phenäthyl und dgl.) oder dgl., substituiert sind;
Geeignete Salze der Thiolverbindungen sind z.B. Metallsalze, wie Natrium-, Kaliumsalze und dgl.
Wenn die Verbindung XV, worin Z" Halogen bedeutet, in der Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Halogenentfernungsmittels, z.B. einer Base, durchgeführt. Wenn eine flüssige Thiolverbindung verwendet wird, kann die flüssige Thiolverbindung als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Aceton, Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Phosphatpuffer und dgl.
Unter Umständen kann die Verbindung II, worin R4 eine Gruppe der Formel
EMI9.1
bedeutet, die von der Verbindung XV, anders als die Thiolverbindung, abgeleitet ist, in der Reaktion auch erhalten werden kann. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine Beschränkung, und die Reaktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Verbindung XII kann hergestellt werden, indem man die Verbindung XI einer Carboxyschutzgruppen-Eliminierungsreaktion unterwirft Bei der Eliminierungsreaktion können alle üblichen Methoden angewendet werden, wie sie bei der Eliminierungsreaktion angewendet werden, sowie alle üblichen Methoden, wie sie bei der Eliminierungsreaktion für die geschützte Carboxygruppe angewendet werden, z.B. kann die Reduktion, die Hydrolyse und dgl., angewendet werden.
Wenn die geschützte Gruppe ein aktiver Ester, ein aktives Amid, ein Säurehalogenid oder ein Säureazid ist, können diese durch Hydrolyse eliminiert werden, wobei sie in der Regel unter milden Hydrolysebedingungen eliminiert werden, indem man sie beispielsweise mit Wasser in Kontakt bringt. Die Reduktion ist beispielsweise auf den 2-Jodäthylester, den 2,2,2-Trichloräthylester, den Benzylester und dgl. anwendbar.
Die Eliminierungsreaktion mit einer Säure kann für geschützte Gruppen, wie p-Methoxybenzylester, tert.-Butylester, tert. Pentylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethyloxybenzylester, 1-Cyclopropyläthylester und dgl., angewendet werden. Die Eliminierungsreaktion mit einem wasserfreien basischen Katalysator kann für Schutzgruppen, wie Äthinylester, 4-Hydroxy-3,5-di-(tert.butyl)benzylester und dgl., angewendet werden. Bei der Eliminierungsreaktion ist auch die Reduktion anwendbar,beispiels- weise die Reduktion durch Verwendung eines Metalls (z.B.
Zink, Zinkamalgam und dgl.) oder einer Chrom(II)-salzverbindung (z.B. Chrom(II)-chlorid, Chrom(II)-acetat und dgl.) und einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl.) und die Reduktion in Gegenwart eines Metallkatalysators.
Beispiele für Metallkatalysatoren für die katalytische Reduktion sind ein Platinkatalysator (z.B. Platindraht, Platinschwamm, Platimnoor, kolloidales Platin und dgl.), ein Palladiumkatalysator (z.B. Palladiumschwamm, Palladiummoor, Palladiumoxid, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladium auf Aktivkohle, Palladium auf Silikagel, kolloidales Palladium und dgl.), ein Nickelkatalysator (z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel und dgl.) und dgl. Beispiele für geeignete Säuren, die für die Eliminierungsreaktion verwendet werden können, sind Ameisensäure, Trihalogenessigsäure (z.B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dgl.), Chlorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, eine gemischte Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure und dgl.) und dgl.
Beispiele für geeignete wasserfreie basische Katalysatoren für die Eliminierungsreaktion sind z.B. Natriumthiophenphenolat, (CH3)2LiCu und dgl. Wenn die Schutzgruppe durch Behandlung mit Wasser oder einer flüssigen Säure in der Reaktion eliminiert wird, kann die erfindungsgemässe Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn in der Reaktion ein Lösungsmittel verwendet wird, kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z.B. Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform. Tetrahydrofuran, Aceton und dgl. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keinerlei spezielle Beschränkung und sie kann in geeigneter Weise, je nach verwendeter Ausgangsverbindung und je nach in der Praxis angewendeter Eliminierungsmethode, ausgewählt werden.
Unter Umständen kann eine geschützte Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe, die in der Ausgangsverbindung enthalten ist, bei der Reaktion oder Nachbehandlung in eine Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe umgewandelt werden. Die so erhaltene Verbindung XII kann erforderlichenfalls in das gewünschte Salz eines Metalls (z.B. Natrium, Kalium und dgl.) oder einer organischen Base umgewandelt werden.
Zum besseren Verständnis der in den folgenden Beispielen verwendeten chemischen Nomenklatur werden hier das Ausgangsprodukt und das Endprodukt von Beispiel 1-1 mit anderen systematischen Namen erwähnt: 4-(Benzothiazol-2-yl-dithio)-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-- a-(1-propen-2-yl)-1-azetidinessigsäure-(2,2,2-trichloräthyl)- ester oder auch 2-[4-(Benzothiazol-2-yl-dithio)-2-oxo-3-(2-phenoxyaceta- mido)-1 -azetidinylj-3-methylen-buttersäure-(2,2,2-trichlor- äthyl)ester (Ausgangsprodukt) bzw.
2-Chlormethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-penam-3 - carbonsäure-(2,2,2-trichloräthyl)ester (Endprodukt).
I. Herstellung der Ausgangsprodukte
Beispiel 1-1
0,65 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-
4-(benzothiazol-2-yl)dithio- a-isopropenyl-1-azetidinacetat wurden in 15 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wurden
0,16 g Kupfer(II)-chlorid zugegeben, und dann wurde die
Mischung 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die
Niederschläge wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend über Magnesiumsul fat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und man erhielt 0,56 g öliges 2,2 ,2-Trichloräthyl-2-chlormethyl-2 methyl-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat.
Infrarotabsorptionsspektrum (Film): 3350, 1785, 1760,
1685 cm-t.
Beispiel 1-2
0,63 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-oxo-3-(2-phenylacetamido)-4- (benzothiazoi-2-yl)dithio-a-isopropenyl- -azetidinacetat wurden in 15 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wurden
0,16 g Kupfer(II)-chlorid zugegeben und dann wurde die
Mischung 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Die durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Kristalle wurden mit Äther gewaschen, und man erhielt 0,45 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-chlormethyl-2-methyl-6- (2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat, F. 108-1090C.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol): 3300, 1785, 1763, 1656 cm-1.
Beispiel 1-3
0,63 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-oxo-3-(2-phenylacetamido)-4- (benzothiazol-2-yl)dithio-a-isopropenyl-1-azetidinacetat wurden in 12 ml Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,44 g Quecksilber(II)-chlorid zugegeben, und dann wurde die Mischung 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurden die Niederschläge abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.
Der dabei erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel gereinigt, und man erhielt 190 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-chlormethyl-2- methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat in Form von farblosen Nadeln, F. 104-1050C, aus der dritten und vierten Fraktion, wobei die einzelnen Fraktionen jeweils in 50 ml entnommen wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol): 3300, 1785, 1763, 1656 cm-1.
Beispiel 1-4
Zu einer Lösung von 0,12 g Methyl-2-oxo-3-(2-phenoxy acetamido)-4-anilinothio-a-isopropenyl-1-azetidinacetat in 5 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden 0,8 ml 5 %iger methanolischer Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Mischung wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Methylenchlorid unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert.
Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und man erhielt 0,085 g öliges Methyl-2-chlormethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacet amido)-penam-3-carboxylat.
Infrarotabsorptionsspektrum (Chloroform): 3400, 1790, 1760, 1680 cm-'.
Beispiel 1-5
Bei Verwendung von 0,43 g Methyl-2-oxo-3-(2-phenoxy acetamido)-4-propylaminothio-a-isopropenyl- 1 -azetidinacetat in dem in Beispiel 1-4 beschriebenen Verfahren erhielt man
0,36 g öliges Methyl-2-chlormethyl-2-methyl-6-(2-phenoxy acetamido)penam-3-carboxylat.
Nach den gleichen Verfahren wie in diesem Beispiel wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: (1) 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenyl- acetamido)penam-3-carboxylat, F. 90-93"C (Zers.), (2) 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-[N-(2,2,2- trichloräthoxy)carbonylphenylglycyl] aminopenam-3 -car- boxylat (Pulver), (3) 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phen- oxyacetamido)penam-3-carboxylat (harzartig), (4) 1-Cyclopropyläthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenyl- acetamido)penam-3-carboxylat (Öl), (5) 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-[2-(sydnon-
3-yl)-acetamido]penam-3-carboxylat (amorph), (6) 2,2,
2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-[2-(4-hydr- oxyphenyl)-2-(1-cyclopropyläthoxy)carbonyl-aminoacet- amido]penam-3-carboxylat (Pulver), (7) 2,2, 2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6- [2-(2-thie- nyl)-acetamidolpenam-3-carboxylat (Öl), (8) 3,5-Di-tert. - butyl-4-hydroxybenzyl-2-brommethyl-2-meth yl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat (weisses kristallines Pulver), (9) 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-[N-(1 cyclopropyläthoxy)carbonylphenylglycyl]aminopenam-3 carboxylat (F. 130-135"C), (10) 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-cyano- acetamido)penam-3 -carboxylat (amorph).
II. Beispiele des Verfahrens
Beispiel 2-1
Eine Mischung aus 1,08 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-bromme- thyl-2-methyl-6-(2-phenylacctamido)penam-3-carboxylat,
0,26 g Natriumazid, 20 ml Aceton und 4 ml Wasser wurde 4
Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfer nen des Acetons unter vermindertem Druck wurde der Rück stand mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und ausserdem mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck ab destilliert und zu dem Rückstand wurde eine geringe Menge Äther zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat abdestilliert.
Der kristalline Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, und man erhielt 150 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-azidomethyl-2methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat. Diese Substanz wurde durch Zugabe einer geringen Menge einer Mischung aus Äther und Petroläther kristallisiert und die Kristalle wurden aus Äther umkristallisiert unter Bildung der reinen Verbindung, F. 105106CC.
Analyse für ClsHlsNsO4SCl3
C H N S Cl berechnet: 42,66 3,58 13,82 6,33 20,99 gefunden: 42,66 3,40 13,69 6,79 20,74
Beispiel 2-2
1,10 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2- phenylacetamido)penam-3-carboxylat wurden in 15 ml Methy lenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,28 g Anilin unter
Kühlen bei - 10 C zugegeben, und dann wurden 0,43 g Silber fluorborat zugegeben, danach wurde die Mischung 2 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reak tionsmischung mit einer verdünnten wässrigen Phosphorsäure lösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel ab destilliert Der
Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel (20 g) unterworfen und mit Chloroform eluiert.
Das Eluat wurde in Fraktionen zu jeweils etwa 20 ml aufgeteilt. Die zweite bis siebte Fraktion wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 0,84 g 2,2,2-Trichlor äthyl-2-anilinomethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam- 3-carboxylat erhielt, F. 148-1490C.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl3): 3400, 1780, 1765,
1680 cm-l.
Beispiel 2-3
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2-2 erhielt man bei Verwendung von 0,88 g 2-Brommethyl-2-methyl-6 (2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat, 0,28 g Anilin, 0,43 g Silberfluorborat und 15 ml Methylenchlorid 0,41 g öliges Methyl-2-anilinomethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat aus der dritten bis siebten Fraktion.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl3): 3410, 1785, 1748, 1690 cm-l.
Nach demselben Verfahren wurde hergestellt:
EMI11.1
<tb> No. <SEP> Rt <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Y <SEP> Eigenschaften
<tb> <SEP> des <SEP> Produkts
<tb> 1 <SEP> o:-i2 <SEP> OONu <SEP> -COOH <SEP> CH3 <SEP> -Nt <SEP> j <SEP> F. <SEP> 1200C
<tb> Nach der Reaktion IX # X wurden die folgenden - Verbindungen hergestellt:
EMI11.2
EMI11.3
<tb> <SEP> Nr. <SEP> R2" <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> y <SEP> X <SEP> Eigenschaften <SEP> des <SEP> Produkts
<tb> 1 <SEP> $%¸\o2oo:- <SEP> -COOCH2CCl3 <SEP> -CH3 <SEP> CON <SEP> - <SEP> F.
<SEP> 105-1060C
<tb> <SEP> -COOCH2 <SEP> CCI3 <SEP> -CH3 <SEP> -N3 <SEP> -S- <SEP> F.105-106"C
<tb> 2 <SEP> O- CU2C NH- <SEP> -COOCH3 <SEP> -CHt <SEP> -NH <SEP> IR-Absorptionsspektrum <SEP> (CHCl3)
<tb> <SEP> - <SEP> - <SEP> 3410, <SEP> 1785, <SEP> 1748, <SEP> 1690 <SEP> Cm-1
<tb> 3 <SEP> OH2CONH- <SEP> -COOCH2CC13 <SEP> -CH3 <SEP> -NH- <SEP> - <SEP> F. <SEP> 141490C
<tb> 4 <SEP> )OH2OONH <SEP> -COOH <SEP> -CHt <SEP> - <SEP> F. <SEP> 1200C
<tb>
Beispiel 3-1
1,0 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-anilinomethyl-2-methyl-6-(2- phenylacetamido)penam-3-carboxylat wurde in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,5 ml Essigsäure und dann Zinkpulver unter Kühlen bei - 15 C zugegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde das Zinkpulver abfiltriert und das Filtrat wurde in Äthylacetat gegossen.
Die Lösung wurde 4mal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde in einer geringen Menge Methanol gelöst und dann durch Zugabe von Wasser zu der Lösung pulverisiert. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und man erhielt 0,50 g 2-Anili nomethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3 -carbon- säure, F. 1200C.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol): 3400, 1780, 1745 cm-1.
AnalysefürC22H2304N3S- 1/2H20
C H N berechnet: 60,81 5,56 9,67 gefunden: 60,49 5,40 9,44
The invention relates to a process for the production of new penam derivatives which have an antibacterial effect.
The process according to the invention, the synthesis of the starting products and any additional reactions that can be carried out with the process products obtained can be represented by the following reaction scheme:
EMI1.1
EMI2.1
where R1 is an amino or substituted amino group, R2 is a carboxy or a protected carboxy group, R3 is a lower alkyl group, R4 is the residue of a thiol compound HR4, R5 is an amino group or the residue of an amine, Y is the residue of an amine or the azido residue, R11 is a protected one Amino group, R111 an acylamino group, R21 a protected carboxy group and Z "denotes the remainder of an acid.
The process according to the invention is characterized in that a compound of the general formula:
EMI2.2
or a compound of the general formula:
EMI2.3
in which Rl, R2 and R3 have the above meanings and Z is a group which can be split off to form the compound HZ, is reacted with an amine or with hydrazoic acid or a salt thereof.
The compounds of the formula II can be prepared by reacting the corresponding 2-methyl-2-lower alkyl-6-substituted penam-3-carboxylic acid-1-oxide compound with the corresponding thiol compound and the compounds of the formula III used as starting compounds can be prepared by reacting the corresponding compounds of the formula II with ammonia or the corresponding amine.
As used herein, a substituted amino group represented by R1 means appropriately substituted amino groups, including:
Appropriately substituted amino groups, e.g. a hydrazino, mono (or di) lower alkylamino, mono (or di) lower alkenylamino, lower alkylideneamino, amine lower alkylideneamino, acylamino and amino group substituted by amino protecting groups other than the acyl groups; suitable lower alkyl groups in the mono- (or di) lower alkylamino radical are e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like;
Suitable lower alkenyl groups in the mono- (or di) lower alkenylamino radical are e.g.
Allyl, 2-butenyl, and the like; suitable lower alkylidene groups in the lower alkylideneamino radical are e.g. Ethylidene, propylidene, butylidene and the like; suitable Ar-lower alkylidene groups in the Ar-lower alkylidene radical are benzylidene, phenethylidene and the like; suitable acyl groups in the acylamino residue are e.g.
Carbamoyl, aliphatic acyl groups and acyl groups containing an aromatic or heterocyclic ring; suitable aliphatic acyl groups are e.g. saturated or unsaturated lower or higher alkanoyl groups which may be branched or which may contain a cyclic ring, e.g. lower or higher aliphatic acyl groups, such as lower alkanoyl (e.g. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl and the like.), higher alkanoyl (e.g. octanoyl, lauroyl, palmitoyl and the like), lower Alkenoyl (e.g. acryloyl, crotonoyl and the like), lower alkinoyl (e.g. propinoyl and the like), lower or higher cycloalkane carbonyl (e.g. cyclopentane carbonyl, cyclohexane carbonyl, cycloheptane carbonyl and the like.), Lower or higher cycloalkyl lower alkanoyl (e.g.
Cyclopentylacetyl, cyclohexylacetyl, cycloheptylacetyl, cyclohexylpropionyl, cycloheptylpropionyl and the like), lower or higher cycloalkadiene carbonyl (e.g. dihydrobenzoyl and the like), lower or higher cycloalkadienyl and the like. which contain an oxygen or sulfur atom, e.g. lower alkoxy-lower alkanoyl (e.g. methoxyacetyl, ethoxyacetyl, methoxypropionyl and the like), lower alkylthio-lower alkanoyl (e.g. methylthioacetyl, ethylthioacetyl, methylthiopropionyl and the like), lower alkenylthio-lower alkanoyl (e.g.
Allylthioacetyl, Allyltbiopropionyl and the like.), Lower or higher Cycloalkylthioniedrigalkanoyl (eg Cydopentylthioacetyl, Cyclohexylthiopropionyl, Cycloheptylthioacetyl and the like.), Lower or higher Cycloalkoxyniedrigalkanoyl (eg Cyclopentyloxyacetyl, Cyclohexyloxypropionyl and the like.), Lower or higher Cycloalkandienyloxyniedrigalkanoyl (eg Dihydrophenoxyacetyl, Dihydrophenoxypropionyl and the like. ), lower or higher cycloalkandienylthio-lower alkanoyl (e.g.
Dihydrophenylthioacetyl, dihydrophenylthiopropionyl and the like), lower alkoxycarbonyl (e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like), lower or higher cycloalkyloxy (e.g.
Cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cycloheptyloxycarbonyl and the like), lower or higher cycloalkanedienyloxycarbonyl (e.g. dihydrophenoxycarbonyl and the like); suitable acyl groups forming an aromatic ring, e.g.
Benzene, naphthalene and the like are e.g. Arylcarbamoyl (e.g. phenylcarbamoyl and the like), aryloyl (e.g. benzoyl, toluoyl, naphthoyl, a-methylnaphthoyl, phthaloyl, benzenesulfonyl, tetrahydronaphthoyl, indanecarbonyl and the like), arnlower alkanoyl, phenylethyl acetyl, phenylproputyyl, xyethyl acetyl, phenylpropionyl, xylacetylacetyl, phenyl propionyl, xylacetylacetyl, phenylpropionyl, xyloxy acetyl, phenylpropionyl, xyloxy acetyl, toluoyl, naphthylacetyl, , Indanylacetyl and the like.) And the carbon atom in the alkyl radical of the Ar-lower alkanoyl group can be replaced by an oxygen or sulfur atom or a carbonyl group, such as in aryloxy lower alkanoyl (e.g.
Phenoxyacetyl, phenoxypropionyl, phenoxybutyryl, xylyloxyacetyl and the like), aryloxycarbonyl (e.g. phenoxycarbonyl, xylyloxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl, indan-yloxycarbonyl and the like), ar-lower alkoxycarbonyl (e.g. lower alkoxycarbonyl (e.g. benzyloxycarbonyl, arylethylo.
Phenylthioacetyl, phenylthiopropionyl and the like), arylglyoxyloyl (e.g. phenylglyoxyloyl and the like) and the like; suitable acyl groups containing a heterocyclic ring are e.g. heterocyclic carbonyl or heterocyclic lower alkanoyl; the heterocyclic ring in the heterocyclic carbonyl or in the heterocyclic lower alkanoyl can be saturated or unsaturated, monocyclic or polycyclic, and it can be at least one heteroatom, e.g. an oxygen, sulfur, nitrogen atom or the like., e.g. an unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic ring containing a sulfur atom (e.g. thienyl and the like), an unsaturated, condensed, heterocyclic ring containing a sulfur atom (e.g. benzothienyl and the like), an unsaturated 3 to 8- membered heteromonocyclic ring containing one oxygen atom (e.g.
Furyl, 2 (or 4 -) - pyranyl, 5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl and the like), an unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms (e.g. pyrrolyl, 2- (or 3) H-pyrrolyl, 2- (or 3-) pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1H-tetrazolyl, 2H tetrazolyl and the like), a saturated 3- to 8-membered heteromonocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms (e.g.
Pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperadinyl and the like), an unsaturated, condensed, heterocyclic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms (e.g. indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, 1- (or 2-) H indazolyl, 1- (or 2-) H-benzotriazolyl and the like), an unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic ring containing one oxygen atom and 1 to 3 nitrogen atoms (e.g. oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl and the like), a saturated 3 - Up to 8-membered heteromonocyclic ring, which contains 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 2 nitrogen atoms (e.g. sydnonyl and the like.), an unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic ring, which contains one sulfur atom and 1 to 3 nitrogen atoms (e.g.
Thiazolyl, thiadiazolyl and the like), an unsaturated condensed heterocyclic ring containing one oxygen atom and 1 to 2 nitrogen atoms (e.g. benzoxazolyl, benzoxadiazolyl and the like), an unsaturated condensed, heterocyclic ring containing one sulfur atom and 1 to 2 nitrogen atoms ( e.g.
Benzothiazolyl, benzothiadiazolyl and the like) and the like; the carbon atom in the lower alkyl radical in the heterocyclic lower alkanoyl can be replaced by an oxygen or sulfur atom, e.g. in the heterocyclic lower alkoxycarbonyl, in the heterocyclic oxycarbonyl, in the heterocyclic oxy-lower alkanoyl and in the heterocyclic thio-lower alkanoyl; the carbamoyl group, the aliphatic acyl groups and the acyl groups containing an aromatic or heterocyclic ring may have 1 to 10 suitable substituents, e.g. Lower alkyl (e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl and the like), lower alkenyl (e.g. 1-propenyl, allyl and the like), lower or higher cycloalkyl (e.g. cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like), lower alkoxy (e.g. methoxy , Ethoxy, propoxy, isopropoxy and the like.), Lower alkylthio (e.g.
Methylthio, ethylthio and the like), aryl (e.g.
Phenyl, xylyl, tolyl, indanyl and the like), Ar-lower alkyl (e.g.
Benzyl, phenethyl and the like), halogen (e.g. chlorine, bromine, fluorine and the like), halophenyl (e.g. chlorophenyl, bromophenyl and the like), halophenoxy (e.g. chlorophenoxy, bromophenoxy and the like), cyano, lower alkylsulfinyl (e.g. methylsulfinyl, Ethylsulphinyl and the like), lower alkanesulphonyl (e.g. methanesulphonyl, ethanesulphonyl and the like), lower alkoxycarbonyl-lower alkoxy (e.g. methoxycarbonylmethoxy, ethoxycarbonylethoxy, 1 cyclopropylethoxycarbonylmethoxy, tert.-butoxycarbonylmethoxy, tert-butoxycarbonylmethoxy, tert-butoxycarbonylmethoxy, tert-butoxycarbonylmethoxy, tert-butoxycarbonylmethoxy, tert-butoxycarbonylmethoxy, tert.-butoxycarbonylmethoxy, tert.-butoxycarbonylmethoxy, nitro, azido, mercapto, azo, carboxy, azo, carboxy, sulfonyl and the like.), Hydroxyamino, mono- (or di-) alkylamino (e.g. mono- (or di-) methylamino, mono- (or di) ethylamino, mono- (or di-) propylamino, mono- (or di (isopropylamino, and the like);
When the acyl group is a functional group, e.g.
has an amino, hydroxy, mercapto, carboxy group and the like, the functional group can be protected by an appropriate protecting group; suitable protecting groups for the amino group are e.g. all common protecting groups, e.g.
the acyl groups or groups other than the acyl groups, such as trityl, 2-nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio, 2-hydroxybenzylidene, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidene, 2-hydroxy-1-naphthylmethylene, 3-hydroxy-4-pyridylmethylene, 1-methoxycarbonyl-2-propylidene,
1-ethoxycarbonyl-2-propylidene, 3-ethoxycarbonyl-2-butylidene, 1-acetyl-2-propylidene,
1 -Benzoyl-2-propylidene, 1- [N- (2-methoxyphenyl) carbamoyl] -2-propylidene, 1- [N- (4-methoxyphenyl) carbamoyl] -2-propylidene, 2-ethoxycarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene, 2-acetylcyclohexylidene,
3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexylidene (among these, the 1-methoxycarbonyl-2-propylidene and 2-ethoxycarbonylcyclohexylidene radicals are representative of 1-methoxycarbonyl-1-propen-2-yl and 2-ethoxycarbonyl-1 - cyclohexenyl radical), mono- or disilyl and the like; suitable protecting groups for hydroxyl or mercapto groups are all customary protecting groups for hydroxyl or mercapto groups, e.g. the acyl groups or groups other than the acyl groups, e.g. Benzyl, trityl, methoxymethyl, 2-nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio, and the like;
Suitable protecting groups for the carboxy group are any of the usual protecting groups used to protect a carboxy group, e.g. Lower alkyl esters (e.g.
Methyl ester, ethyl ester, propyl ester, butyl ester, 1-cyclopropylethyl ester, tert-butyl ester and the like.), Mono- (or di- or tri) halo-lower alkyl esters (eg chloromethyl ester, 2,2,2-trichloroethyl ester, 3,3-dibromopropyl ester and the like), aryl esters (for example phenyl esters, nitrophenyl esters, indanyl esters and the like), Ar-lower alkyl esters (for example benzyl esters, diphenyl methyl esters, triphenyl methyl esters, p-nitrobenzyl esters, p-bromobenzyl esters and the like), tri-lower alkylsilyl esters (eg trimethylsilyl, triethylsilyl esters and triethylsilyl esters). ) and the like; the amino-protecting group other than an acyl group mentioned in the substituted amino group is the same as that mentioned as the protecting group for the amino residue in the acyl group; particularly suitable acyl groups are as follows: 1. Lower alkoxycarbonyl (e.g.
B. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.), 2. Lower alkylthio-lower alkanoyl (e.g. 2-methylthioacetyl, 2 ethylthioacetyl, 3-methylthiopropionyl and the like.), 3. Lower methylthiopropionyl and the like. Allylthioacetyl, 3-allylthiopropionyl and the like), 4. cyano-lower alkanoyl (e.g. 2-cyanoacetyl, 3-cyanopropionyl, 4-cyanobutyryl and the like), 5. phenyl-lower alkanoyl (e.g. 2-phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, 4-phenylbutyryl.) , 6. Phenoxy-lower alkanoyl (e.g. 2-phenoxyacetyl, 3-phenoxypropionyl, 4-phenoxybutyryl and the like), 7. Phenylcarbamoyl, 8. Phenylglyoxyloyl, 9. Phenylthiocarbonyl, 10.
Phenyl- and amino-substituted lower alkanoyl (e.g.
Phenylglycyl, 3-amino-3-phenylpropionyl and the like), 11. Phenyl- and hydroxy-substituted lower alkanoyl (e.g.
2-Hydroxy-2-phenylacetyl, 2-hydroxy-3-phenylpropionyl and the like.), 12. Phenyl- and Nedrigalkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (e.g. N-methoxycarbonylphenylglycyl, N-ethoxycarbonylphenylglycyl, N- (1-cyclopropyl-tertiaryylethoxy) -Butoxycarbonylphenylglycyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino-3-phenylpropiony and the like), 13. Phenyl- and trihalo-lower alkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (e.g. N-trichloroethoxycarbonylethoxy), N-trichloroethoxycarbonylphenylglycyl, 3oxglycarbonyl-trichloro-carbonylphenylglycyl, 3oxgycarbonyl-trichloro-phenylglycyl, 3oxgycarbonyl-tricho-carbonylphenylglycyl, 3oxgycarbonyl-tricho-carbonylphenylglycyl, 3oxgycarbonyl-trichloro-phenylglycyl. 14. Phenyl- and lower alkanoyloxy-substituted lower alkanoyl, (for example 2-formyloxy-2-phenylacetyl, 2-acetoxy-2-phenylacetyl, 3-propionyloxy-3-phenylpropionyl and the like), 15.
Phenyl- and semicarbazone-substituted lower alkanoyl (e.g. 2-phenyl-2-semicarbazonacctyl, 2-semicarbazon-3-phenylpropionyl and the like), 16. Halophenylthiocarbamoyl (e.g. 2- (or 3- or 4-) chlorophenylthiocarbamoyl, 2- (or 3- or 4-) chlorophenylthiocarbamoyl, 2- (or 3- or 4-) bromophenylthiocarbamoyl and the like), 17. phthaloyl, 18. lower alkanoylaminobenzenesulfonyl (e.g. 2- (or 3- or 4-) acetamidobenzenesulfonyl, 2- (or 3 - or 4-) Propionamidobenzenesulfonyl and the like), 19. Phenyl- and halophenoxy-substituted lower alkanoyl (e.g. 2-phenyl-2- [2- (or 3- or 4-) chlorophenoxylacetyl, 2-phenyl-2- [2- (or 3- or 4-) bromophenoxy] acetyl and the like), 20.
Halophenyl-lower alkanoyl (e.g. 2- [2- (or 3- or 4-) chlorophenyl] acetyl, 2- [2- (or 3- or 4-) bromophenyl] acetyl, 3- [2- (or 3- or 4- ( Chlorophenyl] propionyl and the like), 21. Phenyl-lower alkoxycarbonyl (e.g. benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like), 22. Hydroxyphenyl- and amino-substituted lower alkanoyl (e.g. 2-amino-2- [2- (or 3- or 4-) hydroxyphenyl ] acetyl, 2-amino-3- [2- (or 3- or 4-) hydroxyphenyl] propionyl, and the like), 23.
Hydroxyphenyl- and lower alkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (e.g. 2-methoxycarbonylamino-2- [2- (or 3- or 4-) hydroxyphenyl] acetyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino-2- [2- (or 3 or 4-) -hydroxyphenyl] acetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-2- [2- (or 3- or 4-) hydroxyphenyl] acetyl and the like),
24.
Phenyl- and sulfo-substituted lower alkanoyl (e.g. 2-phenyl-2-sulfoacetyl, 3-phenyl-3-sulfopropionyl and the like),
25. Lower alkoxyphenyl and amino substituted
Lower alkanoyl (e.g. 2-amino-2- [2- (or 3- or 4- (methoxyphenylacetyl,
2-amino-3- [2- (or 3- or 4-) methoxyphenyl] acetyl and the like),
26. Lower alkoxyphenyl and lower alkoxycarbonyl amino substituted lower alkanoyl (e.g.
2-methoxy carbonylamino-2- [2- (or 3- or 4-) methoxyphenyl] acetyl,
2- (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino-2 [2- (or 3- or 4-) methoxyphenyl] acetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-2- [2- [or 3- or 4-) methoxyphenyl] acetyl, and the like .),
27. Lower alkylthiophenyl- and amino-substituted lower alkanoyl (e.g. 2-amino-2- [2 (or 3- or LF-) methylthiophenyl acetyl,
2-Amino-3- [2- (or 3- or 4-) ethylthiophenyl] propionyl and dg.),
28. Lower alkylthiophenyl and lower alkoxycarbonyl amino substituted lower alkanoyl (e.g.
2-methoxycarbonylamino-2- [2- (or 3- or 4-) methylthiophenyl] acetyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino-2- [2- (or 3 or 4-) methylthiophenyl] acetyl, 2-tert.- Butoxycarbonylamino-2- [2- (or 3- or 4-) methylthiophenyl] acetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-3- [2- (or 3 or 4-) ethylthiophenyl] propionyl and the like), 29. Lower alkylsulfinylphenyl - and amino-substituted lower alkanoyl (eg 2-amino-2- [2- (or 3- or 4-) methyl sulfinylphenyl] acetyl, 2-amino-3- [2- (or 3- or 4-) ethylsulfinylphenyl] propionyl and the like),
30th
Lower alkylsulfinylphenyl- and lower alkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (e.g. 2-methoxycarbonyllamino-2- [2- (or 3- or 4-) methylsulfinylphenyl] acetyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino-3- [2- (or 3- or 4) ethylsulfinylphenyl] propionyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-2- [2- (or 3- or 4-) methylsulfinylphenyl] acetyl and the like), 31. lower alkoxycarbonyl-lower alkoxyphenyl- and amino-substituted lower alkanoyl (e.g. 2-amino-2 - [2- (or 3 or 4-) methoxycarbonylmethoxyphenyl] acetyl, 2-amino-3- [2- (or 3- or 4-) propoxycarbonylmethoxyphenyl] propionyl, 2-amino-2- [2- (or 3- or 4 -) tert-v-butoxycarbonylmethoxyphenyl] acetyl and the like), 32.
Lower alkoxycarbonyl lower alkoxyphenyl and lower alkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (e.g. 2 methoxycarbonylamino-2- [2- (or 3- or 4-) methoxycarbonylmethoxyphenyl] acetyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carbonyl-3- [2- (or 3- or 4-) ) ethoxycarbonylmethoxyphenyl] propionylbutoxycarbonylmethoxyphenyl] acetyl and the like), 33. phenyl- and thiadiazolylthio-lower alkanoylamino-substituted lower alkanoyl (eg N- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thioacetylphenylglycyl, 2- [2- (1,3,4 Thiadiazol-2-yl) thiopropionyl] amino-3-phenylpropionyl and the like), 34. Phenyl- and indan-yloxycarbonyl-substituted lower alkanoyl (eg 2-phenyl-2-indanoyloxycarbonylacetyl, 3-phenyl-2-indanoyloxycarbonylpropionyl and the like. ), 35.
Dihydrophenyl- and amino-substituted lower alkanoyl (e.g. 2-amino-2- (2,5-dihydrophenyl) acetyl, 2-amino-3- (2,5-dihydrophenyl) propionyl and the like), 36.Dihydrophenyl and lower alkoxycarbonylamino substituted lower alkanoyl (e.g. 2-methoxycarbonylamino-2 (2,5-dihydrophenyl) acetyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino-2- (2,5-dihydrophenyl) acetyl, 2-tert.-butoxycarbonylamino-2- (2 , 5-dihydrophenyl) acetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-3- (2,5-dihydrophenyl) propionyl and the like), 37. 3-halophenyl-5-lower alkylisoxazol-4-ylcarbonyl (e.g.
3- [2- (or 3- or 4-) chlorophenyl] -5-methylisoxazol-4-ylcarbonyl, 3- [2- (or 3- or 4-) bromophenyl] -5-ethylisoxazol-4-ylcarbonyl and the like), 38. Thienyl lower alkanoyl (e.g. 2- (2-thienyl) acetyl, 3- (2 thienyl) propionyl and the like), 39. Thienyl- and amino-substituted lower alkanoyl (e.g.
2-Amino-2- (2-thienyl) acetyl, 2-amino-3- (2-thienyl) propionyl and the like), 40. Thienyl- and lower alkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (e.g. 2-methoxycarbonylamino-2 ( 2-thienyl-) acetyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino-2- (2-thienyl) acetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-2- (2-thienyl) acetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-3 - (2-thienyl) propionyl and the like), 41. Tetrazolyl-lower alkanoyl) e.g. 2- (1H-Tetrazol-1-yl) acetyl, 3- (1H-Tetrazol-1-yl) propionyl, 4- (1H-Tetrazol-1-yl) butyryl and the like), 42. Thiadiazolyl-lower alkanoyl (e.g. 2- (1,2,5-thiadiazol-3-yl) acetyl, 2- (1, 3,4-thiadiazol-2-yl) acetyl, 3- (1,2,5-thiadiazol-3-yl) propionyl and the like .), 43.
Thiadiazolylthio-lower alkanoyl (e.g. 2- (1,3,4-thiadiazol2-ylthio) acetyl, 2- (1,2,5-thiadiazol-3-ylthio) acetyl, 3- (1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) propionyl and the like), 44. Halobenzotriazolyl-lower alkanoyl (e.g. 2- [4- (or 5 or 6- or 7-) chloro-1H-benzotriazol-1-yljacetyl, 2- [4- (or 5- or 6- or 7-) Bromo-1H-benzotriazol-1-yl] acetyl, 3- [4- (or 5- or 6- or 7-) fluoro-2H-benzotriazol-2-yl] propionyl and the like), 45. Lower alkylthiadiazolyloxy-lower alkanoyl (e.g. 2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxyd) acetyl, 2- (4-methyl-1, 2,5-thiadiazol-3-yloxy) acetyl, 2- (5-ethyl-1, 3,4-thiadiazol-2-yloxy) propionyl and the like), 46.
Dihydropyranyl- and amino-substituted lower alkanoyl (e.g. 2-amino-2- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) acetyl, 2-amino-3- (5,6-dihydro-2H-pyran-3 -yl) propionyl and the like), 47. Dihydropyranyl- and lower alkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (e.g. 2-methoxycarbonylamino-2 (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) acetyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino -2- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) acetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-2- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) acetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino -3 - (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) propionyl and the like) and 48. sydnonyl-lower alkanoyl (e.g. 2- (sydnon-3-yl) acetyl, 3- (sydnon-3-yl) propionyl and the like).
The term a protected amino group represented by R1 'includes acylamino and amino groups which are substituted by amino protecting groups other than the acyl groups discussed above. The term acylamino group, for which R1 stands, includes the acylamino groups given above.
The term protected carboxy group represented by R2 and R21 includes an ester, an acid amide, an acid anhydride, a salt and the like; suitable esters are e.g. the silyl esters, aliphatic esters and esters containing an aromatic or heterocyclic ring: suitable silyl esters are e.g. Tri-lower alkylsilyl esters (e.g.
Trimethylsilyl, triethylsilyl esters and the like) and the like; suitable aliphatic esters are saturated or unsaturated, lower or higher alkyl esters, which can be branched or which can contain a cyclic ring, such as.
lower or higher aliphatic esters, e.g. lower alkyl esters (e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-cyclopropyl ethyl, butyl, tert-butyl esters and the like), higher alkyl esters (e.g.
Octyl, nonyl, undecyl esters and the like), lower alkenyl esters (e.g. vinyl, 1-propenyl, allyl, 3-butenyl esters and the like), lower alkynyl esters (e.g. 3-butynyl, 4-pentynyl esters and the like). ), lower or higher cycloalkyl esters (for example cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl esters and the like.), and the like. As well as lower or higher aliphatic esters which contain a nitrogen, sulfur or oxygen atom, such as lower alkoxy lower alkyl esters (e.g. methoxymethyl, ethoxyethyl, methoxyethyl esters and the like), lower alkylthio lower alkyl esters (e.g. methylthiomethyl, ethylthioethyl, methylthiopropyl esters and the like), di-lower alkylamino esters (e.g.
Dimethylamino, diethylamino, dipropylamino esters and the like), lower alkylideneamino esters (e.g. ethylideneamino, propylideneamino, isopropylideneamino esters and the like), lower alkylsulfenyl lower alkyl esters (e.g. methylsulfenylmethyl, ethylsulfenylmethyl esters and d. suitable esters containing an aromatic ring are e.g. Aryl esters (e.g. phenyl, xylyl, tolyl, naphthyl, indanyl, dihydroanthryl esters, and the like), ar lower alkyl esters (e.g.
Benzyl, phenethyl esters and the like), aryloxy lower alkyl esters (e.g. phenoxymethyl, phenoxyethyl, phenoxypropyl esters and the like), arylthio lower alkyl esters (e.g. phenylthiomethyl, phenylthioethyl, phenylthiopropyl esters and the like), arylsulfenylmethyl esters (e.g. phenylsulfenylmethylmethyl esters (e.g. phenylsulfenylmethylmethyl esters) (e.g. phenylsulfenylmethylmethyl ester) ), Aryloyl lower alkyl ester (e.g. benzoylmethyl, toluoylethyl ester and the like.), Aryloylamino ester (e.g.
Phthalimido esters and the like) and the like; suitable esters containing a heterocyclic ring are e.g. heterocyclic esters, heterocyclic lower alkyl esters and the like. Suitable heterocyclic esters are e.g. saturated or unsaturated, condensed or uncondensed 3 to 8-membered heterocyclic esters with 1 to 4 heteroatoms, e.g. Oxygen, sulfur and nitrogen atoms (e.g.
Pyridyl, piperidino, 2-pyridon-1-yl, tetrahydropyranyl, quinolyl, pyrazolyl esters and the like) and the like; suitable heterocyclic lower alkyl esters include e.g. by a saturated or unsaturated, condensed or uncondensed 3 to 8-membered heterocyclic ring with 1 to 4 heteroatoms, e.g. Oxygen, sulfur, and nitrogen atoms (e.g., lower alkyl esters (e.g., methyl, ethyl, propyl esters, and the like) substituted by pyridyl, piperidino, 2-pyridon-1-yl, tetrahydropyranyl, quinolyl, pyrazolyl, and the like; the silyl esters, the aliphatic esters and the esters containing an aromatic or heterocyclic ring may have 1 to 10 suitable substituents, e.g. Lower alkyl (e.g.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl and the like), lower alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy and the like), lower alkylthio (e.g. methylthio, ethylthio , Propylthio and the like), lower alkylsulfinyl (e.g.
Methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl and the like), lower alkanesulfonyl (e.g. methanesulfonyl, ethanesulfonyl and the like), phenylazo, halogen (e.g. chlorine, bromine, fluorine and the like), cyano, nitro and the like, such as e.g. the mono- (or di- or tri-) halogen lower alkyl esters (e.g. the chloromethyl, bromoethyl, dichloromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-tribromoethyl esters and the like), the cyano lower alkyl esters (e.g. the cyanomethyl , Cyanoethyl ester and the like.), The mono- (or di- or tri- or tetra- or penta) halophenyl esters (for example the 4-chlorophenyl, 3,5-dibromophenyl, 2,4,5-trichlorophenyl, 2 , 4,6-trichlorophenyl, pentachlorophenyl esters and the like), the lower alkanesulfonylphenyl esters (for example the 4-methanesulfonylphenyl, 2-ethanesulfonylphenyl esters and the like), the 2 or 3- or 4-) phenylazophenyl esters, the mono- (or di or tri -) nitrophenyl ester (e.g.
the 4-nitrophenyl-2,4-dinitrophenyl-3,4,5-trinitrophenyl esters and the like), the mono- (or di- or tri- or tetra or penta) halophenyl-lower alkyl esters (e.g. the 2-chlorobenzyl, 2,4-dibromobenzyl, 3,4,5 trichlorobenzyl, pentachlorobenzyl esters and the like), the mono (or di- or tri-) nitrophenyl lower alkyl esters (e.g. the 2 nitrobenzyl, 2,4-dinitrobenzyl, 3, 4, S-trinitrobenzyl esters and the like), the mono- (or di- or tri-) lower alkoxyphenyl lower alkyl esters (e.g. the 2-methoxybenzyl, 3,4-dimethyloxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl esters and the like), the hydroxy and di-lower alkylphenyl lower alkyl esters (e.g. the 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzyl, 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl esters, and the like) and the like.
Suitable acid amides include e.g. N-lower alkyl acid amide (e.g. N-methyl acid amide, N-ethyl acid amide and the like), N, N-di-lower alkyl acid amide (e.g. N, N-dimethyl acid amide, N, N-diethyl acid amide, N-methyl-N-ethyl acid amide and the like), N- Phenyl acid amide or an acid amide with pyrazole, imidazole, 4-lower alkylimidazole (e.g. 4-methylimidazole, 4-ethylimidazole and the like), and the like; suitable acid anhydrides include e.g. an acid anhydride with a di-lower alkyl phosphate (e.g. dimethyl phosphate, diethyl phosphate and the like), dibenzyl phosphate, phosphoric acid halide (e.g. phosphoric acid chloride, phosphoric acid bromide and the like), di-lower alkyl phosphite (e.g. dimethyl phosphite, diethyl sulfuric acid, sulfuric carbonate, sulfuric sulfate acid (e.g. methyl carbonate, sulfuric acid and the like), sulfuric acid , Ethyl carbonate and the like), hydrazoic acid, hydrohalic acid (e.g.
Hydrochloric acid, hydrobromic acid and the like), a saturated or unsaturated lower aliphatic carboxylic acid (e.g. pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 9-ethylbutanoic acid, crotonic acid, valeric acid, propionic acid and the like), a saturated or unsaturated lower aliphatic halocarboxylic acid (e.g.
Chloroacetic acid, 3-chloro-2-pentenoic acid, 3-bromo-2-butenoic acid and the like), a substituted lower aliphatic carboxylic acid (e.g. phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, furan acetic acid, thiophenacetic acid and the like), an aromatic carboxylic acid (e.g. Benzoic acid and the like) or a symmetrical anhydride and the like; and suitable acid salts include an acid salt with a metal (e.g. sodium, potassium, magnesium, and the like) or an organic amine (e.g. methylamine, diethylamine, trimethylamine, aniline, pyridine, picoline, N, N'-dibenzylethylenediamine, and the like) and like
The term lower alkyl, for which R3 represents, means a straight, branched or cyclic carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, cyclohexyl and the like.
The term a radical of a thiol compound HR4 for which R4 stands means a radical which is obtained when the hydrogen atom is omitted from a thiol compound HR4; Suitable residues of thiol compounds include a substituted or unsubstituted aliphatic thiol compound, an aromatic thiol compound, or a heterocyclic thiol compound.
Examples of suitable aliphatic thio groups are e.g.
Lower alkylthio (e.g. methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio and the like), lower alkenylthio (e.g. vinylthio, 1-ixopropenylthio, 3-butenylthio and the like), and the like.
Examples of suitable substituted aliphatic thio groups are lower alkoxy-lower alkylthio (e.g. methoxymethylthio, ethoxymethylthio and the like), Ar-lower alkylthio (e.g.
Benzylthio, phenethylthio, xylylmethylthio and the like), halophenyl lower alkylthio (e.g. 4-chlorobenzylthio, 4-bromobenzylthio and the like), nitrophenyl lower alkylthio (e.g. 4 nitrobenzylthio and the like), mono- (or di-) lower alkoxyphen Methoxybenzylthio, 2,4-dimethoxybenzylthio and the like), halogen and lower alkoxy-substituted phenyl-lower alkylthlo (e.g. 2-chloro-4-methoxybenzylthio and the like) and the like; suitable aromatic thio groups include e.g.
Arylthio (e.g. phenylthio, xylylthio, tolylthio, naphthylthio and the like), suitable substituted aromatic thio groups include e.g. Mono- (or di-) halophenylthio (e.g.
Chlorophenylthio, bromophenylthio, dichlorophenylthio and the like), nitrophenylthio, mono- (or di-) lower alkoxyphenylthio (e.g. methoxyphenylthio, dimethoxyphenylthio and the like), halogen- and nitro-substituted phenylthio (e.g. chloronitrophenylthio), and the like; suitable heterocyclic groups in the heterocyclic thio groups can include at least one heteroatom, e.g. an oxygen, nitrogen, sulfur atom and the like.
Suitable heterocyclic groups include e.g. B. unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic groups which contain a sulfur atom (e.g. thienyl and the like.), Unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic groups which contain an oxygen atom (e.g. furyl and the like), unsaturated 3 to 8- membered heteromonocyclic groups which contain 1 to 4 nitrogen atoms (e.g. pyrrolyl, pyridyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl and the like), saturated 3 to 8-membered heteromonocyclic groups which contain 1 to 2 nitrogen atoms (e.g. pyrrolidinyl, piperazinyl, piperazinyl, Homopiperazinyl and the like.), Unsaturated, condensed, heterocyclic groups containing 1 to 3 nitrogen atoms (e.g. quinolyl, isoquinolyl, benzimidazolyl and the like), unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic groups containing one oxygen atom and 1 to 3 nitrogen atoms (e.g.
Oxazolyl, oxadiazolyl, oxatriazolyl and the like.), Unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic groups containing one sulfur atom and 1 to 3 nitrogen atoms (e.g. thiazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl and the like), unsaturated, condensed, heterocyclic groups containing an oxygen and containing a nitrogen atom (e.g. benzoxazolyl and the like), unsaturated, condensed, heterocyclic groups containing a sulfur and a nitrogen atom (e.g. benzothiazolyl and the like) and suitable substituted heterocyclic groups in the substituted heterocyclic thio groups include, for example the above-mentioned heterocyclic groups which are substituted by 1 to 6 suitable substituents, e.g. a lower alkyl group (e.g. methyl, ethyl and the like), a lower alkoxy group (e.g. methoxy, ethoxy and the like), a halogen atom (e.g.
Fluorine, chlorine, bromine and the like.), A nitro radical, an aryl radical (e.g. phenyl, tolyl, xylyl and the like.), A substituted aryl radical (e.g. chlorophenyl, nitrophenyl and the like.), An Ar-lower alkyl radical (e.g. benzyl, phenethyl and like.) or the like.
The term an amine residue represented by Rs includes a primary amine residue (e.g., a primary aliphatic amine residue, a primary aromatic amine residue, and the like) or a secondary amine residue (e.g., a secondary aliphatic residue Amine, a residue of a secondary aromatic amine, a residue of a secondary cyclic amine, and the like); suitable residues of a primary aromatic amine are e.g. Lower alkylamino (e.g. methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino and the like), lower or higher cycloalkylamino (e.g. cyclopentylamino, cyclohexylamino and the like) and the like; suitable residues of a primary aromatic amine are e.g. Arylamino (e.g. anilino and the like), ar-lower alkylamino (e.g.
Benzylamino, phenethylamino and the like) and the like; suitable residues of a secondary aliphatic amine are e.g. Di-lower alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, and the like) and the like; suitable residues of a secondary aromatic amine are e.g. Diarylamino (e.g. diphenylamino and the like), bisar-lower alkylamino (e.g. dibenzylamino, diphenethylamino and the like) and the like; and suitable residues of a secondary cyclic amine are e.g. Pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, 4-methylpiperazinyl and the like) and the like.
The term amine as used herein in the term the radical of an amine for which Y stands includes an aliphatic or aromatic or heterocyclic amine, aminobenzoic acid, aminobenzenesulfonic acid, pyrrole, a substituted pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole or a salt thereof.
Examples of suitable aliphatic amines are mono (or di) lower alkyl amine (e.g. methyl amine, diethyl amine and the like) and the like; Examples of suitable aromatic amines are aniline, toluidine, nitroaniline, nitrotoluidine, naphthylamine and the like; Examples of suitable heterocyclic amines are pyrrolylamine and the like.
Examples of suitable substituted pyrroles are lower alkyl pyrrole (e.g. methyl pyrrole, ethyl pyrrole, and the like) and the like; and
Examples of suitable salts of hydrazoic acid are metal salts (e.g. sodium, potassium salts and the like) and the like.
Particularly suitable residues of an amine are the arylamino residues, e.g. the anilino residue.
Examples of suitable groups Z are acid residues, e.g.
Halogen (e.g. chlorine, bromine, fluorine), acyloxy (e.g. methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy and the like) and the like.
The term lower or lower as used here stands for a carbon chain with 1 to 6 carbon atoms and the term higher stands for a carbon chain with 7 to 16 carbon atoms, which can be branched or can contain a cyclic ring.
The starting materials of the formula IV can be prepared by reacting the compound II or compound III with a compound HZ, in which Z has the meaning given above.
Examples of suitable aliphatic amines are mono (or di) lower alkyl amine (e.g. methyl amine, diethyl amine and the like) and the like; Examples of suitable aromatic amines are aniline, toluidine, nitroaniline, nitrotoluidine, naphthylamine and the like; Examples of suitable heterocyclic amines are pyrrolylamine and the like;
Examples of suitable substituted pyrroles are lower alkyl pyrrole (e.g. methyl pyrrole, ethyl pyrrole and the like) and the like.
The process is usually carried out in the presence of a solvent, e.g. Water, a lower alcohol, chloroform, acetic acid, methylene chloride, acetone, acetonitrile, formamide, tetrahydrofuran, dioxane, or any other solvent which does not adversely affect the reaction.
When compound II is used as the starting compound in the reaction, the reaction is preferably carried out in the presence of a removing agent of a thiol compound HR4, e.g. a Lewis acid (e.g. sulfuric acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, polyphosphoric acid, aluminum chloride, titanium chloride, boron fluoride and the like), copper (II) oxide, silver nitrate, silver fluoride, silver oxide, silver carbonate, mercury (II) oxide, mercury (II) sulfate, mercury (II) acetate, silver fluoroborate, silver perchlorate, silver isocyanate and the like. Performed.
When the compound m is used as the starting compound in the reaction, the process is preferably carried out in the presence of a Lewis acid such as sulfuric acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, polyphosphoric acid, aluminum chloride, titanium chloride, boron fluoride and the like.
When the compound IV, wherein Z is halogen, is used as the starting compound in the reaction, the process of the present invention is preferably carried out in the presence of a dehydrohalogenating agent such as silver fluoroborate, silver isocyanate, silver perchlorate, silver acetate and the like.
If water is used as the solvent in the reaction, the process according to the invention is preferably carried out at a pH of about 7, and if an organic solvent such as e.g. Formamide is used, the process according to the invention is preferably carried out in the presence of an inorganic base, e.g. a hydroxide or carbonate or bicarbonate of an alkali metal (e.g. sodium, potassium and the like), an alkaline earth metal (e.g. magnesium, calcium and the like) and the like, or in the presence of an organic base such as e.g. Trialkylamine (e.g. trimethylamine, triethylamine and the like), pyridine, α-picoline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7, 1,5-diazabicyclo [4,3.0] non-5 -en, 1,4 diazabicyclo [2.2.2] octane, a quaternary ammonium hydroxide compound, and the like.
There is no particular limitation on the reaction temperature, and the process of the present invention can be carried out satisfactorily at room temperature. The present invention also includes the case that the protected carboxy group is converted into another protected carboxy group or into the free carboxy group during the reaction or during the aftertreatment in the process according to the invention.
The present invention also includes the case that the protected carboxy group is converted into another protected carboxy group or into the free carboxy group during the reaction or during the aftertreatment in the process according to the invention.
The compound Ix can be prepared in such a way that the amino protective influenza is eliminated from the compound VIII. This elimination reaction is carried out in a conventional manner, for example, a method using an acid or hydrazine, reduction and the like. These methods can be selected depending on the kinds of protective groups to be eliminated. If the protecting group is an acyl group, it can also be eliminated by treatment with an iminohalogenating agent and then with an iminoesterifying agent, if necessary, then subsequently by hydrolysis.
The elimination reaction with the acid is one of the most widely used methods for the elimination of protecting groups such as benzyloxycarbonyl, substituted benzyloxycarbonyl, alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, trityl, substituted phenylthio, substituted aralkylidene, substituted alkylidene, substituted cycloalkylidene and substituted cycloalkylidene a suitable acid in this case is an acid which can easily be distilled off under reduced pressure and examples of suitable acids are formic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
The acid suitable for the reaction can be selected depending on the protecting group to be eliminated and other circumstances. The elimination reaction with the acid can be carried out in the presence of a solvent, e.g. a hydrophilic organic solvent, water or a mixture thereof. The elimination reaction with hydrazine is commonly used with phthaloyl. The reduction is generally applied to, for example, trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, substituted benzyloxycarbonyl, 2-pyridylmethoxycarbonyl and the like.
The reduction method applicable to the elimination reaction includes, for example, reduction using a metal (e.g. tin, zinc, iron and the like) or a combination of a metal compound (e.g. chromium (II) chloride, chromium (II) acetate and the like) with an organic or inorganic acid (e.g. acetic acid, propionic acid, hydrochloric acid, etc.), and the reduction in the presence of a metal catalyst for the catalytic reduction. Metal catalysts for catalytic reduction include e.g. Raney nickel, platinum oxide, palladium carbon and other common catalysts.
The trifluoroacetyl protecting group can usually be eliminated by treating with water in the presence or absence of the base, and halogen-substituted alkoxycarbonyl and 8-quinolyloxycarbonyl are usually eliminated by treating with a heavy metal such as copper, zinc and the like. When the protecting group is acyl , the acyl can be eliminated by reaction with the iminohalogenating agent and then with the iminoetherifying agent, which, if necessary, is followed by hydrolysis. Examples of suitable iminohalogenating agents are phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosgene and the like. The temperature of the iminohalogenation reaction is in no way limited and the reaction proceeds satisfactorily at ambient temperature or under cooling.
Examples of suitable imino connecting agents with which the product obtained in the imino halogenation reaction is reacted are e.g. Alcohols, such as an alkanol (e.g. methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol and the like) or the corresponding alkanol with one or more alkoxy substituents (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and the like) its alkyl radical and a metal alkoxide, e.g. an alkali metal alkoxide (e.g. sodium alkoxide, potassium alkoxide and the like) or an alkaline earth metal alkoxide (e.g. calcium alkoxide, barium alkoxide and the like) derived from the alcohol. The temperature of the imino etherification reaction is in no way limited, and the reaction proceeds satisfactorily at ambient temperature or with cooling. The reaction product obtained is hydrolyzed if necessary.
The hydrolysis proceeds satisfactorily when the reaction mixture is poured into water or a mixture of water and a hydrophilic solvent such as methanol, ethanol and the like. In this hydrolysis, the water may contain a base such as an alkali metal bicarbonate, trialkylamine and the like, or an acid such as dilute hydrochloric acid, acetic acid and the like. When the protecting group is acyl, the acyl can be eliminated by the above-mentioned hydrolysis or other conventional hydrolysis.
The reaction temperature is in no way limited and can be selected depending on the amino-protecting group and the elimination method employed, and the reaction is preferably carried out under mild conditions such as cooling or mild heating.
The compound IX thus obtained can, if necessary, be converted into the desired acid addition salt by an ordinary method.
The compound X can be prepared by reacting the compound IX or a salt thereof with an acylating agent. Suitable salt of the compound IX is an organic acid salt (e.g. acetate, maleate, tartrate, benzenesulfonate, toluenesulfonate and the like) and an inorganic acid salt (e.g. a hydrochloride, sulfate, phosphate and the like) and the like.
Examples of acylating agents which can be used in the reaction are an aliphatic, aromatic and heterocyclic carboxylic acid and the corresponding sulfonic acid, carbonic acid ester, carbamic acid and thioacid and the reactive derivatives of these acids. Examples of reactive derivatives are an acid anhydride, an activated amide, an activated ester, an isocyanate and an isothiocyanate and the like.
and concrete examples are an acid azide, a mixed acid anhydride with an acid such as dialkylphosphoric acid, phenylphosphoric acid, diphenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, halogenated phosphoric acid, dialkylphosphorous acid, sulphurous acid, thiosulfuric acid, halogenated water (alkylic acid, carboxylic acid, monohydric acid), sulfuric acid e.g. acetic acid, pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethylbutyric acid or trichloroacetic acid), an aromatic carboxylic acid (e.g. benzoic acid), or a symmetrical acid anhydride, an acid amide with pyrazole, imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole or tetrazole e.g.
Cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, Vinylester, propargyl ester, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, methanesulfonylphenyl ester, phenylazophenyl, phenylthio ester, p-nitrophenyl thioester, p-cresylthio ester, carboxymethylthio ester, pyranyl ester, pyridyl ester, piperidyl ester, 8-quinolyl or an ester N, N-dimethylhydroxylamine, 1-hydroxy-2- (1H) pyridone, N-hydroxysuccinimide or N-hydroxyphthalimide).
The above reactive derivatives are selected depending on the kind of acid used. If a free acid is used in the acylation reaction, a condensing agent such as N, N1-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide, N-cyclohexyl N '- (4-diethylaminocyclohexyl) -carbodiimide, N, N'-diethyl , N, N1-diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N '- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N1-carbonyldi (2-methylimidazole), pentamethylene ketene-N-cyclohexylimide, diphenylketene-N-cyclohexylimine, alkoxyacetylene , 1 -alkoxy- 1 -chlorethylene, trialkyl phosphite, ethyl phosphate, isopropyl polyphosphate, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, oxalyl chloride,
Triphenylphosphine, 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium salt, the intramolecular 2-ethyl-5- (m-sulfophenyl) isoxazolium hydroxide salt, (chloromethylene) -dimethylammonium chloride, 2,2,4,4,6,6-hexachloro-2,2 , 4,4,6,6-hexahydro-1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorine or a mixed condensing agent such as triphenylphosphine and a carbon tetrahalogen (e.g. carbon tetrachloride, carbon tetrabromide and the like) or a halogen ( e.g. chlorine, bromine and the like) and the like., may be added.
An example of an acyl group which can be introduced into the amino group by the above acylating agent is, for example, a dehydrolyzed group of each of an aliphatic, aromatic and heterocyclic carboxylic acid and the corresponding sulfonic acid, the corresponding carbonic acid ester, the corresponding carbamic acid and thioic acid and the like a more specific acyl group may be the same acyl group as given above in the explanation of the acyl groups in the acylamino group for R1.
The acylation reaction is usually carried out in a solvent which does not adversely affect the reaction, e.g. in water, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethane dichloride, Tetrahydrofu uran, ethyl acetate, dimethylformamide, pyridine and the like., And it can also be a hydrophilic solvent as mentioned above, in the form of a mixed solvent with water can be used.
The acylation reaction can be carried out in the presence of a base, for example an inorganic base (e.g. an alkali metal bicarbonate and the like) and an organic base: (e.g. trialkylamine, N, N-dialkylamine, N, N-dialkylbenzylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4 , 3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7- and the like. A liquid base or a liquid condensing agent can be used as the solvent in the reaction, and the reaction of the present invention is not limited in temperature and can be carried out under cooling or at room temperature.
The invention also includes the case that the protected carboxy group is converted into another protected carboxy group or into the free carboxy group during the reaction or after-treatment.
The compound II can be prepared in such a way that the compound XV is reacted with a thiol compound or a salt thereof. Examples of thiol compounds which can be used in the reaction are substituted or unsubstituted, aliphatic thiol, aromatic thiol or heterocyclic thiol. An example of a suitable aliphatic thiol is a lower alkanethiol (e.g. methanethiol, ethanethiol, propanethiol, isopropanethiol, butanethiol, isobutanethiol, and the like), a lower alkanethiol (e.g. 1-isopropenthiol, 3-butanethiol, and the like), and the like.
Examples of suitable substituted aliphatic thiols are lower alkoxy lower alkanethiol (e.g. methoxymethanethiol, ethoxyethanethiol and the like), Ar-lower alkanethiol (e.g. phenylmethanethiol, phenylethanethiol, xylylmethanethiol and the like, halophenyl-lower alkanethiol), lower halophenyl, 4-chlorophenyl alkanethiol (e.g. bromomethylmethanethiol), and 4-chlorophenyl methanethiol. Nitrophenyl lower alkane thiol (e.g. 4-nitrophenyl ethane thiol and the like), mono (or di) lower alkoxyphenyl lower alkane thiol (e.g. 4-methoxyphenyl methane thiol, 2,4-dimethoxyphenyl methane thiol and the like), halogen- and lower alkoxy-substituted phenyl-lower alkane thiol (e.g. 2 -Chlor-4-methoxyphenylmethanethiol and the like.) And the like.
Examples of suitable aromatic thiols are arenethiol (e.g., benzene thiol, xylene thiol, toluene thiol, naphthalenethiol, and the like); Examples of suitable substituted aromatic thiols are mono- (or di-) halobenzenethiol (e.g. chlorobenzenethiol, bromobenzenethiol, dichlorobenzenethiol, and the like), nitrobenzenethiol, mono- (or di-) lower alkoxybenzenethiol (e.g.
Methoxybenzenethiol, dimethoxybenzenethiol and the like), halogen- and nitro-substituted benzene thiol (e.g. chloronitrobenzenethiol and the like), and the like; suitable heterocyclic groups in the heterocyclic thiol can include at least one heteroatom, e.g. contain an oxygen, nitrogen, sulfur atom and the like; suitable heterocyclic groups are e.g. an unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic group containing a sulfur atom (e.g.
Thiophene and the like), an unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic group with one oxygen atom (e.g. furan and the like), an unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic group with 1 to 4 nitrogen atoms (e.g. pyrrole, pyridine, imidazole, Triazole, tetrazole and the like.), A saturated 3- to
8-membered heteromonocyclic group with 1 to 2 nitrogen atoms (e.g. pyrrolidine, piperazine, piperizine, homopiperizine and the like.), An unsaturated, condensed, heterocyclic group with 1 to 3 nitrogen atoms (e.g. quinoline, isoquinoline, benzimidazole and the like.), An unsaturated one 3 to 8-membered heteromonocyclic group having one oxygen atom and 1 to 3 nitrogen atoms (e.g., oxazole, oxadiazole, oxatriazole and the like), an unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic group
Group with one sulfur atom and 1 to 3 nitrogen atoms (e.g.
Thiazole, thiadiazole, thiatriazole and the like.), An unsaturated, condensed, heterocyclic group with an oxygen and nitrogen atom (e.g. benzoxazole and the like.), An unsaturated, condensed, heterocyclic group with a
Sulfur and nitrogen atom (e.g. benzothiazole and the like); and suitable substituted heterocyclic groups in the substituted heterocyclic thiol include e.g. the above-mentioned heterocyclic groups substituted with 1 to 6 suitable substituents, e.g. Lower alkyl (e.g. methyl, ethyl and the like), lower alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy and the like), halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine and the like), nitro, aryl (e.g. phenyl, tolyl, xylyl and the like), substituted aryl (e.g.
Chlorophenyl, nitrophenyl and the like), ar-lower alkyl (e.g.
Benzyl, phenethyl and the like.) Or the like., Are substituted;
Suitable salts of the thiol compounds are e.g. Metal salts such as sodium, potassium salts and the like.
When the compound XV, wherein Z "represents halogen, is used in the reaction, the reaction is preferably carried out in the presence of a halogen removing agent such as a base. When a liquid thiol compound is used, the liquid thiol compound can be used as a solvent. The reaction is usually carried out in a solvent which does not adversely affect the reaction.Suitable solvents are, for example, acetone, water, dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, phosphate buffer and the like.
Under certain circumstances, the compound II in which R4 is a group of the formula
EMI9.1
means which is derived from the compound XV, other than the thiol compound, can also be obtained in the reaction. There is no limitation on the reaction temperature, and the reaction can be carried out at room temperature.
The compound XII can be prepared by subjecting the compound XI to a carboxy-protective group elimination reaction. In the elimination reaction, all conventional methods can be used, such as those used in the elimination reaction, as well as all conventional methods, as used in the elimination reaction for the protected carboxy group be, e.g. For example, reduction, hydrolysis and the like can be used.
When the protected group is an active ester, an active amide, an acid halide or an acid azide, these can be eliminated by hydrolysis, whereby they are usually eliminated under mild hydrolysis conditions, for example by contacting them with water. The reduction can be applied, for example, to 2-iodoethyl ester, 2,2,2-trichloroethyl ester, benzyl ester and the like.
The elimination reaction with an acid can be used for protected groups such as p-methoxybenzyl ester, tert-butyl ester, tert. Pentyl ester, trityl ester, diphenyl methyl ester, bis (methoxyphenyl) methyl ester, 3,4-dimethyloxybenzyl ester, 1-cyclopropyl ethyl ester and the like., Can be used. The elimination reaction with an anhydrous basic catalyst can be applied to protecting groups such as ethynyl ester, 4-hydroxy-3,5-di- (tert-butyl) benzyl ester and the like. Reduction can also be used in the elimination reaction, for example reduction by using a metal (e.g.
Zinc, zinc amalgam and the like.) Or a chromium (II) salt compound (e.g. chromium (II) chloride, chromium (II) acetate and the like.) And an organic or inorganic acid (e.g. acetic acid, propionic acid, hydrochloric acid and the like. ) and reduction in the presence of a metal catalyst.
Examples of metal catalysts for the catalytic reduction are a platinum catalyst (e.g. platinum wire, platinum sponge, platinum black, colloidal platinum and the like), a palladium catalyst (e.g. palladium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium on barium sulfate, palladium on barium carbonate, palladium on activated carbon, palladium on silica gel , colloidal palladium and the like), a nickel catalyst (e.g. reduced nickel, nickel oxide, Raney nickel, Urushibara nickel and the like) and the like. Examples of suitable acids that can be used for the elimination reaction are formic acid, trihaloacetic acid (e.g. Trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid and the like), hydrochloric acid, hydrofluoric acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, a mixed hydrochloric acid and acetic acid and the like) and the like.
Examples of suitable anhydrous basic catalysts for the elimination reaction are e.g. Sodium thiophene phenolate, (CH3) 2LiCu and the like. If the protective group is eliminated in the reaction by treatment with water or a liquid acid, the reaction of the present invention can be carried out without a solvent. When a solvent is used in the reaction, any solvent which does not adversely affect the reaction can be used, e.g. Dimethylformamide, methylene chloride, chloroform. Tetrahydrofuran, acetone and the like. The reaction temperature is not particularly limited, and it can be appropriately selected depending on the starting compound used and the elimination method used in practice.
Under certain circumstances, a protected hydroxyl, mercapto or amino group which is contained in the starting compound can be converted into a hydroxyl, mercapto or amino group during the reaction or after-treatment. The compound XII thus obtained can be converted into a desired salt of a metal (e.g. sodium, potassium and the like) or an organic base, if necessary.
For a better understanding of the chemical nomenclature used in the following examples, the starting product and the end product of Example 1-1 are mentioned here with different systematic names: 4- (Benzothiazol-2-yl-dithio) -2-oxo-3- (2- phenoxyacetamido) - a- (1-propen-2-yl) -1-azetidine acetic acid (2,2,2-trichloroethyl) ester or 2- [4- (benzothiazol-2-yl-dithio) -2- oxo-3- (2-phenoxyacetamido) -1 -azetidinylj-3-methylene-butyric acid (2,2,2-trichloro-ethyl) ester (starting product) or
2-Chloromethyl-2-methyl-6- (2-phenoxyacetamido) -penam-3-carboxylic acid (2,2,2-trichloroethyl) ester (end product).
I. Manufacture of the starting products
Example 1-1
0.65 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-oxo-3- (2-phenoxyacetamido) -
4- (benzothiazol-2-yl) dithio-α-isopropenyl-1-azetidine acetate was dissolved in 15 ml of chloroform. To this solution were
0.16 g of copper (II) chloride was added, and then the
Mixture stirred for 8 hours at room temperature. The
Precipitates were filtered off and the filtrate was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with water and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off and 0.56 g of oily 2,2,2-trichloroethyl-2-chloromethyl-2-methyl-6- (2-phenoxyacetamido) penam-3-carboxylate were obtained.
Infrared absorption spectrum (film): 3350, 1785, 1760,
1685 cm-t.
Example 1-2
0.63 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-oxo-3- (2-phenylacetamido) -4- (benzothiazoi-2-yl) dithio-α-isopropenyl-azetidine acetate were dissolved in 15 ml of chloroform. To this solution were
0.16 g of copper (II) chloride was added and then the
Mixture stirred for 8 hours at room temperature. The precipitates were filtered off and the filtrate was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with water, and then dried over magnesium sulfate. The crystals obtained by distilling off the solvent were washed with ether, and 0.45 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-chloromethyl-2-methyl-6- (2-phenylacetamido) penam-3-carboxylate, F. 108-1090C.
Infrared absorption spectrum (Nujol): 3300, 1785, 1763, 1656 cm-1.
Example 1-3
0.63 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-oxo-3- (2-phenylacetamido) -4- (benzothiazol-2-yl) dithio-α-isopropenyl-1-azetidine acetate were dissolved in 12 ml of acetonitrile. To this solution, 0.44 g of mercury (II) chloride was added, and then the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After the reaction, the precipitates were filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure and the obtained residue was dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried, and the solvent was distilled off.
The residue obtained was purified by chromatography on silica gel, and 190 mg of 2,2,2-trichloroethyl-2-chloromethyl-2-methyl-6- (2-phenylacetamido) penam-3-carboxylate were obtained in the form of colorless needles, F. 104-1050C, from the third and fourth fraction, the individual fractions each being taken in 50 ml.
Infrared absorption spectrum (Nujol): 3300, 1785, 1763, 1656 cm-1.
Example 1-4
To a solution of 0.12 g of methyl 2-oxo-3- (2-phenoxy acetamido) -4-anilinothio-α-isopropenyl-1-azetidine acetate in 5 ml of dried methylene chloride was added 0.8 ml of 5% methanolic hydrochloric acid and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. After the reaction, methylene chloride was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure.
The residue was extracted with ethyl acetate and the extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off, and 0.085 g of oily methyl 2-chloromethyl-2-methyl-6- (2-phenoxyacetamido) -penam-3-carboxylate was obtained.
Infrared absorption spectrum (chloroform): 3400, 1790, 1760, 1680 cm- '.
Example 1-5
Using 0.43 g of methyl 2-oxo-3- (2-phenoxy acetamido) -4-propylaminothio-α-isopropenyl-1-azetidine acetate in the procedure described in Examples 1-4 was obtained
0.36 g of oily methyl 2-chloromethyl-2-methyl-6- (2-phenoxy acetamido) penam-3-carboxylate.
Using the same procedures as in this example, the following compounds were prepared: (1) 2,2,2-trichloroethyl-2-bromomethyl-2-methyl-6- (2-phenyl-acetamido) penam-3-carboxylate, F. 90-93 "C (dec.), (2) 2,2,2-trichloroethyl-2-bromomethyl-2-methyl-6- [N- (2,2,2-trichloroethoxy) carbonylphenylglycyl] aminopenam-3-car - boxylate (powder), (3) 2,2,2-trichloroethyl-2-bromomethyl-2-methyl-6- (2-phenoxyacetamido) penam-3-carboxylate (resinous), (4) 1-cyclopropylethyl 2-bromomethyl-2-methyl-6- (2-phenyl-acetamido) penam-3-carboxylate (oil), (5) 2,2,2-trichloroethyl-2-bromomethyl-2-methyl-6- [2- (sydnon-
3-yl) acetamido] penam-3-carboxylate (amorphous), (6) 2.2,
2-Trichloroethyl-2-bromomethyl-2-methyl-6- [2- (4-hydroxyphenyl) -2- (1-cyclopropylethoxy) carbonyl-aminoacetamido] penam-3-carboxylate (powder), (7) 2,2,2-trichloroethyl-2-bromomethyl-2-methyl-6- [2- (2-thienyl) -acetamidolpenam-3-carboxylate (oil), (8) 3,5-di-tert. - butyl 4-hydroxybenzyl-2-bromomethyl-2-meth yl-6- (2-phenylacetamido) penam-3-carboxylate (white crystalline powder), (9) 2,2,2-trichloroethyl-2-bromomethyl-2 -methyl-6- [N- (1 cyclopropylethoxy) carbonylphenylglycyl] aminopenam-3 carboxylate (F. 130-135 "C), (10) 2,2,2-trichloroethyl-2-bromomethyl-2-methyl-6- ( 2-cyano-acetamido) penam-3-carboxylate (amorphous).
II. Examples of the procedure
Example 2-1
A mixture of 1.08 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-bromomethyl-2-methyl-6- (2-phenylacctamido) penam-3-carboxylate,
0.26 g sodium azide, 20 ml acetone and 4 ml water became 4
Stirred for hours at room temperature. After removing the acetone under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and also with water, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and a small amount of ether was added to the residue. The precipitated crystals were filtered off and the solvent was distilled off from the filtrate.
The crystalline residue was purified by column chromatography on silica gel using chloroform as a developing solvent, and 150 mg of 2,2,2-trichloroethyl-2-azidomethyl-2methyl-6- (2-phenylacetamido) penam-3-carboxylate were obtained. This substance was crystallized by adding a small amount of a mixture of ether and petroleum ether and the crystals were recrystallized from ether to give the pure compound, m.p. 105106CC.
Analysis for ClsHlsNsO4SCl3
C H N S Cl calculated: 42.66 3.58 13.82 6.33 20.99 found: 42.66 3.40 13.69 6.79 20.74
Example 2-2
1.10 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-bromomethyl-2-methyl-6- (2-phenylacetamido) penam-3-carboxylate were dissolved in 15 ml of methylene chloride. 0.28 g of aniline were added to this solution
Cooling at -10 C was added, and then 0.43 g of silver fluoroborate was added, after which the mixture was stirred for 2 hours. After the reaction had ended, the reaction mixture was washed with a dilute aqueous phosphoric acid solution and then with water, dried over magnesium sulfate, after which the solvent was distilled off
The residue was subjected to column chromatography on silica gel (20 g) and eluted with chloroform.
The eluate was divided into fractions of about 20 ml each. The second to seventh fractions were collected and the solvent was distilled off, giving 0.84 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-anilinomethyl-2-methyl-6- (2-phenylacetamido) penam-3-carboxylate, F. 148-1490C.
Infrared absorption spectrum (CHCl3): 3400, 1780, 1765,
1680 cm-l.
Example 2-3
Following the same procedure as in Example 2-2 using 0.88 g of 2-bromomethyl-2-methyl-6 (2-phenoxyacetamido) penam-3-carboxylate, 0.28 g of aniline, 0.43 g of silver fluoroborate were obtained and 15 ml of methylene chloride 0.41 g of oily methyl 2-anilinomethyl-2-methyl-6- (2-phenoxyacetamido) penam-3-carboxylate from the third to seventh fractions.
Infrared absorption spectrum (CHCl3): 3410, 1785, 1748, 1690 cm-l.
The same procedure was used to produce:
EMI11.1
<tb> No. <SEP> Rt <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Y <SEP> properties
<tb> <SEP> of the <SEP> product
<tb> 1 <SEP> o: -i2 <SEP> OONu <SEP> -COOH <SEP> CH3 <SEP> -Nt <SEP> j <SEP> F. <SEP> 1200C
<tb> After reaction IX # X the following - compounds were made:
EMI11.2
EMI11.3
<tb> <SEP> No. <SEP> R2 "<SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> y <SEP> X <SEP> Properties <SEP> of the <SEP> product
<tb> 1 <SEP> $% ¸ \ o2oo: - <SEP> -COOCH2CCl3 <SEP> -CH3 <SEP> CON <SEP> - <SEP> F.
<SEP> 105-1060C
<tb> <SEP> -COOCH2 <SEP> CCI3 <SEP> -CH3 <SEP> -N3 <SEP> -S- <SEP> F.105-106 "C
<tb> 2 <SEP> O- CU2C NH- <SEP> -COOCH3 <SEP> -CHt <SEP> -NH <SEP> IR absorption spectrum <SEP> (CHCl3)
<tb> <SEP> - <SEP> - <SEP> 3410, <SEP> 1785, <SEP> 1748, <SEP> 1690 <SEP> Cm-1
<tb> 3 <SEP> OH2CONH- <SEP> -COOCH2CC13 <SEP> -CH3 <SEP> -NH- <SEP> - <SEP> F. <SEP> 141490C
<tb> 4 <SEP>) OH2OONH <SEP> -COOH <SEP> -CHt <SEP> - <SEP> F. <SEP> 1200C
<tb>
Example 3-1
1.0 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-anilinomethyl-2-methyl-6- (2-phenylacetamido) penam-3-carboxylate was dissolved in 5 ml of dimethylformamide. To this solution, 0.5 ml of acetic acid and then zinc powder were added with cooling at -15 ° C., and the mixture was stirred for 6 hours. After the reaction, the zinc powder was filtered off, and the filtrate was poured into ethyl acetate.
The solution was washed 4 times with water and dried over magnesium sulfate.
After drying, the solvent was distilled off and the residue was dissolved in a small amount of methanol and then pulverized by adding water to the solution. The powder was collected by filtration, washed with water and dried, and 0.50 g of 2-anilomethyl-2-methyl-6- (2-phenylacetamido) penam-3-carboxylic acid, mp 1200 ° C., were obtained.
Infrared absorption spectrum (Nujol): 3400, 1780, 1745 cm-1.
Analysis for C22H2304N3S- 1 / 2H20
C, H, N calculated: 60.81 5.56 9.67 found: 60.49 5.40 9.44